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FARMACI BIOLOGICI IN REUMATOLOGIA Dr. Ennio G.

Favalli
Dipartimento e Cattedra di Reumatologia Istituto Ortopedico G. Pini Milano

Da ormai oltre 6 anni hanno fatto la loro comparsa nel panorama della reumatologia italiana i cosiddetti farmaci biologici, che dopo uniniziale e consueta fase di sperimentazione e di utilizzo ad uso compassionevole, sono ormai entrati a far parte a pieno titolo dellarmamentario terapeutico del reumatologo, con indicazioni progressivamente pi ampie. Date la particolare natura e le caratteristiche peculiari dei farmaci biologici, sicuramente necessario fare il punto della situazione sul reale impiego nella pratica clinica di tali farmaci.

FARMACI BIOLOGICI: definizione Il termine biologico con cui si soliti definire questi farmaci fa riferimento alla loro particolare natura e modalit di azione. Anche se non espressamente argomento di questa trattazione, bene ricordare come nel corso degli ultimi decenni gli studi in campo immunologico abbiano determinato limportanza, nella patogenesi della malattie reumatiche, di specifiche sostanze circolanti prodotte dalle cellule del sistema immunitario, definite citochine. Pi recentemente lattenzione stata focalizzata su alcune di queste sostanze, come linterleuchina1 e soprattutto il tumor necrosis factor-alpha (TNF-), per via del ruolo pivotale che esse rivestono nel processo di flogosi e della possibilit di sfruttare dal punto di vista terapeutico lutilizzo di molecole di sintesi capaci di bloccarne lattivit. In questa direzione sono nati i farmaci biologici, che altro non sono se non recettori o anticorpi (sintetizzati in laboratorio, ma del tutto simili per caratteristiche e struttura a quelli prodotti dal nostro stesso organismo) capaci di legarsi alle suddette citochine, interrompendo la cascata infiammatoria che caratterizza diverse malattie in campo reumatologico e non.

QUALI BIOLOGICI E PER QUALI INDICAZIONI Attualmente in Italia sono gi commercializzati 4 farmaci biologici utilizzati per varie indicazioni nel campo della reumatologia, mentre diversi altri sono per ora confinati ad un utilizzo nellambito di protocolli e trials di studio in via di completamento in Italia e allestero. Dopo uniniziale fase di utilizzo pi estensivo, lunico farmaco anti-interleuchina-1 (anakirna, Kineret) stato progressivamente abbandonato poich si dimostrato efficace solo in una percentuale modesta di pazienti e viene tuttora riservato solo a casi molto particolari. Miglior fortuna hanno invece avuto i farmaci anti-TNF, che si sono via via costruiti un ruolo ben preciso nel panorama delle soluzioni terapeutiche a disposizione non solo del reumatologo, ma anche del gastroenterologo (per il trattamento del morbo di Crohn) e del dermatologo (per la cura della psoriasi). A tuttoggi esistono in commercio 3 farmaci anti-TNF (infliximab, Remicade; etanercept, Enbrel; adalimumab, Humira), comparsi sul mercato italiano in tempi diversi e caratterizzati da indicazioni differenti, pi per motivazioni burocratiche che cliniche. Senza perdersi nello specifico dei dettagli legislativi, possibile affermare che i farmaci anti-TNF vengono oggi abitualmente utilizzati nella pratica clinica in reumatologia per il trattamento dellartrite reumatoide, dellartropatia psoriasica e della spondilite anchilosante.

PROGETTO ANTARES Data la peculiarit dei farmaci anti-TNF in termini clinici e farmaco-economici, dal giugno 2001 al marzo 2004 la prescrizione di tali presidi farmacologici stata legata al cosiddetto Progetto Antares, elaborato della Societ Italiana di Reumatologia (SIR) con il patrocinio del Ministero della Salute. Il progetto Antares ha identificato alcuni specifici centri reumatologici di eccellenza, cui stata riservata la possibilit esclusiva di prescrivere e somministrare i biologici sotto stretto controllo; ha stabilito le caratteristiche necessarie affinch considerare il singolo caso clinico come meritevole di trattamento con anti-TNF, sulla base di specifici criteri di inclusione (relativi al grado di attivit e di gravit di malattia) e di esclusione (concomitanza di patologie o condizioni controindicanti il trattamento con biologici); ha istituto un database nel quale raccogliere tutti i dati relativi alla casistica di utilizzo dei biologici in Italia, cos da ricavarne informazioni utili sullimpiego su vasta scala dei farmaci anti-TNF. Il termine del progetto Antares ha di certo svincolato lo specialista reumatologo dai suddetti vincoli di adesione al protocollo di studio, anche se di fatto la situazione non si sostanzialmente modificata, giacch quelli che fino al 2004 erano considerati dei criteri immodificabili sono tuttora 2

rimasti validi come linee guida che vengono di norma applicate da tutti i principali centri prescrittori. A tuttoggi quindi lutilizzo dei farmaci anti-TNF viene riservato a quei casi di artrite reumatoide, artropatia psoriasica e spondilite anchilosante caratterizzati da un particolare grado di attivit di malattia e da una evidente tendenza alla refrattariet ai trattamenti con farmaci di fondo tradizionali quali methotrexate, ciclosporina A, leflunomide (Arava), antimalarici di sintesi (clorochina e idrossiclorochina) e salazopirina. UTILIZZO NELLA PRATICA CLINICA: EFFICACIA E TOLLERABILITA Lesperienza clinica riguardo limpiego dei farmaci biologici in reumatologia maturata dal momento della loro introduzione ad oggi pu ritenersi sufficientemente completa. Nel corso dellultimo decennio sono infatti stati condotti numerosi trials di valutazione di ognuno dei farmaci biologici attualmente in commercio, testati di volta in volta con indicazioni, condizioni e situazioni differenti. In questo modo stato possibile ricavare un insieme molto vasto di informazioni circa lefficacia, la tollerabilit e la sicurezza del singolo farmaco biologico utilizzato per il trattamento sia dellartrite reumatoide, che dellartropatia psoriasica, che della spondilite anchilosante. Non essendo finalit di questa trattazione lanalisi nel dettaglio di ciascuno dei suddetti studi clinici, ritengo pi opportuno sintetizzare il quadro complessivo che emerge dallanalisi dei dati ottenuti.

I farmaci biologici si sono sicuramente dimostrarti pi efficaci dei farmaci tradizionali (DMARDs) nel controllo a breve e medio termine della sintomatologia e nella capacit di rallentare la progressione della malattia e di ritardare il danno radiologico e la conseguente disabilit che ne consegue. Da ci deriva una comprovata capacit di migliorare i parametri relativi alla qualit della vita dei pazienti trattati.

Di norma i farmaci biologici sono ben tollerati, sia in caso di somministrazione sottocutanea che endovenosa. Reazioni di natura allergica si sono verificate per entrambe le vie di somministrazione, in una percentuale di casi limitata e in una forma generalmente lieve e ben controllabile (salvo alcune eccezioni).

I dati relativi alla sicurezza a breve e medio termine sembrano dimostrare come i farmaci biologici presentino un profilo di safety del tutto paragonabile a quello dei DMARDs tradizionali, a patto che venga eseguito accuratamente, prima

dellarruolamento del paziente, un insieme di tests di screening volti ad accertare lidoneit del soggetto per tale trattamento e la non esistenza di possibili controindicazioni e/o fattori di rischio e a condizione che il monitoraggio nel tempo del 3

paziente sia sempre attento e preciso. Al momento non esistono altres dati attendibili circa il profilo di sicurezza a lungo termine, giacch il periodo di tempo trascorso dallinizio dellutilizzo nelluomo e la durata dei principali trials clinici risultano tuttora troppo brevi per poter completare tale valutazione. Non esistono a tuttoggi studi comparativi diretti tra i vari farmaci biologici e ed quindi impossibile esprimere giudizi attendibili circa la superiorit delluno rispetto allaltro. Il confronto tra i diversi trials finora eseguiti (peraltro condotti in condizioni non perfettamente sovrapponibili, cosa che li rende non del tutto confrontabili tra loro) sembra peraltro porre i 3 farmaci anti-TNF sostanzialmente sullo stesso piano; inoltre pratica diffusa il passaggio da un farmaco biologico ad un altro in caso di insuccesso.

ASPETTI FARMACO-ECONOMICI Uno degli aspetti che sicuramente incide significativamente sulleffettivo impiego dei farmaci biologici nella pratica clinica quotidiana certamente quello farmaco-economico. Il costo annuo per il trattamento di un paziente con un farmaco anti-TNF, che si colloca tra i 7000 e i 13000 euro a seconda della molecola usata e dello schema di trattamento impostato, certamente di gran lunga superiore a quello di qualunque terapia di fondo tradizionale normalmente utilizzata in reumatologia. Questo aspetto ha fatto s che, fin dalla loro introduzione sul mercato, i farmaci biologici siano stati soggetti ad una regolamentazione precisa al fine anche di limitare una spesa sanitaria che da sempre rappresenta un problema per il sistema sanitario nazionale italiano. Recentemente sono stati peraltro pubblicati studi internazionali che hanno dimostrato come i farmaci biologici nella terapia dellartrite reumatoide, a fronte di un costo assoluto iniziale pi elevato, grazie alla capacit di prevenire nel tempo la disabilit legata alla malattia siano peraltro in grado di ridurre sulla lunga distanza la spesa sanitaria e socio-economica, con un bilancio quindi positivo.

CONCLUSIONI Lintroduzione dei farmaci biologici nella pratica clinica ha certamente rappresentato una assoluta rivoluzione in reumatologia, sia per la concezione innovativa di mirare il trattamento su specifici targets fondamentali nella patogenesi della malattia, sia per lindubbia efficacia dimostrata da tali farmaci nei confronti delle terapie tradizionali.

Lutilizzo estensivo di tale approccio terapeutico peraltro tuttora limitato da diversi fattori, quali la mancanza di informazioni circa la sicurezza a lungo termine, la necessit di un monitoraggio dei pazienti pi attento e stretto, le limitazioni nella selezione dei soggetti trattabili imposta dai criteri di inclusione ed esclusione dal trattamento e, non meno importante, dal costo assoluto dei farmaci biologici. Per questo la terapia con biologici tuttora riservata alla prescrizione di centri reumatologici di eccellenza, attraverso una accurata selezione dei casi al fine di identificare i pazienti pi adatti a tale regime terapeutico. E ovviamente auspicabile che nei prossimi anni una migliore conoscenza degli effetti a lungo termine dei farmaci biologici ed una miglior programmazione economica del loro impiego possano incrementarne progressivamente lutilizzo, estendendolo ad una quota di pazienti sempre pi ampia.