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P chirurgia

Aspetti clinici, genetici e terapeutici della sindrome di Gorlin Goltz: revisione della letteratura e descrizione di un caso clinico rappresentativo

Paolo Ordesi1 Roberto Borloni2 Giovanni Felisati3 Paolo Lozza3


1

Maurizia Macchi2 Marco Persia2 Matteo Chiapasco4 Sandro Siervo2

L
1 2-4

Allievo, Programma di formazione Postuniversitaria, Istituto Stomatologico Italiano, Milano 2 Unit operativa di Chirurgia maxillo facciale, Direttore Dr. M. Macchi, Istituto Stomatologico Italiano, Milano 3 Unit di Otorinolaringoiatria, Dipartimento di Medicina e Chirurgia, AO San Paolo, Universit degli Studi di Milano 4 Unit di Chirurgia Orale (direttore Professor Matteo Chiapasco) Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Odontoiatria, AO San Paolo, Clinica Odontoiatrica, Universit degli Studi di Milano

La sindrome di Gorlin Goltz, denominata anche sindrome dei carcinomi basocellulari nevoidi (NBCCS), un disordine a trasmissione autosomica dominante ad alta penetranza ed espressivit variabile, caratterizzato da una costellazione di segni clinici e dalla predisposizione allo sviluppo di determinate neoplasie . Ha una prevalenza che la

da Gorlin e Goltz nel 1960, descrivendo la classica triade (segni maggiori), composta da carcinomi a cellule basali multipli a livello della testa e del collo, cheratocisti odontogene (KCOT) delle ossa mascellari e pits palmo plantari .
1

probabilmente per lazione protettiva dai raggi UV che la melanina svolge in questi ultimi7-9. Le cheratocisti odontogene (KCOT) recidivanti rappresentano un segno clinico patognomonico della sindrome. Si riscontrano dal 66% al 90% dei casi. Sono il segno pi consistente nei pazienti giovani: il 13% dei soggetti le sviluppa entro la prima decade di vita, e il 51% entro la seconda5,10. Il loro riscontro generalmente casuale durante lo svolgimento di unortopantomograa o di una teleradiograa. Di regola asintomatiche, danno manifestazione di s in caso di

I carcinomi a cellule basali sono neoformazioni che possono svilupparsi sul tronco e sul collo. Possono variare in numero da poche unit a diverse migliaia, di dimensioni che vanno da 1 a 10 millimetri di diametro. Lincidenza negli individui caucasici maggiore rispetto a quella dei soggetti afro-americani,

letteratura ha stimato da 1 individuo su 57.000 sino a 1 individuo su 164.000 .


5

Uno studio attesta la prevalenza italiana in 1 individuo su 256.000 .


6

Clinicamente la sindrome stata delineata

Riassunto
La sindrome di Gorlin Goltz, o Sindrome dei Nevi Basocellulari multipli, un disordine caratterizzato dalla presenza di carcinomi basocellulari multipli, cheratocisti delle ossa mascellari, calcicazione della falce cerebrale, interstizi palmari e/o plantari. Unitamente a queste caratteristiche maggiori, sono stati descritti numerosi altri aspetti correlati alla sindrome quali costole bide, labiopalatoschisi. La Sindrome a trasmissione autosomica dominante, ad alta penetranza e variabile espressivit, e si pone in essere per un alterazione a livello del gene PTCH del cromosoma 9 (9q22.3). Presso il Reparto di Chirurgia Maxillo-Facciale dellIstituto Stomatologico Italiano di Milano stato reclutato un paziente che presentava un quadro, poi confermato, di Sindrome di Gorlin-Goltz. Il paziente stato sottoposto a un totale di 3 interventi per lenucleazione di 4 cheratocisti dei mascellari, di cui una recidivante, e di 3 interventi per lasportazione di 4 carcinomi a cellule basali a livello del volto. Lanalisi genetica non ha dimostrato apparenti alterazioni a livello del gene PTCH. La diagnosi di Sindrome di Gorlin Goltz unicamente clinica, e prevede dei criteri dinclusione maggiori e minori. La gestione terapeutica delle lesioni a pi alto tasso di recidiva caratteristiche della sindrome, come i carcinomi a cellule basali e le cheratocisti odontogene, prevede la loro enucleazione chirurgica. In entrambi i casi, la letteratura ha descritto dierenti e validi approcci per la loro asportazione.

Summary
Clinical, genetic and therapeutic aspects of the Gorlin-Goltz Syndrome: review of the literature and a case report Gorlin-Goltz syndrome, Nevoid basal cell carcinoma syndrome (NBCCS), is a disorder characterized by the presence of multiple basal cell carcinomas, keratocysts of the jaws, calcication of the falx cerebri, palmar and plantar pits. Together with these major features have been described many other aspects related to the syndrome, such as bid ribs, cleft lip and palate. The syndrome is autosomal dominant, with high penetrance and variable expressivity, and is related to alterations of the PTCH gene on chromosome 9 (9q22.3). At the department of Maxillofacial Surgery of the Istituto Stomatologico Italiano of Milano was recruited a patient who presented a clinical situation, later conrmed, of Gorlin-Goltz syndrome. The patient was subjected to a total of 3 interventions for enucleation of 4 keratocysts of the jaws, one of which recurred, and 3 interventions for the removal of 4 basal cell carcinomas at the level of the face. Genetic analysis did not demonstrate apparent alterations in the PTCH gene. The diagnosis of Gorlin-Goltz syndrome is only clinical, including major and minor criteria. The therapeutic management of the high rate of recurrence lesions of the syndrome, such as basal cell carcinomas and odontogenic keratocysts, requires their surgical enucleation. In both cases, the literature has described dierent and valid approaches for their removal.

zz PAROLE CHIAVE: Sindrome di Gorlin-Goltz, cheratocisti odontogena, carcinoma zz KEY WORDS: Gorlin-Goltz Syndrome, odontogenic keratocyst, basal cell a cellule basali carcinoma

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sovrainfezione, compressione nervosa, mobilit dentaria o sanguinamento


11,12.

con il messaggero SHH (Sonic Hedgehog), interrompe la propria azione inibitoria che ha su unaltra proteina transmembrana, SMO (Smoothened), la quale attiva i fattori nucleari di trascrizione gli. Il ruolo morfogenetico
6

cerebri, riscontrata con lesecuzione della TC del massiccio facciale, e un ispessimento della diploe. Erano presenti una facies caratteristica, con bozze frontali associate a fronte alta e larga, ipertelorismo, radice del naso allargata, pits palmari. A livello anamnestico, il paziente dichiarava di essere stato sottoposto a 3 interventi di enucleazione di neoformazioni cistiche delle ossa mascellari nel 1981, 1983 e 1985. Negava lo sviluppo di medulloblastoma in et giovanile e un riscontro allinterno della famiglia della medesima situazione clinica. Nel gennaio del 2008 il paziente stato sottoposto a intervento di asportazione della neoformazione cistica a livello dellosso mascellare superiore destro. stato eettuato un trattamento chirurgico combinato, con accesso sia vestibolare che nasale con tecnica chirurgica FESS (functional endoscopic sinus surgery), per la rimozione della componente nasale della neoformazione. Contestualmente, sono stati estratti gli elementi dentari 17, 16 e 13, a stretto contatto con la stessa. Lapproccio stato di tipo conservativo, con accurata toilette dei margini ossei, senza resezione en-bloc preventiva. Lesame istologico ha confermato la diagnosi di cheratocisti odontogena. Nellaprile 2008 il paziente stato sottoposto a intervento di asportazione di carcinoma a cellule basali a livello del solco nasogenieno destro. Nel luglio dello stesso anno il paziente stato sottoposto a intervento di asportazione delle neoformazioni cistiche mascellare superiore sinistra e mandibolare. Anche in questo caso, lapproccio chirurgico stato di tipo conservativo. Nel novembre 2008 il paziente stato sottoposto a intervento di asportazione di un singolo carcinoma a cellule basali a livello della guancia destra, a 1 cm dalla rima labiale omolaterale, comparso nel maggio del 2008. Nel giugno del 2009 il paziente stato

Il sito dinsorgenza pi frequente il ramo mandibolare (44%), seguito dalla regione incisivo canina mandibolare (18%) e mascellare (15%) e, inne, dal tuber (13%) . Grave problema correlato alle cheratocisti odontogene il loro alto tasso di recidiva (60%), probabilmente dovuto alle loro peculiarit istologiche
13,14

di questa via stato avvalorato da studi che hanno dimostrato come lidentit e lo sviluppo degli elementi dellarto siano in funzione della concentrazione e del tempo di esposizione di SHH .
52

La sindrome di Gorlin Goltz caratterizzata da calcicazioni ectopiche del sistema nervoso centrale, quali la calcicazione lamellare della falce cerebrale, del tentorio cerebellare, della sella turcica, e del suo diaframma
6,15,16,53

Descrizione del caso clinico


Il caso presentato in questo articolo si riferisce a un paziente maschio, di 37 anni di et al momento del reclutamento, di etnia caucasica. stato inviato presso la nostra unit operativa di chirurgia maxillofacciale nel mese di novembre 2007. Al momento della visita il paziente riportava una costellazione di sintomi correlabili alla sindrome. In particolare, era riscontrabile radiologicamente la presenza di 3 ampie neoformazioni di natura cistica, a livello del mascellare superiore bilateralmente, in regione 16-18 e 23-27, e a livello dellemimandibola sinistra, a partire dallelemento 34 no alla branca montante omolaterale. In senso cranio-caudale, la neoformazione occupava la quasi totalit del corpo mandibolare, anche se lesame TC escludeva lerosione di entrambe le corticali ossee. La neoformazione sita a livello del mascellare superiore destro aveva provocato lerosione del corpo mascellare, sconnando e
6

Di riscontro occasionale in quanto asintomatiche, sono di estremo ausilio per linquadramento diagnostico della sindrome. Altre situazioni patologiche riscontrabili (segni minori) sono macrocefalia, labiopalatoschisi, ipertelorismo, bozze frontali, anomalia di Sprengel, ovvero unelevazione congenita della scapola dovuta a mancata discesa della stessa nella sua normale posizione durante la vita fetale, sindattilia, anomalie vertebrali, calcicazione del legamento interclinoideo, bromi ovarici, medulloblastomi. La maggior parte delle lesioni correlate alla sindrome non letale. Il medulloblastoma pu essere lunica causa di morte precoce, anche se le percentuali di sopravvivenza al tumore sono superiori nei soggetti sindromici rispetto a persone non aette dalla sindrome malate di medulloblastoma . Studi genetici hanno dimostrato una correlazione tra linsorgenza della sindrome e unalterazione a livello del gene PTCH (9q22.3)
17-24

occupando interamente il seno mascellare omolaterale. Era inoltre evidenziabile un grado di erosione della parete laterale della cavit nasale destra. Il paziente riportava in anamnesi numerosi interventi di asportazione di carcinomi a cellule basali a livello del capo e del collo. Al momento della visita, era presente una neoformazione a livello della guancia destra. A livello clinico, il paziente inoltre presentava una calcicazione della falx

. Il gene PTCH codica una

proteina transmembrana, con funzione di oncosoppressore, che fa parte del Sistema di Segnalazione Hedgehog, un sistema a secondo messaggero che svolge un ruolo chiave nellembriogenesi dei vertebrati25-28. In particolare, quando la proteina PTCH si lega

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sottoposto a intervento di asportazione della neoformazione mascellare superiore sinistra recidivata. Allestito un lembo di tipo trapezoidale, ed eettuata la scheletrizzazione, stata asportata attraverso laccesso osseo creato nel precedente intervento la neoformazione recidivante. Contestualmente, sono stati estratti gli elementi 26 e 27 le cui radici risultavano a contatto con la neoformazione stessa. Nellottobre 2009 il paziente stato sottoposto a intervento di asportazione di due carcinomi a cellule basali rispettivamente in regione fronto-temporale e malare destra. Nel giugno 2009 stata eettuata lanalisi della sequenza del gene PTCH. Prelevato un campione di 8 ml di sangue intero, dalla linea linfoblastoide stato estratto il Dna (NUCLEON BACC3), che successivamente stato amplicato tramite PCR. La miscela stata sottoposta a una serie di cicli di attivazione a temperature stabilite (9 di attivazione a 95 C, seguiti da 40 cicli di 50 a 95 C, 30 a 55-60 C, 1 a 72 C, 10 a 72 C per lestensione nale). Il risultato, puricato, stato sottoposto a sequenziazione genica. Dal punto di vista genetico, il paziente non ha mostrato alcuna alterazione della sequenza codicante del gene. Anche lanalisi dei promotori alternativi non ha evidenziato alcuna mutazione. Lesame allMLPA delle microdelezioni intrageniche ha riscontrato dei Polimorsmi a Singolo Nucleotide (SNP) in eterozigosi (Tabella 3-1)29-32.
2. Gennaio 2008: OPT. Si evidenzia lampia neoformazione di natura cistica a carico dellemimandibola sinistra.

Discussione e conclusioni
La diagnosi di sindrome di Gorlin Goltz prettamente clinica ed possibile identicare un caso in presenza di 2 criteri maggiori, oppure di 1 criterio maggiore e 2 minori9: vediamoli. Criteri maggiori:
}}carcinomi basocellulari multipli (>2 o

almeno 1 in pazienti al di sotto dei 20 anni di et);

3. 1. Gennaio 2008: scansione coronale di TC del cranio che evidenzia calcicazione della falx cerebri e ispessimento della diploe. 3. Gennaio 2008: scansione assiale di TC del mascellare che evidenzia la neoformazione cistica in regione 16-18.

1.

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4.

5.

4-5. Aprile 2008: fotograa pre e post-operatoria dellintervento di asportazione di carcinoma a cellule basali a livello del solco nasogenieno destro.
}}cheratocisti odontogene delle ossa

paziente presentava 4 criteri maggiori (cheratocisti odontogene, carcinomi a cellule basali, calcicazione della falce cerebrale, pits palmari) e 5 criteri minori (ispessimento della diploe, ipertelorismo, facies caratteristica, bozze frontali associate a fronte alta e larga, radice del naso allargata). Lasportazione chirurgica dei

carcinomi a cellule basali la terapia da privilegiarsi in un paziente caratterizzato da un quadro di carcinomi a cellule basali limitato in numero. Questo tipo di chirurgia permette unasportazione radicale della lesione, con un rischio minimo di complicanze, unelevata percentuale di successo e un

mascellari diagnosticate istologicamente;


}}pits palmoplantari (almeno 3); }}calcicazione bilamellare della falce cerebrale; }}coste bide o fuse; }}parenti di primo grado aetti da sindrome

di Gorlin Goltz. Criteri minori:


}}macrocefalia (determinata al termine dello

sviluppo);
}}malformazioni congenite, come

labiopalatoschisi, ipertelorismo, bozze frontali, faccia grossa;


}}altre anomalie scheletriche, come deformit

di Sprengel, marcate deformit del petto, sindattilia;


}}anomalie radiologiche: sella turcica

bridging (calcicazione del legamento interclinoideo), anomalie vertebrali come emivertebre, fusione o allungamento dei corpi vertebrali, difetti di forma di mani e piedi, trasparenze a forma di amma di mani e piedi;
}}broma

ovarico;
6. Luglio 2008: fotograa intraoperatoria dellintervento di asportazione della neoformazione cistica del mascellare superiore sinistro.

}}medulloblastoma.

Al momento della prima visita il nostro

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ottimo risultato estetico. Lasportazione a lama fredda consente un preciso controllo istologico dei margini resecati. La letteratura cita come complicanze, seppur rare, la formazione di cheloidi o lesioni a strutture nervose53. A latere della enucleazione a lama fredda, la letteratura ha descritto numerose altre terapie ecaci nellenucleazione dei carcinomi, come la terapia fotodinamica
33,35-37,53

numerose, di piccole dimensioni, localizzate in aree a bassa valenza estetica e a basso indice di ricorrenza come il tronco. Nel nostro caso, il paziente ha sviluppato, durante il nostro periodo dosservazione, un totale di 3 lesioni, di medie dimensioni, site sul volto. Pertanto, per il numero, le dimensioni e la localizzazione dei carcinomi a cellule basali, lapproccio a lama fredda stato lunico preso in considerazione. Per quanto riguarda la gestione non chirurgica dei carcinomi a cellule basali, sono state descritte sia terapie squisitamente farmacologiche, mediante lutilizzo di retinoidi o interferone, che in supporto alla terapia chirurgica, con lutilizzo di etretinato. In entrambi i casi, la letteratura ha mostrato dei risultati non univoci38-41. La gestione chirurgica delle cheratocisti odontogene un argomento ancora fonte di dibattito in letteratura. Esistono due tipi di approccio: il primo, conservativo, consiste nella semplice rimozione della lesione, eventualmente preceduta da marsupializzazione. Il secondo, aggressivo, prevede la resezione dei margini ossei a contatto con la neoformazione e lutilizzo della soluzione di Carnoy .
42

tenuto in considerazione nei seguenti casi: recidiva di una cheratocisti in caso di sua precedente enucleazione con procedure alternative; recidiva in caso di marsupializzazione; presenza di cheratocisti multiloculari; lesioni dallaspetto clinico particolarmente aggressivo43. I risultati genetici da noi ottenuti non sono in grado di riscontrare una ben precisa correlazione della malattia. La letteratura ha mostrato come alla base della sindrome sia presente nell85% dei casi una mutazione del gene PTCH, e come la mutazione pi frequentemente riscontrata sia una troncazione48-50. Il soggetto rientra nel 15% dei pazienti apparentemente indenni da alterazioni a carico del gene PTCH. Questi dati dimostrano come in realt i meccanismi che regolano lHedgehog Signaling Network e le alterazioni a esso correlate siano ancora poco conosciuti. A dimostrazione di ci, gli studi sinora documentati non hanno riscontrato delle correlazioni precise tra alterazione genotipica e manifestazione fenotipica48. Pertanto, la patogenesi della sindrome ipotizzabile che sia correlata a unalterazione di componenti della rete posti a valle rispetto a PTCH, quali le proteine GLI (GLI1-2-3) e SUFU51. La gestione dei pazienti aetti da sindrome di Gorlin Goltz comporta un programma di visite dermatologiche regolari (ogni 2-3 mesi), specialmente durante la pubert e ladolescenza36. Concludendo, il nostro caso dimostra come la sindrome di Gorlin Goltz sia un quadro patologico complesso, che necessita di un corretto inquadramento diagnostico e di una collaborazione interdisciplinare per la gestione di tutti gli aspetti patologici che la caratterizzano.
RIPRODUZIONE RISERVATA

, la chemioterapia topica,
34-53

lablazione a mezzo di laser, la criochirurgia53 e lelettrodessicazione . Lutilizzo di queste terapie stato indicato generalmente per la cura di lesioni

In molti casi lapproccio conservativo viene giudicato come il pi indicato, considerando il danno biologico arrecato da un intervento radicale
43,44

Numerosi Autori mostrano come la tecnica di marsupializzazione ora unalta percentuale di successo, con un tasso di recidiva inferiore rispetto allapproccio puramente conservativo soprattutto in casi di cheratocisti multiple
45,46

Per il ridotto danno biologico, lutilizzo della marsupializzazione indicato soprattutto nei pazienti pediatrici44,47.
7. Dicembre 2009: fotograa del volto durante visita di follow up. Si evidenziano lipertelorismo, le bozze frontali, la base del naso allargata.

Un approccio chirurgico aggressivo, caratterizzato dalla resezione en-bloc dei margini ossei coinvolti dovrebbe essere
Corrispondenza paoloroberto.ordesi@gmail.com

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