Onco-Emato Schemi

Schemi Onco-Emato (Viglietti)
ONCOLOGIA
CANCRO DEL POLMONE
Fattori di rischio Fumo di tabacco (pack/year--> n.sigarette al gg x anni/20), asbesto, cromo,
inquinamento, BPCO, fibrosi polmonare, immunosoppressione (1°morte, no scree
Istopatologia Infiltrante o nodulare
 Non a piccole cellule: a) adenocarcinoma: ghiandole e muco, quasi 50%,
deriva da nodulo periferico, WHO diversi pattern (acinare, papillare, BAC
a cellule mucinose di Clara, lepidico e solido) b) carcinoma squamoso:
lesione infiltrante, 20%, porta a stenosi bronchiali con atelettasie e
polmoniti ostruttive e rischio di sepsi in caso di ascessi c) a grandi cellule
 A piccole cellule O microcitoma: NET, 4 tipi, positivo a NSE e CD56
Clinica TOSSE stizzosa o grassa --> emottisi ed emoftoe
DOLORE TORACICO gravativo e sordo e VERSAMENTO PLEURICO
DISPNEA
*Tumore di Pancoast dell apice polmonare --> sindrome con: dolore, atrofia
muscolare spalla e braccio, temperatura cutanea
**Metastasi --> parestesie, epilessie, s.Addison, dolore osseo
***S. paraneoplatiche: s di Lambert-Eaton con affaticabilità muscolare,
ipercalcemia, inappropriata secrezione di ADH
Diagnosi  EO e Anamnesi familiare (quadro sfumato se ha BPCO, febbricola ecc)
 Esame Emocromocitometrico (nessuna alterazione se non ha perdite di
sangue --> anemia)
 Markers tumorali: citocheratine CK7 e CK20 e TTF1 (adenocarcinoma)
 RX torace: estensione della massa opaca
 TC torace (fondamentale): rilievo della lesione e biopsia tac-guidata
 Citologia espettorato spesso negativa
 Broncoscopia: pervietà delle vie aeree e prelievo bioptico
 Biopsia tac guidata: ago-aspirato più che biopsia perchè la seconda, per
quanto migliore in anapat, ha alto rischio di complicanze come
pneuomotorace (ago maggiore)
**Tumore con scarso materiale cellulare che complica la terapia molecolare
 Staziazione per valutare estensione: a) Tac total body con mdc b) PET
soprattutto in fase iniziale c) RMN, anche piccole metastasi cerebrali d)
Scintigrafia ossea
o Microcitoma: limited o extended
o Non a piccole cellule: TNM (I-IIIa sempre operabili; IIIb-IV
inoperabili e prognosi infausta con sopravvivenza inferiore ad un
anno)
Terapia  I stadio: CH (lobectomia, pneumoectomia, wedge resection o
segmentectomia) + linfoadenectomia (ilari e peribronchiali omolaterali)
 II stadio: CH + RT
 IIIa stadio: CH e CT(platino+gemcitabina+paclitaxel)+RT
 IIIb stadio: CT+RT + Durvalumab/Nivolumab (Ig lega PD1)
 IV stadio:
o adenocarcinoma Terapia a bersaglio molecolare di prima linea:
mut spec EGFR (Osimertinib: anche mut P790M), Alk-t
(Crizotinib) BRAF (Brazatenib) wild-type IT per PD-L1
(Pembrolizumab) o CT con platino+ pemetrexed
o Carcinomi squamosi IT o CT+IT o CT platino +
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docetaxel/gemcitabina/vinorelbina
Microcitoma: I linea CT (platino+etoposide) + RT II linea CH con topotecano o IT
con nivolumab (Ig anti-PD1)
MESOTELIOMA PLEURICO
FATTORI DI RISCHIO AMIANTO 1000/anno in diminuzione dal 2020 (30 anni dalla l.257 del 92),
Asbesto per produrre Eternit (miscela amianto-cemento), virus SV40, zeoliti,
radiazioni
ISTOPATOLOGIA Circoscritto (una pleura) o Diffusa con cotenna "a colata" (entrambi i foglietti:
tumore a corazza)
 Epitelioide: 60-70%, buona prognosi, più difficile da diagnosticare, spesso
secondario da metastasi di adenocarcinoma pleurico
 Sarcomatoide o fibroso
 Misto: meno aggressivo
CLINICA DOLORE TORACICO dovuto a versamento e accentuato da tosse e respiri, anche a
riposo, in fase avanzata a fascia e irradiato al dorso
DISPNEA dovuta a versamento e ispessimento dei foglietti
--> Disfagia, Paralisi nervo frenico, versamento pericardico
*S. paraneoplastiche: CID, trombocitosi, ipo/iper-glicemia, inappropriata ADH
DIAGNOSI Anamnesi: esposizione a sostanze
Rx torace: versamento pleurico, noduli polmonari (segno di tumore secondario),
calcificazioni pleuriche da asbesto
Tac spirale: migliore strumento, ispessimento pleurico e/o mammellonature
18FDG-PET: utile in stadiazione, diffusione, DD lesioni benigne-maligne
RMN
Toracocentesi: ricerca limitata di cellule neoplastiche nel liquido pleurico
Biopsia: diagnosi di certezza mediante VATS (videotoracoscopia)
Markers: CK5 e 6, Calretinina, Vimentina negativi per CEA --> utile per DD con
adenocarcinoma polmonare
Stadiazione: classificazione Sugarbaker (I resecabile, II stadi I con linfnodi

intratoracici, III estensione locale, IV metastasi a distanza) --> Prognosi a 5 anni
del 20% peggiorata da stadio, maschio, PS, età > 75, trombocitosi paraneoplastica
TERAPIA TRATTAMENTO TRIMODALE: CH + RT + 2 CT + RT + 2 CT (45% a 2 anni, 22% a 5)
Chirurgia
 Pleuropneumonectomia: asportazione di polmone, pleura, pericardio
(fine curativo, in pz giovani)
 Pleurectomia/decorticazione: asportazione foglietti e risparmio polmone
(fine curativo, pz anziani con comorbidità)
 Pleurodesi: si fanno aderire i due foglietti per prevenire versamenti,
produzione IL-8 e fibrosi dei due foglietti (fine palliativo)
Radioterapia
IMRT ad intensità modulata
Chemioterapia
I linea cisplatino + pemetrexed II linea gemcitabina + vinorelbina
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CANCRO DELLA MAMMELLA

FATTORI DI RISCHIO Fattori genetici: BRCA1-2 S. ereditaria mammella-ovaio (diagnosi < 36 anni e
neoplasie multiple), p53 S. Li Fraumeni, PTEN m. di Cowden
Fattori ormonali: estrogeni, o. esogeni, contraccettivi orali --> menarca precoce o
menopausa tardiva (protezione: gravidanza prima dei 30, numero gravidanze,
allattamento)
Dieta con grassi animali, alcol, obesità, ridotta attività fisica
Lesioni benigne: iperplasia atipica lobulare o duttale
ISTOPATOLOGIA Originano da lesioni dotto-lobulari e si dividono in:
Carcinomi in situ
 Carcinoma lobulare in situ (LCIS): proliferazione di piccole cellule che non
danno masse palpabile e 20% di rischio di invasività
 Carcinoma duttale in situ o intraduttale (DCIS): massa non palpabile ma
microcalcificazioni alla mammografia, multifocale e colpisce ogni età,
distinto in "comedo" e "non comedo"
 Carcinoma papillare intraduttale
Carcinomi invasivi
 Carcinoma duttale invasivo o infiltrante (NST): duro con margini
irregolari, strie giallastre trabecolate, organizzazione di cellule in cordoni
solidi, spiccato trofismo linfatico
 Carcinoma lobulare invasivo: multifocale e bilaterale
 Forme meno frequenti: a) c. midollare b) c. tubulare c) c. mucinoso d) c.
papillare
Fome particolari
 Morbo di Paget: infiltrazione di cellule ricche di caseina e sostanze
mucoidi di Paget nel capezzolo, si presenta come eczema e nel 50% con
massa palpabile
 Carcinoma infiammatorio/Mastite infiammatoria: alterazioni cutanee
(edema, eritema, buccia darancia) da congestione linfatica e vasale
 Cistosarcoma
Teroria di Hellman: c. mammario con clinica, prognosi ed evoluzione variabile da

caso a caso.
Classificazione immunoistochimica:
o Luminale A: ER+, PgR+, Ki7 < 20%, prog. fav.
o Luminale B: ER/PgR+, Ki7 > 20%, amplificato HER2, > risk recidiva
o HER2-enriched: ER/PgR-, HER2 iperespresso, più aggressivo, Trastuzumab
o Triple negative: ER, PgR e HER2 negativo, prog. sfav.
CLINICA Noduli solitari o malattia estesa: duro, non dolente, ipomobile, margini irregolari
Linfoadenopatia: ascellari, mammari interni, sovraclaveari (fissi, consistenza
aumentata, fusione a pacchetto)
Malattia Metastatica --> dolori ossei, neuropatie, versamento pleurico, tosse,
dispnea, lesioni papulari iperpigmentate
DIAGNOSI  Screening e autopalpazione
 Anamnesi: menarca, gravidanze, familiarità
 EO:periodo postmestrual osservazione 1) in piedi o seduta con mani sulle
cosce 2) braccia premute sui fianchi 3) braccia sollevate dietro al capo
palpazione: mammella e linfonodi, mano a piatto e movimenti rotatori;
capezzoli tra pollice e indice con tiraggio; p. radiale dell areola con
valutazione escreto --> nodulo pi spesso in quadrante supero laterale sx
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 Mammografia: donne giovani con parenchima più denso; asimmetrie;

microcalcificazioni a grappolo; nodulo radiopaco con calcificazioni
interne; DD con cisti (regolare, elastica, mobile) o fibroadenoma (duro,
ma mobile)
 RMN: donne con BRCA mutato, seno denso o protesi
 Biopsia: a) aspirazione con ago sottile (FNAC) b) Microbiopsia (FNAB) c)
biopsia escissionale d) Biopsia stereotassica con mammotome
 Rx torace, Eco-epatica, PET-Tac utili per valutare metastasi
 Laboratorio: transaminasi, ALP, calcemia, fosforemia, ipercalcemia
 Markers tumorali: Ca15.3, CEA, MCA (moucinous like c. antigen), TPS e
TPA (citocheratine aspecifiche utili come m. radiali)
 Test genomici: MammaPrint (70 geni) e OncoType DX (16 gruppi di geni
con definizione di un RS recurrence score: alto se > 31, basso <18)
Stadiazione e prognosi:
- cTNM e pTNM
- Interessamento linfonodale fondamentale per prognosi: N0 si associa ad
assenza di malattia a 10 anni dopo CH
- Grading: G1-G3 basati su 1) strutture ghiandolari 2) pleomorfismo 3) HPF:
numero di mitosi per campo microscopico ad alto ingrandimento
- Ki67, recettori ormonali, p53, catepsina D e VEGF, età (<35 anni, pr. peggiore)
TERAPIA Carcinoma duttale in situ (benigno)
o CH conservativa + RT su residuo
o CH mastectomia con skin/nipple-sparing (risparmio cute-capezzolo)
o + Tamoxifene per pz DCIS con ER+
Carcinoma mammario iniziale
1. CH mastectomia o CH quadrantectomia + RT
2. Staging ascellare: a) Biopsia linfonodo sentinella con Blu di Evans e
Tecnezio-99, dopo alcune ore osservazione con sonda radioguidata b)
Dissezione linfonodale ascellare
CHIRURGIA
 Mastectomia radicale: (T > 3cm, interessamento linfonodale)
 Quadrantectomia: intero quadrante con porzione di cute e muscolo (T <
3cm, unifocali o multifocali non multicentrici) + RT (QUART)
 Dissezione ascellare: almeno 10 linfonodi (II livello, III in casi selezionati)
se positivo il linfonodo sentinella --> rischio di linfedema arto sup
RADIOTERAPIA ADIUVANTE
 Su mammella residua per ridurre recidiva dopo CH conservativa
 Su parete toracica e linfonodi dopo CH radicale per grossi tumori,
invasione vascolare o grossi linfonodi (non di routine)
Carcinoma Mammario iniziale
CH + CT/ OT / Trastuzumab adiuvante in base a recidiva e rischio di morte
 Ormonoterapia
o Premenopausa: tamoxifene + analoghi GnRH
o Postmenopausa: inibitori delle aromatasi (letrozolo), anche dopo
trattamento con tamoxifene
 CT adiuvante (dopo CH senza evidenza di malattia)
o Entro 4-6w per 6m: antracicline + taxani
 Terapia biologica
o Trastuzumab per pz HER2+ (tossicità cardiaca) --> in aggiunta a CT
rischio di recidiva migliorato del 50%
Carcinoma localmente avanzato
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 Multimodale: CT neoadiuvante (+Trastuzumab) + CH + RT

Carcinoma mammario metastatico
Trattamento combinato che dipende da fattori relativi alla neoplasia (intervallo
libero, HER2+ ecc) e legati al pz (età, menopausa, fattori socioeconomici e
psicologici)
CANCRO DELL ESOFAGO

FATTORI DI RISCHIO Raro, in Italia circa 2000/anno principalmente maschi
 Fumo di sigaretta e alcol: acetaldeide funge da cancerogeno perchè
irritante e solvente --> variante squamocellulare
 Malattia da RGE: Esofago di Barrett, metaplasia ad ep. ghiandolare
colonnare e non squamoso pluristratificato non cher. (preneoplastico)
 Obesità, dieta ricca di carni rosse e sale // fattori di protezione: Dieta
ricca di frutta e veddura, fibre, vitamine, B-carotene
 Caustici, S. di Plummer-Vinson (glossite, cheilite, esofagite), acalasia,
stenosi esofagea
ISTOPATOLOGIA La maggior parte nel III medio, toracico, da biforcazione tracheale a 32 cm dall
arcata dentaria
Macro: vegetante (aggettante nel lume, 60%), ulcerato (cratere con bordi duri,
30%) o infiltrante (ispessito e biancastro, 10%)
 Carcinoma a cellule squamose: caratteristico dei 2/3 sup, deriva da una
displasia con atipie cellulari -> CIS -> C invasivo
 Adenocarcinoma: interessa esofago distale, deriva da metaplasia E.
Barrett -> Displasia (severa, il 60% in 5 anni)-> Adenocarcinoma
Alterazioni genetiche: a) mut. 1p, 3p, 13p b) mut di p53 o del di pRB c) aumentata
espressione di ciclina D1, c-myc, EGFR, NFkB, cerbB2
Metastasi:
- Locale: stenosi del lume
- Linfatica: skip-lesions e dipende dalla sede della lesione (terzo sup paratracheali
e cervicali terzo medio sottodiaframmatiche terzo inf pericardiali e coronarici)
- Contiguità: rachide, diaframma, pericardio, fegato
- Ematica: fegato, polmoni, scheletro
CLINICA Calo ponderale e disfagia (prima solidi, poi anche liquidi)
Dolore toracico, rigurgito, scialorrea, odinofagia
M. avanzata: Disfonia (n. laringeo ricorrente), tosse alla deglutizione (fistola
esofago tracheale), dispnea, epatomegalie, ascite, algie scheletriche
DIAGNOSI  Radiografia con doppio contrasto: si usa solfato di Bario + gas dilatante,
elevata sensibilità in forme invasive, utile in fase prechirurgica (T > 5cm e
deformazione asse -> interessamento mediastinico -> inoperabile)
 Esofagogastroscopia (EGDS): esame di elezione, biopsie multiple anche su
mucosa sana, brushing per citologia --> DD con polipi e leiomiomi benigni
e con ulcera peptica
Classificazione e stadiazione
T (profondità in parete e organi) N (almeno 6 ln) M
**Tumori giunzione gastro esofagea: Class. di Siewert: tipo 1 1-5cm a monte del
cardias, tipo 2 1cm a monte e 2cm a valle, tipo 3 2-5cm a valle (C. gastrico
insieme a tipo 2 esteso)
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 EUS: ecoendoscopia per stenosi e interessamento loco-regionale

 TC toraco-addominale (metastasi) e Broncoscopia (fistole)
 18FDG-PET: m. a distanza e valutazione risposta a t. neoadiuvante
 Scintigrafia ossea (algie scheletriche) e Laparoscopia (CH radicale)
Prognosi: negativa, a 5 anni 10%, se metastatico 6 mesi

TERAPIA **CH unico approccio potenzialmente curativo (solo 1/3 è resecabile a diagnosi)
Malattia localizzata e localmente avanzata

 CT (cisplatino+5-FU) o CT-RT neoadiuvante --> CH (esofagectomia) e
linfoadenectomia a 2-3 campi --> ricostruzione continuità digestiva
Malattia metastatica
Più della metà dei pz alla diagnosi: palliazione e sopravvivenza
 I linea: cisplatino + 5-FU
 II linea: FOLFIRI (5-FU + irinotecano)
 T. di supporto: nutrizionale, protesi endoluminali, dilatazione esofagea
 T. a bersagli molecolari o immunologici
 Cetuximab (Ab anti-EGFR)
 Erlotinib/Genifinitib (inibitori TKI di EGFR) + FOLFOX (5-FU +
Oxaliplatino)
 Bevacizumab (anti-VEGF) + docetaxel+cisplatino
 Nivolumab/Pembrolizumab (anti-PD1: prognosi peggiore)
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CANCRO DELLO STOMACO

FATTORI DI RISCHIO 5o per frequenza, 2o per morte, 10-15/100K (maggiore incidenza Nord Italia)
 Stile di vita, fumo di sigaretta, obesità e alcol (->RGE)
 Dieta: eccesso di sale (ritardo svuotamento gastrico) e carni rosse e cibi
affumicati (> nitroso > formazione di addotti al DNA)
 H. Pylori: 1 infiammazione cronica 2 gastrite cronica atrofica 3
iposecrezione gastrica ed ipocloridia --> proliferazione batteri,
trasformazione nitrati in nitrosi, riduzione a. ascorbico e protezione 4
metaplasia (c. colonnari assorbenti e mucipare intestinali) 5 displasia
 Gastroresezione secondo Bilroth II (reflusso sali biliari)
 Poliposi adenomatosa, S. Lynch I e II, S. Li Fraumeni
 Cancro gastrico ereditario diffuso (HDGC): mut di CDH1 (caderina E)
ISTOPATOLOGIA Localizzazione: prossimali (III tipo di Siewert: giunzione e-g), fondo, corpo e distali
(antro gastrico)
Macro (C. di Borrmann): polipoide, fungoide (escavato), ulcerato, infiltrativo (linite
plastica)
Istologicamente:
o WHO: adenocarcinoma (90%) papillare, mucinoso o tubulare; c
squamocellulare; c. indifferenziato
o Ming: espansivi o infiltranti
o Lauren: F. intestinale (s. tubulari simil-ghiandolari, anziani,
distale) e F. diffusa (c. mucose gastriche o "anello con castone",
prossimale, più aggressivo)
o Estensione: C. in situ, C. avanzati e Early Gastric Cancer (EGC:
limitato a mucosa o sottomucosa, aspetto esofitico, superficiale o
escavato)
Condizioni precancerose: a) gastrite cronica atrofica (A: a. perniciosa; B: più

comune da H. Pylori) b) polipi ( > risk se > 1cm) c) M. di Menetrier (gastropatia)
Lesione preneoplastica: displasia
Geni coinvolti:p53, APC, c-met, HER-2, CDH1, ciclina E, EGFR

--> Cancer Genome Atlas (TCGA): classificazione su base molecolare:
 T EBV+
 T. con instabilità microsatelliti o ipermutati
 T. genomicamente stabili
 T. con instabilità crosomica
CLINICA Inizio asintomatico, sintomi tardivi e aspecifici
 Calo ponderale, epigastralgia (DD con ulcera perchè persistente e
farmaco-resistente), anoressia
Sintomi specifici quando compaiono stenosi ed emorraggie
 Disfagia, vomito, ematemesi, melena, anemia da sanguinamento +
pallore, astenia, palpitazioni
Metastasi:
 Contiguità: esofago, duodeno, milza, surreni
 Linfatico: i primi interessati sono intraddominali e lomboaortici. Segni
clinici sono: a) Linfonodo di Virchow --> Segno di Troisier (linfoadenopatia
sovraclaveare sinistra) b) Nodulo di Sister-Joseph (rigonfiamento
ombelico) c) Segno di Irish: linfoadenopatia ascellare
 Endoperitoneali: c. peritoneali con ascite e masse palpabili
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 Ematica: fegato principalmente tramite vasi celiaci (epatomegalia e

ittero), polmoni (dispnea), scheletro (algie dolorose), encefalo (s.
neurologici)
DIAGNOSI  Anamnesi, EO e Laboratorio (a. ipocromica, assetto marziale alterato,
transaminasi, bilirubina > 1 mg/dL)
 EGDS: d. def. con almeno 5 p.bioptici a base e margini lesioni
 Ecoendoscopia (EUS): valutare parete e ln locoregionali --> stadiazione
Stadiazione
T (profondità di invasione) N (almeno 15 ln) M (tra cui diffusione peritoneale)
o EUS e TC torace-addome-pelvi con mdc: estensione loco-reg e m.
o RMN con gadolinio: alternativa a TC
o Scintigrafia con Tc99
o 18FDG-PET: 1/3 non captante, ma utile dopo t. neoadiuvante
Prognosi
In generale favorevole, soprattutto in forme precoci (90% a 5 anni)
F. prognostici:
- principali: a)Stato alla diagnosi b) istotipo di Lauren (F. diffusa è peggiore)
- m. operabile: a) Radicalità b) n Ln asportati: almeno15 o 25 se macro. interessati
- m. metastatica: a) PS b) tipo di M c) numero di siti di M
TERAPIA Malattia Operabile
Stadio IA: endoscopia/CH con resezione limitata
Stadio da IB-IIIB: a) CT neoad. + CH + CT adiuv. b) CH + CT-RT adiuv./CT adiuv.
Malattia Metastatica Inoperabile

a) Terapia di supporto
b) poli-CT palliativa (ECF/EOX: platino+5-FU/capecitabina+antracicline)
- HER2+: trastuzumab + CF (cisplatino+5-FU) in prima linea
- buon PS: seconda linea: ramucirumab (Ab anti-VEGFR-2) + paclitaxel
Follow up
EO ogni 3-4m per 2a, poi ogni 6m
EGDS ogni 6m per 2a, poi annualmente
--> Riscontro precoce di malattia e controllo dei sintomi associati a gastrectomia
"dumping syndrome" (nausea, astenia, palpitazioni, sudorazioni fredde e capogiri
30 min e 2h dopo il pasto a causa dell ipoglicemia causata da maggiore insulina
per il rapido passaggio in intestino)
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CANCRO DEL PANCREAS

FATTORI DI RISCHIO 3% delle neoplasie, IV per morte, incidenza massima tra 60-70 anni
 Fumo di sigaretta: unico accertato, rischio anche triplo
 Dieta grassa con scarsa frutta e verdura, obesità, alcol
 S. chimiche: benzidina, b-naftilamina, solventi, derivati petrolio, pesticidi
 Pancreatite cronica: rischio 10 volte sup
 Diabete Mellito: insulinoresistenza -> iperinsulinemia favorisce apoptosi
e riduce proliferazione e iperglicemia aumenta lo stress ossidativo (segni:
esordio recente, basso BMI, senza anamnesi familiare)
 Storia familiare, Gruppi sanguigni non 0
ISTOPATOLOGIA Macro: Carcinoma duttale del pancreas: stroma fibroso 50%, massa duro-
lignea, biancastra, margini mal definiti, tendenza ad infiltrare
Micro: strutture simil-duttali in ricco stroma desmoplastico con
fibroblasti, c. endoteliali e infiammatorie (desmoplasia: < letto vascolare,
> resistenza alla terapia)
Derivazione:
95% deriva da elementi esocrini:
 Adenocarcinoma Duttale (85-90%)
 A. acinoso (1-5%)
 A. cistico, mucinoso-cistico, papillari intraduttali
5% deriva da c. neuroendocrine (NET): hanno numerosi recettori sulla
superfice potendo insorgere in diversi distretti: sintomi non specifici, d. difficile:
la maggior parte (60-70%) sono GEP (gastro-entero-pancreatici):
 da c. endocrine isole pancreatiche: gastrinomi, insulinomi, glucagomi,
PPomi, VIPomi
 carcinoidi da c. enterocromaffini: S. da carcinoide per serotonina
Piano anatomico: testa, corpo e coda
Metastasi:
 contiguità: testa (duodeno, vie biliari), coda (milza)
 linfatica: precede quella ematica, Ln della testa
 ematica: fegato, meno polmone e scheletro
Progressione:
Normale -> PanIN-1 (mut HER-2 e K-ras) -> PanIN-2 (p16) -> PanIN-3 (p53 e
BRCA2) -> Carcinoma
**PanIN: neoplasie intraepiteliali pancreatiche dei dotti più piccoli, < 5mm, è da
considerare una lesione preneoplastica. Meno la IPMN (intraduttale papillare mucinosa) e
MCN (cistica mucinosa)
CLINICA  Perdita di peso: primo segno
 Dolore addominale: se dorsale cè invasione del n. splancnico
retroperitoneale; se crampiforme è da interessamento peritoneale
secondario, alleviato con gas e feci.
 Ittero diretto + prurito, feci ipocoliche, urine ipercromiche
 Nausea e vomito da ostruzione del piloro
*Corpo e coda -> dolore e calo ponderale; Testa -> steatorrea, calo p., ittero
 S. Paraneoplastiche: tromboflebite (anche isolata), rare dermatomiosite e
sclerodermia
DIAGNOSI Diagnosticato in ritardo per assenza di screening validi
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 Eco-addome: prima indagine

 TC con mdc: più accurata ed utile per valutare resecabilità (fase
contrastografica precoce o arteriosa evidenza tumore ipodenso)
 RMN: ausilio per valutare resecabilità
 Colangio-pancreato-grafia-retrograda-endoscopica (ERCP): consente di
effettuare prelievi bioptici e da palliativo per ittero ostruttivo
 CA 19-9 o GICA: poco utile in diagnosi, molto in prognosi ( > 37 U/mL)
 Biopsia eco-guidata o TC con ago sottile
Stadiazione e Prognosi
TNM (TC fondamentale) -> 4 stadi -> 3 gruppi prognostici:
Locali o Potenzialmente resecabili (I e II) --> 1° gruppo: 15 mesi
Localmente avanzati o Non-resecabili (III) --> 2° gruppo: 9 mesi
Metastatici (IV) --> 3° gruppo: 6 mesi
TERAPIA CH unica potenzialmente curativa, anche se 20% recidivano in 1 anno
Malattia resecabile
Valutazione dei valori di resecabilità (biologica): G3, CA 19-9, PS scaduto
 Se assenti -> CH con 15 ln + CT adiuvante (gemcitabina o 5-FU per 6m)
 Se presenti -> CT+RT neoadiuvante -> ristadiazione
Malattia localmente avanzata inoperabile
 PS < 2: CT (capecitabina) -> PS stabile -> CT+RT
 PS > 2: CT (gemcitabina/fluoropiridina/BSC)
 CT (FOLFIRINOX: oxaliplatino, irinotecano, 5-FU e leucovirin)
 CT (Gemcitabina + paclitaxel)
 In pz refrattario: CT con 5-FU+oxaliplatino
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EPATOCARCINOMA
FATTORI DI RISCHIO 600k vittime/anno nel mondo,> incidenza in M tra 50-60 anni,> Sud Italia per HCV
 HBV, HCV e Alcol --> Cirrosi
 M. metaboliche ereditarie: deficit di a1-antitripsina, emocromatosi, NSH
 Obesità, diabete, dislipidemia, ipertensione arteriosa
 Aflatossine di Aspergillus Flavus
 Alcol: l etanolo funge da cancerogeno diretto (stress oss, inf., cirrosi)
ISTOPATOLOGIA Epatocarcinoma (90%) e Colangiocarcinoma (6%)
Macro (dimensioni e cirrosi):
 Nodulari: n. singoli o multipli ben evidenti
 Massivo: unica massa che occupa intero lobo (pz sano)
 Diffuso: numerosi noduli infiltranti (pz cirrotico)
Micro (pattern citoarchitetturale)
 Trabecolare: simile a lobulo ben differenziato
 Acinare: c. a raggiera intorno al lume
 Solido-scirroso: massa solida senza sinusoidi evidenti e intervalli fibrotici
(pattern istologico)
 A cellule chiare
 Fibrolamellare (rara, giovani adulti)
 Sarcomatoide
Classificazione WHO secondo Edmonson:
a) Ben differenziato b) Moderatamente dif. c) Scarsamente dif. d) Indifferenziato
Tumore a lento sviluppo: Metastasi: venosa altri distretti epatici linfatica ln ilo
epatico ematica polmone, e meno scheletro, surrene, encefalo
Storia naturale dell HCC:

I. Fase molecolare: lento accumulo di mutazioni, macronoduli rigenerativi
> 5mm, displasia e invasione stroma (punto di non ritorno)
II. Fase preclinica: < 1 cm e troppo piccola per essere identificata o dare
sintomi. Comincia neoangiogenesi e cresce fino a 4.5-8 cm
III. Fase clinica
CLINICA Silente nei primi stadi
Pz cirrotico: astenia ingravescente, febbricola, dolore ipocondrio dx
Pz non cirrotico: sintomi cirrotico + dolore sordo e profondo ipocondrio dx
irradiato alla spalla, calo ponderale, malessere
S. paraneoplastiche: iperglicemia (eccesso di IGF-2 ectopico) e ipercolesterolemia

DIAGNOSI  EO: ascite ed ittero
 Eco
o lesioni < 2cm (accuratezza varia da operatore: utile per biopsia)
o lesioni < 3cm ipoecogene > 3cm iperecogene con alone ipoecog.
o con doppler: flussi arteriosi e neovascolarizzazione
o con mdc CEUS: f.arteriosa ipercogeni, f.venosa ipoecogeni
*nodulo < 10cm in cirrotico va monitorato con ecografia
**nodulo > 10cm passa ad esami di II livello
 TC con mdc iodato: valuta linfonodi e trombosi portale, mentre le lesioni
appaiono iperecogene in fase arteriosa (ipervascolarizzate)
 RMN: > sensibilità e specificità. Lesioni ipointense.
 Biopsia percutanea ecoguidata: contenere anche tessuto sano
 Marker tumorali: AFP se > 400 ng/mL (aumenta per rigenerazione
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epatica), CEA e CA125

 Laboratorio: ferritina, gGT, bilirubina, transaminasi (Ast > Alt)
Stadiazione
S. basata su estensione (TNM) e funzionalità epatica residua
Utili: TC, RMN, Scintigrafia ossea, EDGS (ipertensione portale e rischio rottura
varici)
Ricerca della causa dell epatopatia
Sistema Child-Pugh: 5 variabili (encefalopatia, ascite, albumina, bilirubina, INR),

ognuna con punteggio di 3 -> 3 classi di gravità
1) Buona f.e.r. e PS, sopravvivenza a 2 anni 90% -> tutti i trattamenti possibil
2) Eterogenea (7-9 punteggio) -> trapianto epatico o t. multidisciplinare
3) Insuf. grave e prognosi infausta (10-15), a 1 anno 5% -> trapianto
TERAPIA MALATTIA LOCALIZZATA
Child-Pugh A
 Trapianto: curativo, criteri di Milano (1 n < 5cm; max 3 n < 3cm)
 CH resettiva: buon PS, tumori singoli unifocali > 5cm
 Termoablazione con radiofrequenza (RFA): t. singoli < 2cm
 Alcolizzazione o PEI: HCC < 3cm non RFA (disidratazione e ischemia, necr)
 Chemioembolizzazione trans arteriosa (TACE): meglio della TAE perchè al
danno ischemico aggiunge quello citotossico (doxorubicina, cisplatino) -->
*Complicanze: s. post-embolica (dolore,febbre, nausea), insuf. epatica, infezioni
 DEB-TACE: embolizzazione con microsfere 300m co doxorubicina a lento
rilascio **TACE ogni 2 mesi per max 3 volte su stessi noduli
 TARE: radioembolizzazione transarteriosa con microsfere di ittrio-90
(Y90) che rilasciano radiazioni su vasi di piccolo calibro per 2 settimane
Child-Pugh B
 Trapianto o Resezione
 Se non rispetta C.Milano -> TACE, DEB-TACE, TAE
Child-Pugh C
 Trapianto e/o Terapia di supporto
MALATTIA AVANZATA
 Sorafenib: TKI che inibisce Raf/Mek/MAPK agendo su RAF-1, blocca
inoltre VEGFR e PDGFR --> Palliazione
Pz non cirrotico
 Resezione CH: gold standard
 Trapianto (se non resecabile)
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CANCRO VIE BILIARI: Colangiocarcinoma

FATTORI DI RISCHIO 1% circa, F>M, incremento dopo i 40 e picco dopo i 65
 Colangite sclerosante primaria ed epatolitiasi (calcoli)
 Tossine: nitrosammine e asbesto
 HBV, HCV, Alcol --> Cirrosi, Obesità e diabete
 Parassiti epatobiliari pesce crudo
ISTOPATOLOGIA Sede di origine:
a)Intraepatico o periferico (iCCA) b) Perilare o di Klastin c) Distale
Macroscopico:
 Mass-forming (esofitica): solida, fibrosi, necrosi e mucina, prog. sfav.
 Periduttale infiltrativa (sclerosante)
 Pattern intraduttale polipoide
Microscopico (istologico)
 Adenocarcinoma (90%)
o Tubulare (Fase iniziale) e Papillare (nei dotti): rex desmoplastica
con area sclerotica centrale e fibrosi periferica (peculiare)
o Mucinoso
Sequenza:
Iperplasia adenomatosa -> Displasia -> CIS -> C. invasivo
Patogenesi:
Colestasi e flogosi biliare cronica portano a infiammazione cronica che porta a
aumento del turn-over cellulare e maggiore probabilità di mutazioni a carico di
Ras, MAPK, c-Met, SOX-9 (bersaglio di Notch -> fat. prognostico sfavorevole)
CLINICA Crescita lenta ed insidiosa -> clinica in fasi avanzate
Ittero, prurito, dolore quadrante sup., febbre, nausea, vomito, perdita di peso,
colangite
DIAGNOSI  Anamnesi
 EO: ittero,ascite, massa palpabile in ipocondrio dx (Segno di Courvois-
Terrier: dilatazione colecisti da c.distale)
 Laboratorio: gGT, ALP, Bilirubina diretta
 Markers: CA19-9 (GICA) e CEA
 Eco-addome:massa ad ecogenicità mista (fibrosi, mucina, calcificazioni)
con mdc CEUS): identifica lesione ma non DD con HCC
 TC (con mdc)/RMN addome (meglio in pz cirrotico): massa ipodensa,
dilatazione dei dotti, infiltrazione vascolare, cicatrice centrale; DD stenosi
benigna: ispessimento anulare di parete mal definito
 Biopsie: prima di terapie sistemiche o trials
 Colangio-pancreato-grafia-endoscopica-retrograda (CPRE): valuta
ostruzione ed estensione, utile in fase pre-CH
 18FDG-PET: valutazione metastasi a distanza, prima di CH
Staziazione
TNM e Stadiazione AJCC
Classificazione di Bismuth-Corlette: valuta l estensione verticale:
I. Dotto epatico comune -> resezione
II. Confluenza dotti epatici -> resezione
III. IIIa estensione dotto e. di dx IIIb di sx -> epatectomia
IV. Dotti intraepatici secondari -> trapianto di fegato
Prognosi
Molto severa: a 5 anni dopo CH è tra 10-40%, se R1 o R2 è 0%
FP: dimensioni, invasione vascolare, M linfonodali, margini+, invasione vascolare
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TERAPIA Stadio I: CH (resezione epatica, epatectomia maggiore con linfoadenectomia

regionale)
Stadio II e III: R0 CH + CT adiuv. (gemcitabina+5-FU+oxaliplatino)
R1 CH + CT+RT adiuv.
*RT: a fasci esterni, cTACE, TARE (I131 o Y90), RFA **Terapia fotodinamica
Stadio III e IV (inoperabile): CT (gemcitabina-cisplatino/oxaliplatino) o CT+RT
CANCRO VIE BILIARI: Tumore Colecisti

FATTORI DI RISCHIO  Calcoli biliari
 "Colecisti a porcellana" da depositi di Ca da colecistiti reiterate
 Malformazioni, infezione da S. Typhi, Obesità ed estrogeni
ISTOPATOLOGIA Macro:
 Massa polipoide: lenta crescita e prognosi migliore, non coinvolge ln
 Variante infiltrante: ispessimento parete, infiltra ed ulcera, prog peggiore
Micro:
 80% Adenocarcinomi
 10% V. anaplastica (prognosi a 2 anni: 0%)
Processo multistep di 10-15 anni

Metastasi: via linfatica, via ematica ed al connettivo perimuscolare per assenza di
tonaca muscolare ben definita
CLINICA  Dolore: ipocondrio dx e ipogastrio irradiato alla spalla
 Nausea, vomito, febbre
 Ittero, calo ponderale, anoressia, anemia
DIAGNOSI  EO: massa ipocondrio dx per idrope della colecisti
 Laboratorio: LDH, gGT, ALP, CEA, CA19-9
 Eco-addome: I livello: discrimina tra masse benigne e maligne, forma
solida adesa alle pareti o massa disomogenea che occlude il lume
 TC/RMN: massa o ispessimento e penetrazione (prima di CH)
 MRCP
 Colangiografia percutanea trans-epatica: biopsia o stent per ostruzione
Stadiazione TNM
Prognosi
FP: stadio, istotipo e invasione vascolare -> metastasi, mortalità a 1 anno 96%
TERAPIA Stadi precoci -> CH (colecistoectomia semplice)
Stadio avanzato -> CH (colecistoectomia radicale, con seg epatici IVb e V, +
linfoadenectomia regionale o estesa)
Metastatica CT (gemcitabina-cisplatino/oxaliplatino) o CT+RT
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CANCRO DEL COLON-RETTO

FATTORI DI RISCHIO 3°M 2°F 2:1, incidenza max 60-70 anni, prognosi migliorata screening 60% (SOF)
 Obesità, >65g/gg grassi anim(>a.biliari), carne rossa brace (benzoapirene)
 Fat Protettivi: fibre, Ca, A.Folico, Vegetali, dieta mediterranea, caffè
(c.prossimale), caffè decaffeinato (retto), vit.D (in vitro), bisfosfonati,
FANS, Aspirina
 Fumo di sigaretta, diabete mellito II
 Malattie infiammatorie intestinali
o Colite ulcerosa
o Malattia di Crohn
o Polipi adenomatosi (>rischio malignità se sessili con largo
impianto, villosi, d>2cm, sede prossimale, numerosi)
o Polipi amartosici (c. muscolari anomale in sottomucosa)
o S.di Peutz-Jeghers (p. amartosici multipli da mut. di LKB1)
o Poliposi giovanile (mut PTEN, SMAD4, BMPR1)
o S. di Cowden (mut PTEN: non aumenta rischio di CRC)
 Familiarità:
o Poliposi Adenomatosa Familiare FAP (mut APC, aut dom)
o AFAP (forma attenuata, 10-99 polipi)
o S. di Lynch I e II, detta HNPCC (mut geni Mismatc Repair MMR)
*80% sporadico, 15% familiare, 5% genetico
ISTOPATOLOGIA Retto (39%) e Sigma (25%)
Macro:
 Vegetante (sessile e superficiale "a cavolfiore")
 Polipoide (peduncolata, da p. adenomatoso o villoso degenerato)
 Ulcerato (ovale, margini sopraelevati, depressione ulcerata)
 Infiltrante (ulcerazione, ispessimento parete, coperto mucosa normale)
 Anulare (infiltra causando restringimento lume brusco "a scalino")
Micro (OMS):
Alte cellule cilindriche e importante stroma che aumenta consistenza
 Adenocarcinoma 90-95% (mucinoso o "anello con castone")
 C. Squamocellulare, C. Adenosquamosi, C. indifferenziati, C. a piccole
cellule, C. midollare
**Oltre ad R, importante CRM, il margine di resezione circonferenziale in caso di
invasione del mesoretto -> TME escissione totale mesoretto: recidive < 40%
Metastasi
 Continuità (parete intestinale)
 Contiguità (fistole in vescica, tenue, stomaco)
 Endocavitaria (esfoliazione in peritoneo superata la sierosa)
 Linfatica (linfonodi peri-/para-colici, rare skip lesions)
 Ematica: infiltra piccole vene (surrene, fegato, polmone, osso)
*retto doppio drenaggio venoso
Cancerogenesi: multistep e dura 15-20 anni:

I)Perdita di APC, trascrizione c-myc e ciclina 1 -> Iperplasia
II) Attivazione k-Ras -> Adenoma
III) Perdita DCC (delete colon cancer) e p53 -> Carcinoma
IV) Mutazione SMAD2/4 (TGF-beta) -> Progressione a C. invasivo
***Mut k-Ras e N-Ras predittivi di mancata risposta a F. anti-EGFR perchè attivano RAF e
MAPK indipendentemente da EGF
CLINICA  Sintomi vaghi: disturbi dell alvo e dolori addominali
 Sintomi comuni: dolore, mucorrea e pseudodiarrea, astenia, anoressia,
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febbre, calo ponderale progressivo, sanguinamenti (colon dx: si mescola

alle feci; colon sx e retto: verniciano le feci, sangue vivo)
 Sintomi colon dx: lesioni grandi e spesso ulceranti -> anemia, dolore
gravativo, astenia + massa palpabile emiaddome dx (EO)
 Sintomi colon sx: feci solide, ostruzione e s. più precoci -> stipsi, diarrea,
feci muco-sanguinolente, dolore, feci filiformi
 Sintomi retto: 1/3 peritoneale simil-colon sx 2/3 retroperitoneali ->
tenesmo, sensazione di peso, rettorragia con mucorrea, dolore perineale
e perianale, feci muco-sanguinolente
 M. paraneoplastiche: acanthosis nigricans, S. Leser-Trelat (cheratosi
seborroica pruriginos), Ipertricosi lanuginosa, dermatomiosite,
tromboflebiti, endocarditi
 Complicanze: perforazione->peritonite, ileo meccanico (distensione
addominale, dolore, vomito, alvo chiuso)
DIAGNOSI  EO: palpazione (massa a dx), auscultazione (rumori metallici dell ileo
meccanico), esplorazione rettale
 Colonoscopia: esplorazione totale dell intestino, biopsia e resezione radicale
di polipi -> non praticabile -> Clisma opaco a doppio contrasto: al controllo
radioscopico dopo pasto baritato e aria appare un difetto di riempimento
(marginale: vegetante; circonferenziale: stenosante) /o/ Colonoscopia
virtuale: TC spirale multistrato dopo prep. dietetica ed insufflazione di CO2
 Eco-addome/TC-addome: utile nel valutare l estensione
 CEA: marker tumorale poco specifico, ma utile come m. radiale e prognostico,
nel valutare radicalità (4-6w si normalizza) e al follow-up
DD: rettocolite ulcerosa, diverticolosi, Crohn, Ascessi inf, neoplasie benigne
Stadiazione TNM
T ed N diverso approccio in base a localizzazione
*N1c: depositi tumorali N0 **Per N valutare almeno 12 linfonodi
 Colon: TC addome
 Retto: RMN con sonda endorettale, ecografia transrettale
 Retto retroperitoneale (12cm): rettoscopio rigido, RMN pelvi
 Metastasi: Eco-addome, TC total-body, PET
Prognosi
 IV stadi basati su TNM
 FP: a) infiltrazione sierosa pritoneale b) n. di Ln metastatici c) margini di
resezione d) tipo di crescita e) istotipo: c. con castone o piccole cellule
hanno pr. peggiore f) grading g) CEA post-operatorio h) Budding
Tumorale (c. isolate o in gruppi <5 elementi nello stroma di avanzamento)
TERAPIA COLON
I stadio: CH con margini di 5cm e 12 ln [a 5 anni 85-90%]
II stadio: CH [60-80%] + pz alto rischio CT x6m (5-FU+A.Folinico)
III stadio: CH [30-60% +6%->] + CT x6m (FOLFOX: 5-FU+Oxaliplatino)
*CH = emicolectomia dx o sx, resezione ant del retto, colectomia tot con ileoproctostomia
RETTO
I stadio: T1 fav: CH escissionale /T1 sfav: CH radicale o CT+RT/T2: CH + TME
II stadio: CT (5FU o capecitabina) + RT neoadiuv + CH con TME ++ CT adiuv x4m
III stadio: CT+RT + CH con TME + CT adiuv (FOLFOX: 5FU+oxaliplatino)
METASTASI (IV stadio)
Non res: Polichemioterapia (Fluoropirimidine+a.folinico+irinotecano+oxaliplatino)
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Res: CH
Fegato: epatectomia, RFA, floxuridina, SIRT
Terapia molecolare:
o VEGF: Bevacizumab (e.collaterali), Aflibercept (VEGFtrap), Ramucirumab
o EGFR: Cetuximab e Panitumumab (e. collaterali: rash cutaneo ed acne)-> K-
Ras mutata -> Regorafenib (TKI) (e.collaterali: astenia, rash cutaneo, diarrea,
ipertensione)
o TAS-102: new: agente citotossico(FTD)+inibitore timidina fosforilasi (TPI)
CANCRO DEL RENE

FATTORI DI RISCHIO 2-3% dei tumori dell adulto, > M neri
 Fumo di sigaretta, obesità (IGF-1), ipertensione
 Patologie rene e vie urinarie (calcoli, infezioni, dialisi->cisti->Carcinoma)
 Arsenico, cadmio, Radiazioni ionizzanti
 Forme ereditarie aut.dom: a) S. Von Hippel Lindau (oncosop VHL) b)
Carcinoma renale papillare ereditario (c-Met) c) S. Birth Hogg Dube (BHD)
ISTOPATOLOGIA > ai poli renali, < in sede mesorenale
Macro:
INIZIO: massa solida giallastra con pseudocapsula
AVANZATA: perde pseudocapsula, infiltra grasso, aree necrotico-emorragiche
Micro:
Epiteliali, mesenchimali, misti, emopoietici (linfomi) o metastasi poco frequenti
 Adenocarcinoma: più frequente, classificato in
o Cellule chiare (70%): perde glicogeno e lipidi
o Papillare: solido con degenerazione necrotica e assi fibrovascolari
o Cromofobo: indolente, brunastro, c. grandi a citoplasma chiaro
Oncocitoma: tumore benigno (7-10%)
Grading di Furham: basato su morfologia nucleare e nucleoli
*Mut di VHL -> HIF-alfa -> proliferazione e neoangiogenesi
Metastasi
Contiguità capsula di Gerota, surrene, colon, milza, pancreas ematica polmoni,
scheletro, fegato, surrene, altro rene, encefalo linfatica ilari e lombo-aortici
CLINICA TRIADE: 1 dolore (sordo, gravativo o peso) 2 ematuria totale (rosso scuro) 3
massa palpabile
+ varicocele, calo ponderale, cachessia, anemia ipocromica, febbre, ipercalcemia
S. paraneoplastiche: ipertensione, poliglobulia, S. di Stauffer (>markers epatici)
DIAGNOSI  Ecografia: masse solide ipoecogene o cisti doppler formazioni vascolarizza
 TC: massa, estensione, metastasi locoregionali e linfonodi
 RMN: in caso in cui non si possa ricorrere a TC con mdc iodato (gravidanza)
 Biopsia eco/TC-guidata
Stadiazione
T indica sia grandezza che interessamento grasso perineale e c. di Gerota
Utili TC, TC encefalo, scintigrafia ossea
Prognosi
Variabile: da stadio I a 5 anni del 95%, a stadio IV dove arriva al 10%
Sistema di Heng: considera 6 parametri di prognosi sfavorevole (PS<80%,
calcemia, anemia, piastrinosi ecc) ed elabora 3 categorie di rischio a 2 anni.
TERAPIA CH pot. curativa: nefrectomia radicale, Nephron Sparing se <4cm
M. metastatica: CT tradizionale inefficace, mentre Terapia molecolare: 9 farmaci
(Sorafenib, Sunitnib, Bevacizumab, Everolimus ecc)
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CANCRO DELLA VESCICA

FATTORI DI RISCHIO Più frequente nel M (4°) che nella F (11°)
 Fumo di sigaretta: sostanze come 2-naftilamina che procurano danni al
DNA, creando addotti che alterano la corretta replicazione
 Benzene, arilamine, precedente RT, arsenico, CT ciclofosfamide
 Calcolosi o infezioni urinarie croniche (Schistosoma e Bilharzia),S. di Lynch
 Fat. Protezione: carotenoidi (vit A e C)
ISTOPATOLOGIA Forme non invasive (<- iperplasia: mut CDK-N2A p16 e 14, FGFR3, H-Ras p21 )
 Papillomi: singoli, piccoli, peduncolati
 N. Uroteliale Papillare a basso potenziale maligno
 C. Uroteliale Papillare (non inv) a basso grado
 C. Uroteliale Papillare (non inv) ad alto grado
 CIS: forma piatta, in urotelio sup normale, in genere multifocale
Forma invasiva (<- displasia: mut RB, PTEN, HER-2 amplificato)
Lesione polipoide, sessile, talora ulcerata. Le c. infiltrano singole o in piccoli gruppi.
Metastasi: utero, ureteri, vescicole seminali (contiguità); vagina e retto (fistole); linfonodi
regionali; polmoni, fegato, scheletro (via ematica)
 Carcinoma uroteliale o a c. transizionali (90%)
 V. Squamosa: scarsa RT-CTsensibilità
 V. Ghiandolare
 V. Micropapillare
 Lymphoepitelioma Like
 Sarcomatoide
 A cellule chiare (DD con c. renale)
 C. a cellule squamose : diffuso in Egitto o in pz cateterizzati
 Adenocarcinoma: prognosi sfav
CLINICA  Ematuria totale o terminale (iniziale: prostata o uretra)
 Dolore (+ urgenza e frequenza minzionale)
 Disturbi minzionali: CIS pollachiuria, stranguria, urgenza Collo v. e uretra
ritenzione urinaria acuta avanzata disuria e dolore pelvico
DIAGNOSI  Ecografia vie urinarie e Citologia urine -->se positivi -->
 Cistoscopia: evidenzia la massa e prelievi bioptici (biopsia con pinze a
freddo); più innovativa a fluorescenza o fotodinamica perchè migliora la
sensibilità tramite instillazione di sostanza fotosensibile (ac.
esaminolevulonico), luce blu, appare rosa.
 TC e RMN: utili per estensione, infiltrazione e linfonodi
 Scintigrafia ossea
 TURB (resezione trans uretrale): lesione emuscolo detrusore: <1cm "en
bloc", >1cm resecate
Stazioazione TNM
Fondamentale distinguere tra muscol-inv (T2) e non-inv
Quelle non-infiltranti il muscolo sono distinte in 3 categorie di rischio in base al
grading e alle dimensioni della lesione *Per quelle ad alto rischio fp sono:
concomitante CIS e recidiva/residuo a 3 mesi dalla TURB
Prognosi
Buona se non c è invasione muscolare; nella forma invasiva è bassa. In caso di
metastasi linfonodali va da 6m a 2anni.
TERAPIA M. Superficiale TURB + CT endovescicale (Mitomicina C, epirubicina, doxorubicina
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M. Muscolo-invasiva Cistectomia radicale

M. Localmente avanzata CT neoadiuvante + CH + CT adiuvante
M. metastatica CT palliativa(I M-VACcisplatino+gemcitabina II paclitaxel, vinflunin
CANCRO DELLA PROSTATA

FATTORI DI RISCHIO Il più frequente nell uomo, >50 anni, >Nord Italia
 Età: principale FR dopo i 45 anni
 Ormoni (eccesso di DHT, che stimola proliferazione c. prostatiche)
 Carne, ecccesso di Ca, poche Vit e antiossidanti
 Pesticidi e idrocarburi aromatici
 Familiarità e mut ereditarie (BRCA1 e 2, HPC-2, MSR1)
 Infezioni da Listeria Monocytogenes, E. Coli, S. Aureus
ISTOPATOLOGIA McNeal: 3 zone: transizione (ipertrofia ben), centrale, periferica (70%, carcinomi)
Micro:
 Adenocarcinoma (95%): origina dall ep. dei dotti
 C. epiteliali basali, C. colonnari secretorie, C. neuroendocrine
Grading su 5 livelli basato sul Gleason Score (punteggio da 2-10 sommando il
pattern predominante e il peggiore)
Cancerogenesi:
Ep normale -Elac2 e MSL1->PIA: atrofia infiammatoria prostatica -inat. oncosop. GSTP1 -
-> PIN: neoplasia intraepiteliale prostatica --> Carcinoma localizzato -mut PTEN-> C.
ormono-sensibile -mut AR-> C. metastatico androgeno indip
CLINICA C. latente (rilievo autoptico), C. incidentale (esame istologico in caso di ipertrofia
prostatica benigna), C. manifesto (EDR) e C. occulto
 Asintomatico nelle fasi iniziali
Dall area periferica tende ad infiltrarsi a livello loco-regionale determinando:
 Uretra -> disturbi minzionali aspecifici
 Vescicole seminali -> ematospermia
 Dotti eiaculatori -> minore eiaculato
 Str. nervose -> impotenza
 Ostruzione vescicale -> ritenzione urinaria
 M. linfonodali -> algie pelviche ed edema arti inf
 M. ossee -> dolore (les. osteoblastiche), infiltra midollo: pancitopenia
 S. paraneoplastiche: CID
Metastasi: via ematogena: scheletro, polmone, fegato, surreni e reni
DIAGNOSI  PSA: si innalza in cond fisiologiche, aumenta fisiologicamente con l età
(0.75ng/mL/anno) e manovre, quindi va valutato come prima cosa (dopo
EDR in 4w torna alla normalità): >10ng/mL sospetto. Utile a follow-up
o PSA density: rapporto PSA/volume (>0.15) permette di fare DD
con IPB (<10): il tessuto neoplastico ne produce di più per
grammo di tessuto
o PSA libero/PSA totale: normale se > 14
**PCA3: antigene prostatico iperespresso come miRNA non codificante
 EO: EDR: nodulo duro, asimmetrico, irregolare, fisso
 Ecografia trans-rettale: nodulo ipoecogeno e più scuro
 TC, RMN e Scintigrafia ossea: utili per la stadiazione
 Biopsia p. transrettale: 8-12 prelievi in tutta la prostata (D. Def)
Stadiazione TNM: importante PET con colina marcata

19
Prognosi:
buona grazie a screening (91% a 5 anni); non metastatica dopo CH 3 categorie di
rischio in base a PSA; avanzato o metastatico è tra 20-40% a 5 anni
TERAPIA M. localizzata
 Pz aspettativa di vita > 10a: CH (prostatectomia radicale: e.collaterali:
incontinenza urinaria, stenosi anastomosi, impotenza)
 Pz con controindicazioni: RT a fasci esterni (conformazionale o intensità
modulata: e. collaterali: cistite, ematuria, incontinenza, impotenza)
 Pz con aspettativa <10a o rischio limitato: Sorveglianza
Malattia avanzata
 Tutti i pz: RT + OT x2-3a (analoghi LH-RH)
 Pz a>10a e T3a (un lobo): CH
 Pz standard
I. OT: analoghi LH-RH, antiandrogeni steroidei/non-steroidei, BAT
(agonista LH-RH+antiandrogeno) -> e. collaterali: anemia,
osteoporosi, perdita di libido, ipotenza
II. Cabatizel, abiraterone, enzalutamide
 Pz con malattia metastatica e m. progressiva
I. CT con docetaxel
Follow-up: PSA e EDR a 3,6,12 mesi, ogni 6m per 3a, poi annualmente
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CANCRO DEL TESTICOLO

FATTORI DI RISCHIO La più comune M 15-40 anni
 Criptorchidismo, S. Klinefelter, familiarità
 Interventi, traumi testicolari, oligo-azoospermia
 S. discinetica testicolare (TDS): esposizione feto a estrogeni ambientali
ISTOPATOLOGIA Germinali (95%)
 Seminomatose (40%)
 s. classico: nodulo grigiastro secerne PLAP e NSE
 s. anaplastico: c. giganti e irregolari
 s. spermatocitico
 Non seminomatose
 Embrionale (25%: massa con emorragie e necrosi, alti hHCG e AFP
 Coriocarcinoma (1%)
 Teratoma (25-35%): maturi o immaturi
Non germinali (5%)
 A cellule di Leyiding
 A cellule di Sertoli o androblastoma
 Granulosa e teca
Spesso secondario in caso di LNH e LAL

Metastasi: principalmente polmone
CLINICA  Tumefazione scrotale: dim variabile, non dolente, senso di peso
 Algie, edema arti inf e addome, stipsi, nausea, vomito (m avanzata)
 Tumefazioni collo, dolore toracico, tosse, emottisi (m diffusa)
 Ginecomastia e iperpigmentazione capezzolo è rara (5%)
DIAGNOSI Fase pre-orchiectomia
 EO: palpazione bimanuale (dura) e illuminazione (non transilluminabile)
 Ecografia testicolare
 Markers tumorali: b-HCG e ALP, LDH e PLAP
Fase orchiectomia
Esame istologico in estemporanea
Fase post-orchiectomia
 TC torace-addome-pelvi con mdc
 Markers: bHCG dimezza in 1g e AFP in meno di 5gg in assenza di ripresa
Stadiazione
I testicolo; II retroperitoneo; III sovradiaframmatica e m. viscerali
Prognosi
FP sfavorevole: m. viscerali non polmonari (seminoma); markers, sito, (non semi)
Stadio II e III: class. IGCCCG
TERAPIA Seminomi (sensibili RT)
I stadio: sorveglianza o CH+RT/Carboplatino
II stadio: RT st.ln.paraortiche o CT (PEB: cisplatino, etoposide, bleomicina)
III stadio: 3 o 4 cicli di CT: PE o PEB *bleomicina causa fibrosi polmonare
Non seminomi
CT, RPLND (linfoadenectomia retroperitoneale) o sorveglianza
Salvataggio
CT entro 4-6w da CH
Etoposide o ifosfamide se resistenti a platino
Follow-up
21
EO, ecografia scrotale, markers
CANCRO DELL OVAIO

FATTORI DI RISCHIO Primo per frequenza e mortalità (Diagnosi tardiva); dopo i 40 anni
 Storia familiare: 90% "breast ovarian cancer syndrome" aut. dom. (mut.
BCRA1 e 2); S. di Lynch (mut. MMR)
 T.ormonali per lunghi periodi, 1° gravidanza dopo i 35 e storia di infertilità
 Dieta grassa, carne, obesità, asbesto e talco
 F. Protezione: gravidanza, allattamento, contraccettivi orali
Ipotesi eziopatogenica: ovulazione incessante da stimolazione FSH-LH

ISTOPATOLOGIA WHO-FIGO: primitivi e secondari da metastasi
T. I tipo: decorso indolente, gen. stabili, mut di k-Ras, BRAF, PTEN
 C. sierosi: >15cm, bilaterali, solido o cistico
 T. endometrioidi: associati a endometriosi
 Cistoadenomi endometrioidi: massa cistica >10 cm, scura per emorragie
 T. cellule chiare: hob-tail (chiare, glicogeno, nucleo sporgente), monolat
 Cistoadenoma mucinoso: 80% benigni: A intestinale B mucinosi
 T. endocervicale: unica massa benigna; bilaterale è borderline
 T. di Brenner: sempre benigno, solido o cistico, biancastro
T. II tipo: mut di p53 -> C.sieroso alto grado, C. indifferenziato, carcinosarcoma
Evoluzione tumore epiteliale

Cellule displastiche della fimbria tubarica si staccano e impiantano nell ovaio:
1) Cistoadenoma sieroso basso grado -> Mut. di k-Ras e BRAF -> T.
borderline sieroso (STIB)
2) Cistoadenoma sieroso alto grado -> cisti corticale di inclusione -> mut p53
-> Carcinoma intraepiteliale
CLINICA  Massa annessiale
 Sintomi precoci: malessere e gonfiore, nausea e dispepsia, aumento di
volume quadrante inf, pesantezza o tensione regione pelvica
 Sintomi tardivi: stipsi, tenesmo rettale, disturbo urinari -> notevoli
dimensioni: metrorragie M. endometrio o congestione pelvica ascite,
stato (sub-)occlusivo intestinale tratto urinario disuria ed ematuria
M.altre edemi, dispnea da versamento pleurico, cachessia
Metastasi:
- esfoliazione: intraperitoneale in cui causa ascite
- contiguità: vescica, retto, sigma
-linfatica: ln iliaci, aortocavali, renali
- ematica: rara, polmone
DIAGNOSI  Visita ginecologica: massa pelvica solida o similcistica fissa in pelvi e
sintomi con disturbi secondari da comprensione
 EO a retto e vescica vuoti: a) palpazione bimanuale retto-vescicale b)
palpazione e percussione addome c) ispezione torace e ln sup
o Se positivo, tenere conto dell età, sono sospette: cisti, cisti >5cm
in periodo fertile, ovaio palpabile in periodo non fertile
 Ecografia pelvica con doppler: I linea per identificare
 Markers tumorali: CEA, CA-125, bHCG, AFP (benigna: HE4+CA125)
 Laparotomia espolariva: per d.def e stadiazione (prima istanza in caso di
masse pre-menarca o masse complesse associate ad alto CA125)
22
 TC con mdc/PET-TC utili in fase pre-CH

Classificazione FIGO
I ovaie (90%) II + tube ed estensione pelvica III diffusione pelvi e/o ln
retroperitoneali IV metastasi (10%)
FP m.iniziale: grading, sottostadio (superamento capsula), istotipo, ascite
FP m. avanzata: a c. chiare o mucinoso, Residui+, CA125 dopo 6gg da CH
*Forme familiari BCRA mutate prognosi migliore per T.molecolare specifica
TERAPIA CH pot. curativa in tutte le fasi -> Stadiazione profonda in estemporanea
Stadio I CH *si preserva il controlaterale in donne fertili

Stadio Ic e II CH + CT adiuvante (6 cicli: carboplatino+paclitaxel)
Stadio III e IV CT neoad + CH debulking + CH adiuv (stadio IV: Bevacizumab: VEGF)
II linea dip. da resistenza a platino: topotecano, gemcitabina, carboplat+paclitaxel

BRCA mutato OLAPARIB: inibisce PARP (poli-ADP-ribosio-polimerasi) così nei pz già
BRCA mutati non si può riparare rottura a singolo filamento: letalità sintetica
Follw-up: esame clinico ogni 3m x3a, ogni 4 x1a, poi ogni 6m
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CANCRO DELL ENDOMETRIO

FATTORI DI RISCHIO 1° neoplasia ginecologica per incidenza, > Paesi ad alto tenore di vita
 Obesità, ipertensione, epatopatie croniche, diabete, dieta grassi animali
*Obeso: iperinsulinemia cronica -> 1. aumenta somatomedina 2. si riduce SHBG e
aumenta quota libera estrogeni
 Fat ormonali: menarca precoce e menopausa tardiva, iperplasia surrene,
policistosi ovarica, nulliparità, terapie estrogeniche, tamoxifene
 Fat. protettivi: terapia contraccettiva estro-progestinica
ISTOPATOLOGIA Derivano da cellule ghiandolari di derivazione mulleriana
Tipo I o Carcinoma endometrioide estrogeno-dip
55-65 anni, >razza bianca, perimenopausale, invasione minima, prognosi buona
Deriva da iperplasia indotta da estrogeni: semplice o complessa, con o senza
atipia; frequenti mutazioni di PTEN, PIK3CA, p53, K-Ras, b-catenina
 Adenocarcinoma (80%): polipoide con cellule ghiandolari e diverso
grading: la variante squamosa è la più frequente
Tipo II o Carcinoma estrogeno-indip
Postmenopausale, su endometrio atrofico, più aggressivo e prognosi peggiore
Caratteristiche mut di p53, iperespressione di HER2, inattivazione di p16
 C. sieroso-papillare (5-10%): è il più frequente, papille ipercellulate, simile
al c. sieroso dell ovaio, ha elevata atipia e deriva da c. intraepiteliale end.
CLINICA Perdite ematiche post-menopausali, metrorragie, sanguinamenti intermestruali
Sospetto: donne obese, in età perimenopausale, f. emorragici prolungati
Sintomi tardivi: edemi arti inf e genitali ext, dolori ossei, dispnea
Metastasi:
Via diretta: trapianto intraperitoneale tramite le tube
Continuità: cervice, vagina, miometrio, salpingi
Linfatica: ln lomboaortici, otturatori, iliaci comuni (secondaria a inv. miometrio)
Ematica: polmoni, fegato, scheletro
DIAGNOSI  Esame ginecologico
 Ecografia trans-vaginale: spessore (<5mm in menopausa, tra 1-14mm se
fertile), ispessimenti focali, perfusione con doppler
 Isterescopia: D.def: macroscopia, topografia, estensione, prelievi sia
citologici che istologici grazie a biopsia
 RMN: utile per estensione prima di CH
 Markers non ci sono: CA125 può solo dare il sospetto di malattia
extrauterina in caso di malattia già diagnosticata
 Scintigrafia ossea
Stadiazione e Prognosi
St operatoria FIGO: I sopravvivenza a 5 anni del 90%, IV del 20%
Basata su FP: istotipo (adenocarcinoma sieroso prog. pegg), grading, invasione
miometrio, PgR > 100 fmol/mg (prog. fav), invasione linfovascolare, Volume < o >
2cm, coinvolgimento cervice, diffusione extra-uterina
TERAPIA Iperplasia benigna Ormonoterapia Iperplasia con atipia CH o OT+monitoraggio
Stadio I CH + in alcuni casi selezionati RT/CT adiuvante
Stadio II CH con linfoadenectomia + brachiRT (G1-2)//RT a fasci esterni (G3)
Stadio III CH palliativa citoriduttiva + CT+RT
Stadio IV CT + RT per controllo sintomi / OT con tamoxifene o progestinici
Follow-up: visita ginecologica, colposcopia e citologia ogni 3-4m, poi 6m e
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annualmente dal 5° anno
CANCRO DELLA CERVICE UTERINA

FATTORI DI RISCHIO Incidenza e mortalità ridotte grazie a screening e prevenzione primaria(vaccino)
Massima incidenza CIS 25-35 anni, C. invasivo 45-55 anni
 HPV fattore eziologico: 16 (60%)-18-26-31-45-51 ad alto rischio, mentre
6-11-40 a basso rischio oncogeno (lesioni benigne): la proteina E6 degrada
p53 e previene senescenza, E7 lisa Rb e attiva ciclina-E -> induce metaplasia
squamosa atipica che può progredire
 Contraccettivi orali, immunodepressione (gravidanza), fumo di sigaretta
 MST (Chlamydia Trachomatis), vita sessuale promiscua, igiene
Vaccino: capsidi virali vuoti almeno di 6-11-16-18 (LEA a 12 anni)
ISTOPATOLOGIA Lesioni precancerose: sono diagnosticate con riscontro di Coilociti (c. atipiche con
nucleo ingrossato e ipercromatico, alterato citoscheletro: Basso grado se terzo inf
dell epitelio; alto grado se coinvolge 2/3), PCR per HPV-DNA, immunocolorazione
per Ki-67 (attiva replicazione) e scura per p16
 Lesioni squamose intraepiteliali a basso grado (condilomi piatti)
 Lesioni intraepiteliali ad alto grado o CIS
Lesione intermedia:
 C. microinvasivo: confinato a cervice e invasione stromale <3mm
Lesione cancerosa:
 C. invasivo: atipia disordinata, infiltrazione, superamento m.basale
Classificazione WHO
Epiteliali
 C. squamoso (85%): forma vegetante infiltrante o ulcerata, può essere
cheratinizzata. Il c.verrucoso forma differenziata, che recidiva ma non
metastatizza
 Adenocarcinomi (10-12%): principalmente a livello squamo-colonnare o
al di fuori e non visibile a colposcopia. Diverse Varianti
Neuroendocrini, Mesenchimali
Metastasi
Continuità utero,vagina, retto, vescica Linfatica ln regionali (otturatori, iliaci,
ipogastrici) e retroperitoneali Ematica polmoni, ossa, fegato
CLINICA F. iniziali: asintomatica o perdite ematiche vaginali
Localmente avanzata: dolore pelvico monolaterale, algie lombari, edemi arti inf
F. tardive: fistola vescico-vaginale (ematuria, incontinenza, perdita urine da
vagina), stipsi, tenesmo rettale
DIAGNOSI  Pap-test: citologia con colorazione di Papanicolau o Thin-prep (analisi in
fase liquida)
 HPV-DNA
 Colposcopia: 1) ingrandimento x16 per citoarchitettura 2) applicazione di
a.acetico 5% con agglutinazione bianco perlacea di cellule displastiche 3)
Test di Shiller: iniezione di soluzione iodo-iodurata di Lugol che colora
epitelio normale di marrone e non quello displastico)
 Curettage: raschiamento canale cervicale
 Citologia eso- ed endo-cervicale e biopsia
 RMN, TAC, PET-TAC utili per stadiazione
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Stadiazione FIGO
4 stadi prognostici basati su estensione e diffusione: I a 5 anni 97%, IV <20%
Principale fattore prognostico dopo stadio sono metastasi linfonodali
Infiltrazione spazi linfovascolari è un fp negativo
TERAPIA CH: conizzazione per preservare la fertilità se non sono invasi spazi linfovascolari
CH: isterectomia + CT/RT adiuv // CT neoadiuvante con platino
CT+RT seguita da brachiRT per IIIB e IVa, mentre solo CT palliativa per IVB
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MELANOMA
FATTORI DI RISCHIO 3° in Italia: mortalità diminuita grazie a educazione e prevenzione
Cute sede elettiva, ma anche occhio e mucose
 Storia familiare, fototipo chiaro, esposizione a raggi UV anche artificiali
 Nevi displastici, numero di nevi comuni (>20) o atipici, lentiggini
 Immunodepressione
ISTOPATOLOGIA 75-80% insorge su cute sana
20-25% insorge da precursori clinici:
o Nevi displastici: DNS: d>5mm, margini e pigmentazione irregolari,
>10 nevi
o Nevi congeniti: amartomi da rimuovere o controllare nel tempo
o Xeroderma pigmentoso: aut.rec. (processi di riparazione alterati)
- Rara la forma in situ, più frequente quella microinvasiva

- Crescita bifasica: radiale c. a citoplasma chiaro, atipie, non tutto spessore,
buona prog. verticale tutto spessore fino ad adipe sottocutaneo, alto rischio di M
- Positività per Vimentina e proteina S-100
- Infiltrato infiammatorio
- Classificazione basata sulla profondità della lesione: di Clark: 5 livelli in base allo
strato infiltrato; di Basedow: 4 gradi in mm: I <1mm; IV >4mm
- Mutazioni: ERK (90%), BRAF (V600E o V600K che attivano ERK), RAS, c-Kit, PTEN
- Ulcerazioni e molte mitosi/mm2 sono FP sfav
- TILS: linfociti infiltranti il tumore sono FP fav (brisk, non brisk, absent)
- Microsatelliti e invasione vascolare sono FP di recidiva
Metastasi
Linfatica Ln extraregionali (60%) Ematogena polmone, fegato, cervello, scheletro
CLINICA  Nuovo nevo o trasformazione precedente (ABCDE + EGF)
 Dolore e prurito
 S. tardivi: sanguinamento, ulcerazione, secrezione sierosa
**F: anti inf, cuoio capelluto, volto, collo -- M: tronco
DIAGNOSI  Dermatoscopia: microscopia in epiluminescenza con dermatoscopio su
lesione dopo applicazione di olio:
o Asimmetria
o Bordi irregolari
o Colore disomogeneo
o Dimensioni > 5mm
o Evoluzione nel tempo
*Elevated (rilevato), Firm (consistenza maggiore), Growing -> in Australia
 Biopsia escissionale con margini di tessuto sano per 1-3mm
 Melanoma a diffusione superficiale
 Melanoma nodulare: spesso ulcerato
 Lentigo Maligna: lesione iperpigmentata che si espande
 Melanoma acrale: raro nei bianchi (es letto ungueale)
 Melanoma coroide: si rimuove con laser
 Melanoma mucosa: prognosi sfav perchè diagnosi difficile
 Melanoma amelonico
Stadiazione: TNM dell AJCC

TC total-body con mdc e FDG-PET per valutare metastasi
RMN encefalo
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Prognosi
M localizzata a 5 anni 86%, metastatica 4%
FP negativi: metastasi, ulcerazione, aumento di LDH
FP positivi: TILs
TERAPIA CH terapia elettiva: exeresi fino a fascia muscolare o amputazione (dita)
+ linfoadenectomia completa dopo biopsia linfonodo sentinella (>0.76mm)
 RT palliativa per metastasi cerebrali multiple
 CT (dacarbazina/cisplatino o fotemustina in alternativa) in pz metastatico
 Terapia molecolare
o INF (non approvata IL-2 a causa di tossicità: edema pol, IRC ecc)
o Ipilumab: anti-CTLA4
o Pembrolizumab: anti-PD1
o Dabrafenib (BRAF) + Trametinib (MEK)
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EMATOLOGIA
ANEMIE I GRUPPO dovute a deficit dell eritroblastogenesi
A. normocitica e normocromica, reticolociti ridotti o assenti perchè non c è azione compensatoria, pochi
eritroblasti alla biopsia midollare, transferrina alta. Distinte in congenite e acquisite.
Anemia di Blackfan- Patogenesi Eccessiva apoptosi dei progenitori eritroidi a causa di
Diamond o mutazioni di geni per proteine ribosomiali (es. RPS19)
Eritroblastopenia Clinica Anemia severa (astenia, pallore, aritmia, cefalea ecc) + 30%
congenita (ereditaria malformazioni congenite a livello scheletrico, oculare e
autosomica dominante) renale o ritardo mentale
Laboratorio  Anemia: normocitica e normocromica
 Leucociti e piastrine: normali
 Eritroblasti: ridotti / Reticolociti: assenti
 aumento AID eritrocitaria (>metabolismo purine)
Terapia Corticosteroidi
+ pz non responsivi: ciclosporina, androgeni, trasfusioni
+pz gravi: trapianto allogenico
Eritroblastopenia Patogenesi Idiopatica, timoma, neoplasie, infezioni (Parvovirus B19: V
acquisita o PRCA (Pure malattia), farmaci (isoniazide), m. autoimmuni -->
Red Cell Aplasia -> Meccanismi autoimmuni o citotossici diretti nei confronti dei
selettiva aplasia di progenitori eritroidi.
eritroblasti e reticolociti) Clinica A. moderata-severa (astenia, pallore, aritmia, cefalea ecc)
Acuta: si risolve in 15gg spontaneamente (infezioni o frmaci)
Cronica: sintomatica solo nei casi di rid. severa di Hb
Laboratorio  Anemia: normocitica e normocromica
 Leucociti e Piastrine: normali
 Reicolociti: ridotti o assenti
 Eritroblasti: ridotti in maniera inportante o assenti
*DD con mielodispasie: nella PRCA sono assenti sideroblasti
Terapia Acuta: risoluzione spontanea o dopo aver eliminato l agente
eziologico (es. timoma va rimosso CH)
Cronica: I linea: corticosteroidi, ciclosporina, ATG (globulina-
anti-linfocitaria) o splenectomia II linea: trasfusione con
chelanti del ferro
A. da insufficienza Patogenesi Insufficinte EPO (f.eziologico) + ridotta sopravvivenza
renale eritrociti, emorragia tubo digerente, tossine (spermina, PTH e
ribonucleasi) indotte dall uricemia (a. urico > 7mg/dl e urea >
50mg/dl)
Clinica Sintomi dell anemia (cefalea, pallore, astenia, tachicardia) +
sintomi gottosi (dolori ossei, prurito, edema)
Laboratorio  Anemia: normocitica e normocromica (direttamente
dipendente dal grado di IR)
 Reticolociti: ridotti
 Riduzione di EPO
 Aspirato midollare: ridotti eritroblasti e fibrosi
 Striscio di sangue: echonocitosi, acantocitosi ecc
+ S. uremico-emolitica: ridotta Hb, deficit di folati, emolisi e
ittero, piastrinopenia
Terapia T. sostitutiva con EPO umana ricombinante per via
sottocutanea (venosa in dializzati)-> Hb a 11g/dL e Hct 30-33
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ANEMIE II GRUPPO da ridotta eritrogenesi e eritropoiesi inefficace

A. macrocitica o megaloblastiche (MCV > 98 fL o > 115 fL) e normocromica (MCH: 27-31pg -> non ci sono
alterazioni nella sintesi dell eme), aumento di eritroblasti incapaci a maturare e dunque riduzione dei
reticolociti. Le cellule non riescono a maturare perchè si riduce la sintesi del DNA a causa di deficit di folati
(50-100g/gg, > in gravidanza e allattamento) , vit B12 (2-5 g/gg) o farmaci
A. megaloblastica da Patogenesi Carenza di Vit B12 causata da: a. dieta povera di proteine
carenza di vit B12 animali b. deficit di Fattore Intrinseco utile nel trasporto (A.
Perniciosa) c. Alterato assorbimento ileale(es Crohn) d.
Botricefalosi da ingestione di pesce crudo e. Farmaci
Clinica Anemia: pallore, astenia, subittero (emolisi intramidollare)
Gastrointestinali: diarrea, malassorbimento, metaplasia
intestinale, glossite di Hunter (ipoatrofia linguale con
parestesie, bruciori, scomparsa delle papille e aftosi)
Neurologici: alterata sintesi mielina -> andatura spastica,
alterazioni cognitive, segno di Babinski (dita a ventaglio) e s. di
Romberg (non mantiene posiz. eretta a piedi uniti e occhi chiusi)
Laboratorio  Anemia: macrocitica e normocromica
 Retolociti: ridotti
 Striscio di sangue: anilopoichilocitosi e "corpi di
Jolly"(frammenti cromosomici)
 Biopsia midollare: megaloblasti
 > LDH, >bilirubina ind.,<aptoglobina, B12 <100 pg/mL
 Test di Shilling: somministrazione di B12 con cobalto
marcato per indagarne le cause
Terapia Causa dietetica: Integratori di vit B12 per via orale
Causa funzionale: B12 intramuscol per 4w: se non si risolve,
mantenimento in singola dose mensile
A. megaloblastica da Patogenesi Emolisi cronica, farmaci che inibiscono la tetra-idro-folato
carenza di folati reduttasi, epatopatie che riducono scorte epatiche (alcol e
cirrosi)
Clinica Anemia: pallore, astenia, subittero (emolisi intramidollare)
Gastrointestinali: diarrea, malassorbimento, metaplasia
intestinale, glossite di Hunter (ipoatrofia linguale con
parestesie, bruciori, scomparsa delle papille e aftosi)
**Assenza di segni neurologici (DD con a. megaloblastica da
carenza di B12)
Laboratorio Folati < 4pg/mL
Terapia 1-5 mg/gg per os di integratori di Folati
30
ANEMIE III GRUPPO da alterata e ridotta sintesi di Hb

Caratterizzate da ipocromia (MCH < 28pg)
Esistono diversi tipi di Hb, sia fisiologici che patologici:
PERIODO/Malattia TIPO CATENE
Fisiologiche
Embrionale Hb di Gower 1 
Fetale (inizio) Hb di Portland 
Hb di Gower 2 
Fetale (fino a 6°m intrauterino) HbF (1% nell adulto) 
Adulta (dal 6°m di vita HbA (96-97%) 
intrauterina, dopo switch caten) HbA2 (2-3,5%) 
Patologiche
a-Talassemia classica (2/4) HbH 
a-Talassemia: M.di Bart (3/4) Hb di Bart 
Anemia Falciforme HbS o/e HbC con p6 Glu->Val/Lys
HbE con p26 Glu-> Lys
Beta-Talassemia Maior Patogenesi L assenza di catene porta ad un eccesso di che

o Morbo di Cooley precipitano formando i corpi di inclusione danneggiando la
(trasfusione membrana e riducendo l emivita dei rossi. Si riscontra
dipedendente) eccesso di HbF, che non è sintomatico in soggetti con
"persistenza ereditaria di HbF".
Clinica Primi 6 mesi di vita: pallore, astenia, inappetenza, dispepsia,
ridotto accrescimento --> epatosplenomegalia con milza a
lingua di cane (>polpa rossa); >EPO -> iperpalsia midollare
con rarefazione ossea e anomalie del cranio (facies
orientaleggiante)
Laboratorio  Anemia grave (Hb<6g/dL), ipocromica e microcitica
 Anomalie morfologiche a striscio di sangue
 Leucociti e piastrine nella norma
 Elettroforesi dell Hb: > HbF
 > Bilirubina indiretta da lisi eritroblastica (20-30gg)
 Biopsia midollare: iperpalsia eritroblastica e aumento
dell emosiderina
Terapia Trasfusioni per riportare Hb a 9 e chelanti del ferro per
prevenire i danni da emosiderosi
+ splenectomia o trapianto di midollo allogenico
Beta-Talassemia Maior Patogenesi Mutazioni a carico del promoter con ridotta sintesi di beta o
(Trasfusione doppia eterozigosi per a e b talassemia
indipedendente) Clinica Sintomi attenuati
Laboratorio Minore lisi, Anemia lieve, HbF comunque elevata, alto Fe
Terapia Chelanti del Fe (>assorbimento intestinale)
Beta-Talassemia Minor Patogenesi Difetto eterozigote del gene della catena beta
o Tratto talassemico Clinica Quadro molto attenuato in quanto anemia lieve
Laboratorio  Anemia lieve (Hb 9-12 g/dl), microcitica e ipocromica
 basso RDW, ferritina normale o aumetata e HbA2
>3.5% --> DD con anemia sideropenica
 Minima precipitazione di alfa (punti basofili)
Terapia Nessuna
31
Hb Lepore Patogenesi Traslocazione con formazione di gene ibrido di fusione

Clinica Anemia moderata nell omozigote e asintomatica nell
eterozigote
Laboratorio Sol Hb Lepore e HbF
Terapia
Alfa Talassemia Patogenesi 2 geni (cr 16 e 11) e 4 alleli: in base a quali sono i mutati si
delineano diversi quadri
Clinica  Portatori silenti (1/4): asintomatici e ridotta HbA2
 Tratto Talassemico o Portatore classico (2/4): lieve
anemia microcitica e ipocromica, poca Hb di Bart
 Malattia da HbH (3/4): anemia microcitica, , aumento
di Hb di Bart e dallo switch del VI mese di HbH (fino
al 30%) che precipitano riducendo l emivita dei rossi
(splenomegalia) che aumenteranno per
compensazione
 Idrope fetale (4/4): morte durante la vita intrauterina
Laboratorio Allo striscio di sangue si riscontrano istiociti
HbH migra più veloce di HbA e precipita con blu di cresile
Terapia Splenectomia se la lisi dei rossi è severa
Anemia Falciforme o Patogenesi Emoglobinopatia: mut missenso in pos6 della catena
Drepanocitosi globinica: Glu(h.filico)->Val(h.fobico)-->HbS o Glu->Lys
(h.filico)-->HbC
Quando desaturata, a pH ridotto, l HbS precipita formando i
tattoidi che costituiscono dei cristalli che deformano l
*Microdrepanocitosi eritrocita. Il rosso "a falce" è distrutto dai macrofagi splenici
(doppia eterozigosi per (ridotta emivita), agglutina e genere trombi (tromboflebiti)
incrocio tra beta- Clinica Omozigote più grave
talassemia e
Sintomi da anemia, da vaso-occlusione (crisi dolorose, danni
drepanocitosi -> manca
sintesi di HbA)
d organo, microinfarti: acuite dal freddo), da emolisi (ittero,
litiasi biliare, ulcere agli arti inferiori)
Laboratorio All elettroforesi HbS migra più lentamente di HbA
Terapia Idrossiurea, eritroforesi, trapianto allogenico
Anemia sideropenica Patogenesi Ridotta ferritina dovuta a mancata soddisfazione del
fabbisogno (U: 1mg; D:1,8mg) o a emorragie.
Clinica Astenia, esaurabilità muscolare, ridotta concentrazione
Pallore e coilonchia (+ cheilite angolare: S. di Plummer),
fragilità dei capelli, glossite
Laboratorio Alterato assetto marziale* (iposideremia, ipotransferrinemia,
ipoferritinemia), Anemia microcitica e ipocromica, aumento
dell RDW (anisocitosi e poichilocitosi) *Infezioni croniche: a.
iposideremica: alta ferritinemia e bassa sideremia
Terapia Integrazione orale di ferro a 3h dai pasti (endovenosa solo in
ospedale) + vit C per migliorare assorbimento --> entro 7-8gg
dovrebbero aumentare i reticolociti se è efficace
* saturazione=sideremiaX100/transferrinaX1,3 <15% carenza marziale
32
ANEMIE IV GRUPPO da ridotta emivita o emolitiche

Emolisi è compensata se l emivita è >20gg mentre è scompensata se <20gg
Parametri ricorrenti: segni di emolisi >bilirubina indiretta, >LDH2, <aptoglobina (proteina di trasporto dell
Hb), >bilinogeno fecale e uroblininuria segni di compensazione reticolocitosi e iperplasia eritroblastica
Classificazione: 1) Alterazioni membrana 2) Alterazione enzimi eritrocitari 3) Alterazioni dell Hb 4)
Produzione di alloanticorpi 5) Cause meccaniche
1) Sferocitosi Patogenesi Mut autosomiche dominanti intrinseca all eritrocita a carico
ereditaria di banda 4 e 4.2, di spectina ed anchirina, che causano un
1/1000-2000 indebolimento verticale che li rende poco deformabili e
distrutti dalla milza (se trasfusi in splenectomizzato non sono
eliminati)
Clinica Ittero, litiasi biliare, pallore, splenomegalia
Laboratorio  Anemia: Hb 4-10 g/dL
 Eritrociti ridotti, MCHC aumentata
 Striscio di sangue: 2 popolazioni: sferociti piccoli e
tondi ed e. grandi tondi (<diametro, >spessore)
 >fragilità osmotica --> Test di resistenza osmotica
eritrocitaria (Parpart in NaCl, AGLT (lisi in glicerolo
acidificato), PINK Test)
 Reticolociti numerosissimi, bilirubinemia indiretta,
urobilinuria aumentata, bilinogeno fecale aumentato
Decorso benigno, ma inguaribile-> Infezione da Parvovirus
B19 complica il decorso inducendo una crisi aplastica
Terapia Splenectomia // A.Folico e Vit B12 // Emotrasfusioni + EPO
1) Emoglobinuria Patogenesi Alterazioni della cellula staminale ematopoietica con
parossistica notturna aumentata sensibilità alla lisi delle c. figurate dovuta a mut di
Pig-a (glicofosfatidil-inositolo) e carenza di CD55, CD59
(protegge dal complemento C5-C9) e C8BP. Gli eritrociti sono
di 3 tipi in base alla sensibilità alla lisi: pH e [Mg]
Clinica Anemia grave, urine ipercromiche mattutine ("notturna"),
ittero, emoglobinuria -> IRA
Complicanze: crisi aplastiche e trombosi , mentre la
deplezione di NO causa disfagia, dolori addominali,
disfunzione erettile
Laboratorio  Anemia leggermente macrocitica, reticolocitosi
aumentata, leucociti e piastrine ridotti
 Iperplasia eritroblastica, ridotta aptoglobina, >LDH2
 Emoglobinuria ed emosiderinuria
 Test di Ham (emolisi acida): incubare emazie in siero
normale acidificato e non riscaldato
 Test immunologico: valutazione di CD55 e CD59
Terapia Eculizumab (Ab anti C5) +Vitamine + Ferro per os
Emotrasfusioni (Hb<8g/dl), corticosteroidi (forme severe)
T. immusoppressiva e Trapianto midollo in caso di aplasia
2) Anemia da deficit Patogenesi Difetto aut recessivo di PK determina deplezione di ATP che
di piruvato chinasi se eccessiva porta a morte già i reticolociti.
(PK) Clinica Astenia, pallore, subittero, feci e urine ipercromiche -->
complicate da coletiasi e splenomegalia
Laboratorio  A. normocitica e normocromica, >bil.indir.,
>stercobilinogeno, iperplasia midollare, urobilinuria
 Dosaggio di PK
33
 Test dell autoemolisi: l emolisi non si riduce con l

aggiunta di glucosio
Prognosi buona, ma qualità di vita peggiorata da anemia
Terapia Splenectomia (casi gravi)
2) Anemia da deficit A. emolitica Indotta dall antimalarico primachina (vietata in Italia) o
di Glucosio 6-Fosfato da farmaci doxorubicina in soggetti con il deficit in quanto l eritrocita
Deidrogenasi (G6PD) non riesce a resistere allo stress ossidatico: la globina
precipita formando i Corpi di Heinz e i rossi sono poi lisati. Si
presenta con astenia, dolori lombari, febbre, subittero, feci e
urine ipercromiche. Anemia normocitica, reticolocitosi,
iperbilirubinemia e iperplasia eritroblastica. Si dosa il G6PD. Il
trattamento è profilattico.
A. emolitica
Cronica
Favismo Crisi emolitica dopo l ingestione di fave probabilmente
indotto dall L-DOPA che catalizza l ossidazione del glutatione.
Molto diffuso in Sardegna. La crisi acuta insorge dopo 6-24h
dall ingestione: anemia grave, febbre, vomito, diarrea e
nausea. Fino a IRA per necrosi tubulare. Dura 3-4gg.
3) Anemie emolitiche Eritroblastosi Gravidanza di madre Rh- di secondo figlio Rh+ (nella 1° si
alloimmuni (IgM: fetale sviluppano le IgG anti-Rh). I quadri sono vari. prima della
interazione con C3b e nascita provoca anche morte intrauterina, mentre dopo la
danno diretto; IgG:
nascita causa ittero lieve e anemia ingravescente. Profilattico
opsonizzano favorendo
fagocitosi) può essere il parto precoce. Diagnosticato con Test di
Coombs indiretto e l iperbilurubinemia è peggiore di quella
AB0 (>20 mg/dL). *In caso di reazione ritardata da incopatibilità
AB0 non è severa e tende ad autolimitarsi.
3) Anemie emolitiche Patogenesi Le MEA pi frequenti (2/3), possono essere idiopatiche o
autoimmuni da secondarie a sindromi mielo-/linfo-proliferative, epatopatie
Anticorpi caldi croniche e neoplasie. Donne dopo i 45-50 anni sono le più
colpite.
Clinica Anemia moderata, emolisi extravascolare, emoglobinuria,
splenomegalia
Laboratorio  Anemia macrocitica moderata o severa
 Reticolociti aumentati e schistocitosi a striscio di sang
 Leucociti e piastrine normali o aumentate
 Iperbilirubinemia non coniugata, >LDH, iperplasia
eritroblastica
 Test di Coombs diretto + (IgG, IgG+C, solo C)poi indiretto
Terapia Può risolversi spontaneamente o cronicizzare ->
corticosteroidi + Rituximab almeno per 1mese, o
splenectomia, in terza linea immunosoppressione, trasfusioni
per anemia grave
3) Anemie emolitiche Patogenesi Emolisinda di Donath-Landester (DL) è bifasica: lega i rossi a
autoimmuni da >20° e attiva C tra 20-37° determinandone la lisi
anticorpi freddi Clinica Crisi emolitiche acute intravascolari quando esposti a basse T
Malattia da agglutinine -> Brividi, cefalea, astenia, dolore, ittero + f. di Raynaud
fredde: acuta dovuta a
infezioni da EBV o Micoplasma Laboratorio E sostenuta da IgM -> T. di Coombs diretto (+ per solo C)
Pneumoniae cronica da Anemia normo/macrocitica, reticolocitosi
s.linfoproliferative
Emoglobinuria Parossistica a Terapia Profilassi dal freddo. Nel 50% dei casi Terapia farmacologica:
frigore: dovuta a infezioni rituximab, immunosoppressori, CT citotossica per linfoma
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LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA (LAM)

Neoplasia della cellula ematopoietica della linea mieloide non ancora commissionata, non differenziata.
La L. più frequente nell adulto (2.5/100k) con picco di incidenza dopo i 65 anni.
Classificazione WHO: FAB (morfologica e citotipica)
 LAM con anomalie genetiche  M1:senza maturazione(CD34, MPO)
 LAM legata a mielodisplasia  M2:con maturazione(CD117 HLADR)
 LAM secondaria a terapia  M3: promielocitica(t15:17 Pml-Rar)
 LAM associata a s. di Down  M4: mielomonocitica (CD15/14)
 LAM non meglio specificata  M5a/b:monoblastica e monocitica
 M6: a eritroblastica b mista
 M7: megacarioblastica (CD41/61/36)
Patogenesi La patogenesi si può articolare su 3 livelli:
1) Genetico: malattie pregresse come S. di Down, di Li-Fraumeni, Atassia
Telengectasia, S. di Klinefelter; mutazioni frequenti come t8:21 di RunX1,
t15:17 gene di fusione PML-RARa, inv16.
2) Ambientale: esposizione a sostanze leucimogene come radiazioni ionizzanti,
benzene delle vernici, toluene, chemio/radio-terapici, erbicidi, fumo di sigarett
3) Infettivologico: Herpes Virus, ma potenzialmente tutti i virus, compresi CMV,
EBV, HTLV1 e 2.
Clinica  L’insufficiente e difettiva produzione di ematocellule → anemia (sintomi:
astenia non proporzionata al grado di anemia, affaticabilità, cardiopalmo,
dispnea anche dopo sforzi minimi), piastrinopenia (primi segni, emivita 7-8gg:
petecchie, porpora, lividi, ecchimosi, epistassi, disturbi del visus per e.
retiniche, ipermenorrea, metroraggia, macroematuria, emorragia del tubo
digerente e del snc), neutropenia (infezioni, principalmente batteriche).
 l’infiltrazione di tessuti ed organi non emopoietici → leucocitosi (dovuta alla
presenza di blasti in circolo: epatomegalia, splenomegalia, linfoadenomegalia)
 la liberazione di mediatori infiammatori --> sintomi aspecifici: dolori ossei e
muscolari, sudorazioni profuse,calo ponderale, febbre (non infettiva), cefalea,
malessere generale.
Raramente, la LAM può esordire con la presenza di una massa extramidollare,
denominata sarcoma granulocitico (GS): le sedi più frequenti sono la
cute, il tratto gastrointestinale, l’osso.
Diagnosi  emocromo: leucocitosi (>100mila/mm3), leucociti sani <1000/dL, anemia
normocitica e normocromica, piastrinopenia, aumento della Ves
 striscio di sangue con colorazione Wright-Giemsa o May-Grunwald-Giemsa.
Inoltre test con mieloperossidasi (MPO) e sudan nero sono usati per dd con
LAL in quanto positive solo in LAM
 Agoaspirato o, se insufficiente, biopsia ossea: componente cellulare > lipidica;
blasti > 15/20% (tranne sarcoma mieloide e alcune forme non specificate)
 citofluorimetria a flusso multiparametrica: caratterizzazione immunofenotipica
Prognosi
FP clinici: PS, risposta a CT, leucociti alla Diagnosi, localizzazioni extramidollari
FP biologici: cariotipo, mutazioni, Ras, p53, t15:17
--> 4 Cat. di rischio: favorevole (t15:17), intermedio I e II, sfavorevole (del 7q, c-Kit, Wt1
Terapia Basata su PS, età e comorbidità del pz
Pz giovane. 3gg antracicline + 7gg citosina arabinoide per remissione -> Trapianto allo.
Pz no-trapianto: T. molecolare: anti-FLT3, acido all-transretinoico ATRA (LAM 3)
T. di supporto: trasfusioni, profilassi per infezioni
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC)

Neoplasia della cellula ematopoietica già commissionata, in stadio di differenziazione. Ha un
andamento subdolo e silenzioso, sono con la "crisi blastica" ha una manifestazione sovrapponibile
alla LAM. Incidenza di 1-2/100k, > negli uomini dopo i 60 anni.
Classificazione ABL-BCR neg e ABL-BCR pos (90% t9:22)
Patogenesi La patogenesi si può articolare su 3 livelli:
1) Genetico: malattie pregresse come S. di Down, di Li-Fraumeni, Atassia
Telengectasia, S. di Klinefelter, trisomia del 17. La mutazione per eccellenza è
la t9:22 ABL-BCR del Cromosoma Philadelphia che porta ad una inappropriata
attivazione delle vie di Raf, Ras-MAPK, con aumento di Bcl-2 che danno
stimoli proliferativi e antiapoptotici che inizialmente non alterano quella che
è la maturazione delle componenti figurate.
2) Ambientale: esposizione a sostanze leucimogene come radiazioni ionizzanti
(bombardamenti nucleari di Hiroshima e Nagasaki), benzene delle vernici,
toluene, chemio/radio-terapici, erbicidi, fumo di sigaretta
3) Infettivologico: Herpes Virus, ma potenzialmente tutti i virus, compresi CMV,
EBV, HTLV1 e 2.
Clinica Nel 50% dei casi è asintomatica o paucisintomatica, anche per mesi o anni, finchè ci
può essere la fase di accelerazione, seguita dalla crisi blastica, che può portare ad
una manifestazione acuta della malattia, preceduta da linfoadenomegalie, lesioni
cutanee e scheletriche, e da interessamento nervoso: blasti nello striscio di sangue o
in biopsia midollare > 20 % di entrambe le linee (mieloide e linfoide).
 l’espansione della massa granulocitica e piastrinica → splenomegalia
(tensione addominale e pienezza nonostante l’ alimentazione limitata),
piastrinosi e granulocitosi (rari infarti o emorragie, occlusione dei vasi retinici,
priapismo doloroso per occlusione dei vasi cavernosi del pene), ricambio
cellulare (litiasi renale con coliche e grado di insuf. Renale)
 anemia e infiammazione → sintomi sistemici (astenia, calo ponderale,
febbre, dolori ossei e muscolari, sudorazioni profuse notturne).
Diagnosi  Emocromo: leucocitosi < 20mila/mm3 con bassa eosinofilia e piastrinosi
(30%) rilevati nella maggior parte dei casi in maniera casuale.
 Striscio di sangue: leucocitosi con diversi precursori immaturi: promielociti,
mielociti (3-20%) e metamielociti: i blasti < 15% (se >20% → crisi blastica →
acuta)
 Esame del midollo osseo: ipercellularità con iperplasia della granulocitopoiesi
a scapito della componente lipidica
 FISH o NGS per indagare la t9:22 (gene di fusione: ABL-BCR)
 PCR per valutare il trascritto di ABL-BCR
Prognosi
Stato alla diagnosi: la fase cronica ha una prognosi migliore e può essere divida in
diverse fasce di rischio sul modello Sokal (età, milza, piastrine, blasti sangue periferi)
Inoltre, la t9:22 è un FP positivo perchè permette di utilizzare l imanitib mesilato
Terapia Imanitib mesilato (inibitore selettivo della tirosin chinasi ABL di cui ne impedisce la
fosforilazione) -> remissione ematologica 95%
II linea: nilotinib e dasatinib
III linea: bosutinib e ponatenib
Il trapianto allogenico è potenzialmente curativo (60%)
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SINDROMI MIELODISPLASTICHE (SMD)

Gruppo di malattie della cellula ematopoietica caratterizzate da una mielopoiesi inefficace che si traduce
con un accumulo a livello midollare di cellule blastiche immature e una riduzione di elementi figurati
funzionanti del sangue a livello periferico. Più frequenti negli anziani (4/100k)
Classificazione WHO (aspetti morfolgici, citogenetici e percentuale di blasti)
 Citopenia refrattaria con displasia unilineare
 Citopenia refrattaria con displasie multilineari
 Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello
 Anemia refrattaria con eccesso di blasti
 SMD non classificabile
 Sinfrome 5q
Patogenesi 1) Genetico: malattie pregresse come S. di Down, Anemia di Franconi,
Policitemia Vera, emoglobinuria parossistica notturna; mutazioni specifiche
come: del 5q 40geni dell eritropoiesi, 7q e mut di Ras (prog. sfav), TET2 (p.fv)
2) Ambientale: radiazioni ionizzanti, benzene delle vernici, toluene,
chemio/radio-terapici, erbicidi --> alterazioni epigenetiche
Clinica Quasi sempre silente ed asintomatica. Se sintomatica, il quadro è aspecifico: astenia,
dispnea al piccolo sforzo, organi nella norma (megalie devono mettere in dubbio il
sospetto diagnostico)
Diagnosi Sospetto: età + citopenia uni-/pluri-lineare + alterazioni citogenetiche precursori
 Emocromo: anemia normocromica e normocitica severa e leucocitopenia
(PMN <500/mm3 con nucleo e granuli alterati)
 Mielobiopsia: displasia dei precursori > 10% (segno peculiare): nucleo
ipersegmentato e ipogranulazione dei PMN, dissociazione nucleo-citoplasma
negli eritrociti e nucleo singolo nei megacariociti.
Decorso
Displasia con ridotta maturazione --> >blasti in sangue e midollo --> LAM (30%)
Prognosi
La maggior parte (70%) muore per infezioni, patologie cardiache o polmonari
Rischio aumenta insieme alla %di blasti, al grado di displasia e al numero di citopenie
Terapia Trapianto allogenico l unico potenzialmente curativo
Low Risk: monitoraggio
High risk: ritardare la LAM: anziano ipometilanti <60anni CT prima e poi Trapianto
SMD ipolasica: t. immunosoppressiva con cortisone e ciclosporina
Anemia moderata: I linea EPO; II linea trasfusioni+ferrochelanti
Sindrome 5q: lenalidomide (immunomodulatore per il recupero di Hb e uscire da trasfusione-dipendenza)
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LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA (LAL)

Neoplasia della cellula ematopoietica della linea linfoide non ancora commissionata.
Neoplasia pediatrica più frequente con picco di incidenza tra 6-7 anni (1-2/100k all anno)
Classificazione WHO
LAL a cellule T e a c. B
Classificazione immunofenotipica cellule B
B1 pro-B CD19 o CD10, B2 pre-B comune, B3 pre-B, B4 B maturo
FAB (morfologica-citotipica)
L1 (piccoli blasti omogenei), L2 (b. eterogenei), L3 (grandi b. a cit basofilo ed ipervacuolati)
Patogenesi La patogenesi si articola su 3 livelli:
 Genetico: patologie che aumentano l'incidenza di avere la neoplasia come s.
Down, Gemelli omozigoti, atassia telengectasia, o alterazioni cromosomiche
come TEL-ALM (t12:21), BCR-ABL (t9:22 prog. Sfav.), EA2-HLF (t17:19) o
delezione (del Xp22/Yp11)
 Ambientale: Radiazioni, sostanze tossiche (Benzene, presente nelle vernici, e
Toluene), cloramfenicolo, Chemioterapici (agenti alchilanti, procarbazina e
nitrosuree)
 Infettivologico: Herpes virus in primis. Potenzialmente tutti i virus, in
particolare CMV, EBV, che immortalizza le cellule, ed è discusso il ruolo di
HTLV1 e HTLV2.
Alcune mutazioni specifiche del tipo di LAL:

LAL A CELLULE B (CD10/19/20/22)
 Iperploidia (buona prog) o ipoploidia (cattiva prog)
 t12:21 TEL-ALM1 (prog eccellente)
 t1:19 E2A-PBX1 (prog negativa)
 t9:22 ABL-BCR (30% dei casi --> p190, che non è la p210 della LAM)
 t8:14 IgH-myc: Leucemia di Burkitt (sempre L3 B4)
 mut JAK1/2/3 (pz ABL-BCR like senza t9:22-->p.neg da chemioresistenza)
LAL A CELLULE T (CD 2/3/5/7)
 t che coinvolgono il TCR
 Espressione anomala di HOXA, TAL, TLX1 (4 classi di stadio differenziativo)
 Mut di JAK1, del di pRB, p53, NOTCH1 e FBXW1 (p.fav), PTEN, PTPN2
Clinica  L’ invasione midollare --> soppressione dell’ emopoiesi normale: anemia,
granulocitopenia (con linfocitosi periferica) e piastrinopenia (1°segno), che
determineranno astenia, febbre, sensibilità alle infezioni, ecchimosi,
epistassi, gengivorragia, ematomi
 L’ infiltrazione di organi linfoidi e non --> splenomegalia, linfoadenomegalia,
paralisi dei nervi cranici (SNC) e tumefazione testicolare.
 La sintesi e il rilascio di linfochine e mediatori infiammatori --> sindrome
pseudo-reumatica, soprattutto nel bambino (febbre, dolori ossei-muscolari-
articolari, sudorazioni profuse), e in rari casi ad osteoporosi.
Diagnosi  Esame microscopico: blasti nello striscio di sangue periferico; PAS+ per il
colore rossastro dopo colorazione con reattivo di Schiff (DD con LAM)
 Emocromo (sospetto clinico): leucocitosi (è la prima cosa: > 5000/mm3)
piastrinopeia, neutropenia, riduzione Hb
 Aspirato midollare(sospetto fondato): invasività blastica midollare > 15-20%
 Indagini volte a caratterizzare il tipo di leucemia: immunofenotipica,
citogenetica e molecolare (le sub-classificazioni)
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Prognosi
Favorevole nel 77% dei casi (nei bambini remissione completa anche le 95%)
FP negativi: iperleucocitosi, t9:22 o t4:11, mancata risposta a trattamento
Terapia Induzione: 7gg con corticosteroidi + antracicline/vincrastina -->valutazione blasti-->
->Consolidamento: 1-2cicli con antracicline/methotrexate/vincrastina --> Trapianto
T9:22 ABL-BCR imanitib mesilato
L. di Burkitt methotrexate e citosina arabinoide + rituximab (anti-CD20)
**Inotuzumab (anti-CD22), Blinatonumab (anti-CD19/3), inibitori NOTCH-1
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA (LCL)

Neoplasia della cellula ematopoietica della linea linfoide già commissionata: le cellule leucemiche sono
infatti del fenotipo B, probabilmente di memoria della zona marginale in quanto positive a AID. Avranno
alti livelli di Bcl-2, ma la sopravvivenza sarà determinata dall interazione con i Thelper tramite CD40L. Si
presentano come cellule che hanno incontrato l antigene: ipermutate>anergiche, non mutate>aggressive.
Ha una incidenza di 2-6/100k, principalmente nei maschi bianchi > 65 anni
Classificazione Due gruppi in base alla ipermutazione dei geni delle Ig: 50% ipermutati cat pesanti
Classificazione citogenetica in base alle seguenti delezioni 17p- > 11q- > 12+ > 13q
Patogenesi La patogenesi si articola su 3 livelli:
 Genetico: delezione di Xp11 o Xp21, delezione miR15/16(del. 13q14),
delezione DLEU2/7, mutazione di Tp53 e NOTCH-1 sono frequenti e pare da
studi recenti che anche i telomeri siano più corti.
 Ambientale: Radiazioni (meno di altre leucemie),sostanze tossiche (pesticidi),
cloramfenicolo, Chemioterapici (agenti alchilanti, procarbazina e nitrosuree)
 Infettivologico: Herpes virus, CMV, EBV, HTLV1 e HTLV2
Clinica >50% dei soggetti è asintomatico, ma in pieno benessere presenta linfoadenomegalia
superficiale non dolente ed elastica, associata o meno a splenomegalia, e presentano
però una conta linfocitaria > 5000/mL (linfocitosi).
L’ invasione midollare porterà a soppressione dell’ emopoiesi normale, con anemia
lieve, ALP (fostatasi alcalina) e transaminasi aumentate, piastrinopenia,
ipogammaglobulinemia e iperuricemia. Ci sarà anche un aumento dei T CD8 dei T di
memoria (CD45Ro+) e una riduzione dei CD4. Può presentarsi astenia (non
proporzionata ai livelli di Hb), febbre, calo ponderale e sudorazione profusa.
Diagnosi  Esame emocromocitometrico (di solito casuale): piastrinopenia,
ipogammaglobulinemia, linfocitosi, riduzione lieve di Hb
 Striscio di sangue periferico: linfocitosi e ombre di Gumprecht (l. si rompono)
 Esame citofluorimetrico: determinazione del fenotipo cellulare (al
leucocitogramma: area densa in basso a sinistra).
 Analisi immunofenotipica: riscontrare CD5, CD19, CD23 e IgM/IgD di membr
 Aspirato midollare non tanto per diagnosi,ma necessaria prima di una terapia
per poter valutare la normale emopoiesi residua e il grado di infiltrazione.
Prognosi
Sopravvivenza media di 6-7 anni
Sistema Rai-Binet: 4 stadi basati sulla linfocitosi periferica (>15k/mm3) e midollare
(>40%)(0), linfoadenomegalia (I), epatosplenomegalia (II), anemia lieve (III),
piastrinopenia (IV)
FP negativi: esordio, sintomi sistemici, infiltrato midollare, doubling time alla conta
linfocitaria <12 mesi, IgVH non mut,CD38, Zap-70, del 11q e 17p, mut di NOTCH1, p53
Terapia Limitata ed indolente --> nessun trattamento
Ciclofosfamide+fludarabina+rituximab -> II linea: Bendamustina danno diretto al DNA e
apoptosi di c.resistenti (+rituximab)->Trapianto allogenico m.osseo (pz giovane dopo CT)
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LEUCEMIA PROLINFOCITICA
Disordine linfoproliferativo più aggressivo della LLC e che ne può essere una evoluzione (10%)
Colpisce prevalentemente il maschio anziano
Classificazione 80% è una cellula B di grandi dimensioni a metà tra linfocita e plasmacellula
20% deriva da cellule T, con granuli azzurrofili (prognosi peggiore)
Patogenesi
Clinica Splenomegalia ed epatomegalia
Diagnosi  Laboratorio: linfocitosi periferica (>100k/mm3), anemia, piastrinopenia
 Mielobiopsia: estesa infiltrazione midollare
 Immunofenotipo: CD19, CD20, CD24, IL-2R
Prognosi
Esordisce in fase avanzata e ha una sopravvivenza media di 24 mesi
FP negativi: fenotipo T e piastrinopenia
Terapia Splectomia, poli-CT
LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE

Neoplasia della cellula linfoide a fenotipo B caratterizzata da sottili protusioni citoplasmatiche
Classificazione Classica e Variante: quest ultima è negativa ad annessina-A1 e alla mutazione di
BRAF, dunque più aggressiva e resistente alla terapia convenzionale (prog: 9 anni)
Patogenesi Il "trileucocito" origina da B della zona marginale (CD19/20/22), che infiltrano midollo
(fibrosi), milza e fegato. Importante la mutazione di BRAF.
Clinica  Pancitopenia -> anemia, s.emorragica, infezioni
 Splenomegalia -> sazietà, dolore, peso, dispepsia
Tende ad avere un andamento indolente.
Diagnosi  Striscio di sangue: nucleo eccentrico e ovale, cromatina a zolle, citoplasma
abbondante e basofilo
 Immunoistochimica: CD103 (specifico),CD19/20/22/25
DD con ipoplasia midollare e sindromi linfoproliferative con splenomegalia
Prognosi: curata, ma non guarita. 20-40% ha ricaduta nell arco di 10 anni.
Terapia Analoghi purinici, Rituximab, brazatenib/vemurafenib (anti-BRAF), splenectomia
POLICITEMIA VERA (MORBO DI VAQUEZ)

Neoplasia della c. mieloide con aumento numerico degli eritrociti e relativo di Hct e Hb (>maschi anziani)
Classificazione Alcune varianti:
 Pseudoglobulia: aumento relativo dell Hct dovuto ad una riduzione del
volume plasmatico, spesso causato da ipovolemia (ustioni e/o vomito)
 Poliglobulia secondaria: aumento di EPO dovuto a ridotta pO2
 Poliglobulia paraneoplastica: s. paraneoplastica di carcinoma renale
Patogenesi Mutazione del dominio inibitorio (esoni 12 e 14) di JAK2, che causa una perdita dell
inibizione del feedback negativo di EPO. Limite all espansione la disponibilità di Fe (*)
Clinica >viscosità ematica -> cefalea, vertigini, disturbi del visus, claudicatio, Raynaud, e
anche febbricola, sudorazioni notturne, prurito sine materia -> >risk trombotico
Diagnosi  EO: rubeosi volto e palmo delle mani, splenomegalia, Ipertensione
 Esame oftalmoscopico: iniezione pericheratica e congestione del fundus
 Laboratorio: leucocitosi, piastrinosi, <EPO, uricemia, >LDH, no emosiderina(*)
2 criteri mag (Hb aumentata e Jak2 mutato) + 1 c. min (iperplasia midollare/Epo
40
ridotta/crescita in vitro in assenza di EPO)
Prognosi:
sopravvivenza media di 12 anni
Decorso bifasico: fase attiva e fase spenta (DD con mielofibrosi)
Frequenti le complicanze trombotiche -> morte nel 30% dei casi
Terapia Pz normale: EPA (eritroplasmaferesi) + antiaggreganti (aspirina ecc)
Pz alto rischio: + idrossiurea (impedisce la formaz. di basi azotate e blocca le c. in fase S)
++ Rixolitinib (inibitore di Jak2) e Antistaminici e allopurinolo (per controllo sintomi)
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
Neoplasia della cellula mieloide con espansione patologica della megacariocitopoiesi.
Classificazione Essenziale: neoplasia
Secondaria: acuta CH, emorragie, crisi emolitiche cronica tumori, a. sideropenica,
malattie infiammatorie croniche, splenectomia
Patogenesi Genetica: mut di Jak2, RunX1 e 2, CAL-R, MPL
Clinica Piastrinosi -> 1) turbe del microcircolo -> acufeni, scotomi, vertigini, trombosi
-> 2) emorraggie da consumo -> gengivorragia, ecchimosi, epistassi
Diagnosi  Conta piastrinica > 450K/mm3
 Hb normale (DD con PV)
 Biopsia midollare: espans. megacariocitopoiesi senza fibrosi (DD mielofibrosi p)
 Citofluorimetria: MPV <9,4fL (forward scatter), < complessità cellulare (side s.)
Prognosi
Analoga ai pz sani, ma complicata da trombosi, emorraggie ed evoluzione neoplastica
Terapia Anagrelide (f.citotossico per le piastrine) e idrossiurea, aferesi selettiva delle piastrine,
antiaggreganti (No se le piastrine superano il milione perchè è a rischio emorragico)
MIELOFIBROSI PRIMARIA
Neoplasia della cellula ematopoietica multipotente caratterizzata da un rilascio massivo di citochine
infiammatorie e progressiva fibrosi midollare. Rara. Maggiore incidenza dopo i 60 anni.
Classificazione Anche Secondaria a condizioni neoplastiche (mielodisplasia, carcinoma gastrico o
polmonare) e non-neoplastiche (tubercolosi, morbo di Paget, Sclerodermia)
Patogenesi Mutazioni: Jak2 (50%) -> Jak-STAT -> iperproliferazione e ad infiammazione (->fibrosi
midollare e sintomi sistemici); MPL e CALR (25-30%)
Clinica Esordio subdolo
 Splenomegalia tale da invadere emiaddome sx (+epatomegalia) -> sazietà
precoce, difficoltà ad alimentarsi e s. dispeptiche
 Crisi dolorose causate da infarti splenici, astenia,febbricola, sudorazioni
notturne, petecchie ed ecchimosi
Diagnosi o Anemia normocromica e normocitica, piastrinopenia, leucopenia (ma anche
opposto nelle fasi proliferative che pre-fibrosi) >LDH e a. urico, CD34+
o Striscio di sangue: dacriociti (eritrociti a lacrima) ed eritroblasti ortocromatici
Prognosi:
Sopravvivenza 4-6 anni -> Morte: insuf. organo, Iperten. portale e tarsf. Leucemia
Dipps score: categorie di rischio (età>65y, Hb<10g/dL, blasti ecc)-> terapia
Terapia Low risk: monitoraggio Risk intermedio: trapianto allogenico (se >60y)
Sintomatici: Ruxolitinib (inib.Jak2), splenectomia,idrossiurea, androgeni, EPO, talidomide
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LINFOMA DI HODGKIN
Neoplasia della cellula linfoide che tende a formare masse tumorali a livello dei tessuti linfoidi periferici
(DD con Leucemia) e caratterizzato da alcune peculiarità che lo rendono diverso dagli altri linfomi definiti
Non-Hodgkin come la presenza delle cellule CD15+ e CD30+ di Reed-Stenberg (c. giganti multinucleate
derivate nel 99% dei casi da linfociti B del centro germinativo; 1% T) e di Hodgkin (mononucleate): queste
sono il 5% della massa amorfa in cui sono immerse, costituita da linfociti, eosinofili, neutrofili e fibroblasti.
1% di tutte le neoplasie (3/100k) con distribuzione bimodale (20-29 e >60anni) e M>F
Classificazione  LH A PREDOMINANZA LINFOCITARIA (LHPL): rare le c. RS o H, mentre
caratteristiche sono le cellule LeH "linfo-istiocitiche" dette "pop-corn" perchè
a nucleo bilobato e scarso citoplasma e dal fenotipo B (CD20, CD45: non
CD15/30): gruppi di aspetto epitelioide e crescita nodulare. Più frequente
nella 4° decade, una sola stazione linfonodale cervicale o cervicale, raro
interessamento mediastinico o midollare (DD LH classico). Tende a recidivare
o ad evolvere in LNH, prognosi buona (10 anni 80-90%)
 LH CLASSICO:
o A sclerosi nodulare (80%): capsula linfonodale da cui dipartono tralci
fibrotici (*t.fibroso appare verde a luce polarizzata): RS, H e c.
lacunari. Nello stroma nodulare ci può essere necrosi.
o A cellularità mista: RS e H con abbondanti c. reattive, anche Tcell
o A deplezione linfocitaria (1%): aggressivo, invade il midollo. Scarse le
cellule reattive. Sottotipo FIBROSO: architettura sovvertita da fibre
reticoliniche che circondano poche c. neoplastiche; SARCOMATOSI:
ricca di RS e H e poca componente reattiva.
o Ricco in linfociti: RS e H con componente reattiva di piccoli linfociti
ed istiociti (senza neutrofili e eosinifili)
Patogenesi Fattori di rischio: familiarità, HIV, EBV (LMP-1 virale svolge azione analoga a CD40 attivato
-> attiva costitutivamente NFkB e JAK-STAT), mutazioni di c-myc e m.autoimmuni
Metastasi
Contiguità per superamento della capsula linfonodale (es. polmoni da l.ilari)
Linfatica ln che drenano quello colpito (DD con LNH)
Ematica tardiva: polmone, fegato e midollo osseo
Clinica A. Variante A: asintomatico con linfoadenomegalie superficiali
Linfoadenomegalie: asimmetriche, indolenti, duro-lignei ed ipomobili (DD infezione),
con tendenza a riunirsi in pacchetti (DD con LLC: solo tardivamente), stazioni
sopradiaframmatiche (cervicali, sopraclaveari, cervicali)
o mediastino (LH classico a sclerosi nodulare): massa BULKY se >1/3 del torace
(T5)-> compressione (tosse secca e dispnea; s. mediastinica da compressione
cava sup:)
o addome: B. se >10 cm (rara compressione rispetto a LNH)
B. Variante B: da 1/3 alla metà presentano sintomi sistemici associati alla linfoa.
Febbre, Sudorazioni notturne, Calo ponderale (>10%), Prurito sine materia (dovuto al
rilascio di citochine, anche isolato, e precede di alcuni mesi la diagnosi)
Diagnosi  Anamnesi ed EO: linfoadenomegalia, splenomegalia, rara epatomegalia
 Laboratorio: a. lieve normocitica/cromica, leucocitosi neutrofila reattiva,
eosinofilia lieve, linfopenia e lieve trombocitosi, Ves aumentata, >gGT,
>transaminasi, >ALP, >LDH (m.radiale)-->stadi avanzati: rec.solubile di CD30,
chemochina TARC e IL-2R solubile
 Biopsia escissionale per esame istologico ed istochimico (inutile agoaspirato)
 Imaging: eco-addome, TC collo-torace-addome, RMN e PET (metastasi ed
efficacia della CT: fp positivo negatività dopo 2 cicli)
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Stadiazione di Ann-Arbor, rivista da Corswolds

I. Singola regione linfonodale o singola sede extralinfonodale
II. Due o più regioni l. dallo stesso lato del diaframma
III. Più regioni l. da entrambi i lati del diaframma
IV. Interessamento diffuso di una o più sedi extralinfatiche (anche senza ln)
Prognosi
Buona, alto tasso di curabilità: sopravvivenza a 15 anni dell 85% (70% libero da malatti)
I pz sopravvissuti a LH hanno un rischio quasi 20volte sup di 2° neoplasia
3 gruppi prognostici (precoce fav, precoce fav, avanzato) funzionali alla terapia basati
sul riscontro di alcuni fattori di rischio (m.mediastinica, >50anni, >3/4 reg.linf.)
Terapia LH classico precoce favorevole (I e II senza risk factors)
2 cicli di CT + IFRT --> a 5 anni 95%
*(ABVD: Adriamicina tox cardiaca-Bleomicina tox polmonare-Vinblastina-Decarbazina)
**IFRT: RT involved field: rivolta solo all area del linfoma
LH classico precoce sfavorevole (I e II > 1 risk factor)
6 cicli di CT + IFRT --> a 5 anni 90%
LH classico avanzato
6-8 cicli di CT (BEACOPP) + RT su lesioni positive a PET // 8 cicli di CT (ABVD) donna fertile
*BEACOPP:Bleomicina+Etoposide+Doxorubicina+Ciclofosfamida+Vincrastina+Procarbazina+Prednisone
---> TM con Bentrizumab (Ab anti CD30)
LPHL
IFRT (stadio I), altri stadi come LH --> Trapianto dopo fallimento I linea
Complicanze
 Cardiovascolari (coronopatia spesso causa di morte)
 Polmonari (associate a RT-> polmoniti interstiziali o fibrosi)
 Endocrine: disturbi sessuali, impotenza, sterilità --> Crioconservazione di
ovuli e spermatozoi prima di Terapia // Tireopatie: ipotiroidismo entro 2-3an
 Infezioni: Herpes-Zoster (1/3 dei pz dopo CH+RT)
LINFOMI NON-HODGKIN (LNH)

Gruppo eterogeneo di neoplasie della cellula linfoide periferica sia della ceellula B (90%) che T.
4% di tutte le neoplasie con una incidenza di 15-20/100k (10K/anno in Italia): aumenta con l età, ma alcune
forme più aggressive sono pediatriche o diffuse tra i giovani.
Classificazione WHO
In base alla derivazione (B, T, NK) e a caratteristiche immunofenotipiche
Linfomi a Cellule B
 Linfoma diffuso a grandi cellule B
30% dei LNH. Dolenti e aggressivi. Principalmente nell uomo anziano di etnia
caucasica. Cellule grandi con nucleo dal volume doppio, 3 varianti morfologiche
(centroblatica 80%, immunoblastica, anaplastica). Frequenti traslocazioni tra BCL-6
con geni delle catene pesanti o leggere delle Ig. Oltre a BCL-6, esprime un
immunofenotipo simil-B: CD10-20-45, CD5 (10%: segno di evoluzione da un
precedente linfoma indolente), PAX5. Si manifesta con linfoadenopatie e nel 40% con
coinvolgimento di sedi extranodali (cute, stomaco, testicolo, anello del Waldeyer).
1/3 presenta bulky o sintomi sistemici. Prognosi: International Prognostic Index (IPI):
basato su 5 parametri (età, LDH, PS, stadio, coinvolgimento extranodale + bulky,
crescita t. e alterazioni citogenetiche). La terapia è a base di Rituximab ed R-CHOP:
anche i casi più gravi hanno sopravvivenza a 4 anni del 40% e può essere valutata con
18FDG-PET e con TC-PET, ma anche con una "interim-PET" per una valutazione
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precoce di risposta già dopo 2 cicli.

 Linfoma linfoblastico
Si verifica in pz giovani ed è molto aggressivo: l 80% ha infiltrazione midollare e si
manifesta come una LAL. Le forma B si manifestano con linfoadenomegalie e
invasione midollare, quelle T con impegno mediastinico e con >rischio del SNC.
 Linfoma di Burkitt
Altamente aggressivo, positivo per Ki-67, CD10, CD20, IgM di superficie, CD10+ e
CD5-. La WHO distingue 3 varianti cliniche: 1) Endemica: legato a infezione da EBV,
diffuso in Africa, soprattutto nei bambini e si associa a deformazioni delle ossa del
viso 2) Sporadica: bambini e giovani adulti di Europa e Nord-America; si associa
spesso a coinvolgiemento extralinfonodale 3) Associata ad HIV. Cellule sono di media
grandezza con nucleo rotondeggiante e presenza di più nucleoli. T8:14 o t8:22
associano c-myc agli enhancer delle catene delle Ig. Si tratta con poli-CT ed è
necessaria profilassi per il SNC. Alto il rischio di s. da lisi tumorale (alterazioni
metaboliche tra cui: a iperkaliemia, iperfosfatemia, iperuricemia e iperuricosuria,
ipocalcemia e conseguente nefropatia e insufficienza renale acuta)
 Linfoma mantellare
Raro. Maggiore incidenza nei M > 60anni. Le cellule sono piccole, simil-centrociti, con
nucleo irregolare, esprimenti CD19-20-22, ma negative per BCL-6 e CD10. Sono
distente in 4 varianti: classica, a piccole cellule, pleomorfa e blastoide. Alla FISH si
riscontra la caratteristica la t11:14 che associa il gene della ciclina D1 all enhancer
delle IgH. DD con LLC perchè CD20+ e CD23-. Il 70% alla diagnosi ha malattia
disseminata (midollo osseo, GI con poliposi linfomatosa ecc) e il 30% si manifesta con
sintomi sistemici associati alla linfoadenomegalia disseminata non dolente. Prognosi
si basa su PS, età, LDH, leucocitosi periferica e Ki67. La malattia avanzata si tratta con
R-HyperCVAD (Rituximab+CT+trapianto di staminali autologhe)
 Linfoma follicolare
LNH molto frequente (25%) e il primo per incidenza tra quelli indolenti. Si manifesta
di solito tra i 50-60 anni. Non è curabile, perchè frequenti sono le recidive nonostante
i periodi di assenza di malattia. La diagnosi è istologica: nel linfonodo ci sono grandi
follicoli in cui non è evidente la zona mantellare: le cellule sono sia centrociti che
centroblasti (da questi ultimi dipende il grading: >c.blasti >aggressività). Positivi a
CD19-20-22-10 e BCL-6 ed alti livelli di BCL-2 (dovuti a t14:18 che associa il gene all
enhancer delle IgH, diversamente dalle c. sane del c. germinativo). Ki-67 è basso.
Prognosi valutata con l indice FLIPI-2 basata su 5 fat. di prog.sfav. (età>60anni,B2-
microglobulina, Hb<12g/dL, infiltrazione midollare e massa linfonodale >cm + LDH
>120-220 U/L): con massimo 1 fattore a 5 anni del 90%, con 3 o 4 scende al 50%. Per la
terapia si preferisce attendere e monitorare per evitare altra tossicità.
 Linfoma follicolare
Neoplasia non aggressiva distinta dalla WHO in 3 tipi distinti anche per clinica:
Linfoma MALT:
origina in mucose (digerente e respiratoria) dove sono richiamati in fase
infiammatoria ed è proprio la stimolazione antigenica la causa delle mutazioni: es.
Helycobacter Pylori, ma anche s.di Sjogren e LES. Traslocazioni t11:18, t14:18 (come
quella del L.follicolare solo che qui si associa MALT1 al promotore di IgH) o t1:14 con
iperespressione di BCL-10. I sintomi sono legati alla sede di insorgenza. Può rimanere
localizzato per anni o disseminare. Andamento indolente e buona prognosi
nonostante le recidive frequenti. Per la diagnosi dipende dal sito (es. l. MALT
gastrico: biopsia gastruica e brath test). Per stadiazione: biopsia midollare, TC total-
body ed ecoendoscopia. Terapia antibiotica e inibitori di pompa se HPylori+.
Linfoma marginale splenico:
M=F e frequente >50anni. Nel sangue periferico "linfociti villosi" (estroflessioni ai
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poli cellulari). Splenomegalia e infatti la diagnosi è posta dopo splenectomia. 25%

Anemia e piastrinopenia. Andamento indolente. Spesso associato a HCV -> INF e
Ribavirina garantiscono regressione.
Linfoma della zona marginale nodale:
F >60anni. Spesso associato ad HCV. Diagn: linfoadenomegalia e biopasia linfonodale.
 Linfoma a piccoli linfociti (SLL)
Diversa manifestazione clinica della LLC in quanto non c è colonizzazione del sangue
periferico o invasione midollare.
 Linfoma linfoplasmocitico (v. Macroglobulinemia di Waldenstorm)
Linfomi a cellule T
 Linfomi a cellule T periferiche (mature)
10% dei LNH, gruppo eterogeneo ma aggressivo. Con prognosi peggiore dei LNH a
cellule B perchè nonostante CHOP non esiste un IT specifica come rituximab. Tra i
principali sottotipi:
Linfoma anaplastico a grandi cellule:
Primitivo o secondario ad altro linfoma. Cellule di grandi dimensioni con nuclei
irregolari, positivi a CD4-2-5 e CD3-.Frequente è la t2:5 che ci fa distinguere tra ALK+
(trattati con antracicline) e ALK-.
Linfoma a cellule T angio-immunoblastico:
Precedentemente considerato pre-tumorale, è caratterizzato da spiccata iperplasia
dei vasi e probabilmente l oncocita deriva da T CD4 follicolare del centro germinativo
perchè CD10+. Si riscontra più spesso negli anziani associato a febbre elevata,
linfoadenomegalie generalizzate, splenomegalie, localizzazioni extralinfonodali.
Linfoma a cellule T periferiche
Sottogruppo ampio perchè include tutte quelle che non rientrano nelle due
precedenti. Principalmente fenotipo Thepler, se associato a EBV è più aggressivo.
Frequenti del 5q,10q e 12q. Sopravvivenza a 5 anni del 20-30%.
 Linfomi a cellule T cutanei
Andamento meno aggressivo dei linfomi delle T periferiche.
Micosi fungoide
Neoplasia della cellula linfoide T a primitivo interessamento cutaneo; nelle fasi
avanzate si riscontra una variante leucemica per il coinvolgimento midollare, linfatico
ed ematico. Rara, >M. Associato a familiarità ed a infezione da CMV. Si distinguono
tre FASI CLINICHE: 1) Fase premicotica (patch stage): chiazza eritemato-squamose 2)
Fase micotica (plague stage): infiltrati a livello di derma ed epidermide (pseudo-
ascessi di Darier-Pautrier), aumentano eritrodermia e desquamazione e c è l
interessamento del volto 3) Fase nodulo-tumorale (Tumor stage): l infiltrato
raggiunge il derma e le lesione presistenti diventano noduli tumorali, spesso ulcerati
con rischio di sovrainfezione da S. Aureus. Presenti linfoadenopatie e
epatosplenomegalia. Il fenotipo è PAN-T (CD2-3-4-5 8neg, CD30+). La Prognosi
dipende da stadio, tipo estensione e localizzazioni extracutanee (Fase 1 a 10 anni del
95%, fase 3 <20%). Morte per infezione o coinvolgimento sistemico. Terapia con Re-
PUVA (psoraleni* + esposizione a raggi UV + retinoidi). ----------------------------------------
-> S. di Sèzary è la rara variante leucemica della micosi fungoide caratterizzata dalla
triade: eritrodermia (pruriginosa, esfoliativa con lichenificazione ed edema), linfoadenopat
e cellule di Sezary. Linfocitosi assoluta con T CD3/4+. Prognosi infausta
(sopravvivenza media di 2-4 anni).*psoralene: attivato da UV crea ponti tra le timine e da danno al DNA
Patogenesi Eziologia
Infezioni virali (EBV->L. di Burkitt; HCV->L. Marginale Splenico) o batteriche (H. Pylori
-> L. Gastrico), stati di immunodeficienza congeniti (Chediak-Higashi, Wisckott-
Aldrich, SCID, Atassia telengectasia) o acquisiti (AIDS), malattie autoimmuni (AR, LES,
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Sjogren) sostanze tossiche come pesticidi, familiarità

Clinica  Linfoadenopatie --> Bulky a livello mediastinico o addominale --> s. da
compressione: s. mediastiniche, dolori addominali, turbe dell alvo
 40% dei casi s. sistemici: sudorazioni profuse notturne, febbre >38°, perdita
di peso >10% nei mesi precedenti
 Sintomi legati a sedi interessate da metastasi: SNC, cute, GI ecc
Diagnosi o EO: linfonodi indolenti anche a palpazione, voluminosi,duri, confluiti in
pacchetti; masse bulky; splenomegalia anche isolata in L. splenico
o Laboratorio:
 A. normocromica e normocitica infiammatoria (iposideremia,
transferrina e ferritina normali)
 Neutropenia e piastrinopenia (se c è infiltrazione midollare)
 Striscio di sangue: c. linfomatose (>10% -> L. leucemizzato)
 Aumentati LDH, b2-microglobulina, uricemia, markers flogosi (PCR ec
 Elettroforesi proteine: picco gamma (Ig monoclonale)
o Biopsia escissionale del linfonodo per D.Def
o Biopsia midollare: valuta infiltrazione (30% casi delle aggressive e 50% indolenti)
o Aspirato midollare: morfologia ed immunofenotipo
o Imaging utile per stadiazione: principalemte PET, ma anche eco-addome, TC
total-body con o senza mdc e RMN
Prognosi
Varia in base all istotipo
Le forme indolenti (follicolare, linfoplasmocitico, marginale, a piccoli linfociti) hanno
lunghi decorsi ma nel 20% virano a forme aggressive e non guariscono. Trattati solo
se sintomatici o se si riscontrano masse Bulky
Le forme aggressive (mantellare, linfoblastico, a grandi cellule B, di Burkitt) se non
trattate portano ad esiti infausti in breve tempo. Il fallimento della T di I linea è un FP
sfavorevole, ma se risponde guarisce nel 50% dei casi
Terapia CT R-CHOP (Rituximab + Ciclofosfamide-Adriamicina-Vincrastina-Prednisone)
**CT più aggressiva in caso di L. di Burkitt o mantellare
CT+RT in caso di masse Bulky
CH diagnostica o in casi selezionati di localizzazione extranodali
ASCT Trapianto di c. staminali emopoietiche autologhe (II-III linea)
Trapianto allogenico per i casi più gravi o pz refrattari ad ASCT
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MIELOMA MULIPLO
Neoplasia della cellula linfoide caratterizzata dall accumulo nel midollo osseo di plasmacellule secernenti
immunoglobuline monoclonali. Incidenza di 5-6/100k, 2% dei tumori, >M anziani di etnia afro-americana.
Eziologia sconosciuta. FR: benzene e radiazioni ionizzanti.
Classificazione Alcune varianti oltre il MM propriamente detto:
 Mieloma Smouldering: 15%, assenza di CRAB
 M. non secernente: raro. Il clone non produce CM
 M. Micromolecolare: o malattia delle catene leggere. Prognosi severa per IR
 Plasmacitoma localizzato: plasmacellule non secernenti CM in osso o tessuto
 Leucemia plasmacellulare: p. in sangue periferico >20% della f.leucocitaria
Patogenesi Frequenti del 13q e 17p, oltre che t14:16 o t14:20 con associazione di oncogeni a
promotore delle IgH. La cellula B o plasmacellula muta dunque a livello del centro
germinativo dei follicoli degli organi linfoidi secondari, dove entrano in contatto con
l’antigene, migra poi nel midollo osseo grazie a molecole di adesione, e lo invade
progressivamente grazie al microambiente creato da IL-6 ed altri mediatori.
Lo sviluppo del MM segue una processo multistep:
s. iniziale indolente (MGUS* o M. smouldering**) -> f. conclamata aumenta la
componente monoclonale e si verificano i danni d organo -> s. aggressivo terminale:
le plasmacellule crescono indipendentemente dallo stroma midollare.
*MGUS: gammapatia monoclonale di significato non-determinato, asintomatica per

definizione. L infiltrazione midollare è <10%, componente M <3g/dL. Non influisce sulla
prognosi del pz, tranne nel 20% con s.linfoproliferativa dopo 15-20anni dalla D
Clinica CRAB:
 IperCalcemia: >10.5 mg/dL dovuta alle lesioni osteolitiche. Può essere
mascherata da ipoalbuminemia dovuta a eccesso di IL-6 o amiloidosi,
dunque -> Calcemia corretta = (C.tot - albuminemia) + 4
 Insufficienza Renale: a) Rene da mieloma: cilindri ialini voluminosi dovuti a
dilatazione ed atrofia dei tubuli b) M. da deposito delle catene leggere che
precipitando creano danno diretto all epitelio tubulare (Proteinuria di Bence-
Jones nelle 24h) c) nefropatia da amiloidosi -> s. nefrosica
 Anemia: Hb <10 g/dL (associata a pancitopenia da invasione midollare)
 Bone lesions (lesioni ossee): i dolori ossei sono il primo sintomo a comprarire
e sono dovuti alle lesioni osteolitiche dovute ad un aumento di RANK-L con
azione osteoclastica e a una riduzione di osteoprotegerina (OPG).
A questi possono associarsi s. neurologici e infezioni (60% causa di decesso)
Diagnosi o Elettroforesi capillare delle sieroproteine: picco gamma (eccesso di IgM m.)
o E. emocromocitometrico: anemia, rapporto  > 100 invece di 0.26-1.65
o Striscio di sangue: impilamenti di emazie e plasmacellule
o Esame urine
o Aspirato/Biopsia midollare: infiltrazione del midollo >10% (riconosciute con
Ab anti-CD138) con plasmacellule atipiche
o RX totalbody, TC, RMN: lesioni osteolitiche
o PET-TAC: localizzazioni extramidollare
Staziazione ISS
3 stadi basati sui livelli di b2-microglobulina e di albumina
Terapia Pz asintomatici non trattati fino alla comparsa dei sintomi
Pz sintomatici
 Bifosfonati per lesioni ossee ed EPO per anemia
 Bortezomib inibitore del proteasoma 26s->accumulo proteine->apoptosi +
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Talidomide/Lenalidomide ad azione anti-angiogenica + Desametasone +

Autotrapianto di staminali
MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTORM
Linfoma linfoplasmocitico a produzione di IgM monoclonali. Età media di insorgenza intorno ai 70 anni,
spesso associato a HHV8, HCV e familiarità.
Classificazione
Patogenesi Mutazione di Myd88 che porta ad attivazione costitutiva di alcuni oncogeni.
Clinica Spesso asintomatica e dal decorso indolente
 Infiltrazione d organo con spleno-/epato-/linfoadeno-megalie
 Anemia dovuta a infiltrazione midollare ->"fatigue"
 S. da iperviscosità dovuta a IgM > 4g/dL -> turbe al microcircolo -> disturbi
del visus e cefalea
 Polineuropatia da demielinizzazione dovuta ad IgM dirette contro MAG
 Anemia emolitica da anticorpi freddi
 Porpora cutanea da alterata funzionalità piastrinica
Diagnosi Elettroforesi delle proteine: picco gamma, a immunofissazione 60% vs 40%
Emocromo: anemia da invasione midollare e ridotta emopoiesi
Dosaggio IgM: >3g/dL
Biopsia osteo-midollare: infiltrato linfoplasmacitoide CD19/20/22+
Terapia Pz asintomatico monitoraggio
Pz sintomatico plasma-exchange + CT (Ciclofosfamide/Bendamustina con
desametasone) + Rituximab
Bortezomib (pz con ricaduta); Trapianto di staminali autologhe (pz giovane m.refrattaria
PIASTRINOPENIE
Si intendono delle condizioni patologiche in cui il numero di piastrine circolanti è <150k/mm3, causa della
Sindrome emorragica (petecchie, ecchimosi, epistassi, gengivorragia, rettorragia, melena).
I GRUPPO:  Aplasia midollare idiopatica
da ridotta  secondaria a Neoplasie midollari: dovuta ad invasione (es. LAL/LAM)
produzione  secondaria a Mielofibrosi
 TAR: piastrinopenia associata ad aplasia bilaterale del radio, caratterizzata da
assenza totale dei megacariociti e alterazioni cardiache. Migliora col tempo.
II GRUPPO: Piatrinopenia di grado variabile con presenza di megacariociti anche aumentata:
Piastrinopoiesi secondaria a S. mielodisplastiche o S. di Wiskott-Aldrich o mut di MYH9.
inefficace
 S. di Wiskott-Aldrich: immunodeficienza dovuta alla mut di WAS X-linked
caratterizzata dalla triade (immunodeficienza severa, microtrombocitopenia,
eczema). Frequenti infezioni e fenomeni vasculitici. Sopravvivenza media di 15
anni. La terapia è volta al controllo della malattia autoimmune; in caso di
piastrinopenia grave splenectomia. Guarigione con trapianto.
 Disordini MYH9-correlati: gruppo di patologie (S. May-Hegglin, di Sebastian, di
Fetcher, di Epstein) dovute a mutazione di MYH9 della catena pesante della
miosina 9 non muscolare, trasmessa in maniera autosomica dominante. Si
presenta con piastrinopenia, cataratta, nefrite e sordità. I megacariociti sono
normali, ma non maturano, dunque si avranno piastrine con MPV aumentato e
con i corpi simil-Dohle dovuti a precipitati di miosina 9.Infusione piastrinica o
desmopressina prima di intervento CH.
III GRUPPO: Piastrinopenie dovute a sopravvivenza delle piastrine < 10gg
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Da ridotta  Porpora trombocitopenica idiopatica o Morbo di Werlhorf: si caratterizza per

emivita aumentata distruzione e aumento dei megacariociti midollari. E dovuta ad una
reazione contro i megacariociti mediata da auto-IgG. Insorge nei bambini o in
donne adulte a seguito di infezioni o farmaci (es. Aspirina: Ig anti-PF4 con
sequestro e distruzione), in modo acuto con porpora, epistassi, gengivorragie,
iperpigmentazione delle superfici tibiali, che tende a risolversi spontaneamente
(utili cortisonici o infusioni di piastrine in casi severi); decorre poi in modo cronico
nell arco di 12 mesi seguenti, e dovrà essere trattata con cortisone ed in II linea
con rituximab o splenectomia, oppure con Romiplostim (agonista del recettore
della trombopoietina).
 Anemie emolitiche autoimmuni, malattie linfoproliferative, farmaci
IV GRUPPO: CID o S. di Moschowitz (Porpora trombotica trombocitopenica caratterizzata da
da consumo emolisi, piastrinopenia da consumo e ridotta sintesi di prostacicline)
V GRUPPO: da Splenomegalie o emangiomi
marginazione
o sequestro
PIASTRINOPATIE
Alterazioni di aggregazione piastrinica non dovuto ad una riduzione del numero di piastrine, bensì ad una
alterazione della funzionalità piastrinica.
 S. di Bernard-Soulier
Mutazione a carico di GpIb, associata o meno a piastrinopenia, trasmessa aut rec, responsabile di un deficit
di aggregazione perchè GpIb è essenziale per il legame con vWF presente sull endotelio come 
riconosce invece il collageno della matrice: si verifica tromboastenia perchè la piastrina non è reclutata e
non puà avvernire lo switch morfologico a forma stellata. La forma omozigote è più severa. Utile il test di
Born con la ristocetina (anticorpo che agglutina GpIb). Terapia profilattica evitando traumi e fans: in caso di
metrorragia si ricorre a estroprogestinici o a desmopressina in caso di s.emorragica muco-cutanea.
 Tromboastenia di Glanzmann
Patologia autosomica recessiva dovuta a mut di GpIIb e GpIIIa che fungono da recettori del fibrinogeno e
dunque da ponte tra piastrina e piastrina, necessari per la aggregazione e la formazione del tappo
piastrinico. La clinica è mutevole. PT allungato. Evitare aspirina. A.tranexamico prima di interventi,
antifibrinolitici e trasfusioni di piastrine in caso di emorragia. Trapianto midollo osseo in casi severi.
COAGULOPATIE CONGENITE
 Emofilia A
DEFINIZIONE: l’ emofilia A è una malattia congenita da disordine emorragico dovuto a un difetto
quantitativo e/o qualitativo del Fattore VIII. E’ la responsabile dell’ 80% delle emofilie ed ha una incidenza
di 1/5000 maschi nati vivi tra tutti i gruppi etnici. Il 30% dei casi, invece, sono sporadici.
PATOGENESI: è dovuta ad una alterazione o carenza della subunità VIII:C del fat.VIII il cui gene si trova sul
braccio lungo del cr. X (Xq28: 26 esoni e 2 introni), infatti ha una trasmissione diaginica (X-Linked): la madre
la trasmette al figlio maschio che manifesterà il fenotipo emorragico, mentre il maschio malato avrà figli
maschi sani e figlie femmine portatrici sane.
CLINICA: in base al tipo di mutazione avremo una diversa attività residua (AR) del fattore VIII e questo ci
permette di distinguere un diverso fenotipo patologico: gravissimo con emorragie spontanee AR<1%
(delezione dell’ esone 14, 22, 23-24), grave con e. dopo traumi lievi 1-3% ( traslocazioni e inversioni dell’
introne 22 nel 40% dei casi o dell’ introne 1), moderato 3-5% (inserzioni), lieve 5-10% (mut. Puntiformi). Le
manifestazioni emorragiche più frequenti sono emartri, ematomi, emorragie del tratto digerente-
genitourinario-cerebrale. Rari i decessi, frequenti le morbilità dovute ad emartri ed artropatia emofilica
DIAGNOSI: Laboratorio: aPTT allungato, PT normale (perché il fat. VII può attivare anche direttamente il fat.
X. L’ emorragia si verifica ugualmente però perché il fat IX va ad amplificare l’ azione del fat VII) Confronto
tra f.VIII e vWF per accertarsi di donna portartice. Molecolare/Genetica: analisi di linkage nei nuclei
familiari, analisi diretta delle mutazioni tramite PCR o Southern Blotting o Elettroforesi capillare in
fluorescenza. DD con: Malattia di Von Willebrand, emofilia B.
TERAPIA: 1) infusione di concentrato di Fat. VIII (purificato con disattivazione virale o ricombinante) per
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interventi chirurgici 2) Vasopressina per deficit lievi (fa degranulare le piastrine -->test per malattia dei
granuli grigi).
 Emofilia B
DEFINIZIONE: è una m. congenita da disordine emorragico dovuto a difetto quantitativo e/o qualitativo del
Fattore IX, detta anche Malattia di Christmas. Ha una incidenza di 1/30000 maschi nati vivi tra tutti i gruppi
etnici. Il 30% dei casi, anche qui, sono spordici.
PATOGENESI: è dovuta ad una alterazione o carenza della del fat. IX il cui gene si trova sul braccio lungo del
cr. X (Xq27.1), infatti ha una trasmissione diaginica (X-Linked): maschi sono malati, mentre le femmine
portatrici sono asintomatiche, tranne che nei casi di inattivazione della X, mosaicismo o Sindrome di Turner.
CLINICA: in base al tipo di mutazione avremo una diversa attività residua (AR) del fattore IX e questo ci
permette di distinguere un diverso fenotipo patologico: gravissimo con emorragie spontanee AR<1%
(delezione degli esoni 4, 6, 8 coinvolgenti l’isola CpG), grave con e. dopo traumi lievi 1-3% (delezioni minori
non coinvolgenti l’isola CpG e/o traslocazioni), moderato 3-5% (Inversioni), lieve 5-10% (mut. Puntiformi).
Le manifestazioni emorragiche più frequenti sono emartri, ematomi, emorragie del tratto digerente-
genitourinario-cerebrale. Rari i decessi. Frequenti le morbilità dovute ad emartri ed artropatia emofilica.
Presenta inoltre una attività neutralizzante nei confronti di anticorpi eterologhi che ci permette di
classificarla anche in: a) MCR-positiva b) MCR-negativa c) MCR r.
DIAGNOSI: Laboratorio: aPTT allungato, dosaggio fat. VIII e IX per dd Mol/Gen: linkage, Southern blot, PCR.
TERAPIA: infusione di concentrato di fat. IX purificato da plasma sottoposto a disattivazione virale.
 Emofilia C
DEFINIZIONE: l’ emofilia C o sindrome di Rosenthal è una malattia emorragica congenita dovuta a deficit
quantitativo parziale o totale del fat. XI. In quanto autosomica recessiva, si presenta in entrambi i sessi con
una maggiore incidenza però nelle comunità ebraiche (anche 5% contro 1/1milione della media mondiale).
PATOGENESI: è dovuta ad una mutazione dell’ esone 3, 5, 7 e 9 del gene presente sul cr. 4, trasmessa con
modalità autosomica recessiva incompleta, per cui distinguiamo un difetto maggiore nell’ omozigote e
minore nell’ eterozigote. Il fat. XI è da ritenersi un fattore della coagulazione ma anche ponte tra il processo
coagulativo e il KKS (sistema delle KalliKreine coinvolto nell’infiammazione).
CLINICA: le manifestazioni cliniche sono più attenuate dell’ emofilie A e B e in base alla diversa attività
residua (AR) del fattore XI distingueremo comunque un diverso grado di fenotipo patologico: gravissimo
con emorragie anche dopo traumi lievi come una estrazione dentaria AR<1% (delezione esoni 3, 5, 7, 9),
grave 1-3% (traslocazioni e inversioni), moderato con e. dopo traumi, interventi o indagini microscopiche 3-
5%(Inserzioni), lieve 5-10% (mut. Puntiformi di cui le seguenti costituiscono il 90%: tipo II non senso nel
dominio 2 tipo III missenso nel dominio 4).
DIAGNOSI: Laboratorio: aPTT allungato Molecolare: PCR
TERAPIA: plasma fresco o concentrato di fat. XI per almeno 7gg in caso di parto o intervento chirurgico ad
alto rischio emorragico, come profilassi, al fine di mantenerne i livelli plasmatici >40% (se già >40%, non si
effettua alcuna terapia).
 Malattia di Von Willembrand
La coagulopatia più comune. Trasmessa come m. aut dom a penetranza incompleta. Una sua riduzione
alytera l interazione endotelio-piastrina, l adesione interpiastrinica e l emivita del fat VIII della coagulazione
a cui si lega autentandone l emivita (impedisce il taglio della proteina C attivata). Si manifesta con s.
emorragica muco-cutanea con ecchimosi, epistassi, metrorragie e sanguinamenti eccessivi dopo traumi
lievi. aPTT allungato, PT meno, si può ricorrere al test con la vasopressina per valutarlo all interno delle
piastrine. Si ricorre alla desmopressina anche in terapia (via nasale o sottocutanea) e a concentrati di vWF.
COAGULOPATIE ACQUISITE
Dovute a difetti epatici, deficit di vit K, inibitori anticorpali, CID, Iperfibrinolisi acquisita
 Emofilia acquisita
Disordine raro causato da Ab inibenti nei confronti dei fattori coagulazione. Prognosi infausta,
sopravvivenza massima di 1-2 anni. Si riscontrano ematomi muscolari e cutanei. PTT allungato. T immunosp
 CID
Coagulazione intravascolare disseminata che porta poi nei casi peggiori a piastrinopenia da consumo. PT e
aPTT sono allungati, iperfrinogenemia dovute a infiammazione, D-dimero data da ribrinolisi reattiva.
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 Porpora Trombotica Trombocitopenica

>F, 3°-4° decade di vita, acquisita al 99%. Dovuta a deficit di metallo proteasi plasmatica ADAMTS13,
normalemente votata alla scissione dei multimeri del vWF, dovuto ad autoimmunità (f.acquisita) o a
mutazioni a carico del gene (f.congenita). Sintomi dipendono da anemia, s. emorragica, s. neurologici da
aggregati fibrino-piastriniche e febbre. Test di Coombs negativo, piastrinopenia, schistocitosi, >LDH, <GFR,
PT-aPTT-Fibrinogeno normale, > Fat VIII circolante. Terapia basata su prlasmaferesi, corticosteroidi,
aspirina/antiaggreganti, anticoagulanti, splenectomia+vincrastina, immunoadsorbimento
 Sindrome uremico-emolitica
La SUE detta anche s. di Gasser è caratterizzata da microangiopatia trombotica (MAT) che interessa cervello
e reni, come nella S. di Moschowitz (Porpora trombotica trombocitopenica). Si presenta con a.emolitica
microangiopatica (<Hb drastica), trombocitopenia acuta, Test di coombs negativa, PTT alterato.Terapia con
plasmaferesi.
TROMBOFILIA
Gruppo di malattie causate da alterazioni della coagulazione su base congenita o acquisita. Per la
valutazione dello stato trombofilico: I livello: antitrombina, proteina C ed S, valutare la resistenza alla p.C
attivata, ricerca del Lupus-anticoagulant e Ab-anti-cardiolipina; II livello: livelli di omocisteina, mut fat V di
Leiden, mutazione gene della protrombina. -> I test vanno eseguiti a distanza di 3 mesi dall evento
trombotico acuto e dopo definitiva sospesnione di t.anticoagulante e sono indicati per 1) Soggetti con
pregressa patologia trombotica 2) donne con pregressa patologia della gravidanza (es. aborti ricorrenti) 3)
Soggetti asintomatici prima di esposizione a fattori precipitanti.
Stati trombofilici primari

 Deficit quantitativo o qualitativo di proteina C ed S che portano a stato protrombotico dovuto a
iperattivazione della protrombina
 Anomalie della trombamodulina o polimorfismi del promoter della protrombina
 Deficit quantitativo o funzionale dell antitrombina
 Mutazione di Leiden: fattore V iperattivato e insensibile a proteina C
 Iperomocisteinemia (>15 mol/dL): dovuta a deficit di folati, diabete o IR, è un FR protrombogeno
in quanto inibisce la fibrinolisi fingendosi finto substrato della plasmina. Ha anche azione
proinfiammatoria.
Stati trombofilici secondari
Il rischio trombotico è condizionato da età, gravidanza, obesità, estroprogestinici o neoplasie.
 Sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi: stato trombotico sia venoso che arterioso, soprattutto nelle
donne, con sucettibilità ad ad aborti ripetuti.
 Malattie mieloproliferative: condizioni come PV e Trombocitemia essenziale, aumentando anche
Hct e la viscosità aumentano il rischio trombotico.
REAZIONI TRASFUSIONALI
EMOLITICHE
Indotte da reazioni antigeni-anticorpo che attivano la bradichinina (F. di Hageman) attivando la via
intrinseca della coagulazione. Si interrompe la trasfusione, si corregge l ipovolemia, la dopamina per
ripristinare flusso renale e gittata cardiaca, ed eparina in caso di CID. Si prevengono determinando almeno
AB0 ed Rh (casi dubbi: 0 negativo). Forme ritardate si verificano entro 5-21gg e sono dovuti a Ab di sistemi
Kidd, Duffy o Kell), si presentano con ittero ed anemia.
NON EMOLITICHE
Reazioni di ipersensibilità immediata (pomfi, febbre, tachicardia); Reazioni trasfusionali non emolitiche
febbrili (dovute ad Ab contro antigeni leucocitari del ricevente); Sepsi; Insufficenza polmonare.
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Schemi Onco-Emato (Viglietti)

Stadiazione: classificazione Sugarbaker (I resecabile, II stadi I con linfnodi

CANCRO DELLA MAMMELLA

Teroria di Hellman: c. mammario con clinica, prognosi ed evoluzione variabile da

 Mammografia: donne giovani con parenchima più denso; asimmetrie;

 Multimodale: CT neoadiuvante (+Trastuzumab) + CH + RT

CANCRO DELL ESOFAGO

 EUS: ecoendoscopia per stenosi e interessamento loco-regionale

Prognosi: negativa, a 5 anni 10%, se metastatico 6 mesi

Malattia localizzata e localmente avanzata

CANCRO DELLO STOMACO

Condizioni precancerose: a) gastrite cronica atrofica (A: a. perniciosa; B: più

Geni coinvolti:p53, APC, c-met, HER-2, CDH1, ciclina E, EGFR

 Ematica: fegato principalmente tramite vasi celiaci (epatomegalia e

Malattia Metastatica Inoperabile

CANCRO DEL PANCREAS

Piano anatomico: testa, corpo e coda

 Eco-addome: prima indagine

Storia naturale dell HCC:

S. paraneoplastiche: iperglicemia (eccesso di IGF-2 ectopico) e ipercolesterolemia

epatica), CEA e CA125

Sistema Child-Pugh: 5 variabili (encefalopatia, ascite, albumina, bilirubina, INR),

CANCRO VIE BILIARI: Colangiocarcinoma

TERAPIA Stadio I: CH (resezione epatica, epatectomia maggiore con linfoadenectomia

CANCRO VIE BILIARI: Tumore Colecisti

Processo multistep di 10-15 anni

CANCRO DEL COLON-RETTO

Cancerogenesi: multistep e dura 15-20 anni:

febbre, calo ponderale progressivo, sanguinamenti (colon dx: si mescola

DD: rettocolite ulcerosa, diverticolosi, Crohn, Ascessi inf, neoplasie benigne

CANCRO DEL RENE

CANCRO DELLA VESCICA

M. Muscolo-invasiva Cistectomia radicale

CANCRO DELLA PROSTATA

Stadiazione TNM: importante PET con colina marcata

CANCRO DEL TESTICOLO

Spesso secondario in caso di LNH e LAL

EO, ecografia scrotale, markers

CANCRO DELL OVAIO

Ipotesi eziopatogenica: ovulazione incessante da stimolazione FSH-LH

Evoluzione tumore epiteliale

 TC con mdc/PET-TC utili in fase pre-CH

Stadio I CH *si preserva il controlaterale in donne fertili

II linea dip. da resistenza a platino: topotecano, gemcitabina, carboplat+paclitaxel

Follw-up: esame clinico ogni 3m x3a, ogni 4 x1a, poi ogni 6m

CANCRO DELL ENDOMETRIO

Follow-up: visita ginecologica, colposcopia e citologia ogni 3-4m, poi 6m e

annualmente dal 5° anno

CANCRO DELLA CERVICE UTERINA

- Rara la forma in situ, più frequente quella microinvasiva

Stadiazione: TNM dell AJCC

ANEMIE II GRUPPO da ridotta eritrogenesi e eritropoiesi inefficace

ANEMIE III GRUPPO da alterata e ridotta sintesi di Hb

Beta-Talassemia Maior Patogenesi L assenza di catene porta ad un eccesso di che

Hb Lepore Patogenesi Traslocazione con formazione di gene ibrido di fusione

ANEMIE IV GRUPPO da ridotta emivita o emolitiche

 Test dell autoemolisi: l emolisi non si riduce con l

LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA (LAM)

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC)

SINDROMI MIELODISPLASTICHE (SMD)

LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA (LAL)

Alcune mutazioni specifiche del tipo di LAL:

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA (LCL)