Sei sulla pagina 1di 7

Aprile-Giugno 2014 • Vol. 44 • N. 174 • Pp.

81-87 Ematologia Pediatrica

Piastrinopenie costituzionali: un mondo sommerso


Carlo Zaninetti, Elisa Civaschi, Carlo L. Balduini
Dipartimento di Medicina Interna, Università di Pavia-Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia

Riassunto
Un tempo ritenute eccezionalmente rare, le piastrinopenie ereditarie costituiscono oggi un frequentato campo di ricerca ed hanno visto grandemente
arricchirsi le conoscenze sui loro aspetti fisiopatologici e clinici. Diagnosticare queste forme non è sempre facile: solo in alcuni casi, infatti, ci si trova
di fronte a casi con chiara familiarità o segni aggiuntivi alla piastrinopenia che ne facilitano il riconoscimento (forme sindromiche). Identificare pre-
cocemente le piastrinopenie ereditarie è però importante per evitare diagnosi errate che spesso portano a trattamenti non solo inefficaci, ma anche
potenzialmente dannosi, quali la somministrazione di farmaci immunosoppressori e/o la splenectomia nel caso venga erroneamente diagnostica una
piastrinopenia immune. Il corretto inquadramento diagnostico consente inoltre di ottimizzare la strategia terapeutica, essendo oggi disponibili trat-
tamenti in grado di aumentare il conteggio piastrinico o addirittura di guarire la malattia. Infine, l’identificazione delle mutazioni causative consente,
per alcune forme, di definire con precisione la prognosi e, quando necessario, di effettuare una consultazione genetica che tenga conto anche della
possibilità di effettuare la diagnosi prenatale.

Summary
Once considered extremely uncommon, the number of well-defined inherited thrombocytopenias greatly increased in the last few years, and knowledge
about pathophysiological and clinical aspects of these disorders significantly improved. However, recognizing these disorders may be difficult: in fact, not
always the presence of other affected family members suggests a familial disorder or patients have other signs that facilitate the diagnosis (syndromic
forms). Early identification of patients affected by inherited thrombocytopenias is important to avoid misdiagnoses that often lead to futile or even harmful
treatments, such as immunosuppressant agents or splenectomy when an immune thrombocytopenia is mistakenly diagnosed. Moreover, the correct diag-
nostic classification allows to optimize the therapeutic strategy, as there are now treatments that can increase platelet count and even cure the disease.
Finally, the identification of causative mutations defines prognosis in some forms, makes prenatal diagnosis possible and improve the effectiveness of
genetic consultation.

Parole chiave: piastrinopenie ereditarie, diagnosi differenziale, possibilità terapeutiche


Key words: inherited thrombocytopenias, differential diagnosis, therapeutic possibilities

Obiettivi del lavoro e metodologia della ricerca con condizioni non patologiche caratterizzate da conta piastrinica
bibliografica effettuata compresa tra 100 e 150 x 10^9/L (Bader-Meunier et al., 2003; Biino
et al., 2011; Biino et al., 2012).
La rassegna ha lo scopo di fornire un sintetico e quanto più pos- Il corretto inquadramento diagnostico è però importante perché offre
sibile completo scenario dell’entità nosologica delle piastrinopenie al paziente l’opportunità di ricevere terapie appropriate: se fino a
ereditarie, con particolare attenzione all’aspetto clinico e diagnosti-
pochi anni fa la sola strategia curativa era il supporto trasfusiona-
co. Vuole inoltre fornire una panoramica delle principali possibilità
le con concentrati piastrinici, oggi l’armamentario terapeutico si è
terapeutiche.
notevolmente ampliato, consentendo scelte personalizzate basate
La ricerca bibliografica è stata condotta su Medline, utilizzando
sulla prognosi della malattia nel singolo paziente.
come motore di ricerca PubMed e inserendo come parole chiave:
Di seguito presentiamo una tabella riassuntiva delle entità nosologi-
“inherited thrombocytopenias, inherited bleeding disorders, ma-
crothrombocytopenias, platelets inherited disorders”. Alcuni degli che ad oggi identificate (Tab. I).
articoli citati sono derivati dall’analisi delle referenze bibliografiche
dei lavori selezionati. Sono stati applicati i seguenti limiti: lingua in- Strategie d’azione
glese e ultimi 20 anni di pubblicazione.
I. Fase preliminare (in che errore non cadere?)
Introduzione È ormai noto come il numero di piastrine sia influenzato da ses-
Negli ultimi anni le conoscenze nel campo delle piastrinopenie so, età e background genetico. Recenti studi sulla popolazio-
ereditarie si sono notevolmente arricchite, tanto da portare a 20 il ne italiana hanno infatti dimostrato come il range di normalità
numero dei disordini codificati. Molto però rimane ancora da fare: oggi impiegato nei paesi occidentali, ovvero 150 - 400 o 450
si stima infatti che circa la metà dei pazienti abbia una forma non x10^9/L, sia da considerarsi superato poiché non tiene conto
ancora descritta e rimanga quindi senza una diagnosi precisa (Noris del peso delle variabili sopracitate (Biino et al., 2011; Biino et
et al., 2004). al., 2012; Biino et al., 2013). La figura 1 illustra il nuovo range
Uno dei punti critici nel riconoscimento di queste malattie è senz’al- modulato per età e genere, che meglio descrive la normalità del
tro la diagnosi differenziale con la piastrinopenia immune (ITP) e conteggio piastrinico nel nostro paese.

81
C. Zaninetti et al.

Tabella I.
Prospetto delle forme di piastrinopenia ereditaria codificate.
Frequenza*/ Gene
Malattia (abbreviazione, OMIM)/ Tipo di
Sanguinamento (localizzazione Altre caratteristiche
[Riferimento bibliografico] ereditarietà
spontaneo cromosomica)
FORME SINDROMICHE
Sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS, 301000)/ Grave immunodeficienza. Piastrine di
[Notarangelo, 2008] dimensioni ridotte.
++++ / sì XL WAS (Xp11)
Trombocitopenia X-linked (XLT, 313900)/ Blanda immunodeficienza. Piastrine di
[Notarangelo, 2008] dimensioni ridotte.
Malattia MYH9-correlata (MYH9-RD, 603622,
Cataratta, nefropatia e/o sordità. Piastrine
153650, 153640, 600208, 155100, 605249)/ ++++ / no AD MYH9 (22q12-13)
giganti. Può anche non essere sindromica.
[Balduini, 2011]
Trombocitopenia di Paris-Trousseau (TCPT,
Ampia delezione Difetti cardiaci e facciali. Ritardo mentale.
188025), Sindrome di Jacobsen (JBS, ++++ / sì AD
(11q23-ter) Piastrine di dimensioni aumentate.
147791)/[Mattina, 2009]
La conta piastrinica tende ad aumentare
nell’età adulta. Ridotto numero di
Trombocitopenia con assenza del radio (TAR,
+++ / sì AR RBM8A (1q21.1) megacariociti midollari. Piastrine di
274000)/[Alber, 2012]
dimensioni normali. Aplasia radiale
bialaterale, possibili altre alterazioni.
Trombocitopenia amegacariocitica congenita Evoluzione costante in aplasia midollare
+++ / sì AR MPL (1p34)
(CAMT, 604498)/[Geddis, 2011] nell’infanzia. Piastrine di dimensioni normali.
Malattia GATA1-correlata (GATA1-RD) (Anemia Anemia emolitica, possibile sintesi
diseritropoietica con trombocitopenia, 300367 sbilanciata di catene globiniche, possibile
++ / sì XL GATA1 (Xp11)
–Trombocitopenia X-linked con talassemia - porifiria eritropietica congenita. Piastrine di
XLTT, 314050)/[Ciovecco, 2008] dimensioni aumentate.
Trombocitopenia congenita con sinostosi Sinostosi radio-ulnare. Possibile evoluzione
radio-ulnare (CTRUS, 605432)/[Castillo-Caro, + / sì AD HOXA11 (7p15-14) in anemia aplastica. Piastrine di dimensioni
2010] normali.
Anemia, xantomi tendinei, aterosclerosi.
Trombocitopenia con sitosterolemia (STSL, ABCG5, ABCG8
+ / no AR Piastrine di dimensioni aumentate. Può
210250)/[Rees, 2005] (2p21)
anche non essere sindromica.
Eterotopia nodulare periventricolare. Piastrine
Trombocitopenia FLNA-correlata (FLNA-RT,
+ / sì XL FLNA (Xq28) di dimensioni aumentate. Può anche non
300049)/[Nurden, 2011]
essere sindromica.
FORME NON
SINDROMICHE
Biallelica ++++ / sì AR GP1BA (17p13), Piastrine giganti.
Sindrome di Bernard-Soulier
GPIBB (22q11),
(BSS, 231200)/[Noris, 2012] Monoallelica +++ / no AD Piastrine di dimensioni aumentate.
GP9 (3q21)
Disordine piastrinico familiare e Alto rischio di sviluppare leucemia o
predisposizione alla leucemia mieloide acuta +++ / no AD CBFA2 (21q22) sindrome mielodisplastica. Piastrine di
(FPD/AML, 601399)/[Liew, 2011 ] dimensioni normali.
Sindrome delle piastrine grigie (GPS, 139090)/ Alto rischio di sviluppare mielofibrosi
+++ / sì AR NBEAL2 (3p21.1)
[Di Paola, 2011] evolutiva. Piastrine giganti.
Trombocitopenia ANKRD26-correlata (THC2, Aumentato rischio di leucemia. Piastrine di
+++ / no AD ANKRD26 (10p2)
188000)/[Noris, 2011] dimensioni normali.
ITGA2B
Trombocitopenia ITGA2B/ITGB3-correlata
+ / no AD (17q21.31), Piastrine di dimensioni aumentate.
(ITGA2B/ITGB3-RT, 187800)/[Gresele, 2009]
ITGB3 (17q21.32)
Malattia di von Willebrand tipo piastrinico
++/ sì AD GPIBA (17p13.2) Piastrine di dimensioni aumentate.
(VWDP,177820)/[Hamilton A, 2011]
Trombocitopenia ACTN1-correlata (ACTN1-RT,
+/no AD ACTN1 (14q24.1) Piastrine di dimensioni aumentate.
615193)/[Kunishima et al, 2013]
Piastrine di dimensioni aumentate e con
Trombocitopenia GFI1B-correlata (GFI1B-RT,
+/sì AD GFI1B (9q34.13) ridotta funzionalità per riduzione nel
nd)/ [Stevenson et al, 2013]
contenuto dai granuli alfa.
Trombocitopenia TUBB1-correlata (TUBB1-RT,
+ / no AD TUBB1 (20q13.32) Piastrine giganti.
613112)/[Kunishima, 2009]
Trombocitopenia CYCS-correlata (THC4,
+ / no AD CYCS (7p15.3) Piastrine di dimensioni normali.
612004)/[Morison, 2008]
* ++++: più di 100 famiglie note, +++: più di 50 famiglie note; ++: 10 o più famiglie note; + meno di 10 famiglie note
Legenda: AR: autosomico recessivo; AD: autosomico dominante; XL: X-linked; OMIM: Online MendelianInheritance in Man; nd: non disponibile.

82
Piastrinopenie costituzionali: un mondo sommerso

Se si tiene conto che circa metà delle forme di piastrinopenia ere-


ditaria sono sindromiche, è evidente come l’esame obiettivo giochi
un ruolo diagnostico fondamentale (Balduini et al., 2012). In alcune
forme si associano malformazioni scheletriche più o meno eviden-
ti (Trombocitopenia con assenza del radio - TAR, Trombocitopenia
Conta piastrinica (x109/L)

amegacariocitica con sinostosi radio-ulnare - ATRUS) (Castillo-Caro


et al., 2010); nella Malattia MYH9-correlata (MYH9-RD) possono
comparire nel corso della vita sordità neurosensoriale, nefropatia
proteinurica con evoluzione in insufficienza renale terminale, cata-
ratta presenile e/o indicatori bioumorali di danno epatico (Balduini
et al., 2011; Pecci et al., 2012; Pecci et al., 2013); nella Trombocito-
penia con sitosterolemia (STSL) si ritrovano xantomi tendinei (Rees
et al., 2005); nella sindrome di Jacobsen (JBS) è presente ritardo
mentale (Balduini et al., 2012). Lo spettro delle alterazioni che pos-
sono associarsi alla piastrinopenia sono descritte nella tabella I ed
ni

ni

ni

ni

ni
an

an

an

an

an
15

64
illustrate nella figura 2.
-6

-6

>6
ti<

i>
15

15

ine

ch
t
Tu

ine

hi

s
m
sc

Ma
m

m
Ma
m

Fe
Fe

Figura 1.
Nuovi intervalli di normalità della conta piastrinica modulati per sesso
ed età (Biino et al., 2013). I numeri all’interno dei rettangoli definiscono
il range di normalità nell’intera popolazione. I numeri sopra e sotto i
rettangoli individuano i limiti massimi e minimi delle variazioni legate al
background genetico nella popolazione italiana.

II. Fase del sospetto (quando sospettare forme ereditarie?)


Una volta appurato che il conteggio piastrinico è inferiore a quanto
atteso in funzione dell’età e del sesso del paziente, è necessario
escludere che la piastrinopenia sia artefattuale e derivi dalla pre-
senza di anticorpi naturali che agglutinano le piastrine in presenza
dell’EDTA utilizzato come anticoagulante per l’esame emocromoci-
tometrico (pseudotrombocitopenia da EDTA). Il sospetto deve porsi
soprattutto quando la piastrinopenia non è accompagnata da diatesi
emorragica (Lippi et al., 2012).
Figura 2
Confermata la reale presenza di piastrinopenia, il procedimento di
Caratteristiche fisiche rilevabili nelle forme sindromiche di piastrinope-
diagnostica differenziale prevede inizialmente: anamnesi, esame
nia ereditaria.
obiettivo e semplici esami laboratoristici.
Per quanto riguarda l’anamnesi, la presenza di altri familiari pia-
strinopenici suggerisce immediatamente la possibilità di una
Per quanto riguarda gli esami di laboratorio, imprescindibile è la
forma ereditaria. La loro assenza non esclude però una piastri- valutazione morfologica dello striscio di sangue periferico. Nella
nopenia genetica, sia perché alcune forme sono trasmesse con maggior parte delle forme di piastrinopenia ereditaria (12 delle 20
modalità recessiva, sia perché le mutazioni possono essere “de attualmente codificate) si riscontrano infatti anomalie morfologiche
novo”: nella Malattia MYH9-correlata, ad esempio, quest’ultimo a carico delle piastrine e/o degli eritrociti e/o dei granulociti, talune
evento si verifica in più del 30% dei casi (Savoia et al., 2008). L’i- patognomoniche di specifiche malattie (inclusioni Döhle-like nei po-
potesi di un disordine ereditario va perciò sempre considerata ogni limorfonucleati per la Malattia MYH9-correlata) (Savoia et al., 2010),
qual volta i dati clinico-anamnestici non depongano chiaramente altre comuni a più disordini: è il caso della macrocitosi piastrinica,
per una forma acquisita, in particolare quando il deficit piastrini- presente in oltre il 50% delle forme conosciute (Noris et al., 2009).
co è moderato e viene riscontrato incidentalmente in un paziente Quest’ultima caratteristica morfologica comporta frequentemente er-
senza attuale o pregressa diatesi emorragica. Al contrario, il rilievo rori di valutazione laboratoristica, in particolare per quanto riguarda il
di piastrinopenia severa in un paziente che manifesta acutamente conteggio piastrinico. I contaglobuli automatici oggi più comunemente
diatesi emorragica riduce la probabilità di un disordine ereditario, impiegati non sono infatti in grado di riconoscere e contare le piastrine
perché in queste forme il numero di piastrine rimane solitamente molto grandi, identificandole erroneamente come eritrociti. Si tenga
stabile nel corso della vita e la diatesi emorragica ha i caratteri anche presente che, in caso di macrocitosi piastrinica, il mancato rico-
della cronicità (Geddis et al., 2007). Si tenga comunque presente noscimento da parte dei contaglobuli delle piastrine più grandi porta,
che l’insorgenza improvvisa di diatesi emorragica può verificarsi non solo a sovrastimare la gravità della piastrinopenia, ma anche a
in forme lievi di piastrinopenia ereditaria, in precedenza asintoma- sottostimare il volume piastrinico medio (MPV) (Noris et al., 2009).
tiche per l’assunzione di farmaci inibenti la funzionalità piastrinica La strategia operativa più semplice al fine di ridurre al minimo le
(in particolare acido acetilsalicilico) o il verificarsi di cimenti emo- possibilità di errore è l’effettuazione di un’analisi morfologica dello
statici, quali interventi chirurgici e traumi. striscio di sangue periferico per accertare la presenza di piastrine

83
C. Zaninetti et al.

con diametro molto aumentato (superiore a 4 µm, ovvero la metà strumentali, volti ad identificare la presenza di un quadro sindromico.
del diametro di un globulo rosso). In questo caso la determinazione In questo caso, le anomalie associate alla piastrinopenia suggerisco-
automatica del volume piastrinico (MPV) non andrà considerata at- no la diagnosi nella maggior parte dei casi.
tendibile e si opterà per una stima empirica del medesimo mediante Nel caso di forme non sindromiche, l’algoritmo considera dapprima le
l’osservazione microscopica; inoltre, alla conta piastrinica ottenuta dimensioni piastriniche e quindi, in funzione di queste, una serie di ca-
con tecnica automatica sarà preferita la conta manuale in camera ratterizzazioni morfologico-funzionali che include la valutazione dello
di Bürker (Noris et al., 2009) o quella citofluorimetrica con specifici striscio di sangue periferico e del midollo osseo, i test di aggregazione
anticorpi monoclonali anti-piastrine (Noris et al., 2009). piastrinica e le indagini citofluorimetriche per lo studio delle glicopro-
L’approccio sopradescritto è in grado di evitare l’errore diagnosti- teine piastriniche di superficie. Come per le forme sindromiche, sarà lo
co del quale più frequentemente sono vittima i pazienti con pia- studio genetico a fornire la conferma diagnostica definitiva.
strinopenia ereditaria: l’errata classificazione come piastrinopenia L’identificazione del gene causativo e delle sue mutazioni consente
immune (ITP). Si tenga presente che la diagnosi di questa malattia è non solo una più documentata consultazione genetica, ma anche l’e-
tuttora di esclusione e che i diversi test commerciali per la ricerca di ventuale effettuazione di diagnosi prenatale. Nelle forme per le quali
autoanticorpi anti-piastrine non sono da considerarsi utili per la dia- sono state identificate correlazioni genotipo-fenotipo, quali MYH9-RD,
gnosi di ITP per la loro insufficiente sensibilità e specificità (Davoren CAMT e BSS, l’esatta definizione del difetto genetico consente poi di
A et al., 2005). La positività del test non conferma perciò la diagnosi, definire la prognosi. Ciò è particolarmente rilevante per la MYH9-RD,
così come la sua negatività non la esclude. in quanto i pazienti con alcune mutazioni sono a grande rischio di
III. Fase della diagnosi (come arrivare alla diagnosi?) sviluppare in giovane età, oltre a sordità neurosensoriale, una grave
nefropatia che evolve in insufficienza renale terminale, mentre quelli
Il sospetto diagnostico di piastrinopenia ereditaria deve essere seguito
con altre mutazioni hanno invece un rischio in tal senso modesto o
dal tentativo di identificare la specifica entità nosologica in questio-
ne. L’attuale conoscenza dei geni causativi di tutte le piastrinopenie addirittura assente (Pecci et al., 2013).
ereditarie note rende l’indagine genetica lo strumento più efficace a Malgrado l’applicazione sistematica dell’algoritmo e delle indagini
questo scopo. Rimangono però ancora validi i criteri orientativi conte- genetiche, è esperienza comune a tutti i centri che si occupano di
nuti nell’algoritmo diagnostico per le piastrinopenie ereditarie messo a patologie piastriniche ereditarie che circa il 50% dei pazienti rimanga
punto nel 2003 dal Gruppo di Studio delle Piastrine, successivamente senza una diagnosi definita, perché la malattia che li affligge non è
validato e ripetutamente aggiornato per comprendere anche le forme ancora stata descritta (Noris et al., 2011).
di più recente identificazione (Balduini et al., 2003; Noris et al., 2004; Ricordiamo che i dati sin qui pubblicati in letteratura mostrano
Glembotsky et al., 2012; Balduini et al., 2013.). Ne proponiamo in que- come, almeno in Italia, le forme più comuni siano la Malattia MYH9
sta sede una ulteriore versione che tiene conto del progresso delle correlata e la Sindrome di Bernard-Soulier monoallelica, in parti-
conoscenze sino alla fine dell’anno 2013 (Fig. 3). colare la variante “Bolzano” (Noris et al., 2012). Entrambe le forme
A guidare l’inizio del percorso diagnostico sono l’anamnesi e l’esame sono caratterizzate da diatesi emorragica, che è di lieve entità in
obiettivo, eventualmente coadiuvati da pochi esami di laboratorio e oltre la metà dei casi.

Figura 3.
Algoritmo diagnostico per le piastrinopenie ereditarie.
MPV: volume piastrinico medio; PLT: piastrine; WBC: globuli bianchi; RBC: blobuli rossi; RIPA: agglutinazione piastrinica da ristocetina; GP: glicoproteine.

84
Piastrinopenie costituzionali: un mondo sommerso

IV. Fase della gestione clinica (come identificare necessità/tipo paziente con una forma grave di questa malattia di essere sottoposto
di trattamento?) ad intervento di chirurgia maggiore (Pecci et al., 2012). Anche se l’in-
La terapia dei pazienti con piastrinopenie costituzionali comprende dicazione ufficiale all’uso di eltrombopag nella MYH9-RD ancora non
sia misure generali, valide per tutte le forme, che provvedimenti per è stata posta, il suo utilizzo off label per la preparazione ad interventi
specifiche malattie o gruppi di malattie. chirurgici programmabili sembra razionale. Nelle piastrinopenie ac-
quisite la somministrazione di TPO-mimetici ha però aumentato, an-
Misure generali che se di poco, l’incidenza di eventi trombotici (Kawano et al., 2013)
La scrupolosa osservanza di misure generali è importante in tutti i ed indotto la comparsa di gradi lievi di fibrosi midollare (Kuter et al.,
casi. Il paziente va innanzitutto reso edotto che alcuni farmaci rite- 2009; Léon et al., 2012). Il rapporto rischio-beneficio della sommini-
nuti “banali” ostacolano la funzione piastrinica e possono provocare stazione cronica di questi farmaci a soggetti con MYH9-RD rimane
l’insorgenza di emorragie anche gravi: tra questi va certamente ri- ancora da valutare ed il loro utilizzo in questo senso non può che
cordata l’aspirina con gli altri antiaggreganti classici, ma anche gli avvenire nell’ambito di studi clinici.
antiinfiammatori non steroidei ed un lungo elenco di molecole con Gli effetti dei TPO-mimetici in altre forme di piastrinopenia ereditaria
più sfumata azione inibente che comprende, tra gli altri, antibiotici e non sono attualmente conosciuti. La descrizione di un aumento della
psicofarmaci. L’opportunità di somministrare queste sostanze, così conta piastrinica in pazienti affetti da ANKRD26-RT in risposta al na-
come gli anticoagulanti, deve prevedere l’attenta analisi prelimina- turale aumento dei livelli sierici di TPO in corso di flogosi sistemica
re del rapporto rischio/beneficio. Si tenga presente che una blanda (Noris et al., 2011) suggerisce tuttavia la possibilità che i TPO-mime-
azione antiaggregante è svolta anche da alcuni alimenti, tra i quali tici possano risultare utili in questa ed altre forme di piastrinopenia
aglio e cipolla. ereditaria con livelli sierici di TPO non costitutivamente elevati.
La prevenzione primaria della diatesi emorragica deve comprendere
la sensibilizzazione sui benefici di una regolare igiene oro-dentale, Trapianto di staminali emopoietiche
sia per la prevenzione dei sanguinamenti spontanei che per la ri- Il trapianto di cellule staminali emopoietiche è in grado di guarire le
duzione della necessità di ricorrere a cure odontoiatriche, spesso a piastrinopenie ereditarie e, pur essendo gravato da rischio di morte
rischio di sanguinamento. trapianto-correlata, rappresenta oggi il trattamento elettivo per quelle
Nel sesso femminile è importante valutare attentamente il rapporto ri- forme che portano inesorabilmente al decesso del paziente prima
schio/beneficio dei contraccettivi orali: se da un lato contrastano effi- dell’età adulta o per lo sviluppo di aplasia midollare grave (CAMT) o
cacemente le menorragie, dall’altro rappresentano un fattore di rischio per emorragie ed infezioni (WAS). Il trapianto è stato impiegato con
trombotico anche nei soggetti piastrinopenici (George et al., 1991). successo in decine di pazienti con CAMT e centinaia con WAS (Bal-
Trasfusioni piastriniche lmaier et al., 2011; Moratto et al., 2011). La ricerca di un donatore
compatibile per questi malati è quindi imprescindibile.
La terapia trasfusionale con concentrati piastrinici è un’arma poten-
Sono inoltre stati sottoposti a trapianto da donatore familiare HLA
te per ridurre rapidamente la gravità della piastrinopenia, ma non
identico anche tre pazienti affetti da BSS biallelica con manifestazioni
è priva di effetti collaterali: rischio infettivo, reazioni trasfusionali di
emorragiche molto severe, che avevano richiesto trasfusioni di glo-
varia gravità e, soprattutto, insorgenza di alloimmunizzazione con
buli rossi e piastrine con conseguente sviluppo di alloimmunizzazione
conseguente refrattarietà alle successive infusioni. Le trasfusioni pia-
e refrattarietà trasfusionale in due casi su tre (Locatelli et al., 2003).
striniche vanno pertanto limitate nel loro utilizzo alle manifestazioni
emorragiche severe che pongono a rischio la vita del paziente o non Terapia genica
risultano controllabili con le sole misure emostatiche locali.
Molto recentemente, il difetto genico di cellule staminali e proge-
Per ridurre il rischio di alloimmunizzazione è consigliabile l’utilizzo di
nitori emopoietici di tre pazienti con Sindrome di Wiskott-Aldrich è
piastrine di donatori HLA-compatibili ogniqualvolta ciò sia fattibile. Il
stato corretto in vitro e la reinfusione di queste cellule ha indotto un
ricorso a donatori compatibili può tuttavia non essere possibile nei
pazienti con Malattia di Bernard-Soulier biallelica, che possono non importante miglioramento sia della piastrinopenia che dell’immuno-
avere sulla superficie delle proprie piastrine il complesso glicoprotei- deficienza (Aiuti et al., 2013). L’importante successo lascia sperare
co Ib-IX-V e che possono perciò sviluppare isoimmunizzazione verso che la terapia genica possa rappresentare un’alternativa al trapianto
le piastrine di tutti i donatori che di necessità espongono questi an- di midollo anche in altre forme gravi di piastrinopenia ereditaria, so-
tigeni. In questi casi, le uniche misure terapeutiche con qualche pro- prattutto nei pazienti per i quali non sia stato possibile identificare un
babilità di ripristinare l’efficacia trasfusionale sono l’immunosoppres- donatore compatibile.
sione o, in caso di urgenze, la plasmaferesi (Peaceman et al., 1989).
Splenectomia
Trombopoietino-mimetici La splenectomia, praticata in molti pazienti con piastrinopenia ere-
Molecole non peptidiche che mimano l’azione della trombopoietina ditaria in seguito ad errata diagnosi di ITP, non ha mai portato ad in-
(TPO) sul recettore per questo ormone presente sulle cellule staminali crementi stabili e significativi del conteggio piastrinico. Fanno ecce-
emopoietiche oltre che su megacariociti e piastrine si sono rivela- zione la WAS e la XLT, nelle quali l’asportazione della milza è in grado
te efficaci in forme non genetiche di piastrinopenia, quali l’ITP e la di aumentare il conteggio piastrinico in misura importante vista la
piastrinopenia dei soggetti con epatite da virus C (Kuter et al, 2007; patogenesi, almeno in parte, da distruzione periferica delle piastrine.
McHutchison et al., 2007). Una nuova speranza terapeutica per i pa- Soprattutto nella WAS, la splenectomia aggrava il rischio di infezioni
zienti con piastrinopenia ereditaria è derivata dalla recente osser- già alto in questa malattia per l’associata immunodeficienza. In as-
vazione che il TPO-mimetico eltrombopag è efficace nell’aumentare senza di un donatore di midollo compatibile (si veda sopra), la sple-
il conteggio piastrinico e ridurre la diatesi emorragica nei pazienti nectomia è però da prendere in considerazione, perché aumenta
con MYH9-RD (Pecci et al., 2010). Il farmaco è stato utilizzato con significativamente la sopravvivenza dei pazienti (Mullen et al., 1993;
successo al posto delle trasfusioni piastriniche per consentire ad un Albert et al., 2010; Conley et al., 2003, Syrigos et al., 2011).

85
C. Zaninetti et al.

Altri trattamenti Gruppo di Studio delle Piastrine. Haematologica 2003;88:582-92.


La desmopressina (DDAVP), gli antifibrinolitici ed il fattore VII attivato ** Il lavoro ha proposto per la prima volta un algoritmo diagnostico dedicato alle
piastrinopenie ereditarie, che è stato negli anni successivi periodicamente aggior-
ricombinante non sono oggi approvati per la prevenzione o la terapia nato in base alla scoperta di nuove forme di piastrinopenia ereditaria.
delle emorragie dei pazienti con piastriniopenie ereditarie, anche se Balduini CL, Noris P, Belletti S, et al. In vitro and in vivo effects of desmopressin on
sporadiche segnalazioni in letteratura sembrano indicarne la pos- platelet tfunction. Haematologica 1999;84:891-6.
sibile efficacia (Balduini et al., 1999, Noris et al., 1998, Tosetto et Balduini CL, Pecci A, Noris P. Diagnosis and management of inherited thrombocy-
al., 2009). Particolare interesse sembra rivestire il fattore VII attivato topenias. Semin Thromb Hemost 2013;39:161-71.
che è risultato capace di arrestare emorragie refrattarie in malati * Recente rassegna sull’insieme delle piastrinopenie ereditarie e sul loro impatto
con Sindrome di Bernard-Soulier biallelica (Tosetto et al., 2009). Il nella pratica clinica.
farmaco è però gravato da effetti collaterali di tipo trombotico ed Balduini CL, Pecci A, Savoia A. Recent advances in the understanding and manage-
ment of MYH9-related inherited thrombocytopenias. Br J Haematol 2011;154:161-
il suo eventuale utilizzo “off label” deve avvenire solo dopo attenta 74.
valutazione del rapporto rischi/ benefici. Balduini CL, Savoia A. Genetics of familial forms of thrombocytopenia. Hum Genet
2012;131:1821-32.
* Recente review sulle basi genetiche delle piastrinopenie ereditarie ad oggi iden-
tificate.
Box di orientamento Ballmaier M, Germeshausen M. Congenital amegakaryocytic thrombocytope-
nia: clinical presentation, diagnosis, and treatment. Semin Thromb Hemost
Che cosa si sapeva prima 2011;37:673-81.
Le piastrinopenie ereditarie erano considerate, sino alla fine del secolo Biino G, Balduini CL, Casula L, et al. Analysis of 12,517 inhabitants of a Sardinian
scorso, straordinariamente rare e l’eziopatogenesi delle poche forme note geographic isolate reveals that predispositions to thrombocytopenia and thrombo-
era mal definita o del tutto sconosciuta. Il misconoscimento di queste cytosis are inherited traits. Haematologica 2011;96:96-101.
patologie con la piastrinopenia immune era frequente e causava la som- ** Il lavoro, attraverso la presentazione dei risultati di uno studio di popolazione
ministrazione di terapie inefficaci, quando non dannose. Gli unici prov- condotto nell’isolato geografico dell’Ogliastra (Sardegna), descrive la variabilità
vedimenti terapeutici disponibili avevano solamente efficacia palliativa. della conta piastrinica in soggetti sani (anche al di sopra, o al di sotto, dei limiti
di normalità) in base a sesso, età e background genetico, ponendo quindi la que-
Che cosa sappiamo adesso stione della bontà degli intervalli di normalità della conta piastrinica ad oggi in uso
Pur essendo sempre classificate tra le malattie “rare”, le piastrinopenie nella maggior parte dei laboratori.
ereditarie sono divenute di riscontro sempre più frequente grazie alle Biino G, Gasparini P, D’Adamo P, et al. Influence of age, sex and ethnicity on platelet
nuove possibilità diagnostiche e alla maggiore attenzione del clinico nella count in five Italian geographic isolates: mild thrombocytopenia may be physiologi-
diagnosi differenziale. La scrupolosa raccolta dell’anamnesi personale e cal. Br J Haematol 2012;157:384-7.
familiare, l’esecuzione di un esame obiettivo completo e finalizzato alla Biino G, Santimone I, Minelli C, et al. Age- and sex-related variations in platelet
ricerca di segni suggestivi di forme sindromiche e l’analisi morfologica count in Italy: a proposal of reference ranges based on 40987 subjects’ data. PLoS
dello striscio di sangue periferico sono i tre semplici strumenti, ubiquita- One. 2013;8:e54289.
riamente disponibili, da utilizzare per far sorgere il sospetto di forme ere- ** Lavoro di recentissima pubblicazione che, mediante l’analisi dei dati relativi
ditarie. Un algoritmo diagnostico validato guiderà poi il clinico verso una a oltre 40000 pazienti italiani, ha proposto per la prima volta una modifica degli
delle oltre 20 malattie oggi note, mentre l’indagine genetica confermerà intervalli di normalità della conta piastrinica in base all’evidenza della variabilità
definitivamente il sospetto diagnostico. interindividuale del numero di piastrine legata a sesso, età e provenienza dei sog-
getti.
Quali ricadute sulla pratica clinica Castillo-Caro P, Dhanraj S, Haut P, et al. Proximal radio-ulnar synostosis with bone
Il riconoscimento certo di una specifica forma di piastrinopenia ere- marrow failure syndrome in an infant without a HOXA11 mutation. J Pediatr He-
ditaria consente di definire la prognosi nel singolo malato e di identi- matol Oncol 2010;32:479-85.
ficare precocemente le molte alterazioni che spesso si associano alla Ciovacco WA, Raskind WH, Kacena MA. Human phenotypes associated with GATA-
piastrinopenia nelle forme sindromiche. L’armamentario terapeutico per 1 mutations. Gene 2008;427:1-6.
queste malattie si è oggi arricchito non solo di strumenti potenzialmente
Conley ME, Saragoussi D, Notarangelo L, et al. PAGID; ESID. An International study
in grado di aumentare il conteggio piastrinico in misura rilevante, ma examining therapeutic options used in treatment of Wiskott-Aldrich syndrome. Clin
anche di trattamenti capaci di guarire definitivamente le forme più gravi. Immunol 2003;109:272-7.
Nonostante i grandi progressi, circa la metà dei pazienti rimane tuttavia
senza una diagnosi definita perché la loro malattia non è ancora stata Davoren A, Bussel J, Curtis BR, et al. Prospective evaluation of a new platelet
descritta. Alle nuove tecniche di sequenziamento genico massivo è affi- glyco-protein (GP)-specific assay (PakAuto) in the diagnosis of autoimmune throm-
bocytopenia (AITP). Am J Hematol 2005;78:193-7.
data la speranza di superare in tempi brevi questa limitazione e di fare
piena luce su queste complesse patologie. Di Paola J, Johnson J. Thrombocytopenias due to gray platelet syndrome or THC2
mutations. Semin Thromb Hemost 2011;37:690-7.
Geddis AE, Balduini CL. Diagnosis of immune thrombocytopenic purpura in chil-
dren. Curr Opin Hematol 2007;14:520-5.
Bibliografia Geddis AE. Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia. Pediatr Blood Cancer
2011;57:199-203.
Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, et al. Lentiviral hematopoietic stem cell gene ther-
George JN, Shattil SJ. The clinical importance of acquired abnormalities of platelet
apy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science 2013;341(6148):1233151. function. N Engl J Med 1991;324:27-39.
Albers CA, Paul DS, Schulze H, et al. Compound inheritance of a low-frequency Glembotsky AC, Marta RF, Pecci A, et al. International collaboration as a tool for di-
regulatory SNP and a rare null mutation in exon-junction complex subunit RBM8A agnosis of patients with inherited thrombocytopenia in the setting of a developing
causes TAR syndrome. Nat Genet 2012;44:435-9. country. J Thromb Haemost 2012;10:1653-61.
Albert MH, Bittner TC, Nonoyama S, et al. X-linked thrombocytopenia (XLT) due Gresele P, Falicinelli E, Giannini S, et al. Dominant inheritance of a novel integrin
to WAS mutations: clinical characteristics, long-term outcome, and treatment op- beta3 mutation associated with a hereditary macrothrombocytopenia and platelet
tions. Blood 2010;115:3231-8. dysfunction in two Italian families. Haematologica 2009;94:663-9.
Bader-Meunier B, Proulle V, Trichet C, et al. Misdiagnosis of chronic thrombocyto- Hamilton A, Ozelo M, Leggo J, et al. Frequency of platelet type versus type 2B
penia in childhood. J Pediatr Hematol Oncol 2003;25:548-52. von Willebrand disease. An international registry-based study. Thromb Haemost
Balduini CL, Cattaneo M, Fabris F, et al. Italian Gruppo di Studio delle Piastrine. 2011;150:501-8.
Inherited thrombocytopenias: a proposed diagnostic algorithm from the Italian Kawano N, Hasuike S, Iwakiri H, et al. Portal vein thrombosis during eltrombopag

86
Piastrinopenie costituzionali: un mondo sommerso

treatment for immune thrombocytopenic purpura in a patient with liver cirrhosis ** Primo lavoro di caratterizzazione clinica della piastrinopenia ANKRD26-correlata
due to hepatitis C viral infection. J Clin Exp Hematop 2013;53:151-5. (THC2).
Kunishima S, Kobayashi R, Itoh TJ, et al. Mutation of the beta1-tubulin gene as- Notarangelo LD, Miao CH, Ochs HD. Wiskott-Aldrich syndrome. Curr Opin Hematol
sociated with congenital macrothrombocytopenia affecting microtubule assembly. 2008;15:30-6.
Blood 2009;113:458-61. Nurden AT, Pillois X, Fiore M, et al. Glanzmann thrombasthenia-like syndromes as-
Kunishima S, Okuno Y, Yoshida K, et al. ACTN1 mutations cause congenital macro- sociated with Macrothrombocytopenias and mutations in the genes encoding the
thrombocytopenia. Am J HumGenet 2013;92:431-8. αIIbβ3 integrin. Semin Thromb Hemost 2011;37:698-706.
** Recente lavoro che ha portato all’identificazione di una nuova forma di piastrin- Nurden P, Debili N, Coupry I, et al. Thrombocytopenia resulting from mutations in
openia ereditaria. filamin A can be expressed as an isolated syndrome. Blood 2011;118:5928-37.
Kuter DJ, Mufti GJ, Bain BJ, et al. Evaluation of bone marrow reticulin formation Peaceman AM, Katz AR, Laville M. Bernard-Soulier syndrome complicating preg-
in chronic immune thrombocytopenia patients treated with romiplostim. Blood nancy: a case report. ObstetGynecol 1989;73(3 Pt 2):457-9.
2009;114:3748-56. Pecci A, Barozzi S, D’Amico S, et al. Short-term eltrombopag for surgical prepara-
Kuter DJ. New thrombopoietic growth factors. Blood 2007;109:4607-16. tion of a patient with inherited thrombocytopenia deriving from MYH9 mutation.
Léon C, Evert K, Dombrowski F, et al. Romiplostin administration shows reduced Thromb Haemost 2012;107:1188-9.
megakaryocyte response-capacity and increased myelofibrosis in a mouse model ** Lo studio ha sperimentato, per la prima volta, l’utilizzo di un farmaco trombopoi-
of MYH9-RD. Blood 2012:119:3333-41. etino-mimetico come alternativa al presidio delle trasfusioni piastriniche nella
Liew E, Owen C. Familial myelodysplastic syndromes: a review of the literature. preparazione ad un intervento di chirurgia maggiore in un paziente gravemente
Haematologica 2011;96:1536-42. piastrinopenico affetto MYH9-RD, sottoposto con successo alla procedura dopo
17 giorni di trattamento.
Lippi G, Plebani M. EDTA-dependent pseudothrombocytopenia: further insights and
recommendations for prevention of a clinically threatening artifact. Clin Chem Lab Pecci A, Biino G, Fierro T, et al. Alteration of liver enzymes is a feature of the MYH9-
Med 2012;50:1281-5. related disease syndrome. PloS. One 2012;7:359-86.
Locatelli F, Rossi G, Balduini CL. Hematopoietic stem-cell transplantation for the * Il lavoro dimostra per la prima volta che l’alterazione degli indici bioumorali di
Bernard-Souliersyndrome. AnnInternMed 2003;138:79. danno epatico è una caratteristica extraematologica della Malattia MYH9-correlata.
Mattina T, Perrotta CS, Grossfeld P. Jacobsen syndrome. Orphanet J Rare Dis Pecci A, Gresele P, Klersy C, et al. Eltrombopag for the treatment of the inherited
2009;4:9. thrombocytopenia deriving from MYH9 mutations. Blood 2010;116:5832-37.
McHutchison JG, Dusheiko G, Shiffman ML, et al. TPL102357 Study Group. Eltrom- ** Lo studio ha esaminato 12 pazienti trattati con eltrombopag per un periodo
bopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis associated with hepatitis C. variabile da 3 a 8 settimane, con il riscontro di una risposta maggiore al farmaco
N Engl J Med 2007;357:2227-36. in 8 pazienti.
Moratto D, Giliani S, Bonfim C, et al. Long-term out come and lineage-specific chi- Pecci A, Klersy C, Gresele P, et al. MYH9-related disease: a novel prognostic model
merism in 194 patients with Wiskott-Aldrich syndrome treated by hematopoietic to predict the clinical evolution of the disease based on genotype-phenotype cor-
cell transplantation in the period 1980-2009: an international collaborative study. relations. Hum Mutat 2014;35:236-47.
Blood 2011;118:1675-84. ** Lavoro di recentissima pubblicazione dedicato alla presentazione di un nuovo
Morison IM, Cramer Bordé EM, Cheesman EJ, et al. A mutation of human cy- modello prognostico per predire l’evoluzione e la gravità clinica della Malattia
tochrome c enhances the intrinsic apoptotic pathway but causes only thrombocy- MYH9, tracciata sulla base di correlazioni genotipo-fenotipo.
topenia. Nat Genet 2008;40:387-9. Rees DC, Iolascon A, Carella M, et al. Stomatocytic haemolysis and macrothrom-
Mullen CA, Anderson KD, Blaese RM. Splenectomy and/or bone marrow transplan- bocytopenia (Mediterranean stomatocytosis/macrothrombocytopenia) is the hae-
tation in the management of the Wiskott-Aldrich syndrome: long-term follow-up of matological presentation of phytosterolaemia. Br J Haematol 2005;130:297-309.
62 cases. Blood 1993;82:2961-6. Savoia A e Balduini CL. MYH9-Related Disordes. Gene Reviews™ [Internet]. Initial
Noris P, Arbustini E, Spedini P, et al. A new variant of Bernard-Soulier syndrome Posting: November 20, 2008; Last Update: April 5, 2011.
characterized by dysfunctional glycoprotein (GP) Ib and severely reduced amounts Savoia A, De Rocco D, Panza E, et al. Heavy chain myosin 9-related disease (MYH9-
of GPIX and GPV. Br J Haematol 1998;103:1004-13. RD): neutrophil inclusions of myosin-9 as a pathognomonic sign of the disorder.
Noris P, Klersy C, Zecca M, et al. Platelet size distinguishes between inherited Thromb Haemost 2010;1030:826-32.
macrothrombocytopenias and immune thrombocytopenia. J Thromb Haemost * Lo studio segnala l’alto valore predittivo positivo e negativo della ricerca degli
2009;7:2131-6. aggregati leucocitari di NMMHC-IIA mutata per l’identificazione di soggetti affetti
Noris P, Pecci A, Di Bari F, et al. Application of a diagnostic algorithm for inherited da Malattia MYH9-correlata.
thrombocytopenias to 46 consecutive patients. Haematologica 2004;89:1219-25. Seri M, Pecci A, Di Bari F, et al. MYH9-related disease: May-Hegglin anomaly, Se-
** Questo studio ha permesso la validazione dell’algoritmo diagnostico proposto bastian syndrome, Fechtner syndrome, and Epstein syndrome are not distinct enti-
dal Gruppo Italiano di Studio delle Piastrine nel 2003. ties but represent a variable expression of a single illness. Medicine (Baltimore)
2003;820:203-15.
Noris P, Perrotta S, Bottega R, et al. Clinical and laboratory features of 103 patients
from 42 Italian families with inherited thrombocytopenia derived from the monoal- Stevenson WS, Morel-Kopp MC, Chen Q, et al. GFI1B mutation causes a bleeding
lelic Ala156Val mutation of GPIbα (Bolzano mutation). Haematologica 2012;97:82- disorder with abnormal platelet function. J Thromb Haemost 2013;11:2039-47.
8. * Recentissimo lavoro che ha portato all’identificazione di una nuova forma di pi-
** Lo studio è la più ampia casistica di pazienti affetti da questa specifica mu- astrinopenia ereditaria.
tazione presente in letteratura, ha permesso per la prima volta una definizione Syrigos KN, Makrilia N, Neidhart J, et al. Prolonged survival after splenectomy in
del fenotipo clinico e laboratoristico di questa che è la forma di piastrinopenia più Wiskott-Aldrich syndrome: a case report. Ital J Pediatr 2011;37:42.
frequente in Italia. Tosetto A. Balduini CL, Cattaneo M, et al. Italian Society for Haemostasis and
Noris P, Perrotta S, Seri M, et al. Mutations in ANKRD26 are responsible for a fre- Thrombosis. Management of bleeding and of invasive procedures in patients with
quent form of inherited thrombocytopenia: analysis of 78 patients from 21 families. platelet disorders and/or thrombocytopenia: Guidelines of the Italian Society for
Blood 2011;117:6673-80. Haemostasis and Thrombosis (SISET). Thromb Res 2009;124:13-8.

Corrispondenza
Carlo L. Balduini, Medicina interna 3, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Università di Pavia, Pavia.
Tel.: +39 0382 502183. E-mail: c.balduini@smatteo.pv.it

87