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GIST ( TUMORE STROMALE GASTROINTESTINALE )

I GIST, o tumori stromali gastrointestinali, sono tumori rari, che dovrebbero pertanto avere un interesse
modesto; in realt si tratta di tumori di rilievo per loncologia moderna, poich sono stati i primi ad essere
curati, almeno in parte, con la terapia a bersaglio molecolare. Non essendoci una terapia efficace, fino a 10
anni fa risultava una patologia rapidamente mortale.
Il GIST fa parte dei cosiddetti sarcomi dei tessuti molli, un tumore stromale situato in sede
gastrointestinale; colpisce in prevalenza lo stomaco (60%) e il piccolo intestino (25%), ma pu interessare
anche il duodeno, il colon-retto, e lesofago (1%); chiaramente un tumore che pu metastatizzare (fegato,
peritoneo, linfonodi, ossa).

Epidemiologia
Si tratta di un tumore raro, che colpisce ogni anno 1-2 persone su 100.000; molto improbabile lesordio
prima dei 40 anni det, mentre il picco dincidenza si colloca tra la V e la VI decade di vita. Rappresenta
meno dell1% di tutti i tumori maligni. Circa il 47% dei casi viene diagnosticato con una malattia metastatica.
leggermente pi frequente negli uomini, anche se esistono rari casi in cui pu colpire bambini e ragazzi (il
GIST infantile raro ma si presenta in modo differente dalla forma adulta infatti c prevalenza maggiore
nelle femmine, assenza di mutazioni Kit/PDGFR, localizzazione gastrica multicentrica e possibile metastasi
linfonodale ).
Anche se nella maggior parte dei casi si tratta di tumori sporadici, esistono alcune sindromi genetiche che
possono aumentare il rischio di sviluppare un GIST:
- neurofibromatosi di tipo 1, una malattia che pu anche essere trasmessa dai genitori ai figli,
caratterizzata da un difetto nel gene NF1, in cui le persone sono pi a rischio di GIST. Spesso
multicentrico e con localizzazione predominante nel piccolo intestino.
- sindrome di Carney-Strataki: caratterizzato da mutazioni della linea germinale a livello della subunit A ,
B ,C e D di SDH e che si presenta con la diade GIST+ paraganglioma .
- Sindrome della triade di Carney: deficit di SDHB , caratterizzata dalla triade GIST gastrici,
paraganglioma e condroma polmonare ( che possono colpire a diverse et).

Eziologia
Lorigine di questo tumore a livello delle cellule interstiziali di Cajal, ovvero le cellule pacemaker del tratto
gastroenterico, che regolano la motilit. La mutazione alla base del tumore colpisce nella maggior parte dei
casi il recettore c-Kit, ovvero il recettore dello stem cell factor (SCF); in questo modo si ha unattivazione
costitutiva della cascata che porta il segnale fino al nucleo e stimola la proliferazione cellulare. stato messo
a punto un farmaco molto selettivo in grado di inibire proprio questa cascata, motivo per cui un tumore che
in passato era pressoch incurabile ora pu essere affrontato con prospettive molto migliori; linnovativo
approccio terapeutico costituisce la ragione per cui attualmente in oncologia si parla molto dei GIST.

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Cascata di segnalazione originata da c-kit (a lezione i singoli componenti non sono stati citati).
Nel dettaglio, la neoplasia origina a livello delle cellule interstiziali di Cajal: il recettore c-kit, in seguito
alla mutazione, diventa indipendente dalla stimolazione di SCF, pertanto la cellula di Cajal inizia a
proliferare in maniera incontrollata. Il fulcro del tumore costituito dal recettore c-kit: esso formato, come
qualsiasi recettore, da una componente extracellulare che contiene i domini leganti il ligando, una porzione
transmembrana e una porzione intracellulare con domini tirosin-chinasi che regolano lattivit fosforilasica
di questo recettore; una mutazione fa in modo che il recettore sia attivo in modo costitutivo anche in assenza
dellapposito ligando (SCF) e fa proliferare la cellula in modo incontrollato; normalmente invece il recettore
deve dimerizzare per poter trasdurre il segnale di proliferazione cellulare (attraverso lattivazione di chinasi e

quindi della sua capacit di fosforilare substrati a valle (prevalentemente MAPK). Le mutazioni possono
interessare la parte transmembrana, o il dominio TK intracellulare. Nella maggior parte dei casi si ha
unalterazione a carico dellesone 11, che codifica per una porzione molto importante del recettore. Vi sono
per forme pi rare con mutazioni a livello dellesone 9, 13, 17. Se l80% dei GIST ha mutazioni di KIT, il
5-10% presenta mutazioni a carico di un altro recettore, il PDGF receptor A, e la restante parte non
manifesta alterazioni di nessuno dei due.

Presentazione clinica
Le percentuali di presentazione delle localizzazione primarie, in ordine decrescente, sono:
stomaco ( da 39 a 70%)
intestino tenue ( 20-35%)
intestino crasso ( 5-15%)
omento e mesentere ( circa il 9%)
esofago (circa il 5%)

Per quanto concerne le localizzazioni delle metastasi:


fegato ( 54-65%)
peritoneo ( 20-21%)
linfonodi ( 2-6%)
ossa ( 6%)
polmoni ( 2%)

Da un punto di vista clinico, il GIST si presenta come una massa che cresce in misura consistente a livello
addominale; in passato venivano diagnosticate masse di grandi dimensioni, attualmente pi frequente
individuare masse pi piccole localizzate nello spessore della parete e dunque tali da dare una sintomatologia
meno evidente. La presentazione come massa addominale lo differenzia da altre patologie del tratto GI che
solo molto tardivamente si rendono evidenti in questo modo. Nei GIST invece, la voluminosa massa
compare allesordio, e precede la sintomatologia.
I sintomi dipendono dalle dimensioni della massa e dal tratto del tubo digerente interessato:
- Dolore da compressione
- Dispepsia, saziet precoce
- Fatigue correlata allanemia
- Sanguinamenti gastrointestinali (ematemesi o melena)
questi 4 ultimi
- Sintomi peritoneali (emorragia, perforazione)
sintomi si hanno
- Occlusione intestinale (nei casi pi gravi) circa nel 40% dei
- Addome acuto casi
Diagnosi e management
In molti casi la diagnosi occasionale, attraverso esami eseguiti per altri motivi che documentano la
presenza di una massa addominale.
La diagnosi di GIST si avvale delle classiche metodiche di imaging, ovvero la TAC e la risonanza magnetica.
Comunque la diagnosi di certezza, come sempre in oncologia, di tipo istologico: si pu attuare fin da subito
unasportazione in toto della lesione, preferibile quando possibile, oppure si pu procedere con la biopsia
(in lesioni >2 cm), che ha unimportante controindicazione nel rischio di disseminazione. Se, in seguito a una
biopsia, si determina rottura della lesione, che determina disseminazione di cellule a livello del peritoneo,
questo comporta un peggioramento notevole della prognosi della malattia stessa.
Se le lesioni appaiono molto piccole, inferiori ai 2 centimetri, la progressione tumorale molto lenta e
pertanto possibile attuare una terapia attendista di semplice follow-up; al di sopra dei 2 cm si parla di vero
e proprio GIST ed necessaria lasportazione.

La diagnosi immunoistochimica affianca lindagine strumentale. La diagnosi non pu essere fatta da un


patologo qualunque, necessaria una persona che sia esperta nellambito dei sarcomi, che sono tumori
particolarmente difficili da diagnosticare; in particolare, si basa sulla ricerca del recettore c-kit mutato, che si
colora con lanticorpo anti-CD117. Oltre a questo, vengono identificati altri marcatori, come CD34 (che
risulta spesso positivo), che permettono di differenziare questa neoplasia da altri tumori stromali. Il tumore
non epiteliale, bens mesenchimale (questo lo differenzia dai carcinomi della parete del tratto GI). Fino agli
anni Novanta del secolo scorso i GIST erano classificati come leiomiomi o leiomiosarcomi, mentre ora,
grazie anche ai progressi della medicina e della biologia molecolare, hanno assunto una identit distinta da
quella di altri tumori. Per questo necessario fare una diagnosi differenziale immunoistochimica con
tumori che possono avere un aspetto morfologico simile al GIST: shwannoma, liposarcoma, tumori
desmoidi.

La stadiazione si esegue tramite TAC torace/addome, che permette di definire lesatta estensione del GIST.
Da un punto di vista istologico il GIST pu presentarsi :
- GIST a cellule fusate (60-70%)
- GIST a cellule epiteliodi (20-30%)
- GIST di tipo misto (5-10%)

Terapia chirurgica
Il trattamento di elezione del GIST localizzato (limitato alla parete dellorgano in cui si sviluppato)
rappresentato dalla chirurgia, lunica arma possibile in grado di assicurare la guarigione da questa malattia.
Quando possibile (in caso cio di neoplasia non metastatica) questo tumore deve sempre essere asportato
da parte di personale chirurgico specializzato nella rimozione dei sarcomi, per evitare le possibili
conseguenze che si verificherebbero in caso di disseminazione.
La chirurgia pi appropriata la rimozione completa della malattia visibile, senza linfadenectomia. ( la
tecnica quindi diversa da quella che si esegue per un carcinoma : si fa infatti una escissione in blocco e la
linfoadenectomia non indicata ) La sopravvivenza a 5 anni dalla resezione completa buona, superiore al
50% dei casi. Il problema che, nella maggior parte dei casi, in seguito alla chirurgia il GIST ha una forte
tendenza a recidivare (nell80% dei casi entro 2 anni). La recidiva di malattia pu manifestarsi o con una
metastatizzazione epatica, o con la comparsa di lesioni peritoneali; nella maggior parte dei casi (50%) la
lesione si trova sia a livello peritoneale che epatico. Non vi evidenza certa che un residuo microscopico
con margini positivi si associ a una prognosi peggiore , tuttavia una chirurgia con margini liberi rappresenta
lobiettivo terapeutico fondamentale per ridurre il rischio di recidiva.
Vi sono indici di prognosi molto importanti, che possono indicare la probabilit di sopravvivenza di questi
pazienti una volta che stata loro offerta la chirurgia radicale: le dimensioni tumorali e il numero di mitosi.
Per quanto riguarda le dimensioni, il cut-off quello dei 2 cm, mentre per quanto riguarda le mitosi, il cut-off
5 per campo di ingrandimento microscopico; quindi possiamo considerare con buona prognosi un tumore
piccolo (< 2 cm), e con meno di 5 mitosi per campo di ingrandimento microscopico. Vi poi un terzo
elemento, la sede di insorgenza della malattia, che conferisce differente connotazione prognostica: un
tumore che insorge nello stomaco ha una prognosi migliore rispetto a un tumore dellintestino tenue o del
colon. Combinando questi parametri con alcuni algoritmi, possibile avere indicazioni terapeutiche precise,
attraverso la valutazione del rischio di ricaduta post-chirurgica.
Anche il tipo di mutazione di c-kit sembrerebbe avere un impatto prognostico:
- Le mutazioni missense dellesone 11si accompagna a una sopravvivenza libera da progressione
superiore e a un decorso pi favorevole.
- Le delezioni e le duplicazioni dellesone 11 hanno una prognosi peggiore e un decorso clinico
sfavorevole.
- Le mutazioni dellesone 9, rare, si trovano in tumori altamente maligni ( frequente origine dal
piccolo intestino)
- Le mutazioni degli esoni 13 e 17 sono rare e hanno un significato prognostico ancora incerto

Es per comprendere la flow chart decisionale relativa alla prognosi: tumore GIST gastrico di 6 cm , che
stato operato chirurgicamente in modo radicale , senza che la massa si sia rotta durante la chirurgia , se ha
un indice mitotico di 5 avr una probabilit di ricaduta a 5 anni del 3, 6% ; a partire dalle 6 mitosi per
campo la probabilit di recidiva sale al 55%..
Terapia medica
Limportanza dello studio dei GIST deriva da ununica molecola, nota come Imatinib. Si tratta di una
piccola molecola che stata tradotta in farmaco per via orale (Glivec), ed una delle molecole che ha la
capacit di scardinare il meccanismo primordiale di insorgenza di questa patologia. La funzione consiste
nellinibizione del recettore mutato c-kit: in particolare, la trasduzione del segnale al nucleo avviene
mediante una cascata di tirosinchinasi che compiono una serie di fosforilazioni, le quali presuppongono
lutilizzo di una certa quantit di fosforo; Imatinib va a occupare la tasca dellATP, impedendone il legame a
c-kit, e lavvio dellintera cascata. Questa molecola (intelligente) stata la prima ad essere usata nellambito
di una terapia che viene definita a bersaglio molecolare. Nella cellula malata la funzione dell molecola
effettrice in perenne attivazione; invece , se il recettore viene inibito dal farmaco vi uno spegnimento dei
fenomeni a valle e quindi una inibizione della proliferazione cellulare.

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In passato erano stati fatti molteplici tentativi con chemioterapici che si erano dimostrati fallimentari. In uno
studio del 2004 viene messa a confronto la terapia con imatinib rispetto alla chemioterapia con doxorubicina
( antraciclina)
Il dosaggio di Imatinib di 400 mg/die. I pazienti sotto trattamento con Imatinib non guariscono, vengono
semplicemente cronicizzati nella loro condizione tumorale; in sostanza, la progressione tumorale viene
rallentata, comunque non si ha una vera e propria guarigione e si deve sempre tenere in considerazione il
problema delle resistenze (che sar affrontato pi avanti). Limatinib non in grado di ottenere delle riduzioni
complete , delle remissioni a zero della malattia , ma permette sostanzialmente di rimpicciolire la massa
tumorale , ridurre lattivit proliferativa e spegnerne i meccanismi biologici di proliferazione. Gi nelle prime
esperienze con imatinib si osservava una controllo della malattia intorno all80% dei casi. Il controllo della
malattia pu essere diversificato a seconda della mutazione riscontrata nel recettore:
- funziona molto bene in caso di mutazione dellesone 11
- funziona un po meno bene in caso di mutazione dellesone 9
- ha una attivit antiproliferativa abbastanza modesta in caso di GIST senza mutazioni.

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La tac a sinistra evidenzia la situazione addominale di un individuo affetto da GIST prima dellinizio della
terapia con Imatinib; la tac a destra indica la situazione nello stesso paziente a distanza di una settimana
dallinizio della terapia.

Tossicit di Imatinib
(Il professore invita a studiare bene questa parte perch se ricorda bene nei test di esame ci sono molte
domande relative alle tossicit, di Imatinib e non solo).
Il trattamento con Imatinib generalmente ben tollerato, ma pu causare alcuni effetti collaterali ( grado
1-2):
- Ritenzione idrica (si tratta della tossicit principale da tenere a mente)
- Emorragia: un evento che correla con la risposta alla terapia (cio quando imatinib funziona
troppo ;un paziente pu avere una localizzazione pleurica e ad una settimana dal trattamento si
pu verificare emoperitoneo)
- Nausea, vomito, diarrea
- Crampi, mialgia
- Anemia, leucopenia
- Alterazione della funzionalit epatica
- Rash cutaneo

Open questions

Ci sono alcune domande cui si sta cercando di dare una risposta precisa in merito alla terapia:
- Qual la giusta dose? Come detto, il dosaggio appropriato di circa 400 mg / die; va detto che le
mutazioni non sono tutte uguali, infatti le mutazioni a carico dellesone 9 sono molto resistenti alla
terapia con Imatinib, pertanto si utilizza un dosaggio doppio, di 800 mg / die.
- Quanto deve durare la terapia? Poich la terapia a bersaglio molecolare non risolutiva ma pu
soltanto rallentare la progressione tumorale, sar necessario assumere il farmaco a vita. Come ovvio,
in caso di effetti collaterali problematici per il paziente la terapia va sospesa; comunque numerosi
studi di coorte hanno evidenziato un peggioramento della situazione in seguito alla sospensione della
terapia con Imatinib, che pertanto deve essere mantenuta, a meno che non vi siano forti effetti
collaterali a suggerirne la sospensione.
- La terapia neoadiuvante migliora la prognosi? Il concetto della terapia neoadiuvante prevede un
approccio particolare ad un tumore non operabile, con limpiego di una chemioterapia volta a ridurre
la massa di dimensioni in modo tale da renderla operabile. Non ci sono dati certi in merito alla
possibilit di impiegare Imatinib nella terapia neoadiuvante dei GIST, ma sembra che ci sia una reale
efficacia: in sostanza, in presenza di un tumore in condizioni al limite delloperabilit, si pu
somministrare il farmaco e, se in seguito alla terapia il tumore rientra nei parametri di operabilit, si
pu procedere allasportazione chirurgica. Il concetto di riduzione delle dimensioni tumorali appena
descritto prende il nome di downstaging.

- La terapia adiuvante migliora la prognosi? In seguito allintervento, anche in assenza di un segno


della persistenza della neoplasia, si pu comunque procedere alla somministrazione di Imatinib, in
particolare nei casi in cui il rischio di recidiva sia molto elevato; i risultati degli studi condotti finora
evidenziano un concreto beneficio della terapia adiuvante proprio nei casi ad elevato rischio di
recidiva. chiaro che i pazienti che avranno in futuro una recidiva faranno comunque la terapia con
Imatinib, anche se non hanno iniziato la terapia adiuvante subito dopo lintervento; comunque se il
rischio di recidiva molto forte si ha un vantaggio dallinizio immediato della terapia. C stato un
importante studio condotto nel 2011 che ha confrontato due diverse durate del trattamento adiuvante
con imatinib: un anno di trattamento adiuvante con imatinib (gruppo A) versus tre anni di
trattamento adiuvante con imatinib (gruppo B) . La differenza in termini di sopravvivenza a 5 anni
( 92% per gruppo B e 81,7% della sopravvivenza per il gruppo A mostra una differenza
statisticamente significativa del 10%) . Sono in corso studi finalizzati a capire se sia utile un
trattamento adiuvante di 5 anni . Una recente linea guida per il trattamento adiuvante in pazienti
sottoposti a chirurgia per resezione del GIST , non raccomanda la terapia adiuvante soltanto per un
sottogruppo di mutazioni particolari del PDGFRA.
- La chirurgia dopo una terapia farmacologica prolungata efficace? Si tratta di una domanda cui si
sostanzialmente gi risposto: nel momento in cui la massa tumorale rientra nei limiti di operabilit,
lasportazione chirurgica della neoplasia sempre indicata, pur considerando gli inevitabili rischi di
recidiva gi citati. Un altro punto da non trascurare consiste nella stabilizzazione del GIST: la
progressione tumorale pu peggiorare le prospettive successive allintervento, mentre la
stabilizzazione della neoplasia (attraverso il farmaco Imatinib) d un sensibile miglioramento
dellefficacia chirurgica.

Valutazione della risposta alla terapia


Nei GIST non sufficiente effettuare una semplice misurazione delle dimensioni, ma occorre considerare
altri parametri, come lattivit metabolica e soprattutto la densit tumorale. Per questo motivo un esame
classico come la TAC non sufficiente per valutare in modo adeguato la neoplasia, occorre impiegare
tecniche pi specifiche come la PET. Vengono quindi ad essere poco efficaci gli strumenti basati sulla
misurazione delle lesioni , come i criteri RECIST , perch, se vero che il rimpicciolimento della lesione
sempre un fattore importante , non sempre questa semplice distinzione ci permette di categorizzare se il
paziente risponde in modo adeguato alla terapia. I criteri CHOI che utilizzano la PET come strumento di
affiancamento alla radiologia tradizionale.
Inoltre il creiterio dimensionale pu essere poco utile anche nella valutazione della progressione della
malattia; una piccola lesione nel corso di trattamento, pur mantenendo le stesse dimensioni, pu subire una
trasformazione con successiva formazione di un clone resistente laddove era presente tessuto necrotico.

Resistenza
Il GIST ha generalmente una ottima risposta iniziale ma generalmente in corso di trattamento ( con un tempo
mediano di 1 anno dallinizio della terapia ) pu sviluppare resistenza. Distinguiamo due forme di resistenza:
- resistenza primaria : abbastanza rara (10-15% dei casi) ; il tumore va in progressione durante il primo
anno di trattamento.
- resistenza secondaria ( 50-70%) : avviene dopo una iniziale buona risposta al trattamento per emergenza
di un clone alternativo che prende il sopravvento. Non bisogna pensare che, in seguito alla
somministrazione del farmaco, si vengano a creare nuove mutazioni in alcune cellule, pi probabile che
le mutazioni che conferiscono un vantaggio contro Imatinib siano gi presenti allinterno di un esiguo
numero di cellule, le quali si impongono sulle altre in seguito alla selezione che si ottiene con la
somministrazione prolungata del farmaco.

I meccanismi di resistenza primaria possono essere la presenza di mutazioni che determinano linattivit di
imatinib, la presenza di amplificazione genica e i casi di mutazioni che colpiscono geni differenti ( BRAF,
RAS, SDH, IGF1R).
Per superare il problema della resistenza sono stati creati altri farmaci impiegati nella terapia a bersaglio
molecolare nei confronti dei GIST. Di particolare rilevanza il Sunitinib, un inibitore di tirosin-chinasi
multichinasico, cio non specifico: mentre lazione dellImatinib specifica e selettiva nei confronti del
recettore c-kit mutato, il Sunitinib ha unazione pi trasversale e ha unottima efficacia in quei pazienti nei
quali il tumore si rivela resistente (in quanto recidivante) ad Imatinib.
Come si vede nella slide i target sono molteplici. Per quanto concerne Kit , le mutazioni dellesone 9 sono
pi sensibili rispetto alle mutazioni 11 ( in modo speculare a imatinib!!!) rappresentando una buona e valida
alternativa a imatinib.

Il dosaggio di Sunitinib di 50 mg / die, con unalternanza che prevede la somministrazione per quattro
settimane consecutive alternata a due settimane di sospensione del farmaco.

Tossicit di Sunitinib
Come gi Imatinib, anche il farmaco Sunitinib pu causare alcuni effetti collaterali:
- Astenia (70%)
- Tossicit cardiovascolare (ipertensione 15%, insufficienza cardiaca 2-4 %, prolungamento Qt 1% e
tromboembolie 3%)
- Tossicit ematologica 20% (anemia, piastrinopenia, neutropenia)
- Tossicit dermatologica (colore giallo della cute 33%, rash 14%, eritrodistesia palmoplantare 24%)
- Tossicit gastrointestinale (stomatite 20%, dolore addominale 10%, diarrea 30-40%)
- Altre : artralgie (15%), ipotiroidismo (12%) alterazione transaminasi, amilasi e lipasi ( 5-10% )
Qualora la neoplasia sia resistente sia ad Imatinib sia a Sunitinib, esiste unulteriore possibilit che prevede
limpiego del Regorafenib. In sostanza, lo scopo di questi farmaci quello di tirare la corda il pi
possibile, passando da una molecola molto specifica (Imatinib) a soluzioni via via pi generiche e trasversali
(Sunitinib, Regorafenib) in modo da tenere il pi possibile sotto controllo la proliferazione tumorale.

Studi recenti hanno mostrato che, dopo un certo intervallo di tempo, possibile somministrare di nuovo
lImatinib con una buona efficacia anche nei pazienti in cui si era evidenziata una resistenza.

( sulle sbobine vecchie come alternative allimatinib vengono nominati anche il sorafenib e il nilotinib ,
sempre dotati di attivit trasversale ma di cui non dice niente. Le inserisce come possibilit in caso di
resistenza da imatinib ma nelle nuove slide non le nomina e menziona come approvato solamente il
regorafenib)

caso clinico

Uomo di 60 anni. A giugno 2007 ha riferito un dolore epigastrico, motivo per cui stato valutato.
Denunciava, oltre al dolore, anche una disfagia. Ha fatto un'ecografia dell'addome, che ha dimostrato
localizzazioni di aspetto secondario in ambito epatico, delle dimensioni comprese tra 1 e 3 cm. La malattia
viene indagata anche con una TAC del torace e dell'addome, che evidenzia un ispessimento della parete dello
stomaco, accompagnato da multiple localizzazioni epatiche di aspetto secondario delle dimensioni massime
di 3 cm.
Esegue una gastroscopia. La biopsia permette di fare la diagnosi di un GIST c-kit+; la localizzazione iniziale
era a livello del cardias, quindi spiega anche la disfagia, la sintomatologia che il paziente riferiva per questa
localizzazione.
L'indice mitotico di 3 mitosi per campo, e il genotipo dimostrava una mutazione a carico dell'esone 11,
quella pi frequente in questa patologia.
La terapia stata iniziata ed , ancora una volta, consistita in imatinib alla dose di 400 mg.
Alla TAC di controllo le lesioni hanno gi subito quella trasformazione tipica diventando delle lesioni di
tessuto omogeneo ipodenso, definita evoluzione necrotica della malattia.
Il paziente ha sicuramente un problema dovuto alla localizzazione primitiva a livello del cardias. Intorno
all'ottobre 2010, quindi parecchio tempo dopo l'inizio della terapia appropriata, tornato a riferire una
disfagia, una perdita di peso, un disturbo quindi dell'alimentazione.
Gli esami strumentali documentano un peggioramento della malattia, in particolare un ingrandimento della
lesione primitiva a livello del cardias.
Con molta attenzione e preoccupazione stata iniziata la dose doppia di imatinib, che rappresenta una
possibilit di recuperare in termini di efficacia il controllo sulla progressione di malattia.
Quello che successo stato l'ottenimento di una stabilizzazione di malattia. Anche alla PET la lesione
costante nelle dimensioni, ma con un'attivit metabolica leggermente in aumento che, in qualche modo, non
permette di mantenere il paziente ancora a lungo con la stessa terapia
Quindi stato proposto di passare al sunitinib, e quindi a una terapia di seconda linea.
Sunitinib ha ottenuto una stabilizzazione di malattia, quindi stato efficace, e anche la PET ha evidenziato
una risposta metabolica parziale. L'estensione della localizzazione primitiva in qualche modo stata tenuta
sotto controllo con un rimpicciolimento della lesione, ad agosto 2011 e poi ancora una pochino ad ottobre
2011.
A questo punto ci si trova ad una malattia cronicizzata, stabilizzata dalla terapia di seconda linea, che per
lascia il paziente un po' a rischio. Se progredisce questa localizzazione cardiale di malattia poi si ripercuote
sulla capacita di alimentarsi e, se il paziente ancora sintomatico, in qualche modo pu essere esplorata una
strategia alternativa.
In particolare, in questo paziente bisogna chiedersi se la chirurgia pu avere spazio. In particolare, ha
ottenuto stabilit di malattia con la terapia molecolare.
Il paziente pu essere utilmente valutato in termini di team interdisciplinare, in cui siano coinvolti i radiologi
(che hanno la capacit di descrivere con dovizia di particolari le evoluzioni della malattia in corso di
trattamento) e i chirurgi (che possono pianificare il trattamento chirurgico per questo tipo di malattia). La
discussione pondera il rapporto rischio-beneficio rispetto a proseguire la sola terapia medica oppure
indirizzare il paziente all'intervento chirurgico, e di fatto viene poi proposta al paziente una gastrectomia
totale che il paziente ha fatto a ottobre 2011.
L'esame istologico conferma la diagnosi di GIST a cellule epiteliodi, CD117+ (e altri marcatori tipici della
malattia). L'indice mitotico risulta per marcatamente pi elevato rispetto a quello riscontrato nella malattia
inizialmente, e anche il genotipo cambiato: diversa la mutazione a carico dell'esone 13 di c-kit, che
emergenza di un clone resistente che ha avuto modo in questi anni di prendere il sopravvento.
Il paziente ricomincia il sunitinib alla dose iniziale ed attualmente (marzo 2014) vivo in follow-up fino ad
avere una stabilizzazione di malattia, per quanto riguarda le lesioni secondarie a livello del fegato.
Da un punto di vista clinico ha un buon performance status, non ha sintomi ed assolutamente in grado di
alimentarsi senza difficolt perch la malattia primitiva stata asportata.

(Quelle tabelle in verdi sono le linee guida italiane Ho visto che sono state reda5e da aglie5a chiamato anche er atella dagli amici )