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Definizione e cause
Si definisce bassa statura un’altezza inferiore a 2 deviazioni standard (< 3° percentile) rispetto all’altezza
media di individui di pari età e sesso (e possibilmente etnia)(1). La bassa statura può essere una variante
fisiologica di crescita oppure essere espressione di una patologia sottostante.
L’altezza dei genitori permette di definire il target familiare mediante la formula (tutti i dati in cm):
misurazione accurata della lunghezza/altezza e peso (e circonferenza cranica nei bambini < 2 anni);
valutazione delle proporzioni corporee e dei parametri antropometrici;
valutazione dello sviluppo puberale;
ricerca di segni dismorfici che possano indirizzare verso l’identificazione di quadri sindromici;
ricerca di segni/sintomi compatibili con malattie sistemiche o con cause endocrinologiche di bassa
statura;
valutazione della velocità di crescita in un periodo di almeno 6 mesi.
La parte principale dell’esame obiettivo consiste in un’accurata valutazione dei parametri di crescita. Fino
all’età di due anni il bambino viene misurato disteso per definire la lunghezza; dopo i due anni la
misurazione avviene in piedi. L’altezza è la media di 3 misurazioni effettuate estendendo la colonna con
una lieve trazione in alto della mastoide al termine dell’espirazione. L’altezza e il peso sono quindi
riportati su una curva di crescita e si identifica il percentile o la deviazione standard a cui corrispondono e
la proporzione dell’altezza con il peso.
Oltre ai parametri misurati in uno specifico momento, è di fondamentale importanza il calcolo
della velocità di crescita nel tempo, che generalmente viene calcolato in cm/anno sulla base di due
misurazioni che distano almeno 6 mesi. La velocità di crescita va valutata in base all’età del paziente,
mediante curve di percentili che tengono conto dell’età e dello sviluppo puberale. Una velocità di crescita
normale, anche in un bambino di bassa statura, permette di escludere la maggior parte delle cause
patologiche di difetti di crescita.
Nell’esame obiettivo è opportuno misurare la circonferenza cranica nei bambini di età < 2 anni, l’altezza in
posizione seduta, l’apertura delle braccia e la lunghezza degli arti inferiori per valutare le proporzioni
corporee.
La valutazione dello sviluppo puberale si avvale delle tabelle di Tanner e permette di identificare i periodi
di maggiore o minore velocità di crescita staturale non solo in base all’età del bambino, ma con più
precisione, in base all’avanzamento della pubertà. Nella fase prepuberale è, infatti, normale osservare un
rallentamento della velocità di crescita, che invece aumenta raggiungendo un picco all’inizio della pubertà
nelle femmine e allo stadio 2-3 di Tanner nei maschi.
L’esame obiettivo generale permette di identificare tratti somatici suggestivi di condizioni
sindromicheassociate a bassa statura o caratteristiche cliniche indicative di malattie sistemiche di origine
endocrina o non endocrina.
Esami diagnostici di primo livello
Accertata la presenza di bassa statura o di un effettivo rallentamento della velocità di crescita, è
opportuno eseguire:
La radiografia mano-polso consente di identificare l’età ossea del bambino; generalmente il metodo più
usato nell’interpretazione è il confronto con l’atlante di Greulich and Pyle. L’età ossea è un elemento
importante per la diagnosi differenziale delle cause di bassa statura e permette di eseguire il calcolo della
previsione staturale.
Tra gli esami di laboratorio di primo livello è opportuno eseguire: emocromo, funzione epatica e renale,
VES, esame urine, screening per la celiachia, funzione tiroidea, IGF-I. Eventuali ulteriori approfondimenti
specificidovrebbero essere eseguiti sulla base di uno specifico sospetto clinico. In particolare nelle
bambine, escluse le cause più frequenti di bassa statura, è opportuno eseguire l’esame del cariotipo per
escludere la sindrome di Turner.
Ipostaturismi endocrini
Chiara Maggioli
Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Unità di Endocrinologia, Università di Firenze
EPIDEMIOLOGIA E CLASSIFICAZIONI
La bassa statura associata a deficit di GH (GHD) ha un’incidenza di circa 1:4000-1:10.000. Spesso la
diagnosi di GHD risulta molto complessa, poiché ad oggi non esistono esami di laboratorio o test di
stimolo che rappresentino il gold standard diagnostico. Probabilmente inoltre, considerando che il 25-
75% dei pazienti risulta normale a un successivo test al termine della crescita, spesso il GHD risulta
sovra-diagnosticato (1). Il criterio più valido, in ogni caso, più delle indagini di laboratorio, è
l’osservazione clinica del paziente e dei parametri auxologici (2). Circa il 3-30% dei GHD è una forma
familiare. Tra le cause di GHD si distinguono cause genetiche, organiche oppure idiopatiche. Dal punto
di vista clinico, la classificazione distingue le forme in congenite e acquisite.
DIAGNOSI
IGF-I e IGF-BP3
Dopo avere escluso le cause più frequenti di bassa statura o nel caso di sospetto clinico di GHD, è
opportuno eseguire come esami di primo livello il dosaggio di IGF-I e IGF-BP3. Al contrario del GH,
queste sono stabili nel tempo, pertanto è preferibile questo dosaggio rispetto a quello del GH basale.
Valori bassi di IGF-I e IGF-BP3 possono indirizzare nella diagnosi di GHD, ma da soli hanno bassa
specificità e sensibilità (1).
Le IGF-I, infatti, sono relativamente basse nell’infanzia, con un range di normalità che si sovrappone
parzialmente al range considerato sospetto per GHD. Inoltre alimentazione inadeguata, problemi
epatici, renali e la presenza di patologia neoplastica possono ridurre i valori di IGF-I in assenza di GHD
(2).
Le IGF-BP3 sono le principali proteine leganti le IGF-I, sono meno dipendenti dall’apporto nutrizionale e
possono essere più discriminatorie rispetto alle IGF-I per valori bassi della norma, soprattutto nei
bambini più piccoli. Nei pazienti con GHD severo, comunque, IGF-I e IGF-BP3 sono quasi sempre
ridotte.
Il valore di IGF-I deve essere interpretato in base a età, sesso e stadio puberale: si considerano
suggestivi per GHD livelli di IGF-I < -2 DS.
Test di stimolo (2)
Per la diagnosi di GHD sono comunemente utilizzati diversi test che valutano la risposta del GH allo
stimolo: test con arginina, clonidina, glucagone, insulina o il test combinato con GHRH + arginina. I test
di stimolo devono essere eseguiti la mattina a digiuno. L’infusione del farmaco scelto sarà seguita da
prelievi per GH a intervalli stabiliti. Prima del test occorre accertarsi, nel sospetto di deficit ipofisari
multipli, che il resto della funzione ipofisaria sia ben compensata.
Limiti dei test di stimolo farmacologici:
Effetti collaterali
È ancora molto dibattuto se la terapia a lungo termine con GH aumenti il rischio di neoplasie o di
recidive in caso di precedenti tumori. Alcuni dati sembrano indicare un’incidenza aumentata di tumori,
ma le dosi di GH in quei pazienti erano al di sopra dei range giornalieri normalmente utilizzati. A tale
riguardo è attualmente in corso in Europa lo studio SAGhE (Safety and Appropriateness of Growth
hormone treatments in Europe), i cui dati definitivi non sono ancora disponibili. Per quanto riguarda le
recidive di neoplasia, la terapia con GH non sembrerebbe aumentare il rischio (1), ma si consiglia di
non iniziare il trattamento nel caso di malattia attiva e nei primi 1-2 anni di follow-up.
Un recente studio ha evidenziato l’aumentato rischio di ictus emorragico in età adulta in pazienti
trattati con GH nell’infanzia (7). In realtà alcune società scientifiche internazionali hanno messo in
evidenza i forti limiti di quello studio, per cui attualmente non c’è stata alcuna indicazione alla
revisione riguardo la prescrivibilità, né la necessità di eseguire follow-up specifico per tale complicanza.
Chiara Maggioli
Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Unità di Endocrinologia, Università di Firenze
I disturbi endocrini che possono determinare bassa statura sono piuttosto rari, ma è fondamentale il
loro riconoscimento, perché possono sottendere patologie severe e rientrano per lo più tra le cause
trattabili di bassa statura (1). In generale ma non sempre, il deficit di crescita da causa
endocrinologica si associa a incremento ponderale.
Ipotiroidismo
Rappresenta una delle cause più frequenti di ipostaturismo endocrino. Può insorgere in qualunque
fase della crescita del bambino e le sue manifestazioni cliniche sono variabili in funzione dell’età di
esordio. L’ipotiroidismo può essere centrale o primitivo, congenito o acquisito. Nel caso
di ipotiroidismo centrale, è opportuno valutare la presenza di eventuali altri deficit tropinici.
Dal punto di vista clinico, si può osservare un rallentamento della velocità di crescita con età
ossea ritardata, associato a segni e sintomi caratteristici dell’ipotiroidismo legati alla severità del
quadro. È opportuno in ogni bambino valutato per bassa statura eseguire dosaggio di TSH ed fT4.
Ipertiroidismo
Raramente bambini con ipertiroidismo cronico non trattato possono presentare un pattern di crescita
caratterizzato da incremento della velocità di crescita staturale, che si accompagna a precoce
maturazione delle epifisi, con conseguente bassa statura finale (2).
Sindrome di Cushing
L’eccesso di glucocorticoidi può essere talvolta associato ad eccesso di androgeni surrenalici. Si
distinguono forme endogene e forme caratterizzate da eccesso di glucocorticoidi esogeni. Le
principali cause di Cushing endogeno nei bambini sono rappresentate da adenomi ipofisari ACTH-
secernenti, adenomi e carcinomi cortico-surrenalici, variabilmente distribuiti per incidenza in base
all’età dei pazienti.
Dal punto di vista clinico, il ritardo o arresto di crescita si associa a incremento ponderale diffuso:
questi possono essere gli unici segni presenti alla diagnosi. Possono essere variabilmente associati
altri segni e sintomi caratteristici della sindrome di Cushing: obesità centrale, gibbo, strie rubre,
irsutismo, ipotrofia muscolare, acne e disturbi neuropsicologici (3).
I test migliori per la diagnosi sono il dosaggio del cortisolo libero urinario e il test di soppressione con
desametasone overnight.
La terapia permette di ottenere un ottimo catch-up growth nella maggior parte dei pazienti.
Pubertà precoce
È una condizione caratterizzata dall’inizio dello sviluppo puberale in età < 8 anni nelle femmine e < 9
anni nei maschi. Gli steroidi sessuali determinano uno sviluppo epifisario accelerato, con conseguente
aumento della velocità di crescita ed avanzamento ancora più rapido dell’età ossea. Di conseguenza,
sebbene nella fase di sviluppo questi bambini presentino una crescita maggiore rispetto alla media
per età, la chiusura delle epifisi avviene in epoca precoce, determinando una bassa statura in età
adulta(4).
La terapia di tali condizioni dipende dalla causa sottostante, ma in ogni caso ha come obiettivo quello
di bloccare il processo puberale per posticiparlo ad un’età fisiologica.
Diabete mellito di tipo 1
Il diabete mal controllato dalla terapia medica può determinare rallentamento della crescita staturale
per deficit calorico dovuto principalmente alla glicosuria (5). I bambini con DM1 possono avere
alterazione nella sintesi o azione delle IGF-I e alcuni autori descrivono una correlazione inversa tra
emoglobina glicata e statura finale (6). Attualmente è raro che si verifichino tali circostanze e i
bambini in terapia per DM1 raggiungono per lo più una statura da adulti appropriata al target
familiare.
Patologie endocrine associate ad alterazioni scheletriche
Alterazioni della vitamina D. Tutti i disordini dovuti ad alterazioni nella sintesi, metabolismo o azione
della vitamina D possono determinare rachitismo, caratterizzato da diversi segni clinici tra cui alterato
sviluppo delle epifisi, incurvamento delle ossa lunghe e conseguente rallentamento della crescita e
bassa statura.
Pseudoipoparatiroidismo e osteodistrofia di Albright. È una condizione patologica caratterizzata da
resistenza all’azione del PTH, con conseguente ipocalcemia e iperfosforemia in presenza di valori
elevati di PTH. Esistono diverse forme di pseudoipoparatiroidismo, che variano per modalità di
trasmissione genetica e di espressione clinica (7). Alcune forme di pseudoipoparatiroidismo si
associano al quadro definito osteodistrofia di Albright, che si caratterizza per:
obesità addominale
bassa statura
facies rotondeggiante “a luna piena”
brevità del 4° metacarpo
ritardo mentale variabile.
Ipostaturismi non endocrini
Chiara Maggioli
Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Unità di Endocrinologia, Università di Firenze
CAUSE PATOLOGICHE
Sindromi genetiche (Turner, Down, Noonan, Silver-Russel, Prader-Willi, Neurofibromatosi, Di
George). Il riconoscimento precoce delle sindromi associate a bassa statura permette un corretto
inquadramento del paziente e la possibilità di monitorare e trattare eventuali comorbilità.
Tra le varie sindromi genetiche associate a bassa statura, in Italia è previsto il trattamento con GH
ricombinanteper la sindrome di Turner e la sindrome di Prader-Willi (nota 39). La sindrome di
Turner può presentare un fenotipo clinico piuttosto variabile, il cui unico segno può essere la bassa
statura. Escluse le cause più frequenti di bassa statura, è opportuno eseguire nelle bambine l’esame
del cariotipo.
Mutazione del gene SHOX (2): il gene risiede nel braccio corto dei cromosomi sessuali nella regione
pseudo-autosomica. Sono state descritte diverse mutazioni a carico di questo gene, più
frequentemente delezioni e mutazioni puntiformi, che possono determinare aspetti clinici variabili.
È descritto un ampio spettro fenotipico, che va dalla bassa statura semplice (mutazioni
di SHOX sono riscontrate nel 2-15% dei pazienti con bassa statura idiopatica), alla sindrome di Leri-
Weill, alla sindrome di Langer. Nei bambini con mutazione del gene SHOX la lunghezza alla nascita è
solo minimamente ridotta e dalla prima infanzia si assiste a una progressiva riduzione della velocità
di crescita. Possono essere associate anomalie scheletriche caratteristiche, tra cui il segno di
Madelung con sublussazione spontanea dell’ulna distale, mesomelia degli arti con riduzione dello
span e della lunghezza delle gambe. Segni radiologici caratteristici, sebbene non sempre presenti,
sono la triangolarizzazione, piramidalizzazione e “lucentezza” del radio distale. La diagnosi clinica
viene confermata mediante indagine genetica. Nei pazienti con bassa statura dovuta a mutazione
del gene SHOX è possibile la prescrizione della terapia con GH (nota 39).
Patologie scheletriche (osteocondrodisplasie): sono tipicamente caratterizzate da bassa statura
disarmonica, con alterazioni nei rapporti antropometrici. Esistono più di cento forme diverse di
displasie scheletriche. Tra le più note è sicuramente l’acondroplasia (3) (1:25.000 nati vivi),
caratterizzata da rizomelia, facies caratteristica con bozze frontali prominenti e ipoplasia medio-
facciale, lordosi lombare, ginocchio varo e macrocefalia. Tra le altre forme ricordiamo
l’ipocondroplasia, la displasia spondilo-epifisaria, l’osteogenesi imperfetta.
SGA senza catch-up growth: si definisce SGA (small for gestational age) il bambino che presenta alla
nascita peso o lunghezza < -2 DS rispetto alla media per sesso ed età gestazionale. Nel 90% circa dei
casi, entro i primi due anni di vita si assiste al fenomeno del catch-up growth, caratterizzato da
recupero staturo-ponderale. Soprattutto nei bambini nati pretermine tale recupero può avvenire
anche più tardivamente, ma comunque entro i 4 anni di vita. Nel restante 10% dei casi non si ha
recupero spontaneo ed è possibile, nel caso di statura ≤ - 2.5 DS e velocità di crescita < 50° centile,
prescrivere terapia con GH dopo i 4 anni di età (nota 39). La risposta alla terapia con GH è
comunque variabile e uno studio recente correla tali variazioni inter-individuali con diversi pattern
genetici di secrezione e sensibilità insulinica (4). Spesso i bambini SGA presentano inoltre pubertà
precoce, con ridotta ampiezza dello spurt puberale.
Malattie e infezioni croniche (malattie cardiache, renali, onco-ematologiche, metaboliche,
polmonari e infezioni): qualunque malattia cronica severa può determinare rallentamento della
crescita, sia per alterazioni legate alla patologia in sé, sia per le terapie che ne conseguono (1).
Malnutrizione (diminuito introito, malassorbimento): tra le cause di malassorbimento la più
frequente è la celiachia, che può presentare come unico segno proprio la bassa statura. In ogni
bambino con bassa statura deve essere eseguito lo screening per celiachia mediante dosaggio degli
anticorpi anti-transglutaminasi e delle IgA totali (1).
Fattori psico-sociali.
Cause iatrogene (farmaci, irradiazione): i glucocorticoidi rappresentano una delle cause iatrogene
più frequenti di rallentamento della velocità di crescita. Questa categoria di farmaci agisce sulla
crescita staturale attraverso diversi meccanismi, tra cui l’alterazione della secrezione e la
modulazione dell’azione periferica del GH endogeno, e l’interferenza con il processo di
neoformazione ossea e del collagene. Gli effetti sono variabili in funzione del tipo di farmaco, della
dose e della durata della terapia e sono sostanzialmente reversibili alla sospensione del
trattamento.
La radioterapia può essere causa di severi deficit staturali, soprattutto quando viene eseguita a
livello cerebrale e della colonna. Il danno ipotalamo-ipofisario può manifestarsi anche tardivamente
rispetto alla terapia e può determinare deficit pluritropinico, con rallentamento della velocità di
crescita. L’irradiazione della colonna può determinare un alterato accrescimento del tronco, con
alterazione dei rapporti tronco/arti.
La bassa statura idiopatica è una diagnosi di esclusione (5). La statura del bambino è al di sotto del
range previsto per il target familiare, l’età ossea non è ritardata e devono essere state escluse le
cause patologiche di bassa statura. Benchè possa essere considerata una variante “normale” di
crescita, è importante controllare periodicamente