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Overview sugli ipostaturismi

Definizione e cause
Si definisce bassa statura un’altezza inferiore a 2 deviazioni standard (< 3° percentile) rispetto all’altezza
media di individui di pari età e sesso (e possibilmente etnia)(1). La bassa statura può essere una variante
fisiologica di crescita oppure essere espressione di una patologia sottostante.

Cause di bassa statura (1,2)


Bassa statura familiare
Fisiologiche Ritardo costituzionale di crescita e adolescenza
Forme miste
Turner
Down
Noonan
Sindromi Silver-Russel
Genetiche
Prader-Willi
Neurofibromatosi
Di George
Mutazione del gene SHOX
Difetti dell’asse GH-IGF-I
Ipotiroidismo
Ipercortisolismo
Ipoparatiroidismo
Endocrine Pseudoipoparatiroidismo
Disordini del metabolismo o
dell’azione della vitamina D
Patologiche Diabete mellito scarsamente
controllato
Patologie
Osteocondrodisplasie
scheletriche
SGA senza catch-up growth
Cardiache
Renali
Malattie e Onco-ematologiche
infezioni croniche Metaboliche
Polmonari
Infezioni
Diminuito introito
Malnutrizione
Malassorbimento
Fattori psico-sociali
Farmaci
Iatrogene
Irradiazione
La bassa statura di cui non si riconosce alcuna causa viene definita bassa statura idiopatica.
Nella pratica clinica la valutazione di un paziente con bassa statura deve prevedere un’accurata anamnesi
personale e familiare e un attento esame obiettivo, volti a riconoscere precocemente e trattare la cause
patologiche di tale condizione.

Approccio al bambino con bassa statura (3,4)


I dati anamnestici (2) più significativi sono:

 altezza ed età di sviluppo dei genitori ed eventualmente di fratelli o sorelle;


 parametri neonatali di peso, lunghezza e circonferenza cranica;
 decorso del periodo neonatale;
 anamnesi patologica e farmacologica del bambino ed eventuale identificazione di condizioni psico-
sociali che possano alterarne la crescita;
 raccolta di dati sulla crescita staturale e ponderale precedente all’osservazione clinica.

L’altezza dei genitori permette di definire il target familiare mediante la formula (tutti i dati in cm):

 femmine: (altezza della madre + altezza del padre - 13)/2


 maschi: (altezza della madre + altezza del padre + 13)/2

Se possibile, è opportuno misurare direttamente la mamma e il papà, poiché le altezze riferite


mediamente sono sovrastimate. Il target familiare ci permette di identificare il centile lungo il quale
dovrebbe crescere il bambino. Questo dato è determinante per la diagnosi di bassa statura familiare e
fornisce un’indicazione importante laddove invece l’altezza del bambino, seppure nel range di normalità,
si discosti significativamente dal centile genitoriale.
I parametri neonatali vanno rapportati all’età gestazionale e sono indicatori della crescita in utero, che
dipende principalmente dal corretto funzionamento dell’unità feto-placentare. Peso e/o lunghezza < 3°
centile alla nascita permettono di identificare il bambino SGA (small for gestational age).
Il decorso del periodo neonatale può fornire informazioni importanti nella valutazione della bassa
statura: ad esempio, la presenza di ipoglicemia e ittero prolungato può associarsi al deficit di GH.
Tra le cause di bassa statura bisogna inoltre considerare in anamnesi le patologie croniche e aspetti
psico-sociali che possano influenzare la crescita.
Se possibile, è opportuno cercare di ottenere il maggior numero possibile di dati riguardanti la
crescita del bambino: è infatti di fondamentale importanza capire se si tratta di una crescita lenta ma
costante nel tempo o di un vero e proprio arresto nella velocità di crescita.
L’esame obiettivo (2) del bambino con bassa statura deve prevedere:

 misurazione accurata della lunghezza/altezza e peso (e circonferenza cranica nei bambini < 2 anni);
 valutazione delle proporzioni corporee e dei parametri antropometrici;
 valutazione dello sviluppo puberale;
 ricerca di segni dismorfici che possano indirizzare verso l’identificazione di quadri sindromici;
 ricerca di segni/sintomi compatibili con malattie sistemiche o con cause endocrinologiche di bassa
statura;
 valutazione della velocità di crescita in un periodo di almeno 6 mesi.

La parte principale dell’esame obiettivo consiste in un’accurata valutazione dei parametri di crescita. Fino
all’età di due anni il bambino viene misurato disteso per definire la lunghezza; dopo i due anni la
misurazione avviene in piedi. L’altezza è la media di 3 misurazioni effettuate estendendo la colonna con
una lieve trazione in alto della mastoide al termine dell’espirazione. L’altezza e il peso sono quindi
riportati su una curva di crescita e si identifica il percentile o la deviazione standard a cui corrispondono e
la proporzione dell’altezza con il peso.
Oltre ai parametri misurati in uno specifico momento, è di fondamentale importanza il calcolo
della velocità di crescita nel tempo, che generalmente viene calcolato in cm/anno sulla base di due
misurazioni che distano almeno 6 mesi. La velocità di crescita va valutata in base all’età del paziente,
mediante curve di percentili che tengono conto dell’età e dello sviluppo puberale. Una velocità di crescita
normale, anche in un bambino di bassa statura, permette di escludere la maggior parte delle cause
patologiche di difetti di crescita.
Nell’esame obiettivo è opportuno misurare la circonferenza cranica nei bambini di età < 2 anni, l’altezza in
posizione seduta, l’apertura delle braccia e la lunghezza degli arti inferiori per valutare le proporzioni
corporee.
La valutazione dello sviluppo puberale si avvale delle tabelle di Tanner e permette di identificare i periodi
di maggiore o minore velocità di crescita staturale non solo in base all’età del bambino, ma con più
precisione, in base all’avanzamento della pubertà. Nella fase prepuberale è, infatti, normale osservare un
rallentamento della velocità di crescita, che invece aumenta raggiungendo un picco all’inizio della pubertà
nelle femmine e allo stadio 2-3 di Tanner nei maschi.
L’esame obiettivo generale permette di identificare tratti somatici suggestivi di condizioni
sindromicheassociate a bassa statura o caratteristiche cliniche indicative di malattie sistemiche di origine
endocrina o non endocrina.
Esami diagnostici di primo livello
Accertata la presenza di bassa statura o di un effettivo rallentamento della velocità di crescita, è
opportuno eseguire:

 radiografia mano-polso sinistro per età ossea


 indagini di laboratorio.

La radiografia mano-polso consente di identificare l’età ossea del bambino; generalmente il metodo più
usato nell’interpretazione è il confronto con l’atlante di Greulich and Pyle. L’età ossea è un elemento
importante per la diagnosi differenziale delle cause di bassa statura e permette di eseguire il calcolo della
previsione staturale.
Tra gli esami di laboratorio di primo livello è opportuno eseguire: emocromo, funzione epatica e renale,
VES, esame urine, screening per la celiachia, funzione tiroidea, IGF-I. Eventuali ulteriori approfondimenti
specificidovrebbero essere eseguiti sulla base di uno specifico sospetto clinico. In particolare nelle
bambine, escluse le cause più frequenti di bassa statura, è opportuno eseguire l’esame del cariotipo per
escludere la sindrome di Turner.
Ipostaturismi endocrini

da alterazioni del'asse GHRH-GH-IGF


non GH-dipendenti
Ultima modifica: 14 Ottobre 2015

Ipostaturismi dipendenti da alterazioni dell'asse GHRH-GH-IGF

Chiara Maggioli
Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Unità di Endocrinologia, Università di Firenze

EPIDEMIOLOGIA E CLASSIFICAZIONI
La bassa statura associata a deficit di GH (GHD) ha un’incidenza di circa 1:4000-1:10.000. Spesso la
diagnosi di GHD risulta molto complessa, poiché ad oggi non esistono esami di laboratorio o test di
stimolo che rappresentino il gold standard diagnostico. Probabilmente inoltre, considerando che il 25-
75% dei pazienti risulta normale a un successivo test al termine della crescita, spesso il GHD risulta
sovra-diagnosticato (1). Il criterio più valido, in ogni caso, più delle indagini di laboratorio, è
l’osservazione clinica del paziente e dei parametri auxologici (2). Circa il 3-30% dei GHD è una forma
familiare. Tra le cause di GHD si distinguono cause genetiche, organiche oppure idiopatiche. Dal punto
di vista clinico, la classificazione distingue le forme in congenite e acquisite.

Classificazione eziologica del GHD (1)


Mutazioni del recettore del
GHRH
Deficit
Mutazioni o delezioni del
isolato asse
gene GH1
GHRH-GH-
Mutazioni che causano
IGF
insensibilità all’azione del
GH
Genetico Mutazioni di POU1F1
Mutazioni di PROP1
Mutazioni di LHX3
Difetti
Mutazioni di LHX4
Congenito ipofisari
Mutazioni di TBX19 (TPIT)
multipli
Mutazioni di SOX3
Mutazioni di SOX2
Mutazioni di HESX1
Agenesia del corpo calloso
Displasia setto-ottica
Associato a difetti strutturali
Oloprosencefalia
cerebrali
Encefalocele
Idrocefalo
Associato ad anomalie della Labio-palatoschisi
linea mediana Incisivo centrale unico
Perinatali
Traumi
Post-natali
Infezioni e Meningiti
infiammazioni Encefaliti
Craniofaringiomi
Germinomi
Tumori
Adenomi ipofisari
Gliomi ottici
Acquisito
Istiocitosi a cellule di Langerhans
Irradiazione cranica
Iatrogeno
Chemioterapia
Emorragie intra-craniche
Ipotiroidismo
Deprivazione psico-sociale
Disfunzione neuro-secretoria
Idiopatico
Tra le cause genetiche sono state descritte in letteratura mutazioni autosomico dominanti, autosomico
recessive e legate al cromosoma X.
Si definisce come deficit di GH idiopatico una condizione caratterizzata da un deficit di GH confermato
dai test di stimolo in assenza di causa nota. Un recente studio condotto su 38 bambini ha in realtà
posto in evidenza come più del 90% dei pazienti identificati come affetti da GHD idiopatico (risposta
patologica sub-normale a due test di stimolo e RMN negativa) siano risultati normali a un retesting
precoce. Questo permette di ipotizzare come la diagnosi di GHD idiopatico spesso sia dovuta a falsi
positivi dei test di stimolo, soprattutto nei bambini dove la risposta in termini di recupero di crescita
non sia ottimale dopo l’inizio della terapia con GH (3).
PRESENTAZIONE CLINICA
La presentazione clinica del GHD dipende dall’età di insorgenza del difetto e dalla presenza di altri
deficit ipofisari associati.
GHD congenito
L’esordio neonatale ha come principali caratteristiche l’ipoglicemia, l’ittero prolungato, il micropene. Il
neonato non presenta deficit staturale importante e il rallentamento nella velocità di crescita avviene
progressivamente dopo i primi 2 anni di vita (1). L’ipoglicemia tipicamente è più severa se al deficit di
GH si associa deficit di ACTH. Spesso in anamnesi è riportato un trauma da parto.
GHD acquisito
Il bambino con GHD presenta un severo rallentamento della velocità di crescita, bassa statura
armonica, età ossea ritardata con ritardo nella chiusura delle fontanelle, distribuzione del tessuto
adiposo prevalentemente facio-cervico-tronculare, facies “angelica” o “da bambola” con tratti somatici
poco marcati, naso a sella con iposviluppo del ponte nasale e bozze frontali prominenti. La voce è
tipicamente infantile, i capelli spesso radi e sottili, vi può essere microgenitosomia con ritardo nello
sviluppo puberale.
Le caratteristiche cliniche che devono indirizzare la diagnosi di una bambino con bassa statura verso il
sospetto di deficit di GH sono (4):

 bassa statura: < -2.5 DS;


 ridotta velocità di crescita: < -1.5 DS o < 25° centile;
 ritardo dell’età ossea: > 1 anno.
Criteri che necessitano una valutazione immediata per GHD sono:

 bassa statura: < -3 DS;


 statura < -1.5 DS sotto quella prevista in base al target familiare;
 statura < -2 DS con velocità di crescita < -1 DS;
 velocità di crescita < -2 DS calcolata in un anno o < -1.5 DS se per più di due anni;
 segni o sintomi di lesione intra-cranica;
 segni o sintomi di deficit tropinici multipli;
 segni o sintomi neonatali di GHD.

DIAGNOSI
IGF-I e IGF-BP3
Dopo avere escluso le cause più frequenti di bassa statura o nel caso di sospetto clinico di GHD, è
opportuno eseguire come esami di primo livello il dosaggio di IGF-I e IGF-BP3. Al contrario del GH,
queste sono stabili nel tempo, pertanto è preferibile questo dosaggio rispetto a quello del GH basale.
Valori bassi di IGF-I e IGF-BP3 possono indirizzare nella diagnosi di GHD, ma da soli hanno bassa
specificità e sensibilità (1).
Le IGF-I, infatti, sono relativamente basse nell’infanzia, con un range di normalità che si sovrappone
parzialmente al range considerato sospetto per GHD. Inoltre alimentazione inadeguata, problemi
epatici, renali e la presenza di patologia neoplastica possono ridurre i valori di IGF-I in assenza di GHD
(2).
Le IGF-BP3 sono le principali proteine leganti le IGF-I, sono meno dipendenti dall’apporto nutrizionale e
possono essere più discriminatorie rispetto alle IGF-I per valori bassi della norma, soprattutto nei
bambini più piccoli. Nei pazienti con GHD severo, comunque, IGF-I e IGF-BP3 sono quasi sempre
ridotte.
Il valore di IGF-I deve essere interpretato in base a età, sesso e stadio puberale: si considerano
suggestivi per GHD livelli di IGF-I < -2 DS.
Test di stimolo (2)
Per la diagnosi di GHD sono comunemente utilizzati diversi test che valutano la risposta del GH allo
stimolo: test con arginina, clonidina, glucagone, insulina o il test combinato con GHRH + arginina. I test
di stimolo devono essere eseguiti la mattina a digiuno. L’infusione del farmaco scelto sarà seguita da
prelievi per GH a intervalli stabiliti. Prima del test occorre accertarsi, nel sospetto di deficit ipofisari
multipli, che il resto della funzione ipofisaria sia ben compensata.
Limiti dei test di stimolo farmacologici:

 i test non sono fisiologici;


 il cut-off di normalità è arbitrario;
 la risposta del GH al test dipende dall’età del paziente, dallo stadio puberale (risposta ridotta in fase
pre-puberale) e dall’indice di massa corporea (risposta ridotta nei bambini obesi);
 i metodi di dosaggio del GH presentano diversa accuratezza diagnostica;
 i test sono scarsamente riproducibili: come dimostra lo studio di Loche (5), la maggior parte dei
bambini definiti GHD con 2 test patologici, in assenza di anomalie strutturali, presenterà una
normale risposta a un terzo test eseguito a distanza di 1-6 mesi.

Secondo le raccomandazioni dell’Istituto Nazionale per l’Eccellenza Clinica (NICE) britannico è


opportuno eseguire almeno due test e porre diagnosi di GHD laddove siano entrambi patologici.
Attualmente in Italia si considera patologica una risposta (nota 39) se il GH risulta < 8 µg/L in due test
di stimolo classici eseguiti in due giorni differenti (se il test usato è GHRH + arginina, il cut-off è < 20
µg/L). Sebbene molto raramente, una normale risposta del GH ai test classici, in presenza di un reale
rallentamento di crescita con bassi livelli di IGF-I e IGF-BP3, può essere indicativa di una condizione
definita come disfunzione neuro-secretoria(1).
In conclusione, la variabile risposta ai test, la loro non riproducibilità e l’arbitrarietà dei cut-off rendono
piuttosto complessa la diagnosi di GHD, soprattutto in quei pazienti in cui le indagini radiologiche non
mostrano anomalie strutturali ipotalamo-ipofisarie (1).
Peri-pubertà
Durante il periodo peri-puberale, fisiologicamente la risposta ai test di stimolo è ridotta, per cui alcuni
autori consigliano di eseguire un priming prima del test mediante la somministrazione di testosterone
nel maschio ed estrogeni nella femmina. In realtà non c'è un consenso in letteratura sulla necessità di
eseguire il priming in tutti i pazienti nè sul protocollo da utilizzare (4).
Prima infanzia
Al di sotto dei 2 anni di vita non è necessario praticare i test farmacologici se la RM ha dimostrato
un’anomalia dell’adeno-ipofisi associata a quella del peduncolo e/o della neuro-ipofisi in un bambino
con decelerazione della velocità di crescita o segni clinici riferibili a ipopituitarismo e/o ipoglicemia
(nota 39).
Diagnostica radiologica
In tutti i pazienti in cui è posta diagnosi clinica e biochimica di GHD, è essenziale eseguire una risonanza
magnetica cerebrale e nello specifico della regione ipotalamo-ipofisaria con mezzo di contrasto.
La RMN permette di valutare la presenza di lesioni espansive o di anomalie morfologiche, quali
ipoplasia dell’adeno-ipofisi, agenesia del peduncolo, ectopia della neuro-ipofisi. L’imaging patologico è
un elemento importante per la diagnosi, soprattutto nell’identificare i GHD permanenti (6).
TERAPIA DEL DEFICIT DI GH
Non appena viene posta diagnosi di GHD, dopo l’esecuzione delle indagini strumentali, è opportuno
intraprendere la terapia con ormone della crescita ricombinante. La precocità del trattamento è,
infatti, correlata con una migliore risposta in termini di accrescimento. Mediamente il guadagno
staturale è di circa 30 cm nei GHD severi, ma tale valore è ampiamente influenzato dalla dose, dall’età
di insorgenza del deficit e dalla precocità di inizio della terapia (1).
Obiettivi della terapia:

 aumentare la velocità di crescita staturale;


 aumentare la statura adulta;
 modificare la composizione corporea;
 determinare effetti metabolici positivi;
 migliorare la qualità della vita.

Modalità di somministrazione e dosi


Il GH ricombinante è somministrato mediante iniezioni sottocutanee giornaliere per 6-7 giorni a
settimana (la somministrazione quotidiana è necessaria quando il GHD si associa a difetti pluritropinici
per il rischio maggiore di ipoglicemie).
La dose media è di 25-50 µg/kg/die, ma solitamente le dosi utilizzate sono nel range più basso e
comunque è consigliabile utilizzare la dose minima efficace.
Monitoraggio e follow-up
Il monitoraggio è principalmente clinico: soprattutto nei primi due anni l’efficacia del trattamento, che
riflette anche la correttezza della diagnosi, è dimostrata da un importante incremento della velocità di
crescita. Inoltre, viene eseguito di routine il dosaggio di IGF-I e IGF-BP3, soprattutto per valutare la
compliance e la sicurezza della terapia. Nei bambini con anomalie ipofisarie complesse occorre inoltre
valutare, dopo l’introduzione della terapia con GH, la funzione ipofisaria, poiché tale terapia può
slatentizzare altri deficit tropinici prima non diagnosticati o può rendere necessario l’incremento della
dose sostitutiva.
Al raggiungimento della statura definitiva (velocità di crescita < 2 cm/anno), la terapia con GH viene
sospesa per eseguire un retesting dopo 1-3 mesi. Nel caso di deficit genetico accertato
o panipopituitarismo, la terapia viene proseguita senza interruzioni. Il retesting viene eseguito
mediante test con insulina o GHRH + arginina: è considerato patologico un picco di GH < 6 µ/L dopo
ipoglicemia insulinica o < 19 µ/L dopo test con GHRH + arginina. In caso di positività del test, si
ricomincia la terapia con GH a un dosaggio appropriato per l’età. Per i criteri dettagliati di prescrivibilità
si rimanda alla nota 39.

Effetti collaterali

 Arrossamento e prurito in sede di iniezione.


 Ipertensione endocranica benigna (più frequente nelle prime settimane di terapia, ma può
insorgere anche tardivamente; è risolta dalla sospensione della terapia che può essere
reintrodotta gradualmente senza rischio aumentato di recidiva).
 Ginecomastia prepuberale.
 Artralgia, edema, mialgia (più frequentemente riscontrati negli adulti).
 Insulino-resistenza.
 Epifisiolisi della testa del femore (l’aumentata frequenza di epifisiolisi si verifica solo in bambini con
GHD da causa organica, non in quelli con GHD idiopatico)(1).

È ancora molto dibattuto se la terapia a lungo termine con GH aumenti il rischio di neoplasie o di
recidive in caso di precedenti tumori. Alcuni dati sembrano indicare un’incidenza aumentata di tumori,
ma le dosi di GH in quei pazienti erano al di sopra dei range giornalieri normalmente utilizzati. A tale
riguardo è attualmente in corso in Europa lo studio SAGhE (Safety and Appropriateness of Growth
hormone treatments in Europe), i cui dati definitivi non sono ancora disponibili. Per quanto riguarda le
recidive di neoplasia, la terapia con GH non sembrerebbe aumentare il rischio (1), ma si consiglia di
non iniziare il trattamento nel caso di malattia attiva e nei primi 1-2 anni di follow-up.
Un recente studio ha evidenziato l’aumentato rischio di ictus emorragico in età adulta in pazienti
trattati con GH nell’infanzia (7). In realtà alcune società scientifiche internazionali hanno messo in
evidenza i forti limiti di quello studio, per cui attualmente non c’è stata alcuna indicazione alla
revisione riguardo la prescrivibilità, né la necessità di eseguire follow-up specifico per tale complicanza.

Ipostaturismi endocrini non GH-dipendenti

Chiara Maggioli
Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Unità di Endocrinologia, Università di Firenze

I disturbi endocrini che possono determinare bassa statura sono piuttosto rari, ma è fondamentale il
loro riconoscimento, perché possono sottendere patologie severe e rientrano per lo più tra le cause
trattabili di bassa statura (1). In generale ma non sempre, il deficit di crescita da causa
endocrinologica si associa a incremento ponderale.
Ipotiroidismo
Rappresenta una delle cause più frequenti di ipostaturismo endocrino. Può insorgere in qualunque
fase della crescita del bambino e le sue manifestazioni cliniche sono variabili in funzione dell’età di
esordio. L’ipotiroidismo può essere centrale o primitivo, congenito o acquisito. Nel caso
di ipotiroidismo centrale, è opportuno valutare la presenza di eventuali altri deficit tropinici.
Dal punto di vista clinico, si può osservare un rallentamento della velocità di crescita con età
ossea ritardata, associato a segni e sintomi caratteristici dell’ipotiroidismo legati alla severità del
quadro. È opportuno in ogni bambino valutato per bassa statura eseguire dosaggio di TSH ed fT4.
Ipertiroidismo
Raramente bambini con ipertiroidismo cronico non trattato possono presentare un pattern di crescita
caratterizzato da incremento della velocità di crescita staturale, che si accompagna a precoce
maturazione delle epifisi, con conseguente bassa statura finale (2).
Sindrome di Cushing
L’eccesso di glucocorticoidi può essere talvolta associato ad eccesso di androgeni surrenalici. Si
distinguono forme endogene e forme caratterizzate da eccesso di glucocorticoidi esogeni. Le
principali cause di Cushing endogeno nei bambini sono rappresentate da adenomi ipofisari ACTH-
secernenti, adenomi e carcinomi cortico-surrenalici, variabilmente distribuiti per incidenza in base
all’età dei pazienti.
Dal punto di vista clinico, il ritardo o arresto di crescita si associa a incremento ponderale diffuso:
questi possono essere gli unici segni presenti alla diagnosi. Possono essere variabilmente associati
altri segni e sintomi caratteristici della sindrome di Cushing: obesità centrale, gibbo, strie rubre,
irsutismo, ipotrofia muscolare, acne e disturbi neuropsicologici (3).
I test migliori per la diagnosi sono il dosaggio del cortisolo libero urinario e il test di soppressione con
desametasone overnight.
La terapia permette di ottenere un ottimo catch-up growth nella maggior parte dei pazienti.
Pubertà precoce
È una condizione caratterizzata dall’inizio dello sviluppo puberale in età < 8 anni nelle femmine e < 9
anni nei maschi. Gli steroidi sessuali determinano uno sviluppo epifisario accelerato, con conseguente
aumento della velocità di crescita ed avanzamento ancora più rapido dell’età ossea. Di conseguenza,
sebbene nella fase di sviluppo questi bambini presentino una crescita maggiore rispetto alla media
per età, la chiusura delle epifisi avviene in epoca precoce, determinando una bassa statura in età
adulta(4).
La terapia di tali condizioni dipende dalla causa sottostante, ma in ogni caso ha come obiettivo quello
di bloccare il processo puberale per posticiparlo ad un’età fisiologica.
Diabete mellito di tipo 1
Il diabete mal controllato dalla terapia medica può determinare rallentamento della crescita staturale
per deficit calorico dovuto principalmente alla glicosuria (5). I bambini con DM1 possono avere
alterazione nella sintesi o azione delle IGF-I e alcuni autori descrivono una correlazione inversa tra
emoglobina glicata e statura finale (6). Attualmente è raro che si verifichino tali circostanze e i
bambini in terapia per DM1 raggiungono per lo più una statura da adulti appropriata al target
familiare.
Patologie endocrine associate ad alterazioni scheletriche
Alterazioni della vitamina D. Tutti i disordini dovuti ad alterazioni nella sintesi, metabolismo o azione
della vitamina D possono determinare rachitismo, caratterizzato da diversi segni clinici tra cui alterato
sviluppo delle epifisi, incurvamento delle ossa lunghe e conseguente rallentamento della crescita e
bassa statura.
Pseudoipoparatiroidismo e osteodistrofia di Albright. È una condizione patologica caratterizzata da
resistenza all’azione del PTH, con conseguente ipocalcemia e iperfosforemia in presenza di valori
elevati di PTH. Esistono diverse forme di pseudoipoparatiroidismo, che variano per modalità di
trasmissione genetica e di espressione clinica (7). Alcune forme di pseudoipoparatiroidismo si
associano al quadro definito osteodistrofia di Albright, che si caratterizza per:

 obesità addominale
 bassa statura
 facies rotondeggiante “a luna piena”
 brevità del 4° metacarpo
 ritardo mentale variabile.
Ipostaturismi non endocrini

Chiara Maggioli
Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Unità di Endocrinologia, Università di Firenze

Gli ipostaturismi da causa non endocrina si distinguono in condizioni fisiologiche e patologiche.


CAUSE FISIOLOGICHE
Rappresentano le cause più frequenti di bassa statura (1).
Bassa statura familiare: si caratterizza per anamnesi familiare positiva per bassa statura, velocità di
crescita nella norma, età ossea coincidente con l’età cronologica e sviluppo puberale in epoca
fisiologica. È una condizione che non richiede alcun trattamento e che determinerà una statura
definitiva appropriata al target familiare.
Ritardo costituzionale di crescita e adolescenza: si caratterizza per normale lunghezza alla nascita,
con riduzione della velocità di crescita nei primi 3-5 anni. Il bambino successivamente cresce lungo i
centili inferiori della norma per altezza, con una velocità di crescita sostanzialmente normale. L’età
ossea è ritardata rispetto all’età cronologica. In fase pre-puberale si osserva una riduzione della
velocità di crescita e tipicamente si assiste a un ritardo nello sviluppo puberale. Spesso l’anamnesi
familiare è positiva per ritardo di sviluppo. La statura finale sarà adeguata al target familiare.
Forme miste: le forme in cui si ha associazione tra bassa statura familiare e ritardo costituzionale di
crescita sono di difficile diagnosi differenziale con il GHD, potendo mostrare importante difetto
staturale associato ad età ossea ritardata. Anche in questo caso la statura definitiva sarà
appropriata al target familiare.

CAUSE PATOLOGICHE
Sindromi genetiche (Turner, Down, Noonan, Silver-Russel, Prader-Willi, Neurofibromatosi, Di
George). Il riconoscimento precoce delle sindromi associate a bassa statura permette un corretto
inquadramento del paziente e la possibilità di monitorare e trattare eventuali comorbilità.
Tra le varie sindromi genetiche associate a bassa statura, in Italia è previsto il trattamento con GH
ricombinanteper la sindrome di Turner e la sindrome di Prader-Willi (nota 39). La sindrome di
Turner può presentare un fenotipo clinico piuttosto variabile, il cui unico segno può essere la bassa
statura. Escluse le cause più frequenti di bassa statura, è opportuno eseguire nelle bambine l’esame
del cariotipo.
Mutazione del gene SHOX (2): il gene risiede nel braccio corto dei cromosomi sessuali nella regione
pseudo-autosomica. Sono state descritte diverse mutazioni a carico di questo gene, più
frequentemente delezioni e mutazioni puntiformi, che possono determinare aspetti clinici variabili.
È descritto un ampio spettro fenotipico, che va dalla bassa statura semplice (mutazioni
di SHOX sono riscontrate nel 2-15% dei pazienti con bassa statura idiopatica), alla sindrome di Leri-
Weill, alla sindrome di Langer. Nei bambini con mutazione del gene SHOX la lunghezza alla nascita è
solo minimamente ridotta e dalla prima infanzia si assiste a una progressiva riduzione della velocità
di crescita. Possono essere associate anomalie scheletriche caratteristiche, tra cui il segno di
Madelung con sublussazione spontanea dell’ulna distale, mesomelia degli arti con riduzione dello
span e della lunghezza delle gambe. Segni radiologici caratteristici, sebbene non sempre presenti,
sono la triangolarizzazione, piramidalizzazione e “lucentezza” del radio distale. La diagnosi clinica
viene confermata mediante indagine genetica. Nei pazienti con bassa statura dovuta a mutazione
del gene SHOX è possibile la prescrizione della terapia con GH (nota 39).
Patologie scheletriche (osteocondrodisplasie): sono tipicamente caratterizzate da bassa statura
disarmonica, con alterazioni nei rapporti antropometrici. Esistono più di cento forme diverse di
displasie scheletriche. Tra le più note è sicuramente l’acondroplasia (3) (1:25.000 nati vivi),
caratterizzata da rizomelia, facies caratteristica con bozze frontali prominenti e ipoplasia medio-
facciale, lordosi lombare, ginocchio varo e macrocefalia. Tra le altre forme ricordiamo
l’ipocondroplasia, la displasia spondilo-epifisaria, l’osteogenesi imperfetta.
SGA senza catch-up growth: si definisce SGA (small for gestational age) il bambino che presenta alla
nascita peso o lunghezza < -2 DS rispetto alla media per sesso ed età gestazionale. Nel 90% circa dei
casi, entro i primi due anni di vita si assiste al fenomeno del catch-up growth, caratterizzato da
recupero staturo-ponderale. Soprattutto nei bambini nati pretermine tale recupero può avvenire
anche più tardivamente, ma comunque entro i 4 anni di vita. Nel restante 10% dei casi non si ha
recupero spontaneo ed è possibile, nel caso di statura ≤ - 2.5 DS e velocità di crescita < 50° centile,
prescrivere terapia con GH dopo i 4 anni di età (nota 39). La risposta alla terapia con GH è
comunque variabile e uno studio recente correla tali variazioni inter-individuali con diversi pattern
genetici di secrezione e sensibilità insulinica (4). Spesso i bambini SGA presentano inoltre pubertà
precoce, con ridotta ampiezza dello spurt puberale.
Malattie e infezioni croniche (malattie cardiache, renali, onco-ematologiche, metaboliche,
polmonari e infezioni): qualunque malattia cronica severa può determinare rallentamento della
crescita, sia per alterazioni legate alla patologia in sé, sia per le terapie che ne conseguono (1).
Malnutrizione (diminuito introito, malassorbimento): tra le cause di malassorbimento la più
frequente è la celiachia, che può presentare come unico segno proprio la bassa statura. In ogni
bambino con bassa statura deve essere eseguito lo screening per celiachia mediante dosaggio degli
anticorpi anti-transglutaminasi e delle IgA totali (1).
Fattori psico-sociali.
Cause iatrogene (farmaci, irradiazione): i glucocorticoidi rappresentano una delle cause iatrogene
più frequenti di rallentamento della velocità di crescita. Questa categoria di farmaci agisce sulla
crescita staturale attraverso diversi meccanismi, tra cui l’alterazione della secrezione e la
modulazione dell’azione periferica del GH endogeno, e l’interferenza con il processo di
neoformazione ossea e del collagene. Gli effetti sono variabili in funzione del tipo di farmaco, della
dose e della durata della terapia e sono sostanzialmente reversibili alla sospensione del
trattamento.
La radioterapia può essere causa di severi deficit staturali, soprattutto quando viene eseguita a
livello cerebrale e della colonna. Il danno ipotalamo-ipofisario può manifestarsi anche tardivamente
rispetto alla terapia e può determinare deficit pluritropinico, con rallentamento della velocità di
crescita. L’irradiazione della colonna può determinare un alterato accrescimento del tronco, con
alterazione dei rapporti tronco/arti.
La bassa statura idiopatica è una diagnosi di esclusione (5). La statura del bambino è al di sotto del
range previsto per il target familiare, l’età ossea non è ritardata e devono essere state escluse le
cause patologiche di bassa statura. Benchè possa essere considerata una variante “normale” di
crescita, è importante controllare periodicamente