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Il melanoma

Incidenza e fattori di rischio

Rappresenta nel mondo occidentale il 5% dei tumori di maschi e femmine, con incidenza in costante
aumento a velocità più sostenuta di tutte le altre malattie neoplastiche. Insorge più frequentemente
intorno ai 50 anni.
Fattori di rischio per il melanoma sono sicuramente le lesioni pigmentate, particolarmente i nevi displastici,
un' anamnesi familiare o personale positiva per melanoma, alcune mutazioni genetiche, sebbene solo il 2%
dei melanomi dipendano da difetti genetici ereditari. Un fototipo chiaro, la presenza di lentiggini o un
numero elevato di nevi aumentano il rischio.
I nevi displastici sono lesioni pigmentate acquisite dai margini e pigmentazione irregolari, dimensioni
maggiori di 5mm: i nevi displastici possono essere solitari o multipli, in un contesto definito sindrome del
nevo displastico (DNS), predisponente all'insorgenza di nevi displastici e melanomi. Il melanoma può
insorgere sia da lesioni displastiche che da cute apparentemente integra.
I nevi congeniti sono amartomi caratterizzati da grandi dimensioni, ipertricosi, pigmentazione e margini
irregolari: essendo tutti potenzialmente a rischio trasformativo andrebbero rimossi o seguiti nel tempo.
Lo xeroderma pigmentoso è una patologia autosomica recessiva legata a mutazioni dei geni del DNA
mismatch repair in seguito a danni indotti dalle radiazioni solari.
Altri fattori di rischio per lo sviluppo di melanoma sono l'immunodepressione e l'esposizione intermittente
ai raggi solari (specie se seguita da eritema solare). Discusso è il peso degli ormoni, in quanto l'uso
prolungato di contraccettivi orali sembra favorire il melanoma così come in gravidanza si sono osservati casi
di disseminazione melanomatosa.

Meccanismi e patogenesi molecolare


Il melanoma è una patologia in cui un ruolo fondamentale è giocato dalla funzionalità del sistema
immunitario in cui si contrappongono due componenti:
-una componente attivatoria: linfociti T citotossici, linfociti B (helper e memory), cellule dendritiche
(manovalanza pura)
-una componente regolatoria o soppressiva: linfociti T helper e myeloid derived suppressor cells.
L'origine delle myeloid derived suppressor cells, dei macrofagi e delle cellule dendritiche sembra essere
comune, poichè tutte esprimono l'antigene CD34, antigene delle linee mieloidi.
Le myeloid derived suppressor cells esprimono oltre al CD34, anche sicuramente il CD33 ed il CD11b:
variamente espresso è il CD14, marker macrofagico che pone il dubbio sull'origine di queste cellule dal
macrofago o da un precursore comune, il monocita.
Le cellule dendritiche sono cellule che derivano dal monocito per effetto di una stimolazione antigenica e
citochinica specifica e che attraverso un processo di maturazione acquisiscono capacità e fenotipi antigenici
differenti. Quando sono immature le cellule dendritiche hanno grande capacità migratoria e scarsa capacità
di cattura, processazione e presentazione dell'antigene: in fase di immaturità queste cellule sono ancora
distinte in
-mieloidi (CD11c +), effettrici della risposta T helper e quindi promuoventi il l'attività immune
-plasmocitoidi (CD123 +), principalmente preposte alla modulazione dell'attività immune e favorenti
situazioni di tolleranza immunitaria più che di risposta.
Quando una cellula dendritica matura presenta l'antigene ai linfociti T in modo mirato e funzionale alla
patologia attraverso un contatto diretto (cell-to-cell) in cui intervengono due classi di recettori del linfocita
T
-CTLA4, PD1, VISTA, ICOS --> INIBITORI
-CD28 --> ATTIVATORIO
Normalmente l'affinità di legame del CTLA4 è maggiore e quindi prevale un'attività inibitoria: il CD28
interviene qualora un nuovo antigene, non noto all'organismo venga catturato dalla cellula dendritica e
venga presentato al T linfocito, così che si possa avere un'azione citotossica (coadiuvata anche dalle cellule
NK e dai linfociti B, attraverso l'immunità umorale).
Questo sistema di equilibri viene scombinato dal melanoma: il melanoma è infatti in grado di produrre
citochine e fattori al fine di favorire nel microambiente tumorale ed anche a livello sistemico un'azione
inibitoria da parte delle cellule immunitarie. Le citochine prodotte dal melanoma hanno vari effetti: IL-6 ed
IL-10 promuovono la proliferazione dei T-reg, che hanno attività pro-tumorale; IL-10 impedisce il processo
di maturazione delle cellule dendritiche; nel paziente con melanoma si nota un'espansione di T-reg e
myeloid derived suppressor cells ed una diminuzione di macrofagi e cellule dendritiche, situazione che si
ribalta dopo aver ottenuto un'exeresi radicale della lesione.
Potendo disporre di un solo attivatore dei linfociti e di vari inibitori, prevale un'inibizione fisiologica
dell'attività linfocitaria già in condizioni fisiologiche, condizioni esacerbate dal melanoma. Poichè il
recettore PD1 è espresso diffusamente nel microambiente stromale del melanoma, agendo su questo
recettore si può avere un effetto amplificato in chiave terapeutica rispetto che con l'inibizione del solo
CTLA4, espresso principalmente dai linfociti T-citossici e T-reg.
Per quanto riguarda il profilo mutazionale, esistono geni predisponenti (quando mutati) allo sviluppo di
melanoma: le mutazioni di alcuni geni possono essere considerate anche tipiche di alcune sedi insorgenza.
La via biochimica RAS, RAF, MEK, ERK governa la proliferazione dei melanociti e risulta alterata, con
iperattivazione di ERK nel 90% dei melanomi, nel 50% dei casi si trovano mutazioni di B-RAF capaci di
attivare costitutivamente ERK, nel 15% dei casi si trovano mutazioni di RAS.
Le mutazioni più comuni e rilevanti sono quelle di BRAF: la V600E è la più comune (90%) ed è presente
soprattutto nei melanomi cutanei, la V600K è più rara e presente soprattutto nei melanomi mucosali.
La via del PI3K prevede la fosforilazione di lipidi di membrana che vengono così trasformati in secondi
messaggeri in una cascata che conduce alla proliferazione dei melanociti: su questa via interviene come
freno la proteina PTEN. La via del PI3K è mutata nel 60% dei casi con iperattivazione dell'enzima PI3K, nel
20% per difetto della PTEN.
Anche la proteina p16 controlla, bloccando l'azione della CDK4 (chinasi ciclina dipendente), la progressione
del ciclo cellulare: in questa via le mutazioni possono coinvolgere ed inattivare p16 o, più raramente, il sito
di legame di questa sulla CDK4.
Altri geni mutati nel melanoma sono c-Kit, peculiare dei GIST ma anche molto importante nei melanomi
uveali e del distretto testa-collo; GNAC 1 e GNAC 2, tipiche dei melanomi uveali e del distretto testa-collo;
N-RAS, mutazione tipica dei carcinomi colorettali e che esclude automaticamente la presenza di mutazioni
a carico di BRAF.

Anatomia ed istologia patologica


Il melanoma in situ è un riscontro molto raro, frequentemente c'è evidenza di microinvasività nel pezzo
patologico. Il melanoma segue due tipi di crescita, uno radiale o orizzontale ed uno verticale.
La crescita radiale è generalmente associata a buona prognosi, essendo superficiale e raramente causa di
interessamento di tutta l'epidermide, con raro superamento della membrana basale e generalmente una
conta mitotica scarsa.
Nella crescita verticale le cellule occupano tutto lo spessore dell'epidermide e possono anche infiltrare
l'adipe sottocutaneo ponendosi quindi in condizioni altamente favorenti la metastatizzazione a distanza.
La microstadiazione secondo i livelli di Clark e lo spessore di Breslow è una parte fondamentale della
valutazione istologica: attualmente lo spessore di Breslow, espresso in mm, è l'indice più attendibile per
dare una correlazione tra infiltrazione e sopravvivenza.
La classificazione di Clark prevede 5 livelli:

1. Melanoma confinato all'epidermide (in situ)


2. Melanoma che infiltra ma non riempie il derma papillare
3. Melanoma che riempie totalmente il derma papillare e comprime quello reticolare
4. Melanoma che infiltra il derma reticolare
5. Melanoma che infiltra il tessuto adiposo sottocutaneo

Gli spessori di Breslow valutano 4 range di approfondimento:

1. <1 mm, con sopravvivenza a 7 del 95%


2. <1,70mm
3. <4mm
4. >4mm, alto rischio di metastasi e scarsa sopravvivenza.

Nella diagnosi istopatologica oltre alla microstadiazione di Breslow devono essere assolutamente specificati
l'istotipo, l'eventuale presenza di regressione, la distanza dai margini di resezione ed, eventualmente, il
livello di invasione secondo Clark, l'eventuale presenza di ulcerazione, di infiltrazione linfocitaria intra e
perilesionale, di invasione vascolare, l'indice mitotico ed il neurotropismo. La presenza di ulcerazione ed
una conta mitotica elevata sono fattori prognosticamente negativi; al contrario, la presenza di un infiltrato
di linfociti T intralesionale (NON perilesionale), in grado di aggredire citotossicamente le cellule tumorali è
un fattore positivo e viene distinto in brisk (infiltrato diffuso), non brisk (infiltrato scarso), absent (infiltrato
non presente).
Il melanoma risulta, infine, positivo alla vimentina ed alla proteina S100 all'immunoistochimica.
I diversi tipi di lesione melanomatosa si differenziano anche sulla base della sede più tipica di insorgenza:

 Lesione superficiale: la più frequente (70%), colpisce soprattutto dorso e tronco negli uomini,
scollatura e gambe nelle donne, tutte aree foto esposte. Si presenta soprattutto tra i 40-50 anni
come lesione melanomatosa su cute già lesionata, ad esempio da nevi, in forma di placca o
macchia.
 Lesione nodulare: è meno frequente della superficiale, colpisce soprattutto il tronco ed ha
un'evoluzione rapida, insorgendo anche cute apparentemente sana. È frequente la crescita
verticale e la colorazione può essere blu-nerastra o priva di pigmento, amelanica.
 Lesione acrale: raro nei caucasici, più diffuso tra asiatici e neri, colpisce le estremità degli arti, il
letto ungueale ed il palmo di mani e piedi con lesioni sfrangiate a prognosi infausta. È più tipico
dell'età avanzata

Diagnosi
Per la diagnosi di possibili melanomi è suggerito l'utilizzo della regola ABCDE, recentemente revisionata
dagli australiani in ABCDEFG:

A. Asimmetria
B. Bordi
C. Colore non omogeneo
D. Dimensioni >5mm
E. Elevated: elevato rispetto al piano cutaneo
F. Firm: consistenza alla palpazione, la lesione risulta più consistente dei tessuti circostanti
G. Growing: la lesione è cresciuta nel giro di poche settimane o mesi
Una lesione che abbia una o più delle caratteristiche raccolte nell'acronimo va sottoposta al giudizio di un
dermatologo o chirurgo plastico. La diagnosi strumentale del melanoma si avvale della microscopia in
epiluminescenza in cui, applicando un olio sulla superficie cutanea, si rende trasparente lo strato corneo e
si mettono in evidenza le strutture pigmentate sottostanti.
Lesioni sospette vanno bioptizzate con biopsie di tipo escissionale allargate per 1-3 mm nel tessuto sano.

Stadiazione TNM

Il melanoma metastatizza frequentemente ai linfonodi extraregionali ed ai polmoni ma anche al cervello ed


al fegato: è un tumore che ha la peculiare capacità di metastatizzare in sedi assolutamente insolite quali
cistifellea, stomaco e digiuno. La diffusione metastatica segue tutte le vie.
Per una stadiazione completa bisogna valutare la microstadiazione della lesione primaria, e lo stato
linfonodale dopo la linfadenectomia (effettuata in caso di positività del linfonodo sentinella).
Una particolare tipologia di metastasi sono le metastasi satelliti e quelle in transito: si sviluppano tra la sede
della lesione primitiva ed i linfonodi regionali, nei vasi linfatici della cute del tessuto sottocutaneo. Possono
essere molto numerose ed a volte rimanere a lungo confinate nella stessa regione. Metastasi entro 3 cm
dal tumore primitivo sono denominate satelliti.
A metastasi satelliti ed in transito può essere imputata una buona parte delle recidive locali e la loro
presenza è un indice altamente sfavorevole.
Le metastasi in transito possono presentarsi come noduli palpabili e vanno escisse se possibile.

Fattori prognostici
I principali fattori prognosticamente sfavorevoli sono le metastasi a distanza o linfonodali, l'ulcerazione,
elevato indice mitotico, elevati livelli sierici di LDH; un fattore favorevole è la presenza di infiltrato
linfocitario intralesionale.

Terapia
Il trattamento del melanoma è elettivamente chirurgico fin quando possibile: la chirurgia radicale assicura
la guarigione negli stadi iniziali con un basso tasso di recidiva.
Alla chirurgia va sempre affiancato l'esame del linfonodo sentinella che, se positivo, va seguito da
linfadenectomia. Il caso di skip metastasis, con linfonodo sentinella negativo e metastasi a distanza
linfonodali, è abbastanza raro.
Uno dei capitoli più importanti della terapia del melanoma riguarda la terapia immunologica, attiva e
passiva: per terapia attiva si intende la somministrazione di un vaccino, per terapia passiva si intende invece
la somministrazione di anticorpi monoclonali. La terapia con interferone è ora in secondo piano a causa
degli effetti collaterali ed è considerata una terapia immunomodulante e non una vera immunoterapia.
A causa della elevata tendenza alle mutazioni delle cellule di melanoma è difficile strutturare un vaccino
efficace per tutte le fasi della malattia ed è impossibile creare un vaccino valido per tutti. Il vaccino viene
creato estraendo cellule tumorali del paziente, estraendone e purificandone gli antigeni che verranno messi
in coltura con cellule dendritiche del paziente stesso, in modo da fare maturare queste ultime affinchè
diventino capaci di presentare l'antigene ed avviare, una volta reinfuse una risposta linfocitaria contro il
tumore. Un'alternativa all'utilizzo delle cellule dendritiche è l'utilizzo di exosomi, contenenti DNA ed RNA in
grandi concentrazioni, nettamente superiori a quelli estraibili dalle cellule.
Per quanto riguarda l'immunoterapia passiva, è possibile sfruttare anticorpi monoclonali diretti contro
specifici recettori o inibitori delle tirosin-chinasi mutate.
L'ipilimumab è un anticorpo diretto contro il CTLA4: il recettore viene bloccato nella sua funzione e quindi
non è in grado di inibire l'attività dei linfociti T che possono aggredire il tumore.
Lo studio mutazionale di BRAF ha consentito di progettare un inibitore della BRAF chinasi: in pazienti con
mutazione V600E è possibile somministrare vemurafenib che riesce a bloccare la via BRAF/MEK/ERK,
iperattiva in neoplasie con BRAF mutato. La terapia combinata con inibitori ed anticorpi può permettere
una maggiore efficacia ed un superamento di eventuali farmacoresistenze: la terapia va però studiata
paziente per paziente. Gli effetti delle terapia immunologiche sono visibili dopo un periodo maggiore di
quelli con inibitori e queste terapia dovrebbero pertanto essere riservate a chi si presume abbia tempo per
completare le infusioni e non abbia sintomatologia da risolvere con urgenza.
Un aspetto peculiare della immunoterapia è la pseudo-progressione del tumore, un aumento volumetrico
talvolta visibile macroscopicamente segno di infarcimento infiammatoria del tessuto e non di avanzamento
di malattia. Purtroppo la diagnosi differenziale tra i due fenomeni non è ancora accertabile in nessun modo.
La chemioterapia riveste un ruolo assolutamente marginale nel melanoma, tumore poco chemiosensibile:
tradizionalmente destinata ai pazienti con metastasi e malattia fortemente sintomatica e si fonda
sull'utilizzo di dacarbazina e nitrosurea, valida nei pazienti con metastasi nel SNC.

Melanoma uveale
È una patologia fortemente differente dagli altri tipi di melanoma, altamente aggressiva ed a prognosi
infausta. Si localizza a livella della coroide ed è da considerare rara ma in aumento, forse a causa del
crescente utilizzo di telefoni cellulari e cordless. È comunque il primo tumore intraoculare nella popolazione
adulta. Il melanoma può insorgere su nevi uveali o su uvea sana.
Tipicamente si ritrovano le mutazioni dei geni c-Kit, GNAC1 e GNAC2.
Istologicamente si trovano cellule epiteliodi e fusate con vari gradi di atipia: fattori prognostici sono la
dimensione del tumore (diversamente dal melanoma cutaneo è un fattore negativo l'estensione
orizzontale), il tipo cellulare predominante (peggiore l'epitelioide), l'indice mitotico. L'infiltrazione
linfocitaria non è un fattore positivo nel melanoma uveale.
Non essendovi vasi linfatici nell'occhio i melanomi uveali possono diffondere solamente per via ematica
dimostrando particolare tropismo per il fegato (colpito nel 50% dei casi). Le metastasi possono insorgere
molti anni dopo la risoluzione della patologia primitiva.
La diagnosi è clinica attraverso la visita oculistica, non vengono effettuate biopsie del tumore.
La clinica del melanoma può essere completamente muta o prevedere alterazioni del visus e disturbi che
vanno dal distacco di retina al glaucoma, passando per fosfeni, riduzioni del campo visivo ed offuscamenti
visivi.
Nei casi trattabili in modo conservativo si effettua radioterapia in centri altamente specializzati, nei casi più
avanzati si esegue chirurgia conservativa o demolitiva con enucleazione del bulbo oculare.