Deficit staturale

Approccio diagnostico
Definizione: altezza inferiore al 3° centile (c)
per il sesso e l’età
Tuttavia è una definizione limitativa perché
non considera 2 aspetti:
1. eventuali variazioni della velocità di
crescita (se passa da un centile più alto
ad uno più basso anche se > 3°c)
1. fattori genetici (altezza dei genitori).
 Eziologia
CAUSE NON ENDOCRINE 97% CAUSE ENDOCRINE 3%
1)Disarmonici
• alterazioni osteo-cartiliaginee Da deficit di
(acondroplasia, ipocondroplasia, etc) • ipotiroidismi tiroidei congeniti non
2)Armonici o lievemente disarmonici trattati: notevolmente
• bassa statura costituzionale familiare disarmonici; acquisiti o centrali:
• ritardo costituzionale di crescita e di
lievemente disarmonici
sviluppo puberale familiare • sistema paratormone-vitamina D
• SGA e patologie associate
• deficit staturale in sindromi senza (disarmonici): ipoparatiroidismo,
alterazioni geniche o cromosomiche pseudo-ipoparatiroidismo,
riconosciute pseudo-pseudo-ipoparatiroidismo
• deficit staturale associato ad obesità
• asse ipotalamo (releasing
(S di Willi Prader, S di Laurence Moon hormone del GH) - ipofisi (GH) –
Biedl etc) l’obesità alimentare
generalmente si associa ad altezza somatomedine (IGF - I)
normale o aumentata ed età ossea (armonici)
lievemente anticipata
• alterazioni cromosomiche o genetiche (S Da eccesso di
di Down, S di Turner, S di Noonam, etc) • steroidi
• deficit accrescitivo da cause organiche • corticoidi
• deficit accrescitivo da cause nutrizionali
(malassorbimento, maldigestione)
• sindrome da deprivazione affettiva
 Inquadramento diagnostico
ANAMNESI
Anamnesi familiare
• auxologica e puberale
Anamnesi personale
• malattie e farmaci in gravidanza
• tipo di parto e periodo perinatale:
sofferenza fetale, convulsioni,
ipoglicemia, ittero, cianosi, linfedema
dorso mani e/o piedi, micropene
• età gestazionale, lunghezza e peso alla
nascita, calo ponderale
• crescita nel 1° anno
• tipo di allattam. e divezzam., anamnesi
alimentare remota e prossima
• disturbi dell’alvo e della diuresi
• epoca eruzione dentaria, acquisizione
parole e deambulazione
• scolarità e rendimento scolastico
• epoca di comparsa segni di sviluppo
puberale e loro evoluzione
• epoca in cui è stato evidenziato il
deficit staturale
• eventuali patologie sistemiche e terapie
effettuate (specie ormonali)
ESAME OBIETTIVO
Esame obiettivo generale
con particolare attenzione a note
dismorfiche anche lievi
Esame obiettivo
• inquadramento staturo-ponderale; se
altezza <3° centile:
• correzione all’h media dei genitori
• classificazione in base alle deviazioni
standard rispetto al valore medio dell’h
per sesso ed età
• inquadramento dell’h seduta e valuta-
zione del rapporto h “in toto”/h seduto
per differenziare i deficit armonici da
quelli disarmonici
• valutazione rapporti: età staturale
(ES)/età cronologica (EC) ed
ES/età ponderale (EP)
• valutazione dello sviluppo puberale
• valutazione della velocità di crescita
staturale annuale con le tabelle dei centili
 Indagini di laboratorio e strumentali utili

I LIVELLO
• Emocromo, Ferritina e Sideremia:
• Creatininemia, azotemia, eq. acido-base, Na, K, es. urine
• Sangue occulto nelle feci
• Test al sudore
• Anti TG e anti ENDOMISIO
• Rx carpo e mano sx

II LIVELLO (specialista endocrinologo pediatra)

• Dosaggi ormonali
• RMN cranio
È importante valutare la crescita longitudinalmente
 Indagini di laboratorio e strumentali utili
• Test al sudore per escludere: mucoviscidosi
• IgA totali, AGA ed EMA (IgA) ed AK anti tGT
per escludere: celiachia
• VES e ricerca sangue occulto nelle feci per escludere:
malattie croniche infiammatorie intestinali
• Creatininemia, azotemia, eq. acido-base, Na, K, es. urine
per escludere: malattie renali
• Valutazione stato marziale per escludere:
anemie croniche e celiachia
• Rx per età ossea ed Rx/RMN cranio (alterazioni sella turcica)
È importante, pertanto, valutare la crescita
longitudinalmente, correlandola con i parametri auxologici
dei genitori e con i dati clinici e strumentali
(particolarmente l’età ossea)
Il primo approccio per una diagnostica di deficit
staturale deve avere lo scopo di rispondere ai sotto
elencati interrogativi:
1. La bassa statura è compatibile con la situazione
auxologica familiare? (Bassa statura familiare; Ritardo
familiare di crescita)
2. Il deficit è armonico? (d/d da Ipotiroidismo, Acondroplasia)
3. La crescita segue costantemente lo stesso canale
accrescitivo senza presentare passaggi da un canale
ad uno inferiore? (Malattie croniche: nefropatie, epatopatie,
cardiopatie, anemie, celiachia, fibrosi cistica, ecc)
4. L’età ossea corrisponde all’età cronologica? (d/d da ↓↓ GH)
5. Sono assenti note dismorfiche anche lievi?
(Quadri sindromici)
Risposte positive a tutti i quesiti orientano verso
una bassa statura "fisiologica", una o più risposte
negative verso una possibile patologia
 BASSA STATURA DA
CAUSE NON ENDOCRINE

1)Deficit staturali
armonici o lievemente
disarmonici
 Bassa statura familiare
(Prima causa di ipostaturalità)
• Bassa statura nel gentilizio
(non necessariamente nei genitori)
• Normale peso-lunghezza alla nascita
• Difetto staturale armonico, in assenza di
particolari segni clinici o psicologici, ed uno
sviluppo puberale appropriato per l’età
cronologica (EC)
• Curva di crescita è parallela al 3° centile e
• Età ossea (EO) corrisponde all’EC ed è
superiore a quella staturale (ES)
 RITARDO COSTITUZIONALE DI
CRESCUTA E DI SVILUPPO PUBERALE
(Seconda causa di ipostaturalità)
• Più frequente nel sesso ♂ che in quello ♀
• L’assenza di qualsiasi segno di sviluppo puberale a 13aa nella ♀
ed a 14 ½aa nel ♂ è da considerarsi ritardo puberale
• Frequentemente presente la stessa situazione nel gentilizio;
nei consanguinei ♀ l’età del menarca è facilmente rilevabile
all’anamnesi,
• Normale peso-lunghezza alla nascita
• Deficit staturale si instaura nel 1°biennio; dai 3aa curva di cre-
scita risulta corrispondente o lievemente inferiore, ma comunque
parallela, al 3° centile. All’età di fisiologica comparsa del periodo
di rapido accrescimento staturale puberale ("spurt" puberale) la
curva di crescita si discosta dal 3°centile
• Tardiva crescita di recupero con h-definitiva leggermente <
del target genetico; sproporzione tronco/arti (arti lunghi)
• EO ritardata rispetto all’EC e corrispondente a ES
 RITARDO COSTITUZIONALE DI
CRESCUTA E DI SVILUPPO PUBERALE
La certezza diagnostica, ovviamente, si ottiene esclusiva mente "a
posteriori", allorché il soggetto, tardivamente, è pervenuto ad una
altezza definitiva corrispondente al "target" genetico, o lievemente
inferiore, ed ad un normale sviluppo puberale

Diagnosi differenziale
• Deficit di GH: lo studio dinamico della secrezione del GH non è
sempre dirimente poiché nel ritardo costituzionale della crescita e
dello sviluppo puberale può esservi un deficit transitorio di GH
• Ipogonadismo ipogonadotropo: La valutazione dinamica della
secrezione delle gonadotropine con lo LHRH test e.v. non è in grado
di differenziare tra una normale risposta di tipo prepubere e quella
da deficit di gonadotropine, specie nel sesso maschile, mentre la
risposta di LH e testosterone dopo somministrazione s.c. di LHRH
analogo probabilmente è in grado di permetterne la differenziazio-
ne in numerosi soggetti, anche se non in tutti
 D/D TRA RITARDO COSTITUZIONALE DI
CRESCUTA E DI SVILUPPO PUBERALE ED
IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO
Ipogonadismo
Ipogonadotropo
Crescita normale fino alla pubertà,
quando lo “spurt” puberale
è sostituito da crescita
costante e prolungata
Età ossea corrisponde all’EC fino all’
epoca fisiologica di svilup-
po puberale, quando comin-
cia ad essere ritardata
Sviluppo assente anche con età
ossea >11 aa (femmine)
puberale e 12 aa (maschi)
Ritardo crescita e
sviluppo puberale
rallentata; lo “spurt” puberale
è tardivo ed è seguito da un
rallentamento e quindi da un
arresto della crescita staturale
è sempre ritardata (corrispon-
dente all’ES) e tende a norma-
lizzarsi con la comparsa, se pur
tardiva, della pubertà
inizia allorché l’EO corrisponde
a quella in cui fisiologicamente
avviene lo sviluppo puberale
 Deficit staturali nei nati SGA
Definizione: Si definiscono nati piccoli per l’età gesta-
zionale i neonati con peso e/o lunghezza inferiore al 10°c o a
–2 SDS per l’età gestazionale
Un ritardo dell’accrescimento iniziato precocemente nella
gravidanza (infezioni virali, grave malnutrizione cronica
materna etc) coinvolge in maniera armonica peso, lunghezza
e circonferenza cranica (IUGR simmetrico), mentre se
iniziato tardivamente (insufficienza placentare etc) interessa
prevalentemente il peso (IUGR asimmetrico)
Circa il 5.5% dei neonati a termine (la % è > nei pretermine)
sono SGA e circa il 90% di questi all’età di 24 mesi ha
presentato crescita di recupero spontanea
Deficit staturali nei nati SGA
È necessaria una accurata anamnesi materna e del periodo
gestazionale poiché le cause di basso peso alla nascita sono
molteplici e, spesso, l’etiologia del basso peso non è identificabile

Cause di deficit accrescitivo intrauterino

Età e parità della gestante, anomalie placentari: la sindrome da
immaturita placentare, tra le principali cause di ritardo uterino, più
frequente nelle primipare attempate (>40 aa) o molto giovani (<16 aa)
Anomalie uterine
Gestosi gravidica
Tabagismo, etilismo, assunzione cronica di stupefacenti, farmaci, Rx
Infezioni in gravidanza: rosolia, lue, toxo, HSV, CMV, HIV, listeriosi
Malattie materne quali cardiopatie, emopatie, nefropatie
Stato di precaria nutrizione pregravidica della gestante
Altitudine
Anomalie geniche e cromosomiche fetali
 Deficit staturali nei nati SGA
All’Esame Obiettivo si rileva un deficit di crescita armonico con assenza
di malformazioni o note dismorfiche, a parte una eventuale micrognazia,
in soggetti che, alla nascita, presentavano una lunghezza e/o peso <-2 DS
Prognosi favorevole Prognosi sfavorevole
Curva di crescita: Curva di crescita:
Precoce recupero, risultare parallela
già durante i primi mesi ed inferiore al 3° centile
(entro il 6° mese) di vita
Fattori che incidono negativamente sul raggiungimento di una h normale
1. più precoce è lo IUGR meno significativa è la crescita di recupero
2. persistenza nella vita extrauterina della noxa patogena intrauterina
3. fattori ereditari (statura dei genitori) Fattori che
4. fattori nutrizionali incidono sulla
5. eventuali patologie d’organo crescita
6. età di comparsa e durata dello sviluppo puberale post-natale
Nello SGA l’EO è ritardata rispetto all’EC e, a volte, rispetto all’ES
 Deficit staturali nei nati SGA
Diagnosi differenziale
Va posta con:
• Deficit di GH: la curva di crescita si allontana
progressivamente dal 3°centile
• Sindromi caratterizzate da basso peso alla
nascita e deficit di crescita extrauterina (si
associano note dismorfiche più o meno evidenti):
- Sdr. di Silver-Russel - Sdr. di Rothmund-Thomson
- Sdr. di Seckel - Sdr. di Down
- Sdr. di Cornelia De Lange - Sdr. di Turner
- Sdr. di Cockayne
Altre…
 SINDROME di DOWN
Prevalenza: 1:700 nati vivi
Caratteristiche cliniche:
•Anomalie facciali (facies orientaloide)
•Ipotonia
•Plica scimmiesca
•Plica nucale
•Difetti cardiaci (CAV)
•Malformazioni gastrointestinali
(atresia duodenale)

•Deficit staturo-ponderale (tabelle specifiche)

 SINDROME di TURNER
Prevalenza: 1:2500 femmine nate vive

Caratteristiche cliniche:
•EDEMA MANI E PIEDI
•Difetti cardiaci (stenosi aorta)
•Rene a ferro di cavallo

• Pterigium colli
• Bassa statura
• Disgenesia gonadica
• Torace largo “a scudo”
• Telarca e Pubarca assenti o scarsamente
rappresentati
• Amenorrea primaria o menarca seguito da
cicli irregolari con amenorrea secondaria
 Sindrome di Turner
Epidemiologia: L’incidenza della S. di Turner (con assenza o
anomalie di un cromosoma X o con mosaicismi) è pari a 1/3000-1/5000
nate vive, anche se, attualmente, sembra essersi ridotta, probabilmente
per la possibilità di effettuare una diagnosi prenatale con conseguente
aumento delle interruzioni volontarie di gravidanza
In ogni bambina con deficit staturale e ritardo di maturazione ossea
deve essere presa in considerazione la diagnosi di S. di Turner,
particolarmente in adolescenti con h < 140 cm all’epoca di fisiologica
comparsa della pubertà, anche in presenza di segni di sviluppo puberale

Anamnesi: è necessario indagare sui seguenti aspetti:

• Periodo neonatale
• Curva di crescita
• Eventuali sintomi che possano far pensare a patologie malformative
renali e/o cardiache
 Sindrome di Turner
Esame Obiettivo: deve tener conto della estrema variabilità
del fenotipo che può esprimere un corteo sintomatologico completo o
paucisintomatico o quasi totalmente asintomatico
Alla nascita possono essere presenti uno o più dei seguenti sintomi:
• Collo a vela : cute abbondante a livello del collo
Linfedema duro del dorso dei piedi (più frequente) e/o delle mani che
regredisce lentamente e scompare entro il 2° anno di vita
• Basso peso e ridotta lunghezza (46-48 cm)
Successivamente si può rilevare (con notevole variabilità d’espressione):
• Deficit staturale: presente a partire dal 2° 3°anno di vita, in una % sempre
maggiore di pazienti
• Pterygium e/o collo corto (nella 3a infanzia)
• Facies "da sfinge“ : (viso triangolare), padiglione auricolare antero-ruotato,
bassa attaccatura posteriore dei capelli, epicanto e rima palpebrale
antimongoloide, rima buccale con estremità rivolte in basso, ipoplasia
mandibolare
• Cubito valgo
• Nevi cutanei multipli
• Otiti ricorrenti con ipoacusia
 Sindrome di Turner
Esame Obiettivo: Sviluppo puberale:
• Telarca e Pubarca assenti o scarsamente rappresentati
• Amenorrea primaria o menarca seguito da cicli irregolari con
amenorrea secondaria che, anche se presente, è costante-
mente ritardato ed incompleto
Segni e Sintomi indicativi di:
• Malformazioni renali: • Ipertensione • IVU recidivanti
(anche asintomatiche) • Ematuria e/o Proteinuria • Calcolosi
• Malformazioni cardiache: • Soffi patologici
Indagini diagnostiche:
1. Eco-Pelvi: fibrosi ovarica
2. Rx Polso-Mano: evidenzia ritardo dell’EO e il segno di
Archibald, ovvero la brevità del IV metacarpo
3. Cariotipo: esame di almeno 100 cellule per possibilità di
mosaicismo
 Sindrome di Turner
Le valutazioni endocrine possono non dare contributi per la
Diagnosi Differenziale poiché:
• pur essendo la S. di Turner una classica forma di ipogonadismo iper-
gonadotropo, nella 2a e 3a infanzia i livelli circolanti di LH e FSH, specie i
basali, possono risultare non ↑ significativamente, non consentendo d/d
con altre situazioni di deficit staturale e/o ritardo puberale
• un deficit di GH, probabilmente ininfluente sulla crescita staturale, è
frequente nella S. di Turner non consentendo la d/d col deficit di GH
 Sindrome di Noonan
Sdr caraterizzata da fenotipo turneriano e cariotipo
normale per
sesso (46,XX nelle ♀ e 46,XY nei ♀). Nelle ♀
l’ipogonadismo è meno
frequente rispetto alla Turner e nei ♂ si possono
rilevare segni di
ipogonadismo, quali ipoplasia testicolare,
criptorchidismo, micropene,
e deficit a carico delle cellule germinali e/o delle cellule
di Leydig.
In circa il 50% dei casi vi è una mutazione del gene PTPN
11 (cr 12p).
Altre mutazioni sono state descritte a carico di KRAS e
SOS-1.
 Incidenza: 1/1000 – 1/2500 nati vivi.
SINDROME DI 50% dei casi con ricorrenza familiare
NOONAN Ereditarietà AD (trasmissione più
frequentemente di origine materna)

IUGR, Bassa statura

Cardiopatia congenita (stenosi
polmonare)
Anomalie dell’apparato genito-urinario
e scheletrico
Ipoacusia
Ritardo mentale e disturbi dello
sviluppo psicomotorio
Linfedema

Nel gene PTPN11 (12q24.1) sono

state identificate più di 40
mutazioni di tipo missense ed
interessano l’esone 3 nel 70% dei
casi, gli esoni 7 ed 8 in più del 20%.
 S. LEOPARD
 Silver Russell
• IUGR
• neurocranio regolare con
aspetto pseudoidrocefalico
• asimmetria corporea
• clino-, brachi-, sindattilia (V
dito)
• deficit di crescita postnatale
• facies triangolare
• ritardo di maturazione ossea
e sviluppo puberale
• terapia con GH
– Risultati incostanti
 Cornelia de Lange
• ritardo di crescita
postnatale
• difficoltà alimentari
(reflusso
gastroesofageo)
• ritardo
neuropsicomotorio
• infezioni ricorrenti
 Deficit staturale
da cause organiche e nutrizionali
Numerose patologie croniche a carico di svariati organi ed apparati (rene, cuore,
polmoni, fegato, apparati gastroenterico, ematopoietico), quali IRC, thalassemia
major, la celiachia e le malattie croniche infiammatorie intestinali (Chron e colite
ulcerosa), e numerose malattie da accumulo determinano un deficit staturale
Nella celiachia (forme mono- o pauci-sintomatiche) e nella S. di Chron
spesso, il deficit staturale è l’unico o il più evidente sintomo
Celiachia: specialmente nella sua forma tardiva, deficit staturo-ponderale (con
peso appropriato o perfino in eccesso rispetto all’h), anemia sidero-
penica, refrattaria a terapia marziale p.o (esistono anche forme il cui unico sintomo
è rappresentato da un ritardo puberale). La celiachia può determinare un deficit
transitorio di GH per cui pazienti affetti da celiachia non diagnosticata e sottoposti
a valutazione della secrezione di GH possono erroneamente essere classificati come
GH-deficienti e sottoposti ad una inefficace terapia con GH. Pertanto in bambini
con deficit staturale è necessario escludere la celiachia prima di ipotizzare
altre situazioni patologiche.
Diagnosi: marcatori immunologici: AGA, EMA, At-TG, biopsia duodenale
Sindrome da deprivazione affettiva
La diagnosi si basa prevalentemente sui dati anamnestici di carenza
psico-affettiva (separazioni traumatiche madre-figlio, rapporto conflit-
tuale tra i genitori, bambini percossi e/o istituzionalizzati etc).
Spesso il bambino presenta anomalie comportamentali:
• Scarsa socializzazione • Autismo
• Aggressività • Encopresi
• Disturbi del sonno • Enuresi notturna
• Bruxismo • Minzione inappropriata
e anomalie nutrizionali: Anoressia, Bulimia, Ruminazione.
Si può associare ritardo dello sviluppo psico-intellettuale.
EO ritardata rispetto a EC, generalmente corrisponde a ES
Curva di crescita: precocemente alterata (se la deprivazione affettiva è
intervenuta precocemente) o normale fino al momento in cui sono comparsi
i fattori psico-affettivi negativi con successiva deflessione.
La rimozione delle cause permette la crescita di recupero e la
normalizzazione della frequentemente alterata secrezione,
basale e dopo stimolo, di Somatormone
 BASSA STATURA DA
CAUSE NON ENDOCRINE
2)Deficit staturali
disarmonici
 OSTEOCONDRODISPLASIE

 Quadri dismorfogenetici a determinismo genetico

che interessano i tessuti ossei e cartilaginei.

 Ereditarietà: Autosomica dominante o recessiva.

 Prevalenza: 1-3/10.000 nati.

 Clinica: IUGR, ritardo di crescita, alterazioni

scheletriche, malformazioni viscerali.
[Superti-Furga et al, Am J Med Genet 2001]
 Acondroplasia ed
Ipocondroplasia
Malattie sono geneticamente trasmesse e
diagnosticabili con esame radiologico sistemico dello
scheletro.
Entrambe le forme possono avere conferma diagnostica dalla
analisi molecolare del “fibroblast growth factor receptor 3
(FGFR3)”, gene di cui sono state descritte due differenti
mutazioni responsabili della Malattia.
Infatti i pazienti con acondroplasia presentano una mutazione
di questo gene in circa il 97% dei casi, mentre una mutazione
di questo gene, differente da quelle riscontrate nei pazienti
acondroplasici, è rilevabile in più del 50% dei pazienti con
ipocondroplasia.
 ACONDROPLASIA

• bozze frontali prominenti

• ponte nasale depresso
• ipoplasia del massiccio
facciale
• prognatismo mandibolare
• iperlordosi lombare e
cifosi toracolombare
• limitazioni articolari
• mani piccole (brevità delle
falangi)
• anomalie vertebrali
• pelvi squadrata
BASSA STATURA DA
CAUSE ENDOCRINE
1)da deficit
2)da eccesso
 Da difetto dell’asse ipotalamo-
ipofisi-tiroide
Ipotiroidismo primario
• Difetto anatomico congenito
(ipoplasia, agenesia, ectopia tiroide)
• Difetto funzionale congenito
(difetti dell’ormonogenesi)
Quadro sintomatologico caratteristi-
co in cui il deficit staturale grave di
tipo disarmonico s’associa, tra l’altro,
a marcato ritardo di maturazione os-
sea (EO<ES), deficit psico-intelletti-
vo, fenotipo caratteristico.
Lo screening neonatale (T4 e TSH),
attualmente rende improbabile,
ma non impossibile, che un ipotiroidismo
congenito I, giunga non diagnosticato in
2a infanzia (il 3-10% dei neonati ipo-
tiroidei risultano falsi ― allo screening)
Ipotiroidismo secondario
• (Deficit di TSH ipofisario)
Ipotiroidismo terziario
• (Deficit di TRH ipotalamico)
Se isolati determinano un quadro sintomato-
logico aspecifico con moderati: deficit statu-
rale (poco disarmonico),ritardo di maturazio-
ne ossea e ritardo psico-intellettivo (a volte
difficilmente identificabile). Lo screening neo
natale permette di riconoscere precocemente
parte dei soggetti affetti. Tuttavia la concen-
trazione in circolo di ormoni tiroidei sia nel
periodo neonatale che nelle età succesive può
conservarsi a livello medio-bassi,rendendo
indispensabile l’effettuazione di TRH-test con
mancata o ↓risposta del TSH nelle forme II,
risposta tardiva e prolungata nelle forme III.
La gravità della sintomatologia dipende dalla
età della diagnosi e dall’etiologia della forma:
isolata o deficit multiplo di tropine ipofisarie.
 Da difetto dell’asse ipotalamo-
ipofisi-tiroide
Di particolare interesse sono le forme di
Ipotiroidismo post-tiroidite
(a decorso pauci o asintomatico che possono esitare in distruzione
della maggior parte del tessuto tiroideo) o ad esaurimento funzio-
nale di una tiroide ipoplasica. Tali patologie possono determinare il
progressivo e lento instaurarsi di un deficit staturale moderata-
mente disarmonico, con EO ritardata anche rispetto all’ES, e
sintomi sfumati di ipotiroidismo quali alvo tendenzialmente
stitico, modesta ↓ del rendimento scolastico etc. Dosaggio
basale degli ormoni tiroidei totali e liberi ed TRH test (per evi-
denziare un ipotiroidismo sub-clinico compensato), una ecografia
tiroidea; se l’eco evidenzia una tiroide in sede di dimensioni
normali, aumentate o solo lievemente ridotte è indicato il dosaggio
degli Ac-anti-tiroidei, mentre se la ghiandola appare nettamente
ipoplasica è indicata la scintigrafia (con Tc99).
CAUSE DI IPOTIROIDISMO
Forme periferiche Forme centrali Forme da resistenza
(primarie) (secondarie/terziarie) alle iodotironine
Congenito
Agenesia/ipoplasia tiroide Panipopituitarimo Sindromi da resistenza
Difetti ormonogenesi Deficit isolato di TSH generalizzata agli ormoni
Ectopia (base lingua) tiroidei (ridotta
Deficit ipotalamico TRH
Acquisito sensibilità periferica)
Chirurgia dell’Ipofisi
Tiroiditi acute, subacute,
croniche
Iatrogena
Lo screening neonatale (T4 e TSH),
Tiroidectomia attualmente rende improbabile,
Terapia con radioiodio ma non impossibile, che un ipotiroidismo
congenito I, giunga non diagnosticato in
2a infanzia (il 3-10% dei neonati ipo-
Da ridotta funzione tiroidei risultano falsi ― allo screening)
Carenza iodica
Farmaci
Gozzigeni naturali
Interferenti ambientali
 Da difetto dell’asse ipotalamo-
ipofisi-somatomedine (IGF-1)
Il difetto può realizzarsi a qualsiasi livello
dell’asse
Il Deficit classico di GH (incidenza 1/3.500-
10.000 nati) può essere:┌ Sporadico
└ Ereditario (<ν : 5-30%)
┌ Congenito
└ Acquisito (<ν)
┌ Isolato (>ν)
│ Associato a deficit di altre tropine
└ ipofisarie (TSH, FSH, LH, ACTH, PRL)
 Da difetto dell’asse ipotalamo-
ipofisi-somatomedine (IGF-1)
Forme genetiche di deficit di GH Deficit acquisito di GH
Cranio- disturbi endocr e neu-
Tipo Ereditarietà e Secrezione GH
faringioma rolg (>precoci/evidenti)
Gene coinvolto
Ma a volte 1°sintomo è
Deficit di GH isolato l’improvviso arresto di
1A AR GH-1 Assente crescita staturale
(GH-esogeno Gliomi nervo ipertensione endocrani-
Ab-anti-GH) ottico e ca (IE) e segni di ipopi-
altri tumori tuitarismo per invasione
1B AR GHRH-R, GH-1 ↓ endocranici di ipofisi/ipotalamo
II AD GH-1 ↓, iperinsulin. Istiocitosi X invasione diretta di ipo
III X-linked, non ident ↓ (nel ♂ ipo- talamo/ipofisi; esordio
γglobulinemia) spesso con diabete ins.

↓ Secrezione di GH e di altre Aneurismi I primi segni sono

endocranici quelli dell’IE
tropine ipofisarie
Infezioni TBC, LUE, Rosolia,ecc
II AR vari ↓
Radiazioni Costante dose irradia-
II X-linked, non ident ↓ zione cranio >24Gy
 Da difetto dell’asse ipotalamo-ipofisi-
somatomedine (IGF-1)
Il difetto può realizzarsi a qualsiasi livello dell’asse
Deficit classico di GH (incidenza 1/3.500-10.000 nati)
Sporadico
Ereditario (<ν : 5-30%)
Congenito
Acquisito

Isolato
Associato a deficit di altre tropine ipofisarie
(TSH, FSH, LH, ACTH, PRL)
 Deficit di ormone della crescita (GHD)
CAUSE
• sconosciute (deficit idiopatico)
• organiche (deficit ipofisario e deficit ipotalamico)
• genetiche rare

 bambino con normali proporzioni corporee

 assenza di dismorfismi, in presenza di statura inferiore al 3° percentile e/o velocità
di crescita staturale (valutata in almeno 6 mesi) inferiore al 25° percentile

• ritardo di età ossea di oltre 2 DS rispetto all’età anagrafica

• valori bassi di IGF-1 e di IGFBP-3
• mancata risposta del GH ad almeno 2 test di stimolo:
classici: ipoglicemia insulinica (ITT), arginina, glucagone, clonidina,
picco di GH inferiore a 10 ng/ml.
potenziati: GHRH + arginina o GHRH + piridostigmina
picco di GH inferiore a 20 ng/ml.
• dosaggio delle IGF-1 (range di riferimento per età).
• RMN dell’ipofisi per escludere la presenza di lesioni espansive o tumori
(adenomi).

La terapia con ormone della crescita (GH) ottenuto da DNA ricombinante migliora la
statura finale dei bambini con deficit di GH.
 Da difetto dell’asse ipotalamo-
ipofisi-somatomedine (IGF-1)
Quadro clinico
• Deficit congenito di GH: sintomi neonatali:
lunghezza ridotta, ipoglicemia prolungata e/o micropene. Nei neonati con
difetto dell’embriogenesi a carico della linea mediana che presentino labio-
e/o palatoschisi e nei bambini con incisivo mediano unico deve essere
ipotizzato un deficit di tropine ipofisarie.
• Sintomatologia clinica del deficit di GH:
Deficit staturale di tipo armonico, che si instaura progressivamente, con
ritardo di crescita staturale > rispetto a quello di maturazione ossea (ES < EO),
ritardo di sviluppo puberale con "spurt" puberale ridotto; sintomi non costanti
sono: pannicolo adiposo moderatamente aumentato con aspetto a cherubino,
microfallo (ruolo permissivo del GH sull’azione degli androgeni), 1a e 2a
dentizione ritardata (nel 75%), diastema degli incisivi, facies peculiare con
aspetto infantile (a bambola), capelli radi e sottili, spesso assenti nelle regioni
temporali, fronte prominente, prevalenza del neuro- sullo splancocranio, solchi
naso-labiali marcati, naso lievemente a sella; le mani e i piedi possono essere
piccoli, la cute ipopigmentata e secca su gambe ed avambracci (specie in età
prepubere), voce acuta anche dopo lo sviluppo puberale (ipoplasia laringea).
Le analisi di laboratorio possono eviden- Difetti dell’asse ipotalamo-ipofisi-
ziare una secrezione di GH ↓ o normale/↑ Somatomedine con GH ↑/N
SEDE EFFETTO CARATTERISTICHE
Difetti dell’asse ipotalamo-ipofisi- ipofisi sintesi GH con normale risp
Somatomedine con GH ↓ Att. biologica del GH ai tests
SEDE EFFETTO CARATTERISTICHE
↓/assente (sdr di stimolo.
di kowarski ed IGF1,IGFBP3 ↓
ipotalamo difetto di normale
altre) (↑ nella sdr di
(GHRH) sintesi di risposta del GH
kowarski)
GHRH o di al test di sti-
trasporto molo con GHRH fegato difetto rec • GH basale e
(IGF-1) del GH ( s. di dopo stimolo↑
all’ipofisi esogeno
Laron, AR) e • IGF-1 e pro-
post-rec
ipofisi difetto di ↓ risposta del teine di tras-
(GH) sintesi di GH agli stimoli porto GH↓
GH
e < secrezione difetto di sin- • GH basale e
spontanea tesi di IGF-1 dopo stimolo ↑
↓ secrezioe ↓ secrezioe (epatopatie, • IGF-1 ↓
spontanea spontanea di malnutrizione)
di GH GH con normale
risposta ai tests difetti dei • GH basale e
di stimolo recettori IGF-1 dopo stimolo N
• IGF-I basale e
dopo stimolo N/↑
 Da difetto dell’asse ipotalamo-
ipofisi-somatomedine (IGF-1)
La diagnosi di deficit di GH necessita di grossa esperienza da parte del
medico che deve prendere in considerazione valutazioni anamnestiche,
cliniche, auxologiche, radiologiche e biochemiche
La risposta alla valutazione della riserva di GH effettuata con differenti stimoli (arginina,
clonidina, glucagone, insulina ed L-dopa) è considerata normale se il picco è >10 μg/L. In realtà
esiste un continuum nella risposta del GH che passa dalla normalità al moderato ed al severo
deficit di GH per cui vi è un “overlap” tra ciascuna di queste situazioni.
Alla valutazione della riserva di GH è necessario associare la valutazione dei livelli di IGF-I
e di IGFBP3, standardizzati per sesso ed età, ma benché livelli < a -2 DS siano significativi
per un deficit di GH, soggetti GH deficienti possono presentare valori pressocché normali. La
valutazione della secrezione spontanea notturna del GH è di limitata utilità, poiché la dis-
funzione neurosecretoria è rara in soggetti non sottoposti ad irradiazione del cranio.
In un soggetto diagnosticato come GH deficiente è necessario effettuare la valutazione della
secrezione delle altre tropine ipofisarie (TRH-test per TSH e PRL, ipoglicemia insulinica o CRH
per ACTH-cortisolo, GnRH-test per gonadotropine solo nelle ♀) e RMN-cranio per evidenziare
eventuali anomalie o patologie e le dimensioni della ipofisi al fine di:
a. escludere patologie malformative, infettive, traumatiche o neoplastiche intracraniche,
b. effettuare una eventuale terapia ormonale associata,
c. identificare le forme in cui vi possa essere una probabile causa genica,
da sottoporre ad analisi di biologia molecolare
d. identificare i pazienti che verosimilmente necessiteranno di terapia sostitutiva anche
in età adulta.
 Deficit multiplo di tropine ipofisarie
È conseguente a mutazioni di uno dei fattori di trascrizione
che determinano lo sviluppo embriologico dell’ipofisi anteriore
1 del gene Pit-1 (POU1F1 nell’uomo): fattore di trascrizione che attiva i
promoters dei geni deputati alla sintesi di GH e PRL, aumentandone la loro
velocità di trascrizione. Sono state descritte circa una ventina di mutazioni
del gene, prevalentemente di tipo recessivo, alcune delle quali associate ad
ipoplasia dell’ipofisi. Il fenotipo è caratterizzato da deficit staturale
precoce che compare prima dell’anno di vita, deficit di GH, TSH e PRL . Nelle
forme aut. dominanti le madri eterozigoti presentano agalattia.
2. del gene PROP-1: fattore di trascrizione necessario durante lo sviluppo
embriologico per la formazione delle cellule ipofisarie indifferenziate su
alcune delle quali (GH, TSH e PRL secernenti) interverrà successivamente il
Pit-1. La sua mancata azione determina, oltre al deficit di GH, TSH e PRL,
deficit di FSH e LH. Sono state descritte circa una decina di
mutazioni,tutte recessive. È probabile che a differenti mutazioni geniche
corrispondano differenti fenotipi. Il deficit di questi ormoni, infatti, è
costante, ma la velocità della loro comparsa è variabile. Nelle forme con
deficit tardivo di gonadotropine, si può realizzare uno sviluppo puberale
spontaneo. Alcune mutazioni geniche determinerebbero un tardivo e
progressivo deficit di ACTH.
L’RMN del cranio evidenzia frequentemente una ipoplasia ipofisaria che, nella
prima decade di vita, può essere preceduta da una fase di iperplasia che, a
volte, può essere di dimensioni notevoli (pseudotumor) ed anche ad
estrinsecazione extra-sellare. Nelle fase di iperplasia ipofisaria è necessario
porre la diagnosi differenziale con cranio-faringioma, adenoma ipofisario,
disgerminoma, cisti della tasca di Rathke.
 Deficit multiplo di tropine ipofisarie
Mutazioni...
3. del gene HSEX1: homeobox gene espresso nelle cellule staminali.
È un fattore di sviluppo dei nervi ottici e dell’ipofisi anteriore la
cui mutazione determina ipoplasia dell’ipofisi con deficit del solo GH
o anche di TSH, PRL, gonadotropine ed eventualmente di ACTH,
displasia setto-ottica e agenesia del corpo calloso. Una mutazione
in eterozigosi può determinare ipoplasia ipofisaria anche con deficit
ormonali o displasia setto-ottica.
4. del gene Lhx3 e del gene Lhx4: altri fattori di trascrizione sono
coinvolti nello sviluppo embriologico per la differenziazione della tasca di
Rathke e la formazione delle cellule ipofisarie indifferenziate. Tra questi è
stata descritta nell’uomo una mutazione del gene Lhx3 (deficit di GH, TSH,
PRL e gonadotropine e ridotta rotazione del collo, ipofisi ipoplasica o
iperplasica) e del gene Lhx4 (deficit di GH, TSH, PRL e gonadotropine,
alterato sviluppo del cervelletto e della sella turcica).
5. altre mutazioni geniche descritte quale causa di ipopituitarismo
Sono state descritte altre mutazioni che determinano ipopituitarismo e, in
particolare: a. duplicazione Xq26.1-q27.3, gene critico per lo sviluppo
dell’ipofisi, con ipopituitarismo familiare X-linked
b. traslocazione bilanciata 46,XY,t(11;22)(q24;q13).
Deficit isolato di sintesi o azione di GH
1. Mutazioni del gene deputato alla sintesi del GH (cromosoma
17):
a. Per sostituzione di un singolo aminoacido con conseguente sintesi di GH biolo-
gicamente inattivo, in grado di legarsi al recettore specifico con affinità nor-
male (sindrome di Kowarski, efficacia della terapia con recGH) o aumentata
(terapia inefficace per azione agonista del GH anomalo con recGH esogeno),ma
incapace di promuovere la trasduzione del segnale. I livelli di GH sono normali,
mentre quelli di IGF-I e IGF-BP3 sono ↓ ed aumentano dopo somministrazione
di recGH (test di generazione della somatomedina) nella S di Kowarski classica
b. Mancata produzione di GH anche nella vita fetale con fenotipo caratterizzato
da grave deficit staturale, ipoglicemia e micropene alla nascita, sviluppo di
anticorpi anti-GH dopo somministrazione esogena di GH e comparsa di GH-
resistenza (deficit isolato familiare di GH tipo IA, a trasmissione AR.);
c. Ridotta produzione di GH, con fenotipo corrispondente alla forma precedente,
ma senza produzione di Ab ad elevata affinità dopo somministrazione di GH
esogeno (deficit isolato familiare di GH tipo IB, a trasmissioneAR.);
d. Ridotta produzione di GH, con deficit staturale a comparsa più tardiva e di
entità inferiore rispetto alle forme tipo I (deficit isolato familiare di GH
tipo II, a trasmissione AD, associato ad iperinsulinemia);
e. Deficit isolato familiare di GH associato ad ipogammaglobulinemia, con
trasmissione X-linked (tipo III)
Deficit isolato di sintesi o azione di GH
2. Mutazioni del gene del recettore del GHRH (braccio corto Cr 7)
• mutazione ”nonsense”, a trasmissione autos. rec, del dominio extracell del rec del GHRH.
Il fenotipo è caratterizzato da grave deficit staturale e marcata ipoplasia ipofisaria,
senza ipoglicemia o microfallo neonatale (Sindh dwarfism)
• in famiglie brasiliane con mutazione “null” identico fenotipo;
• ↑ eterogeneità nei casi sporadici e familiari con altre mutazioni.
3. Mutazione del gene del recettore del GH (braccio corto Cr 5):
• Esistono più di 30 mutazioni a carico di questo gene, il 75% delle quali interessa la
regione codificante il dominio extracellulare che corrisponde alla proteina di trasporto
del GH (GHBP) e sono caratterizzate da ↑ GH con IGF-1 e GHBP↓ Nel restante 25% dei
casi la mutazione interessa altre funzioni del recettore, quali la dimerizzazione o la
trasmissione intracellulare del segnale (dominio in-tracellulare o alterazioni post-
recettoriali); tali forme sono caratterizzate da livelli di GHBP normali o ↑. Queste
mutazioni determinano la sdr di insensibilità al GH (GHIS, s di Laron) caratterizzata da
deficit staturale precoce (non connatale) e grave,obesità prevalente faciale e
tronculare,fronte prominente,ponte nasale depresso, ipoplasia ungueale e ipotricosi,
micropene ed ipoglicemia neonatale. Il fenotipo caratterizzato dal solo deficit staturale
è definito s. da insensibilità parziale al GH. La GHIS presenta GH basale e dopo stimolo↑,
GHBP↓ IGFBP-3 ↓, di IGF-I basali indosabili o notevolmente ↓ con modesto incremento
dopo test di generazione. Il deficit staturale nella GHIS non è correlato con tipo o sede
della mutazione (meno grave nelle forme con GHBP normale) e la stessa mutazione può
essere associata ad una ampio spettro di severità.
4. Alterazione dei segnali di trasduzione post-recettoriali del GH (JAK-
2, MAPK;STAT):
Puo spiegare alcune forme di Snd con parziale insensibilità al GH
 Deficit isolato di sintesi
o azione di IGF-1
1. Mutazione del gene deputato alla sintesi dell’IGF-I
Unica mutazione descritta nell’uomo a carico di questo gene (braccio
corto del Cr 12) trasmessa con ereditarietà autos. rec., ha determi-
nato un’alterazione fenotipica caratterizzata da grave deficit statu-
rale ad esordio intrauterino, idrocefalia, micrognazia, ptosi bilaterale,
bassa attaccatura dei capelli, clino-dattilia, grave sordità neurosenso-
riale, ritardo mentale ed EO modestamente ritardata, conferma del-
l’importante ruolo dell’IGF-I durante la vita intra-uterina su crescita
e sviluppo del SNC;
2. Mutazione del gene del recett dell’IGF-I (braccio lungo Cr 15)
La delezione di un singolo allele è frequentemente descritta in bambini
con deficit di crescita sia intra- che extra-uterino, ritardo di matura-
zione ossea, ritardo mentale e difetto di sviluppo del SNC, ↑ livelli di
IGF-I e IGF-BP3, assenza di significativa riduzione dei livelli di GH e
IGF-BP3 dopo somministrazione di IGF-I (è stato ipotizzato che 2 al-
leli normali siano necessari perché il recett. funzioni correttamente).
Alterazioni geniche determinanti deficit
staturale con altri meccanismi
La regione pseudoautosomale (PAR1) del braccio corto dei cromo-
somi X e Y contiene uno o più geni collegati con la crescita; al mo-
mento sono stati identificate correlazioni tra alterazioni del gene
SHOX (short stature homeobox-containinggene) ed una serie di

Alterazioni Fenotipiche : • bassa statura idiopatica familiare

• disconstrosteosi di Leri-Weill
(bassa statura disarmonica con deficit
prevalente a carico degli arti e/o def-
ormità di Mandelung)
• displasia di Langer
• deficit staturale e alterazioni
scheletriche nella sdr di Turner.
 Da difetto del sistema
paratormone-vitamina-D e patologie
associate
 Da eccesso di steroidi assoluto
o relativo per l’età
Le forme di pubertà precoce vera o pseudo-pubertà precoce
determinano accrescimento staturale e maturazione ossea
accelerati che determinano dapprima alta statura e, succes-
sivamente, precoce saldatura delle cartilagini di accresci-
mento ed h definitiva ridotta rispetto al potenziale genetico.

Da eccesso di corticoidi
Sia le forme jatrogene che quelle da ipersecrezione dell’asse
ipofisi-surrene, ovvero ACTH o cortisolo, sono caratterizzate,
oltre che dal deficit staturale e dal ritardo di maturazione ossea,
dall’aspetto cushingoide.
 Da eccesso di corticoidi
Sia le forme jatrogene che quelle da ipersecrezione dell’asse
ipofisi-surrene, ovvero ACTH o cortisolo, sono caratterizzate,
oltre che dal deficit staturale e dal ritardo di maturazione
ossea, dall’aspetto cushingoide.