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GIST

DEFINIZIONE

• I tumori stromali gastrointestinali (denominati GIST) sono i


tumori mesenchimali più frequenti nell'apparato
gastrointestinale e rappresentano in tutto 1-3 % di tutti i tumori
in questa parte del corpo.

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Epidemiologia
I GISTs sono neoplasie che insorgono dalle
cellule mesenchimali del tratto gastro-intestinale
• tumori mesenchimali più frequenti del tratto GI;

• rappresentano il 3% di tutti i tumori GI;

• maggior incidenza: V-VI decade di vita;

• non predilezione di sesso.

•Forma rara ass a neurofib tipo 1

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GISTs: DISTRIBUZIONE ANATOMICA

(%) alle neoplasie


SEDE FREQUENZA (%)
dei singoli tratti
ESOFAGO 2 --------

STOMACO 60-65 2% DEI TUMORI GASTRICI

TENUE 20-25 15-20 DEI TUMORI DEL TENUE

CLON-RETTO 5-10 0,1% DEI TUMORI COLORETTALI

RETROPERITONEO, OMENTO,
ALTRE SEDI 5 COLECISTI, APPENDICE,
PANCREAS.

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GISTs: ORIGINI CELLULARI

Sovrapposizione di aspetti “muscolari” e “neurali”


nelle cellule dei GISTs
(sul piano ultrastrutturale ed immunoistochimico)

Relazione
citogenetica

cellule neoplastiche cellule interstiziali


GISTs del Cajal (ICC)

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GISTs: ORIGINI CELLULARI

• Le ICC formano un “network” cellulare nel contesto della parete GI

• La loro funzione è quella di “pace-maker” della motilità del tubo digerente

• le ICC esprimono il recettore tirosin-chinasico


c-KIT (CD117)

KIT è essenziale per:

SVILUPPO ATTIVITÀ

di questa popolazione cellulare 5


GISTs: ORIGINI CELLULARI
Evidenze a favore di una origine delle cellule tumorali dei GISTs dalle ICC

• i GISTs esprimono il recettore KIT nella quasi totalità dei casi


(a differenza dei veri tumori del muscolo liscio);

• mutazioni del gene c-kit con acquisizione di funzione


sono presenti fino al 90% circa dei casi di GIST;

• coespressione di KIT e CD34 nelle cellule ICC-like


e nella popolazione neoplastica dei GISTs.

LE CELLULE TUMORALI DEI GISTs DERIVANO


DALLE ICC O DA LORO PRECURSORI
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GISTs: PATOGENESI
Struttura e funzione del recettore tirosin-chinasico KIT
KIT:
• è una glicoproteina transmembrana di145KD;
• è il recettore del fattore della cellula staminale
(SCF);
• possiede attività tirosin-chinasica;
• è codificato dal gene c-Kit (14q11-12);
• è strettamente correlato ai recettori di PDGF,
M-CSF, FLT3-ligand;

La funzione di KIT è critica per lo sviluppo


delle ICC, ma anche delle cellule
ematopoietiche, delle mast-cellule, delle cellule
germinali.

Il legame di SCF (ligando) provoca


omodimerizzazione del KIT (recettore) con
conseguente autofosforilazione dei residui
tirosinici e legame delle SH2 docking proteins;
successivamente, si ha il legame e la
fosforilazione di vari e diversi substrati (PI3-K,
Shc, PLCγ, Shp1 e 2, Src..);
il risultato finale dell’attivazione di questa via è
la regolazione della proliferazione,
sopravvivenza ed adesione cellulare. 7
GISTs: PATOGENESI

• Il 95% circa dei GISTs esprime il recettore KIT (CD117);

• Nel singolo tumore KIT +, la positività per il CD117 è


documentabile nel 90% delle cellule neoplastiche;

• L’espressione di KIT è INDIPENDENTE da:


1. istotipo;
2. sede;
3. comportamento biologico.

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GISTs: PATOGENESI
MUTAZIONI DEL DOMINIO IUXTAMEMBRANA (esone 11)

• la regione iuxtamembrana
inibisce la dimerizzazione del
recettore in assenza di SCF;

• mutazioni in questa regione


risultano nella attivazione
costitutiva del recettore;

• la frequenza di queste
mutazioni è del 20-92%.

• le mutazioni sono il risultato di:


DELEZIONI ed INSERZIONI a
livello dei codoni 557-559.

• queste alterazioni si associano


a neoplasia clinicamente ed
istologicamente maligna.
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GISTs: PATOGENESI
MUTAZIONI DEL DOMINIO EXTRACELLULARE (esone 9)

• anche le mutazioni a livello


della regione extracellulare
risultano nella attivazione
costitutiva del recettore;

• queste mutazioni si ritrovano


associate alla localizzazione dei
GISTs nell’intestino tenue;

• la frequenza di queste
mutazioni è del 10%;

• queste mutazioni sono


conseguenti a: DUPLICAZIONI
ed INSERZIONI AY501-502;

• queste alterazioni sono


associate preferenzialmente
a neoplasie maligne. 10
GISTs: PATOGENESI
MUTAZIONI DEL DOMINIO TIROSIN-CHINASI 1 (esone 13)

• anche le mutazioni del dominio


tirosin-chinasi 1 risultano in una
attivazione ligando-indipendente
del recettore;

• la frequenza di queste
mutazioni è bassa (0.8-
4.1%).

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GISTs: PATOGENESI
MUTAZIONI DEL LOOP DI ATTIVAZIONE (esone 17)

• anche in questa regione, le


mutazioni risultano in una
attivazione costitutiva del
recettore;

• la frequenza di queste
mutazioni è dello 0.6%;

• queste alterazioni non sono


state documentate nei GISTs
di tipo sporadico;

• mutazioni dell’esone 17 sono


state descritte anche in altre
neoplasie (mastocitosi, tumori
a cellule germinali, LAM,
linfoma nasofaringeo T, linfomi
NK). 12
GISTs: PATOGENESI
VALENZA CLINICA DELLE CONOSCENZE “MOLECOLARI”

PRE-IMATINIB

POST-IMATINIB

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GISTs: PATOGENESI

MUTAZIONI DEL PDGFR

• Il PDGFR è un recettore tirosin-chinasico, implicato in una varietà


di funzioni fisiologiche e patologiche (crescita, sopravvivenza,
trasformazione, modulazione del microambiente ecc..);

• mutazioni a carico di questa proteina sono documentate nel 5%


circa dei casi;

• esse occorrono a livello del dominio transmembrana (esone


12) e del “loop” di attivazione (esone 18), che così vengono a
trovarsi in uno stato di permanente fosforilazione.

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GISTs: PATOGENESI
MUTAZIONI DEL PDGFR

MUTAZIONI DEL PDGFR SONO PRESENTI


NEI CASI DI GIST CON EPRESSIONE
MOLTO BASSA O ASSENTE DEL RECETTORE KIT;

L’attivazione costitutiva del recettore KIT e quella del


PDGFR possono rappresentare meccanismi
patogenetici MUTUAMENTE ESCLUSIVI
(stesse vie di segnale a valle??)

ATTENZIONE !
I GISTs caratterizzati da mutazioni del PDGFRα mostrano alcune caratteristiche peculiari:
• più spesso epitelioidi;
• a localizzazione quasi esclusivamente gastrica;
• profilo di espressione genica identificativo.
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GISTs: PATOGENESI
PROGRESSIONE MOLECOLARE

PERDITE GENETICHE:

• monosomia 14 o perdita in 14q (14q11.1 – q12; 14q22-24) (66% dei casi)


ruolo nelle lesioni iniziali dei GISTs;

• perdita in 22q (50% dei casi)


presente nelle lesioni border-line o francamente maligne;

• perdite in 1q, 9p, 11p (meno frequenti)


presenti nelle lesioni francamente maligne.

ACQUISIZIONI GENETICHE:

Guadagno in 8q e 17q
associate ad un fenotipo metastatico.

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GISTs: PATOGENESI
PROGRESSIONE MOLECOLARE
MODELLO DI PROGRESSIONE TUMORALE

Mutazioni KIT/PDGFR Del 14q

Del 22q

Guadagno 8q Del 1p

Del 11p

Del 9p Guadagno 17 q
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GIST PEDIATRICI
Definizione:

• GIST diagnosticato all'età di 18 anni o meno 85% "tipo 
selvatico", privi di mutazioni KIT o PDGFR KIT si esprime e si 
attiva

• Sottostante evento oncogeno non è noto

• Meno sensibile alla inibizione della tirosin‐chinasi KIT di 
tumori o PDGFRA mutante 

• Una migliore comprensione della biologia è necessaria

• Una percentuale di pazienti pediatrici affetti da GIST sono 
tumori supplementari (GIST sindromica)

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GIST EREDO-FAMILIARI
Mutazioni ereditarie dell’esone 11
• iperpigmentazione della cute perineale, ascellare, delle mani e della faccia;
• mastocitosi cutanea (urticaria pigmentosa);
• GISTs multipli benigni e maligni (diagnosi in età giovane);
• iperplasia delle ICC nel tessuto asportato insieme al tumore
• iperplasia neuronale del tenue;

Mutazioni ereditarie dell’esone 13


• GISTs multipli del digiuno e del duodeno:
 basso grado;
 iperplasia ICC;
 assenza di altre manifestazioni.

Mutazioni ereditarie dell’esone 17


• GISTs multipli dello stomaco e del tenue:
iperplasia ICC;
 assenza di altre manifestazioni.
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GISTs: VARIANTI

TRIADE DI CARNEY

1.Leiomiosarcoma gastrico;
2.Paraganglioma surrenalico;
3.Condromi polmonari.

Caratteristiche:
• presenza di uno o più GISTs gastrici;
• diagnosi <30aa;
• M:F=1:8-9;
• modalità di trasmissione: ereditario vs. sporadico.
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GISTs: ANATOMIA PATOLOGICA
ASPETTI MACROSCOPICI

• grigio-biancastri;

• dimensioni: 2 -30 cm;

• non capsulati;

• ben circoscritti (pseudocapsula);

• friabili (rischio di rottura durante l’intervento chirurgico);

• degenerazione cistica e necrosi centrale se voluminosi;

• frequente ulcerazione della mucosa soprastante;

• protrusione verso il lume o verso la mucosa.


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GISTs: ANATOMIA PATOLOGICA
ASPETTI MACROSCOPICI

Caratteristiche indice di malignità:

INVASIONE;

MULTICENTRICITÀ;

PRESENZA DI METASTASI.

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GISTs: ANATOMIA PATOLOGICA
ASPETTI MACROSCOPICI

degenerazione cistica,
necrosi centrale

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GISTs: ANATOMIA PATOLOGICA
ISTOPATOLOGIA

70% dei casi: POPOLAZIONE UNIFORME TIPO “SPINDLE”;


20% dei casi: POPOLAZIONE DI TIPO EPITELIOIDE;
10% dei casi: POPOLAZIONE DI TIPO MISTO.

• eterogeneità istologica anche all’interno del singolo tumore;

• occasionalmente descritta una forma neuroendocrina, una forma a cellule


ad anello con castone ed altre varianti istologiche di minore frequenza;

• POSSIBILE PRESENZA DI:


 stroma mixoide prominente;
 infiltrato ricco in linfociti ed eosinofili.
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GISTs: ANATOMIA PATOLOGICA
ISTOPATOLOGIA

GIST con cellule “spindle”, con nuclei allungati

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GISTs: ANATOMIA PATOLOGICA
ISTOPATOLOGIA

GIST epitelioide; cellule tondeggianti con nucleo centrale

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GISTs: ANATOMIA PATOLOGICA
ISTOPATOLOGIA

Cellule con vacuolizzazione citoplasmatica (aspetto ad anello con castone)

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GISTs: ANATOMIA PATOLOGICA
IMMUNOISTOCHIMICA

IL 95% DEI GISTs ESPRIME IL RECETTORE KIT (CD117)

FREQUENZA DI
MARCATORE
ESPRESSIONE (%)
BCL-2 80

CD34 70

MSA (muscle-specific actin) 50

SMA (smooth muscle actin) 35

S-100 10

Desmina 5

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GISTs: ANATOMIA PATOLOGICA
IMMUNOISTOCHIMICA

Forme INDIFFERENZIATE POSITIVITA’


• vimentina;
• CD34.

Gastrontestinal Autonomic
Nerve Tumors (GANTs) POSITIVITA’
• cromogranina;
• sinaptofisina;
marcatori tipici dei tumori • enolasi neuro-specifica;
a differenziazione neurale • S-100;
• CD34;
• vimentina.

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GISTs: CLINICA

Il reperto di queste neoplasie è spesso OCCASIONALE:

• durante un esame di imaging


eseguito per altri motivi;

• durante un intervento chirurgico eseguito


per altri motivi.
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GISTs: CLINICA
• il quadro dipende dalla situazione anatomica e dalle
dimensioni del tumore;
• la maggior parte dei pazienti si presenta con un VAGO
DOLORE ADDOMINALE;

SEDE SEGNI E SINTOMI


ESOFAGO disfagia, odinofagia, calo
ponderale, dolore retrosternale,
ematemesi
STOMACO sanguinamento (*), dolore,
anoressia, dispepsia
TENUE dolore, sintomi
subocclusivi/occlusivi
COLON-RETTO sanguinamento alterazioni
dell’alvo
(*) acuto (richiede provvedimenti d’urgenza) o cronico (anemia).
Il sanguinamento è, nella maggior parte dei casi, indice di malignità 31
GISTs: DIAGNOSI STRUMENTALE

Esami di diagnostica per immagini:


• RX con m.d.c.;
• TC.

Esami endoscopici:
• EGDS;
• colonscopia.

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GISTs: DIAGNOSI STRUMENTALE
GIST GASTRICO: IMMAGINI TC

cavità contenente cavità contenente aria


mezzo di contrasto

area emorragica
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GISTs: DIAGNOSI STRUMENTALE
GIST ESOFAGEO E GIST GASTRICO : RX CON m.d.c.

massa intramurale a livello


della piccola curva
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GISTs: DIAGNOSI STRUMENTALE
GIST DEL TENUE: IMMAGINE RX – TC – FOTO INTRAOPERATORIA

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GISTs: DIAGNOSI STRUMENTALE

Indipendentemente dalla situazione anatomica


del tumore, l’esame BIOPTICO è obbligatorio
per porre diagnosi certa di natura

Il campione istologico deve essere esaminato


da un esperto patologo

N.B. la biopsia comporta il rischio di disseminazione neoplastica


nella cavità peritoneale; va pertanto eseguita solo se:
• malattia chiaramente non resecabile;
• dalla biopsia dipende la strategia terapeutica.
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GISTs: DIAGNOSI DIFFERENZIALE

1. Veri tumori del muscolo liscio: 5. Tumore miofibroblastico:


• < cellularità, • tipico del bambino;
• > eosinofilia del citoplasma; • CD117-negatività.
• desmina +++;
• actina +++;
• CD117-negatività. 6. Metastasi da melanoma (CD117 +):
• S-100 +;
• HMB45 +;
2. Schwannoma (a volte CD34+): • MelanA +.
• S-100+ > vs. GIST;
• CD117-negatività.

3. Fibromatosi intraddominale (CD117+):


• diverso aspetto istologico;
• CD34-negatività;
• β-catenina +.

4. Polipi infiammatori:
• CD34 +;
• CD117-negatività.
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GISTs: FATTORI PROGNOSTICI

AMPIA VARIABILITÀ DEL GRADO


DI AGGRESSIVITA’ BIOLOGICA

CAPACITÀ DI PREVISIONE
DEL COMPORTAMENTO DEL TUMORE

DIFFICOLTA’ NELL’ESPRIMERE
UN GIUDIZIO PROGNOSTICO
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GISTs: FATTORI PROGNOSTICI
Consensus guidelines for GIST prognosis (NIH-NCI)

Sicura valenza nella Dubbia valenza clinica


classificazione PATOLOGICA in termini di PROGNOSI
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GISTs: FATTORI PROGNOSTICI

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GISTs: TERAPIA
LA CHIRURGIA E’ IL
MOMENTO TERAPEUTICO PRINCIPALE
QUANDO LA LESIONE SIA STATA GIUDICATA
RESECABILE (50-90% dei casi)
DA UN CHIRURGO ONCOLOGICO ESPERTO

MALATTIA LOCALE

APPROCCIO
SEDE
CHIRURGICO
enucleazione in VTS/
ESOFAGO
esofagectomia

STOMACO “wedge resection”

TENUE/COLON resezione segmentale

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GISTs: TERAPIA CHIRURGICA

La recidiva di malattia, locale o a distanza, è


ESTREMAMENTE FREQUENTE
(60-90% dei casi entro 2 aa);

Il reintervento è possibile, ma con risultati


deludenti dal punto di vista prognostico

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GISTs: TERAPIA CHIRURGICA
MALATTIA DIFFUSA

METASTASI LINFONODALI: RARE

Patterns di diffusione metastatica

FEGATO (*) INTRA-ADDOMINALE (**)

(*) La chirurgia delle metastasi epatiche è proponibile in pz con lungo intervallo “disease-
free” che non tollerano/sono resistenti all’imatinib
(**) La rottura intraoperatoria del tumore è un elemento prognostico sfavorevole 43
GISTs: TERAPIA
RADIOTERAPIA

I GISTs SONO NEOPLASIE RADIORESISTENTI


+
Sono presenti organi vitali e radiosensibili nelle regioni adiacenti

Ruolo marginale della radioterapia

CHEMIOTERAPIA
• CT intraperitoneale
Impiego limitato a causa della
natura REFRATTARIA
dei GISTs alla CT convenzionale
• CT sistemica

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GISTs: TERAPIA MIRATA
IMATINIB MESILATO

L’IMATINIB occupa il sito di legame


del nucleotide sul recettore TK,
prevenendo l’accesso dell’ATP al
substrato e, di conseguenza,
inibendo in modo competitivo la
fosforilazione delle molecole
effettrici a valle

L’imatinib ha un ruolo
maggiore come terapia
adiuvante, ma sono in corso
studi per valutarne
l’efficacia come trattamento
neo-adiuvante

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GISTs: TERAPIA MIRATA
IMATINIB MESILATO
RESISTENZA ALL’IMATINIB

1. Acquisizione di un’altra mutazione puntiforme di KIT


o del PDGFRα;

2. amplificazione del gene c-Kit;

3. attivazione di un’altra tirosin-chinasi sconosciuta


con perdita di espressione di KIT;

4. mutazioni dell’esone 9/assenza di mutazioni.

I pazienti con mutazioni dell’esone 11 mostrano


una risposta all’imatinib MIGLIORE
rispetto ai pazienti con mutazioni dell’esone 9
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CONCLUSIONI

• I GISTs, definiti rari e riconosciuti solo in questi ultimi anni come entità 
nosologica autonoma, rappresentano un modello in continuo divenire 
nella ricerca oncologica attuale: dalla scoperta delle mutazioni genetiche 
alla base della cancerogenesi, allo sviluppo di una terapia medica mirata 
(Imatinib) e le più recenti acquisizioni che rivoluzionano le conoscenze che 
si sono andate consolidando nel corso degli ultimi anni.

• Nei GISTs è necessaria la costituzione di un team multidisciplinare di 
specialisti esperti (gastroenterologo, radiologo, oncologo, chirurgo, 
anatomo‐patologo, biologo molecolare) che valuti ogni singolo paziente e 
proponga il trattamento più adeguato al fine di garantire una gestione 
scientificamente ed eticamente corretta.

• Poiché esiste la possibilità di ripresa di malattia (sempre in rapporto alla 
classe di rischio del paziente) nonchè il riscontro di neoplasia sincrona nel 
16‐20% dei casi, il trattamento medico con imatinib non può essere 
interrotto: il GIST ha un potenziale di evoluzione maligna non 
preventivabile con gli attuali mezzi diagnostici.

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