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La talassemia

Portatori sani 18000000

Rappresenta la pi comune malattia monogenica diffusa nel mondo

La Talassemia (o Anemia Mediterranea o Morbo di Cooley)

una malattia ereditaria del sangue, a trasmissione autosomica recessiva, con alta prevalenza in alcune aree del mondo, in particolare nel bacino del Mediterraneo (Italia, Grecia, Turchia, Cipro, Marocco, Arabia Saudita) e nel Sud-Est asiatico (India, Vietnam, Cambogia, Giappone).

Diffusione e frequenza della talassemia in Italia


2.4%

Portatori Sani 3000000


12% 2%

7.5%

Malati 7000
0.8%
5% 8%

2.25% 13% 7% 5.9% 3%

9%

Diffusione della talassemia in Sicilia

1042 casi talassemia major 395 casi talassemia intermedia 287 casi talassodrepanocitosi 400000 portatori sani di talassemia

6% portatore di trait talassemico 10% Sud Est dellisola 3-4 % Nord-Ovest

La Talassemia caratterizzata da sintesi ridottissima o del tutto assente di catene b-globiniche (cr. 11) e conseguente grave anemia

GR

Hb

Talassemia major
Insorgenza: (4-6 mesi di et) Sintomi clinici alla presentazione:

Pallore Febbricola Irritabilit Turbe dellalvo Episodi infettivi ricorrenti Epatoslenomegalia

Quadro Ematologico

Hb 4-6 g/dl Globuli rossi 2000000 mmc Eritroblastemia Anisopoichilocitosi Resistenza globulari aumentate Iperplasia eritroblastica midollare Hb F 70-90% Hb A2 > 3.5%

Talassemia Major: striscio di sangue periferico

Diagnosi ematologica della talassemia major

Esame emocromocitometrico HPLC (high performance liquid chromatography)

Patogenesi della beta talassemia major

Quali sono le conseguenze della Talassemia?


Inadeguata produzione delle catene b globiniche->ipocromia e microcitosi accumulo non bilanciato di altre catene globiniche->precipitati negli eritroblasti eritropoiesi inefficace ridotto numero di eritrociti maturi distruzione periferica con anemia emolitica

Foto storiche della espressivit della malattia Foto attuali nei paesi sottosviluppati Foto attuali nei paesi dove si applicano i protocolli di tratttamento

Trattamento: terapia di supporto

Terapia trasfusionale Terapia ferrochelante

Induttori dellHb F (HU)

Terapia Trasfusionale

Correzione anemia

Soppressione eccesso di eritropoiesi

Inibizione assorbimento intestinale di Fe legato allanemia

Regimi trasfusionali nella Talassemia Major


Anni Hb pretrasfusionale 1955 1960 1961 (Orsini e coll.) 1969 (Wolman e Ortolani) 1980 (Propper) 1995 2002 < 6 g/dl > 8 g/dl 9,5 10 g/dl 11,5 12 g/dl 9,5 0,4 g/dl

Terapia Ferrochelante
Desferoxamina (DFO): per via sottocutanea ad infusione lenta

Deferiprone (L1): per via orale ICL 670 A: per via orale
GT56-252: Un chelante orale in via di sperimentazione

Complicanze nella talassemia major

Epatiche : epatiti acute e croniche. Emocromatosi Cardiache: Pericarditi, Miocardioptie, Insufficienza Cardiaca Endocrine: Ipogonadismo, Diabete mellito, Osteoporosi, Ipotiroidismo, Ipoparatiroidismo.

Complicanze nella talassemia major

Emolisi: Alloimmunizzazione anti eritrocitaria, anti Rh Infezioni Legate al trattamento Ferrochelante con DFO ed L1

Progress in treatment

DISTRIBUZIONE IN ANNI DEI CASI REGISTRATI Talassemia Major


300 250 200

N pazienti

150

100
50 0

6-10 11-15 16-20 21-25 26-30 31-35 36-40 41-45 > 46 ANNI Assessorato Regionale D.E.R. - Gruppo 48 - dati R.E.S.T.E. - Agosto Sanit 1999

<5

Qualit della vita

Inserimento scolastico Attivit lavorativa Vita affettiva Immagine di se stesso

Terapia non convenzionale: OBIETTIVO GUARIGIONE


Sostituire il compartimento emopoietico

alterato con un patrimonio di cellule


staminali ottenuto da un donatore sano

capace di ricostituire il sistema


emopoietico ed immunitario del ricevente

Trapianto di midollo osseo(TMO) Trapianto di cellule staminali Terapia genica

Fonti di cellule staminali


Midollo osseo
Sangue periferico

Cordone ombelicale
Tessuti fetali

Embrioni

Trapianto di midollo osseo


I geni determinanti la compatibilit
tissutale sono raggruppati come Complesso Maggiore di Istocompatibilit (MHC) HLA Requisito fondamentale per il TMO la

disponibilit di un donatore HLAcompatibile

Probabilit di trovare un donatore HLA - identico


Nella famiglia: 25%


Nei donatori geneticamente estranei: a) numero di donatori disponibili b) eterogeneit etnica della c) frequenza degli aplotipi popolazione

TMO allogenico
Da
Da Da Da

donatore singenico (gemello monocoriale)


donatore familiare HLA identico donatore familiare HLA non - identico donatore HLA identico non - correlato

THALASSEMIA- FREE SURVIVAL


BU14 - CY200
1 0.8

124 CLASS 1 297 CLASS 2

91% 84 %

Probability

0.6 0.4

p = 0.03
0.2 0 0
Fig.2

10

12

14

YEARS

Lucarelli

PREVENZIONE

Screening
(Per lidentificazione del portatore sano) Campagne di informazione

Diagnosi prenatale
(per una scelta consapevole )
Consulenza genetica

Modalit di trasmissione della talassemia

Classificazione clinica

Portatore sano Talassemia major


Talassemia intermedia

b-talassemia trait: striscio di sangue periferico

A chi rivolta la Prevenzione?


Associazioni di Volontariato Studenti delle medie inferiori e superiori Studenti universitari Personale docente e non delle scuole coinvolte I genitori degli studenti Gli utenti dei medici di base Gli utenti dei consultori familiari (donne in et fertile ed adolescenti) Gli utenti dei poliambulatori Le coppie che frequentano i corsi prematrimoniali Gli impiegati in aziende, uffici, enti pubblici

Screening esami di I Livello


Esame emocromocitometrico dosaggio dellHbA2 (con HPLC) valutazione qualitativa di Hb patologiche (mediante elettroforesi) dosaggio di HbF (con HPLC) dosaggio enzimatico della Znpp e/o dosaggio ematico della ferritina

Screening esami di II Livello


Studio dei familiari

Screening esami di III Livello


Studio del DNA del paziente e/o dei familiari per lidentificazione della mutazione

Mutazioni pi frequenti in Sicilia:


-87
Cd 39

IVS1:110 IVS1:6
IVS1:1

IVS2:1
IVS2:745

FrCd 6

La diagnosi prenatale
La diagnosi prenatale si basa sull'identificazione diretta di mutazioni nel DNA fetale in gravidanze a rischio. Tale indagine non prevede nessun tipo di rischio n per la madre per il feto.
E una tappa obbligatoria per lesecuzione del trapianto in utero

1) Prelievo di sangue dai villi coriali (Villocentesi)


(VIII- X settimana di gestazione)

2) Prelievo di sangue fetale (Cordocentesi)


(XVIII- XXII settimana)

Per saperne di pi:

Weatherall DJ, Phenotype-genotype relationship in monogenic disease:lessons from the thalassemias. Nat Rev Genet 2,245-255,2001 Borgna Pignatti C, Rugolotto S, Destefano P, et al. Survival and disease complication in talassemia major. Ann N Y Acad Sci 1998;852:227-231 Cao A, Rosatelli MC, Galanello R. et al Screening for thalassemia: a model of success. Obstet Gynecol Clin N Am 29:303-28,2002 Fischer R, Tiemann C, Nielsen P, Gabe EE, et al :Assesment of iron stores in children with transfusion siderosis by biomagnetic liver susceptometry. Am J H Ematol 1999;60:289-99 Lucarelli G, Andreani M, Angelucci E .The cure of thalassemia by bone marrow trasplantation. Blood Rev 2002 Jun;16(2):81-5 Morabito N, Lasco A, Gaudio A, Meo A, et al Bisphosfonates in the treatment of thalassemia-induced osteoporosis. Osteopor Int (2002)13:644-649