FOCUS

BIFOSFONATI SICOI

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Focus sulla gestione preoperatoria del paziente in terapia con bifosfonati

Fumagalli L1, Di Marco A2, Parenti A1, Volpi R3.
1 Universit degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Biomediche, Chirurgiche e Odontoiatriche, I.R.C.C.S. Istituto Ortopedico Galeazzi, Clinica Odontoiatrica (Direttore: Prof. R.L. Weinstein), Reparto di Implantologia e Riabilitazione Orale (Dr. T. Testori) 2 Universit degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Biomediche, Chirurgiche e Odontoiatriche, I.R.C.C.S. Istituto Ortopedico Galeazzi, Clinica Odontoiatrica (Direttore: Prof. R.L. Weinstein), Unit di Chirurgia Orale (Prof. J. Motta) 3 Past President SISBO (Societ Italiana Studio Bifosfonati in Odontoiatria)

I bifosfonati sono farmaci che hanno avuto una notevole diffusione specialmente negli ultimi anni (1) e vengono comunemente utilizzati per il trattamento dellosteoporosi, delle neoplasie ossee primarie o secondarie a metastasi e del morbo di Paget. Il loro impiego consigliato per lazione inibitoria sulle cellule neoplastiche, per la riduzione nellincidenza di fratture in pazienti con osteoporosi (2) determinata da un effetto inibitorio sullattivit osteoclastica (3). stato visto come queste molecole abbiano, a differenza di altri farmaci, un effetto farmacologico molto pi prolungato dopo la loro interruzione della somministrazione e determinato dal forte legame con lidrossiapatite. Anche dopo linterruzione della somministrazione, si verifica a distanza di tempo, un rilascio di molecole farmacologicamente attive. [1] Questa caratteristica risulta utile per il paziente poich il rilascio prolungato protegge nel tempo il paziente da fratture ossee anche dopo linterruzione della terapia ma ne prolunga anche gli effetti collaterali ed eventi avversi. Una tra le pi importanti complicanze dell assunzione di bifosfonati la recente di comparsa di episodi di osteonecrosi a livello del cavo orale successivi a interventi di chirurgia orale oncologica, estrattiva o implantare. (4-7) Questo evento si verifica come una incompleta guarigione del sito trattato con esposizione del piano osseo e successiva necrosi. Tuttavia possibile notare come non tutti i bifosfonati siano uguali in termini di potenza di azione ed stata stilata una Tabella che li classifica in base a questo fattore . Tab 1

Molecola

Etidronato Clodronato Tiludronato Pamidronato Neridronato Alendronato

Somministrazione Per os

Potenza 1

Per os, EV Per os EV Per os

10 10 100 100 100-1000 1

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29-1-13 100-1000 100-1000 1000-10000 1000-10000 >10000

Climadronato Olpadronato Ibandronato Risedronato Zoledronato

Per os, EV Per os EV

Tra i bifosfonati si annovera una sottoclasse detta amino-bifosfonati per la presenza di un gruppo amminico lungo la catena molecolare. Questa sottoclasse si caratterizza per una potenza inibitoria superiore. La via di somministrazione rappresenta un importante fattore da prendere in considerazione nella richiesta anamnestica. Farmaci somministrati per endovena hanno una documentata storia di episodi di osteonecrosi rispetto a farmaci somministrati per os (8). Pazienti in terapia con bifosfonati orali sono meno soggetti a questo tipo di complicanza. Tuttavia considerando la quantit di prescrizioni appare evidente che, nonostante il basso tasso di incidenza di complicanze in pazienti con terapia orale di bifosfonati, lincidenza assoluta potrebbe essere pi elevata. Dai dati della letteratura, appare evidente come la regione pi soggetta a questo tipo di complicanze sia la mandibola rispetto alla maxilla.(5, 8, 9) Altri fattori di rischio per linsorgenza dellosteonecrosi da bifosfonati sembrano essere let avanzata , il diabete, lobesit, il fumo e fattori genetici (10-13) (14) (15) (16) (17)

Il rischio di sviluppare questa complicanza risulta quindi essere correlato a una serie di fattori (18) (Tab 2) : Patologia correlata allassunzione di bifosfonati Principio attivo Dosaggio e via di somministrazione Durata del trattamento (19, 20) Distretto del cavo orale trattato

Tab 2. Fattori di rischio in grado di sviluppare losteonecrosi da bifosfonati. Basso rischio Patologia primaria benigna (osteoporosi) Molecola a bassa potenza Somministrazione per os Trattamento breve durata Maxilla Alto rischio Patologia primaria maligna (neoplasia) Molecola ad alta potenza (aminobifosfonati) Somministrazione EV Trattamento lunga durata (> 2-3 anni) (19) Mandibola

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In implantologia una recente analisi sulla sopravvivenza implantare nei pazienti in terapia con bifosfonati ha messo in luce come non esista una controindicazione allinserimento di impianti in questa categoria di pazienti (assunzione per os) (21). Risulta invece controindicato nei pazienti in terapia con farmaci somministrati per via endovenosa. Loperatore deve considerare che leffetto di questo tipo di terapie non si esplica solamente attraverso una riduzione del turnover osseo, ma anche a livello vascolare con unazione anti-angiogenetica (22, 23) e a livello epiteliale (24-26). In relazione a queste considerazione in ambito implantologico potrebbe evidenziarsi il suggerimento clinico di: Assicurare una chiusura per prima intenzione della ferita chirurgica per evitare esposizioni iatrogene del substrato osseo Ridurre il ricorso a grandi interventi di rigenerazione ossea privilegiando il posizionamento di impianti in osso nativo.

Nel campo della prevenzione della complicanza sono state condotte numerose ricerce per poter ricercare fattori ematochimici che possano essere considerati predittivi per lo sviluppo di osteonecrosi da bifosfonati. Il dosaggio serico del telopetpide c-terminale (CTX) stato visto essere messo in relazione alla probabilit di insorgenza della complicanza (27) (20, 28). Tuttavia altre ricerche non hanno riscontato una variazione specifica del peptide (29-31)

DIAGNOSI DELLA BRONJ

Dal momento che nemmeno una definizione universalmente accettata di osteonecrosi dei mascellari stata individuata, nel 2009 lAAOMS (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons) in una consensus conference coni la definizione pi utilizzata e dei criteri clinici per identificare e stadiare i pazienti sofferenti. Una standardizzazione dei criteri diagnostici torna utile anche per facilitare i futuri studi clinici ed epidemiologici. Un paziente sofferente di BRONJ se soddisfa tutti i tre seguenti criteri: 1. 2. 3. Corrente o pregresso trattamento con bisfosfonati; Fenestrazione ossea necrotica che perduri pi di otto settimane nella regione maxillofaciale; Nessuna storia di terapia radiante dei mascellari.

ARONJ
Il termine ARONJ (AntiResorptive agent induced OsteoNecrosis of the Jaw) stato coniato dal panel dellADA (American Dental Association) nel novembre 2011. Questo termine nasce dallesigenza di ampliare la definizione di osteonecrosi dei mascellari includendo oltre che quelle indotte dai bisfosfonati anche quelle provocate da altri agenti antiosteolitici sviluppatisi in seguito. In particolare nel 2010 venne approvato dallFDA il Denosumab (anticorpo umano monoclonale) come agente antiosteolitico per il trattamento, prima, dellosteoporosi post-menopausa, ed in seguito per quella paraneoplastica. Questo farmaco pare essere correlato anchesso ad insorgenza di osteonecrosi dei mascellari in 3

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maniera similare ai bisfosfonati. Allo stesso modo altri farmaci (inibitori della catepsina K) parrebbero associati. LADA suggerisce che tutte le osteonecrosi indotte da farmaci inibitori il riassorbimento osseo vengano raggruppate sotto la definizione di ARONJ a meno che non sia necessario rivolgersi ad una particolare classe di molecole per cui si user una specifica denominazione (per es. BRONJ) (32).

PROTOCOLLI CHIRURGICI E TERAPEUTICI

Di seguito si riassumono i principali e pi recenti protocolli terapeutici attualmente adottati selezionati tra le pi autorevoli cliniche universitarie.

Protocolli Terapeutici Adottati

Drug Holyday Chirurgia in unica seduta Terapia Prechirurgica Terapia Post chirurgica Clorexidina Altre Bronj/Pz

Universit di Milano (33)

No

No

Amoxicillina cps 1 Uguale per gr (1cp/8ore da 3 17 gg gg pre-intervento)

Si 0,20% 3 gg preop. Si 1% gel 3 volte/dX15gg

Seduta 23 pz., 31 exo, 0 igiene BRONJ, 1 guarigione professionale ritardata risolta a 2 mesi (2-3 sett. prechirurgia)

Universit di Verona (34)

Si,1 mese preinterv. + 1 mese postinterv.

Se dolorabilit >5 Amoxicillina e acido Clavulanico cps 1 gr (1cp/8oreX3gg poi 1cp/12oreX4gg)

Uguale per una settimana

No

n.d.

60 pz.,185 exo, 4 BRONJ a 3 mesi, 1 BRONJ a 6 mesi

Metronidazolo cps (500 mg 1cp/8oreX3gg poi 1cp/12oreX4gg)

Uguale per una settimana

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Seduta igiene professionale (1 sett. prechirurgia) Amoxicillina + Acido Clavulanico Uguale per cps 1 gr 5 gg (1cp/8oreX1g) PRGF + Membrane Fibriniche Autogene Evitare Anestesie Intraligament ose e Intrapapillari 176 pz., 542 exo (91 con PRGF, 85 g.cont.), 5 BRONJ (dal g.cont. ritrattati con PRGF guariti)

Universit di Torino (35)

No

Si

n.d.

se Tp>3 Universit di anni, 6 mesi DH MilanoBicocca (27) (se fattori di rischio)

Amoxicillina e Acido Clavulanico cps 1 gr (1cp/12oreX2sett) Si Metronidazolo cps (250 mg/dX2sett) Omoprazolo cps (20 mg/d) Uguale per una settimana

32 pz. (12 in tp con BP per o.s.), 15 atti Si (0,20% Valutazione chirurgici, 0 BRONJ, 9 Preoperatoria) sCTX guarigioni ritardate a 3045 gg, 6 a 45-90 gg.

Protocollo SISBO(36)

NO

Si

- Sciacqui con acqua calda bicarbonato sodico= 1 mese Amoxicillina (2gr) Clorexidina in - Vit E in gel da applicare sulla zona + Metronidazolo gel da interessata = 1 mese Uguale fino a (1gr) /giorno da applicare sulla - Vit E 1000 UI /die, vit D 5000 UI/ die 10gg dopo 4gg prima della zona - Suture riassorbibili chirurgia chirurgia interessata = 1 - Controlli ogni 15gg x 2 mesi con mese lavaggi di soluzione fisiologica - Interruzione di alcool e fumo

GESTIONE PRATICA DEL PAZIENTE E TERAPIA FARMACOLOGICA PREVENTIVA.

Poich a tuttoggi non esiste una terapia del tutto predicibile e risolutiva, latteggiamento pi corretto quello volto a prevenire linsorgenza di Bronj.

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Pur in assenza di unevidenza definitiva, pu essere utile, qualora le condizioni sistemiche lo consentano, una drug-holiday (DH) nei 3 mesi precedenti e in quelli successivi soprattutto nei pazienti in terapia da pi di 3 anni in associazione alla terapia steroidea. (37) Allo stato delle conoscenze attuali chiaro come la prevenzione di sovrainfezioni degli alveoli post-estrattivi sia di primaria importanza. Nellottica di una riduzione drastica della carica batterica del cavo orale, come ampiamente discusso in letteratura utile far precedere allatto chirurgico una seduta di igiene orale professionale full-mouth in cui si forniscano anche indicazioni preoperatorie al paziente in tema di profilassi e di abbattimento della carica batterica. (5, 38) Allo stesso modo la prescrizione di clorexidina sia come collutorio che come gel topico post-operatorio ha un indiscutibile ruolo nellabbattimento della carica batterica del cavo orale, come testimoniato dalla letteratura medica sia odontoiatrica che generale (39, 40) Il ruolo di particolari microrganismi nella patogenesi della BRONJ tuttora argomento di discussione, in particolar modo hanno destato grande interesse gli actinomiceti (Actnomyces spp.). Essi sono frequenti colonizzatori del cavo orale presenti in placca dentale, tartaro solchi gengivali e tasche parodontali (41). Il potenziale patogenetico di questi batteri ben conosciuto ed essi sono frequentemente associati ad infezioni ostemelitiche di capo e collo. Inoltre un significativo numero di specie di actinomiceti (ricordiamo: batteri Gram+ aerobi/anaerobi facoltativi/anaerobi obbligati) stato isolato da diversi autori in numerosi casi di BRONJ (42-45) . Tuttavia se linfezione actinomicetica sia primaria o secondaria ancora da chiarire del tutto a causa della sua prevalenza nel cavo orale. Per questi motivi lutilizzo di metronidazolo ed amoxicillina potrebbe essere una associazione farmacologica valida cos come per la prevenzione e cura, di altre infezioni batteriche anaerobiche putative responsabili dellosteonecrosi. Latto chirurgico in s deve rispettare le regole della minor traumaticit ed invasivit possibile, chiaramente con lobbligo di debridment della zona post estrattiva ed il managing delle strutture ossee (setti inter-radicolari e creste alveolari). Tutti quegli accorgimenti per non inficiare la guarigione successiva della ferita chirurgica dovranno essere adottati come ad esempio evitare anestesie intraligamentose o intrapapillari, che porterebbero ad una ischemia locale come suggerito dalla scuola di Torino, delicato curettage dellalveolo post-estrattivo e dei tessuti duri, lavaggi post-estrattivi con soluzione fisiologica o clorexidina (46). Le resezioni ossee possono essere condotte con lutilizzo di manipoli laser Er:YAG, ci al fine di ottenere tagli precisi e minimamente invasivi riducendo al minimo sia linsulto termico ai tessuti adiacenti che biostimolando la zona come testimoniato specialmente da ricerche della scuola di Parma sul trattamento delle BRONJ conclamate. La lunghezza donda del laser Er:YAG ha grandi potenzialit sul tessuto osseo offrendo una capacit di taglio ottima che non carbonizza, non coagula, non danneggia i tessuti molli e fornisce una superficie ablata favorevole alla colonizzazione cellulare successivamente durante la guarigione (47). In alternativa gli strumenti rotanti a bassa velocit (ca. 40.000 rpm), meglio se multilama, sono valide alternative se in possesso di buona capacit di taglio ed usati sotto abbondante irrigazione (con soluzione fisiologica) come da normali protocolli per la chirurgia ossea. La chirurgia non deve necessariamente essere flapless, anzi la chiusura per prima intenzione, qualora possibile, da ricercarsi. A tale proposito molto interessante risulta essere lutilizzo di membrane piastriniche autologhe (realizzate secondo le metodiche tradizionali gi ben descritte in letteratura: prelievo fresco di 15 ml di sangue, aggiunta di anticoagulante, centrifugazione, separazione del PRGF e formazione della membrana piastrinica autologa grazie allaggiunta di cloruro di calcio) sia in termini di miglioramento del comfort postoperatorio che per la sutura e chiusura dellalveolo. I fattori di crescita 6

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contenuti nel PRGF risultano essere inibiti abitualmente dai bisfosfonati e sono una fonte addizionale che promuovono langiogenesi e la guarigione sia ossea che mucosa Nel periodo postoperatorio anche indicata la biostimolazione laser -assistita (LLLT, Low Level Laser Therapy), con laser Nd:YAG per esempio a bassa intensit, seguendo il protocollo delluniversit di Parma come per la chirurgia ossea: lughezza donda 1064 m, 1,25 W di potenza, 15 Hz di frequenza, fibre da 320 m, non a contatto, per un minuto, ripetuta 5 volte 46; oppure Fototerapia laser-assistita (LPT, Laser PhotoTherapy) con laser a diodo (InGaAIP, Indio-Gallio-Fosfuri dAlluminio), a 660 m, 40 mW focalizzato a contatto con losso esposto ed i tessuti attorno (37); anche se vi sono molti diversi protocolli di biostimolazione documentati in letteratura. La guarigione poi va attentamente seguita con follow-up ben scadenzati e per lungo periodo, consigliabili ad una settimana, 15 giorni, 1 mese, 6 mesi ed un anno. In caso di esposizioni prolungate alle visite di controllo consigliabile effettuare lavaggi dellalveolo con clorexidina al 12-20% o soluzione fisiologica o iodopovidone al 10%. Se lesposizione perdurasse oltre i 6 mesi, e non recedesse con al massimo 3 cicli di copertura antibiotica completi si dovr prendere in considerazione il managing di BRONJ conclamata, con le terapie pi opportune. Il follow-up ovviamente per la valutazione in particolare dellalveolo post-estrattivo, ma anche del cavo orale in generale, in quanto c da ricordare sempre che la categoria di pazienti che stiamo trattando deve essere seguita con protocolli di prevenzione molto rigorosi per evitare di dover subire altre estrazioni, che in ogni caso risulterebbero delle manovre con dei rischi ancora non del tutto quantificabili n prevedibili sulla base dei farmaci che assumono e delle condizioni associate. In conclusione valutando le diverse scuole e protocolli applicati sia su pazienti in terapia con bisfosfonati per o.s. che per i.v. con fattori di rischio concomitanti statisticamente rilevanti abbiamo evidenziato che il protocollo operativo pi comunemente adottato nei pazienti candidati alla chirurgia orale risulta essere il seguente: Seduta professionale di igiene la settimana precedente la chirurgia Terapia antibiotica profilattica con Amoxicillina ed Acido Clavulanico cps 1 gr. una compressa ogni 12 ore dal giorno precedente e Metronidazolo cps da 250 mg una al giorno dal giorno precedente Risciacqui con clorexidina coll. 0,12% dal giorno precedente Anestesia loco-regionale o tronculare evitando anestesie intraligamentose o intrapapillari Esecuzione dellintervento estrattivo con il minor numero di sedute applicando tutte le tecniche che riducano al minimo i danni tissutali o ritardino la guarigione In fase di sutura deve essere ricercata la chiusura per prima intenzione Terapia farmacologica post-chirurgica identica alla profilattica fino alla rimozione della sutura, rivalutazione e prolungamento fino ad un massimo di 3 cicli completi consecutivi Altrettanto utili per la gestione del discomfort postoperatorio e per lottenimento della guarigione si sono dimostrati lapplicazione di PRGF, membrane piastriniche in fase di sutura, biostimolazione ossea e mucosa in fase di ostetotomia e chiusura Eventuali sedute di biostimolazione laser-assistita sono di beneficio qualora la guarigione fosse ritardata

Protocollo Terapeutico
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Drug Holyday

Terapia Prechirurgica

Terapia Postchirurgica

Clorexidina

Altri accorgimenti
ABT professionale (1 sett. prechirurgia)

No

Si

Amoxicillina e Acido Clavulanico cps 1 gr (1gr/12ore dal giorno precedente) Metronidazolo cps (250 mg/d dal giorno precedente)

Uguale per fino alla rimozione della sutura ripetibile fino a 3 cicli consecutivi

Si (0,12% Preoperatoria) Si (0,12% Postoperatoria per 15 gg. Si gel orale 1%

Evitare Anestesie Intraligamentose e Intrapapillari PRGF + Membrane Fibriniche Autologhe LLLT (Low-LevelLaser-Therapy) Chirurgia ossea con Nd:Yag Laser

Suggerimenti clinici nel paziente in terapia con bifosfonati

Eseguire una terapia farmacologica preoperatoria e postoperatoria Evitare anestesie di tipo intralegamentoso o intrapapillare Privilegiare il posizionamento di impianti in osso nativo Assicurare una chiusura per prima intenzione Follow-up frequenti durante le fasi iniziali di guarigione

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Tab1: scala di potenza dei bifosfonati e preferenziale via di somministrazione. In rosso sono evidenziati gli aminobifosfonati, legati ad una potenza farmacologica pi elevata. Tab 2: classificazione del grado di rischio per lo sviluppo di osteonecrosi nel paziente in terapia da bifosfonati

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