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GERIATRIA (1^ lezione di neoplasie urologiche nell’anziano)

Lezione 13 (prof. Stefano Palazzo sostituisce prof. Di Tonno) 24/10/12


Sbobinatore: Tucci Rosaria Revisionatore: Margherita Cristina Vergatti

NEOPLASIE RENALI
Oggi affrontiamo questo argomento che interessa il corso di geriatria perché i tumori del rene e
altre neoplasie come quella della prostata (che vedrete in altre circostanze) sono neoplasie che si
riscontrano soprattutto nell’età avanzata, anche se esistono dei casi sporadici in cui i tumori renali
sono diagnosticati in soggetti giovani, al di sotto dei 40 anni, ma sono veramente presenti in
percentuale molto bassa.

LESIONI RENALI

BENIGNE MALIGNE

Cisti Semplice Carcinoma a cellule renali

Angiomiolipoma A cellule chiare

Oncocitoma Papillare

Adenoma Cromofobo

Fibroma Dei dotti collettori

Lipoma Tumori renali ereditari:

Angioma Malattia di von Hippel-Lindau

Rabdomioma Malattia di Birt-Hogg-Dubè

Neurofibroma

Dermoide

Questo è un elenco di tutte le masse renali, come vedete ce ne sono molte anche se noi ci
occupiamo essenzialmente di carcinoma essendo la patologia più frequente, più importante. È
bene che voi sappiate che quando si parla di massa renale ci si può trovare di fronte a una lesione
benigna o a una lesione maligna. Di questo elenco piuttosto nutrito in realtà i più frequenti sono:

 CISTI RENALE
 ANGIOMIOLIPOMA
 ONCOCITOMA

Sono tutte forme che hanno un andamento benigno però possono nascondere un trucco; nel
senso che ad es. la cisti renale può essere una manifestazione cistica di un carcinoma. Cioè quando
ci si trova di fronte ad una cisti renale bisogna sempre interrogarsi se si tratta veramente di una
cisti renale o se si tratta di una neoplasia che ha assunto un aspetto cistico. Dunque la diagnosi
non è sempre facile, noi la tratteremo in maniera accademica cioè la cisti si presenta così, il
tumore si presenta così, però sappiate che a volte non è facile discernere tra una forma benigna e
una maligna perché quelle maligne a volte possono avere una presentazione simil-benigna. Anche
per l’angiomiolipoma che, come vedremo, è un amartoma (quindi un accumulo di grasso e
fondamentalmente vasi e cellule muscolari) nessuna indagine di imaging ci permetterà di
distinguerlo da un liposarcoma che è invece un tumore molto maligno e che ha un andamento
molto infausto.

ONCOCITOMA
È una neoplasia benigna e rappresenta il 3-7% di tutti i tumori renali.

Sono stati fatti degli studi anche dal punto di vista genetico e si è visto che in una certa
percentuale di casi ci possono essere dei danni cromosomici, come delezioni 1p,Y,14q oppure
traslocazioni 11q13. Come già detto, è indistinguibile all’imaging dall’ RCC (carcinoma a cellule
renali). Per molti anni si è creduto che questa fosse una forma benigna che nell’8% dei casi si
comportava in maniera maligna. Sembrava una specie di tumore strano, una forma intermedia tra
benigna e maligna, in realtà poi si è capito che un oncocitoma vero è sempre benigno, non dà mai
metastasi e che le forme che presentavano metastasi a distanza sono delle forme di una variante
rara del carcinoma a cellule renali che è la variante cromofoba che dà metastasi. Una decina di
anni fa si pensava ancora che l’oncocitoma fosse una forma intermedia, oggi si sa che è una
variante del carcinoma renale a dare metastasi, mentre gli oncocitomi, quelli veri, non danno
metastasi.
Sono tumori piccoli che non raggiungono grandi dimensioni e quasi sempre hanno un riscontro
accidentale (questo è un dato che vi dirò anche dopo per il tumore renale). Molto spesso queste
neoplasie, proprio per la sede tipica dell’organo (il rene retro peritoneale, profondo), non danno
segno di sè per cui vengono scoperti in maniera accidentale. Il paziente ad es. fa un’indagine, un
eco addome perché ha avuto una sintomatologia e il medico ritiene necessario fare un’indagine e
viene fuori una massa renale. Nemmeno la TAC ci permette di stabilire con certezza se si tratti di
un carcinoma o di un oncocitoma. C’è un dato che può essere utilizzato che è quello della forma, al
centro della massa, di una cicatrice stellata; ma vi assicuro che abbiamo visto tante neoformazioni
che apparentemente alla TAC avevano l’aspetto di un oncocitoma con cicatrice stellata dentro e
poi, rimossi, asportati, erano dei carcinomi; quindi la diagnosi differenziale rimane molto difficile,
infatti molto spesso si va ad eliminare chirurgicamente queste masse e poi solo con l’esame
istologico veniamo a sapere che era un oncocitoma.

ANGIOMIOLIPOMA
Rappresenta meno del 10% di tutte le lesioni neoplastiche renali.

C’è una patologia sistemica che è la sclerosi tuberosa in cui si rivela un’alta percentuale di sviluppo
di questa formazione. La sclerosi tuberosa è una patologia autosomica dominante caratterizzata
da ritardo mentale, epilessia e amartomi diffusi al cervello, alla retina, alle ossa e al polmone e
anche al rene. Gli angiomiolipomi non associati a sclerosi tuberosa sono abbastanza prevalenti:
una su dieci delle masse renali. Anche in questo caso non abbiamo la possibilità di fare una
diagnosi di certezza sulla natura della massa e solitamente, quando la componente adiposa è
maggiormente rappresentata rispetto alla componente vascolare o muscolare, queste assumono
una caratteristica tipica all’ecografia o alla TAC che è quella del grasso brillante. In ecografia il
grasso assume un aspetto iperecogeno ben evidente.
Si tratta di formazioni piccole ben circoscritte di dimensioni inferiori ai 4 cm; è possibile effettuare
un approccio di tipo osservativo, cioè seguirle nel tempo e se tendono ad aumentare di dimensioni
bisogna comunque procedere alla chirurgia.
(Immagine) Questo è l’esempio di un grosso angiomiolipoma che per altro ha sanguinato e si è
formato un ematoma perirenale. In questo caso se il paziente diventa sintomatico conviene
andare a toglierlo poi una volta tolto si vede la presenza di tessuto adiposo all’interno e questo ce
lo fa riconoscere.
Questi sono altri quadri; questo è un quadro angiografico in cui si vedeva appunto la fuoriuscita di
sangue dalla lesione.
(Sui tumori di Wilms non mi soffermo perché si tratta di un tumore ad appannaggio del pediatra e
molto raro).

CARCINOMA A CELLULE RENALI (RCC)


Gli antichi lo chiamavano ipernefroma perché assumeva il colore del surrene. Ha un aspetto giallo
molto vivo, molto caldo: giallo zolfo e siccome il surrene si trova al di sopra del rene gli antichi
anatomopatologi ritenevano che potesse originare da inclusioni surrenali che entrano nel rene;
ovviamente si tratta di un’ipotesi sbagliata però per molti anni è stato indicato con questo
termine.
Rappresenta il 3% di tutte le neoplasie dell’adulto e in Italia vengono diagnosticati circa 4000 nuovi
casi all’anno. É tipico dell’età avanzata, presenta un picco tra il 5° e il 7° decennio di vita poi man
mano il rischio aumenta con l’avanzare dell’età. Il rapporto maschi/ femmine è 3/1 anche se in
realtà è 3/2(dato aggiornato), questo sbilanciamento a sfavore del sesso maschile è stato un
pochino rivisto nell’ultimo periodo. È un tumore tipico dei paesi occidentali, ma probabilmente
perché nei paesi ancora in via di sviluppo viene fatta poca diagnosi di questo carcinoma.
Esistono delle forme ereditarie che sono tipiche di questa sindrome: la malattia di von Hippel-
Lindau che è una malattia autosomica dominante a penetranza incompleta (dunque benché
autosomica dominante non si verifica in tutte le generazioni) e colpisce un soggetto su 35-40000.
Si tratta di un difetto sul braccio corto del cromosoma 3: la delezione.
È caratterizzato da questi quadri patologici: presenza di emangioblastomi a livello di retina,
cervelletto, midollo spinale, tumore endocrino del pancreas.
Il feocromocitoma può esserci o non esserci per cui si distingue in malattia di von Hippel-Lindau di
tipo 1 o 2 a seconda che il feocromocitoma sia presente o meno e si caratterizza dalla presenza di
cisti e tumori del rene a cellule renali molto spesso in questi casi multifocali e bilaterali.
Studi genetici che sono stati effettuati su questa sindrome: in particolar modo si è compreso che la
delezione del cromosoma 3 interessa un gene chiamato VHL che è un gene oncosoppressore.
Questo gene una volta che non viene più espresso determina la sintesi cellulare di questo fattore
HIFα che accumulandosi favorisce la sintesi di tutta una serie di fattori di crescita: VEGF PDGF che
sono responsabili dell’angiogenesi quindi favoriscono la crescita neoplastica; inoltre HIFα stimola
la sintesi a livello paracrino e autocrino di fattori di crescita come PDGF e TGFα e attiva il trasporto
di glucosio intracellulare dando “benzina” alle cellule neoplastiche che possono così crescere più
rapidamente.
Nei soggetti con questa sindrome il gene VHL è deleto; in realtà questa delezione è stata
riscontrata anche nel 30-40% dei pazienti che non presentano un carcinoma renale di tipo
familiare, quindi probabilmente questo pattern è interessato anche nel carcinoma non familiare.

FATTORI DI RISCHIO
Esistono dei fattori di rischio, questi sono stati molto studiati e di verificato fondamentalmente c’è
questo: sicuramente nei fumatori e nei soggetti obesi o che fanno una dieta sbilanciata a favore
dei grassi esiste un incremento di incidenza del carcinoma, però non immaginate che sia un
rapporto diretto come ad es. per il tumore di vescica, in cui per quanto riguarda il fumo, esiste
effettivamente, dal punto di vista statistico, una incidenza straordinariamente più alta nei
fumatori. Nel tumore del rene, negli studi di popolazione si è visto che c’è una certa prevalenza
però non in maniera netta e precisa come può essere il tumore della vescica. Poi sono stati messi
in discussione tutta una serie di sostanze come le anfetamine, la fenacetina, l’abuso di diuretici
però sono più suggestioni che non verità scientifiche.

EZIOLOGIA
In realtà il 30-40% delle forme sporadiche ha questa soppressione del gene VHL, ma l’altro 60% no,
dunque inevitabilmente intervengono altri fattori nella genesi di questo tumore; ad es. molto
studiato in questa fase è l’influenza di mTOR, gene di cui avete sentito sicuramente parlare nello
sviluppo della neoplasia renale, quindi siamo ancora a livello di ipotesi, non è stato ancora ben
capita l’eziopatologia di questa formazione.

SINTOMATOLOGIA
Per quanto riguarda i sintomi questa è la triade classica:

DOLORE LOMBARE 41%

EMATURIA 38%

MASSA PALPABILE 24%

Dolore lombare perché il paziente ha questa massa a livello del rene che può comprimere le
strutture nervose perirenali e quindi determinare la sensazione di peso o di dolore.

La massa palpabile perché è chiaro che ad una palpazione bimanuale del fianco è possibile
apprezzare manualmente la presenza di una massa.

L’ematuria cioè la presenza di sangue nelle urine si ha quando la neoplasia, crescendo, erode un
calice, quindi penetra all’interno della via escretrice per cui del sangue può passare nelle urine e il
paziente può vedere le urine rosse, oppure all’esame delle urine può venire fuori una
microematuria. Naturalmente capite bene che c’è una grossa differenza tra una macro e una
microematuria. La microematuria dal punto di vista clinico ha sicuramente un significato meno
grave e meno importante rispetto ad una macroematuria. Però vedete anche che questa triade
classica si presenta soltanto nel 10% dei casi e, vi dirò di più, questi sono tutti sintomi che noi
vediamo sempre meno perché sono delle situazioni che si verificano tardi cioè quando il tumore è
già avanzato e quindi è possibile apprezzarlo palpatoriamente. In realtà la percentuale di presenza
di questi sintomi, di questi segni, va scemando sempre di più.

Altra sintomatologia è la perdita di peso, ma qui stiamo parlando di tumori molto avanzati, che
hanno dato già metastasi per cui il paziente diventa cachettico. La febbre e l’ipertensione sono
essenzialmente legate allo schiacciamento dell’arteria renale per cui si attiva il sistema renina-
angiotensina e il paziente presenta questi sintomi ipertensivi proprio legati all’ostruzione
dell’arteria renale. L’ipercalcemia non è ancora ben chiaro perché si sviluppi, si sviluppa nel 6-10%
di tumori renali e molti autori ritengono che in realtà essa sia presente o per la produzione di
paratormone, quindi come sindrome paraneoplastica da parte della massa renale, o perché ci
sono già delle metastasi ossee che determinano la lisi dell’osso.

Questo tumore frequentemente dà origine a sindromi paraneoplastiche, cioè è un tumore che


produce sostanze e, producendo sostanze, determina uno sviluppo di sindromi che in teoria
apparentemente con il tumore primitivo non c’entrano nulla. Questi sono tutti una serie di segni e
sintomi legati alla produzione di sostanze anomale a livello della massa principale.
La più famosa di tutte è la: SINDROME DI STAUFER, sindrome paraneoplastica molto grave in cui
fondamentalmente il dato è quello di una epatite reattiva aspecifica; cioè il paziente arriva con i
test di funzionalità epatica alterati; in qualche caso si fa biopsia del fegato e non si riscontra nulla
di anomalo. Addirittura si possono verificare fenomeni di necrosi epatica e il paziente può morire
per la sindrome paraneoplastica e non per il tumore primitivo. Chiaramente tutto è legato alla
liberazione di citochine, fattori di crescita e asportando il tumore la sindrome paraneoplastica va
via.
Un’altra sindrome paraneoplastica è per esempio l’incremento di globuli rossi circolanti oppure
una piastrinosi perché il tumore produce fattori di crescita che naturalmente poi si riflettono sulla
sintesi della linea rossa o piastrinica o anche sui globuli bianchi. In realtà però attenzione anche in
questo caso stiamo parlando di sintomi molto tardivi.
Ricordo quando ero specializzando il prof. Selvaggi ci faceva la domanda a trabocchetto: qual è il
primo sintomo ematologico del tumore renale? Noi dicevamo sempre l’incremento di globuli rossi:
non è corretto perché il primo sintomo è l’anemizzazione in quanto prima di arrivare alla sindrome
paraneoplastica, è molto più facile che il tumore abbia dato ematuria e che il paziente si sia
anemizzato. Quindi queste sono delle forme che dal punto di vista pratico, clinico, si vedono
pochissimo perché è difficile che i pazienti arrivino alla diagnosi per la sindrome paraneoplastica.

DIAGNOSI
Una cosa importante che dovete sapere è che questo tumore si presenta sempre di più come un
incidentaloma cioè una neoplasia che viene diagnosticata in corso di esami strumentali svolti per
altri motivi. Infatti per un certo periodo di anni si diceva che gli incidentalomi renali destri erano
più frequenti dei sinistri perché venivano riscontrati in quei pazienti che andavano a fare
l’ecografia della colecisti. Quindi, facendo l’ecografia della colecisti per sospetta colica biliare,
calcolo, veniva fuori la massa a destra, magari perché a sinistra si va a guardare di meno perché la
milza è meno indagata con gli esami di screening.
Quindi è un tumore che arriva senza aver dato segno di sé; noi ci troviamo con il paziente a fare
l’ecografia e presenta questo nodulo, masserella.
Gli esami biochimici ed ematochimici non ci aiutano molto perché sono abbastanza aspecifici:

Microematuria: il paziente può presentare globuli rossi nelle urine, ma quante altre patologie sono
caratterizzate dalla microematuria? ad es. un’infiammazione, un’infezione.

Ipercalcemia è anch’esso un dato non patognomonico

Segni di insufficienza renale, ma solitamente il paziente possiede un altro rene per cui, seppure il
rene sia malato, presenti una massa molto grossa e presenti un’insufficienza renale, la funzione è
vicariata dall’altro rene.

ITER DIAGNOSTICO
Di solito si fa con l’ecografia e l’ecografia e quella che ci può mettere in evidenzia 3 cose in un
rene:

 CISTI SEMPLICE
 CISTI COMPLICATA
 MASSA SOLIDA

La CISTI SEMPLICE è una formazione renale di dimensioni variabili che assume un aspetto
transonico cioè nero, scuro, all’immagine ecografica perché, essendo fatte d’acqua, voi sapete che
gli ultrasuoni viaggiano molto bene nei parenchimi e nel liquido, ma non nell’aria.
Voi sentirete parlare di ecografia al fegato, ecografia ai reni, alla vescica, ma non sentirete mai
parlare di ecografia all’intestino perché l’intestino essendo pieno d’aria non è studiabile con
l’indagine ecografica. Se noi mettiamo una sonda sull’addome di un paziente non vediamo niente;
lo stesso dicasi per il polmone. Avete sentito mai parlare di ecografia polmonare? Oggi si comincia
un pochino a studiare il seno costo-frenico per vedere se ci sono dei versamenti, ma appunto
stiamo andando a cercare acqua; l’aria non la possiamo indagare.
Dunque la cisti semplice è una formazione piena di urine. Si definisce semplice quando è
tondeggiante, piccola, il contorno è sottile, non ci sono dei tralci all’interno, non ci sono dei
gettoni solidi all’interno. Questo quadro ecografico è tranquillamente osservabile periodicamente.

La CISTI COMPLICATA è invece più un rompicapo perché presenta delle pareti ispessite, può
presentare dei setti all’interno, può presentare dei gettoni solidi, può presentare delle
calcificazioni. Noi non sappiamo che cos’è, per cui è meritevole di un’indagine più approfondita;
ovviamente anche la massa solida è meritevole di un’indagine più approfondita per cui bisogna
fare il test di secondo livello che è la TAC. La TAC può dire nulla, cioè il radiologo che segue la TAC
può dire all’urologo: “io vedo questa neoformazione, ha una densità maggiore di quella del
liquido, ma di più non ti so dire, cioè non so caratterizzartela” oppure può dire: “è una cisti però
all’interno della cisti vedo del tessuto solido”; oppure: “è sicuramente una massa solida e sospetto
che sia una neoplasia”. Alla fine sempre alla chirurgia si va a finire, cioè se la diagnosi non è chiara,
bisogna fare un’esplorazione chirurgica e, se si tratta di un tumore, asportarlo.

BIOPSIA RENALE
Da un paio d’anni a questa parte è venuto fuori un nuovo approccio clinico che forse esula anche
dalle vostre esigenze di esame; nessuno vi chiederà di parlare della biopsia delle masse renali,
però, visto che credo che non ve ne parlerà mai più nessuno e invece è un argomento fortemente
emergente, spenderò qualche parola.

Una domanda potrebbe essere: noi abbiamo visto una massa piccola, perché non la biopsizziamo?
È possibile fare una biopsia percutanea? Si, noi urologi da sempre pungiamo il rene perché per
tutta una serie di motivi il rene può ostruirsi, per cui noi siamo abituati a pungere la via urinaria
attraverso il rene per posizionare dei tubi nefrostomici in maniera tale da sbloccare quell’organo
che è bloccato, in vista di fare poi un intervento risolutivo sul motivo che ha ostruito la via urinaria.
Ad esempio, molto spesso nelle pazienti che hanno neoplasie ginecologiche che crescono
all’interno della pelvi, queste ostruiscono l’uretere, per cui la donna ha la colica, il ginecologo la
vede e chiama l’urologo per fargli vedere il rene che è dilatato. La prima cosa che facciamo è
mettere la nefrostomia cioè un tubo che entra nel fianco. La paziente riprende a urinare quindi
non perde il rene, si riduce il rischio che quel rene si infetti perché, se l’urina ristagna, il rene si
infetta e poi andiamo a vedere se è possibile risolvere la situazione.
Adesso si parla di medicina basata sull’evidenza, mentre in passato si parlava di medicina basata
sull’eminenza. Per molti decenni gli urologi hanno ritenuto che il rene, o meglio la massa renale,
non si punge perché c’è il rischio di disseminare il tumore e poi perché la quantità di materiale che
vai a prendere molto spesso è insufficiente per fare la diagnosi. Da qualche anno a questa parte
queste concezioni cominciano ad essere messe in discussione perché il problema è proprio quello
che dicevo: noi ormai i tumori enormi, fatta eccezione per qualche paziente che viene dalle
campagne murgiane o dal Tavoliere delle Puglie o dal basso Salento, lo vediamo ancora, però
fondamentalmente 9 su 10 oggi sono pazienti che vengono con l’ecografia e dicono di avere una
massa di 3 cm.
(Vi sto chiaramente ribaltando il quadro: di solito quando si fa lezione agli studenti si fa l’oncocitoma,
l’angiomiolipoma…. Mettiamoci dalla parte del clinico una volta; via via dovete sempre più ragionare dal punto di vista
della clinica medica piuttosto che della patologia medica).
Allora arriva il paziente con questa piccola massa renale, cosa devi fare? Fino a qualche anno fa sul
tumoretto di 3 cm il radiologo non sapeva distinguere un oncocitoma, un angiomiolipoma… così il
paziente si beccava un intervento chirurgico. Oggi si fanno anche per via laparoscopica, ma non in
tutti i centri. L’80% delle masse renali sono diagnosticate prima della manifestazione dei sintomi;
allora il problema qual è? Sono benigne o sono maligne? E se sono maligne quanto sono maligne,
con che velocità crescono? Possono dare metastasi? A tutte queste domande noi non sappiamo
dare una risposta e il problema è proprio questo: se io lo tratto gli potrei fare un over-treatment,
se gli tolgo un angiomiolipoma benigno a quel paziente gli ho regalato un intervento chirurgico, se
non lo tratto non è che quello è un carcinoma e il paziente poi muore di tumore renale?
Questi (slide) sono dei dati abbastanza impressionanti di autori che hanno fatto interventi
laparoscopici di piccole masse renali e poi hanno fatto l’istologia: uno su 3 sono benigne dunque il
30% degli operati è stato operato inutilmente. Si tratta nel 60% dei casi di oncocitomi e in
percentuali più basse di altre forme: angiomiolipomi…
Qui (slide) si dice che più piccola è una neoplasia più probabile è che si tratti di una forma benigna.
Le lesioni minori di 1 cm nel 50% dei casi non erano maligne, per cui, più piccole sono le neoplasie
più probabile è che abbiano un’istologia migliore.
Fino a qualche anno fa un criterio adottato era: aspettiamo, guardiamo nel tempo come si
comportano queste neoplasie. In realtà si è visto che la crescita di queste piccole masse renali è
molto lenta per cui aspettare troppo potrebbe essere controproducente se nel frattempo una
neoplasia che cresce lentamente mi può dare una metastasi. L’importante è che delle forme che
non crescono comunque l’80% sono neoplasie quindi anche il dato tanto usato da noi clinici di
vedere come va nel tempo, in realtà perde di significato perché anche le forme che non crescono
sono tumori.
Ad aggravare questo discorso c’è uno studio pubblicato qualche anno fa in cui gli autori videro che
anche nelle forme molto piccole esiste una percentuale di metastasi nel tempo che non è
trascurabile. Se ho dei pazienti a cui dico “va bene ti seguo nel tempo” e poi il 10% mi fa la
metastasi, quel paziente come minimo mi denuncia perché dice: “ma come mai non me lo hai
tolto questo tumore?”. Quindi: abbiamo da un lato un terzo di pazienti che opero inutilmente,
dall’altro una certa percentuale di pazienti che mi muoiono se non li opero.
Riassumendo: anche le forme piccole possono essere tumori: 3 casi su 4. Le lesioni correlano in
maniera significativa col rischio di malignità però hanno un tasso di crescita nullo e anche quando
hanno un tasso di crescita nullo nell’80% dei casi è un carcinoma. Che devo fare? Le posso
biopsizzare per vedere di che cosa sto parlando? Da due anni ci siamo messi a biopsizzarle. La
biopsia in passato si faceva solo in alcuni casi particolari e fondamentalmente in un caso: sospetto
che la massa renale fosse una metastasi.
Se il paziente ha un linfoma e sviluppa una lesione renale è verosimile che quella sia una
localizzazione secondaria di un linfoma, quindi andare a sottoporlo a nefrectomia è abbastanza
inutile perché non cura la malattia. Per cui quelle masse lì venivano biopsizzate perché se
l’istologo diceva che è un linfoma finisce lì, vai a fare la chemioterapia perché è inutile che io ti
sottoponga a intervento chirurgico. Oggi come oggi, invece, è sorta l’esigenza di biopsizzare queste
piccole masse per vedere come si comportano e come vedete (slide) queste sono le linee guida ( le
linee guida stanno diventando sempre più importanti dal punto di vista medico tanto che
nell’ultimo decreto Balduzzi la legge prevede che il medico non sia più neanche processabile se ha
seguito le linee guida per una colpa lieve; però c’è sempre da distinguere chi decide se la colpa è
lieve o grave). Le linee guide degli urologi del 2009 prevedevano una limitata indicazione per una
biopsia della massa renale. Nel 2010 la biopsia entra nelle linee guida. La biopsia può essere
eseguita o eco-guidata o TAC-guidata. Noi urologi abbiamo molta dimestichezza con l’ecografia
per cui le facciamo eco-guidate; invece per la TAC-guidata ci vuole chiaramente il radiologo.
Questa è una cosa interessante: si tratta di un questionario che fu spedito qualche anno fa agli
urologi inglesi chiedendo: ma voi perché non fate la biopsia ad una piccola massa del rene? Quali
sono le cose che vi limitano in questa pratica? Le risposte sono quelle che ci saremmo potuti
aspettare nel senso che questi colleghi avevano paura che ci fossero dei falsi negativi: cioè fatta la
biopsia non riesco a fare la diagnosi, oppure i rischi di complicanze: sanguinamento, il rischio di
una diffusione del tumore oppure sapere che la natura di quella lesione non mi modifica il mio
comportamento. Tutte queste cose sono state sfatate. Negli studi che sono stati pubblicati le
complicanze della procedura bioptica sono veramente trascurabili: un po’ di sanguinamento, ma in
nessun caso è stato necessario fare nulla di più che ospedalizzare il paziente e fargli una
trasfusione.
Per quanto riguarda il rischio di disseminazione, sono descritti in tutta la letteratura mondiale 6
casi di disseminazione e tutti in epoca antica perché adesso è cambiata la tecnica, cioè mentre
all’epoca il chirurgo andava con l’ago sulla massa, sparava il colpo della Colt, della pistola bioptica
e tirava via l’ago, in questo tirar via l’ago qualcosa poteva disseminare. Oggi usiamo una tecnica
molto banale: si introduce una cannuletta che arriva fino alla massa renale, su quella cannuletta si
fa passare l’ago che spara il colpo e poi viene ritratto nella cannuletta, quindi il rischio di
metastatizzazione è bassissimo. Dal ’92 ad oggi non è stato descritto nessun caso.
Per quanto riguarda l’inaccuratezza cioè non riusciamo a beccare la lesione oppure il materiale che
riusciamo a prendere è insufficiente, anche questo discorso è stato abbastanza sfatato. Vedete
(slide) nelle ultime serie la percentuale di biopsia diagnostica è molto elevata fondamentalmente
perché c’è stato un miglioramento delle metodiche di imaging. Non sono più quelle di vent’anni fa
per cui anche in questo caso l’accuratezza dall’81% pre2001 al 96% post2001.
Infine il discorso sul modificare la procedura, ma come si fa a dire che non la modifica? Se io ho un
carcinoma che in realtà non lo è, è chiaro che molto viene modificato!!!
Questo è molto importante perché anche se metto in evidenza la presenza di un tumore che però
ha caratteristiche “buone”, c’è un grading basso e l’aspettativa di vita del paziente non è
lunghissima, per la piccola massa renale nell’anziano oggi come oggi ci si sta orientando a trattarla
in maniera osservativa perché difficilmente il paziente morirà per quel tumore che ha una velocità
di crescita bassa, una probabilità di dare metastasi bassa e via discorrendo. Al ragazzo 40enne
anche se la massa è di 3 cm non la puoi lasciare; però soggetto adulto che ha comorbidità, la
biopsia mi aiuta anche a modificare quell’atteggiamento clinico aggressivo che io avrei avuto
qualche anno fa. [Ovviamente questo è tutto ancora in via di sperimentazione per cui se il
professore Di Tonno vi chiede come si tratta il tumore del rene: si opera; però sappiate che gli
studi sono in corso e ancora molto è da capire].
Domanda: Il prelievo viene effettuato con ago sottile?
Risposta: No, è effettuato con un Tru Cut, cioè non è un citoaspirato; è un frustolo. Sono stati fatti
anche studi di citoaspirazione, cioè chi faceva la biopsia faceva anche citoaspirato e il citoaspirato
non aumenta la diagnosi di tumore quindi ciò che ti dice la biopsia è sufficiente. Il problema della
biopsia è che quando la massa si presenta sottoforma cistica il potere bioptico è inferiore perché si
può andare semplicemente a prendere liquido, allora in quel caso gli autori consigliano di
aggiungere anche il citoaspirato perché nel citoaspirato il patologo ti può trovare delle cellule
neoplastiche, altrimenti è sempre un frustolo che bisogna fare.
Domanda: se al posto di una massa ci sono più cisti, questo è più suggestivo di una lesione
maligna?
Risposta: no assolutamente no. Ci sono dei quadri di reni multicistici in cui il paziente presenta
tante formazioni cistiche ma se sono tutte cisti semplici, come quelle di cui parlavo prima, la
presenza di tante cisti non aumenta il rischio di una trasformazione neoplastica. Sono a rischio di
neoplasia quelle cisti che hanno le caratteristiche di una cisti complessa, cioè quella che ha una
parete spessa, oppure si possono avere proprio dei gettoni di tessuto solido all’interno di una cisti,
oppure delle calcificazioni all’interno della parete; quelle sono molto sospette.

(Immagini)QUALCHE QUADRO TAC: questi sono i tumori come si presentavano vent’anni fa. Queste
enormi masse con aspetto disomogeneo perché quando il tumore diventa molto grosso le cellule
vanno incontro a dei fenomeni regressivi, necrotici. Questa massa una volta asportata e aperta sul
banco presenta quegli aspetti tipici dell’ipernefroma: tessuto giallo e delle aree colliquative
necrotiche, emorragiche all’interno della massa. Poi ci sono altri esempi, ad es. questa è la via
escretrice, questo è il mezzo di contrasto che si trova attorno alla pelvi e questo è un tumore che
aveva eroso la parete di un calice e che aveva determinato ematuria per cui il paziente era venuto
per ematuria.

Prova dei tre bicchieri:


L’ematuria si distingue in iniziale, terminale e completa; cioè il paziente perde sangue o all’inizio
della minzione o alla fine o sempre. Gli antichi clinici medici davano 3 bicchieri al paziente e lo
invitavano ad urinare in tutti e tre e vedevano dove era più rosso.
 L’ematuria iniziale di solito è uretroprostatica, quindi il paziente ha un’uretrite o
un’infezione prostatica.
 L’ematuria totale o completa è tipica delle lesioni vescicali, quindi tumore di vescica.
 L’ematuria terminale è tipica del tumore renale perché il sangue scorre all’interno della
vescica dall’uretre, si deposita sul retro-fondo e alla fine della minzione il paziente lo
emetterà fuori.

Ovviamente all’epoca non c’erano i giudici che li denunciavano per cui potevano basarsi su queste
osservazioni! Oggi, purtroppo, bisogna essere molto più precisi per cui mai fidarsi di un dato del
genere, però è utile ricordarcelo perché ci può guidare nel fare l’ipotesi giusta.
Ricordatevi che noi ragioniamo con un ragionamento clinico, ma anche con uno induttivo/deduttivo. Cosa significa?
Galileo diceva che dall’esperienza noi ci facciamo la conoscenza, poi arrivò un grande filosofo della scienza del 900 che
è Karl Popper e lui disse l’esatto contrario, ovvero che il pensiero scientifico è un pensiero di tipo induttivo: parte da
un’ipotesi e cerca delle verifiche. Il bambino che dice “strinto” invece di stretto perché lui ha sentito che il participio
passato di quei verbi si fa così quindi lo dice in quel modo. Quando vede che il resto dei parlanti lo corregge, capisce
che la regola che lui ha applicato è differente. Allora il pensiero scientifico parte da una regola e mi aspetto di trovarla
nella realtà; se non è confermata allora il mio ragionamento è sbagliato.
Il medico fa alla stessa maniera, fa un ragionamento induttivo/deduttivo. Parte dall’esperienza:
anamnesi, esame obiettivo, si fa un’idea e per il medico dell’ottocento finiva lì, la sua idea era la
verità. Da quando in medicina sono stati introdotti il laboratorio e la radiologia ci vuole il passaggio
successivo: la mia idea deve essere confermata. Dall’ematuria io faccio tante ipotesi.
Quando sarete medici di pronto soccorso e arriva il paziente con dolore al fianco penserete o ad
una colica renale, o ad un’ernia del disco, o un tumore renale avanzatissimo oppure che ha un
problema alla flessura del colon (perché la flessura del colon è molto posteriore, per cui molto
spesso il pazienta viene mettendosi la mano qui = fianco). A quel punto voi cercherete degli indizi:
ma sei andato di corpo? Come stai urinando? Ti brucia? Ma se ti muovi il dolore aumenta? Se il
dolore aumenta con il movimento è probabile che sia la colonna, se il dolore non aumenta con il
movimento la colonna non c’entra per cui è un dolore viscerale, se ha bruciore a urinare è
probabile che sia un calcolo, a questo punto il medico può decidere sulla base della proprio
esperienza di dare già una terapia, però in epoca attuale ci vuole la conferma, allora si chiede
l’esame. Si fa l’urografia e si vede: ce l’hai il calcolo? Si fa l’ecografia che è un esame di primo
livello e vado a confermare quella che è la mia ipotesi. Questo è un caso in cui il paziente viene con
macroematuria monosintomatica la quale è sempre molto pericolosa perché se la macroematuria
è accompagnata da un bruciore ecc… allora è più tranquillizzante, è probabile che il paziente abbia
un’infezione, ma la macroematuria monosintomatica (cioè si presenta come unico sintomo del
quadro clinico) è molto pericolosa perché può sottendere la presenza di tumore. Fatta l’ecografia
fu trovata l’effettiva massa.
(Immagine) Queste sono delle forme multiple, questa è una malattia di von Hippel-Lindau: un
paziente che presentava tanti piccoli tumoretti. Ma oggi sono sempre di più i pazienti che vengono
con queste forme piccole sulla cui natura non è facile esprimersi per cui si va ad operare; il
discorso della biopsia lo stiamo chiarendo in campo scientifico nazionale ed internazionale con
degli studi appropriati.

ANATOMIA PATOLOGICA DELLA NEOPLASIA


La neoplasia si presenta di dimensioni variabili da piccoli noduletti a masse molto grosse, la sede
può essere una qualsiasi a livello del rene anche all’interno del seno renale. Si dice che il tumore
ha una pseudo-capsula; in realtà il tumore renale dal punto di vista anatomo-patologico non è
capsulato, quella è una sfoglia di parenchima renale sano che viene compresso dalla crescita
abnorme delle cellule renali e che, schiacciato, viene ad assumere quasi l’aspetto di una capsula,
ma in realtà una capsula non è.
La consistenza è molliccia, il colore è giallo con aree necrotiche all’interno.
Dal punto di vista istologico le classificazioni sono cambiate nel corso degli anni. Adesso l’ultima
adottata è questa:
- TUMORE A CELLULE CHIARE è l’80-90%;
poi esistono delle varianti di minore frequenza che sono:
- TUMORE A CELLULE PAPILLARI: cosiddetto perché forma proprio delle papille all’interno della
massa;
- NEOPLASIA A CELLULE CROMOFOBE o a cellule scure, molto simili a oncocitomi.

Poi ci sono dei tumori dei dotti collettori che sono dei tumori aggressivissimi e quasi sempre
mortali, e poi ci sono dei tipi rari su cui le classificazioni non sono completamente standardizzate
per cui vengono inseriti all’interno di un calderone, ma la percentuale di manifestazione è molto
bassa.
Il grading istologico si fa in 4 gradi al contrario di quello che viene fatto negli altri tumori dove
abbiamo G1 G2 G3 che sono le classificazioni che ha fatto Mostofi per le altre neoplasie; qui si
utilizza il grading di Thurman, autore americano che utilizza 4 gradi di alterazione della cellula
neoplastica: se i nuclei sono tondi e i nucleoli sono piccoli o assenti si tratta del 1 grado; poi via via
che i nuclei diventano irregolari e aumenta la percentuale dei nucleoli la malattia è sempre più
grave, la cellula è sempre più indifferenziata quindi il comportamento sarà sempre più aggressivo.

CLASSIFICAZIONE TNM 2009

T1: ≤ 7 cm confinato al rene

T1a: tumore≤4 cm

T1b: tumore>4 cm

T2: > 7 cm confinato al rene

T2a: tumore>7 cm ma <10

T2b: tumore>10 confinato al rene

T3: invasione dei vasi venosi, del surrene e dello spazio perirenale, ma con lesione secondaria al
surrene ipsilaterale, non supera la fascia di Gerota.

- T3a: invasione della vena renale o sue divisioni o invade il tessuto perirenale ma che non va
oltre la fascia di Gerota.

- T3b: invasione della vena cava sottodiaframmatica

- T3c: invasione della vena cava sopradiaframmatica o invasione della parete della vena cava.

T4: se supera la fascia di Gerota

Questo è il TNM nuovo, è cambiato nel 2009. Il T rappresenta lo stadio della neoplasia nell’organo
in cui origina, N l’invasione linfonodale ed M la presenza di metastasi a distanza.
I 7 cm sono quelli che distinguono un T1 da un T2 perché si è visto che le masse maggiori di 7 cm
erano quelle che avevano poi delle prognosi meno buone rispetto alle masse più piccole, anche se
ci sono le sottoclassificazioni che hanno portato a meno o più di 4 cm fino al T1b perché questa
rappresenta un valore soglia (sempre parlando in termini di prognosi). Ovviamente stiamo
parlando di tumore confinato al rene, quindi è una malattia all’interno del rene che ha dimensioni
diverse.
Lo stadio T3 invece interessa: la vena renale, in quanto il tumore della vena renale è un tumore
che ha una certa filia per la vascolarizzazione venosa, e l’invasione del surrene (non la metastasi
surrenalica) cioè l’invasione per contiguità, che è un altro stadio T3. Un tumore renale al polo
inferiore che abbia un nodulo nel surrene è già un tumore metastatizzato; è già un T4. Invece un
tumore che sta al polo superiore e che per contiguità entra nel surrene è un T3. Comunque non
supera il Gerota che è quella fascia che avvolge rene e grasso perirenale all’interno della regione
lombare. Per cui consideriamo l’invasione della vena renale e le sue dimensioni, T4 se supera la
fascia di Gerota…

(Immagine) Questa è un’immagine che vi fa capire quello di cui stiamo parlando: tumore piccolo
localizzato al rene, tumore più grande sempre attaccato al rene, tumore T3 se interessa la vena o
se invade il surrene, tumore T4 se supera il Gerota. Vedete qualche metastatizzazione all’interno
del colon qualche volta ci capita di trovarla.

Questa invece è la classificazione di invasione della vena cava.


Il tumore dalla vena renale può andare a finire all’interno del vaso grosso e in base alla sua
estensione in senso distale, solitamente il trombo se ne va verso l’alto, perché ovviamente se il
torrente ematico è in questo senso, ci sono dei livelli o dei gradi di gravità, ovviamente il più grave
è quando il tumore va a finire nell’atrio destro. Finchè la neoplasia si trova al di sotto del
diaframma, è un intervento che ancora facciamo da soli, nel senso che apriamo la vena cava e ci
tiriamo via il trombo; se il trombo supera il diaframma ed entra nell’atrio ovviamente dobbiamo
accordarci con il collega cardiochirurgo che ci deve venire ad aprire l’atrio. È meno grave
l’invasione della cava che la metastasi di un linfonodo perché finchè si è in stadio T3 si ha ancora
possibilità di guarigione, nell’invasione dell’atrio molto spesso diciamo che va a finire male.
Le metastasi a distanza si hanno in polmoni, linfonodi e tessuto osseo. Queste sono le sedi più
frequentemente interessate. Dal punto di vista della metastatizzazione è una neoplasia che
metastatizza sia per via ematica che per via linfatica.
Qualche anno fa ci si accorse di un problemino: che c’erano dei pazienti in stadio T1 che avevano
un indice di mortalità simile ai pazienti in stadio T3 con invasione del grasso perirenale, perché se
il tumore ha invaso il grasso perirenale, il grasso è molto pieno di vasi linfatici quindi è facile che
metastatizzi per via linfatica (magari non ha dato l’invasione della vena renale o della vena cava,
quindi non metastatizza per via ematica) da tessuto adiposo perirenale perché lì c’è tanto tessuto
linfatico…
Che cosa si vide? Si andarono a rivedere i vetrini di questi pazienti stadio T1-T2 con elevato indice
di metastasi e ci si accorse che di questi pazienti c’era un’invasione del grasso perirenale, per cui,
benché localizzato al rene, la malattia finita nel grasso perirenale aveva trovato la via linfatica per
metastatizzare.
Quindi quello che si sa, è che se l’anatomopatologo ti dice che il tumore è localizzato all’organo
con invasione del tessuto adiposo intrarenale in realtà è da considerare un T3 perché il tessuto
adiposo extrarenale e intrarenale sono in stretta correlazione con i vasi linfatici per cui il tumore
può per via linfatica passare e una volta che questa neoplasia è scappata sono dolori perché
vedete (slide) questa è la prognosi a 5 anni a seconda dei diversi stadi, dimensioni… Come vedete,
se la malattia è localizzata abbiamo della possibilità di successo elevatissime con la chirurgia:
resettiamo il tumore e il paziente no recidiva più, è guarito; però via via che il TNM si aggrava la
percentuale di successo si abbassa, fino quasi ad azzerarsi nelle forme molto avanzate perché,
oltre alla chirurgia, purtroppo abbiamo poche armi.
Il tumore a cellule renali non è radiosensibile, quindi la radioterapia non serve a nulla, e non è
chemio sensibile, non esiste la chemioterapia.

TERAPIA
La terapia è la chirurgia che deve essere fatta possibilmente organ-sparing (cioè che salva
l’organo). Anche in questo caso le cose sono cambiate, fino a 10 anni fa l’intervento chirurgico era
la nefrectomia radicale: si asporta tutto il contenuto del Gerota: rene, surrene, primo tratto
dell’uretere e linfonodi.
Si è poi visto che, per lesioni piccole, asportare solo la lesione lasciando l’organo garantiva un
risultato da un punto di vista oncologico identico. Quindi se c’è solo una neoformazione e non è
maggiore di 7 cm posso togliere quella e lasciare il rene. Sta venendo fuori, adesso che i follow-up
sono maturi, che i pazienti che hanno fatto una nefrectomia radicale muoiono più di quelli che
hanno fatto la nefro-sparing per patologie non-cancro-correlate, perché, probabilmente,
riducendogli la massa necrotica, aumentandogli l’infiltrato e quindi regalando al paziente un
pochino di insufficienza renale questo lo mette a rischio di eventi cardiovascolari. A parità di
risultati oncologici, i pazienti che fanno la nefrectomia radicale sono più soggetti ad avere degli
eventi cerebrovascolari e a morire per altre cause.
Quindi fin dove si può bisogna fare l’organ-sparing? Ci sono delle situazioni in cui non si può fare?
Se ho un tumore T3 è inutile che la faccio perché altrimenti lascerei il tumore, oppure se il
paziente è difficilmente aggredibile, però vi assicuro che i tumori piccoli li togliamo tutti. Ci sono
anche delle controindicazioni assolute alla nefrotomia parziale [forse intendeva “totale”], ad esempio
se il paziente è monorene.

(Immagini) Qui viene messa in evidenza qualche immagine intraoperatoria: vedete questo è il rene,
questo è l’ilo renale, con i laccetti blu sono stati isolati i rami di divisione dell’arteria renale (per cui
noi facciamo ischemia selettiva della zona che dobbiamo togliere perché altrimenti l’intervento
diventa molto sanguinolento), vado a chiudere il ramo che irrora la neoplasia e tolgo il tumore.
Nella nefrectomia totale tolgo tutto, può essere fatta a cielo aperto ma anche per via
laparoscopica (anche la parziale può essere fatta per via laparoscopica da chi è molto bravo).
Questo è un tumore del rene che pesava 10Kg ovviamente in questo caso è impensabile un
approccio conservativo. Questo è aperto, questo è tutto materiale necrotico, la massa era
cresciuta così tanto e con una tale velocità... Perché necrotizzano? Perché il supporto ematico non
ce la fa a mantenere in vita questa quantità di cellule che proliferano in maniera impazzita per cui
molte se ne vanno in necrosi e noi vediamo un ammasso di sangue e cellule morte.
Questo discorso della sorveglianza attiva si lega al discorso sulla biopsia renale, cioè pazienti
defedati, anziani, con masse piccole, possono essere seguiti in maniera conservativa ovviamente
parlando con il paziente, spiegando quali sono i rischi. La biopsia renale ci aiuta anche a stabilire
per esempio il grado istologico, ad esempio se mi dice che è un tumore di grado basso in un
paziente anziano posso anche fare un approccio conservativo.

Esistono delle terapie alternative cioè queste piccole masse cominciano oggi a essere trattate
senza neanche la chirurgia aperta tradizionale, ma con delle tecniche di distruzione in sede del
nodulo. Fondamentalmente si utilizzano due metodiche una è la radiofrequenza: sono delle onde
ad alta frequenza che bruciano le cellule neoplastiche; oppure il freddo: sono delle sorgenti di
freddo che congelano e distruggono la piccola massa renale, però sono entrambe ancora tecniche
sperimentali sui cui risultati non possiamo fornire delle informazioni attualmente precise.
(Immagini) Questo è un caso di tumore renale grosso con invasione della cava. Questa è una
cavografia, quindi hanno iniettato il mezzo di contrasto nella vena femorale, è entrato nella cava e
ha colorato anche la vascolarizzazione renale. Questo è un grosso trombo che arrivava fin sotto il
diaframma, quindi il chirurgo ha aperto la cave e si è tirato via il trombo facendo una pulizia; nel
30% dei casi questi pazienti sopravvivono.
Questi sono altri casi: vedete l’aspetto dell’ipernefroma giallastro, chiaramente questo è l’aspetto
più frequente, il cromofobo non ha questo aspetto, ha un aspetto più rossastro, carnoso proprio
perché le cellule sono diverse.

Quando la chirurgia non basta e il tumore è avanzato purtroppo noi non abbiamo grandi armi.
Esiste una percentuale di regressione spontanea per chi crede nei miracoli!
La nefrectomia più metastasectomia ha un senso per eliminare quella che è la fonte di metastasi,
lo facciamo soprattutto quando ci sono le metastasi al polmone, togliamo la massa principale poi il
chirurgo toracico ci aiuta eliminando tutti i noduli polmonari; anche in questo caso la percentuale
di sopravvivenza è molto bassa, però non abbiamo alternativa, la chemioterapia non funziona!
Gli anni ‘90 sono stati gli anni dell’immunoterapia siccome si ragionava sul fatto che molto spesso
nel tumore renale l’anatomopatologo trovava degli infiltrati di cellule bianche, linfociti, si è cercato
di giocare sul fatto che è un tumore fortemente immunogeno e quindi di dare degli
immunostimolanti, essenzialmente interferone ed interleuchina ad altissime dosi per eliminarlo o
quanto meno contenerlo, e qualche risultato si aveva, si avevano dei ritardi di mortalità.
Oggi, da quando si è capito il meccanismo della proteina VHL che determinando l’accumulo di HIL
favorisce l’espressione di fattori di crescita, si cerca di agire con farmaci nuovi che sono i farmaci
inibitori dell’angiogenesi scoperti da un israeliano negli anni ‘90. Ci fu un grandissimo entusiasmo
perché si trattava di una categoria di farmaci nuovi, non sono i classici chemioterapici, agiscono
sull’angiogenesi e quindi tolgono la benzina alla macchina per farla fermare. Ne sono stati utilizzati
diversi, oggi in clinica abbiamo dei protocolli con cui seguiamo questi pazienti alcuni di questi
farmaci sono: Sorafenib, Sunitinib, Bevacizumab con IFNα, Pazopanib, Temsirolimus, Everolimus;
questi ultimi sono dei farmaci che noi abbiamo imparato ad utilizzare perché sono degli
immunosoppressori, ma hanno anche un effetto su mTOR, per cui agiscono sull’angiogenesi, e
questo è ciò che si dice per forme in prima linea quindi per tumori metastatici che non hanno fatto
precedentemente immunoterapia con IL o IFN.
Per neoplasia di grado medio o basso si può utilizzare Sunitinib o Bevacizumab con IFNα o
Pazopanib.
Se ad alto rischio bisogna cominciare subito con Everolimus; oppure utilizzare schemi terapeutici
per pazienti che hanno utilizzato precedentemente altri farmaci.