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Patologia Sistematica III : endocrino Tonacchera

TIREOTOSSICOSI e IPERTIROIDISMO
Tireotossicosi e ipertiroidismo possono significare s due cose simili, ma sono co
munque due concetti diversi:
La tireotossicosi una sindrome clinica causata da un eccesso di ormoni tiroidei
circolanti
L ipertiroidismo l aumentata sintesi e secrezione degli ormoni da parte della ghiand
ola tiroidea.
PRINCIPALI CAUSE DI TIREOTOSSICOSI CON IPERTIROIDISMO
Morbo di Basedow, una patologia autoimmune
adenoma tossico della tiroide o morbo di plummer
gozzo multinodulare tossico
Questi (non capisco bene a cosa si riferisca) fanno parte dei quadri di ipertiro
idismo che derivano dalla carenza iodica che provoca quindi la formazione del go
zzo, l insorgenza dei noduli (gozzo nodulare) e poi l evoluzione verso l ipertiroidism
o.
eccesso farmacologico di iodio in presenza di autonomia funzionale della tiroide
.
Ipertiroidismo non autoimmune a carattere familiare (autosomico dominante), rara
forma.
Adenoma ipofisario tsh secernente: quindi tumore dell ipofisi che produce tsh che
stimola la tiroide
La sindrome da resistenza parziale agli ormoni tiroidei: se la resistenza totale
provoca ipotiroidismo, ma alcuni tessuti possono non avere un difetto completo
e si comportano come se ci fosse ipertiroidismo
Tumori trofoblastici che producono gonadotropina corionica (rara)
Alcuni carcinomi differenziati della tiroide (rara) [a lezione lui parla di carc
inoma tiroideo con nodulo poco differenziato, sulle slide riporta come ho messo]
CAUSE DI TIREOTOSSICOSI SENZA IPERTIROIDISMO
Liberazione di ormoni preformati all interno della ghiandola, che subisce un proce
sso distruttivo:
tiroidite subacuta, e queste sono forme di tireotossicosi transitorie
tiroidite autoimmune (silente, post partum e hascitossicosi), soprattutto nella
fase iniziale, prima che insorga il difetto di funzione
tiroidite da radiazioni
tiroidite da farmaci come amiodarone usato per curare le aritmie. Esso contiene
grandi quantit di iodio in dosi farmacologiche.
Da assunzione di ormoni tiroidei esogeni per cui essi aumentano:
Tireotossicosi iatrogena: assunzione di farmaci che li contengono, o anche di pr
odotti di erboristeria che erroneamente sono usati per dimagrire
oppure un soggetto pu assumere ormoni tiroidei per motivi psicologici-psichiatric
i (tireotossicosi factitia=fattizia si legge!).
In alcuni casi di frode alimentare sono stati trovati anche negli hamburger, per
ch furono usati ormoni tiroidei in animali per migliorare la qualit della carne (h
amburger tossicosi)
Da produzione ectopica di ormoni tiroidei:
Struma ovarico: tessuto ectopico a livello dello ovaio per una alterazione dello
sviluppo embrionale.
DIAGNOSI DI TIREOTOSSICOSI: APPROCCIO AL PAZIENTE con sospetto di tireotossicosi
l anamnesi
l esame obiettivo, quindi si ascolta il cuore, i polmoni, si guarda lo stato della
pelle, si guardano gli occhi che sono molto importanti [spiegato nei vari segni
e sintomi della patologie]
indagini di laboratorio con dosaggio ormonale [spiegato pi avanti]
eventuali indagini strumentali come scintigrafia, ecografia [spiegato pi avanti]
anamnesi:
Et: in base ad essa ci sono tipi di tireotossicosi pi prevalenti o meno.
Sesso e provenienza: la forma autoimmune colpisce di solito le femmine.
Nelle aree IODO-SUFFICIENTI, come USA e Giappone 19/1000 femmine; 1,6/1000 masch
i. prevalente la forma autoimmune.
Nelle aree a IODO-CARENTI: prevale la forma di tireotossicosi con gozzo nodulare
che nel tempo diventa tossico cio d l ipertiroidismo.
Prendendo in esame uno studio epidemiologico di Lauberg si pu notare infatti che
in Islanda, una zona iodo-sufficiente la causa prevalente di ipertiroidismo il G
DT cio il morbo di Basedow; mentre in una area della Danimarca iodo-carente causa
principale GMNT (gozzo multinodulare tossico).
Da quanto tempo ha i sintomi e quindi l esordio della malattia, se stato lento o a
cuto: il morbo di Basedow ha in genere esordio improvviso, mentre per quando rig
uarda il gozzo nodulare passano anche parecchi anni.
Familiarit per altre patologie della tiroide
Familiarit per altre patologie autoimmuni (se ha un fratello, la mamma , il babbo
, con celiachia o diabete di tipo I pu sviluppare patologia autoimmune con ipo o
ipertiroidismo)
Presenza di malattie associate, ad esempio fibrillazioni, aritmia
Anamnesi farmacologica: se il paziente ha fibrillazione pu assumere amiodarone o
cardarone che contengono iodio.
ADENOMA TOSSICO/morbo di Plummer e GMNT
DEFINIZIONE
L adenoma tossico un nodulo tiroideo isolato, nell ambito di una ghiandola di norm
ale dimensioni, che alla scintigrafia appare come nodulo ipercaptante, con soppr
essione funzionale del restante parenchima.
GMNT: Se invece sono presenti pi noduli caldi iperfunzionanti e si possono associ
are anche noduli freddi, con multiple aree di autonomia.

PATOGENESI
Nell adenoma tossico e nel gozzo multinodulare tossico le cause sono mutazioni att
ivanti del gene del recettore del tsh. In genere sono sporadiche e somatiche, pr
esenti solo nel tessuto. Pu essere anche una mutazione della proteina Gs-alfa (da
slide).
Il recettore del TSH con 7 segmenti transmembrana, una parte extracellulare e un
a intracellulare.
Oggi abbiamo identificato che nella maggior parte dei noduli caldi ci sono mutazio
ni del gene del recettore del tsh, che regola la crescita e la funzione della ce
llula follicolare tiroidea.
Una modificazione amminoacidica in alcune zone del recettore (soprattutto la par
te transmembrana) lo rende costitutivamente attivo e questo responsabile dell inso
rgenza dell adenoma tossico.

La causa s la mutazione del gene del recettore del TSH nella maggior parte dei ca
si, per tutto questo deriva da una lunga storia di carenza di iodio che ha favori
to la crescita nodulare. Poi successivamente si sviluppata la mutazione.
La carenza di iodio favorisce la crescita perch fa aumentare il livello del TSH:
Quando il tsh alto quelle cellule che normalmente si replicherebbero poco, tipo
8 volte durante tutta la vita, hanno un ritmo di replicazione maggiore.
Replicandosi di pi possono andare incontro a danni:
se vanno incontro a danni dei geni che riguardano solo la crescita (come un fatt
ore di crescita) si sviluppa un nodulo freddo
se c un danno genetico del recettore del tsh, ci provoca un nodulo caldo.
Ma il link tra carenza dello iodio e danno genetico non conosciuto. Si pesa allo
stress ossidativo perch in carenza di iodio aumenta il contenuto di acqua ossige
nata all interno della tiroide che provoca danni diretti sul dna.
EPIDEMIOLOGIA
Adenoma:
Incidenza inferiore a MB e GMNT
F/M: 3/1
Et: tutte (nei maschi >50 aa)
GMNT:
Variabile (pi frequente del m. di Basedow in aree di carenza iodica)
F/M: 4/1
Massima incidenza >50 aa
QUADRO CLINICO
Adenoma:
Nodulo tiroideo singolo, dimensioni variabili
Ipertiroidismo medio-lieve
Frequenti manifestazioni cardiovascolari
GMNT:
Ipertiroidismo spesso pi sfumato, talora subclinico
Frequenti manifestazioni cardiovascolari
Possibili fenomeni compressivi tracheo-esofagei e/o mediastinici
ANATOMIA PATOLOGICA
l adenoma tireotossico un nodulo isolato iperfunzionante ben circoscritto da una c
apsula, sempre (pi del 99% dei casi) appare come adenoma follicolare, per cui una
patologia benigna e infatti raramente diventa carcinoma
GMNT: multipli noduli presenti, che alla scintigrafia sono caldi. Nelle aree cal
de sono state identificate queste mutazioni del TSH. Quindi ci sono noduli funzi
onalmente autonomi e va distinto dal Basedow insorto sul gozzo.
DIAGNOSI
Adenoma
Clinica
Laboratorio/strumentale
FT3, FT4, TSH
Anti-Tg/TPO gen. Neg
TRAb negativi
TSG: nodulo caldo
Ecografia: DD emiagenesia
GMNT
Clinica
Laboratorio/stumentale
FT3, FT4, TSH
Anti-Tg/TPO gen. Neg
TRAb negativi
TSG/iodocaptazione
Nelle slide vediamo il caso di una donna con adenoma tossico che alla scintigra
fia presenta un nodulo isolato della tiroide, captante. La rimanente parte della
ghiandola, il lobo sinistro, si vede solo alla ecografia perch solo la scintigra
fia capace di evidenziare la captazione dello iodio. (?)

MORBO DI GRAVES-BASEDOW o GOZZO DIFFUSO TOSSICO


una malattia autoimmune organo specifica.
Extra, NOTA BENE Per parlare di patologia autoimmune organo specifica ci vuole:
l infiltrato all interno della ghiandola: se si fa un intervento chirurgico vediamo
ghiandole ricche di linfociti;
auto Anticorpi circolanti, che si possono misurare nel siero;
Identificazione di autoantigeni specifici (tireoglobulina, tireoperossidasi, rec
ettore del tsh);
Possibilit di riprodurre la malattia in animali di esperimento: se prendiamo il r
ec del tsh del soggetto e lo iniettiamo nell animale possiamo indurre un ipotiroid
ismo o un ipertiroidismo con lesioni organo specifiche negli animali immunizzati
;
Associazione con altre patologie autoimmuni.
Abbiamo sempre l implicazione del recettore del tsh ma questo una vittima linfoci
ti producono anticorpi diretti contro il recettore e ne stimolano la funzione e
la crescita.
Conseguentemente possiamo identificare come:
auto antigene implicato il recettore del TSH
meccanismo formazione di autoanticorpi contro di esso.
Si possono formare i noduli quando gli anticorpi stimolano eccessivamente la ghi
andola, ma raramente si sviluppa il cancro.
ANATOMIA PATOLOGICA
Il gozzo diffuso con incremento della ghiandola. Infatti c una captazione diffusa
su tutta la ghiandola e questo provoca ipertiroidismo perch sono prodotti e liber
ati in circolo tanti ormoni
aumento della vascolarizzazione
epitelio iperplastico
infiltrati linfatici e plasma cellulari, a ragione della patogenesi autoimmunita
ria
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Non solo c ipertiroidismo con gozzo diffuso, ma esso si associa a oftalmopatia e a
d un altra manifestazione clinica che il mixedema pretibiale.
L oftalmopatia clinicamente presente nel 40/50% dei pazienti. rappresentata da tut
ta una serie di alterazioni a livello dell occhio.
Il mixedema pretibiale una lesione cutanea alla parte anteriore della tibia e co
lpisce il 2% dei casi.
.
Quindi le tireopatie autoimmuni insorgono per alterazione del sistema immunitari
o.
Questo dipende da:
fattori genetici come hla o il gene aire, che favoriscono l insorgenza dell autoimmu
nit;
l intervento di fattori ambientali esogeni che ancora non abbiamo ben chiaro (iodi
o, infezioni, stress, farmaci, fumo di sigarette, radiazioni).
Fattori ambientali endogeni, fattori predisponenti: sono il sesso femminile, l et g
iovanile, alcune popolazioni sono pi colpite (quindi fattori etnici), gravidanza.
Essendo il sesso femminile pi implicato pu far pensare che gli estrogeni abbiano u
na influenza sullo sviluppo delle patologie autoimmuni.
PATOGENESI
La patogenesi del morbo di Basedow complessa.
C l infiltrato tiroideo di linfociti, di plasmacellule, che iniziano a produrre fatt
ori come chemochine, che richiamano altri linfociti che si accumulano nella tiro
ide e producono poi anticorpi che hanno specificit per il recettore del tsh.
Il motivo alla base per non ancora stato scoperto ed inoltre recettori di lh e fs
h che sono molto simili in pratica a quello del TSH non sono coinvolti, non c una
cross reattivit e non sono stati dimostrati anticorpi contro altre strutture.
Una volta stimolato il recettore del tsh, aumenta l amp ciclico e ci provoca l iperpl
asia della ghiandola, quindi ingrossamento e soprattutto iperfunzione.
Quindi mentre normalmente c una regolazione con l ipofisi che produce tsh e stimola
la tiroide, in questo caso il sistema immunitario a regolare, con il linfocita c
he produce anticorpi che attivano direttamente la ghiandola.
Quando noi usiamo farmaci per l ipertiroidismo blocchiamo l organificazione ma non i
nterferiamo con il meccanismo patogenetico, perch non siamo in grado di avere far
maci selettivi ad esempio contro questi anticorpi anti-recettore del tsh.
Meccanismi alla base dell autoimmunit tiroidea:
Espressione aberranti di HLA II, DR : primitiva?, secondaria? [da slide]
Geneticamente determinata:
Spesso c aggregazione familiare: quindi se uno ha il morbo di Basedow anticorpi an
ti tiroide sono presenti nel 50% dei parenti di primo grado. Poi non necessariam
ente sviluppano ipertiroidismo o ipotiroidismo.
Inoltre c una associazione con il sistema maggiore di istocompatibilit hla-dr5 (cau
casiciI).
Meccanismi patogenetici POTENZIALI
Meccanismi immuni
Dire perch questi linfociti si mettono a produrre anticorpi difficile. Ci sono p
er alcune ipotesi:
espressione auto-antigenica di un antigene virale o di un antigene nascosto
cross reattivit specifica tra differenti autoantigeni o con un antigene virale
alterazione super antigenica delle cellule T
heat shock protein come autoantigeni
espressione degli antigeni HLA di classe II sulle cellule tiroidee
Riassunto detto da lui, le cose precedenti sono da slide o per espressione auto
-antigenica di un antigene virale e quindi cross reattivit, altrimenti dobbiamo t
ornare a tutte le ipotesi che ci sono sulla delezione dei linfociti al momento d
ella nascita e qui gioca un ruolo fondamentale il timo.
Fattori precipitanti
Possono essere stress, infezioni, ormoni sessuali
Suscettibilit genetica: geni HLA, non HLA.
Spettro delle malattie autoimmuni della tiroide:
Il morbo di Basedow solo una delle manifestazioni dell autoimmunit diretta contro l
a tiroide. Perch se prevale la forma con distruzione tiroidea con linfociti, anti
corpi citotossici abbiamo la distruzione della ghiandola con ipotiroidismo. Se i
nvece sono prodotti anticorpi stimolanti il recettore del tsh abbiamo ipertiroid
ismo.
Quindi tutto uno spettro di manifestazioni cliniche di un unico meccanismo alter
ato.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE tra morbo di Basedow e gozzo nodulare tossico.


Principali caratteristiche che li contraddistinguono:
BASEDOW GOZZO NODULARE
et Et pi giovanile, 3-4 decade Media avanzata
sesso Pi le donne con rapporto 7:1 Colpisce pi le donne ma il rapporto non c
os incisivo
esordio Eclatante, il giorno prima sta bene Subdolo, qualcosa di lunga durat
a e uno se ne accorge facendo degli esami oppure perch insorge un problema cardia
co (tipo fibrillazione atriale) a causa della stimolazione cronica del cuore
Sintomatologia Iperattivit caratteristica Tranquillo, apatico, prevalenza
di disturbi cardiaci
Sintomi oculari Presenti qua esclusivamente: se il paziente si presente con essi
dobbiamo subito pensare a questa patologia! assenti
Sintomi comuni tra questi e altre forme, in ordine di frequenza:
Nervosismo (80-95%)
Palpitazioni (65-95%): non sporadiche, ma continuative nella giornata soprattutt
o quando il soggetto fa le scale presenta una accelerazione maggiore rispetto a
ci che dovrebbe avere, e anche la notte
Dispnea da sforzo (65-80%): difficolt a camminare, salire le scale
Perdita di peso su un tessuto nobile, cio muscolare. Per cui cala la forza. (50-8
5%)
Intolleranza al caldo (40-90%)
Astenia, stanchezza (45-85%)
Disturbi mestruali (45-80%)
Tremori fini alle mani (40-95%)
Aumento appetito con perdita comunque di peso (10-65%)
Sudorazione (50-90%)
Aumenta motilit intestinale quindi diarrea (8-33%)
Specifici per Basedow sono i disturbi oculari: (50-60%)
Fotofobia: fastidio alla luce del sole
Irritazione congiuntivale
Diplopia: sdoppiamento immagine
Dal punto di vista dei segni abbiamo:
gozzo a carattere diffuso o nodulo (35-100%)
tachicardia evidente ponendo lo stetoscopio sul cuore (60-100%)
fini tremori distali (facendo stendere le mani queste tremano) (45-85%)
La cute liscia, calda e sudata (75%)
Il paziente ipercinetico, non sta fermo, si muove, irrequieto. (39-80%)
Fino al 40% dei casi ci pu essere aritmia grave, come la fibrillazione atriale, e
videnziabile sia sentendo il polso che con auscultazione centrale.
Aumento della pressione differenziale, quindi della sistolica. (56%)
Specifici del morbo di Basedow sono
i segni oculari (38-71%)
proptosi, cio occhio sporgente;
rigonfiamento delle palpebre che edema palpebrale;
riduzione della motilit;
se mettete il fonendoscopio su ghiandola troviamo il fremito tiroideo (28-77%)
onicolisi, quindi alterazioni delle unghie (10%)
mixedema pretibiale, lesione cutanea alla parte anteriore della tibia (5%; nelle
slide precedenti indicava 2%)
acropachia: ingrossamento delle estremit distali delle dita (<1%)
Importanti sono gli effetti degli ormoni tiroidei sul sistema cardiovascolare: q
uindi i pazienti principalmente hanno disturbi di ritmo:
aumenta crono tropismo e inotropismo
Aumenta gittata sistolica
la termogenesi tissutale
diminuisce le resistenza vascolare
diminuisce il riempimento arterioso
aumenta il riassorbimento di sodio
aumenta il volume plasmatico
Ci si traduce in tachicardia, aumento della sistolica, aumento della gittata sist
olica (ma nei casi gravi; questa una delle poche forme di scompenso cardiaco con
gittata alta).
Il cardiopalmo un segno importante di ipertiroidismo che indica un aumento della
gittata sistolica
la dispnea un altro segno, che indica a livello di alterazione emodinamica il fa
tto che + aumentata la contrattilit miocardica: quindi il paziente ha meno capaci
t di fare uno sforzo
tachicardia sinusale, tachiaritimie atriali: sottostanno a alterazioni emodinami
che quali l aumento della funzione sistolica e diastolica
aumento del volume del polso, per aumento del volume plasmatico
ipertensione sistolica, per diminuzione delle resistenze vascolari periferiche
sul cuore si sente il soffio sistolico
se si va incontro a scompenso: edemi declivi.
Essendo una patologia autoimmune si pu associare con segni e sintomi di altre pat
ologie autoimmuni:
ENDOCRINE
diabete mellito di tipo I
morbo di addison che colpisce il surrene
ovarite autoimmune con menopausa precoce/ insufficienza ovarica precoce
ipoparatiroidismo autoimmune
ipofisite autoimmune.
NON ENDOCRINE
anemia perniciosa
vitiligine, cio sbiancamento della pelle
miastenia gravis dove sono formati anticorpi contro ach quindi avremo diminuzion
e della forza della contrattilit del muscolo scheletrico
sindrome di sjogren che un interessamento delle ghiandole lacrimali (secondo me
salivari) e provoca la secchezza oculare e della bocca
epatite autoimmune, che diventa cronica
porpora trombocitopenica, quindi abbassamento delle piastrine,
alopecia: perdita capelli, che esiste anche in forma autoimmune appunto.
Una delle manifestazioni pi importanti e specifiche del Basedow l oftalmopatia.
Consiste in:
aumento del tessuto retro-orbitario essendo l orbita piccola, per forza un aument
o del contenuto la spinge in avanti portando proptosi.
infiammazione dei tessuti molli peri-orbitali, quindi edema peri-orbitale: quest
o perch aumentando il contenuto si ha schiacciamento dei vasi con accumulo di liq
uidi a livello palpebrale.
Il liquido fa s che l occhio sia pi sporgente, gonfio e pu iniziare a soffrire anche
l epitelio della congiuntiva, portando a congiuntivite. Nei casi pi gravi questo pr
ocesso infiammatorio diventa sempre pi forte fino a che non si riesce a chiudere
l occhio. Se la notte non si chiude esso si secca, favorendo l infezione della corne
a che porta alla cheratite con alterazioni gravi della visione.
ingrandimento dei muscoli oculari, cio ventre muscolare ingrossato per presenza d
ell infiltrato
nei casi pi gravi siccome dietro l orbita c il nervo ottico si pu avere neuropatia ott
ica compressiva e ci provoca disturbi della vista.
Patogenesi:
A livello dei vasi dell occhio ci sono i fibroblasti, cellule che producono sostan
ze che aumentano il contenuto dell orbita come i glicosaminoglicani e provocano la
fibrosi.
Questi fibroblasti richiamano i linfociti, i macrofagi, provocando la presenza d
i un infiltrato infiammatorio cos come presente nella ghiandola tiroidea.
Il motivo alla base poco conosciuto (ipotesi: cross reattivit per la presenza del
recettore del tsh all interno delle strutture orbitarie, ma non dimostrato!).
Sezione di una tac dell orbita: vediamo il globo oculare, nervo ottico, muscoli oc
ulari, retto superiori e inferiore. Se aumenta il contenuto, l occhio diventa spor
gente come si vede in tac.
Si vede anche il muscolo con ventre muscolare ingrossato per presenza di infiltr
ato linfocitario che richiama linfociti, citochine e l infiammazione tende a perpe
tuarsi.
C uno spazio: importante che si mantenga perch vuol dire che non c compressione del n
ervo ottico. Se questo muscolo comprime il nervo, provoca gravi disturbi della v
ista fino alla cecit.
immagini di donne con il morbo di Basedow:

La retrazione, la ptosi della palpebra caratteristica in questi pazienti.


Infatti uno dei segni che cerchiamo il SEGNO DI GRAVES:
prof: se si va a far muovere l occhio seguendo un dito, la palpebra non segue l occh
io, ma rimane bianco, un occhio sbarrato con retrazione della palpebra.
Non lo trovo sull harrison, n su internet, se riuscite a capirlo fatemi sapere
Inoltre possibile esaminare la diplopia: si fa vedere un dito, lo spostiamo nel
campo visivo e la paziente guardando il dito ad esempio in alto a destra, in pos
izione estrema, siccome il muscolo oculare ingrossato non si muove, vedr un dito
doppio perch non si ha pi sovrapposizione delle immagini e quindi persa la visione
primaria.
Classificazione clinica della oftalmopatia:
Nessun (N) segno o sintomo = 0
Solo (O: only) segni, senza sintomi = 1
Coinvolgimento tessuti molli (S: soft tissues) = 2
Proptosi (P) >22 mm = 3
Coinvolgimento mm extraoculari (E: extraocular) con diplopia = 4
Coinvolgimento corneale (C) = 5
Perdita della vista (S: sight) = 6

A livello della porzione anteriore della tibia abbiamo una manifestazione caratt
eristica che il mixedema pretibiale.
La cute rilevata, secca, a buccia d arancia e a volte forma quadri molto eclatanti
. Va curata perch porta a discomfort, bruciore, fastidio.
Perch il morbo di Basedow ha questa localizzazione nessuno lo sa. comunque una ma
lattia, essendoci anche nell occhio una manifestazione, che pu avere un carattere s
istemico.
Possiamo avere anche ACROPACHIA, con dita a bacchetta di tamburo sempre per mani
festazioni del morbo di Basedow, ma il perch non si sa.
DIAGNOSI DI LABORATORIO.
Indagini di primo livello:
ft3
ft4
tsh
Oggi per risparmiare si fa solo tsh subito, se esso soppresso cio indosabile allo
ra misurato ft3 o ft4.
Secondo livello:
Anticorpi anti tireoglobulina
Anticorpi anti tireoperossidasi
Questi due sono spia di malattia nel caso del Basedow
anticorpi anti-recettore del tsh
sono proprio la cosa caratteristica. A volte non semplice distinguere un gozzo m
ultinodulare tossico dal basedow ma gli anticorpi permettono diagnosi differenzi
ale.
In rari casi viene chiesta la tireoglobulina
ioduria che indica un eccesso di iodio da uso farmacologico se il soggetto ha f
atto una tac con mezzo di contrasto, pu avere una tireotossicosi e lo si vede dal
la ioduria e dal dato anamnestico.
DIAGNOSI CON INDAGINI STRUMENTALI.
Indagine di primo livello l ecografia che d informazioni sul volume, sulla ecogeni
cit (ipoecogena indica un processo autoimmune), presenza o assenza di noduli
Secondo livello
Si pu fare ecocolor-doppler: informazioni su vascolarizzazione e flusso sanguigno
nelle forme di tireotossicosi importante la scintigrafia (Tc 99m, I-131) con cap
tazione per vedere se ci sono noduli caldi o se la ghiandola diffusamente calda
(per diagnosi differenziale tra gozzo diffuso e gozzo nodulare)
captazione del radio-iodio: per diagnosi differenziale tra iperfunzione e proces
so distruttiva, per assunzione esogena di ormoni tiroidei. [da slide]
Nel morbo di Basedow avremo:
aumento ft4
aumento ft3
diminuzione del tsh
presenza di anticorpi anti recettore (c scritto 80% delle volte dosabili nelle sli
de ma siamo arrivati al 99% con i sistemi moderni di rilevazione);
presenza di anticorpi anti-tireoglobulina e anti-tireoperossidasi.
All ecografia volume ghiandolare aumentato in toto per gozzo diffuso, ipoecogenic
it, disomogeneit (infiltrato infiammatorio)
All ecocolor-doppler flusso e vascolarizzazione aumentate;
Alla scintigrafia captazione diffusa a entrambi i lobi
Alla captazione del radio iodio elevata (slide: a volte con angolo di fuga)

DIAGNOSI DIFFERENZIALE con cause rare di tireotossicosi


Tireotossicosi factitia
Donna, magari giovane, con occhi sbarrati, tachicardia, tremori
Bassa captazione del radioiodio (non torna con la diagnosi del morbo di basedow)
Tireoglobulina sierica bassa o indosabile (non torna n con Basedow n con GMNT)
In questo caso dobbiamo sospettare una forma factitia, dovuta ad una assunzion
e ad esempio di ormoni tiroidei per motivi psichiatrici. Ovviamente non dir espli
citamente di aver fatto uso di farmaci psichiatrici!
Tiroidite Silente
Tireoglobulina sierica elevata, e questo pu orientarci
Bassa captazione del radio iodio
Silente cio che non d manifestazioni tipo dolore sul collo per cui difficile fare
diagnosi differenziale.
Struma ovarii
tireoglobulina sierica elevata
captazione normale o assente in sede tiroidea, ma scendendo con lo scintillogram
ma si evince una elevata in sede pelvica/ovarico
Raramente metastasi iperfunzionanti di carcinoma (di solito produce metastasi in
attive!)
Tireoglobulina sierica elevata
Captazione extra-tiroidea del radio iodio
MORBO DI BASEDOW NEONATALE
Il morbo di Basedow pu interessare anche le donne gravide e passano gli anticorpi
dalla madre al feto dando ipertiroidismo neonatale a carattere per transitorio.
Il neonato ha uno ingrossamento della tiroide alla nascita per stimolazione da p
arte di questi anticorpi
Dura per tutto il periodo in cui gli anticorpi sono trasmessi: passano dal terzo
mese, sono al culmine al momento del parto e poi piano piano diminuiscono Quin
di un ipertiroidismo che se ne andr nel giro di 2 3 mesi ma va riconosciuto perch
se non trattato pu dare danni permanenti come la chiusura delle fontanelle del cr
anio.

TERAPIA
Terapia medica
Sintomatica beta bloccanti
prevalendo i disturbi cardiovascolari ci preoccupiamo di mettere a riposo il cuo
re altrimenti uno non riesce a camminare, fare le scale, dormire.
Quindi controllano la sintomatologia beta adrenergica e determinano anche una in
ibizione della conversione di t4 in t3 e ci ha effetto benefico.
riduzione della sintesi degli ormoni tiroidei tionamidi
metimazolo e propiltiouracile: bloccano l organificazione, l accoppiamento delle iod
otirosine, la conversione di t3 a t4 (propiltiuracile)
perclorato di potassio che ha effetti collaterali sul midollo e non viene pi usat
o. Esso inibisce la captazione dello iodio (infatti ha azione di inibizione comp
etitiva della pompa dello ioduro).
Con la terapia medica si tende a bloccare l organificazione, INDIPENDENTEMENTE dal
la causa. Poi cambier l evoluzione della malattia.
Il trattamento con tionamidi si fanno per correggere l ipertiroidismo, in caso di
rifiuto di trattamenti definitivi e come terapia di prima scelta in pazienti neo
nati, di giovane et e durante la gravidanza.
VANTAGGI stanno nel fatto che si evita il rischio chirurgico e l esposizione a rad
iazioni ionizzanti.
Per presentano degli SVANTAGGI, sia per l alta percentuale di recidive (63.4%), sia
per il fatto che hanno lunga durata e necessitano di buona compliance sia perch
hanno complicanze:
effetti collaterali minori:
la pi comune l orticaria che colpisce il 5% e la granulo citopenia transitoria
meno comuni: febbre e atralgie
rare le vasculiti, le manifestazioni gastrointestinali e la perdita del senso de
l gusto
effetti collaterali maggiori:
pi rara e pi pericolosa l agranulocitosi, quindi completa diminuzione dei valori dei
globuli bianchi che favorisce poi le infezioni
molto rari: vasculite grave, ittero col estatico, epatite tossica, anemia aplast
ica, trombocitopenia
NB: lui ha detto solo orticaria e agranulocitosi.
In caso di trattamento con tionamidi dobbiamo frequentemente controllare l emocrom
o per i globuli bianchi, formula leocucitaria, gli enzimi epatici perch pu avere e
ffetto tossico sul fegato.
Questi pazienti hanno bisogno di essere visti frequentemente la produzione degl
i anticorpi casuale, erratica?, ogni un paio di mesi vanno regalati i farmaci pe
r mantenere il livello degli ormoni nella norma. Ovviamente la frequenza a secon
da della gravit del quadro iniziale e delle patologie associate.
Esiste anche un effetto inibitorio dello ioduro inorganico (soluzione di lugol,
SSKI) cio iodio a dosi farmacologiche va a bloccare in acuto il rilascio degli o
rmoni (oltre che inibire l organificazione e ridurre la vascolarizzazione tiroidea
) ma poi si pu avere uno escape con ritorno dell ipertiroidismo. Quindi si pu fare p
er brevi periodi.
Ad oggi non abbiamo farmaci specifici per il sistema immunitario. In alcune mala
ttie pi gravi o qualora ci fosse oftalmopatia vengono usati immunosoppressori o c
ortisone per il loro effetto di diminuzione dell attivit del sistema immunitario.
VANTAGGI della TERAPIA MEDICA
utile per correggere l ipertiroidismo, perch i pazienti stanno male quindi gli ormo
ni devono essere riportati nel pi breve tempo possibile al livello ottimale.
terapia di prima scelta nel neonato, nei giovani, durante la gravidanza
SVANTAGGI della TERAPIA MEDICA
lo svantaggio della terapia medica che, per quanto riguarda il morbo di Basedow
c una alta percentuale (il 90%!!!) di recidiva/persistenza dell ipertiroidismo alla
sospensione della terapia. Ma siccome c un 10% che va incontro a remissione la ter
apia medica comunque preferiamo farla.
Ci sono effetti collaterali come tutti i farmaci e quindi ci vuole una buona com
pliance da parte del paziente nell accettare questa terapia.
Nell ipertiroidismo prevista una possibile terapia definitiva mediante
asportazione della ghiandola (tiroidectomia totale)
viene fatta nei bambini piccoli o se la tiroide molto grossa con compressioni su
trachea e esofago. Inoltre anche se c un rifiuto al trattamento con radio iodio,
se c recidiva dopo tionamidi o intolleranza ad essi e quando c il sospetto di una ne
oplasia maligna associata.
VANTAGGIO: un trattamento definitivo e rapido che evita l esposizione a radiazioni
SVANTAGGIO: la tiroide in una zona delicata per cui ci pu essere ipoparatiroidism
o come effetto collaterale nel 0.9-2% (dopo il paziente deve fare terapia con ca
lcio e vitamina D) o lesione del nervo ricorrente (0.1-2%) e uno parla male da d
opo l intervento. Altri svantaggi sono i costi elevati e gli esiti cicatriziali.
eliminazione chimica della tiroide con somministrazione di iodio radioattivo / r
adio-iodio.
Lo iodio radioattivo un sistema che viene usato nella cura definitiva dell ipertir
oidismo che si basa sulla distruzione delle cellule follicolari tiroidee da part
e delle radiazioni. Porta a fibrosi e atrofia e dunque alla ridotta funzione.
Una volta introdotto va elettivamente nella tiroide e provoca un danno.
VANTAGGI:
Viene introdotto sottoforma di pasticca per via orale, quindi semplice come assu
nzione e poco costoso;
permette un trattamento definitivo dell ipertiroidismo rendendo il paziente ipotir
oideo (si controlla meglio con l ormone tiroideo in sostituzione);
non ci sono effetti collaterali;
si evita il rischio chirurgico della tiroidectomia.
SVANTAGGI:
il controllo dell ipertiroidismo avviene a distanza di qualche mese;
non funziona per motivi tecnici se il gozzo grosso;
Espone a radiazioni ma stato calcolato un basso rischio;
nei soggetti che hanno contemporaneamente la malattia oculare pu peggiorare il qu
adro oculare nel periodo dopo la somministrazione, ma possiamo porre rimedio pro
teggendo l occhio con cortisone.
Non viene usato:
non si d mai in gravidanza
durante allettamento
con altra neoplasia maligna perch comunque una sostanza radioattiva.
Si usa:
Si pu fare quando le dimensioni della ghiandola non sono eccessivamente grandi, a
ltrimenti non funziona per problemi tecnici.
In quasi tutti gli anziani anche quelli con ghiandole grandi lo facciamo perch ri
solve il problema senza dover intervenire chirurgicamente.
Prima veniva usato solo negli anziani, ora anche nel bambino perch non ha effetti
genetici a distanza che siano dimostrati (nella slide dice 18 come et minima, ma
si fa comunque anche dopo i 10 anni di et)
Lo facciamo nel caso che la terapia medica abbia fallito, quindi in quel 90% dei
pazienti e se c intolleranza alle tionamidi.
?rifiuto o controindicazione alla tx (slide)
Terapia dell oftalmopatia
Forme lievi:
colliri per proteggere l occhio o anche con beta-bloccanti
Se c diplopia esistono lenti prismatiche particolari che permettono di vedere bene
Bendaggio Durante la notte comunque l occhio va bendato perch senn diventa molto se
cco.
Nelle forme gravi dobbiamo fare terapie aggressive che sono:
corticosteroidi ad alte dosi per via endovena
radio terapia orbitaria
nei casi pi gravi anche orbitotomia decompressiva: cio bisogna aprire l orbita e lib
erarla del tessuto. Questo intervento pu provocare diplopia perch i globi oculari
possono non essere pi in asse, per cui va fatto un secondo intervento per curare
lo sdoppiamento dell immagine (quindi correzione chirurgica poi della diplopia)
tarsorrafia operazione praticata sui tarsi palpebrali per il trattamento chirur
gico dell ectropion (treccani.it)
immunosoppressori e plasmaferesi
Iacconi, endocrinologia 20.10.14 FUSANI
TUMORI DELLA TIROIDE
Casi chirurgici
Prima di partire con la descrizione dei vari casi clinici occorre una premessa.
Esistono vari tipi di tumori della tiroide, che possono derivare da diverse cell
ule tiroidee.
Tumore papillare tumore differenziato che origina da cellule foll
icolari
Tumore follicolare
Tumore midollaredalle cellule parafollicolari che secernono la calcitonina
Tumore anaplastico tumore indifferenziato che sostanzialmente deriva dalle cellu
le follicolari , ma teoricamente potrebbe derivare da qualsiasi altro citotipo
Linfomi
Metastasi soprattutto renali.
CASO 1
Ragazzino di 17 anni con una cicatrice legata alla presenza di un nodulo tiroide
o che ha reso necessaria una tiroidectomia parziale per l asportazione. La diagno
si istologica aveva dimostrato cancro.
Si proseguito con una tiroidectomia totale, necessaria perch:
quando abbiamo un carcinoma dobbiamo asportarlo tutto
ci sono tumori, in particolare il papillare , che sono multifocali, cio interessa
no entrambi i lobi.
In realt abbiamo un terzo motivo,alla base della fisiopatologia della tiroide:
La tiroide al 99 % l unico organo che cattura lo iodio dalla dieta e lo organica ,
cio lo inserisce in una molecola formando gli ormoni tiroidei . Questo fa si che
si possano usare a scopo diagnostico diversi isotopi dello iodio ,che consentono
di avere una visione completa dell organo con una scintigrafia.
Lo stesso si pu dire per le mestasi se hanno mantenuto la capacit di captare lo i
odio e di organicarlo saranno avide di questo tracciante radioattivo, e in quest
o modo possiamo rintracciarle.
Inoltre ,somministrando dosi elevate di radioiodio, si possono distruggere le me
tastasi . Questo un po la base logica del trattamento del cancro della tiroide,c
he si basa sulla chirurgia,uso radioiodio ed eventualmente sulla radioterapia es
terna che oggi sta recuperando terreno.
In questa immagine, si pu apprezzare una seconda cicatrice, che va in alto verso
la mastoide. un incisione per lo svuotamento laterocervicale , reso necessario
dalla presenza di metastasi laterocervicali .
Torna al controlloha la tireoglobulina alta di nuovo,essendo prodotta solo dalla
tiroide, diventa un marker tumorale, che permette di dire se esiste ancora del
tessuto tumorale in grado di produrre ancora la tireoglobulina.
Fa l ecografiasi riscontra un linfonodo che si proietta in corrispondenza cicatric
e centrale e aveva linfonodi angolo mandibolari, attribuibili al fatto che lo sv
uotamento laterocervicale non era arrivato cosi in alto.
Quindi nello svuotamento si erano tralasciate le stazioni pi alte dove pero avev
o metastasi.
Fa ago aspirato dei linfonodi in alto e di questi linfonodi in basso che risult
ano citologicamente positivi .
Per quelli in alto c poco da dire, sono da riferire a un difetto tecnico.
Per quanto riguarda quelli in basso bisogna considerare che stiamo facendo un se
condo intervento,abbiamo il problema questa volta di dover lavorare su un tessut
o cicatriziale che comporta lavorare su piani anatomici che possono non essere q
uelli previsti in origine . Si rischia o di non trovare il linfonodo, o di fare
dei danni perch siamo in posizioni dense di strutture importanti.
Siamo in una finestra in cui difficile lavorare ,qui abbiamo:
la carotide
la giugulare
il vago da origine al nervo laringeo ricorrente, importante per fonazione e resp
irazione (comanda le corde vocali).
Per essere sicuri di trovare il linfonodo di interesse in una zona in cui si era
gi lavorato quindi si fa un ago aspirato, e il giorno precedente l intervento si m
ette con un ago ,nel linfonodo che bisognava asportare, una micro goccia di tecn
ezio radioattivo.
ImmagineIn alto si vede spostando la carotide verso dx si vede il linfonodo che
sta dietro che bisogna togliere.
Si fatta sotto l angolo mandibolare una seconda incisione l incisione di macrafi per
fare la parte alta dello svuotamento .
Questa era la situazione in altoIntanto si distinguono:
muscolo digastrico
carotide
vena giugulare sta all esterno,prima della carotide.
importante stare attenti anche a non danneggiare il nervo accessorio spinale che
consente di sollevare la spalla. In caso di danno non solo avete problemi a sol
levare la spalla, ma spesso ci sono anche dolori difficilissimi da trattare che
perdurano una vita. quindi un nervo importante.
Scendendo in basso
Trachea
muscoli pretracheali( spostati dal divaricatore)
muscolo sternocleidomastoideo
il laccio biancolinfonodo che batte .
Per distinguerlo,come gi detto, si era iniettato un po di tracciante e con un con
tatore di Gaigher, una sonda, abbiamo constatato che quello era realmente il lin
fonodo su cui si era fatto l agoaspirato e quindi patologico. L abbiamo tolto e abbi
amo rifatto il conteggio per avere la certezza di avere tolto il linfonodo giust
o. Anche qui era elevato, a riprova che il tracciante era alto. una tecnica che
in casi complessi,nei preinterventi pu aiutare.
CICATRICI
La maggior parte degli interventi sono su donne,che si preoccupano di un eventua
le cicatrice.
Le cicatrici del collo di solito guariscono bene.
stata inventata la chirugia mininvasiva con lo scopo di fare una cicatrice piu p
iccola, meno visibile. Per una cicatrice piccola non garantisce una bella ferita
., e soprattutto non a tutti si fa pu fare un piccolo taglio. Infatti se voglio f
are passare un nodulo da una cicatrice di 2 cm rischio di traumatizzare i bordi,
di strapparli e trasformare cos una ferita che guarisce per prima intenzione in
una cicatrice lacerocontusa che guarisce per seconda intenzione molto pi visibil
e.
Nella guarigione delle ferite e nel processo cicatriziale importante anche il fa
ttore razziale per quanto riguarda la modalit del processo cicatriziale.
Soprattutto la razza nera tende dare cicatrici deturpanti come il cheloide. Quan
do asportiamo il cheloide se lo asporto ritorna,magari peggiore.
IMMAGINI ECOGRAFICHE
L ecografia ha preso un importanza fondamentale. Soprattutto prima di un intervent
o,e nel re intervento, dal momento che fondamentale sapere dove andare a cercare
una cosa.
Immagine1Qui il linfonodo sta tra trachea e carotide.
Immagine2 qui siamo a dx abbiamo il linfonodo che sta a dx della vena giugulare
Immagine3Questa la trachea,la pinza tiene i muscoli pretiroidei , essendo un re
intervento devo passare attraverso altre vie, per evitare il tessuto cicatrizial
e ed un eventuale danno al nervo ricorrente. Al primo intervento infatti il risc
hio di danno al nervo ricorrente <1 %. Al secondo intervento si sale sopra al 20
%
Immagine al centro la trachea a dx e sx pezzi asportati .
I reinterventi non sono frequenti in generale, in genere per quando si hanno carc
inomi papillari sono frequenti le recidive linfonodali.
Caso 3
Infermiera seguita per nodulo tiroideo .
Le stato dato l eutirox (tiroxina) .
un tempo si usava molto dare la levotiroxina per impedire, tramite il blocco del
tsh, la crescita del nodulo e per farlo regredire,anche se in realt il nodulo n
on regredisce quasi mai, ci che regredisce il tessuto tiroideo circostante.
Le era stato fatto un agoaspirato . Peculiarmente la pz con questa procedura av
eva provato un dolore fortissimo, quando di solito non una procedura dolorosa.
Inoltre alla visita si era visto che facendo deglutire la pz il nodulo non si sp
ostava in alto e in basso consensualmente alla tiroide,ma rimaneva fermo . Bisog
na infatti tenere presente che:
la tiroide attaccata di lato attraverso i legamenti del Berry ai primi anelli de
lla trachea. La trachea sua volta sta davanti all esofago. quando deglutiamo l epigl
ottide tappa la trachea e il cibo va in esofago. Al momento della deglutizione i
l pomo d Adamo sale e la tiroide consensualmente si muove essendo legato alla t
rachea.
Quindi se ho un nodulo della tiroide lo palpo,faccio deglutire il pzsento che il
nodulo va su gi. Segno che della tiroide.
Se fosse un linfonodo starebbe fermo.
Questa la situazione che si era presentata al momento operazione:
ImmagineIncisione cervicotopica orizzontale, con il divaricatore si sposta lo st
ernocleidomastoideo, si vede la carotide,la giugulare
Compare un nodulo di 5*4 cm . biancastro. E si crea una discreta buca tra caroti
de e trachea.
Facendo un passo indietro, quando l ho vista la prima volta, si chiesta anche una
risonanza. Questa evidenziava una struttura biancastra ,ipodensa,che non aveva
niente a che fare con la tiroide:
era un tumore partito dalla guaina di Schwann dei nervi .
Questa signora ha poi avuto una complicanza strana sviluppando la sindrome di Cl
aude Bernard Hornell. Questa sindrome caratterizzata da:
Miosi
enoftalmo
anidrosi
Restringimento della rima palpebrale superiore per paralisi del muscolo tarsale
superiore
L ha sviluppata perch nella buca vista prima passa il simpatico cervicale , il nodu
lo in questione partiva appunto dal simpatico e nel tentativo di toglierlo lo s
i danneggiato. Il simpatico non pu pi bilanciare l azione del parasimpatico che fini
sce per prevalere dando questa serie di sintomi.(wikipedia)
In generale le complicanze pi frequenti nell asportazione di un nodulo sono:
paralisi del nervo ricorrente
ipoparatiroidismo
sanguinamento

CASO 4
Vi presento un'altra complicanza strana
Immagine qui vedete una cicatrice di pregressa tiroidectomia e una tumefazione c
entrale pretracheale.
Prima cosa che si pensa:chirurgo ha fatto un guaio,magari ha scordato una pallin
a di cotone. Una volta aperto e asportato la vecchia cicatrice si individua la t
umefazione .
Si vede la trachea, e il nodulo che non era una palletta.
La si toglie col bisturi elettrico ed era un granuloma da corpo estraneo .
Per capire la sua origine bisogna partire dal problema : oggi abbiamo a disposiz
ione tutta una serie di evoluzione tecnologiche che consentono di fare meno lega
ture. Una volta infatti si usava il per la legatura dei noduli. Tiene molto bene
,ma a volte crea allergia e quindi dei tratti fistolosi. In casi estremi si han
no persone che piano piano sputavano gomitoli di questo filo.,
L emorragia a questo livello ha varie analogie con un emorragia a livello della sc
atola cranica: il sangue comprime il cervello e si va in coma.
Qui non si va in coma,la loggia tiroidea certamente pi elastica,ma a un certo pun
to il sangue va a comprimere la trachea e il pz soffoca.
In questi casi bisogna aprire la ferita subito al letto .Se non si interviene in
pochi minuti il pz muore.
Il sanguinamento pi frequente entro le 12 h dall intervento,dopo pi raro (pu succeder
e comunque anche dopo 3 giorni)
CASO 5
Mi viene mandato da un collega di Palermo un signore che aveva visto per un prob
lema alla voce. Aveva fatto una visita dall otorino che parlava di paralisi a una
corda vocale.
Alla TAC vediamo il lobo dx, il sx assente o quasi. La trachea di solito una u r
ovesciata. In questo caso molto schiacciata. Guardando tutte le lastre si ha la
sensazione che dentro vi fosse un gettone.
Va a fare broncoscopia, biopsia che riferisce infiltrazione della trachea dal 2
al 6 anello nell emitrachea dx.
La cosa interessante per era che lui era stato operato due anni prima e aveva gi p
roblemi di voce da infiltrazione del nervo ricorrente dx che passa alla base del
la trachea, ma in quell occasione, inspiegabilmente, gli avevano tolto il lobo di
sx,non il dx dove aveva paralisi. No ha poi fatto terapie oppressive o levo tiro
xina a dosaggi alti per sopprimere tsh, stimolo per la crescita tumore della tir
oide.
In quel periodo a Pisa si trovava Gary Cleman ,che lavora ad Houston e si occup
ava di resezioni tracheali. Nella resezione tracheale si possono togliere due,tr
e anelli. Lui faceva resezioni di mezza trachea,invece di toglierla tutta ,e le
sostituiva con un trapianto di cute e mucosa tracheale . In seguito inseriva un
o scheletro di una plastica particolare,che usano i neurochirurghi per sostitui
re la parte mancante della calotta
Viene asportato il tumore.
Immaginepezzo di trachea con infiltrazione tumorale. vedete il tubo endotrachea
le,qui la trachea viene resecata con il tumore attaccato. :
vi era per un problema :
trapianto libero di cute se lo fai sulla cresta tibiale non attaccher mai perch no
n riceve nutrimento. Abbiamo bisogno di un muscolo o di un tessuto molto sanguif
icato.
Si usa quindi un lembo del muscolo pettorale ,lo ha staccato e girato sopra la t
rachea .
Immaginequesto il tronco venoso anonimo, si rompe con facilit e il pz in genere m
uore. Il tronco anonimo si trova in basso. Arriva dietro lo sterno. Lui con l inci
sione era arrivato alla biforcazione tracheale.
Immagine muscolo asportato
Una volta ottenuto il lembo di cute questa stata rovesciata, (l epidermide rivolta
verso la trachea)poi cucita e il muscolo stato portato sopra.
Immaginecannula tracheostomica in sostituzione del tubo. La cannula composta da
un tubo esterno con un palloncino che impedisce che vada gi catarro o sangue e c un
a controcannula che uno toglie ogni due o tre ore, la lava e la rimette a posto.
Il 10 agosto il pz in corsia mostra cdifficolt respiratorie evidenti . Si prova a
fare la broncoscopia, con il pz in poltrona ma nel fare questo si muove probab
ilmente il tappo, il paziente diventa asfittico. Lo si salva usando uno scovolin
o che si usava per pulire la cannula dalle inrostazioni
Inizia una croce che dura fino a settembre si doveva mettere una protesi che ten
esse la trachea aperta ed evitare il collasso. Gli mettono la protesi ,in questo
processo andato a 20 di saturazione O2. la sputa il giorno dopo.
Doveva fare la radioterapia esterna. Quando si fa vuol dire che non lo si tocche
r pi, perche si sviluppa una fibrosi tale che non si pu pi operare. Non fa la radiot
erapia
Recidiva contro laterale un anno dopo. Il paziente muore.
Elisei, 27 ottobre 14
Iposurrenalismi, Buchignani
Patologie della ghiandola surrenalica:iperfunzione e ipofunzione. Parte cortical
e.
Anatomia e fisiologia della corteccia surrenale
Le ghiandole surrenaliche sono due piccole ghiandole localizzate (come dice il n
ome stesso) al di sopra dei reni. Da un punto di vista anatomico, istologico, e
con ripercussione a livello fisiologico possono essere distinte in due parti:
Midollare del surrene: parte centrale
Corteccia surrenalica: parte pi periferica a sua volta distinta in tre parti :
La zona glomerulare, quella pi superficiale che a contatto con la capsula ghiando
lare
La zona fascicolata
La zona reticolare.
Gi dall osservazione di un immagine istologica evidente che queste zone sono strutt
uralmente diverse tra di loro e lo sono anche da un punto di vista funzionale.
La zona glomerulare produce essenzialmente un ormone che si chiama aldosterone,
implicato nell equilibrio idroelettrolitico. Questa zona solo in parte ACTH dipend
ente. La zona fascicolata e reticolare producono glucocorticoidi e in particolar
e cortisolo, e androgeni surrenalici. La produzione di cortisolo e androgeni su
rrenalici da parte di queste due zone ACTH dipendente.
L ACTH (adrenal corticotropic hormon) prodotto a livello dell ipofisi. C quindi una r
egolazione tra ipofisi e ghiandola surrenalica con particolare riguardo alla cor
teccia surrenalica, e in particolare alla zona fascicolata e alla zona reticolar
e.
Cosa produce il surrene? Parlando della produzione dobbiamo distinguere la parte
della corteccia surrenalica, la vera e propria adrenal gland, e la parte midoll
are.(argomento che sar trattato successivamente). Queste due parti hanno sia un ori
gine che una funzione diversa e di conseguenza anche una patologia completamente
diversa.
Cosa produce la corteccia surrenalica e come vengono prodotti i glucocorticoidi?
Il cortisolo ha un percorso di produzione piuttosto complesso e complicato (qui
schematizzato) a partire dal colesterolo. L elemento di base quindi il colesterol
o che attraverso una serie di tappe di idrossilazione viene trasformato in corti
solo e in parte, in androgeni surrenalici: deidroepiandrosterone, androstenedi
one e da ultimo in estrogeni. Queste tappe sono tutte mediate da enzimi che per
lo pi intervengono nell idrossilazione delle varie molecole.
L assenza o la disattivazione, l inefficacia di uno di questi,come a volte pu capitar
e in alcune patologie genetiche, la causa di una serie di patologie della ghiand
ola surrenalica.
Alcuni degli enzimi che intervengono nel processo di trasformazione da colestero
lo a cortisolo e che intervengono nel processo di maturazione degli ormoni sono:
3b-idrossideidrogenasi
D5-isomerasi (3-b HSD), trasforma il testosterone in testosterone attivo
17a-idrossilasi, CYP 17,
21-idrossilasi, CYP 21A2,
11b-idrossilasi, CYP 11B1,
18-idrossilasi, CYP 11B2
Asse ipotalamo-ipofisi-surrene
La corteccia surrenalica sotto il controllo dell ipofisi. L ipofisi la ghiandola che
controlla gran parte delle ghiandole endocrine e, nel caso specifico della cort
eccia surrenalica, la controlla con la produzione di ACTH.
L ipofisi a sua volta sotto il controllo dell ipotalamo, l ACTH infatti sotto il contr
ollo di un neurormone che si chiama CRH (corticotropic relising hormon).
Abbiamo quindi un controllo centrale a livello dell asse ipotalamo ipofisario che
poi di riflette sulla produzione a livello della ghiandola surrenalica del corti
solo.
Cosa fanno i gluococorticoidi in generale e in particolare il cortisolo?
Il cortisolo interviene sul metabolismo. In particolare,potremmo riassumere tutt
e le sue attivit dicendo che il cortisolo serve per produrre energia.
Neoglucogenesi
Lipolisi (distruzione dei grassi da cui deriva energia)
Glicogenosintesi
Captazione del glucosio a livello del muscolo
Sintesi proteica (rappresenta infatti una spesa energetica)
Catabolismo proteico (aumenta la distruzione delle proteine a favore del rilasc
io di energia)
Rilascio acidi grassi (a favore del rilascio di energia)
Ritmo circadiano del cortisolo
Come viene prodotto questo cortisolo? Questa un po una particolarit della ghiandol
a surrenalica che produce il cortisolo con un ritmo circadiano.
La produzione del cortisolo massima la mattina alle 8, dove presente un picco ch
e inizia gi alle 5 del mattino, poi verso le 9-10 inizia a calare, si riduce il p
omeriggio intorno alle 16 e addirittura si azzera a mezzanotte. Ogni giorno il c
iclo si ripete. Ovviamente contestualmente c un ritmo abbastanza simile per quanto
riguarda la produzione di ACTH.
La perdita del ritmo circadiano di per s un sintomo per capire che c qualcosa che n
on va a livello della ghiandola surrenalica.
Infatti, nella patologia o quando accadono delle alterazioni, la prima cosa che
cambia nell attivit della ghiandola surrenalica proprio la circadianit del ritmo ch
e viene persa.
Il cortisolo a qualsiasi ora lo misuriate ha valori simili:ci possono essere val
ori simili alle 8 di mattina come alle 16 come a mezzanotte. Questo quello che a
vviene ad esempio nella malattia di Cushing.
Sindrome di Cushing: l ipercorticosurrenalismo per eccelenza
Definizione:
Con il termine sindrome di Cushing un insieme di segni clinici e sintomi che son
o l espressione degli effetti metabolici di un eccesso (quindi di una produzione a
bnorme) di ormoni glucocorticoidi.
Ovvero quando c un aumento di funzione della corteccia surrenalica in cui viene pr
odotto pi cortisolo, da cui ipercortisolismo.
In questa patologia tutte le attivit che ha il cortisolo sono da immaginare ampli
ficate.
Le manifestazioni cliniche interessano molteplici organi sistemici e processi bi
ochimici: si parla infatti di sindrome perch ci sono tanti organi interessati con
testualmente.
La patologia conosciuta come sindrome di Cushing dal signore che l ha descritta pe
r la prima volta nel 1912 , quindi abbastanza recentemente, poco pi di 100 anni f
a.
Cenni storici
Minnie di New York, qui rappresentata fu la prima paziente di H. W. Cushing, vis
ta la prima volta nel 1912. La paziente aveva questo aspetto fisico un po peculia
re e il Cushing arriv a dimostrare 20 anni dopo che c era un legame con un eccesso
di produzione di cortisolo legato ad un adenoma basofilo ipofisario che producev
a un eccesso di ACTH.
In questo caso specifico la patogenesi della sindrome, era legata alla presenza
di un adenoma nell ipofisi che produceva molto ACTH che determinava un iperstimolo
della corteccia surrenalica e quindi molto cortisolo; ma la sindrome di Cushing
pu essere dovuta anche ad altre cause.
Classificazione patogenetica della sindrome di Cushing
Sindrome di cushing:
Iatrogena (da farmaci ,primo tra tutti il cortisone): causa pi frequente.
Il cortisone un farmaco molto usato perch ha azioni soprattutto antinfiammatorie
ma anche analgesiche. utilizzato moltissimo in dermatologia per tutte le patolog
ie a carattere eritematoso e in tutte le allergie.
Esempio: se voi avete un paziente con un attacco di asma allergico la terapia da
fare il cortisone.
La terapia in acuto con cortisone non produce nessun effetto collaterale, mentre
possono determinare la sindrome di Cushing iatrogena le terapie a lungo termine
, le terapie croniche con cortisone.
Spontanea (la prof al posto di dire spontanea dice chiamiamola vera sindrome di Cu
shing ) distinta in due gruppi:
ACTH dipendente: di gran lunga la causa pi frequente dopo quella iatrogena di sin
drome di Cushing. Rappresenta l 80% dei casi di iperproduzione ACTH.
Pu dipendere:
da un adenoma ipofisario (causa descritta da Cushing) nel 60% dei casi
produzione di ACTH o CRH ectopica.
CRH:ormone ipotalamico che stimola l ipofisi a produrre ACTH. Ectopica: prodotta d
a qualcosa che non sia la sua..
Questa condizione pi rara ma nemmeno troppo trascurabile: 20% dei casi.ed accade
nei tumori. Tumori molto avanzati quali il tumore del polmone, della mammella, n
el carcinoma della tiroide (nel carcinoma midollare della tiroide avviene spesso
) si verifica che le cellule tumorali impazzite si mettono a produrre cose che n
ormalmente non producono e uno degli ormoni pi frequentemente prodotti l ACTH.
Quando vi una situazione di produzione di ACTH ectopica quando andate a misurare
il cortisolo e l ACTH nel sangue del paziente troverete :
cortisolo altissimo e ACTH altissimo: evidenza di una forma ACTH- dipendente
Forma ACTH indipendente: Causato da una forma primaria, ovvero una patologia de
lla ghiandola surrenalica. Il surrene si mette a produrre pi cortisolo e poich l ipo
fisi, in questo caso, perfettamente normale percepisce l eccesso di cortisolo e a
ttua il meccanismo del feedback negativo smettendo cos di produrre ACTH nel tenta
tivo di compensare questa situazione.
Il cortisolo sar altissimo nel sangue e l ACTH azzerato.
Le Cause di sindrome di Cushing primitivo cio dovuto a patologia del surrene sono
:
adenoma surrenalico quindi un nodulo in una delle due ghiandole generalmente mon
olaterale che produce troppo cortisolo.
carcinoma surrenalico (8%), raro ma esistente. Purtoppo ad oggi letale per cui q
uando c il carcinoma surrenalico la patologia ha acquisito caratteristiche di mali
gnit.
Iperplasia. Entrambi i surreni sono iperplastici quindi ingrandti e quindi iperf
unzionanti(1%). Sulle slide sono riportati due tipi di iperplasia micro e macrom
olecolare.
Nota: Le ghiandole surrenali in condizioni normali non sono visibili all ecografia
. quando un ecografista a un ecografia dell addome segnala che sono visibili delle
ghiandole surrenaliche significa che sono iperplastiche dato che a cose normali
non si vedono da tanto che sono piccole.
Una patologia da ricordare come diagnosi differenziale lo Pseudocushing, in real
t, si tratta di una situazione che sintomatologicamente e anche dal punto di vis
ta di sintomi clinici mima la malattia di Cushing ma ACTH e cortisolo sono norma
li.
Situazioni di Pseudocushing sono la psicosi depressiva e l alcolismo; due situazio
ni abbastanza facili con cui fare la diagnosi differenziale e che vanno tenute s
empre presenti.
Parentesi sull iperplasia surrenalica nodulare
molto rara ma non va dimenticata l iperplasia surrenalica nodulare perch quando pre
sente fa parte di una sindrome che quella del complesso di Carney.
L iperplasia surrenalica che giustifica solo l 1% delle cause di Cushing va sempre t
enuta presente perch una patologia, generalmente su base genetica che prende il n
ome di complesso di Carney, in cui possono esserci tutta una serie di altre pato
logie collegate.
In particolare
lesioni cutanee come i nevi blu
mixoma cutaneo
mixoma cardiaco. Questo di fatto la patologia pi importante di questa patologia p
erch pu portare tamponamento cardiaco e morte del paziente.
una malattia su base genetica correllata ad un alterazione genetica di una protein
a chinasi:la PKA :in particolare della sua subunit PRKAR1A. Se vi un sospetto i g
enetisti possono cercare questa alterazione e se il risultato positivo la diagno
si fatta.
Sindrome di Cushing: quadri clinici
Questi pazienti sono molto simili tra di loro e hanno delle caratteristiche che
li accumunano:
Distribuzione di grasso. tipicamente una distribuzione centrale: hanno un addome
globoso con distribuzione centripeta del grasso. (nell immagine il seno della sig
nora relativamente collegato a questa patogenesi) .
Gli arti invece tendono ad essere piuttosto sottili rispetto a quello che l aspett
o del tronco. Questo legato a un motivo ben preciso: le proteine, soprattutto ne
lle donne, stanno molto nelle braccia e nelle gambe, il cortisolo inducendo il
catabolismo proteico fa si che si perdano proteine a livello degli arti che dive
ntano sottili.
Facies a luna piena,caratteristica particolare di sindrome di Cushing. Abbiamo q
uesto aspetto arrossato e pigmentato del volto, talvolta di tipo acneico anche i
n soggetti di et abbastanza avanzata.
strie rubre:altro elemento da considerare e soprattutto che ci deve allertare i
nfatti la presenza a livello dell addome di strie rubre ovvero le classiche smagli
ature ma che sono molto arrossate e tendono ad essere profonde e soprattutto si
presentano improvvisamente. Il paziente vi racconter che si sono presentate senza
nessun legame con niente.
Nota:Questi sono degli esempi estremi per farvi capire,non che in clinica sia tu
tto cos evidente
Distinguere la sindrome di Cushing da quelli che sono i casi di obesit grave:
immagine:bambino con sindrome di Cushing. Potrebbe essere confuso con un bambino
obeso ma questa distribuzione del grasso cos centripeta deve indurci a pensare a
questa patologia. La prof indicando l immagine indica il volto e il rossore delle
guance.

Epidemiologia
Incidenza : 1/1000 . Non molto frequente ma nemmeno trascurabile.
colpisce la quarta-quinta decade di vita
Le femmine sono colpite molto di pi dei maschi 4:1.
S. di Cushing: segni e sintomi legati a iperproduzione di cortisolo
Molti dei segni e sintomi della patologia sono legati all iperattivit e l iperproduz
ione di questo ormone. Queste attivit del cortisolo riportate di seguito sono imp
ortanti e intervengono quando il cortisolo prodotto in eccesso.
Il cortisolo interviene:
nel metabolismo glicidico:le sue attivit di aumento della glicogeno sintesi della
gluconeogenesi e della riduzione della captazione del glucosio comportano di fa
tto iperglicemia e resistenza all insulina. Nella maggior parte dei casi di sindro
me di Cushing c un diabete importante che difficilmente si controlla coi comuni an
tidiabetici.
sul metabolismo lipidico: aumenta la lipolisi, aumenta la lisi degli acidi grass
i e quindi c una ridistribuzione del grasso corporeo.
Sul metabolismo proteico: questo la causa dell atrofia muscolare soprattutto degli
arti, delle gambe. C inoltre una difficolt di cicatrizzazione, per cui se i pazie
nti si producono una ferita tendono ad ulcerazione, e una friabilit dei connettiv
i che sono la causa delle strie rubre e della facile produzione di ecchimosi(alt
ro elemento comune).
Sul introito calorico con un aumento di appetito con conseguente tendenza all aumen
to di peso con distribuzione del grasso che centrale.
Sul metabolismo calcio/fosforo: con riduzione dell attivit osteoblastica e aumento
attivit osteoclastica. Di conseguenza nella sindrome di Cushing c spesso osteoporo
si o ipercalciuria e calcolosi renale.
Sul sistema immunitario: riduce i linfociti T e riduce la funzione dei linfociti
B, riduce la produzione delle citochine, aumenta la produzione di neutrofili. Q
ueste sono tutte cose che fa anche il cortisone, meccanismi alla base della sua
attivit antinfiammatoria. Ma qui tutto questo avviene in maniera amplificata quin
di c un aumento della suscettibilit alle infezioni. Questi pazienti hanno infezioni
delle vie urinarie, se sono femmine hanno vaginiti, infezioni di tipo fungoide.
Si osserva inoltre una policitemia: elemento che messo insieme a tutte le altre
informazioni pu aiutare a fare la diagnosi
Sul sistema nervoso centrale ha un impatto notevole perch questi pazienti hanno
spesso disturbi anche psichici con forme di psicosi piuttosto grave a carattere
depressivo o maniacale. Soprattutto nei pazienti con forme ectopiche per i quali
l aspetto fisico non cambia moltissimo, per cui da un punto di vista clinico non
sono facilissimi da diagnosticare questo ci pu aiutare.
Sul sistema cardiovascolare: per cui questi pazienti sono nella maggior parte d
ei casi ipertesi
sugli elettroliti: aumenta in particolare l escrezione renale del potassio per cui
i pazienti diventano ipopotassiemici. Questa una delle cause che porta a osserv
azione i pazienti perch l ipopotassiemia grave pericolosa: il potassio interviene s
ulla contrazione muscolare quindi ci possono essere ripercussioni a livello card
iaco fino al punto dell arresto cardiaco. La sindrome di Cushing grave una delle p
atologie che possono portare il paziente all osservazione del pronto soccorso e la
prima cosa da fare in questi pazienti in acuto il ripristino dei valori di pota
ssio nel sangue.
Proprio perch il cortisolo agisce su diversi sistemi ed apparati si parla di sind
rome.
Segni e sintomi della sindrome di Cushing legati a iperproduzione di androgeni e
mineralcorticoidi.
La corteccia surrenalica produce oltre a cortisolo anche mineralcorticoidi ed a
ndrogeni. Nell iperattivit di questa corteccia sebbene siano il cortisolo e i gluco
corticoidi in generale quelli che determinano la maggior parte degli effetti imp
ortanti c anche un eccesso di produzione di androgeni e mineralcorticoidi.
Un aumento di produzione di questi androgeni si manifester:
nella donna con l acquisizione di alcune caratteristiche fisiche pi di tipo maschil
e che femminile in particolare la donna avr
irsutismo: crescita del pilizio in aree del corpo no tipicamente femminili.
alopecia androgenica: Perdita di capelli di tipo maschile: perdita di capelli ne
lla zona nucale. Diversa dall alopecia che abbiamo di tipo dermatologico o di altr
i tipi che per lo pi a chiazze.
amennorea ovvero la scomparsa completa del ciclo.L eccesso di androgeni si riperc
uote infatti anche a livello del ciclo mestruale da prima con alterazioni del ci
clo fino poi alla vera e propria amenorrea.
Nel maschio l aumento di androgeni meno facile da evidenziare perch si potenzia que
lla che l azione di ormoni gi presenti. Potremmo comuque notare:
riduzione della libido
blocco della spermatogenesi che pu causare infertilit
acne in un et non pi caratteristica
caduta dei capelli
L eccesso di produzione di mineralcorticoidi cio di aldosterone si traduce in:
aumento della pressione arteriosa. Vi un azione contestuale a quella del glucosio:
i due si potenziano :il glucosio fa aumentare la pressione arteriosa e anche i
mineralcorticoidi concorrono all ipopotassemia.
ipopotassemia e di concerto ipernatremia, perch sodio e potassio vanno sempre al c
ontrario . Pi che dell ipernatremia dobbiamo preoccuparci dell ipopotassemia.
S. di Cushing paraneoplastica
La sindrome di cushing paraneoplastica si presenta un po diversamente perch il paz
iente di solito defedato dalla patologia di base solitamente una malattia tumora
le in stadio piuttosto avanzato.
L aspetto fisico, dato che non sono molte le caratteristiche cushingoidi, non ci a
iuta molto nel suggerire questa diagnosi. Come un po in tutti i Cushing ACTH-dipe
ndenti si nota per una iperpigmentazione del volto e delle pieghe delle mani dovu
ta a questi livelli molto elevati di ACTH.
Questo dovuto al fatto che la molecola dell ACTH mima ed simile (in qualche modo)
alla molecola di melanocortina che quella che induce i melanociti a produrre mel
anina.
Immagine istologica di un timoma producente ectopicamente ACTH.
In tabella una lista dei carcinomi che pi frequentemente possono portare alla pr
oduzione di ACTH o di ormoni di vario tipo: queste cellule diventano talmente an
omale e impazzite che possono produrre altro. Ad esempio il carcinoma mammario n
elle sue forme avanzate pu produrre una molecola che simile al paratormone. Quest
a molecola non il paratormone ma simile a quest ultimo e lavorando come se fosse
paratormone pu indurre ipercalcemia. L ipercalcemia un elemento che spesso si trova
nei pazienti con malattia tumorale molto avanzata.
Notare che
il microcitoma polmonare produce ACTH ,
il feocromocitoma che produce CRH ,
il carcinoma midollare della tiroide pu produrre questi ormoni e indurre un Cushi
ng paraneoplastico.
Ho inserito le tabelle che lei aveva detto servire a noi per vederle successivam
ente.
Anomalie endocrine nella s. di Cushing di qualsiasi etiologia
importante ricordare che prima di tutto occorre fare diagnosi di sindrome di Cus
hing poi andremo a cercare la causa.
Le anomalie endocrine ritrovabili qualunque sia l eziologia sono:
Aumentata produzione di cortisolo e la perdita del normale ritmo nictemerale cio
ritmo circadiano (elemento fondamentale). La misura del cortisolo alle 4 del pom
eriggio uguale alla misura delle 8 di mattina cos come uguale a quella di mezzano
tte. Anche se sono valori ancora compatibili con l apparente normalit se non c il rit
mo deve sorgere il sospetto.
Aumentata escrezione urinaria di cortisolo ( Cortisolo Libero Urinario , CLU)
Oggi fortemente suggerito misurare il cortisolo libero urinario nelle 24 h. la
raccolta di urine nelle 24 ore che viene eseuita ci fa un po da dato integrale de
lla produzione giornaliera di cortisolo. Esistono degli standard di rifermento e
se il cortisolo libero urinario pi alto dell atteso anche questo deve far scattare
il campanello d allarme.
Perdita del normale ritmo nictemerale dell ACTH e cortisolo (cortisolo alle ore 24
:00 >7-8 mg/dl)
Resistenza relativa o assoluta al feed-back negativo operato dai glucocorticoidi
Abbiamo la possibilit di fare una verifica della nostra ipotesi tentando di sopp
rimere la produzione di cortisolo dando dei glucocorticoidi esogeni. Vederemo es
istere dei test di soppressione fondamentali per la diagnosi.
Malattia e sindrome di Cushing: diagnosi e diagnosi differenziale
Una volta stabilito che c ipercortisolismo, che il cortisolo elevato (vuoi di per
s vuoi perch non c pi il ritmo) bisogna indagare la causa.
Cortisolo e ACTH plasmatici.
Dobbiamo infatti distinguere se si tratta di una forma dipendente dall ACTH o ind
ipendente. Se l ACTH alto si tratta di una forma ACTH dipendente
Se l ACTH basso si tratta di una forma primitiva o legata a una patologia della gh
iandola surrenalica
Ritmo del cortisolo
CLU cortisolo libero urinario: dosaggio.
Test di soppressione con desametazone
Basse dosi (breve, lungo)
Alte dosi (breve, lungo)
Il desametazone un tipo di cortisone che viene somministrato intorno alla mezzan
otte per accentuare quello che il meccanismo fisiologico. Se a un soggetto norma
le si fa una somministrazione di desametazone a mezzanotte, dato che il feedback
funziona, la mattina del giorno dopo il cortisolo sar basso.
Nota clinica:per questo motivo la somministrazione del cortisone deve essere sem
pre fatta al mattino, mai nel pomeriggio e mai alla sera.
Il test pu essere di due tipi
a basse dosi :si da 1mg di desamedazone. ,
ad alte dosi: soppressione con dosi pi alte fino a 8mg. Si fa quando il test a ba
se dosi non ci ha chiarito le idee e vogliamo vedere se a dosi pi alte c risposta:
se non c la soppressione da parte del desametazone la diagnosi di certezza.

CRH test e altri test di stimolazione ipofisaria. se ci orientiamo verso la for


ma ipofisaria o verso la forma periferica primitiva possiamo fare dei test di st
imolazione ipofisaria con CRH. Questo un ormone ipotalamico che si pu prendere so
tto forma di farmaco e pu essere somministrato per vedere come risponde l ipofisi a
questo stimolo.
Una volta stabilito che la produzione di cortisolo secondaria a un problema ipof
isario e non primitiva per una lesione surrenalica compito del medico capire qua
le sia la patologia alla base.
Per prima cosa si esegue una risonanza magnetica con mezzo di contrasto chiamato
gadolinio che amplifica l immagine dell eventuale adenoma ipofisario.
Poich gli adenomi ipofisari ACTH secernenti sono generalmente microadenomi sono p
iccoli e quindi difficili da vedere. Se la misurazione del cortisolo e dell ACTH s
ono fortemente suggestivi di un fenomeno di adenoma ipofisario ma l imaging non r
iesce a vederlo si pu ricorrere al cateterismo venoso selettivo.
Cateterismo venoso selettivo (seno petroso inferiore)
Con questo tipo di indagine si sale con i cateteri a destra e a sinistra dell ipof
isi nei seni petrosi inferiori , qui si fa un prelievo di sangue a destra e a si
nista dell ipofisi stessa per vedere se la produzione di ACTH maggiore da una part
e o dall altra. un esame di -esimo livello che si esegue quando vi la convinzione
che ci sia un adenoma ipofisario ma che la risonanza magnetica non ha visto.
In figura illustrata la tecnica. Qual l interesse nel vedere se l ACTH viene da si
nistra o da destra? importante perch la terapia degli adenomi ipofisari chirurgic
a: nel tentativo di togliere solo l adenoma se io non riesco a localizzarlo con la
risonanza magnetica ma so che la produzione di ACTH a sinistra invece che a des
tra far una emiipofisectomia cercando di lasciare l altra parte. Infatti, come voi
ricorderete l ipofisi produce molti ormoni e controlla tante ghiandole: l ovaio, la
tiroide, il testicolo ecc. Diverso il caso del paziente in cui riusciamo a risol
vere il problema dell ACTH lasciando per una mezza ipofisi che comunque funziona be
ne rispetto a un paziente in cui dobbiamo fare una ipofisiectomia completa che d
iventa panipopituitarico per cui dovremmo sostituirlo per tutti gli ormoni che l i
pofisi produce.
Diagnosi di laboratorio s. di Cushing: cortisolo e ACTH plasmatici
Nell immagine vediamo il ritmo del cortisolo
in condizioni normali in rosso e in condizioni patologiche in blu dall immagine ch
iaro che cambia completamente l assetto.
Per quanto riguarda il test col CRH e la stimolazione con CRH nell immagine vedia
mo :
la risposta di ACTH allo stimolo
in un soggetto normale, io somministro CRH e dopo circa mezz ora ho il picco di A
CTH.
In un soggetto con malattia di Cushing ipofisaria: risposta molto pi rapida gi d
opo 10 minuti.
In un soggetto con ACTH ectopico. In questo caso, nonostante i livelli elevati
di ACTH, non c nessuna risposta a CRH.Questo perch non c nessun tipo di collegamento,
nessun tipo di feedback dalle cellule a CRH e le cellule tumorali che producono
ACTH.
DOMANDA DI UNO STUDENTE:A questo proposito perch il tumore del surrene persistent
emetnte azzerato?
RISPOSTA:Il tumore del surrene persistentemente azzerato perch l ACTH, l ipofisi, blo
ccata dal cortisolo prodotto dal tumore. talmente bloccata che anche se lo stimo
lo con l ormone ipotalamico non risponde. Nell adenoma ACTH dipendente c una risposta
vivace perch l adenoma ACTH secernente iperattivo al CRH. L ACTH ectopico non rispon
de assolutamente.
Questo test viene fatto proprio per distiguere il tipo di ACTH prodotto.
Diagnosi differenziale s. di Cushing vs. soggetti normali e pseudocushing
Vi sono alcune situazioni che vanno distinte dalla sindrome di Cushing come lo p
seudocushing e anche in caso di soggetti normali per lo pi obesi richiesta la dia
gnosi differenziale con sindrome di Cushing.
Nel farla prendiamo in considerazione gli elementi diagnostici gi descritti che v
anno per interpretati. I test da utilizzare sono:
Ritmo del cortisolo: cortisolemia h 24:00
> 7,5 mg/dl: Cushing
< 5 mg/dl: Cushing no
Poich la cortisolemia a mezzanotte deve essere bassa e azzerata se tale qualunque
sia il nostro sospetto escludiamo la diagnosi di Cushing(anche se il soggetto 3
00 kg), viceversa se il cortisolo a mezzanotte >7,5 microgrammi/dl questo ci ori
enta di pi per il Cushing.
CLU elevato (5% obesi)
Il cortisolo libero urinario ci dice poco negli obesi perch, sebbene si parli di
una piccola percentuale, pu essere elevato, cos come il ritmo del cortisolo pu esse
re appiattito nel soggetto obeso ma non necessariamente patologico.
Test soppressione basse dosi DX (1 mg ore 24:00; 0,5 mg/6h per 2 gg):
Cortisolemia 8:00 dopo test < 1,8 mg/dl (97-100% specificit)
Cause errori: obesit; farmaci (barbiturici); s. depressiva; anoressia nervosa; al
colismo
Il test di soppressione con il test di desametazone permette di vedere come va l
a cortisolemia dopo questo trattamento.
Diagnosi differenziale vari tipi di s. di Cushing
Nella diagnosi differenziale e nei vari tipi di sindromi di Cushing:
il CRH ci permette di distinguere se l ACTH di provenienza ipofisaria o se un ACTH
ectopico
in casi dubbi possiamo fare il cateterismo venoso in seno petroso inferiore. pos
sibile farlo sia facendo dei prelievi basali sia dopo stimolo con CRH.
Diagnostica strumentale nella sindrome di Cushing
Per quanto riguarda l imaging:
L RX cranio tecnica utilizzata quando non c era la risonanza magnetica, nel sospetto
di un adenoma si faceva la risonanza della sella turcica. Se l adenoma era grande
la sella turcica appariva slargata nella radiografia ma era poco utile soprattu
tto negli adenomi ACTH secernenti perch sono per lo pi microadenomi.
risonanza magnetica : Esame principe di diagnostica che si fa sempre con gadioli
ono
Ecografia surrenalica : importante, se vedo il surrene ingrandito c qualche sospet
to. Il nodulo surrenalico si pu vedere tranquillamente in ecografia
Cateterismo venoso seni petrosi inferiori
la scintigrafia surrenalica.Oggi molto limitata perch il mezzo di contrasto con
cui dovrebbe essere fatta stato messo fuori commercio e quindi non si fa quasi
mai.
TAC
Esempi di tac surrenalica in paziente con Cushing ipofisario.
Il surrene che nella prima immagine indicato dalla freccia visibile ma piccolo
, ben diverso dal surrene del paziente con adenoma surrenalico.
Questo per evidenziare che anche la TAC in qualche modo ci aiuta ad avere infor
mazioni.
Immagine di risonanza di un paziente con microadenoma ipofisario di addirittura
6 mm che pu essere al gadolinio.

TERAPIA
In caso di un adenoma ipofisario dobbiamo fare la chirurgia, da tanti anni non s
i fa transcranica ma passando dal naso perch l ipofisi situata nella sella turcica
che alla base del naso. Laddove non si riesce a risolvere il problema per contro
llare la produzione di cortisolo si pu usare il Mitotane.
Nei casi primitivi dove c un adenoma surrenalico verr eseguita l asportazione dell aden
oma. Talvolta poich non possibile asportare solo l adenoma si far la surrenectomia m
onolaterale del paziente che ha un solo surrene . Questo paziente ha comunque un otti
ma qualit di vita e non ha bisogno di fare una terapia sostitutiva.
La terapia sostitutiva si fa solo se sono asportati entrambi i surreni, oppure s
e viene asportata completamente l ipofisi.
La sindrome di Nelson
Quando asporto entrambi i surreni come in una patologia surrenalica primitiva, v
iene eseguita terapia sostitutiva dal paziente con un ormone che equivalente al
cortisolo. Ad oggi questa terapia sostitutiva non riesce ad avere un buon feedba
ck con l ipofisi e il paziente produrr sempre un eccesso di ACTH. Questo eccesso se
condario alla mia terapia sostitutiva che non in grado di esercitare un feedback
adeguato con l ipofisi stessa. Negli anni un paziente di questo tipo pu sviluppare
la sindrome di Nelson: cio l ipofisi a seguito di questo stimolo continuo sviluppe
r un adenoma secondario alla surrenectomia.
Il paziente presenter un adenoma ipofisario ACTH secernente che non comporter null
a dal punto di vista clinico dato che il paziente non ha pi i surreni e sta prend
endo il farmaco sostitutivo ma comporter una colorazione della pelle di questi pa
zienti scura: i pazienti diventeranno anormalmente neri. Questa situazione piutt
osto caratteristica legata al fatto che l ACTH una molecola parzialmente simile al
l MSH.
Se un paziente sviluppa questa colorazione allora avr sviluppato un adenoma ipofi
sario secondario all assenza del surrene.
DOMANDA:
Ma per tutti gli altri ormoni surrenalici come funziona?
RISPOSTA:
Per gli androgeni si fa terapia sostitutiva nel maschio, nella femmina no, e com
unque il maschio ha una produzione di testosterone da parte del testicolo che su
pera ovviamente il deficit surrenalico. Per quanto riguarda l aldosterone questo
non esiste come farmaco quindi dobbiamo dare un sostituto. Questo farmaco ripris
tina gli elettroliti e in particolare il sodio e il potassio riportandoli al nor
male.
Non c sempre bisogno del sostituto dell aldosterone dato che se la malattia ipofisar
ia essendo l aldosterone poco sensibile all ACTH, viene comunque prodotto dalla ghi
andola surrenalica. sempre necessaria invece la terapia sostitutiva dell aldoster
one quando la forma primitiva e vengono asportati i surreni.
Elisei, parte2
Buchignani
Aldosterone
La zona pi esterna, subito al di sotto della capsula, produce aldosterone.
L aldosterone interviene sul mantenimento dell equilibrio idroelettrolitico e in pa
rticolare nel rapporto sodio/potassio nel comparto extracellulare.
Agisce attraverso due vie sulla zona glomerulare:
una via indiretta attraverso l apparato iuxtaglomerulare dei nefroni delle cellule
renali, con la formazione dell angiotensina2
una via diretta agendo direttamente sulla concentrazione plasmatica del potassio
ai fini di mantenerne la concentrazione.
La produzione di aldosterone prevede una via abbastanza complessa che coinvolge
rene, fegato, polmone e ghiandola surrenalica. Dal rene viene prodotto un ormone
che si chiama renina la quale agisce a livello dell angiotensinogeno prodotto dal
fegato trasformandolo in angiotensina 1. A livello polmonare l angiotensina 1 si
trasforma in angiotensina 2 e l angiotensina2 quella che determina la stimolazion
e surrenalica e la produzione di aldosterone.
Poich l aldosterone interviene sulla ritenzione di sodio e di acqua un eccesso di a
ldosterone comporta un aumento della pressione sanguigna.
Ogni qualvolta si ha una pressione sanguigna elevata difficile da controllare co
n i farmaci normali dobbiamo tra le possibili cause dobbiamo pensare anche che p
ossa essere dovuto ad un iperaldosternismo.
L iperaldosteronismo pu essere
primario quando determinato da:
un adenoma surrenalico che si sviluppa nella zona pi esterna della corteccia. Pre
nde il nome di Morbo di Conn dal signore che lo ha scoperto per la prima volta
iperplasia della zona glomerulare della ghiandola surrenalica.
secondario, dovuto a
ridotta assunzione di sodio per disordini alimentari,
perdita di sodio quale si pu avere in un vomito ovviamente di lunga durata, in u
na diarrea di lunga durata,
ipovolemia se si riduce troppo il volume sanguigno qualunque possa essere la cau
sa di questo es. la sindrome nefrosica, ascite, insufficienza cardiaca sinistra.
alterata risposta vasale come ad esempio un edema generalizzato o una riduzione
dei riflessi posturali
aumento angiotensina 2 caso raro ma possibile:pu accadere per tumori particolari
come l emangiopericitoma o un tumore delle cellule iuxtaglomerulari.
Queste forme secondarie sono piuttosto rare e generalmente anche transitorie.
Morbo di Conn
Forma pi frequente di iperaldosteronismo. comunque una forma rara.
Di fronte a ipertensione difficile da trattare va presa in considerazione. Rapp
resenta soltanto lo 0.5-2% di tutte le forme di ipertensione.
L et media di insorgenza 25-40 anni
Il rapporto maschi femmine 1:4 :come quasi in tutte le patologie endocrine le fe
mmine sono molto pi colpite rispetto ai maschi.
Segni e sintomi
ipertensione di grado variabile ma difficile da controllare, associata a cefalea
Ipopotassemia :ogni qualvolta c ipopotassemia bisogna chiedersi che non si possa t
rattare di una conseguenza dell iperaldosteronismo
Lieve ipersodiemia spesso addirittura nella norma
Alcalosi ipercloremica e tetania latente dovuta essenzialmente all ipopotassemia.
Laboratorio
Aldosterone plasmatio e urinario elevato L aldosterone, misurabile (come gran part
e degli ormoni anche l aldosterone si pu misurare) sia nel sangue che nelle urine p
i elevato del normale.
Ridotta reninemia sia a riposo che dopo attivit fisica. La renina che l ormone con
il quale l aldosterone in feedback e in questo caso la renina sar bassa sia a ripos
o che dopo attivit fisica che rappresenta un test di stimolazione
Ipersodiemia (non sempre presente a volta nella norma) e Ipopotassiemia
Si possono poi fare una serie di altri elementi ematici o urinari che messi tutt
i insieme concorrono a permetterci di fare la diagnosi( li riporto ma lei non li
ha citati).
Ridotto ematocrito per emodiluizione
Aumento dei bicarbonati
Modesta ipercloremia
Basso PS urinario con normale pH
Iponatruria e iperpotassiuria
Terapia iperaldosteronismo
Forma primaria (quindi Morbo di Conn o iperplasia surrenalica)
terapia chirurgica se un adenoma
terapia medica se si tratta di iperplasia surrenalica.
La terapia medica consiste soprattutto
nella somministrazione di:
potassio per correggere ipopotassemia,
spironolattone che un diuretico risparmiatore di potassio
e in una dieta povera di sodio per ridurre ipersodiemia se c .
Forma secondaria: in questo caso bisogner ricorrere alla terapia della forma morb
osa responsabile.
Sindromi surrenogenitali
Definizione: Condizione morbosa causata da un eccesso di androgeni surrenalici.
Patologia rara ma da conoscere, legata all iperfunzione della corteccia surrenalic
a.
Esistono due tipi di patologie:
presenza di un adenoma (tumore benigno) o di un carcinoma surrenalico virilizzan
te. L adenoma o il carcinoma producono un eccesso di androgeni.
l iperplasia surrenalica congenita dovuta a deficit enzimatici che bloccano la sin
tesi del cortisolo o dell aldosterone che provocano pertanto un iperproduzione di st
eroidi ad azione androgena e poich sono forme genetiche questo pu avvenire fin dal
lo sviluppo embrionale.
Nell immagine un tipico esempio di cosa pu avvenire ad una donna giovane con un car
cinoma surrenalico virilizzante. La paziente vede la comparsa di peluria in part
i del corpo non tipiche della donna , cambio del tono della voce, ipertrofia del
le masse muscolari e in casi gravi clitoridomegalia.
Diagnosi e terapia
Il sospetto clinico nella donna facile mentre nel maschio molto difficile poih di
fficile identificare queste problematiche.
Nel momento in cui sorge l ipotesi ci sono per dei dati di laboratorio ci possono a
iutare come lo spiccato aumento dei 17ketosteroidi urinari non sopprimibili con
desametazone.
Il testosterone solo relativamente aumentato a differenza del tumore virilizzant
e dell ovaio che produce proprio il testosterone.
La conferma si ha con l imaging e la terapia chirurgica.
Iperplasia surrenalica congenita
Definizione: gruppo di situazioni patologiche causate da un difetto genetico e d
a un difetto enzimatico speciico congenito e che determina un blocco della sin
tesi steroidea.
Seconda forma di aumento di androgeni surrenalici.
congenita poich dovuta a dei difetti enzimatici che sono legati a delle alterazi
oni genetiche che si trasmettono da genitore a figlio.
In questa patologia c una ridotta produzione di cortisolo, un conseguente aumento
di ACTH che provoca iperplasia della corteccia surrenalica ed uno stimolo contin
uo alla produzione degli steroidi che stanno sopra il blocco
Nell immagine vediamo la via attraverso la quale dal colesterolo di arriva sia al
la produzione del cortisolo sia dell aldosterone e che in condizioni patologiche
determina uno shift di produzione verso gli androgeni .
Sia la 21idrossilasi (che permette di trasformare il progesterone verso desossic
orticosterone e poi porta all aldosterone) sia la 17alfa progesterone e l 11 desoss
icortisolo possono mancare. In questo caso ci sar un blocco e tutto si fermer alle
reazioni precedenti e tutti questi elementi verranno shiftati verso la produzio
ne di deidroandosterone androstenedione e non ultimo il testosterone.
Di enzimi ve ne sono diversi, la 21betaidrossilasi in assoluto l enzima il cui def
icit il pi frequente come causa di sindrome di iperplasia surrenalica congenita.
Nella tabella sotto riportata ci sono numerosi enzimi che possono essere alterat
i o mancare, a seconda dell enzima interessato sono riportati i nomi degli ormoni
mancanti, gli steroidi in eccesso e di conseguenza poi le manifestazioni clinich
e della malattia.
Deficit21idrossilasi
sicuramente la forma pi frequente.
Esiste:
una forma lieve da blocco parziale
una forma severa da blocco completo: caratterizzata anche da un iposodiemia grav
e per perdita di Sali.
Sono entrambe virilizzanti.
segni e sintomi:
sono forme congenite quindi si manifestano gi durante la vita embrionale.
Nella femmina c uno pseudoermafroditismo : queste bambine nascono con i caratteri
genitali sessuali secondari ibridi.Durante tutta la crescita sono state infatti
esposte a androgeni surrenalici. Si verificano situazioni in cui esternamente ab
biamo una vagina con clitoride talmente sviluppato che acquista quasi le sembian
ze di un piccolo pene. Gli organi interni sono sviluppati normalmente.
Nel maschio c una virilizzazione precoce: il bambino matura caratteri sussuali sec
ondari molto precocemente e questo deve fortemente allertare
- accrescimento accelerato in entrambi i sessi. Nel maschio normalmente il testo
sterone bassissimo durante l infanzia ed aumenta all epoca puberale. Gli elevati val
ori di androgeni, in particolare testosterone in bambini e bambine hanno un note
vole impatto sul loro accrescimento.
- iponatremia e disidratazione nella perdita di sale molto grave.La situazione v
a immediatamente corretta appena uno se ne accorge.
Diagnosi
Si esegue grazie a:
Evidenza al momento della nascita se si tratta di una bambina di aspetto ambiguo
dei genitali. Il maschio alla nascita normale.
Acquisizione dei caratteri sessuali secondari maschili sia per maschio che per f
emmina gi nel infanzia.
17-OH plasmatico elevato perch il precursore a monte del blocco del deficit di 21
idrossilasi.
Avremo 17 ketosterodi urinari elevati con 17-oh urinari nella norma,
bassi livelli di cortisolemia e elevati livelli di ACTH.
normalizzazione dei suddetti valori dopo somministrazione di cortisonico
iposodiemia e ipereninemia e ipoaldosteronemia nella forma con perdita di Sali
nelle slide aggiunge: analisi genetica del deficit di 21 idrossilasi
Terapia
Queste situazioni si possono correggere anche abbastanza facilmente nei primi an
ni di vita (Nelle bambine ricostruzione chirurgica entro i primi 3 anni di vita)
dopodiche questi soggetti devono fare terapia con cortisone per il resto della
loro vita perch un difetto di per s non curabile. Nelle forme con perdita di sale
bisogna somministrare anche mineralcorticoidi.

iposurrenalismi
Sindromi dovute ad un difetto di ormoni corticosurrenalici.
Iposurrenalismo:
Primario: da distruzione o disfunzione del della ghiandola corticosurrenalica pr
imitiva, il danno a livello del surrene,
Secondario: da deficit ipofisario di ACTH
Terziario: da deficit ipotalamico di CRH
Oggi si tende a riunire queste ultime due forme in un'unica forma che detta cent
rale. Quando sono infatti sia l ipofisi che l ipotalamo interessati si parla di ipos
urrenalismo centrale.
Cause di insufficienza surrenalica primitiva:
Primitiva acquisita (morbo di Addison): 50-100/1.000.000 ovvero 5-10 casi /100.0
00 o 0,5/1000 : rara. questa patologia necessita di una distruzione o disattiva
zione funzionale della ghiandola surrenalica.
Idiopatica (autoimmune) causa in assoluto pi frequente la forma autoimmune.ci son
o degli autoanticorpi che possono aggredire la ghiandola surrenalica e determina
rne una lenta e progressiva disattivazione. Le patologie autoimmuni sono tante i
n realt dovute ad una problematica del sistema immunitario che non riconosce come
propri determinati antigeni. Tra queste patologie autoimmuni esiste anche l iposu
rrenalismo che come tutte le altre forme primitive, prende il nome di morbo di a
ddison dal signore che l ha scoperta.
TBC
AIDS
Emorragica (infarto del surrene)
Altre cause (rare) (non le cita dalle slide):
Amiloidosi
Emocromatosi, Emosiderosi
Metastasi tumorali, linfomi
Interventi chirurgici
Micosi
Traumi (emorragie)
Infarto
Sepsi meningococcica (s. Waterhouse-Friederichsen)
Farmaci: mitotane, aminoglutetimide
Primitiva congenita: il surrene non funziona fin dalla nascita.
Adrenoleucodistrofia : forma rara di insufficienza surrenalica che va tenuta in
considerazione tutte le volte che non si trovano altre cause come quelle che seg
ueno. Nell adrenoleucodistrofia c un infiltrazione di leucociti nella ghiandola surren
alica che si sostituiscono piano piano alla ghiandola stessa
Ipoplasia surrenale congenita o aplasia dovuti a difetti dell embriogenesi. la gh
iandola non si formata correttamente, questo un evento che pu capitare per qualsi
asi organo vitale. Non si pu vivere senza cuore ma si pu vivere senza un rene, ci
sono persone che nascono con un solo rene, ci sono persone che nascono senza tir
oide fenomeno che oggi si pu correggere.
Deficit familiare glucocorticoidi(dalle slide)
Cause di insufficienza surrenalica secondaria o terziaria:
Iatrogena:
da una manovra terapeutica. Esempio si fatta un ipofisectomia. Se l ipofisi stata as
portata tutta significa che ci sono state tante altre patologie contestuali tra
cui l insufficienza surrenalica.
somministrazione di glucocorticoidi a dosi farmacologiche: vero che somministrar
e glucorticoidi in generale quindi cortisone fa venire la sindrome di cushing pe
r se il paziente sospende all improvviso la terapia che stava facendo da anni pu suc
cedere che il paziente si trovi in una condizione di deficit funzionale della gh
iandola. Si assiste a una disattivazione della ghiandola surrenalica a seguito d
i questa terapia cortisonica cronica.
Per questo motivo nella pratica clinica il cortisone fatto in terapia cronica de
ve essere scalato progressivamente alla sua sospensione per permettere alla ghia
ndola surrenalica di ripartire, altrimenti il paziente che ha fatto la terapia c
ortisonica sospendendo la terapia rapidamente diventa iposurrenalico.
Tumori primitivi ipotalamici o ipofisari possono disattivare la funzione ipofisa
ria e quindi la produzione di ACTH. anche in questo caso per poter distinguere l
e forme primarie, cio quelle dovute primitivamente a un problema della ghiandola
surrenalica, e quelle dovute invece a un problema dell ipofisi utilizziamo il dosa
ggio dell ACTH. Nelle forme primitive o primarie il surrene non funziona pi e l ACTH
sar alto. Nel tentativo di recuperare il feedback l ipofisi produce pi ACTH sperando
di recuperare il deficit funzionale. Se invece il danno ipofisario l ACTH sar bass
o e quindi troveremo basso cortisolo e basso ACTH.
Infettiva / Infiltrativa/Vascolare (da slide)
Morbo di Addison
Il Morbo di Addison, una patologia Rara 50-100/1.000.000, (40-110 in questa slide
).
Le femmine sono pi colpite, anche in questo caso, dei maschi.
La Forma autoimmune, quindi quella dovuta alla produzione di autoanticorpi sicur
amente la causa pi frequente di malattia di Addison,
Manifestazioni cliniche si hanno se il danno colpisce pi del 90% della corticale
bilateralmente. (Questo un punto chiave di questa malattia). La ghiandola surren
alica ha una riserva funzionale molto alta e l uso che noi facciamo quotidianament
e della ghiandola surrenalica minimo.Il ruolo della ghiandola surrenalica infatt
i intervenire di fronte una situazione di stress fisico o psichico che sia.
In condizioni normali prima che il paziente abbia una manifestazione clinica dov
uta al danno della ghiandola surrenalica occorre che pi del 90%della ghiandola si
a distrutta. Quindi il processo di distruzione lento e cronico. All atto pratico i
l paziente sta bene, spesso nemmeno sa di avere questo problema, a un certo punt
o per interviene lo stress, qualunque esso sia, e se la distruzione gi importante,
ad esempio del 70%(sottolinea che un esempio)a quel punto il surrene non ce la
fa pi ad intervenire sullo stress e il paziente potr recarsi anche al Pronto Socco
rso. La crisi addisoniana infatti una delle emergenze endocrine da Pronto Soccor
so.
La patologia caratterizzata dalla presenza di autoanticorpi, oggi misurabili.
Tra tutti i soggetti che hanno autoanticorpi solo il 20 % sviluppa l insufficienza
corticosurrenalica in un anno. Spesso una malattia autoimmune non arriva da so
la ma in associazione con altre patologie autoimmuni.
grafico : stadi dello sviluppo della malattia di Addison .
Il paziente predisposto geneticamente ( le malattie autoimmuni sono tutte su b
ase genetica) ma non esiste un singolo gene che fa trasmettere la malattia da ge
nitore a figlio, esiste una predisposizione. Generalmente nelle famiglie in cui
c una patologia autoimmune ci possono essere patologie autoimmuni di diverso tipo,
ma patologia autoimmune ricorre dentro la famiglia stessa.
In un individuo la predisposizione genetica per anni pu non venir riconosciuta pe
rch gli anticorpi antisurrene non vengono fatti a tutti indistintamente. A un cer
to punto si pu verificare un evento precipitante:lo stress. Nel momento in cui si
deve afffrontare un certo stress si hanno situazioni diverse a seconda di quell
o che il grado di disattivazione del surrene nel momento in cui arriva questo st
ress.
Se il paziente in una fase in cui c ancora ACTH normale, cortisolo normale, renina
normale il paziente ce la fa a superare lo stress ed asintomatico, mentre man a
mano che il cortisolo si riduce e l ACTH aumenta chiaramente le manifestazioni cl
iniche diventano sempre pi importanti e significative.
I principali auto-antigeni implicati verso cui si formano gli autoantiorpi sono
gli enzimi che appartengono alla famiglia del citocromo P450:
P450 21 a-idrossilasi (P450c21) :il pi frequente.
P450 17 a-idrossilasi (P450c17)
P450 11 idrossilasi (P450c11)
P450 20,22-desmolasi (P450scc)
Gli autoanticorpi di questi enzimi oggi si possono ritrovare nel sangue.
Manifestazioni dell iposurrenalismo
L iposurrenalismo si pu manifestare :
in forma acuta. Generalmente sono dei pazienti senza una storia di insufficienza
surrenalica che sono andati incontro a uno stress recentemente oppure pazienti
in cui si verifica un emorragia surrenalica bilaterale grave che distrugge la ghia
ndola surrenalica pressoch totalmente. Es.il paziente non sa di avere la patologi
a, arriva un problema intercorrente e si ha la crisi addisoniana.Il paziente pu a
ddirittura arrivare in stato di shock per il deficit dei mineralcorticoidi.
Quando il paziente arriva con la crisi addisoniana sar iposodiemico grave con un
ipotensione severa o shock ipovolemico. Inoltre generalmente c :
febbre
nausea
vomito
inappetenza
ipoglicemia
addome acuto soprattutto se si tratta di infarto delle ghiandole surrenaliche
apatia
obnubilato. Soprattutto se shockato.

In forma cronica forma in cui lentamente la ghiandola si distrugge. Quindi il


paziente comincia lentamente ad accusare una certa sintomatologia che per molto
aspecifica perch fondamentalmente si basa su:
Astenia 100% dei casi il paziente riferisce stanchezza. per un sintomo che oggigi
orno riferito dall 80% dei pazienti qualunque patologia essi abbiano, quindi un si
ntomo piuttosto aspecifico .
quindi in fase cronica non facilissimo diagnosticare un insufficienza.
Nella Forma cronica invece come vi dicevo prima ecco
l anoressia 100% dei casi ,
sintomi gastrointestinali (anche questi sono piuttosto aspecifici:prima di pensa
re che ci possa essere questa patologia sicuramente passa un po di tempo perch la
nausea e il vomito possono essere un problema di tipo gastrointestinale )
grave ipotensione soprattutto ortostatica: se al quadro clinico si associa quest
a la diagnosi pi intuitiva
Nota: la prof al sintomo della slide precedente pressione piuttosto bassa (da me ri
portato qui in un unico elenco) dice che da notare che se la paziente una ragazz
a giovane o una giovane signora la pressione bassa molto frequente quindi non d
i immediata diagnosi
perdita di peso
Iperpigmentazione: senz altro un elemento importante che aiuta il sospetto diagnos
tico.Trattandosi di soggetti con deficit primario, avranno ACTH elevato. Anche q
uesti avranno quel fenomeno visto prima della cute che si scurisce. il paziente
stesso a riferire che ha notato che la pelle si sta scurendo nonostante lui non
si sia esposto al sole. una cosa che i pazienti notano abbastanza frequentement
e.
In particolare questa colorazione avviene maggiormente alle pieghe delle mani e
nelle zone di attrito per esempio dove vi la cintura o il reggiseno. l Iperpigment
azione presente nel 94% delle forme primitive, dovuta ad attivit dell ACTH simile a
quella dell MSH. C un aumentata sintesi della melanina proprio a livello cutaneo. Le
sedi pi evidenti della colorazione sono quindi quelle esposte alla luce e a traum
i.
Questa situazione migliora automaticamente dopo il trattamento della malattia,e
i pazienti ritornano delle loro colorazioni naturali.
Immagine che riporta un esempio di iperpigmentazione. Mostra le pliche palmari c
he si scuriscono e il volto della signora prima e dopo la terapia.
LABORATORIO
Quadro ormonale
Forme conclamate (con quadro clinico conclamato):
Cortisolo P, CLU, aldosterone P, I7-OHCS urinari: : Il cortisolo e tutti gli or
moni prodotti a livello surrenalico sono bassi.
nella forma primitiva: ACTH: PRA
Anticorpi anti-surrene + (forme idiopatiche, non trattate)
Forme subcliniche: in cui le manifestazioni risultano pi sfumate
Cortisolo, CLU, aldosterone, ACTH ancora nei limiti
Se il sospetto molto forte, perch hanno questo aspetto della colorazione della pe
lle e altre manifestazioni, abbiamo la possibilit di fare un test di stimolazione
. In questo test viene somministrato ACTH intramuscolo(l ACTH esiste come farmaco)
e si va a vedere come risponde il cortisolo. La somministrazione di ACTH che no
i facciamo riproduce farmacologicamente una situazione di stress, quindi spinge
il surrene a rilasciare cortisolo. Se il surrene sano il picco di cortisolo dopo
la stimolazione sar di un certo tipo se invece il surrene in parte o totalmente
distrutto questa risposta non ci sar.
Dalle slide:
Ridotta risposta alla somministrazione di ACTH (250 mcg) esogeno
Risposta Normale: picco >20 mcg/dl 550 nmol/l (o >150% valore basale)
Anticorpi anti surrene + (predittivi di sviluppo di insufficienza surrenalica co
nclamata, specie in PGA)
Esami non endocrinologici
Ovviamente ci sono altri dati di laboratorio importanti oltre a quelli endocrini
tra cui
Iperpotassiemia (V.N. K+ 3,5 4,5 mEq/L)
Iposodiemia (V.N. Na+ 130 - 150 mEq/L)
Questi squilibri elettrolitici sono i primi che devono essere corretti perch sono
quelli che possono impattare sull attivit cardiaca.
Da slide:
Linfocitosi, eosinofilia
Ipoglicemia (lieve)
Calcificazioni surrenaliche (TBC)
Nell insufficienza surrenalica secondaria non c iperpigmentazione perch non c ACTH. Non
ostante ci il quadro clinico e ormonale tuttavia analogo. l ACTH troppo basso o add
irittura assente per quei valori di cortisolo.
Terapia dell insufficienza surrenalica
La Terapia nell insufficienza surrenalica consiste nel dare i glucocorticoidi dato
che non c pi il cortisolo. Questo vale sia nell insufficienza surrenalica primitiva
che nella secondaria. Nella terapia per l insufficienza surrenalica secondaria si
preferisce terapia sostitutiva perch sebbene esista l ACTH come farmaco questo ini
ettivo, quindi pensare di darlo a vita al paziente complicato.
Esistono due tipi di glucocorticoidi:
Idrocortisone :oggi preferito perch rispecchia di pi quella che l attivit del corti
solo.
Cortisone
Laddove c un insufficienza anche dei mineralcorticoidi esiste un farmaco 9a-fluoroi
drocortisone (Florinef) che permette di reintegrare gli elettroliti che altrimen
ti verrebero a mancare in queste situazioni.
La terapia sostitutiva nella forma acuta, proprio a livello di pronto soccorso,
cortisone in ogni caso. Questo somministrato in dosi molto pi elevate e in manier
a immediata per poi passare progressivamente, quando il paziente star meglio, a u
na terapia che diventer cronica.
necessario trattare il paziente e idratarlo, bisogna inoltre provvedere a tratta
rlo per tutte le malattie intercorrenti che possono aver scatenato la crisi acu
ta.
Sindrome poliendocrina autoimmune:
Le patologie autoimmuni raramente vengono da sole c la tendenza, per lo meno nel 1
0-15% dei casi, di associarsi con altre patologie autoimmuni:si parla di sindrom
e poliendocrina autoimmune o SPA o PGA (poligland autoimmune disease). Ce ne son
o di vario tipo ma le pi comuni sono:
La tipo 1
La tipo 2
in cui si associano patologie diverse ma che tendono a clusterizzare sempre nell
a stessa maniera.
Tipo 1
Nel tipo 1 tra le endocrinopatie si associano :
malattia di addison
ipoparatiroidismo,
accompagnate da una serie di patologie non endocrine come:
gastrite autoimmune( esiste una forma di gastrite che si associa a anemia grave
chiamata anemia perniciosa che ha base autoimmune)
candidiasi mucocutanea
malattia celiaca (che su base autoimmune)
vitiligine data da macchie bianche sulla pelle anche questa autoimmune per produ
zione di anticorpi contro i melanociti
sindrome di Sjogren
artrite reumatoide
miastenia gravis.
Nella tipo 1 spesso nello stesso paziente si associano tutte le patologie soprae
lencate o alcune di queste.
L incidenza (<1:100.000/anno) rara e prevale un poco nelle femmine M:F=3:4,
Viene identificata gi nell infanzia soprattutto per ipoparatiroidismo che comporta
un ipocalcemia importante. Questa ipocalcemia deve essere corretta abbastanza r
apidamente.
Nota: La candidiasi mucocutaenea nella SPA di tipo1 molto importante perch si man
ifesta fin da epoca neonatale. Questo pu far pensare a questa sindrome e quindi c
i pu far pensare di misurare immediatamente il calcio al bambino il quale deve es
sere trattato immediatamente soprattutto per il deficit di calcio.
Tipo2
Nella forma di tipo 2 detta anche sindrome di Schmidt intervengono tra le endo
crinopatie:
-tireopatia autoimmune (fondamentalmente la tiroidite di hashimoto)
-diabete mellito tipo 1 (insulino dipendente)
-malattia di Addison
Sono poche le patologie non endocrine che si associano alla sindrome di Smith ch
e invece caratterizzata da questa triade.
Nella forma di tipo 2 prevale infatti la tiroide con tutti quelli che sono i sin
tomi dovuti alla tiroidite autoimmune, e frequente il morbo di addison
Epidemiologia:
Anche questa rara (1-2:10.000/anno) anche se un poco pi frequente della tipo 1.
Prevale nelle femmine. M:F 1:3
Picco d insorgenza tra i 20 e i 60 anni
Sintomi
I sintomi delle sindromi sono dovuti ai sintomi delle singole malattie che si as
sociano nelle sindromi.
Immagine: mostra una signora con vitiligine. Questo un esempio molto eclatante d
i vitiligine che si manifesta solitamente con delle macchioline tipiche che gene
ralmente sono inizialmente in zona periorale o orbicolare.
ANTICORPI RICONOSCIUTI COME MARKER DI MALATTIA AUTOIMMUNE
tireoidite cronica si formano anticorpi contro la tireoperossidarsi e tireoglobu
lina (due proteine della tiroide).
malattia di Graves :anticorpi contro il recettore del TSH
gastrite autoimmune nella gastrite autoimmune a cui fa seguito l anemia perniciosa
abbiamo anticorpi contro le cellule parietali gastriche
diabete tipo 1 anticorpi contro antigeni del pancreas,
malattia di addison :anticorpi contro la 21 idrossilasi e altro,
tutti questi autoanticorpi oggi sono misurabili . Gli unici che non sappiamo anc
ora misurare sono quelli della vitiligine e di poche altre patologie autoimmuni.
Il ruolo della genetica
Queste patologie sono forme su base genetica anche se non di tipo mendeliano: n
on esiste un gene che indica chi sar colpito e chi non sar colpito ma esiste un asso
ciazione con alcuni aplotipi. In una famiglia solitamente ci sono degli aplotipi
genetici che ricorrono e chi eredita quell aplotipo pi facilmente predisposto a s
viluppare la malattia autommune.
Di seguito alcuni esempi di aplotipi e delle loro conseguenze generate soprattu
tto dall attivazione dei linfociti
.
Commento a tabella: Questo(non vedo dove indica) lo stesso fa parte dei geni che
sono oggi riconosciuti intervenire in questa patologia.La ricerca ha gi fatto mo
lto: scoprendo tutti quegli hla che sono oggi abbastanza noti, ma vorrebbe ident
ificare qualcosa di pi preciso
es. chi ha l aplotipo dr3 (lei sembrerebbe dire dr1) dr4 ha pi probabilit di ave
re il diabete mellito, altri aplotipi sono associati alla probabilit di avere il
morbo di Addison.
Il gene AIRE
Molto importante il gene AIRE (AutoImmune REgulator gene ) che interviene nella
promozione della tolleranza.
Il motivo per cui noi non dovremmo fare anticorpi contro noi stessi perch il sist
ema immunitario dotato di questo meccanismo della self tollerance (del riconosci
mento degli antigeni propri) che sotto il controllo di questo gene su cui sta la
vorando la ricerca.
Terapia di queste forme
Fintanto che gli autoanticorpi non hanno determinato un reale deficit di funzion
e della ghiandola non si fa terapia e il paziente deve essere solo osservato in
attesa di intervenire nel momento in cui si verifica il deficit funzionale. Ques
to vale per tutto sia per il morbo di Addison sia per la tiroidite di Hashimoto.
Es. Se io ho un paziente che positivo agli anticorpi antitiroide ma la sua tiroi
de ancora funziona bene non si fa la terapia ma tiene sotto osservazione.
Il deficit ormonale, soprattutto per la ghiandola surrenalica, si manifesta quan
do il danno ha superato il 50-80%.
La terapia delle singole patologie endocrine che fanno parte delle forme polighi
andolari uguale alla terapia delle patologie prese singolarmente.
L importanza di essere a conoscenza che l individuo ha una forma polighiandolare der
iva dal fatto che le terapie si influenzano un poco l una con l altra.
Esempio :la terapia sostitutiva dell ipotiroidismo se viene fatta in un paziente c
he ha contestualmente un morbo di addison e noi non lo sappiamo e viene fatta tr
oppo rapidamente, pu precipitare una crisi surrenalica. Sapendo che il paziente h
a anche il morbo di Addison la terapia sostitutiva dell iposurrenalismo viene iniz
iata lentamente e gradualmente per far si che il paziente si possa pian piano ab
ituare a questo nuovo equilibrio
Una riduzione del fabbrisogno insulinico pu essere il primo segno di addison o di
ipotiroidismo franco nel paziente con diabete mellito tipo 1 perch sia in ipotir
oidismo che nel morbo di Addison quando le due ghiandole diventano insufficienti
si riduce la richiesta metabolica. Quindi anche la richiesta di insulina potre
bbe diminuire. Quindi nel paziente giovane con diabete mellito di tipo 1 che fa
terapia insulinica ormai da qualche anno, se improvvisamente ha bisogno di meno
insulina dobbiamo pensare che potrebbe essere indice di altro.
Mentre invece, esattamente per il motivo contrario, un aumento fabbrisogno insul
inico pu essere il primo segno di ipertiroidismo in un paziente con diabete melli
to di tipo 1.
. 28-10, Marin, Baronti.
IPOGONADISMO MASCHILE
Le ghiandole endocrine possono essere affette da diverse tipi di patologie:
Morfologiche: es. la tiroide (noduli, alterazioni strutturali, tumori)
Funzionali: eccesso o difetto di funzione della ghiandola stessa
Entrambi i casi
Nell'ipogonadismo stiamo parlando di un difetto di funzione delle gonadi.
In generale l'ipogonadismo una condizione nella quale c' ridotta o assente funzio
ne di sintesi degli steroidi, che vengono normalmente prodotti dalla gonade, che
sono leggermente diversi quantitativamente nei maschi e nella femmina anche se
ciascuna gonade ha la possibilit di produrre tutti gli ormoni gonadici.
Le gonadi producono non solo ormoni ma anche le cellule germinali che sono per i
maschi gli spermatozoi; per l'alterazione della spermatogenesi non viene conside
rata strettamente come un ipogonadismo ma piuttosto come una condizione di infer
tilit.
La gonade maschile funziona con un meccanismo di controllo a feedback che preved
e l'intervento di un asse ormonale che comincia a livello del SNC, dove ci sono
dei neuroni che agiscono in modo pulsatile e determinano la secrezione di un orm
one a livello dell'ipotalamo.
Quest'ormone si chiama GnRH, il quale stimola l'ipofisi a produrre due gonadotro
pine che sono LH ed FSH. Questo meccanismo comune nel maschio e nella femmina. Q
uello che cambia sono le gonadi.
La gonade maschile si chiama testicolo ed composto da due tipi di cellule fondam
entalmente:
Le cellule di Leydig che producono principalmente gli ormoni sessuali maschili.
L'ormone maschile principale prodotto il testosterone, che svolge diverse azioni
a livello dei tessuti periferici e inoltre ha un azione inibitoria sull'FSH con u
n tipico controllo a feedback negativo.
Le cellule del Sertoli che producono principalmente gli spermatozoi, pi un ormone
che si chiama inibina (azione inibitoria sulla secrezione di LH).
Gli androgeni sono degli ormoni steroidei e vengono quindi prodotti con meccanis
mi simili a quelli di tutti gli ormoni steroidei, a partire dal colesterolo a se
guito delle sue trasformazioni, che dipendono da una serie di enzimi che trasfor
mano un precursore in un altro.
Il destino finale di questo meccanismo di sintesi ormonale dipende da quali enzi
mi sono ormai espressi nel tessuto in questione. Quindi tutte le ghiandole endoc
rine che producono steroidi ne producono diversi, perch al loro interno sono espr
essi enzimi diversi.
Nel caso del testicolo il principale prodotto il testosterone, che pu agire nei t
essuti periferici in quanto tale, oppure in seguito alla sua trasformazione in d
iidrotestosterone (DHT), che avviene a livello dei tessuti periferici, grazie al
la 5 alfa reduttasi.
Sia il testosterone che il diidrotestosterone sono capaci di svolgere delle azio
ni a livello periferico, che sono diversi per i due ormoni, ma in parte coincide
nti.
AZIONI DEL TESTOSTERONE
stimola la spermatogenesi
agisce sulle masse muscolari determinandone lo sviluppo
stimola il desiderio e l'attivit sessuale
determina un'azione inibitoria sullo sviluppo della ghiandola mammaria
stimola a livello periferico la sintesi proteica e, in particolare nel midollo o
sseo, la produzione della linea rossa cio degli eritrociti
ha un'azione inibitoria sui lipidi plasmatici.
AZIONI DEL DIIDROTESTOSTERONE (DHT)
sulla differenziazione dei genitali esterni durante lo sviluppo embrionale e fet
ale.
sulla crescita e funzione della prostata
sulla proliferazione e crescita delle cellule dei follicoli piliferi e delle ghi
andola sebacee
feedback negativo sull'LH insieme all'inibina,
sulla spermatogenesi, anche se minore rispetto al testosterone.
Anche nel maschio ci sono piccole quantit di estrogeni e quindi di estradiolo:
principalmente prodotto perifericamente per conversione del testosterone da par
te dell'aromatasi.
in parte secreto direttamente dal testicolo.
AZIONI DELL ESTRADIOLO
inibitoria sull'LH anche nel maschio.
importante ruolo nella fusione delle cartilagini epifisarie al momento dell'adol
escenza
stimola eventualmente lo sviluppo mammario in contrapposizione al testosterone.
Un esempio dell'azione dell'estradiolo sul tessuto mammario nel maschio, lo avet
e negli obesi. Questo perch l'enzima aromatasi espresso nel tessuto adiposo, per
cui nell'obeso c' pi conversione in estradiolo, il quale stimola la crescita delle
ghiandole mammarie e si osserva una ginecomastia.
Il testosterone secreto giornalmente in maniera pulsatile per una quantit circa d
i 7 mg al giorno.
Il testicolo produce anche una piccola quantit di 17 beta estradiolo, la maggior
parte prodotto perifericamente per conversione del testosterone.
Il 2% del testosterone in circolo in forma libera che la forma attiva.
La restante parte legata:
alla SHBG che la sex hormon binding globulin
all'albumina.
I valori circolanti di testosterone totale possono variare in condizioni in cui
varia la sex hormon binding globulin.
SHBG ridotta in caso di: SHBG aumentata in caso di:
obesit avanzamento dell et
iperprolattinemia ipertiroidismo
ipertiroidismo cirrosi
Per poter agire come tutti gli ormoni, il testosterone ha bisogno di legarsi ad
un recettore.
Tutti gli ormoni steroidei agiscono mediante recettori nucleari che sono, a dire
la verit, molto simili tra di loro, tant' che ciascun ormone steroideo ha la capa
cit di legare i recettori nucleari degli altri ormoni.
La differenza sta nell'affinit di legame.
Il testosterone ha la massima affinit per il recettore androgenico e il cortisolo
ha la massima affinit per il recettore del cortisolo. Il testosterone per pu legar
e il recettore del cortisolo e il cortisolo quello del testosterone e cos per tut
ti gli ormoni.
Di solito il testosterone non lega altri recettori perch sono occupati da ormoni
ad affinit pi alta. Come tutti i recettori nucleari, il legame determina variazion
i della conformazione del recettore che d dei segnali al materiale nucleare che g
eneralmente si estrinsecano in stimolo o inibizione della sintesi di proteine.
L'ipogonadismo una condizione in cui tutta questa funzione alterata o ridotta o
del tutto assente e questo pu dipendere da due tipi di meccanismi:
Un difetto primariamente testicolare (ipogonadismo ipergonadotropo) e avremo:
una riduzione di produzione del testosterone, per il meccanismo di feedback nega
tivo
un aumento dei livelli circolanti di LH e FSH.
Un difetto a livello centrale come a livello dell'ipotalamo o pi spesso ipofisari
o (ipogonadismo ipogonadotropo) e avremo:
una riduzione del testosterone
una riduzione di FSH e LH.
Ovviamente i meccanismi che stanno alla base di questi tipi di difetti sono sost
anzialmente diversi.
Un aspetto importante nel modo in cui un difetto della sintesi della produzione
e del rilascio del testosterone si manifesta l'epoca in cui esso si manifesta.
Gli ormoni sessuali svolgono azioni che possono essere diverse a seconda della f
ase della vita dell'individuo. Svolgono determinate azioni nella gestazione, nel
l'infanzia e nella vita adulta.
Questo in qualche modo rappresentato dai diversi livelli dell'ormone in circolo
che sono:
relativamente bassi nel primo trimestre di gestazione
aumentano fino a raggiungere un picco a met del secondo trimestre
calano nuovamente nel terzo trimestre
riaumentano di nuovo dopo la nascita, raggiungendo un picco a 6 mesi di vita.
si riducono fino a 0 durante tutta l'infanzia
risalgono per tutta l'adolescenza
raggiungono i loro livelli massimi verso la fine della pubert
vengono mantenuti nel corso della vita adulta
scendono nuovamente negli anziani dopo i 60-70 anni.
La funzione di produzione dello sperma inizia solo con l'adolescenza e prosegue
nella vita adulta ma non presente nella vita gestazionale dei bambini.
Cosa pu succedere se manca il testosterone o comunque gli androgeni durante lo sv
iluppo embrionale?
Cosa succede di norma:
Nell'uomo fino al 42esimo giorno di gestazione, le gonadi sono indistinguibili
quelle maschili dalle femminili.
Intorno alla settima settimana di gestazione ci sono i dotti genitali maschili e
femminili dai quali si sviluppano le gonadi:
Nella femmina: dotti di Muller da qui origina il tube, l'utero, il collo uterino
e la parte superiore della vagina.
Nel maschio: dotti di Wolff danno l'epididimo, i dotti deferenti, le vescicole s
eminali, i testicoli e in genere i genitali maschili.
Nel maschio accade che i dotti di Wolff producono l'ormone anti-mulleriano (MIS)
che blocca lo sviluppo dei dotti di Muller; ci determina l'involuzione dei dotti
di Muller e l'evoluzione dei dotti di Wolff e lo sviluppo dei caratteri sessual
i maschili.
Al contrario in assenza dei dotti di Wolff, non essendoci l'ormone antimullerian
o, prevale lo sviluppo dei dotti di Muller e quindi la formazioni di gonadi femm
inili.
Quando l'ipogonadismo sorge durante il periodo fetale:
mancato sviluppo dei dotti di Wolff mancata differenziazione maschile: lo svilup
po dei genitali interni ed esterni di tipo femminile.
Questo d un quadro che si chiama pseudoermafroditismo maschile in cui il soggetto
nasce con un fenotipo femminile pur essendo di cariotipo maschile.
Se il deficit accade nello sviluppo prima dello sviluppo puberale:
enucoidismo caratterizzato da:
presenza di genitali esterni infantili quindi testicoli piccoli
difetti della spermatogenesi come la mancanza di formazione degli spermatozoi
difetti della potenza sessuale e assenza di libido
presenza di una voce infantile. Lo sviluppo della voce bassa influenzata dal tes
tosterone che determina una modificazione dei muscoli che stanno vicino alle cor
de vocali.
scarso sviluppo muscolare
distribuzione del tessuto adiposo di tipo ginoide e quindi prevalentemente perif
erica.
modesta ginecomastia in alcuni casi.
presenza di braccia lunghe con un'apertura delle braccia maggiore del normale
altezza superiore alla norma
cute rosea e glabra
scroto ipopigmentato
valgismo arti superiori e inferiori
La sindrome di Klinefelter che l'esempio pi tipico di enucoidismo.
Se il deficit di androgeni insorge dopo lo sviluppo puberale:
non avr un habitus eunucoide ma avr dei sintomi dovuti alla riduzione degli androg
eni:
riduzione della libido e impotenza
difetto sia numerico che funzionale degli spermatozoi come azoospermia e spermas
tenia, cio amotilit degli spermatozoi
ginecomastia
cambiamenti umorali e caratteriali gli ormoni hanno anche un'influenza sul SNC,
non solo per quello che riguarda il comportamento sessuale ma anche quello che
riguarda lo stato psichico in generale.
riduzione della barba e del pilizio
disposizione femminile dei peli pubici
comparsa di rughe cutanee come avviene nelle femmine dopo una certa et.
Ci pu essere un deficit della spermatogenesi con conseguente infertilit.
Un soggetto adulto che ha un ipogonadismo, si presenta al medico perch ha un'impo
tenza, perch ha notato che la barba non cresce pi, ha una ginecomastia.
Ben diversa la situazione in epoca prepuberale nella quale c' un fenotipo ben pre
ciso che tuttavia pu essere diagnosticato anche molto in ritardo, considerato che
spesso per ragioni psicologiche i genitori possono non prestare attenzione a de
terminate situazioni o possono non notarle, o notarle in ritardo, quindi la diag
nosi pu essere piuttosto tardiva.
IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO

Cause congenite o comunque dovute a malformazioni congenite:


la sindrome di Klinefelter dovuta a un difetto cromosomico, la pi frequente.
altri disordini genetici pi rari che possono dar luogo a quadri simili
resistenza periferica agli androgeni.
Le sindromi da resistenza sono caratterizzate da problemi recettoriali, in cui g
li ormoni sono normali ma i recettori sono difettosi o assenti e l'ormone non pu
pi legarsi al recettore e non ci pu essere l'azione androgenica. Gli androgeni ven
gono perifericamente convertiti in estrogeni e gli individui diventano di fenoti
po femminile, del tutto indistinguibili da una femmina nonostante il cariotipo X
Y. Si tratta della sindrome di Morris.
Forme acquisite:
malattie infiammatorie
Criptorchidismo: la sindrome del testicolo ritenuto si ritiene che l'aumento del
la temperatura nel canale inguinale o nell'addome determini un danno delle cellu
le producenti androgeni e anche delle cellule del Sertoli per cui si ha un difet
to di secrezione di androgeni.
Orchite che pu essere spesso su base infettiva.
cause traumatiche:
Castrazione
Pu accadere che ci sia una castrazione traumatica e che sia necessario asportare
i testicoli danneggiati da un trauma.
Fino all'800 questa era una pratica consueta nell'ambito del bel canto, quella d
i asportare i testicoli ai bambini in modo che mantenessero una voce femminile c
he dipendeva da due tipi di faccende:
fino al '700 alle donne non era consentito di esibirsi in pubblico
la voce dei castrati era considerata pi bella di quella dei soprani femminili.
farmaci che hanno azione inibitoria sulla produzione testicolare:
spironolattone antagonista dell'aldosterone che utilizzato come diuretico
cannabis se consumata in grandi quantit
alcool.
metastasi di tumori.

Solo deficit della spermatogenesi queste condizioni dovrebbero essere chiamate


infertilit:
Forme congenite/evolutive:
Malattia congenita detta a sole cellule del Sertoli :
Difetto di sviluppo delle cellule del Sertoli. Ci sono le cellule del Leydig che
producono normalmente androgeni e c' un deficit selettivo della spermatogenesi.
Criptorchidismo che pu associarsi a deficit di secrezione ormonale ma anche a un
deficit della spermatogenesi anzi per la verit spesso c' solo questo deficit.
Varicocele dilatazione dei vasi dell'epididimo che determinano un aumento della
temperatura della sacca scrotale e determinano un difetto della spermatogenesi.
Forme acquisite:
orchiti
traumi
farmaci
inquinanti
localizzazioni nel testicolo di metastasi o altri tumori.
IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO

Sono ipogonadismi secondari.


Cause congenite o acquisite qualunque causa di ipopituitarismo:
macroadenomi ipofisari secernenti e non
danni di tipo ischemico
invasione dell'ipofisi da parte di tumori cerebrali quali per esempio craniofari
ngioma;
ipopituitarismo autoimmune (raro) in una condizione detta ipofisite autoimmune
Deficit di secrezione di spermatozoi
Eccesso di androgeni: la produzione testicolare viene soppressa perch mancano le
gonadotropine, la cui secrezione inibita da:
androgeni prodotti per un iperproduzione surrenalica (sindromi adreno-genitali).
Possono essere caratterizzate da un eccesso di androgeni surrenalici che per non
sono testosterone, ma altri androgeni meno potenti, che danno al maschio un qua
dro di ipogonadismo.
Uso di steroidi anabolizzanti che possono sopprimere l'asse ipotalamo-ipofisi-te
sticolo e sono utilizzati a scopo di doping dagli sportivi,
tumori secernenti androgeni che non sono testosterone.
Deficit isolato del FSH a livello ipofisario, rarissima, dove l'LH prodotto norm
almente e dove il quadro di deficit della spermatogenesi.
Come valutiamo un ipogonadismo maschile?
segni o sintomi che possono indicare presenza di ipogonadismo
esami ematochimici: il cardine il dosaggio del testosterone.
Purtroppo il dosaggio del testosterone libero, che anche molto specifico, rarame
nte disponibile.
Pi spesso usiamo il testosterone totale nel qual caso se alterato, dobbiamo sempr
e dosare anche l'SHBG perch potrebbe essere pi alto e non esserci un reale ipogona
dismo ma c' un'alterazione dell'SHBG.
Il dosaggio di FSH e LH ci aiuta a definire il tipo di ipogonadismo e quindi uti
le ai fini diagnostici per individuare la causa.
Possono esser molto utili soprattutto nei casi dubbi i test dinamici. In questi
casi valutiamo un difetto di secrezione e quindi sono test di stimolo.
Questi test dinamici sono un po' pi sensibili dei dosaggi basali in quanto ci dic
ono non tanto se c' un difetto di secrezione in condizioni basali ma se c' un dife
tto dopo stimolo, un difetto nella riserva degli ormoni che di solito si accumul
ano nelle ghiandole endocrine dove l'ormone stesso viene prodotto.
Se noi vogliamo sapere se la riserva di LH e FSH sufficiente, in presenza di val
ori apparentemente normali possiamo fare un test di stimolo con GnRH cio somminis
triamo endovena il GnRH e guardiamo l'aumento dell'LH e FSH, che se non c' second
o determinati parametri, ci dice che c' un difetto ipofisario.
Se io somministro il GnRH in un soggetto normale abbiamo una risposta dell'FSH e
dell'LH che si svolge entro pochi minuti dalla somministrazione del farmaco e s
i raggiunge un picco nei 30 minuti. In assenza di questo picco se la risposta in
sufficiente possiamo sospettare una malattia ipofisaria.
Se vogliamo vedere un difetto testicolare non somministriamo FSH e LH perch non s
ono facilmente disponibili ma l'HCG che la gonadotropina corionica che molto sim
ile alle gonadotropine ma molto pi facilmente reperibile come farmaco. La sommini
strazione di HCG richiede alcuni giorni per raggiungere il picco. Se non raggiun
to si dice che c' un difetto di secrezione testicolare.
esami strumentali:
l'ecografia testicolare, che utile, perch la riduzione delle dimensioni del testi
colo si osserva in un ipogonadismo ipo e ipergonadotropo per danni infiammatori
o neoplastici.
esame del liquido seminale pu essere altrettanto utile per vedere se nell'ipogona
dismo c' un difetto della spermatogenesi.
biopsia in malattie infiammatorie e neoplastiche.
determinazione del cariotipo utile perch alcune forme di ipogonadismo sono dovute
a un'alterazione cromosomica.
Le pi frequenti cause di ipogonadismo primitivo :
la sindrome di Klinefelter
il criptorchidismo.
SINDROME DI KLINEFELTER
La sindrome di Klinefelter congenita e dovuta ad alterazioni cromosomiche.
I soggetti hanno un cariotipo 47, XXY.
Ci sono varianti con due cromosomi Y oppure tre cromosomi X e dei mosaicismi nei
quali sono presenti alcune cellule con cariotipo normale XY e altre con carioti
po alterato.
Non una malattia troppo rara e si stima che pu colpire 1 su 400/600 nati vivi e h
a
un deficit della spermatogenesi
un deficit di produzione di testosterone.
Il quadro quello tipico di enucoidismo e generalmente si manifesta clinicamente
dopo la pubert.
Questi soggetti hanno testicoli piccoli e consistenza aumentata perch c' una situa
zione anatomo-patologica con sclero-ialinosi dei tubuli seminiferi.
Ci possono essere gradi variabili di enucoidismo.
L'habitus eunucoide con:
braccia molto lunghe
aumento dell'altezza
ci pu essere ginecomastia.
un certo grado di ritardo mentale e disturbi della personalit (una minoranza).
Sono stati descritti casi di aggressivit in soggetti con 2 cromosomi Y e sono sta
ti oggetto di studi studi di antropologia criminale di Lombroso nell'800 in cui
si riferiva che i soggetti criminali fossero tali in quanto malati e una delle a
lterazioni che i fautori di questa teoria avevano trovato in alcuni criminali, e
ra la presenza di un doppio cromosoma Y. una cosa che in realt ha uno scarso rili
evo dal punto di vista antropologia criminale, ma si parlato per la prima volta
del fatto che uno pu compiere delle azioni criminali perch matto e non perch cattiv
o. Da l sono nati quei principi di incapacit di intendere e di volere che prima no
n esistevano.
patologie associate come malattie autoimmune o neoplasie maligne.
A livello di laboratorio: si osserva testosterone basso con FSH ed LH elevati pe
rch un quadro di ipogonadismo ipergonadotropo.
Quasi tutti presentano azoospermia e sono infertili.
Importante il cariotipo.
CRIPTORCHIDISMO
Parliamo di criptorchidismo che si osserva nel 2,5-5% dei soggetti nati vivi all
a nascita e nell'1% in et adulta.
Questo accade perch spesso scompare spontaneamente.
la ritenzione del testicolo nel canale inguinale o in addome. Non discende nel c
anale inguinale in fase embrionale.
Pu essere mono o bilaterale.
Nel 20% dei casi i testicoli sono nel canale inguinale;
nel 10% in posizione intraddominale.
In tutti i restanti i casi si trova nella porzione superiore dello scroto ed mob
ile ed entra facilmente nel canale addominale: la condizione di testicolo retrat
tile.
Nella maggior parte dei casi una condizione idiopatica ma si pu osservare:
nella disgenesia gonadica
negli ipogonadismi
nelle sindromi da resistenza agli androgeni
in difetti anatomici della parete addominale
in svariate sindromi e malformazioni congenite multiple.
La conseguenza pi comune del criptorchidismo l'infertilit che dovuta a un difetto
della spermatogenesi, perch i testicoli sono esposti a temperature superiori a qu
elle della sacca scrotale e pu derivare un difetto della fertilit, pi probabile nel
le forme bilaterali.
Inoltre nel 10% dei soggetti che presentano un tumore testicolare c' una storia d
i criptorchidismo. un fattore di rischio, non si sa la ragione, ma presumibilmen
te anche in questo caso per una questione termica.
Il danno delle cellule del Leydig minore di quello delle cellule del Sertoli.
L'ipogonadismo pu determinare criptorchidismo. Per esempio i soggetti con sindrom
e di Morris che hanno resistenza agli androgeni, hanno di fatto un criptorchidis
mo, perch la discesa nel canale inguinale stimolata dagli androgeni. Di fatto un
soggetto ipogonadico che ha un ipogonadismo dell'et gestazionale o in epoca prepu
berale pu presentare un criptorchidismo. A sua volta il criptorchidismo pu dare un
danno alle cellule del Leydig e quindi ipogonadismo.

TERAPIE DELL IPOGONADISMO


Noi possiamo fare una terapia con testosterone del quale ci sono varie misurazio
ni e modalit di somministrazione:
parenterale
orale
Pi recentemente delle modalit di somministrazione pi comode ed efficaci come:
cerotti
somministrazione parenterale a rilascio lento, per cui basta un'iniezione mensil
e.
Nelle forme ipogonadotrope cio con danni ipofisari, si possono utilizzare diretta
mente le gonadotropine
Nella forma con infertilit, la cura dipende dalla causa.
Se dovuta a un problema di ipogonadismo basta curare quello per curare l'inferti
lit.
Se invece dovuta a problemi meccanici e locali come un'orchite infettiva, serve
l'antibiotico.
Ci sono condizioni di infertilit permanenti, in cui il danno delle cellule del Se
rtoli non detto che regredisca, per cui si usano tecniche di procreazione assist
ita per utilizzare al meglio i propri spermatozoi disponibili.
Manifestazioni di ipogonadismo l'impotenza che causa di disagio per chi ce l'ha
e si cura utilizzando ultimamente un rimedio orale come il Viagra oppure pi recen
ti come il Cialis.
Altre metodiche per la terapia dell'impotenza sono l'utilizzo delle prostaglandi
ne oppure ci sono delle tecniche chirurgiche nel merito delle quali non entrerem
o.
IPOGONADISMO FEMMINILE

Anche nella femmina la produzione degli ormoni sessuali dipende dall'asse ipotal
amo-ipofisi-gonade che in questo caso l'ovaio e che produce i principali ormoni
femminili che sono estradiolo e progesterone.
L'azione inibitoria su questo sistema con un meccanismo di feedback negativo svo
lto sia da ormoni sessuali che dall'inibina prodotta dall'ovaio stesso.
Anche l'ipogonadismo femminile si classifica sulla base della sede primaria del
danno in:
ipogonadotropo quando si tratta di un danno primariamente ipofisario e ipotalami
co
ipergonadotropo quando primariamente ovarico.
Gli estrogeni svolgono svariate azioni:
maturazione dello sviluppo femminile che viene svolta primariamente nella vita f
etale determinano lo sviluppo della vagina, dell'utero, dei dotti galattofori ne
lla mammella e lo sviluppo dei caratteri secondari.
Nella vita adulta sono fondamentali per:
la modificazione dell'endometrio nelle varie fasi del ciclo sessuale
l iperplasia dell'endometrio
una serie di effetti metabolici che sono:
una riduzione dell'assorbimento a livello osseo dove antagonizzano gli effetti d
el paratormone e questa una delle ragioni dell'osteoporosi in menopausa.
effetti sulle proteine di trasporto degli ormoni come SHBG, CBG (del cortisolo),
TBG (degli ormoni tiroidei
effetto sui sistemi della coagulazione determinano un aumento del fibrinogeno
sui lipidi aumentano i livelli circolanti di HDL con riduzione delle LDL e per q
uesto in epoca post menopausale spesso osservabile un'ipercolesterolemia nelle f
emmine.
Cosa succede se viene alterata l'azione degli estrogeni sulla maturazione dello
sviluppo femminile?
Vi ricordo che il 42esimo giorno le gonadi maschili e femminili sono indistinte
e nella settima settimana ci sono entrambi i dotti, di Muller e di Wolff. La pro
duzione dell'ormone anti-mulleriano induce l'evoluzione in senso maschile e la s
ua assenza in senso femminile con lo sviluppo dei dotti di Muller.
Ci sono delle condizioni nelle quali questo processo viene alterato e ne consegu
ono casi clinici di vario tipo.
Malattie genetiche/congenite:
sindrome di Morris non considerabile un ipogonadismo femminile ma maschile ed d
ifficile classificarla perch questi soggetti hanno un fenotipo femminile ma un ca
riotipo maschile e presentano resistenza agli androgeni. Sono fenotipicamente fe
mmine ma geneticamente maschi.
sindrome di Turner dovuta a un'alterazione cromosomica
sindromi adreno-genitali ci sono difetti enzimatici a livello surrenale di produ
zione di cortisolo e aldosterone e conseguente aumentata produzione di androgeni
. Se il genotipo femminile ci sono alterazioni fenotipiche di vario grado.
sindrome di Rokitansky e l alterazione della vagina.
SINDROME DI TURNER
La sindrome di Turner dovuta a un'alterazione cromosomica.
I soggetti con sindrome di Turner hanno un cariotipo 45 X, gli manca un cromosom
a X.
Il 15% dei soggetti in realt ha una delezione del braccio lungo o corto del secon
do cromosoma
Nel 25-30% dei casi ci possono essere mosaicismi come 45 X-46XX e 45X-46 con del
ezione di un braccio, ecc.
Si pu considerare l'opposto della sindrome di Klinefelter e anche questa una mala
ttia non cos tanto rara.
Si calcola 1 su 1500-2500 nati vivi ed una delle pi comuni anomalie cromosomiche
del sesso femminile.
In realt molto pi frequente in quanto presenta un'alta mortalit intrauterina, infat
ti stato osservato che il 15% degli aborti spontanei ha un cariotipo 45X e quind
i solo l'1% dei feti con cariotipo 45X raggiunge la nascita.
La diagnosi ritardata ed effettuata all'et di 7 anni circa perch ci sono delle car
atteristiche somatiche molto tipiche che si notano solo allora.
Le manifestazioni cliniche principali riguardano tratti di tutto il soma. Nella
gran parte dei casi il soggetto presenta:
bassa statura.
torace a scudo, delle manifestazioni pi tipiche dello pterigium colli cio una pieg
a cutanea.
linfedema negli arti inferiori ma si osserva pi avanti con l'et,
il quarto quinto della mano pi corti,
unghie ipoplasiche,
nevi multipli,
malattie renali cardiache congenite
un'amenorrea primaria cio la mancanza di ciclo mestruale, ma una piccola percentu
ale ha le mestruazioni perch spesso non si ha un ipogonadismo completo.

Alcune alterazioni dovrebbero vedersi subito alla nascita ma spesso la diagnosi


ritardata. Se non c' pterigium del collo un po' difficile fare diagnosi alla nas
cita.
Molte delle malformazioni come lo pterigium e il quarto e quinto dito corto non
sono presenti in tutti i casi ma nella met dei casi nel tipo classico e molto men
o nel mosaicismo.
Una neonata con sindrome di Turner simile a una neonata normale e di solito diag
nosticata per la bassa statura. I genitori a un certo punto si preoccupano. In a
ltri casi l'amenorrea che fa scattare l'allarme. Nessuno si preoccupa della cosa
fino al menarca e quindi i genitori si rendono conto del problema.
Non cos fondamentale fare diagnosi precoce perch alla nascita l'ipogonadismo un pr
oblema relativamente piccolo nel senso che non puoi fare una terapia sostitutiva
ormonale in una bambina. Il problema si pone dalla pubert in poi. Saperlo dalla
pubert importante per fare una terapia. Uno pu fare delle procedure chirurgiche pe
r correggere alterazioni anatomiche che prima si fanno meglio .
Nello sviluppo intrauterino non possibile intervenire. piuttosto difficile una t
erapia estrogenica in un feto. Le donne sono estrogenizzate in gravidanza quindi
se fosse quello il problema, il feto potrebbe prendere estrogeni materni che pe
r lo aiutano poco.
una malattia in cui la maggior parte dei soggetti con cariotipo 45X non supera i
l terzo trimestre di gestazione. Solo una minoranza arriva alla nascita. Questo
perch quello che noi vediamo in un soggetto alla nascita la forma pi lieve possibi
le e nella maggior parte dei casi d malformazioni incompatibili con la vita.
Ci sono diverse proteine come la megalina che possono dare fenotipo variabile. Q
uesta proteina fa parte della famiglia dei recettori delle LDL e svolge varie fu
nzioni a livello renale e a livello della barriera emato-encefalica. Il 99% dei
soggetti con deficit di megalina muoiono prima della nascita e il resto vive con
gravi malformazioni ma non cos gravi. Perch il difetto abbia una penetranza cos di
versa non si sa.
I soggetti con Turner possono avere alterazioni metaboliche e hanno una maggiore
frequenza di malattie autoimmuni come quelle alla tiroide con ipotiroidismo opp
ure presentare semplicemente anticorpi antitiroide senza ipotiroidismo.
La penetranza del genotipo pu essere diversa e variare da soggetto a soggetto.
Il quadro di ipogonadismo del soggetto con s. di Turner ha un corrispettivo anat
omo-patologico che consiste nel cosiddetto streak gonads cio c' una sostituzione del
le gonadi con tessuto fibroso, quindi la gonade molto piccola e le cellule ovari
che nella realt si riducono gi dopo la 18esima settimana di gestazione e si ha un
ipogonadismo ipergonadotropo quindi con elevati livelli di LH e FSH.
Una piccola percentuale dei soggetti pu presentare dei segni tali che alcune hann
o le mestruazioni e alcune possono avere capacit riproduttiva che si osserva in u
na piccolissima percentuale dei casi. Anche se non proprio l'ideale si possono d
escrivere gravidanze di soggetti con tale sindrome.
La terapia sostitutiva con estradiolo pu prevenire la morte degli ovociti, per ap
optosi principalmente, e quindi migliorare il quadro in assoluto, anche genotipi
co.
SINDROME DI ROKITANSKY
una malformazione congenita, la seconda pi frequente causa di amenorrea primaria.
caratterizzata da:
agenesia vaginale o assenza di perforazione della vagina.
amenorrea primaria, non ha il menarca e pu presentare difficolt nei rapporti sessu
ali qualora dovesse praticarli perch ha la vagina imperforata.
Questi soggetti sono sterili fino alla soluzione chirurgica del problema anche s
e presentano:
normali caratteri sessuali
quadro endocrino essenzialmente normale.
All'epoca del menarca presentano un dolore pelvico ciclico che porta alla diagno
si perch hanno dei cicli mestruali normali ma l'endometrio che si sfalda e il san
gue, non hanno posto da cui uscire e si accumulano nell'utero e nella fase mestr
uale del ciclo presentano un dolore in zona pelvica.
una malattia relativamente rara e si osserva in realt in 1 su 4000-5000 nati vivi
femmine e il fenotipo normale anche se raramente si osservano soggetti con mosa
icismi, che hanno una sindrome di Turner e che raramente presentano una concomit
ante sindrome di Rokitansky.
Il materiale mestruale si accumula nella cavit uterina e va incontro ad organizza
zione.
La mancata presenza del menarca e il corrispondente dolore pelvico intenso in co
rrispondenza del ciclo, suggeriscono una visita ginecologica che porta a una dia
gnosi perch la vagina non c' o imperforata.
Si fa un intervento chirurgico che consente la ricanalizzazione della vagina e l
o sfondamento verso l'utero.
Sembra che sia una malattia a trasmissione poligenica e questa situazione deriva
dal fatto che c' una certa familiarit, anche se non sono stati individuati i geni
responsabili e si pensa che sia l'effetto cumulativo di pi geni e che intervenga
no dei fattori ambientali sconosciuti. Si ipotizza che esista un fattore teratog
eno non ben identificato che agisca tra il 37esimo e il 41esimo giorno di vita u
terina, che agisce nel momento che si forma una vagina. Solitamente sporadica ma
sono stati anche descritti casi familiari.
Che cosa succede quando gli estrogeni non ci sono o sono inefficaci nella vita a
dulta? Questo si estrinseca principalmente in alterazioni del ciclo sessuale. Es
trogeni e progesterone hanno ruoli fondamentali in tutto il ciclo sessuale.
C' una produzione ciclica e pulsatile delle gonadotropine che determinano variazi
oni dell'endometrio, che si sviluppa, e determina una variazione di estrogeni, l
a maturazione del follicolo ovarico e la maturazione dell'endometrio in varie fa
si.
Quando questo funziona bene, le donne hanno l'ovulazione intorno al 14esimo gior
no del ciclo. Hanno il ciclo che si manifesta al 28esimo giorno e questa cosa si
ripete per tutta l'epoca fertile della vita di una donna che va dal menarca a u
na periodo compreso circa tra 45-55anni.
Le alterazioni del ciclo mestruale si definiscono amenorrea e oligomenorrea.

L'alterazione responsabile di un'alterazione ormonale pu essere sia a livello del


l'asse ipotalamo-ipofisario che a livello ovarico, comunque dovuta a un ipogonad
ismo.
Le amenorree si classificano in:
primarie se non si manifestato il ciclo entro i 15 anni di et. una donna che non
ha mai avuto un ciclo in vita sua. Oggi la definizione l'assenza del ciclo entro
i 16 anni in presenza di caratteri secondari normali
secondarie: quando c' assenza o difetto del ciclo in un soggetto che in passato l
i ha avuti.
Si parla di amenorrea quando assente da 3 a 6 mesi a seconda delle classificazio
ni.
Cause di amenorrea primaria:
alterazione dell'azione pulsatile dell'ipotalamo e quindi dei meccanismi di cont
rollo del SNC sull'ipofisi pi che dell'ipofisi stessa. Pu esser dovuto a:
alterazione anatomiche di vario tipo come un tumore che pu causare danni ipotalam
ici
radiazioni ionizzanti sull'ipotalamo che possono essere conseguenza della terapi
a di un tumore
interventi chirurgici sull'encefalo.
sindrome di Kallmann dove c' un'agenesia congenita di cellule che producono GnRH
e dei bulbi olfattivi, quindi c' un ipogonadismo ipogonadotropo associato a un di
fetto dell'olfatto e si pu osservare sia nei maschi che nelle femmine
cause psicogene di amenorrea come malattie psichiatriche di vario tipo e sopratt
utto l'anoressia nervosa. Le ragazze anoressiche possono presentare spessissimo
un'amenorrea sia primaria che secondaria.
eccesso di attivit fisica. malnutrizione od obesit
diabete
disfunzioni della tiroide (iper e ipo)
TBC
vari farmaci.
Ci sono delle cause che sono primariamente ipofisarie e possono essere legate a:
alterazioni anatomiche dell'ipofisi ,come difetti di secrezione di LH e FSH dovu
te ad alterazione anatomica dell'ipofisi, se ho avuto un danno dell'ipofisi e pu
essere dovuto a:
tumori dell'ipofisi come adenomi, craniofaringioma, altri tumori dell'encefalo
cisti ipofisarie,
sindromi della sella vuota
ipoplessia ipofisaria che un danno di tipo ischemico,
ipogenesia dell'ipofisi stessa.
alterazioni della funzione ovarica come:
la sindrome di Morris
sindrome di Turner,
sindromi adreno-genitali
la sindrome dell'ovaio policistico che invece causa di oligomenorrea o amenorrea
secondaria ed una condizione in cui c' un eccesso di androgeni da parte delle ov
aie per un meccanismo che sconosciuto e che d luogo a una sindrome clinica nella
quale sono presente dei sintomi di:
androgenizzazione come pilizio sul seno, sulle braccia, sul tronco, disturbi de
l ciclo, aumento del peso corporeo e insulino-resistenza, documentata dai valori
dell'insulinemia.
soggetti che fanno terapie in epoca prepuberale possono presentare un
Soggetti con tumori ovarici.
alterazione di utero e vagina come la sindrome di Rokitansky
anomalie dell'utero come agenesia dell'utero, dell'utero e della vagina, radiazi
oni e traumi di utero e vagina in epoca prepuberale possono essere cause di amen
orree primarie.
condizioni fisiologiche come:
un soggetto che non ha ancora avuto il ciclo in et prepuberale
soggetti che presentano un ritardo del menarca senza che questo abbia un signifi
cato.
L'amenorrea secondaria l'assenza del ciclo per almeno sei mesi e le cause sono e
ssenzialmente le stesse.
Cause specifiche di amenorrea secondaria:
sindrome di Sheehan che un danno ischemico dell'ipofisi in occasione del parto.
difetti ovarici come premature ovarian failure o menopausa precoce che una menop
ausa anticipata che insorge a diverse et che si ritiene abbia una base principalm
ente autoimmune.
Cosa facciamo quando abbiamo un soggetto con un soggetto amenorrea secondaria?
Dobbiamo capire la causa e curare il soggetto agendo possibilmente sulla causa s
pecifica:
Diagnosi dietetica ed escludere che sia anoressica la prima cosa da fare quando
ci troviamo di fronte a una ragazza giovane.
Un'amenorrea in et giovanile per anoressia una delle cause pi frequenti.
Per la stessa ragione dobbiamo cercare di capire se ci sono state modificazioni
del peso corporeo e capire se la persona ha avuto un calo di peso come nell'anor
essia nervosa.
Lo stress psichico pu esser causa sia di amenorrea primaria che secondaria.
In seguito a un evento stressante come:
un lutto
la perdita del lavoro,
la separazione dal coniuge
un dissesto finanziario.
valutare la presenza o meno di galattorrea perch la prolattina alta porta ad amen
orrea.
Nell'iperprolattinemia si verifica un'amenorrea ed uno dei sintomi principali de
i prolattinomi.
valutare se la persona con amenorrea sente gli odori perch il problema potrebbe e
ssere la sindrome di Kallmann e quindi si manda il soggetto dall'otorino
cercare l'ipertricosi o l'irsutismo cio l'aumento del pilizio o comunque la prese
nza di segni che ci fanno pensare ad iperandrogenismo e che indirizzano alle ame
norree associate ad iperandrogenismo.
Fare un anamnesi farmacologica perch molti farmaci possono avere effetti sul ciclo
ed importante farla di farmaci che aumentano la prolattina.
Valutare il peso e la composizione corporea
Valutare gli annessi cutanei
Valutare la distribuzione del pilizio nelle varie parti del corpo
Valutare la sua altezza (nella sindrome di Turner c' bassa statura)
valutare la presenza di acanthosis nigricans. una sindrome di insulino-resistenz
a e quindi anche nel diabete di tipo 2 si pu osservare insulino-resistenza come n
ei soggetti con ovaio policistico
valutare i caratteri sessuali secondari.
possiamo vedere se questa persona presenta un ovulazione. In assenza di ciclo di
fficile se c' ovulazione o no. pi semplice in un soggetto che ha oligomenorrea cio
diminuzione della frequenza di cicli. Possiamo fare dei prelievi nella fase del
ciclo per vedere se c' il picco del progesterone al momento dell'ovulazione.
Esami ematochimici:
Possiamo misurare LH e FSH per vedere se c' difetto ipofisario.
Possiamo misurare l'estradiolo per verificare problemi ovarici
un'altra serie di sostanze come:
gli androgeni che ci indirizzano verso una sindrome adreno-genitale o dell'ovaio
policistico dove c' un'iperproduzione di androgeni
l'androstenedione
l'androstenedione solfato.
Possiamo fare test dinamici e possiamo sia fare test dinamici che test endocrini
come:
misurare la pulsatilit del GnRH. molto difficille perch presente in bassissime con
centrazioni ed ha un'emivita brevissima.
La secrezione del GnRH pulsatile e un'alterazione della pulsatilit tipica della a
menorrea secondarie su base ipotalamico-ipofisarie.
una soppressione con desametazone e serve per escludere la sindrome di Cushing c
he entra in diagnosi differenziale con l'ovaio policistico perch ha caratteristic
he in comune.
un test di stimolo con ACTH per valutare la riserva ovarica
Esami strumentali:
l'ecografia pelvica ci dimostra se c' un aspetto policistico delle ovaie, se ci s
ono tumori delle ovaie, se ci sono alterazioni dell'endometrio, se ci sono alter
azioni della cavit uterina.
La densometria ossea ci pu dire se l ipogonadismo ha causato osteoporosi
Una RMN della sella turcica per valutare la situazione ipofisaria.
Un campo visivo pu essere utile per escludere malattie ipofisarie
un cariotipo se si sospetta una malattia genetica o cromosomica.
4.11.2014
Marcocci
OSTEOPOROSI

TESSUTO OSSEO
Componente cellulare:
Osteoblasti, cellule che formano nuovo osso
Osteoclasti, che riassorbono osso
Osteociti, che sono degli osteoblasti che sono poi stati incorporati nella matri
ce mineralizzata; si pensava che gli osteociti fossero cellule prive di ogni fun
zione, negli ultimi anni si visto che invece hanno una notevole importanza.
Componente organica:
fibre del collagene di tipo I
proteine non collageniche
Fase inorganica: idrossiapatite, dove il calcio precipita per formare poi la par
te mineralizzata.
L osso pu essere distinto in due grossi gruppi:
Osso corticale che prevelantemente rappresentato nello scheletro appendicolare,
quindi negli arti superiori e inferiore, e nel cranio.
Osso trabecolare che invece prevalentemente rappresentato nello scheletro assial
e.
Le principali funzioni dello scheletro sono:
funzione meccanica e protettiva
importante riserva per il tessuto ematopoietico
in alcuni animali anche abbondante di grasso e quindi ha una funzione di fornire
energia
sede principale di riserva di minerali e in particolare del calcio.
Ci sono varie fasi dello scheletro nel corso della vita, nel corso del quale lo
scheletro si modifica.
Lo scheletro si modifica durante l accrescimento, e questa fase va sotto il nome d
i modellamento modificazioni dello scheletro che modificano la sua morfologia.
Il rimodellamento quel fenomeno continuo di rinnovamento; infatti lo scheletro u
n organo dinamico, non statico.
Infine c un terzo evento che pu avvenire a livello scheletrico che quello della rip
arazione delle fratture.
Fasi del rimodellamento osseo
Consideriamo una BMU (basic multicellular unit);
in condizioni normali sono presenti osteoclasti inattivi;
a seguito di un segnale questi osteoclasti inattivi diventano osteoclasti attivi
: cambiano totalmente la loro morfologia, diventano cellule multinucleate, che r
iescono a digerire l idrossiapatite e quindi a determinare un certo riassorbimento
di una zona di tessuto osseo;
dopodich raggiunto un certo livello di riassorbimento, comincia un fenomeno di ne
oformazione da parte degli osteoblasti che depositano una matrice non mineralizz
ata, che alla fine poi viene mineralizzata con l incorporazione del calcio.
In condizioni normali questo processo di riassorbimento equivalente al processo
di neoformazione, quindi siamo in una condizione di equilibrio.
Alterazioni del rimodellamento osseo:
Eccesso nell attivit di riassorbimento in una certa unit di tempo, per cui la capaci
t di neoformazione non tale da determinare il completo recupero dell osso riassorbi
to;
a fronte di una normale attivit di riassorbimento c un incapacit di raggiungere quella
produzione di matrice che normalmente questa BMU possiede, quindi diciamo che c u
n difetto di neoformazione.
In ambedue queste circostanze ci sar un bilancio negativo che porta alla riduzion
e del tessuto osseo.

Il processo di riassorbimento avviene con delle caratteristiche diverse nelle va


rie sedi scheletriche: molto abbondante nell osso trabecolare, che ha una superfic
ie pi ampia dove questo processo si realizza, e meno abbondante nell osso corticale
.
RIASSUMENDO
A fronte di stimoli, che possono derivare generalmente da messaggi biochimici, a
livello delle zone di riassorbimento, si vedono delle cellule che con un proces
so di differenziazione diventano osteoclasti, che penetrano lo strato di cellule
superficiali e raggiungono la superficie della trabecola ossea.

Qual il principale stimolo che determina l attivazione degli osteoclasti?


Esistono delle cellule precursori, i pre-osteoclasti, di origine ematopoietica,
che a seguito di uno stimolo prodotto dagli osteoblasti o dalle cellule stromali
, si determina un interazione tra queste cellule stromali e i pre-osteoclasti ta
le che si ha la differenziazione di pre-osteoclasto in osteoclasto maturo. Quest
a proteina che determina lo stimolo si chiama Rank-L, che si lega al Rank, il re
cettore sulle cellule pre-osteoclastiche.
In questo sistema di comunicazione esiste per un interferenza, rappresentata dall o
steoprotegerina che in grado di neutralizzare il legame del Rank-L al suo recett
ore e quindi di ridurre la differenziazione in osteoclasti maturi.
Questa una fotografia in cui vedete un osteoclasta immaturo che poi diventer una
cellula multinucleata che ha preso contatto con la struttura scheletrica, cominc
ia il processo di riassorbimento, che qui si vede bene esemplificato da questa v
allecula; poi questa fase di riassorbimento si inverte, gli osteoblasti comincia
no a penetrare questa zona, producono nuova matrice proteica che poi verr mineral
izzata.

In questo processo di mineralizzazione alcuni osteoblasti rimangono nella matric


e e diventano osteociti.
Gli osteociti si ritenevano delle cellule del tutto prive di funzioni, ma in rea
lt si visto che hanno una notevole importanza.
All interno dell osso esiste un sistema canalicolare che collega gli osteociti agli
osteoblasti, questo permette di poter trasferire un segnale che dalla parte min
eralizzata dell osso pu arrivare alle superficie di rimodellamento e addirittura fi
no al sangue. Si visto che questi osteociti secernono delle proteine che sono mo
lto importanti per la proliferazione degli osteoblasti. Quindi questo sistema ca
nalicolare un nucleo importante del rimodellamento osseo.
Gli osteociti sono anche le cellule che sentono lo stimolo gravitazionale.
Il rimodellamento, che uno pu valutare con esami ematochimici, avviene prevalente
mente nell osso trabecolare.
Il tempo medio che si impiega minore per la fase di riassorbimento, mentre pi pro
lungata la fase di neoformazione.

Quali sono gli ormoni che principalmente intervengono nel controllo di questo me
ccanismo?
Ormoni calciotropi di cui i principali nell uomo, sono il paratormone e il calcitr
iolo 1,25 (OH)2D. La calcitonina ha un ruolo nell inibizione dell attivit osteoblasti
ca, per prevalentemente importante nelle specie inferiori; nell uomo non c questa evi
denza che un eccesso di calcitonina, che accompagna il carcinoma midollare della
tiroide, si accompagni a una modificazione scheletrica.
Ormoni molto importanti soprattutto i glucocorticoidi e l insulina che agiscono a
vari livelli intervenendo in quel complesso meccanismo che il rimodellamento oss
eo, con attivit che sono diverse: per esempio i glucocorticoidi provocano la neof
ormazione ossea, la somatomedina e il GH hanno un effetto favorente la neoformaz
ione ossea.
Citochine e varie proteine che possono influire nel rimodellamento osseo come l os
teocalcina e l osteonectina.
Quindi il processo che si realizza a livello di queste BMU un processo estremame
nte complicato che difficilmente semplificabile.

DEFINIZIONE DI OSTEOPOROSI
La prima definizione che stata fatta di osteoporosi in senso clinicamente attual
e avvenuta quando si sono resi disponibili degli apparecchi in grado di misurare
la densit dell osso.
Questo avvenuto circa 23 anni fa dove l osteoporosi venne definita una malattia de
llo scheletro caratterizzata da una ridotta massa ossea e deterioramento struttu
rale del tessuto osseo, con conseguente aumento della fragilit ossea e suscettibi
lit alle fratture.
Qui vedete esemplificata un immagine al MO dell osso trabecolare di un soggetto no
rmale (sn) e qui vedete l osso trabecolare di un soggetto osteoporotico (dx) dove
si vede chiaramente che la densit del tessuto osseo ridotta, queste trabecole son
o molto assottigliate e poi le connessioni trasversali si perdono, quindi c un int
erruzione della connettivit trabecolare.

In seguito alla luce di tutti i nuovi dati che si sono ottenuti applicando quest
e misure densitometriche nella popolazione, si visto che in effetti la densit era
importante ma non era la sola; in questa nuova definzione, che data circa 10 an
ni dopo la prima, la densit scompare perch l osteoporosi viene definita come caratte
rizzata da una compromissione della resistenza dell osso che predispone ad un elev
ato rischio di frattura.
Si visto che accanto alla misurazione della densit ossea, che l unico parametro ogg
ettivamente e facilmente misurabile, emerso il concetto dell importanza della qual
it dell osso: cio a parit di densit, la qualit dell osso pu essere diversa e quindi con
buire in modo diverso alla resistenza.
Parametri della qualit dell osso:
La microarchitettura
il grado di mineralizzazione
le caratteristiche delle proteine del collagene
cio tutte quelle informazioni che non sono disponibili nella pratica clinica.
Turnover osseo, che l unica informazione che nella pratica clinica si pu avere, per
ch ci sono dei parametri biochimici, sierici ed urinari, che riflettono la capaci
t di neoformazione o la capacit di riassorbimento dell osso.
Per cui quando c un alterazione di questi processi la qualit dell osso pu essere deter
iorata.
NOTA: Per nella pratica clinica la densit ossea il parametro pi importante per aver
e un informazione valida per poter affrontare il problema del paziente osteoporoti
co.

CLASSIFICAZIONE DELL OSTEOPOROSI


Osteoporosi primitiva (sarebbe meglio dire primaria):
la principale la cosiddetta osteoporosi involutiva: nell invecchiamento l osso si de
teriora e quindi semplicemente per il fenomeno legato all et c una riduzione progress
iva della massa ossea.
forme pi rare, giovanili e idiopatiche, legate principalmente ad alterazioni gene
tiche che coinvolgono la capacit di formare nuovo osso.
Osteoporosi circoscritte che sono ad esempio quelle che avvengono nel corso di d
iffusione scheletrica di tumori maligni oppure di patologie infiammatorie delle
scheletro che hanno una sede localizzata che si traducono in una riduzione della
densit ossea.
Osteoporosi secondarie nelle quali la causa non un processo involutivo ma una pa
tologia che in qualche modo va a perturbare questo processo di rimodellamento:
malattie endocrine, come iperparatiroidismo, l ipertiroidismo, la malattia di Cush
ing, il diabete, l ipogonadismo.
i farmaci, il pi importante il cortisone che rappresenta la causa pi importante di
osteoporosi; poi ci sono i chemioterapici che sono utilizzati per migliorare la
prognosi di soggetti con neoplasie maligne.
malattie genetiche, la pi importante, frequente e facilmente diagnosticata l osteog
enesi imperfecta, che una patologia del collagene di tipo I.
Infine tutta una serie di condizioni, come le malattie gastrointestinali, le mal
attie reumatiche, cio i processi infiammatori sistemici che producono citochine,
alcune di queste danneggiano il sistema scheletrico localmente come avviene nell a
rtrite reumatoide, ma anche a livello sistemico.
Osteoporosi involutiva
Si pu distinguere l andamento della massa ossea tra maschio e femmina, perch nella d
onna esiste un momento, che la menopausa, nel quale si realizza in modo relativa
mente rapido una carenza di estrogeni.
Gli estrogeni sono ormoni molto importanti per l equilibrio scheletrico, sia nella
fase di accrescimento ma anche nella sua conservazione.

Con la menopausa si osserva un rapido calo dell osso trabecolare (linea tratteggia
ta): nel corso dei primi anni si pu ridurre anche in maniera importante, questa p
endenza rapida poi diventa estremamente meno rapida. Minore invece la perdita de
ll osso corticale (linea continua)
Nel maschio invece questa fase rapida di perdita di massa ossea non c , perch la pro
gressiva perdita della funzione testicolare non cos rapida, quindi la pendenza de
lla curva di massa ossea simile a quella della fase tardiva che si osserva nella
donna.
Il patrimonio scheletrico si accresciuto nel corso della vita, fino a raggiunger
e un valore ottimale per l individuo, detto picco di massa ossea.
Il picco di massa ossea determinato prevalentemente da fattori genetici, poi pu e
ssere influenzato da variabili che spesso intervengono in senso negativo; ad ese
mpio importante nel condizionare il picco di massa ossea l introito di calcio e l ep
oca della pubert.

Una volta che questo picco di massa ossea si raggiunto, che pu essere pi o meno no
rmale rispetto alla popolazione di riferimento, a un certo punto della vita, la
massa ossea comincia a deteriorarsi e la velocit di deterioramento non uguale in
tutti; c di nuovo una componente genetica che la pu condizionare, come anche l epoca
della menopausa.
Per cui una donna che perde calcio molto lentamente, considerando la sua massa o
ssea, star lontana dal valore critico in cui l osso diventa fragile soglia di frat
tura; altre donne invece con la velocit di perdita maggiore che raggiungono quest
i valori critici, possono andare incontro all evento critico correlato con la perd
ita di massa ossea che la frattura di fragilit.
Esempi dell importanza di fattori genetici (queste cose non vanno sapute, sono in
pi)

Questa la massa ossea misurata in epoca adulta di gemelli monozigoti, che vedete
identica, rispetto a quella di gemelli dizigotici, che relativamente simile ma
diversa dalla linea di identit, a dimostrare che sono soggetti vissuti nello stes
so ambiente ma l impatto genetico importante per il raggiungimento del picco di ma
ssa ossea.
Un altro esempio sono le varianti polimorfiche del recettore della vitamina D; i
l calcitriolo importante soprattutto nella mineralizzazione della matrice, quind
i varianti polimorfiche di questo recettore che ne condizionano l efficacia determ
inano poi dei livelli bassi di massa osseo diversa.
Il genotipo BB negativo rispetto a bb.
Geni che possono condizionare la massa ossea ce ne sono tanti per cui difficile
ipotizzare nella pratica clinica uno studio dei polimorfismi genetici.
L importanza della pubert
La pubert generalmente avviene in un epoca abbastanza definita della vita.
I soggetti che hanno la pubert in epoca ritardata non raggiungono valori sovrappo
nibili a quelli che hanno avuto pubert nell et giusta. Cio il testosterone nel maschi
o serve in un determinato momento per l accrescimento scheletrico; se il testoster
one manca in quel momento ma ci sar pi tardi, consentir ovviamente questo fenomeno,
ma non lo consentir in maniera adeguata.
Importanza del picco di massa ossea

Ci sono tre soggetti con picco di massa ossea diverso, con una stessa velocit di
perdita: chiaro che questo soggetto (in basso) molto pi a rischio rispetto a ques
to (in alto) che ha un patrimonio pi ricco.
Altro aspetto che a parit di massa ossea, una velocit maggiore di perdita condizio
na un pi precoce raggiungimento del valore critico di massa ossea.

L osteoporosi un rilevante problema di salute pubblica, che lo diventa sempre di p


i in rapporto all invecchiamento della popolazione; ma anche un problema socio-econ
omico.
importante quindi cercare di capire la frequenza, la prevalenza di questa condiz
ione, quali sono le conseguenze di questa condizione a livello dell individuo e in
fine accennare se esistono dei procedimenti terapeutici che possono in qualche m
odo intervenire su questo fenomeno.

La misura della densit ossea, si distribuisce secondo una curva gaussiana, nella
quale uno pu individuare un valore medio e poi delle deviazioni standard al di so
tto e al di sopra.
Si stabilito che:
la densit ossea normale quando superiore a -1 deviazioni standard (nella pratica
clinica si chiamano T-score, un unit di T score corrisponde a un unit di deviazion
i standard).
osteoporosi quando la misura di densit ossea in quel soggetto rispetto alla popol
azionedi riferimento al di sotto di -2,5 deviazioni standard.
intervallo di ridotta massa ossea tra -1 e -2,5 deviazioni standard.
Se uno va a vedere, utilizzando questo parametro di classificazione, nella popol
azione generale, chiaro che
In et giovanile la maggior parte dei soggetti avr dei valori normali e c una buona p
arte di soggetti con valori nel range di -1/-2,5 di ridotta massa ossea detta os
teopenia.
Mano a mano che si procede nell invecchiamento il numero dei soggetti si riduce, p
erch qualcuno morir, fino ad arrivare ad un punto dove solo una piccola frazione h
a valori di densit normale, c sempre una certa quota di soggetti con valori tra -2,
5/-1, ma diventa prevalente, soprattutto negli ultraottantenni, valori patologic
i di massa ossea < -2,5 e addiruttura si parla di osteoporosi stabilizzata quand
o si accompagna a fratture patologiche.
Una stima fatta negli USA ci dice che 16milioni di donne (58%) in et menopausale
avevano massa ossea ridotta al di sotto di -1 ma maggiore di -2,5 e il 30% aveva
no valori nel range di osteoporosi
Quindi un numero importante.
La misura della densit ossea di per s non l unico parametro importante, per ha un val
ore predittivo, in quanto si correla con il rischio di frattura.

Si vede in questa curva che al calare delle deviazioni standard (del T score) au
menta il rischio di frattura e l aumento diventa esponenziale quando si arriva al
valore soglia di -2,5.

Proprio tenendo conto di questa associazione (ridotta densit ossea-rischio di fra


ttura) si sono stimate delle relazioni numeriche.
Ad esempio considerando il rischio di frattura di femore e la misura della densi
t ossea, per ogni riduzione di un punto di T score, il rischio di frattura divent
a due volte e mezzo quello del soggetto con T score normale.
La densitometria ossea indipendentemente dalla sede in cui viene misurata pu aver
e un valore predittivo che migliore nella sede in cui si misura, ma predittivo a
nche nelle altre sedi di fratture osteoporotiche.
Patogenesi della frattura del femore (la pi importante tra le fratture osteoporot
iche).
Dipende da:
La densit ossea
La fragilit, quel concetto di resistenza condizionato dai livelli di vitamina D,
dalle varianti anatomiche di come fatto il femore.
La caduta: i vecchi cascano sempre di fianco e siccome hanno una riduzione del t
essuto adiposo, il loro impatto con il suolo meno attutito dalla componente adip
osa e soprattutto mancano quelle manovre di difesa dalla caduta immediata sul su
olo, che sono generalmente fatte con gli arti (Noi se cadiamo, cadiamo in avanti
e riusciamo a difenderci).
Le sedi principali delle fratture osteoporotiche sono:
il polso
le vertebre
il femore
Si stima che il 10-12% delle donne sopra i 65 anni hanno una frattura vertebrale
che pu essere silente e il 5% presenta una frattura femorale.
I dati sulle fratture del polso sono meno note a livello epidemiologico.
Un altra stima che stata fatta sul rischio relativo di frattura nella popolazione:
circa il 50% delle donne e 1/3 degli uomini presenter una frattura osteoporotica
nell arco della vita.
Quindi l osteoporosi non solo una malattia della donna; vero che la donna pi a risc
hio perch la fisiologia la rende meno avvantaggiata ma un problema presente anche
nell uomo, che ora sta sempre pi emergendo perch anche l uomo diventato oggetto di st
udi epidemiologici.
In questa diapositiva vediamo l incidenza delle fratture in rapporto all invecchiame
nto in una serie di nazioni del mondo.
A sinistra l incidenza nella popolazione femminile e vedete che da nazione a nazio
ne c una variabilit piuttosto ampia fino a 2-3 volte; questo ci fa capire l importanz
a dei fattori genetici e dei fattori anatomici.
I paesi del Nord Europa sono quelli a maggior rischio mentre quelli della Cina a
minor rischio, perch le popolazioni asiatiche hanno l asse del collo del femore co
rto che una condizione di vantaggio nel rischio di frattura del femore.
A destra invece c la popolazione maschile dove vedete che il fenomeno ha pi o meno
le stesse caratteristiche, anche se pi graduale e quantitativamente minore.
Frattura osteoporotica delle vertebre
Nelle vertebre generalmente si ha il collasso anteriore, cio il muro anteriore de
lle vertebre si riduce di altezza e quindi si ha una deformazione a cuneo; tra l a
ltezza anteriore e quella posteriore c una differenza a svantaggio dell altezza ante
riore.
Le fratture vertebrali spesso non sono clinicamente rilevabili perch sono dei ced
imenti che avvengono in modo abbastanza lento;
una buona parte di queste fratture non raggiunge la diagnosi clinica e spesso an
che se presente, non viene refertata; in ospedale a volte non si fa menzione di
una deformit vertebrale che stata vista per esempio da una radiografia del torace
, e soprattutto a fronte di un evidenza di una condizione che pu lasciar pensare
a uno stato osteoporotico grave con processi fratturativi, non c un procedimento t
erapeutico adeguato.
NOTA: L osteoporosi al sesto posto tra le cause di invalidit legate a eventi morbos
i.
Conseguenze delle fratture vertebrali
I cedimenti vertebrali determinano un effetto domino, cio la deformit di una verte
bra cambia tutta la funzione fisiologica della colonna, che rende pi facile il ce
dimento di altre vertebre, fino ad arrivare a quadri di cifosi importante.
La riduzione dell altezza un sospetto clinico che ci fa pensare a cedimenti verteb
rali.
Accentuazione della lordosi determinano una ridotta espansione della gabbia tora
cica quindi disturbi respiratori.
Si ha anche un aumento della pressione addominale con reflusso gastroesofageo.
Grazie a questi meccanismi anche una frattura vertebrale silente pu determinare u
n peggioramento della qualit della vita.
Conseguenza della frattura di femore
Pu determinare una perdita di autonomia nel soggetto.
Se un soggetto prima della frattura era indipendente, nel 25% dei casi dopo la f
rattura diventer dipendente, solo i recuperano totalmente.
Peggiore la situazione in un soggetto che era gi dipendente prima della frattura
e nella met dei casi, dopo la frattura, diventa un soggetto totalmente dipendente
.
stato visto che sia la frattura di femore che quella vertebrale si accompagnano
ad un aumento della mortalit, soprattutto nel periodo iniziale della frattura.
Oggi per fortuna si riduce perch esistono queste unit dedicate alla gestione del p
aziente anziano con frattura di femore, con riduzion dei tempi di attesa per l int
ervento, mobilizzazione rapida e tutto questo riduce le complicanze perioperator
ie.
Comunque questa aumentata mortalit persiste anche successivamente, riflettendo un
a condizione di fragilit intrinseca dell individuo, di cui la frattura la manifesta
zione.
Osteoporosi nell uomo
Nell uomo il problema dell osteoporsi ha delle peculiarit rispetto a quello delle don
na.
Nella donna la maggior parte delle forme di osteoporosi sono legate al processo
involutivo (anche se comunque dobbiamo fare una valutazione per confermarlo e pe
r escludere tutte le forme secondarie).
Nell uomo le forme involutive sono meno frequenti e la maggior parte delle forme s
ono secondarie. La maggior parte delle forme sono secondarie a iperglucocorticoi
di, ipogonadismi, oppure forme idiopatiche.
Nell uomo, sebbene l invecchiamento si accompagna a una riduzione della funziona gon
adica, quello che importante per il controllo del metabolismo scheletrico non il
testosterone, quanto gli estrogeni convertiti a livello periferico per azione d
ell aromatosi.
Sono stati osservati uomini con difetti di aromatosi e uomini con difetti del re
cettore estrogenico, nel quale si trovava un difetto di saldatura delle cartilag
ini di accrescimento, come se l osso non avesse maturato cos come doveva, a fronte
di una concentrazione di testosterone normale.
Anche nel maschio si composto un sistema patogenetico che pu certamente chiamare
in gioco l intervento di fattori esogeni, condizioni cliniche, ma che in qualche m
odo ritorna a mettere in gioco il ruolo degli ormoni: il testosterone in modo di
retto e gli estrogeni legati alla conversione periferica.
TERAPIA
Esistono dei farmaci che agiscono con due meccanismi diversi:
Farmaci anticatabolici che riducono il riassorbimento osseo, attenuano questo p
rocesso fisiologico che pu essere in eccesso (ad esempio nella donna nella fase p
ost-menopausale).
Farmaci anabolici che riescono a creare nuovo osso.
Questi farmaci sono implicati diversamente a seconda della gravit dello stato ost
eoporotico oppure utilizzati in modo sequenziale.

Valutazioni che occorre fare nel paziente in cui il dato densitometrico lascia p
orre il problema dell osteoporosi.
Si sono individuati le indagini di primo livello, che sono indagini semplici che
si possono fare ovunque come: la misura del calcio, della creatinina, della fos
fatasi alcalina, che un marker della formazione ossea, la misura del protidogram
ma, perch tra le cause secondarie di osteoporosi non raro il mieloma, e la misura
del calcio urinario.
Poi ci sono gli esami di secondo livello che entrano pi nel merito di diagnosi di
osteoporosi secondaria, quando le indagini di primo livello sono normali. Ad es
empio la misura degli Ab antiglutaminasi nella celiachia; la misura del TSH, ind
ice globale dello stato tiroideo; nel maschio importante la misura degli androge
ni.
Nella diagnostica differenziale dopo queste indagini di primo livello subentrano
una serie di indagini di screening o sulla base della storia clinica del pz.
Osteoporosi da glucocorticoidi
una forma molto importante e il meccanismo estremamente complesso, multifattoria
le.
Abbiamo un alterazione della formazione scheletrica, quindi un aumentato rischio d
i frattura, soprattutto nella fase iniziale della terapia cortisonica.
Il cortisone sempre dannoso per lo scheletro, non esiste una dose che priva di d
anni e il danno principale quello che si realizza nei primi mesi della terapia d
ove c la maggior perdita di massa ossea.
Da qui l importanza che i soggetti che fanno un trattamento cortisonico siano prot
etti con dei farmaci specifici, perch si visto che il rischio di frattura nel sog
getto che fa cortisone meno dipendente dalla densit ossea; la maggior parte dei s
oggetti si fratturano anche se la densit normale, proprio perch il cortisone modif
ica la qualit dell osso, la modifica in modo rapido perch riduce rapidamente l attivit
degli osteoblasti.
L importanza del rischio di frattura in rapporto a fare o non fare la terapia cort
isonica:
Donne in menopausa senza fratture precedenti hanno un rischio del 2%; se c gia sta
ta una frattura questo rischio il doppio.
Se una donna non fratturata fa il cortisone vedete che il rischio diventa 7-8 vo
lte maggiore;
se invece ha avuto anche fratture il rischio aumenta molto di pi, ma anche di pi d
ella somma.
NOTA: Tutt ora questo concetto non passato correttamente perch tutti i prescrittori
di cortisone dovrebbero associare al trattamento superiore a 3 mesi e con una d
ose media superiore a 5mg un trattamento che protegga lo scheletro dal rischio d
i frattura.

IPEPARATIROIDISMO
IL CALCIO
Il calcio circolante si trova:
per met nella forma ionizzata, che la forma metabolicamente attiva;
una quota legata all albumina (50%)
una piccola quota complessata con anioni.
Nel sangue si misura il calcio totale:
il range di riferimento dei nostri laboratori [8.4-10.5mg/dl], un range relativa
mente stretto.
si pu esprime in unit internazionali [2,1-2,55 mmol/L] (le millimoli sono dei mill
igrammi, quindi se uno divide per 4 i milligrammi ha le millimoli, mentre se mol
tiplica per 4 le millimoli ottiene i milligrammi);
pi raro l espressione in mEq/L, [4.2-5.1 mEq/L], che la met dei milligrammi.
La misura del calcio possbile anche per la frazione ionizzata che quella metabol
icamente attiva, 4.5-4.9mg/dl; ( una misura raffintata)
Si escogitato un sistema che ci permette di avere una stima indiretta del calcio
ionizzato: calcio corretto per albumina
[mg/dl 0.8 riduz/aumento 1 g/dl (v.n. 4g/dl)];
E una formula che me lo corregge per la concentrazione dell albumina, perch chiaro c
he se varia l albumina nel sangue pu variare il rapporto tra calcio ionizzato e cal
cio legato all albumina.
Ad esempio Ca 10.1 mg/dl, Alb 3.5 g/dl, cio mezzo grammo al di sotto della norma;
per 1g si deve aggiungere 0,8 ma per 0,5g dobbiamo aggiungere 0,4 quindi il cal
cio corretto per l albumina diventa: Ca/Alb=10.5 (10.1+ 0.4)
Si passa da un valore che ai limiti superiori del range normale a un valore pato
logico.
Questo un esercizio semplice che importante fare negli anziani che sono spesso i
poproteinemici, quindi pu dare un peso al valore di calcio totale che si ridotto
perch ridotta l albumina.
Introducendo queste correzioni si stima il valore del calcio ionizzato.
OMEOSTASI DEL CALCIO
L omoestasi calcica regolata dal paratormone (PTH), che il principale ormone che i
nterviene nei meccanismi che fanno fronte alle variazioni del calcio.
Variazioni del calcio sono avvertite da un recettore abbastanza ubiquitario, che
presente per, per quelle che sono i principali aspetti della fisiologia, a livel
lo delle paratiroidi e del rene.
A livello delle paratiroidi il recettore si attiva per la riduzione del calcio c
ircolante e determina una serie di eventi:
mobilizzazione del calcio dal RE
attivazione della trascrizione del PTH
rilascio del PTH in circolo, che ha tre principali effetti, che sono tutti volti
ad andare nella direzione opposta a quella che ha stimolato il recettore, cio lo
stimolo stato l ipocalcemia, tutti gli effetti tendono a far risalire il calcio;
A livello osseo mobilizza il calcio
a livello renale favorisce il riassorbimento di calcio filtrato
poi c un effetto indiretto a livello intestinale di promozione dell assorbimento del
calcio che avviene perch il PTH stimola un enzima, che a livello del rene, trasf
orma la 25idrossivitaminaD3, inattiva, nel metabolita attivo 1,25idrossivitamina
D3, che stimola il riassorbimento intestinale del calcio.
In ognuno di noi esiste un rapporto tra il calcio nel sangue ionizzato, che ragg
iunge questo recettore, e la secrezione del PTH: per cui se il calcio si riduce,
la secrezione del PTH aumenta; se aumentiamo il calcio, la secrezione di PTH si
riduce.
un sistema omeostatico che molto sensibile a variazioni anche modeste e che in g
rado di correggerle in modo molto rapido.
IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
una condizione caratterizzata da un alterazione del metabolismo fosfocalcicio, sos
tenuta da un eccessiva e parzialmente incontrollata secrezione del PTH, da parte
di una o pi ghiandole che determina un eccesso di PTH e quindi ipercalcemia.
NOTA: Perch parzialmente incontrollato? Questo un concetto che spesso vale nelle
ghiandole endocrine. Nonostante questa patologia determini un eccesso di secrezi
one c pur sempre una sensibilit ai meccanismi di controllo, perch quella curva di se
tpoint rimane ancora valida anche nella patologia iperfunzionante delle paratioi
di.
NOTA STORICA: Questa condizione stata descritta circa 60-70 anni fa; il primo ca
so descritto quello di un baleniere nel quale la diagnosi fu fatta post-portem,
che proprio per le conseguenze gravi dell iperparatiroidismo era diventato invalid
o. Il busto si era ridotto a seguito di una serie di fratture vertebrali. Quest uo
mo era seguito a Boston, un chirurgo ipotizz che c era qualcosa che non andava a li
vello di queste ghiandole, cerc di operarlo al collo ma non riusc ad identificare
le ghiandole patologiche, poi si vide che questo soggetto aveva una localizzazio
ne ectopica delle paratiroidi.
una malattia relativamente frequente delle paratiroidi
Ha una prevalenza di 1-2/1000 persone, con prevalenza nel sesso femminile.
La stima di nuovi casi per anno di circa 30 casi per 100000 persone; questa inci
denza ha avuto un aumento particolare quando la misura del calcio stata automati
zzata; il calcio finito negli esami di routine (prima era un esame richiesto a f
ronte di un sospetto clinico) e questo inserimento ha fatto si che emersa una nu
ova popolazione di soggetti con forme lievi di questa malattia.
EZIOLOGIA
La lesione anatomica che ne alla base un adenoma benigno delle paratiroidi, circ
a l 85%.
Nel 15-20% si tratta di iperplasia diffusa; nell 1-2% di doppio adenoma;
Molto raro le forme maligne di iperparatiroidismo primario.

Circa il 90% delle forme sono sporadiche.


Il 10% sono familiari che si ritrovano nel contesto di alcune patologie endocrin
e pi complesse:
- neoplasie endocrine multiple di tipo 1 (MEN1), insieme ai tumori ipofisari e d
ell apparato gastrointestinali
MEN2A, insieme al carcinoma midollare e al feocromocitoma
HPT-JT, dove l iperparatiroidismo si associa a tumori della mandibola e altre neop
lasie delle gonadi
forma isolata di iperparatiroidismo che non si accompagna a manifestazioni sindr
omiche come nelle MEN e si pensa che sia una variante fenotipica di queste (FIHP
)
ipercalcemia familiare beingna (FHH) che legata a una mutazione del recettore de
l calcio di tipo inattivante, quindi questo recettore meno sensibile al livelli
di calcio, per cui questi soggetti hanno la calcemia elevata, PTH nella norma; s
i realizza questo perch il recettore meno sensibile all effetto inibitore e lo stea
dystate si ritrova a livelli di calcio un pochino pi alti.
Le forme familiari sono importanti perch hanno consentito di individuare quelli c
he sono i meccanismi patogenetici della tumorogenesi paratiroidea; ci sono tutta
una serie di geni coinvolti in questo meccanismo tumorale che possono essere on
cosoppressori; una importante la parafibromina identificata nell iperparatiroidism
o associata ai tumori della mandibola, coinvolta nel cancro delle paraitoidi.
QUADRO CLINICO
Il segno patognomonico l aumento del calcio circolante
La sintomatomatologia legata all ipercalcemia pu essere variabile, non esiste una c
orrelazione stretta.
La maggior parte dei soggetti con calcemia modestamente elevata spesso asintomat
ica.
I soggetti invece con livelli di calcemia piuttosto elevati, circa il 50% maggio
re del limite superiore, ha una sintomatologia importante che presenta un emerge
nza medica.
MANIFESTAZIONI CLINICHE (io riporto solo quelle che ha detto, perch ha definito q
uesta slide un elenco della spesa)
Disturbi muscolare, che possono andare dall astenia al coma.
Disturbi gastrointestinali
Importante sono le conseguenza a livello renale come la nefrolitiasi;
Alterazioni a livello dell apparato cardiovascolare;
Nei casi patognomonici di questa malattia, come nel baleniere all inizio, c era un q
uadro scheletrico classico rappresentato dall attenuazione della massa ossea.

Questa la tibia (immagine a sn) con aree di rarefazione; nell altra immagine a des
tra, hanno raggiunto la massima espressione, ed proprio come se mancasse un pezz
o d osso; se uno guarda con attenzione si intravede il profilo corticale, quella t
enua strisciolina bianca a dimostrare che la continuit dell osso non distrutta.
Il paziente pu presentare complicanze renali come la nefrocalcinosi deposizioni
di sali di calcio nel parenchima renale.
Con l introduzione del calcio nelle pratiche diagnostiche di routine, dai quadri c
he erano quasi tutti accompagnati da nefrolitiasi o osteite fibrosa cistica, pro
gressivamente sono aumentati quei soggetti che non hanno ne l una nell altra, che ve
ngono riferiti asintomatici per le manifestazioni classiche delle malattia.
Per la nefrolitiasi rimane sempre una manifestazione importante, circa il 10-20%
dei soggetti che vediamo oggi con questa malattia la presenta.
Iperparatiroidismo primario oggi
Sono soggetti che nella maggior parte dei casi sono asintomatici e che presentan
o un iperclacemia lieve, valori di calcio al di sotto di 11mg/dl. Questi soggett
i si trovano per caso, facendo normali esami di routine
Esistono anche polazioni a rischio: soggetti con nefrolitiasi soprattutto bilate
rale (meccanismo sistemico) e ricorrente, nei soggetti con osteoporosi (soprattu
tto nella donna);
Quadri particolari di soggetti con livelli di calcemia pi alta che hanno disturbi
della sfera emotiva, atralgie, mialgie.
CAUSE DI IPERCALCEMIA
Le cause pi comuni (90%) sono:
iperparatiroidismo
neoplasie maligne che hanno un interessamento scheletrico o per metastasi litich
e o perche secernono delle sostanze che possono favorire l attecchimento sullo sch
eletro e quindi la lesione.
Cause infrequenti:
forme legate a farmaci come i diuretici tiazidici, che aumentano il riassorbimen
to tubulare di calcio, utilizzati nell ipertensione arteriosa, la vitamina D e i s
ali di litio
Cause molto pi rare
ipercalcemia ipocalciurica familiare (deve essere tenuta presente perch pu essere
misconosciuta ed etichettata come iperparatiroidismo ma il soggetto non lo e l ele
mento clinico che mi deve far venire il sospetto il calcio elevato ma il calcio
nelle urine basso).
SINTOMI dell IPERCALCEMIA
La caratteristiche cliniche da sole possono guidare la diagnosi differenziale.
se un paziente ha una sintomatologia modesta e si vede che l ipercalcemia presente
da tempo, la cosa pi probabile che abbia iperparatiroidismo primario;
se un soggetto invece presenta ipercalcemia acuta, con sintomatologia clinica im
portante, la cosa pi probabile che abbia una neoplasia maligna
Queste due rappresentano la stragranda maggioranza: la prima pi frequente nella p
opolazione ambulatoriale, mentre la seconda pi frequente in soggetti ospedalizzat
i.
Come ci possiamo orientare in questa diagnosi?
Riscontro dell ipercalcemia (dopo correzione con l albumina, quindi si ha la misuraz
ione del calcio vero)
Dosaggio del PTH (e anche del fosforo):
una condizione in cui il PTH elevato /normale ipotizzabile che il meccanismo ch
e ha determinato l aumento del calcio sia effettivamente legato all eccesso di PTH,
quindi se vero uno si aspetta anche il fosfato ridotto. Associazione calcio elev
ato e fosfato basso ci dice gi che siamo di fronte a una forma di ipercalcemia do
vuta a un eccesso di PTH.
una condizione in cui il PTH ridotto/indosabile il calcio in eccesso inibisce l
a secrezione del PTH, ma il fosfato sar elevato (perch l assenza di PTH riduce l escre
zione di fosfato a livello urinario), una situazione tipica di quelle forme di i
percalcemia neoplastiche, da intossicazione di vitamina D, insomma non legate a
un azione del PTH.
CAUSE DI IPERCALCEMIA PTH-DIPENDENTI
Iperparatiroidismo primario (sporadico e familiare)
Nel corso di uremia cronica (iperparatiroidismo terziario)
Rarissima mai descritta la secrezione ectopica di PTH;
i sali di litio possono creare un meccanismo che ricorda l iperparatiroidismo prim
ario, quindi importante escludere che il soggetto stia assumendo litio (ma anche
se fa il litio non sufficiente per escludere l iperparatiroidismo perch il trattam
ento cronico con litio un fattore favorente la malattia).
CAUSE DI IPERCALCEMIA PTH-INDIPENDENTE
Associate a tumori maligni
Da farmaci (intossicazione vitamina D)
condizioni che aumentano il turnover osseo (malattia di Paget);
la Milk-alkali syndrome (succedeva in soggetti che soffrivano di gastrite, perch
bevevano molto latte per ridurre l acidit gastrica, oggigorno non si vede pi perch es
istono dei farmaci molto attivi nel ridurre la secrezione gastrica).
DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Di fronte a ipercalcemia nell anziano dobbiamo escludere che non sia emoconcentrat
o (se disidratato, il calcio sale);
Poi andiamo a dosare il PTH:
se il PTH elevato, facciamo diagnosi di iperparatiroidismo primario;
se il PTH normale possiamo avere l iperparatiroidismo primario perch normale nel ra
nge di riferimento, ma non normale perch per l effetto di feedback dovrebbe essere
basso; dobbiamo escludere il litio e l ipercalcemia ipocalciurica familiare.
Se invece il PTH basso bisogna pensare alle forme neoplastiche e alle malattie e
ndocrine.
Qui segnalata una condizione particolare: la possibilit che questo meccanismo di
ipercalcemia sia legato alla produzione da parte del tumore di una proteina PTHr
p (related peptide, perch ha degli amminoacidi comuni al PTH), che ha una serie d
i effetti uguali a quelli del PTH.
Sono necessari altri esami per fare la diagnosi di iperparatiroidismo primario?
NO!
Esami supplementari
la fosforemia
il calcio urinario che generalmente pu essere elevato, ma nelle forme che vediamo
oggi, dato che l ipercalcemia modesta, generalmente nella norma
la fosfaturia pu essere elevata.
Sono indagini che non sono utili dal punto di vista diagnostico.
Valutazione degli organi bersaglio
Nel paziente in cui abbiamo fatto diagnosi di iperparatiroidismo primario import
ante, nonostante possa essere apparentemente asintomatico, andare a vedere se ci
sono danni nei principali organi bersaglio del PTH: il rene e l osso.
Valutazione renale:
esame ecografico perch talvolta la calcolosi pu essere asintomatica;
stima della funzione renale, perch l ipercalcemia cronica pu determinare microprecip
itazioni nel tessuto e quindi ridurre la funzione renale.
Valutazione ossea:
RX, che era soprattutto importante per cogliere quelle lesioni tipiche dell estrem
it delle ossa lunghe; oggi un esame che importante fare soprattutto al rachide pe
rch questi soggetti hanno un aumentato rischio di cedimenti vertebrali
misura della densit ossea, perch il paratormone ha un effetto di mobilizzazione sc
heletrica quindi si pu avere una compromissione a questo livello;
Se uno prende in considerazione le principali sedi dove si pu fare questa misura
della densit ossea, la porzione che maggiormente compromessa quella dove maggiorm
ente rappresentato l osso corticale. Cio il PTH ha un effetto catabolico prevalente
mente sull osso corticale.
Questo effetto catabolico del PTH dovuto al fatto che il tessuto osseo esposto a
livelli cronici di PTH elevato.
NOTA: il PTH si pu utilizzare come cura dell osteoporosi dove ha un effetto anaboli
co per li dato a palls (?), qui ci sono dei modelli animali e studi che hanno per
messo di capire attraverso quale meccanismo la stessa molecola se presente a con
centrazione elevate e cronicamente da un effetto catabolico, se invece presente
in maniera intermittente da un effetto anabolico.
Casi di iperparatiroidismo con calcio normale.
Nelle forme lievi spesso l ipercalcemia intermittente. Questo fenomeno di intermit
tenza minore se uno misura il calcio ionizzato con una misura ben fatta.
Ipercalcemia mascherata: a fronte di un aumento del PTH, il calcio pu essere anco
ra bordeline/normale, e la causa pi comune il deficit di vitamina D. L assenza di v
itD attenua uno dei meccanismi che fa salire il calcio che l aumentato assorbiment
o, perch abbiamo detto che il PTH a livello renale favorisce l attivazione della vi
tamina D che stimola l assorbimento intestinale del calcio.
TERAPIA
Terapia chirurgica, laddove la diagnosi corretta (attenti a quella ipercalcemia
familiare benigna).
Localizzazione pre-operatoria della ghiandola patologica
La diagnosi di malattia una diagnosi biochimica, quindi l individuare la paratiroi
de patologica un di pi ma non un elemento diagnostico.
Quindi questi esami di localizzazione non devono essere utilizzati nella fase di
agnostica ma soltanto come ausilio nella fase chirurgica.
Tecniche di localizzazione pre-operatoria
esame scintigrafico, che utilizza un composto che si comporta in modo particolar
e nella ghiandola paratiroidea che il sestamibi. La paratiroide ricca di mitocon
dri e questa sostanza rimane dentro i mitocondri, per cui facendo un esame scint
igrafico con acquisizioni tardive differenzia la concentrazione presente nelle p
aratiroidi rispetto a quella nella tiroide.
esame ecografico, che un esame certamente pi semplice, ma l ecografia operatore-dip
endente.
la cosa importante da localizzare di fronte a un soggetto che deve andare all inte
rvento chirurgico non la paratiroide malata ma il chirurgo che sa fare l intervent
o .
La maggior parte dei soggetti ha queste forme asintomatiche e nel corso degli ut
limi 20 anni ci si chiesti: ma necessario che tutti siano veramente operati? Oppu
re possono anche essere lasciati senza fare l intervento?
Per cui sono stati fatti delle linee guide nel soggetto asintomatico, che defini
scono quali sono quelle alterazioni che giustificano il percorso chirurgico.
livelli di calcio di 1mg superiore al limite della norma; il calcio normale 10,2
se noi troviamo valori sopra 11,2 diamo l indicazione chirurgica;
compromissione della massa ossea che lo colloca nel range dell osteoporosi, quindi
con un Tscore inferiore a -2,5;
fratture vertebrali oppure delle fratture che uno scopre facendo la radiografia;
riduzione della funzione renale con la clearance al di sotto di 60ml/min;
aumentata escrezione di calcio, per non solo di calcio perch si visto che sono imp
ortanti anche altri fattori che condizionano la saturazione delle urine; quindi
si introdotta questa misurazione dei fattori di rischio litogeni: i citrati, l oss
alato urinario, il pH perch se uno ha calcio elevato che si accompagna ad altri f
attori di rischio litogeni diventa un indicazione chirurgica;
patologia renale gi strutturata, nefrolitiasi, nefrocalcinosi;
et giovane.
Nella popolazione di pazienti asintomatici si pu pensare a tutti l intervento chiru
rgico, ma si deve raccomandare in queste condizioni.
I pazienti che non soddisfano questi parametri sono indirizzati a un monitoraggi
o, che si visto che si accompagna a una sostanziale stabilit del quadro (sia del
calcio circolante, che della densit ossea). Per questa stabilit non per sempre: in
studi che hanno fatto in follow-up, dopo 15 anni, circa di pazienti che all inizi
o non soddisfaceva questi criteri chirurgici finisce per soddisfarli.
Il monitoraggio viene eseguito con:
misure annuali del calcio
controllando la densit ossea
valutando gli aspetti renali sia funzionali (filtrato, clearance della creatinin
a) sia, dove c una storia clinica che lascia pensare una calcolosi, con l imaging re
nale.
Terapia chirurgica
Oggigiorno sempre di pi questo approccio chirurgico si fa con la chirurgia miniin
vasiva.
Attraverso tecniche di localizzazione, che sono efficaci nel 95% dei casi, viene
individuata la paratiroide patologica e con l utilizzo di strumenti ottici va ele
ttivamente sulla ghiandola patologica.
L efficacia del trattamento molto elevata (92-98%).
Tuttavia ci possono essere delle complicanze transitorie, qualche volta invece p
ermanenti per lesioni del nervo.
Ipeperparatiroidismo secondario
Sono tutte quelle condizioni in cui il PTH aumenta per un meccanismo fisiologico
di compenso: la pi classica un ipocalcemia da malassorbimento.
Una forma tipica di iperparatiroidismo secondario l insufficienza renale cronica c
he ha dei meccanismi complessi: l aumento dei fosfati e la riduzione della sintesi
di vitamina D attiva determinano un ipocalcemia.
L ipocalcemia lo stimolo che in queste forme di iperparatiroidismo secondario dete
rmina l aumentata secrezione di PTH.
Iperparatiroidismo terziario
queste forme sono caratterizzate da PTH alto, ma anche il calcio elevato, perch s
i realizzato un adenoma che non pi sensibile a un feedback in modo completo.

IPOPARATIROIDISMO

una malattia rara in termini spontanei ma frequente come complicanza chirurgica.


Pu essere legata a un difetto di secrezione del PTH.
CAUSE PRINCIPALI
Disturbi della morfogenesi delle paratiroidi come l agenesia
Distruzione della paratiroide, di cui la forma chirurgica la pi frequente; sono m
enzionate anche le forme da radiazioni e le forme di interessamento del tessuto
paratiroideo da parte di metastasi o malattia granulomatose.
Ridotta funzione paratiroidea: il PTH ha una ridotta funzione perch ne alterata l
a sintesi, possono essere difetti al livello del gene; l ipocalcemia neonatale, co
ndizione quasi fisiologica, in cui c una difettosa sintesi di PTH, che quasi costa
nte se un bambino nasce da una madre con iperparatiroidismi lieve, perch la modes
ta ipercalcemia della madre sopprime il PTH del neonato.
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Dipende al solito dall entit dell ipocalcemia.
Se l ipocalcemia lieve, la sintomatologia sfumata; fondamentalmente presenta pares
tesie.
Se l ipocalcemia diventa un pochino pi importante oltre alle parestesie tipico dive
nta la comparsa di crampi spontanei;
Se l ipocalcemia diventa ancora pi grave c una condizione di crampo costante, di spas
mo (laringospasmo), fino al coma ipocalcemico.
La manifestazione clinica dipende anche dalle modalit con cui l ipocalcemia si inst
aura.
Se l ipocalcemia avviene con un meccanismo acuto, ad esempio c una complicanza chiru
rgica che colpisce le paratiroidi, ci possono essere dei sintomi che di nuovo so
no in rapporto al fatto se questa lesione ha determinato una sofferenza di tutte
le ghiandole, quindi c un ipocalcemia grave, o se la sofferenza solo di una ghian
dola e quindi abbiamo un ipocalcemia lieve.
Se invece il meccanismo causale la malattia una forma cronica di difetto di secr
ezione del PTH, la sintomatologia molto aspecifica; nonostante questi soggetti s
iano ipocalcemici non hanno tipici sintomi dell ipocalcemia (le parestesie, i cram
pi) ma hanno una serie di alterazioni che hanno un legame con gli effetti legati
alla carenza di calcio a vari livelli e apparati.
La condizione di aumentata eccitabilit neuromuscolare, che poi alla base della si
ntomatologia dei crampi, pu essere svelata con alcune manovre che si possono fare
al paziente.
Sono il segno di Chvostek e di Trousseau che sono segni di tetania latente.
Testimoniano che il soggetto pur non avendo la sintomatologia ha un aumentata ec
citabilit neuromuscolare.
Il segno di Chvostek si fa con una percussione a livello dell arco zigomatico nel
punto di emergenza del nervo faciale; osserviamo una contrazione rapida del labb
ro superiore che va medialmente.
Quando questa ipocalcemia importante questa contrazione dell emisoma controlateral
e fino alla contrazione del muscolare orbicolare dell occhio.
Per questa risposta aspecifica, cio ritrovabile anche nel 20% di soggetti che non
sono ipocalcemici.
Molto pi specifica la manovra di Trousseau, che consiste nel creare uno stato isc
hemico nel braccio della durata di due-tre minuti, che determina una contrazione
caratteristica della mano, detta mano ad ostetrico ( la posizione che l ostetrico us
a per pentrare nelle vagina e dilatarla).
Questa manovra pu essere sensibilizzata se uno fa iperventilare il malato, perch u
no dei meccanismi che regola il legame del calcio all albumina il pH del sangue: i
perventilazione alcalosi aumenta il legame del calcio all albumina, quindi pu sve
lare un ipocalcemia che non sufficiente a dare questa patologia.

Ipoparatiroidismo chirurgico
E la forma pi frequente e pu essere legata a interventi sulla tiroide o sulle parat
iroidi.
Ipoparatiroidismo transitorio
Se uno ha una singola paratiroide malata, l ipercalcemia legata alla funzione di q
uesta ghiandola fa si che la funzione delle altre ghiandole sia inibita, perch il
feedback nelle ghiandole sane conservato;
Quindi quando si rimuove la paratiroide c una certa latenza prima che queste ghian
dole riprendano a funzionare, quindi ci pu essere un ipoparatiroidismo che per fis
iologico.
Ha una durata variabile;
E definibile transitoria se non persiste oltre i 6 mesi.
Avviene nei pazienti che hanno un adenoma delle paratiroidi, che sopprime le alt
re paratiroidi soppresse;
Pu succedere in pazienti con tireotossicosi, che determina un aumento del turnove
r, con lieve ipercalcemia;
Malattia dell osso affamato
Cosa vuol dire che l osso ha un aumentato turnover? che l osso ha un aumentato bisog
no di calcio per rinnovarsi.
Fintanto che esisteva l ipercalcemia il calcio era sufficiente, ma nel momento in
cui o si toglie l iperparatiroidismo o si toglie la tiroide come sorgente di ormon
i, cosa succede? Il processo di rimodellamento osseo che si attivato si deve com
pletare, quindi ha bisogno di calcio e dovr prenderlo dal calcio circolante; ma s
iccome il PTH inibito, non riesce subito a fornirlo e c questa ipocalcemia transit
oria che legata a questo osso affamato di calcio. Poi la soppressione delle para
tiroidi viene meno, ricomincia a produrre il PTH che diventa addirittura in ecce
sso perch deve alimentare un osso che ha bisogno di calcio.
Ipoparatiroidismo permanente
La forma permanente invece rara
La causa spesso una legatura vascolare troppo prossimale rispetto alla ghiandola
e quindi si legano anche le arteriole paratiroidee.
Qualche volta pu essere dovuto all asportazione asportata involontaria delle ghiand
ole paratiroidee.
Un altro meccanismo che la pu determinare il bisturi elettrico, utilizzato per su
turare e coagulare, perch pu determinare un ischemia.
Ipoparatiroidismo autoimmune
Seconda condizione in ordine di frequenza che segue l ipoparatiroidismo chirurgico
.
Pu essere sia isolato che associato alla PGA1 (sindrome polighiandolare di tipo 1
):
la forma isolata legata alla produzione di Ab che sono diretti contro il tessuto
paratiroideo;
la forma associata a PGA1 a malattie ghiandolari autoimmuni legata alla mutazion
e del gene AIRE
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Riscontro di ipocalcemia
Misurazione dei fosfati e del PTH:
se il PTH basso e il fosforo alto, una forma che dipende da un difetto di PTH;
se invece il PTH elevato e il fosforo basso, una condzione che ha portato a un i
perparatiroidismo secondario, quindi l ipocalcemia non dipende dal PTH.
CAUSE DI IPOCALCEMIA PTH-INDIPENDENTE
C una normale funzione paratiroidea e il PTH elevato.
Deficit di vitamina D. Sapete che la vitamina D prevalentemente prodotta nell orga
nismo, l apporto esogeno con la dieta trascurabile nei nostri ambienti; quindi una
ridotta esposizione al sole o una esposizione con le creme; l obesit un altra condiz
ione di ipovitaminosi D comune, perch viene sequestrata dal tessuto adiposo.
Sindromi piuttosto rare dovute alla resistenza alla vitamina D
Sindrome da resistenza al PTH
Deficit di magnesio
Da farmaci, ipocalcemia da inibitori di pompa
Altre condizioni meno frequenti sono la pancreatite e la rabdomiolisi.
Pseudoipoparatiroidismo
E una condizione molto rara nella quale il meccanismo causale una insensibilit dei
tessuti periferici, soprattutto rene e tessuto osseo all azione del PTH.
Sono distinte varie forme:
Ia dovuta a una mutazione autosomica dominante che investe la proteine Gs, la s
ubunit stimolatoria del sistema adenilato ciclasi.
Ib Ic II nelle quali invece il meccanismo patogenetico ancora non del tutto chi
aro, che sono caratterizzate da ipocalcemia e da livelli di PTH elevato.
Quadro clinico
la forma Ia, detta anche osteodistrofia di Albright, si caratterizza perch sono s
oggetti generalmente di bassa staura, con facies lunare, spesso QI non tanto ott
imale e un alterazione tipica che si chiama il segno di Archibald un ipogenesia d
ella 4-5 falange della mano per cui quando fanno il pugno non si vedono le nocche
, c una fossetta e questo dovuto alla brevit della falange.
Le altre forme di tipo Ib o di tipo II hanno un aspetto fisico normale, c quindi u
n meccanismo che risparmia le complicanze scheletriche, si pensa sia prevalentem
ente dovuto a un difetto renale dell azione del PTH che invece conserva la sua azi
one fisiologica a livello scheletrico.
La forma Ic ha le stesse caratteristiche della forma di tipo Albright per ha un m
eccanismo causale che non si pu ricondurre al deficit di Gs alfa.
TERAPIA dell IPOCALCEMIA
Impiego di metaboliti attivi di vitamina D e calcio.
Ci sono vari metaboliti attivi disponibili della vitamina D e certamente uno dev
e conoscere le tappe di attivazione della vitamina D per poter scegliere il prod
otto ottimale.
E chiaro che se uno ha un paziente con ipoparatiroidismo post-chirurgico che non
pu efficacemente idrossilare la 25idrossivitaminaD a 1,25idrossi, dovr dare necess
ariamente la forma finale del prodotto
Nella pratica clinica si utilizza normalmente l alfacalcidolo e il calcitriolo.
Il calcio pu essere somministrato per via orale o per via endovenosa.
Questo dipende dall entit dell ipocalcemia: una forma grave, come quella post-chirurg
ica, deve utilizzare in forma endovenosa perch ha bisogno di una correzione rapid
a; se invece questo ipoparatiroidismo permanente dobbiamo ricorrere ad un tratta
mento cronico che spesso necessita di somministrazione di vitamina D o meglio di
un metabolita attivo e del calcio per via orale.
Il problema di questa terapia che spesso non ben tollerata, perch il calcio irrit
a la mucosa gastrointestinale;
La correzione dell ipocalcemia, in soggetti che hanno l ipopara o nei rari casi di i
popara autoimmune, deve portare il calcio nel range basso della norma, perch ques
ti soggetti rischiano l ipercalciuria, perch non hanno il PTH che fa riassorbire il
calcio filtrato.
# Dott. Ceccarini (al posto del prof. Santini), ENDOCRINOLOGIA.
GILIO, 6/11/2014
L obesit.
Il dottor Ceccarini sostituisce il professor Santini.
Definizione: l obesit una condizione caratterizzata da un eccesso di tessuto adipos
o che incide negativamente sullo stato di salute. una malattia cronica, multifa
ttoriale, che riduce l aspettativa di vita e determina un aumentata morbilit e mortal
it. Nonostante il peso e la massa grassa correlino direttame
nte, purtroppo per definire l obesit non possiamo basarci solo sul peso, ma dobbiam
o utilizzare anche e soprattutto l indice di massa corporea ( BMI).
Il BMI esprime il rapporto fra il peso espres
so in kg e l altezza espressa in metri al quadrato.
In base a questo valore numerico si parla
di:
Soggetto sottopeso -> nelle slide dice BMI sotto 20, ma una cosa su cui non c co
mpleto accordo perch per qualcuno sotto 18. . ovvio che il sottopeso assume un impo
rtanza clinica quando il BMI sotto valori di 16, 17
Soggetto normopeso -> BMI fra 20 e 25;
Soggetto sovrappeso -> BMI fra 25,1 e 29,9
Soggetto obeso -> BMI sopra 30.
Qualcuno preferisce sottoclassificare l obesit in:
classe I -> BMI fra 30 e 35
classe II -> BMI fra 35 e 40
classe III -> BMI superiore a 40, detta anche obesit morbigena, cio obesit che in g
enere si porta dietro una quota importante di complicanze
Qual un limite dell indice di massa corporea? Il pi grosso limite dell indice di mass
a corporea che non tiene conto della composizione corporea.
Da dove derivano questi valori, questi cut-off che abbiamo utilizzato per la cl
assificazione? Dal rischio correlato. Infatti negli anni 50, soprattutto negli U
sa, furono condotti degli studi, pi che altro da parte delle assicurazioni, che v
olevano sapere come in un obeso aumentasse il rischio di morte o morbilit. Questo
quello che ottennero: In ascissa c l indice di massa corporea e in ordinata il ris
chio di mortalit: ovvio che se sono nel normopeso ho un rischio di mortalit sostan
zialmente normale, in questo caso definito come addirittura inferiore a quello d
ella media della popolazione generale; il rischio poi aumenta con l aumentare del
l indice di massa corporea, soprattutto sopra trenta, quando si impenna. Ci sono a
lcuni autori che sostengono che in realt nel gruppo dei soggetti sovrappeso il ri
schio di mortalit non aumentato; comunque noi consideriamo patologica l obesit, quin
di a partire da BMI 30 e non c dubbio che soggetti con tale indice di massa corpo
rea abbiano un aumentato rischio di mortalit.
Tene
te presente che un obeso grave, con un BMI 40, ha un aspettativa di vita ridotta d
i circa 13 anni.
Perch importante l obesit? Perch si tira dietro tante malattie che sono anche parec
chio difficili da gestire. Ad esempio:
L 80% dei pazienti con diabete di tipo 2 sono obesi e sono destinati ad aumentare
negli anni;
La prevalenza di ipertensione fra gli obesi superiore al 40%;
Il 70% delle malattie cardiache sono da attribuire a sovrappeso ed obesit;
Il 15% delle malattie neoplastiche sono indirettamente legate all obesit.
Essa, infatti, risulta essere una condizione che aumenta il
rischio neoplastico per una grossa fetta di tumori: il tumore della prostata, de
lla mammella, del colon i tumori frequenti aumentano tutti, in prevalenza, nei so
ggetti obesi.
EPIDEMIOLOGIA
L obesit forse sempre esistita: anche in anni in cui la nostra societ non era opule
nta, gli obesi ci sono sempre stati. Da ci capiamo che l obesit sicuramente un fenom
eno che esploso negli ultimi 50 anni diventando un problema numerico mostruoso,
ma anche vero che esiste una genetica che si interseca con l ambiente. In questa
immagine vediamo in rosso una prevalenza superiore al 30% di obesit in vari paes
i del Mondo.

Questi dati, stillati nel 2008 dall Organizzazione Mondiale della Sanit e, quindi,
abbastanza incontrovertibili, mostrano come l obesit sia diffusa in Nord America,
come ci si aspetterebbe, in Messico, che non , diciamo cos, un paese da considerar
e altamente industrializzato ed occidentalizzato, in Venezuela, Sud Africa, Libi
a, Egitto ed Arabia Saudita. In ragione di ci, vero che l obesit un problema delle s
ociet opulente, ma non solo. C dell altro!
In quest altra immagine vediamo gli stati americani -> un prevalente azzurrino chi
aro indice di un BMI inferiore al 10%.

Possiamo vedere come, nell arco di poco tempo, molti stati americani passino da un
a prevalenza del 10% ad una prevalenza superiore al 25/30%. Quindi numericamente
il problema esplode nell arco di poco tempo, poche decadi ( anni 90,2000,2010).

Negli Usa sicuramente l obesit del 30%, il sovrappeso del 30% e, sommati i due, si
va circa al 66%.
In Italia la prevalenza di obesit del circa il 10% e quella del sovrappeso circa
del 30%; se unite le due, nel Sud, dove si rileva il picco, in prevalenza, di qu
esta condizione, si pu toccare quasi il 50%. Quindi sicuramente un fenomeno pi mar
cato al Sud.

Volendo far riferimento ad altri dati e numeri .


Le previsioni per il 2015 de
ll Organizzazione Mondiale della Sanit sono di 2.3 miliardi di soggetti sovrappeso
e 700 milioni di obesi. Negli Usa la % di obesit in et riproduttiva nel 2004 era d
el 30%.
I costi legati all obesit erano calcolati di circa 150 miliardi d
i dollari e questo perch le comorbidit sono tutte impegnative, croniche e costose:
il diabete, le ginocchia rotte, l assenza al lavoro per patologie associate a car
diopatia, patologie respiratorie, ecc..
Riguardo all andamento del peso negli Usa, possiamo ancora dire c
he: negli anni 60 la donna pesava mediamente negli Stati Uniti 65 Kg, tra il 200
0 e il 2010 pesava circa 72 Kg. In media negli ultimi 50 anni la popolazione ame
ricana aumentata di circa 11 kg di peso!
[ quindi una popolazione intera che aumenta di peso, mediamente tutti aumenti
amo di peso e alcuni forse aumentano leggermente di pi di altri. Perch esplode num
ericamente il fenomeno? Non che la popolazione aumenta di 100 Kg, aumenta di poc
o, ma negli anni novanta ( questa la curva gaussiana dell indice di massa corporea
nella popolazione -> fa riferimento al grafico che non ho),molti soggetti aveva
no un indice di massa corporea vicino al 25, quello che definisce il sovrappeso.
Aumentando di pochi chili, ma tante persone, tanti sono sconfinati oltre il 25;
cos come tanti, che erano vicini al 30, sono sconfinati poi nell indice di massa c
orporea di obesit Sembrano poche persone, ma se fate il conto, l aumento di pochi c
hili nell arco di pochi anni .questo numero qua si impennato! Ps Ho riportato quello
che ha detto, ma non sono riuscita a capire bene quale fosse il concetto!]
Domanda : Scusi cosa significa quel plateau che si vede tra 35 e 40 nell indice d
i massa corporea?
Rispos
ta: Cio perch qui c questa gobba negli anni duemila?(sempre riferito al grafico) un os
servazione giusta! Io me la spiego un po cos: forse c un sottogruppo di persone che,
ingrassando, ingrassano ancora di pi, cio io me lo spiego come quelli che sono pa
rticolarmente predisposti all obesit che, se la popolazione media aumentata di un t
ot, loro sono aumentati di pi. Sarebbe
un po questo: mentre il BMI superiore a 30 negli anni rimasto abbastanza stabile
, cio aumentato, ma in modo stading ,al contrario ,quelle prevalenze di BMI 40 e 50
di obesit grave sono aumentate di pi forse sono quelli che sono predisposti geneti
camente di pi di altri all obesit e che in un ambiente tossico aumentano pi rapidamen
te. Per questa una spiegazione, comunque ci sarebbero delle basi scientifiche per
spiegare quell andamento.
Perch l Italia tristemente famosa? Perch apparentemente abbiamo la prevalenza di obe
sit infantile maggiore in Europa.
Nessuno sa spiegare bene il perch,
ma una prevalenza del quasi 20% nelle bambine del Sud di sovrappeso ( evidenzia
mo che questa percentuale si riferisce al sovrappeso infantile, non all obesit) una
cosa mostruosa. Anche perch molti di questi bambini rimarranno obesi da adolesce
nti e verosimilmente saranno degli adulti obesi. Difficile invertire la tendenza
quando uno arrivato alla maggiore et da obeso. Nonostante il motivo di questo da
to non sia conosciuto, comunque un fatto reale che ha anche conseguenze importan
ti. Infatt
i, come mostra questo grafico, in cui plottato il numero di adipociti che ciascu
no di noi ha in funzione dell et ( fa riferimento alla slide), in un soggetto magr
o il numero di adipociti aumenta fino all adolescenza e poi rimane stabile, nonost
ante abbia un certo turn over dato dal fatto che l adipocita ha delle sue cellule
staminali.
Se dunque, nel periodo critico della vi
ta, che l infanzia/adolescenza, vengono creati, reclutati pi adipociti, essi, per i
l resto degli anni dell individuo, rimarranno stabili in quanto a numero; magari s
i svuoteranno di un po di trigliceridi se il soggetto dimagrisce, ma saranno l, se
mpre pronti a riempirsi nel caso di ambiente tossico, negativo, ricco di calorie
e quindi il soggetto sarebbe a rischio di diventare obeso.

L importanza della genetica nella determinazione del peso.


Nessuno di voi potrebbe discutere sul fatto che l altezza un parametro altamente i
nfluenzato dalla genetica, no? Da genitori alti nascono figli alti ecc.. Ma allo
ra perch non applicare lo stesso tipo di ragionamento all adiposit?
La correlazione fra gli indici di massa corporea fra gemelli omozigot
i altissima, del 70%, come per l altezza; questo fatto non evidenziabile fra geme
lli che, pur cresciuti nello stesso ambiente, hanno il 50% dei geni identici fra
di loro.
La concordanza elevata nei gemelli monozigoti, a
nche quando vengono separati alla nascita, perch essa persiste a lungo e anche do
po dieta iper o ipocalorica.
In questa diapositiva si vede come in coppie di gemelli monozigotici, sia maschi
che femmine, vissuti separatamente o insieme, l indice di massa corporea ha la st
essa concordanza. Questo quindi sottolinea, a confronto con i dizigotici, vissut
i anch essi separatamente o insieme, che il nostro indice di massa corporea, il no
stro set- point di peso, influenzato fortemente dalla genetica. L obesit quindi una
malattia da rivedere sotto vari punti di vista: non una malattia da carenza di
forza di volont, come evidenziano questi studi .
In un altra diapositiva si evidenzia la
correlazione di peso fra coppie di gemelli omozigoti, gemello A e gemello B, qu
ando questi vengono iperalimentati. In questo esperimento si prendono dunque due
gemelli, si iperalimentano (ad esempio con 1000 calorie) e si segue il peso nel
tempo. Cosa si pu vedere? Che questa correlazione diretta, molto stretta, fra i
due indica che ingrassano pi o meno nello stesso modo. Ci saranno, tra questi, co
ppie che ingrassano molto, altre che ingrassano poco o comunque molto meno: anch
e questo, pertanto, supporta il fatto che anche la sensibilit ad una dieta iperca
lorica variabile e geneticamente determinata. Questo pannello ( si riferisce al
disegno di destra della stessa diapositiva) ci mostra lo stesso concetto, ma ri
ferito al grasso viscerale, un grasso che ancora pi pericoloso da un punto di vis
ta metabolico. L ultima diapositiva di qu
esto set vi fa vedere che l indice di massa corporea di gemelli che sono stati sep
arati ed assegnati a dei genitori adottivi correla molto di pi con quello dei gen
itori biologici e non con quello dei genitori adottivi -> pi importante la genet
ica che hanno ereditato rispetto all ambiente in cui hanno vissuto per anni.
Rife
rendosi al grafico ->Questa la classe di peso del bambino e questo l indice di mas
sa corporea del genitore (madre e padre), qui c una correlazione quasi diretta ->
i bimbi obesi sono nati da genitori con indice di massa corporea tendenzialment
e pi alti; qui invece non c nessun tipo di correlazione e questi sono i genitori ad
ottanti diciamo.( ragazzi qui mentre spiega indica il grafico quindi dette cos se
mbrano cose campate in aria!!)
Domanda: Scusi, riguardo a prima. Lei ha detto che si creano un numero di adipoc
iti che pi o meno poi si possono svuotare o riempire, ma una persona che ha svilu
ppato un numero di adipociti diciamo da persona magra, in et successiva, verso i
50 anni, pu diventare obesa?
Risposta: Sicuramente! Solitamente per una persona che, secondo quest
i dati, non dovrebbe fare nuovi adipociti! C il discorso di obesit iperplastica o
ipertrofica (dal discorso che fa io credo che quindi in questo caso sia ipetrofic
a e non iperplastica anche se lui non l ha specificato!) cio vuol dire che ha riempit
o i suoi adipociti disponibili di tanto grasso e verosimilmente il numero di cel
lule rimasto comunque costante. Magari il soggetto aumenta tanto di peso, ci son
o tante calorie che per vengono messe negli adipociti che gi possiede, perch, se ci
rifacciamo alla diapositiva e al discorso di prima, il numero totale di adipoci
ti determinato nelle prime fasi di vita e poi rimane stabile. Quindi se uno norm
opeso pi difficile che sviluppi in un lungo arco di vita delle obesit massive!
Domanda: E invece un paziente obeso che ha sviluppato un grande numero di adipoc
iti e successivamente si sottopone ad una liposuzione? ( non si sente benissimo
la domanda dato che proveniva da dietro) Risposta: Non gli servirebbe a nulla! C
io perderebbe quei chili che gli hai tolto e li metterebbe subito dopo. stato dim
ostrato che la liposuzione non ha alcun effetto sulla perdita di peso gi nel medi
o termine.
Domanda: Quanto incide il numero degli adipociti? Cio se lei ha detto che io poss
o avere anche meno adipociti, ma questi alla fine si riempiono di pi ,quant che eff
ettivamente il numero incide?
Risposta: Nessuno lo sa! Il numero ti condiziona sicuramente in negativo,
perch, se ce ne sono di pi, il soggetto sar sempre pi a rischio di essere un obeso,
ma non l unico fattore!! Infatti anche un magro pu sempre sviluppare un obesit importa
nte. Tenete presente che esistono delle cellule staminali del tessuto adiposo, q
uindi c la possibilit di produrre sempre degli adipociti, per questo in linea genera
le. Anche perch se ci pensate bene, nessuno per anni ha saputo del turn over dell
e cellule adipose! Quegli studi l, che sono molto accurati, perch fatti utilizzand
o la radioattivit nei soggetti del nord Europa esposti alle esplosioni atomiche,
hanno dimostrato persino la frequenza del turn over degli adipociti! Quindi io
ne produco sempre di nuovi ( di adopiciti ), per quello un concetto diciamo gener
ale che secondo me spiegherebbe il rischio del paziente giovane obeso nel rimane
re obeso. ( Scusate, ma io quest ultima parte del discorso non l ho capita!!!)
REGOLAZIONE DEL PESO
Detto tutto ci, se la genetica importante, su che livello agisce? Come agisce la
genetica nella regolazione del peso? Un primo fattore interessante che va segnal
ato risale ad esperimenti condotti alcuni anni fa nel roditore. Abbiamo due grup
pi di studio: (indicando il grafico della diapositiva) questi qui sono il grupp
o di controllo e questi con il pallino vuoto vengono iperalimentati forzatamente
per determinati giorni, in questo punto viene sospesa l iperalimentazione ->ovvia
mente vediamo che il peso dell animale aumenta, ma poi, guarda caso, come la sospe
ndo (penso si riferisca all iperalimentazione), l animale atterra nel gruppo di cont
rollo . Se invece voi togliete le calorie, mettete a dieta i vostri ratti e poi gl
i ridate accesso al cibo, pian piano recuperano calorie fino ad arrivare ad un p
eso identico a quello del gruppo di controllo; come se gi sapessero, quindi neces
sariamente tramite informazione genetica, qual il peso normale per la loro et, pe
r il loro gruppo e per la loro storia.
Dunque cosa vogliono dire questi
esperimenti?
Che tutti noi abbiamo un set-point del peso che pu essere perturbato, ma non c dubb
io che abbiamo un set-point di peso.
Questi altri esperimenti (riferimento ad un altra diapositiva) sono stati condotti
negli anni 50 sempre nel roditore e all inizio non gli fu dato il credito che mer
itavano. I
n cosa consistevano? Si facevano delle lesioni neurologiche (come d altronde sono
state fatte anche in altri ambiti scientifici). In un caso venivano fatte lesio
ni nel nucleo laterale dell ipotalamo e si determinava dimagrimento, nell altro caso
venivano fatte nel ventromediale e paraventricolare e si determinava aumento di
peso. Quindi nel primo caso veniva fatta una lesione al livello di centri dell
a fame, nel secondo di centri della saziet. Cosa succedeva? Che gli animali che a
vevano avuto una lesione nell ipotalamo laterale all inizio perdevano peso e poi man
tenevano un peso quasi parallelo a quello del gruppo di controllo. E ci cosa vole
va significare? come se fosse stato resettato il setpoint di questi animali! In
seguito alla lesione, infatti, essi ingrassano in modo abbastanza simile nel co
rso degli anni rispetto a quelli del gruppo di controllo, per gli stato detto che
il loro peso di riferimento pi basso. Quindi da ci si deduce che esistono dei cen
tri neurologici che regolano il nostro set-point di peso.

Perch importante mantenere un omeostasi del peso? Per ovvi motivi:


Per la riproduzione, in cui necessario avere il peso giusto;
In caso di predatori -> bisogna mantenere un peso che sia funzionale allo stile
di vita nel quale ci si evoluti e quindi, molto probabilmente, quello dell uomo c
acciatore.
Ovviamente la legge ferrea che regola quest omeostasi il primo principio della ter
modinamica: per mantenere l equilibrio, entrate ed uscite si devono bilanciare.
[Quindi quando voi avrete dei pazienti che vi dicono ho mangia
to una pizza e sono aumentato di tre chili, il giorno dopo aver mangiato la pizz
a mi sono pesato ed ero tre chili di pi, voi gli direte che c qualcosa che energeti
camente non torna perch, se la pizza pesava 100 grammi, che vi abbia dato tre chi
li di peso poco probabile]
Nell arco di 10 anni ciascuno di noi mangia circa
8 tonnellate di carboidrati, 3 tonnellate di grasso, 3 tonnellate di proteine e
varie ed eventuali; in questi 10 anni noi rimaniamo sostanzialmente uguali in p
eso. Tendenzialmente ciascuno di noi consuma circa un milione e duecentomila cal
orie all anno e il peso rimane pi o meno stabile, bench nella popolazione generale,
in media, ci sia un aumento di mezzo chilo all anno. Da ci deduciamo che, a fronte
di tutte le calorie che ingeriamo, il nostro sistema preciso al 99,6%. Se, per m
antenere il vostro peso costante, voi vi doveste basare sui fogliettini nutrizio
nali dei prodotti che comprate e mangiate, dato che sono sbagliati di almeno un
10%, a fine anno sareste 10 kg di pi o di meno a secondo di come sbagliate.
I componenti della spesa energetica sono:
L attivit fisica ( intesa sia come attivit volontaria, cio vado a correre due volte l
a settimana, sia come quella pi involontaria,per esempio se vado a prendere le fo
tocopie o se cammino mentre parlo...esiste quindi un attivit fisica involontaria ch
e mi fa consumare delle calorie);
Il 10% sostenuta dalla termogenesi indotta dal cibo, cio le calorie che spendo pe
r digerire gli alimenti, che sono appunto il 10% dell introito giornaliero;
Il metabolismo basale a riposo, che la fa da padrone e che spiega circa il 60-70
% della spesa energetica giornaliera.
Qual il principale determinante della nostra spesa energetica? (Chi ci dice se c
onsumare 2000 o 1500 calorie?)

il muscolo!! -> tanta pi massa magra ho, tanto pi spendo, tante pi calorie consumo
al giorno Verrebbe spontaneo pensare che l obeso abbia tanto grasso, poco magro e c
he quindi consumi poco ed abbia un metabolismo basale basso, ma in realt il metab
olismo basale di un obeso pi alto!! L obeso oltre ad avere pi massa grassa, ha anche
pi massa magra! Di conseguenza la spesa energetica a riposo d
egli obesi sempre superiore al magro e quindi, in linea generale, uno non divent
a obeso per un basso consumo energetico!
FISIOLOGIA DEL TESSUTO ADIPOSO
Gli adipociti derivano dall SVF che un abbreviazione per FRAZIONE STROMOVASCOLARE,
cio esistono delle cellule precursore che si annidano proprio nella componente va
scolare del tessuto adiposo.
Il tessuto adiposo variegato: nel topo il grasso prevale int
orno al rene, in addome, soprattutto vicino alle gonadi e poi ce n uno un po strano
che vicino al collo: il tessuto adiposo bruno, il quale, come si intuisce dal n
ome, ha una colorazione brunastra. Tale colorazione dovuta all abbondanza di mito
condri nelle cellule e all elevata vascolarizzazione.
Il tessuto adiposo bianco uno stocca
ggio di lipidi: l 80% costituito da lipidi e quindi un sistema ad alta densit energ
etica; il resto composto da poche proteine e da acqua. Ovviamente i du
e tipi di tessuto adiposo si sono differenziati per assumere funzioni differenti
. Lo scopo del tessuto adiposo bruno quello di fare termogenesi i
n condizioni di necessit, quindi di bruciare calorie per produrre calore.
C stata una disputa lunga anni se ci fosse o meno tessuto adiposo bruno
nell uomo adulto ( nel neonato gi si sapeva della sua presenza). Oggi sappiamo, da
esperimenti fatti con la PET, che il tessuto adiposo bruno esiste, che si attiv
a con il freddo come in altre specie ed soprattutto laterocervicale, sopraclave
are, mediastinico Non si sa ancora quanto tale tipologia di tessuto adiposo poss
a entrare in gioco , se anche lo faccia, nell obeso.
Esperimenti con i topo ob/ob e db/db.
Nel parlare di fisiologia del tessuto adiposo, non si pu non parlare di questo mo
dello sperimentale di topi ob/ob e topi db/db.
Che cosa sono? Sono un modello spontaneo perch nacquero mentre in America in
crociavano topi ed ad un certo punto videro dei topi obesi e capirono che la lor
o comparsa era dovuta ad una mutazione ereditabile, autosomica recessiva -> inc
rociando due eterozigoti venivano fuori 1/4 di obesi.
un obesit massiva, ha precoce in
sorgenza, il topo ob/ob pesa tre volte circa il suo fratellino normopeso wild ty
pe. Sono topi infertili, non si riproducono mai e ovviamente un modello di topi
iperfagici, insulinoresistenti e diabetici. Siccome questa mutazione l hanno scope
rta negli anni 50, sono stati a lungo usati come modello sia per l obesit che sopra
ttutto per il diabete; ob/ob derivava da obeso e db/db da modello diabetico, non
erano la stessa cosa anche se avevano un fenotipo molto simile.
Nel 73 il signor Coleman fece un esperimento un po crudo di parabiosi con t
ali topi. Si tratta di unire due animali
in modo tale che la circolazione dei due animali entri in contatto e che ci sia
scambio di proteine circolanti nel sangue.
Risultati dell esperimento:
Se univa topi wild type con topi ob/ob notava che i topi ob/ob perdevano peso;
Se univa un topo db/db con uno wild type notava che perdeva peso e moriva il top
o wild type;
Se univa il topo db/db al topo ob/ob notava che c era una perdita di peso nel topo
ob/ob il quale, in alcuni casi, poteva morire proprio per la perdita di peso ->
non mangiando pi diventava anoressico e moriva.
Cosa concluse Coleman dopo questa serie di esperimenti? Egli postul che il topo o
b/ob mancasse di un segnale/ormone derivato dal tessuto adiposo che segnalava la
quantit di grasso e che serviva a mantenere un omeostasi del peso e a mangiare men
o e che invece i topi db/db fossero resistenti a questo segnale.
Da ci si deduce ovviamente che quando questo ormone, presente in ecces
so, dal topo resistente andava nel normale o nel topo ob/ob induceva anoressia e
lo faceva morire; invece quando questo ormone passava da un topo normale ad un
o ob/ob gli permetteva di ritornare normale. Nel 94 qu
esto ormone venne identificato nella LEPTINA.
Nel 94 la leptina viene clonata e si dimostra che:
come tutti gli ormoni un fattore circolante nel plasma;
riflette le variazioni energetiche -> tanto pi alta quanto pi tessuto adiposo si p
ossiede;
ha una bioattivit ->se la somministro nel topo obeso, questo mi diventa normopeso
, ma non solo, infatti gli corregge anche l infertilit e il diabete. Quindi un topo
ob/ob a cui viene somministrata leptina torna perfettamente normale.
Veniamo all uomo
Negli anni successivi
alla scoperta della leptina, sono stati scoperti dei casi di bambini che difatt
i avevano un fenotipo molto simile a quello dei topi ob/ob, cio erano iperfagici,
con un obesit grave sin dai primi giorni/ settimane di vita.(riferito alla diaposi
tiva)-> questo bambino a 3 anni pesava 42 kg, la somministrazione di leptina ne
determina la perdita di tutto l eccesso di peso dovuto all eccesso di tessuto adipos
o.
Inoltre, i
n quei pochi casi descritti (qui stiamo parlando solo di una trentina di casi de
scritti al Mondo, perch una condizione rarissima), in bambine che non avevano rag
giunto la pubert, la somministrazione di leptina faceva s che iniziasse la pulsat
ilit di Lh ed Fsh e che, dopo un anno circa di trattamento, andassero incontro al
la prima mestruazione.
Quindi la leptina uno di quei segnali che dice al ipotalamo quanto grasso si ha e,
nelle donne, fra le altre cose, dice qual il grasso giusto per avere il ciclo m
estruale e quindi per la riproduzione -> essa agisce al livello del SNC, nei cen
tri che abbiamo gi descritto, per far s che il comportamento alimentare sia adegua
to e regola il dispendio energetico. L
a leptina viene prodotta in modo direttamente proporzionale al tessuto adiposo -
> tanto pi tessuto adiposo ho, tanto pi leptina faccio; ma questo implica che la m
aggior parte degli obesi non sono leptino deficienti, ma sono leptino resistenti
!! Per qualche motivo la leptina n
on funziona, ha smesso di funzionare! Sorvoliamo su tutte le ipotesi che sono st
ate postulate ( per esempio c chi ha detto che la leptina non raggiunge abbastanza
il liquor e che quindi non raggiunge abbastanza questi centri a causa di un fe
nomeno di saturazione della barriera ematoencefalica, c chi dice che sono dei feno
meni di desensibilizzazione..ecc..).
In particolare, l effetto della leptina a livello del nucleo arcuato, che ovviam
ente uno dei nuclei ipotalamici importanti per il peso, determina:
stimolazione dei neuroni che si chiamano POMC perch producono la pro-opiomelanoco
rtina *;
inibizione dell attivit elettrica dei neuroni che esprimono NPY e AGRP.
*La pro-opiomelanocortina cosa fa? un lungo peptide che produce l ACTH e le endor
fine; ma fra le altre cose fa anche ?-MSH che si lega al recettore melanocortini
co terzo e che d anoressia. Quindi l ?-MSH un prodotto del POMC molto importante pe
r il peso.
Oltre alla leptina
Nel corso
degli anni, chi prima chi dopo, sono stati scoperti molti ormoni e neuropeptidi
che hanno un certo ruolo nell omeostasi del peso: la liponectina( penso di aver ca
pito si chiami cos!), il GLP1, l oxintomodulina, l amilina, che sono prodotti a livel
lo pancreatico o intestinale come appunto il GLP1, la grelina prodotta a livello
dello stomaco.
Ci sono almeno una quarantina di peptidi/ormoni che sappiamo
contribuire alla regolazione del peso. Alcuni sono segnali di breve termine cio t
ipo ho iniziato a mangiare, stop fermati , altri sono pi dei segnali a lungo termine
,come la leptina, che danno un idea del peso raggiunto.
Le INCRETINE sono in questo gruppo di ormoni e sono tipo il GIP, il GLP e i
l PYY; si chiamano incretine perch aumentano la secrezione di insulina e la sensi
bilit all insulina; ma oltre ad avere questo importante ruolo, guarda caso, rallent
ano anche lo svuotamento gastrico e aumentano il senso di saziet. Questo vero per
tutti e tre, tanto che, per fare un esempio, gli analoghi del GLP1, che sono fa
rmaci antidiabetici, sono in corso di trial adesso anche come farmaci antiobesi
t.Nel 2017, molto probabilmente, uno di questi agonisti, che gi in commercio per
il trattamento del diabete, sar anche un farmaco antiobesit: un analogo del GLP1 c
he si chiama Liraglutide.
-Il GLP1 viene prodotto a partire da un pre-pro-glucagone che viene processato e
la somministrazione di GLP1 in volontari sani determina una perdita di peso dop
o pochi giorni!!
-Il PYY prodotto dall intestino, soprattutto dal tenue distale
e dal colon; c una produzione e un rilascio di PYY che dipende dalla quantit di ci
bo ingerito, quindi caloria dipendente. Il PYY pi basso negli obesi rispetto ai m
agri, ma la somministrazione di PYY, che purtroppo ha una breve emivita, determi
na calo di peso, una discreta riduzione calorica che va dal 20 al 30% a seconda
dei casi (fa riferimento ad un grafico della slide). Purtroppo come si diceva un
peptide che ha una breve emivita ed ancora non stato creato un analogo che poss
a sembrar essere abbastanza solido da essere utilizzato in ambito di fisiologia
umana.
Una caratteristica di molti di questi peptidi che, quando vengono somministrati,
inducono nausea -> parte del loro effetto anoressizzante mediato dalla nausea c
he danno. Se combinate PYY con GLP1 ottenete un effetto additivo e quindi la som
ministrazione combinata pi efficace di quella del singolo farmaco.

-La grelina invece un peptide prodotto dalle cellule dello stomaco, regola anche
la secrezione acida gastrica, ma ha principalmente un effetto oressizzante -> q
uindi uno dei pochi ormoni che ha un effetto non anoressizzante, ma oressizzante
->somministrato ai soggetti normali aumenta il senso di appetito. Data la sua a
zione, capiamo bene perch i livelli circolanti di grelina prima del pasto aumenti
no. La maggior parte degli studi indicano che negli obesi la grelina bassa, al
contrario di quello che uno si potrebbe aspettare. C chi dice che, probabilmente,
quello che conta il rapporto fra acilgrelina e desacilgrelina, perch ne esistono
varie forme con varie bioattivit; c chi dice che in realt quello che importa l andamen
to dei livelli dopo il pasto ovvero che, dopo il pasto, negli obesi i livelli di
grelina calerebbero meno e quindi indurrebbero un ridotto effetto saziante... F
atto sta che la grelina somministrata a volontari sani, in linea di massima, ne
aumenta discretamente il consumo calorico.
-L oxint
omodulina un altro ma lo saltiamo.
Domanda: Le incretine diminuiscono il senso di fame o hanno un effetto .( non fini
sce la domanda perch il prof interviene)
Risposta: Hanno un effetto saziante, cio riducono il senso
di fame. Quindi la perdita di peso associata all assunzione dovuta ad un effetto a
noressizzante che in parte dovuto ad un ritardo di svuotamento gastrico e in par
te ovviamente al fatto che danno un po di nausea.
Questa diapositiva riepiloga quello che in parte abbiamo gi detto( descrive lo sc
hema): la leptina stimola l attivit elettrica dei neuroni POMC/ CART e abbiamo cons
eguente produzione di ?-MSH; vediamo che questo un secondo ordine dei neuroni ch
e esprimono i recettori dell ?-MSH e che poi comunicano, a loro volta, ad gli alt
ri neuroni per le vie effettrici
Dall altro lato la leptina blocca NPY e AGRP che sono oressiz
zanti e che hanno ovviamente i loro recettori. NPY ha un recettore proprio, anzi
pi di uno : Y1 e C. ( non sono certa dei nomi dei recettori perch non si sentiva
bene!!)
L AGRP, per chi vuole entrare pi nei dettagli, un antagonista
del recettore ?-MSH perch si lega al recettore melanocortinico 4, prevalentemente
, bloccandolo; quindi in realt un doppio controllo: sullo stesso recettore io sti
molo l agonista e blocco l antagonista,che appunto AGRP.
Inoltre, parte degli ormoni che abbiamo gi citato, c
ome GLP1 e PYY, hanno lo stesso tipo di attivit e questa diapositiva fa vedere ch
e bloccano gli ormoni o i peptidi oressizzanti quali NPY e AGRP.
Abbiamo detto che la leptina prodotta dal tessuto adiposo e, con la scoperta di
un ormone cos importante, il tessuto adiposo sveste le vesti di solo stoccaggio d
ei grassi e diventa un organo endocrino; infatti ad oggi, anzi questa diapositiv
a del 2011, vedete quanti fattori sono stati dimostrati essere rilasciati dalle
cellule adipose: ci sono ormoni propriamente detti, proteine coinvolte nell angiog
enesi, ci sono proteine di infiammazione acuta, chemochine ecc Quindi il tessuto a
diposo fa tantissimi fattori, alcuni dei quali, non si capisce bene perch, quando
uno ingrassa, fanno da chemoattrattanti cio nel tessuto adiposo un soggetto obeso
ha una situazione di infiammazione cronica che dovuta al fatto che gli adipocit
i, crescendo e aumentando di volume e di numero, rilasciano questi fattori pro-i
nfiammatori che fanno s che ci sia un infiltrato macrofagico nel tessuto adiposo
e che autoalimentino questo stato di infiammazione cronica di cui nessuno conosc
e il significato finale.
Questa situazio
ne comunque una disfunzionale anche perch molte di queste proteine hanno un effet
to negativo sul metabolismo glucidico e lipidico. Questo spiegherebbe come mai l o
beso abbia costantemente dei fattori di infiammazione cronica: la PCR aumentata
, l aptoglobina aumentata perch in parte derivano da qua!! Il 30% dell IL6 circolante
negli obesi viene da l, dal tessuto adiposo!
EZIOLOGIA
L obesit :
secondaria ad eventi identificabili nel 5% dei casi -> posso dire che un pazient
e che fa dei farmaci antipsicotici pesanti diventato obeso da causa secondaria a
farmaci; esistono poi delle forme monogeniche, che vedremo brevemente in carrel
lata, come le mutazioni del gene della leptina, del recettore della leptina, del
recettore melanocortinico quarto ecc.. , ma sono molto rare! Poi ci sono cause
di obesit ipotalamica ecc.. tutto questo comunque meno del 5% .
in pi del 95% dei casi essenziale -> deriva dall interazione fra geni predisponenti
e un ambiente non favorevole.
L obesit monogenica.
Rientra in quel 5% di obes
it secondaria e solitamente si fa riferimenti a casi in cui:
manca la leptina;
manca o mutato e quindi resistente il recettore della leptina;
non faccio POMC e quindi di conseguenza non faccio ACTH ma neanche ?-MSH ( raris
simi casi, ma sono stati descritti);
non funziona bene l enzima pro-convertasi1 che mi produce l ?-MSH a partire dal POMC
;
non funziona bene il recettore melanocortinico quarto;
non si produce abbastanza BDNF o trKb, che il recettore del BDNF e che ha anche
lui un effetto anoressizzante.
Naturalmente si tratta di mutazioni molto, molto rare, che colpiscono e che caus
ano forme sindromiche e complesse ed obesit ad insorgenza precoce.
La causa pi freque
nte di obesit monogenica nell uomo la mutazione in omozigosi del melanocortinico qu
arto, recettore dell ?-MSH.
I bambini affetti da tale mutazione
sono iperfagici, anche se meno iperfagici e meno obesi dei bambini con difetto
di leptina, sono iperinsulinemici ed hanno un aumento della velocit lineare di cr
escita per cui crescono piuttosto velocemente, probabilmente perch hanno alti liv
elli di insulina dovuti ovviamente all obesit.
Domanda: Ma cosa si intende di preciso per iperfagia?
Risposta: Iperfagici sono ba
mbini che hanno chiaramente una ricerca del cibo diciamo smodata, cio sono bambin
i che dopo aver mangiato non hanno un effetto di saziet da pasto, ma continuano
a mangiare a lungo e che ,anche terminato il pasto, continuano a cercare cibo. T
ant vero che, nei casi per esempio di leptino-deficienza, questi bambini spendono
praticamente tutto il giorno a cercare cibo. Io ho parlato con una paziente per
esempio che ha un altra forma non da leptino-deficienza, ma da lipodistrofia (an
che questi in effetti sono pazienti sono leptino-deficienti anche se magri) e le
i diceva di non aver potuto studiare perch la sua ossessione giornaliera era solo
pensare al cibo; quindi proprio il senso di fame, l iper-alimentazione causata da
un senso di fame cronico da mancata saziet. Come si misura? Se te fai un test e
metti su un bancone tot alimenti e calcoli quanto mangia quell individuo, ti accor
gi che mangia ampiamente sopra le sue caratteristiche antropometriche legate ad
et, sesso ecc.. Tanto per dirne una i bambini leptino deficienti mangiavano 5-600
0 calorie al giorno a fronte di un adulto come me che potr mangiarne 2500.
Torniamo al recettore melanocortino quarto e alla frequenza: la frequenza di que
ste mutazioni nei vari Paesi stata riportata essere al massimo del 5% tra i bamb
ini obesi. Quindi il 5% dei bambini obesi gravi che voi vedete in giro potrebbe
avere questo tipo di alterazione; in Italia gli studi indicano che non mai stato
riportato pi del 2,5% come prevalenza.( ragazzi io qui non ho capito se la frequ
enza si riferisce solo alle mutazioni di quel recettore o alle mutazioni che ha
citato prima in generale e non avendo la slide non ho potuto controllare!)
Obesit ipotalamica.
Rientra anch e
ssa nel 5% delle forme secondarie. Dal momento che nell ipotalamo esistono i centr
i di fame e saziet, lesioni o pi raramente sindromi ipotalamiche possono determina
re obesit, anche questa solitamente iperfagica. Pazienti ad esempio con craniofar
ingioma, bambini che hanno questo tumore che cresce nell ipotalamo, sviluppano obe
sit e non affatto raro. Quindi molti tumori o metastasi ipo
talamiche possono alterare il peso per questo motivo.
Pi rare invece sono queste sindromi riassunte qui ( tabella de
lla slide), alcune delle quali non sono del tutto ignote nella medicina di tutt
i i giorni: Prader-Willi, Bardet-Biedl
Qual la caratteristica di queste obesit sindromiche? La
prima che vi direi che sono rare, poi che sono bambini obesi e bassi (il bambin
o obeso e basso vi dovr sempre insospettire perch invece il bambino obeso normale,
che non ha sindromi, che non ha lesioni ipotalamiche, un bambino tendenzialment
e medio-alto).
-I Prader-Willi, che vi segnalo perch la sindrome pi interessante e frequente, son
o bambini:
obesi- bassi;
iperfagici;
con ipotonia che si manifesta anche a livello intrauterino ( talvolta l ecografist
a pu descrivere un bambino che si muove poco);
che hanno ipogonadismo primitivo;
con un ritardo mentale lieve;
aggressivi.
-Il Bardet-Biedl si caratterizza per:
obesit;
alterazioni retiniche tipo retinite pigmentosa;
la polidattilia -> uno degli elementi decritti spesso associati a questa sindrom
e;
ipogonadismo nei maschi;
a volte anomalie renali;
pi raro invece il ritardo mentale.
Farmaci che possono indurre obesit -> forme secondarie a farmaci.
Soprattutto sono antiepilettici e antipsicotici. Ogg
i come oggi ci sono delle forme psicotiche, soprattutto nel bambino, che richied
ono un trattamento attivo farmacologico, dal momento che questi individui stanno
male, ma tali trattamenti hanno un prezzo alto in termini di peso: questi bambi
ni diventano obesi anche rapidamente sotto alcuni anti-psicotici! Questa quindi
una causa iatrogena di obesit che difficile da evitare, ma su cui si sta studiand
o.
Domanda: Scusi, ma poi reversibile?
Risposta: difficile sa
i aumentare di peso non tanto difficile, ma perderlo estremamente difficile, per
ch siamo fatti per conservare calorie! Cio se uno deve fare una dieta prolungata,
cronica, restrittiva, con un po di attivit fisica combinata, si ha un senso di mal
essere nel medio-lungo termine, cosicch se devi perdere tre chili un conto, ma s
e devi perderne 40 un altro. Cio nella dieta cosa si attivano? Tutti quei segnali
di bassa leptina che abbiamo accennato prima, quindi quel malessere che poi ti
d l iperfagia e il fatto che tutti i pazienti che fanno una dieta prolungata e rest
rittiva ti dicono sono stanco, sto male, sento freddo, sono pigro.. , sono tutti
dei segnali biologici che ti dicono che stai facendo una cosa sbagliata, cio stai
rinunciando alle calorie! per quello che le diete falliscono, il tasso di falli
mento delle diete a tre anni del 95%. Anche togliendo il farmaco cerchi di ripri
stinare un pochino i tuoi cicli normali, ma non che il peso ritorni al punto di
partenza perch ormai sei diventato leptino-resistente, alcuni circuiti si sono ri
formati in modo tale che il tuo peso normale adesso quello, cio hai resettato il
tuo set-point, il tuo peso normale 110 Kg, non sar pi 70 Kg come prima!
Domanda : ma sono stati individuati dei periodi entro i quali avviene il resettam
ento del set-point? Risposta: No, comunque solitamente un effetto molto
rapido in questi farmaci e poi in un 40% di soggetti avviene e in altri no! Per
esempio i neuropsichiatri infantili sono venuti da noi e hanno chiesto Ma perch a
lcuni bambini aumentano di 2 kg e altri di 40 kg con lo stesso farmaco? ma aumenta
no anche nel giro di tre settimane eh! Nessuno lo sa! Io immagino che sia che al
cuni sono predisposti ed altri no.
Cause endocrine di aumento di peso pi che di obesit.
L ipotiroidismo;
l ipercortisolismo ( Cushing) iatrogeno o meno -> pensiamo a quanto faccia ingrass
are la terapia cortisonica!;
la sindrome dell ovaio policistico;
l obesit ipotalamica;
l insulinoma;
deficit di GH.
Sono tutte condizioni endocrine che favoriscono l aumento di peso!
Iniziamo dall IPOTIROIDISMO.
Il 60% degli i
potiroidei riferiscono e sottolineo RIFERISCONO un aumento di peso! Ma reale? im
portante clinicamente quest aumento di peso? Se io sono aumentato di 20 Kg possibi
le che non mi funzioni la tiroide? La risposta NO! Perch in realt l ipotiroidismo fa
vorisce un aumento lieve di peso che dovuto principalmente alla ridotta clearanc
e di acqua libera, soprattutto nell ipotiroidismo grave. Mediamente ci pu essere un
aumento di tre chili, tanto per darvi un numero, ma sono chili reversibili quan
do faccio la cura dell ipotiroidismo. possibile che ci sia in questo caso una ridu
zione dell appetito; possibile che sia ipotiroideo e quindi mi muova di meno; poss
ibile che abbia un ridotto consumo energetico sostenuto dagli ormoni tiroidei, p
er sottolineo che questo aumento di peso lieve.
CUSHING.
L obesit centrale n
ettissima e voi la ricercherete all esame obiettivo.
OVAIO POLICISTICO
50 e
50; non tutte quelle con ovaio policistico hanno l obesit, ci sono anche quelle nor
mopeso che hanno questa patologia.
DEFICIT DI GH
Anche qu
esto causa un obesit centrale, ad esempio nei pazienti che hanno subito un interven
to chirurgico e sono diventati ipo-GH. C una ridistribuzione: perdono massa muscol
are perch il GH trofico e distribuiscono nell adipe viscerale parte del peso.
L obesit essenziale.

Fino agli anni 90 si pensava che l obesit genetica fosse esclusivamente monogenica e
vennero subito scoperti i geni, alcuni dei quali li ho citati.
Successivamente stata scoperta tutta una serie, oggi siamo ad oltre 60, di varia
nti poligeniche. Qual la differenza? Nella sindrome monogenica c un gene coinvolto
, solitamente un obesit massiva; nelle forme poligeniche, invece, i singoli geni in
cidono poco, cio non c nessuna forma poligenica in cui io divento obeso per colpa d
i QUEL gene: sono probabilmente geni che, interagendo fra di loro, mi danno un
fenotipo di tipo obeso!
Un tipico esempio l FTO, un gene che espresso nell ipotalamo -> stato dimostrato da
decine/ centinaia di studi che aumenta il rischio di obesit e sovrappeso, tuttavi
a, di per s, avere l FTO non implica necessariamente essere un soggetto obeso, ma
aumenta la predisposizione all aumento di peso!
Questa una diapositiva molto complicata su cui forse non vale nemmeno
la pena soffermarsi: ci sono alcuni dei 60 geni che citavo: alcuni sono associa
ti ad un aumentato BMI come l FTO stesso, altri ad una aumentata adiposit, altri ad
un aumentato rapporto vita-fianchi tutti conferiscono un rischio che di per s mod
esto, per probabilmente cumulandosi e sommandosi ad altri geni, d un fenotipo obes
o. La ricerca a questo punto si fermata, perch non sappiam
o spiegare l interazione di questi geni fra di loro.
Questo studio ( fa riferimento alla slide) inizi
a a dimostrare, oggi, che l avere questi geni di rischio, associato al fatto di as
sumere molte calorie, conferisce un rischio esponenziale di diventare obesi; al
contrario ciascun fattore, da solo, non basta -> non basta il consumo di calorie
eccessivo se non sono predisposto e allo stesso modo, se sono predisposto, ma n
on ho le calorie nell ambiente, non sempre lo giustifico.
Per come la vede il prof, il riassunto che:
ci sono obesit genetiche forti -> te sei obeso in qualsiasi ambiente, anche relat
ivamente povero di calorie, perch magari le cerchi continuamente o perch sei veram
ente predisposto a conservare il peso;
ci sono quelli resistenti, cio i classici magri che mangiano sempre e non ingrass
ano mai;
c la via di mezzo che siamo un po tutti noi, cio quelli pi o meno predisposti, i qua
li saranno molto protetti se l ambiente protettivo, come l Italia degli anni 50 (qua
ndo non c erano tante calorie), ma molto a rischio se portati in ambienti con calo
rie in eccesso e calorie cattive, perch poi uno dovrebbe vedere qualitativamente
che cosa mangia!

COM
E MISURARE LA COMPOSIZIONE CORPOREA:
All inizio della lezione si era detto che per la classificazione si utilizzava il
BMI, ma che questo non teneva conto della composizione corporea, cosa invece mol
to importante!
In realt, nella pratica clinica quotidiana, solitame
nte, non viene calcolata la composizione corporea e si tiene conto solo del BMI,
nonostante potrebbe essere utile sapere se io ho 100 Kg di cui 40 o 20 di grass
o, anche ai fini del rischio!
[ Cosa potremmo fare per misurare la composizione corporea?"( si rivolge a noi)
L impedenziometria e le pliche ( risposta di alcuni)
S va bene , anche se le pliche pi che dare un idea della composizione corporea in t
oto danno un indice di adiposit ecco. Per molto difficile fare le pliche, noi non
le facciamo perch ci sono una serie di trucchi e anche di strutture fisiche che d
icono poco.]
-Un primo metodo, vecchio, per misurare la composizione corporea quello dei sis
temi a due comparti -> si misura il grasso ed il magro grazie alla PESATA IDROST
ATICA: io misuro il peso corporeo in aria e in acqua e in base alla differenza d
i densit dei due distretti che ottengo nell uno e nell altro so quanto grasso c ho e qu
anto magro c ho.
Ovviamente una cosa che stata fatta per ricerca, ma che noi non facciamo!
-Poi abbiamo l impedenziometria -> vi at
taccano in pratica degli elettrodi alle braccia e alle gambe e in base alla cond
uzione dell elettricit a basso voltaggio si ottiene una misura che indice della pre
senza di acqua e quindi indirettamente della composizione corporea, che mi dovre
bbe dire quanto grasso e quanto magro ho. Essa ha i suoi vantaggi: uno strumenti
no portatile, riproducibile, me lo posso fare 20 volte in un giorno per risente di
molte variabili ( sensibile per esempio allo stato di idratazione del soggetto,
all umidit ambientale, al fumo, all esercizio fisico,ecc..) , cosa per cui noi in amb
ito medico non la proponiamo.
-Uno dei gold standard la densitometria (la DEXA ->Dual X-ray Absorptiometry) ch
e avrete gi visto per la densitometria ossea, lo stesso apparecchio. un apparecch
io che utilizza raggi X a bassa intensit, vi scannerizza tutto il corpo e in base
all assorbimento dei raggi X, che in pratica diverso per il magro, il grasso e pe
r l osso, voi sapete che, sui 78 Kg che pesate, 3 sono di osso, 60 di magro e quin
di inclusi anche i visceri e 15 quindi sono di grasso.
Se volete vi pu anche dire la composizione dei var
i distretti: quanto grasso c nelle braccia, ecc funziona molto bene, molto accurata
, riproducibilissima, ma non che potete fare una DEXA ogni giorno o ad un bambin
o o in gravidanza. anche costosa!
Domanda: Scusi le pliche invece in cosa consistono?
Risposta: Ci sono dei plicometri,
cio degli apparecchi come le pinzette, poi ci sono dei punti anatomici codificati
(per esempio quello tricipitale) che io ti prendo, ti chiudo questa molletta e
in base a quanto ottengo . quello fondamentalmente indice di grasso sottocutaneo,
quindi motivo in pi per non usarlo granch perch sapete tutti che quello che conta p
er lo stato di malattia, per il rischio cardiovascolare, il grasso viscerale. Fo
rse nei bambini un po pi utilizzato.
LA CIRCONFERENZA VITA.
Oltre al BMI, molto utile sapere un altro parametro, molto facile da misurare: l
a CIRCONFERENZA VITA, la quale rientra anche fra i parametri della sindrome meta
bolica. Un aumentato rischio si realizza quando la cir
conferenza addome nella donna superiore ad 88 cm e 102 cm nell uomo.
La circonferenza vita si prende all altezza d
ell ombelico con un metro, stando ben attenti che sia ben orizzontale; ovviamente
per un obeso che pesa 125 Kg e che ha un addome che scende gi e l ombelico si spost
a, non affatto facile . per almeno questo un altro elemento semplice che collegato
al rischio cardiovascolare e potrebbe essere utile inserirlo in una cartella cli
nica. Come si diceva, fa parte propr
io dei criteri di sindrome metabolica; i criteri ATP per diagnosticare sindrome
metabolica comprendono:
ridotti livelli di colesterolo HDL : minore di 40 mg/dl e 50 mg/dl, rispettivame
nte nell uomo e nella femmina;
ipertrigliceridemia, intesa superiore a 150 mg/dl;
alterata glicemia a digiuno: maggiore o uguale a 100mg/dl ;
ipertensione arteriosa, intesa come superiore a 130/85 mmHg;
circonferenza vita maggiore o uguale a 102 cm negli uomini e 88 cm nelle donne.
Se di questi 5 parametri ne avete tre positivi, avete la sindrome metabolica, la
quale aumenta ovviamente in modo pazzesco il rischio cardiovascolare e il risch
io di sviluppare diabete, se non lo avete.

LA DISTRIBUZIONE DEL TESSUTO ADIPOSO.


C chi ama descriverla come distribuzione a pera o a mela ( fa riferimento alla sli
de).
In linea di massima viene considerato che il tessuto adiposo sottocutaneo protet
tivo, perch non conferisce rischio cardiovascolare e in pi fa da buffer, cio tutto
quello che mangio, i trigliceridi e i grassi, pu andare in questo tessuto abbasta
nza inerte, che mi fa da stoccaggio e non incide troppo sul rischio cardiovascol
are.
Mentre sono patologici: l accumulo viscerale, c
he si pu quantificare con delle metodiche classiche di imaging quali risonanza ma
gnetica e TAC, e quello che si chiama accumulo ectopico di grasso -> se io met
to grasso nel fegato e faccio fegato steatosico oppure nel pericardio e nel mioc
ardio, questo sicuramente un accumulo pericoloso, come lo nel muscolo scheletric
o. Tipicamente i pazienti insulino-resistenti, se andiamo a
vedere il muscolo, hanno un accumulo ectopico di tessuto adiposo che si correla
quindi con il rischio di sviluppare diabete e sindrome metabolica.
ADIPOSITA VISCERALE E PATOLOGIE CORRELATE

Una cosa interessante che ultimamente si diffuso questo concetto, non condiviso
da tutti, del cos detto obeso metabolicamente sano. C chi dice che, se voi prendete
una popolazione, il 10% di questa popolazione formata da obesi che per non hanno
complicanze metaboliche, cio non hanno ipertensione, ipertrigliceridemia, non ha
nno sviluppato diabete e, per un fattore x che non capiamo, probabilmente avranno
un rischio cardiovascolare molto pi basso. Al contrario, nella stessa popolazion
e, il 20% sono obesi a rischio, quindi obesi metabolicamente malati; cos come po
i esisterebbero dei magri metabolicamente scassati : sono quelli che da magri c hanno
il diabete, la dislipidemia, ecc Chi siano questi obesi metabolicamente sani, se
esistano, cosa discutibile, lo vedremo nei prossimi anni. comunque vero che l obe
sit si porta dietro una cattiva qualit di vita e non sappiamo il rischio di svilup
pare malattia a distanza di molti anni.

MALATTIE ASSOCIATE ALL OBESITA


Cardiovascolari -> il 40/50% degli obesi sono ipertesi; in soggetti con un BMI d
i 29 il rischio cardiovascolare 3,3 volte aumentato rispetto ad un BMI di 20. Pa
rte del rischio ovviamente correlato alla dislipidemia e particolarmente alle Ap
oB, alle LDL;
Insulino-resistenza e diabete; questa una diapositiva che fa vedere come, con l au
mentare dell indice di massa corporea, nella popolazione aumenti il rischio di svi
luppare diabete se non ce l avete gi -> in una donna con indice di massa corporea 3
5, il rischio 93 volte pi alto rispetto ad una donna che ha 21 di BMI! Questo il
motivo per cui c questa epidemia di diabete di tipo 2, la quale destinata a peggio
rare e che noi iniziamo a vedere anche nei bambini -> vediamo bambini di 90, 100
Kg che iniziano a fare la Metformina perch sono diabetici!
Il fegato ha un ruolo importante -> il prof non conosce nessun obeso medio-grav
e che non abbia steatosi epatica; il rischio la progressione verso la steatoepat
ite ed infine verso la cirrosi;
Tra le malattie polmonari che si vedono, soprattutto in obesi maschi medio-gravi
con grasso viscerale, va ricordata quella che si chiama la Sindrome delle apnee
ostruttive del sonno ( OSAS) , anche nota come Sindrome di Pickwick ( fa riferimento
al personaggio del libro diDickens, da ci il nome) . Perch importante questa sindro
me? Primo perch non rara, secondo perch immaginate se uno di questi pazienti fa il
trasportatore e guida un camion che cosa succede se gli viene, terzo perch curab
ile con delle mascherine a pressione positiva (sono degli apparecchi che gli man
dano aria ad alto flusso, l aria dilata le vie aeree e quindi in questi soggetti,
che difatti sono ipercapnemici, il quadro clinico migliora). Le OSAS aumentano d
rammaticamente il rischio di mortalit, anche di morte improvvisa;
Sindrome dell ovaio policistico;
Aumento di rischio di sviluppare neoplasie in quasi tutti gli organi, soprattutt
o negli obesi medio-gravi.
TERAPIA
Naturalmente la terapia deve tenere conto di vari fattori compresa la distribuzi
one dell adipe: io sono molto pi aggressivo se ho un paziente con una distribuzione
viscerale rispetto ad uno con quella sottocutanea.
La terapia si basa su tre cardini:
alla base abbiamo la modificazione dello stile di vita con la dieta, l incremento
dell attivit fisica anche perch noi nella pratica clinica non pretendiamo di far gu
arire tutti i pazienti obesi, farli tornare magri, non ci riusciremo mai, ma anc
he perdite di peso che sembrano insignificanti, per esempio 10 Kg in un obeso me
dio, hanno un impatto sulla salute;
la terapia farmacologica in Italia un po sguarnita perch esiste solo un farmaco am
messo in commercio che un inibitore di lipasi, che quindi d un pochino di malasso
rbimento dei grassi, ma non che abbia un impatto cos forte sul peso. Negli Usa so
no ammessi in commercio 3 farmaci che non sono ammessi in Europa, soprattutto gl
i analoghi del GLP1 sono una categoria da guardare;
infine, in cima alla piramide, perch coinvolge meno casi possibili, c l approccio chi
rurgico ( la chirurgia bariatrica o altrimenti detta chirurgia della perdita di
peso): ha i suoi costi, i suoi rischi, per tutta la vita, per efficace.

Questa diapositiva, a cui il prof tiene molto, fa vedere come la perdita di peso
relativamente modesta ( perch si va dal 3 al 15% a seconda dei casi) ha un impat
to positivo sulla salute -> se io ho il 10% ( penso di perdita di peso), il feg
ato grasso gi migliora, cos come l insulino resistenza; se ho un 15% ho gi un effett
o sulla pressione
Sull effetto dei farmaci ha sorvolato
LA CHIRGIA BARIATRICA
Esistono delle indicazioni e controindicazioni alla chirurgia bariatrica (esse s
ono elencate in 2 slides).
Di operazioni nel Mondo se ne
fanno tante, molto conosciuto il famoso anello , che non altro che il bendaggio gas
trico, che ora inizia ad essere abbandonato perch potrebbe dare dei problemi di g
estione nel medio- lungo termine.
Questi interventi vengono classificati in:
restrittivi (se mi chiudo lo stomaco) -> LABG: Bendaggio gastrico regolabile la
paroscopico, VBG: Gastroplastica verticale, Gastrectomia a manica;
malassorbitivi (se aggiro un pezzo di intestino) -> DBP: diversione bilio-pancre
atica;
misti (se li faccio tutti e due). Tipicamente in questo caso rientra il cos detto
RYGB: by pass gastrico su ansa alla roux.
Quindi i nostri interventi ( penso si riferisca a quelli pi utilizzati a Pisa) so
no by pass gastrico e gastrectomia a manica. In cosa consistono?
RYGB: by pass gastrico su ansa alla roux.
Il chirur
go chiude gran parte dello stomaco in laparoscopia, lo stomaco rimane chiuso in
addome, si forma una piccola taschetta che fa da stomaco ed essa viene collegata
all intestino ->in pratica lo stomaco, il duodeno e la prima ansa intestinale rim
angono collegati al tubo riversandone i succhi gastrici, le secrezioni biliari,
ecc..per non ricevono transito di cibo. Il transito di cibo lo ricevono il moncon
e gastrico ( penso sia la taschetta di cui parla prima) e l ansa del tenue, che vi
ene abboccata.
Funziona molto bene, i risultati sono buoni, si perde peso e si aumenta l aspettat
iva di vita.
LA GASTRECTOMIA A MANICA (sleeve gastrectomy)
Si chiud
e un pezzo di stomaco riducendo la capienza gastrica e anche questo funziona piu
ttosto bene. Gli effetti negli anni sono ottimi perch oltre a perdere peso mi rid
anni di vita.
Qual il meccanismo per cui questi interventi funzionano?
Non dipende solo dal fatto che si
chiude lo stomaco -> anche il bendaggio lo chiude, ma non che funzioni tanto ben
e.
In questi interven
ti si modificano i livelli di ormoni gastrointestinali coinvolti nella regolazio
ne del peso! Gli ormoni di cui abbiamo parlato prima: GLP1, PYY, grelina.. vengo
no rimodulati e danno anoressia, favoriscono la perdita di peso, aumentano la sp
esa energetica quindi tutti tornano a remare a mio favore nella perdita di peso!
Il prevalente meccanismo con cui queste operazioni agiscono dunq
ue questo e non, come spesso si crede, il fatto che si abbia malassorbimento, co
sa che invece avveniva nei vecchi interventi di biliodiversione in cui si andava
in bagno 40 volte al giorno grazie che perdevano peso, non assorbivano nemmeno u
na caloria!! Questi pazienti invece talora sono stitici, non che abbiano un mala
ssorbimento.. sono pazienti che perdono peso grazie alla rimodulazione dei propr
i ormoni gastrointestinali!
Chirurgia Bariatrica, perdita di peso e diabete tipo 2:IL RUOLO DELLE INCRETINE

Domanda che non si capisce!!!


Risposta: Si, con gli anni si so
no raccolte le evidenze dei meccanismi con cui agivano.. tanto per dirne una, ne
gli anni 70 i pazienti operati di gastrectomia per le ulcere gastriche (operazion
e che ora quasi non si fa pi), si sapeva che perdevano peso e che il diabete anda
va in remissione subito perch infatti non ho citato gli effetti rapidi, dopo un me
se, che questi interventi hanno sul diabete ( ci dovrebbe essere una slide con l
e relative percentuali) -> la maggior parte dei pazienti diabetici sospendono la
terapia orale o, se fanno insulina, la riducono nel primo mese! Cio cosa vuol di
re? Che (penso che il soggetto sia la remissione del diabete) non ha nulla a che
vedere con la perdita di peso massiva che si potrebbe avere e che sono questi o
rmoni ad entrare in gioco subito dopo l intervento!
Domanda: Svolge un ruolo la flora batterica nello sviluppo dell obesit?
Risposta: Allora un argomento dibattuti
ssimo, io non l ho nemmeno citato perch molto complicato; ti posso dire che c chi sos
tiene di si, ci sono centinaia di studi in corso in cui si studia il tipo di flo
ra intestinale che secondo alcuni autori diversa rispetto a quella del magro. Po
sso dire che nel topo sono stati fatti degli esperimenti che, trasmettendo estra
tti fecali batterici dal topo grasso al topo magro, il topo magro aumentava di p
eso. Quindi ci sono evidenze nell animale che questo sia vero, per nell uomo siamo un
po indietro. Si visto che la flora batterica diversa da quella del magro, per non
si sa se secondaria al tipo di alimentazione, verosimile per che, se cambio il t
ipo di flora, questo possa avere un impatto sul peso; anche perch la flora poi d
igerisce in modo diverso i nutrienti e quindi te li fa assorbire in modo diverso
.
Domanda: Il paziente obeso che si programma di mandare in terapia chirurgica, in
base a cosa si decide se fare l intervento o risparmiarlo?
Risposta: Una
domanda difficile ma si decide in base all et, alle malattie intestinali, ai farmac
i che deve prendere o meno, in base alla tipologia del paziente, se stato gi oper
ato e per quali motivi.. si predilige in primis il by pass gastrico perch un poch
ino superiore, ma anche la gastrectomia si riserva semmai per quelli in cui il by
pass non sarebbe indicato!
Domanda: Lei prima ci ha detto che il 95% delle diete di solito non funzionano,
ad oggi noi in generale quanto siamo capaci di far scendere di peso nell obesit?
Risposta: Viene considerato un success
o terapeutico la perdita del 10% del peso a tre/sei mesi dall inizio del tuo inter
vento; questa poi una perdita di peso che pi o meno potrebbe essere mantenuta.
Domanda: Ma la sindrome dell ovaio policistico causa o conseguenza?(si sente male
perch c confusione!!)
Risposta: No, direi come conseguenza no! Sicuramente l obesit pu esser
e associata ad un 40% di sindrome dell ovaio policistico; a sua volta l obesit pu dar
e irregolarit mestruali, che vengono interpretate come ovaio policistico, ma capi
re non facile. Non c dubbio che l obesit di per s tenda a dare oligomenorrea, per non
o chiamerei ovaio policistico.
10/11/14 Elisei, Cosco

MEN

Le MEN ( Multiple Endocrine Neoplasia) sono sindromi in cui si ha l associazione d


i pi neoplasie che possono comparire nello stesso individuo. Secondo la definizio
ne ci devono essere almeno due tumori, non necessariamente maligni, in almeno du
e tessuti ormono-secernenti. Queste sindromi inoltre possono includere anche del
le manifestazioni cliniche di tipo non endocrino.
Si dividono fondamentalmente in due tipi: MEN1 e MEN2
Nella MEN1 le ghiandole pi frequentemente coinvolte da tumori endocrini sono le p
aratitoridi in primis, non esiste MEN 1 se non c una patologia delle paratiroidi.
Poi con frequenze diverse possono essere coinvolte l ipofisi e anche il sist
ema gastroenterico.
Per quanto riguarda la MEN2, la ghiandola primariamente coinvolta la tiroide e p
oi possono essere coinvolte anche le paratiroidi e il surrene
Queste sindromi sono a carattere genetico quindi sono sostenute da una alterazio
ne genica di un pezzettino di DNA che avviene a livello germinale, cio presente i
n tutte le cellule dell organismo e di conseguenza trasmissibile da genitori a fig
li. Il tipo di trasmissione mendeliana autosomica dominante, ogni genitore affet
to pu trasmettere al figlio uno dei due cromosomi alterati ed essendo una malatti
a dominante se il figlio riceve il cromosoma alterato svilupper la malattia.
Il gene alterato nella MEN 1 chiamato menina, proprio perch si scoperto in correl
azione con questa patologia, ed un oncosoppressore collocato sul cromosoma 11q13
. Nella le MEN 2 il gene coinvolto il gene RET, un oncogene localizzato sul crom
osoma 10q11.2.
L oncogene un gene che normalmente espresso nelle cellule e la cui azione una azio
ne positiva nei confronti della proliferazione cellulare; RET infatti un recetto
re di membrana e quando attivo controlla la proliferazione cellulare. Quando pre
sente la mutazione, come nel caso delle MEN 2, la sua attivit diventa anomala poi
ch diventa costitutivamente attivo, il che significa che manda un impulso di prol
iferazione cellulare incontrollato e le cellule crescono a dismisura.
L attivit dell oncosoppressore opposta, in condizioni fisiologiche un oncosoppressore
blocca la crescita cellulare, la sua attivit quella di controllare la proliferaz
ione delle cellule e impedirla, quando mutato viene a mancare questo freno e si
attiva la proliferazione cellulare in maniera abnorme ed anomala.

TIPI DI MUTAZIONI GENICHE


Distinguiamo le mutazioni geniche in due tipi: mutazioni germinali e mutazioni s
omatiche
Le mutazioni germinali, che sono presenti nelle MEN e nelle sindromi a carattere
ereditario, sono mutazioni del DNA, che quindi si trovano in tutte le cellule d
ell organismo comprese le cellule uovo femminili e gli spermatozoi maschili, poten
do essere trasmesse quindi alla prole.
Le mutazioni somatiche sono invece quelle che si acquisiscono dopo la nascita, g
eneralmente in et adulta, e sono mutazioni che colpiscono una specifica cellula d
eterminando proliferazione di quella singola cellula. Di conseguenza le mutazion
i somatiche non sono trasmissibili.
Nel caso delle MEN quindi parliamo di mutazioni germinali.
Il gene MEN codifica per la menina, un oncosoppressore che normalmente interagis
ce con un gene intranucleare che il JunD e attraverso questa interazione determi
na il controllo della proliferazione cellulare. La trasmissione della mutazione
di tipo autosomico dominante quindi il figlio di un soggetto affetto che eredita
la mutazione di menina un soggetto che ha una predisposizione elevatissima a sv
iluppare la malattia, per poich la menina un oncosoppressore ed mutata su un allel
e solo, la menina codificata dall altro allele normale contraster l attivit di quella
mutata. Affinch si sviluppi la malattia quindi, nel caso dei geni oncosoppressori
, si dovr avere la mutazione anche nell altro allele (Teoria di Knudson dei due even
ti , il soggetto con un allele codificante per un oncosoppressore ha una elevatiss
ima probabilit di sviluppare la malattia, ma la malattia di fatto si verifica sol
o se anche l altro allele muta).
Un evento non completamente chiarito, ma che poi di fatto si verifica, che in qu
esti soggetti che ereditano la mutazione su un allele si abbia un altissima probab
ilit che anche l altro allele muti.
Questo evento non serve invece nel caso dell oncogene, in questo caso infatti anch
e se esso mutato su un solo allele, siccome la mutazione determina una amplifica
zione di quella che la sua normale attivit, ci porter semplicemente ad una sommazio
ne con l attivit dell oncogene codificato dall allele sano. Non ci sar quindi contrasto
tra i due ma andranno tutti e due nella stessa direzione e quindi baster la mutaz
ione di un allele per determinare la malattia.

MUTAZIONI GERMINALI DI MENINA


Le mutazioni germinali di menina (come anche di RET) possono essere, in una picc
ola percentuale(circa il 10%), de novo, ovvero si possono verificare durante una
fase molto precoce dello sviluppo embrionale, soprattutto durante le prime sett
imane di formazione dell embrione e essere quindi presenti in tutto l organismo. C sem
pre un primo soggetto che inizia la malattia e in questo caso non si trovano mut
azioni analoghe nei genitori.
Esiste poi un 10-30 % di pazienti dove non si riesce a trovare la mutazione, si
pensa che sia un falso negativo del metodo con cui noi cerchiamo mutazioni di me
nina, probabilmente questi soggetti hanno delle mutazioni che sono:
localizzate al di fuori della regione del DNA che normalmente vengono studiate
non identificabili a causa di un insufficiente sensibilit del metodo che utilizziam
o
In altre parole si ritiene che, anche nei casi che appaiono negativi per la mut
azione di menina, questa mutazione ci sia ma siamo noi che non siamo in grado d
i trovarla
MEN 1

La forma classica di MEN di tipo 1 la triade caratterizzata da:


IPERPLASIA O ADENOMATOSI DELLE PARATIROIDI (l iperplasia la fase che precede la fo
rmazione degli adenomi) generalmente multipli poich la mutazione su tutte le cell
ule, quindi in tutte le paratiroidi e quindi, anche se a volte si manifesta in m
aniera asincrona e cio prma si sviluppa un adenoma in una paratiroide e dopo un p
o in un altra, generalmente sono multiple a differenza della forma di adenoma delle
paratiroidi di tipo sporadico che generalmente unico poich per formarsi si deve
verificare una mutazione somatica che colpir una sola cellula.
ADENOMA IPOFISARIO
TUMORI ENDOCRINI DEL GASTROENTERICO, in particolare nel PANCREAS.
Le MEN sono patologie molto rare, con una prevalenza dello 0,02-0,2/1000, non c di
fferenza tra maschi e femmine poich si trasmettono con meccanismo autosomico, qui
ndi non legato al sesso.

PENETRANZA STIMATA DELLE NEOPLASIE COINVOLTE NELLA MEN1 AD UN ETA DI 40 ANNI

PARATIROIDI (o semplice iperplasia se siamo ancora nella fase precedente):


Adenomi multipli 90%
SISTEMA ENTERO-PANCREATICO:
Gastrinoma 40%
Insulinoma 10%
Glucagonoma e VIPoma 2%
ADENOMI IPOFISARI
Prolattinoma 20%
GHomi e PRL/GHomi 10%
ALTRI:
Carcinoide bronchiale 2%
Carcinoma timico 2%
ALTERAZIONI NON ENDOCRINE:
Angiofibromi facciali 85%
Collagenomi 70%
Lipomi 30%
Ependimomi <1%
Leiomiomi 1%
ASPETTI CLINICO PATOLOGICI DEI TUMORI ASSOCIATI ALLA MEN1
Questi tumori hanno alcuni aspetti caratteristici rispetto ai tumori sporadici:
MOLTEPLICITA : Trattandosi di una malattia a carattere ereditario su base genetica
chiaro che i tumori sono multipli, quindi, in particolare, per quanto riguarda
le paratiroidi, ci dobbiamo aspettare che la patologia le colpisca tutte e 4. Qu
ando si andr a fare la terapia di questa patologia, che una terapia sostanzialmen
te chirurgica, non ci dovremo limitare ad eliminare la paratiroide che magari in
quel momento sembra essere l unica colpita dall adenoma, ma dovremo fare una parati
roidectomia quasi totale (generalmente se ne lascia un pezzetto di una) perch son
o tutte sottoposte a rischio di sviluppare l adenoma.
COMPARSA PRECOCE: Rispetto alle forme sporadiche compaiono molto prima, poich il
soggetto nasce con l alterazione del gene.
DECORSO MALIGNO: Alcuni tumori hanno maggior potenziale di malignit rispetto alle
forme sporadiche (questa osservazione comunque non mai stata dimostrata con cer
tezza)
IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO CON ADENOMATOSI MULTIPLA
E la manifestazione endocrina pi comunque e precoce della MEN1 ed presente nel 90%
dei casi, nella maggior parte dei quali multighiandolare (sincrona o asincrona)
. L et media di presentazione 19 anni, ma in alcuni casi compare prima dei 10 anni.
TUMORI ENDOCRINI PANCREATICI
Sono meno frequenti dell iperparatiroidismo primario e sono presenti nel 60%(30-80
) dei pazienti MEN1.
Il GASTRINOMA sicuramente quello pi frequente nella MEN 1 ed un tumore molto impe
gnativo, generalmente la morte del paziente causata da questa neoplasia, non cer
to dal prolattinoma o dall adenomatosi delle paratiroidi. Il gastrinoma va quindi
sempre cercato con attenzione perch se presente quello che mette a rischio la vit
a del paziente. I gastrinomi sono multipli e metastatici alla diagnosi e nel 15%
dei casi sono altamente invasivi.
L insulinoma (10%) ha invece natura benigna, ma, poich pu determinare un quadro di i
poglicemia continua, deve essere anch esso rimosso chirurgicamente. Non sono comun
que la eventuale causa di morte.
TUMORI IPOFISARI
Sono presenti nel 15-50% dei pazienti con MEN1.
Il tumore ipofisario pi frequente il PRLoma, oppure la combinazione PRLoma/GHoma,
meno frequenti sono il GHoma singolo e i tumori non funzionanti.

VARIANTE MEN1
Nell ambito delle MEN 1 esiste una forma, sempre definita MEN, in cui in realt le u
niche ghiandole interessate sono le paratiroidi, tant che viene pi precisamente ide
ntificata come IPERPARATIROIDISMO FAMILIARE ISOLATO. Si diagnostica per esclusio
ne: il paziente si presenta con l adenomatosi multipla delle paratiroidi, c un progr
amma diagnostico da rispettare per andare a valutare la presenza di altri tumori
, in queste forme per non si trova niente; una volta esclusa la presenza di altri
tumori si parler di iperparatiroidismo familiare isolato.
E una forma rara, sostenuta comunque da un alterazione della menina, caratterizzata
da iperparatiroidismo senza alcuna evidenza di alterazione di altre ghiandole e
ndocrine.

MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLE MEN


Il paziente con MEN 1 arriva all osservazione per vari motivi, se c un problema clni
co paratiroideo saranno esattamente le stesse manifestazioni cliniche degli aden
omi delle paratiroidi sporadici, quindi generalmente l ipercalcemia, si vanno a fa
re delle indagini e si arriva appunto a identificare il problema alle paratiroid
i, poi identificando il problema in pi di una paratiroide dovrebbe scattare il ca
mpanello d allarme che si potrebbe trattare di una forma di MEN; oppure il pazient
e vi dice che ci sono altri membri della sua famiglia che hanno lo stesso proble
ma e quindi anche l deve scattare l ipotesi che si potrebbe trattare di una forma a
carattere ereditario.
Altre volte pi raramente l ormone ipofisario secreto dall adenoma ipofisario che pres
ente nella MEN 1, ad esempio se c un iperprolattinoma probabile che in una donna d
ia pi manifestazioni cliniche l iperprolattinemia che non l ipercalcemia. O ancora, s
e un adenoma ipofisario non secernente, se molto grande, potrebbe presentarsi pe
r disturbi dovuti agli effetti massa. Quindi in realt non esiste una sintomatolog
ia unica per tutte le forme di MEN 1, ogni forma si pu presentare differentemente
a seconda di quelle che sono le patologie in corso.

MEN 2

Si distingue in 3 fenotipi: la 2A, la 2B e la FMTC (Familial Medullary Thyroid C


ancer)

MEN 2A MEN 2B FMTC


Carcinoma Midollare della tiroide
100%
100%
95-100%
Feocromocitoma 50% 45% NO
Adenoma delle paratiroidi 30% NO NO
Neurinomi NO 100% NO
Ipertrofia dei nervi corneali NO 20-30%
NO
Lichen cutaneo amiloidosico <10% NO NO
Megacolon NO 20% NO
Iperplasia delle cellule C 100% 100% 100%

L elemento di base di tutte le MEN 2 la presenza del CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIR
OIDE. Questo un carcinoma che origina in tiroide ma che non nasce dalle cellule
tiroidee classiche che sono le cellule follicolari, nasce da cellule che stanno
in tiroide che si chiamano cellule C o parafollicolari, che sono poche e rappres
entano soltanto l 1% di tutte le cellule tiroidee (questo spiega anche perch il car
cinoma midollare sia poi cos raro). Esse hanno un origine embriologica completament
e diversa dalle cellule follicolari e non producono ormoni tiroidei.
E un tumore completamente diverso dagli altri, non capta il radioiodio ed molto r
aro (rappresenta soltanto il 5% di tutti i tumori tiroidei che gi di per s sono de
i tumori rari).
Nell ambito dei carcinomi midollari, circa il 20 % sono a carattere ereditario e r
ientrano in queste sindromi MEN 2 (l 80% sporadico). Il carcinoma midollare rappre
senta il vero elemento di preoccupazione clinica di queste forme perch una forma
tumorale maligna in cui se si arriva troppo tardi nella diagnosi ci sono anche
poche possibilit terapeutiche, proprio perch non possiamo fare la terapia radiomet
abolica, quindi o si risolve con la chirurgia (in questo caso il tumore deve es
sere ancora dentro la tiroide, se gi uscito la chirurgia ovviamente non pi curativ
a) o, se non si riesce a curare con la chirurgia, le armi terapeutiche sono molt
o scarse.
Per quanto riguarda le altre ghiandole coinvolte nella MEN 2, abbiamo la ghiando
la surrenalica con lo sviluppo del FEOCROMOCITOMA (presente all incirca nel 50% de
lle MEN 2A, nel 45-50% delle 2B, mentre assente nell FMTC). L FMTC, che vuol dire Fa
milial Medullary Thyroid Cancer, un po l equivalente di quello che avevamo visto ne
ll iperparatiroidismo familiare isolato, cio l FMTC pur facendo parte delle MEN 2 pre
senta solamente come fenotipo il carcinoma midollare.
Poi possiamo avere coinvolgimento delle paratiroidi, ma solo nella MEN 2A.
Per quanto riguarda invece la presenza di manifestazioni NON ENDOCRINE abbiamo l
a presenza di neurinomi (100% dei casi delle MEN 2B ma non negli altri due fenot
ipi), poi abbiamo l ipertrofia dei nervi corneali nella MEN 2B, il lichen cutaneo
amiloidosico in una piccola percentuale nella 2A, il megacolon nella 2B.
Le componenti non endocrine sono quindi presenti quasi esclusivamente nella 2B.

COMPONENTI NON ENDOCRINE DELLA MEN 2B


Il fenotipo dei pazienti con MEN 2B assolutamente caratteristico, sono alti e ma
gri, hanno un habitus marfanoide con arti lunghi rispetto al tronco, presenza di
neurinomi mucosi. I neurinomi sono piccole escrescenze della lingua o della con
giuntiva e sono patognomonici, cio non esiste un altra patologia che non sia la MEN
2B, in cui siano presenti queste alterazioni. Un altra caratteristica di questi p
azienti la presenza del megacolon, che per meno caratteristico.

COMPONENTI NON ENDOCRINE DELLA MEN 2A:


Nella 2A si pu riscontrare la presenza del lichen cutaneo amiloidosico, ovvero un
a macchia interscapolare (si trova solo ed esclusivamente in questa regione), sc
ura e pruriginosa con cute a buccia d arancia.
GENETICA DELLE MEN 2:
Per quanto riguarda la genetica delle MEN 2 abbiamo detto che intervengono delle
mutazioni del gene RET, che codifica per un recettore di membrana con una porzi
one intracellulare tirosin-chinasica e una porzione extracellulare dove poi si a
ttacca il ligando. Mutazioni di questo genere oggi se ne conoscono tantissime, c u
na certa correlazione tra le singole mutazioni e il fenotipo:
MEN 2B (neurinomi, Habitus marfanoide) legata a due sole mutazioni:
- mutazione al codone 918
- mutazione al codone 883
Quindi se si trova una mutazione germinale di RET 918 il paziente ha una 2B e ci
dovremo aspettare il fenotipo della 2B.
La 2A legata a pi mutazioni rispetto alla 2B per che si concentrano tutte in una c
erta parte del gene:
codoni 632-633-634-635
Quindi un punto molto specifico del gene.
Diverso l FMTC le cui mutazioni possono essere distribuite un po ovunque.

IL GENE RET
Il gene RET (Rearranged Transformed gene) localizzato sul cromosoma 10, identifi
cato nel 1989 da Kobayashi. E un recettore di membrana, in condizioni normali per
attivarsi ha bisogno di un ligando e di un corecettore, dall interazione tra liga
ndo e corecettore il recettore si attiva e partono dei messaggi intracellulari (
PI3Kinasi, Ras-Raf e altri) di proliferazine cellulare; poi a un certo punto il
ligando si stacca, il recettore torna in forma inattiva e il messaggio di proli
ferazione si ferma. Quando c la mutazione invece diventa costitutivamente attivo,
non ha pi bisogno di legarsi al ligando ma sempre attivo e il messaggio di prolif
erazione cellulare sar continuo, le cellule si moltiplicheranno e andranno incont
ro a trasformazione tumorale.

ANALISI GENETICA DI RET


METODI
Oggi l analisi genetica di RET e di menina la si fa comunemente, quando si trova u
n paziente con queste patologie si richiede al laboratorio l analisi genetica, all
ora bisogna sapere che tipo di materiale mandare al laboratorio.
Se noi cerchiamo una mutazione germinale possiamo mandare qualsiasi tipo di DNA:
possiamo fare un prelievo di sangue e il laboratorio estrarr il DNA dai linfocit
i, per teoricamente gli possiamo mandare anche uno striscio prelevato dal cavo or
ale (ci sono delle spatoline che si strusciano all interno delle guance e da l il l
aboratorio estrae il DNA).
Se invece cerchiamo una mutazione somatica dovremo mandare il tessuto che noi vo
gliamo analizzare perch la mutazione sar presente solo in quel tessuto.
il laboratorio estrae il DNA e poi con metodi come la PCR determina delle amplif
icazioni dei frammenti di DNA che uno vuole studiare, successivamente si fa un ana
lisi di sequenza e si va a vedere se c o no questa mutazione.
SCOPO DELLO SCREENING DELLE MUTAZIONI DI RET:
E importante sapere qual la mutazione alla base, per esempio, della MEN 2 (anche
della MEN 1 ma in particolare della MEN 2 poich in questo caso basta una mutazion
e per sapere che quel paziente si ammaler) per poter fare una prevenzione. Abbiam
o detto che il carcinoma midollare un carcinoma che deve essere diagnosticato il
pi precocemente possibile perch solo facendo l intervento chirurgico quando il carc
inoma ancora dentro la tiroide noi siamo in grado di guarire il paziente, e all
ora ecco che noi vogliamo identificare precocemente i portatori della mutazione,
i cosiddetti gene carriers. Questi vengono posti sotto osservazione e si farann
o dei controlli periodici per intervenire e per cercare di fare una tiroidectomi
a che sia addirittura di tipo profilattico, cio di farla non appena ci sono le pr
ime avvisaglie di evoluzione a carcinoma midollare.
Per poter identificare ci ci serviamo di un marcatore sierico che la CALCITONINA
, quindi la si misura nel siero e, non appena la calcitonina comincia ad alterar
si rispetto ai valori di normalit, il paziente deve essere inviato all intervento c
hirurgico.
L analisi genetica ci d anche un altra informazione, ci dice chi sono i non carriers,
per i quali non c bisogno di fare nient altro (prima, quando non si sapeva fare l ana
lisi genetica, tutti i figli dei pazienti affetti dovevano essere screenati tutt
i gli anni e valutati, ora invece se un paziente ha per esempio 4 figli ce ne sa
ranno mediamente la met portatori della mutazione e la met non portatori, i non po
rtatori non hanno ereditato la malattia e non la potranno trasmettere e si terra
nno sotto osservazione soltanto quelli con la mutazione).
L analisi genetica, per vedere se si tratta di una forma ereditaria o di una forma
sporadica importante farla comunque in tutti i casi di carcinoma midollare, anc
he se il paziente non riferisce nessuna storia familiare, perch facendo degli stu
di sulla prevalenza di RET si visto che esiste una percentuale bassa ma non tras
curabile(dell ordine del 5-6%) di casi che clinicamente sembrerebbero sporadici ma
che in realt presentano una mutazione germinale. Questo pu avvenire o perch sono f
orme de novo o perch per esempio non si conosce la storia degli altri familiari,
magari tra i parenti di primo grado la malattia non c ma presente in un cugino o i
n una zia e il soggetto che arriva all osservazione non lo sa, quindi tutti i pazi
enti con carcinoma midollare devono fare l analisi genetica per verificare se pres
entano una mutazione germinale, dopodich, se la mutazione germinale non c sono etic
hettati come sporadici, se fanno parte di quel 5% con la mutazione germinale all
ora l bisogna iniziare lo screening della famiglia.
Una volta identificati i gene carriers bisogna fare poi l analisi della calcitonin
a, perch non c carcinoma midollare che non abbia calcitonina elevata.
ALGORITMO DI INDAGINE IN PAZIENTE CON CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE:
Tutti i pazienti con diagnosi accertata di carcinoma midollare devono fare l anali
si genetica (che per il paziente una banalit, visto che basta fare il prelievo di
sangue), poi si va a vedere se c la mutazione, se c viene etichettato come un caso
ereditario e quindi bisogna offrire la possibilit di fare lo screening genetico
a tutti i familiari di primo grado (genitori, fratelli e figli), i portatori di
mutazione iniziano questo percorso di controlli clinici e biochimici con la calc
itonina, se poi la calcitonina positiva si va avanti con i controlli; quelli che
risultano non portatori della mutazione ovviamente non devono fare nient altro.

FEOCROMOCITOMA

Lo abbiamo visto come facente parte della MEN 2A e della MEN 2B, in realt il feoc
romocitoma esiste anche come forma sporadica.
E un tumore, spesso con caratteristice di benignit, solo raramente maligno, che or
igina dalla midollare del surrene.
Il surrene presenta una corteccia, divisa nelle tre zone glomerulare, fascicolat
a e reticolare, e una zona centrale, la cosiddetta midollare del surrene. Questa
ha una origine embriologica diversa dalla corteccia, un tessuto di tipo neuroen
docrino ed un tessuto cromaffine. Non ha una correlazione diretta con l ipofisi, l
a stimolazione della produzione degli ormoni della midollare del surrene (adrena
lina e noradrenalina) avviene attraverso il sistema neurovegetativo.
Esistono poi dei tumori molto simili al feocromocitoma ma diversi per localizza
zione anatomica che sono i paragangliomi, che sono simili perch derivano anche lo
ro da un tessuto cromaffine che per extrasurrenalico.
La parte corticale rappresenta circa il 90% di tutto il surrene, mentre la midol
lare soltanto il 10%, quest ultima fa parte integrante del sistema nervoso simpati
co e la produzione dei suoi ormoni avviene dopo uno stimolo di questo tipo. Pu es
sere considerata un punto di passaggio o di incontro tra sistema nervoso autonom
o e sistema endocrino e infatti l emissione in circolo di adrenalina e noradrenali
na conseguenza di uno stimolo da parte di un neurone post-gangliare, non c nessun
controllo ipofisario e ipotalamico.
Adrenalina e noradrenalina, dette anche catecolammine, sono immagazzinate nella
midollare surrenalica in granuli e vengono poi liberate al bisogno per stimolaz
ione da parte dell acetilcolina liberata a sua volta dalle fibre nervose pregangli
ari. Le catecolammine, insieme al cortisolo, sono gli ormoni dello stress. Vengo
no anche dette epinefrina (adrenalina) e norepinefrina (noradrenalina). Esistono
anche le METANEFRINE, che sono un prodotto del metabolismo intermedio e sono mi
surabili. Ad oggi, per sapere se esiste una iperproduzione di adrenalina o norad
renalina, si preferisce fare il dosaggio delle metanefrine, perch sono pi stabili,
si misurano meglio e danno una informazione pi precisa rispetto alle catecolammi
ne che invece a volte non ci danno informazioni cos precise.

AZIONI DELLE CATECOLAMMINE

In condizioni normali le catecolammine agiscono su due recettori: gli alfa e i b


eta
ALFA:
- vasocostrizione
rilasciamento intestinale
dilatazione pupillare
BETA:
aumento frequenza cardiaca
lipolisi
vasodilatazione
broncodilatazione

Se c una scarica di produzione di queste catecolammine avremo degli effetti emodin


amici e degli effetti metabolici
EFFETTI EMODINAMICI:
tachicardia
aritmia
ipertensione
aumento del flusso coronarico
aumento della gittata sistolica

EFFETTI METABOLICI:
aumento del consumo di ossigeno
aumento di produzione del calore
aumento della glicolisi (dal fegato, cuore, muscolo scheletrico)
stimolazione della gluconeogenesi
aumento della lipolisi
Se questa cosa diventa patologica, come nel caso della iperproduzione causata da
l feocromocitoma, si avr un quadro grave poich determina ipertensione arteriosa as
solutamente mal controllabile, che non si controlla coi comuni farmaci; in pi c l aum
ento della glicolisi che porter a diabete grave non controllabile con i farmaci.
PATOLOGIA CLINICA

Il feocromocitoma insorge nella forma sporadica generalmente dopo i 50 anni ed m


onolaterale nel 90% dei casi (se fa parte di una MEN bilaterale, non detto per ch
e sia sincrono quindi potrebbe anche originare prima in una ghiandola ma, al mas
simo dopo 3-4-5 anni, si svilupper il feocromocitoma anche dall altra parte).
Raramente sono maligni (10-15%, nell esperienza clinica non ce ne sono tanti fortu
natamente perch se sono maligni non abbiamo terapie efficaci se non quella chirur
gica), ancora pi occasionalmente sono maligni nelle forme familiari.
PARAGANGLIOMA:
Esiste poi una sorta di feocromocitoma extrasurrenalico, il paraganglioma, che h
a la stessa sintomatologia. La differenza che i paragangliomi insorgono in et pi g
iovane (<20 anni), sono generalmente multifocali (20%dei casi) perch esiste anche
la paragangliomatosi familiare su base genetica.
Non esistono altre endocrinopatie, la paragangliomatosi non si associa ad altre
endocrinopatie. Pu essere un pochino pi frequentemente maligno rispetto al feocrom
ocitoma.

SINDROMI EREDITARIE IN CUI PUO ESSERE PRESENTE IL FEOCROMOCITOMA


Il feocromocitoma pu essere presente anche in altre sindromi che non fanno parte
per dell endocrinologia, per cui pu capitare che nell ambito di una sindrome che non c e
ntra nulla con l endocrinologia si possa ritrovare coinvolto anche il feocromocito
ma. Sindromi ereditarie in cui pu essere frequente il feocromocitoma sono:
LA SINDROME DI VON HIPPEL- LINDAU : che vede coinvolti soprattutto il rene, la r
etina, il pancreas dal punto di vista non endocrino
le MEN 2
la NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 1
PARAGANGLIOMA
Quindi fondamentalmente le altre sindromi sono la Von Hippel-Lindau e la neurofi
bromatosi di tipo 1.

LA GENETICA DEL FEOCROMOCITOMA


Nel caso del feocromocitoma ci possono essere vari geni coinvolti nella comparsa
della patologia, a seconda della sindrome di cui stiamo parlando i geni sono di
versi.
MEN 2 : gene RET sul cromosoma 10q11.2
VON HIPPEL- LINDAU : gene VHL localizzato sul cromosoma 3p25-26
NEUROFIBROMATOSI : gene NF1 localizzato sul cromosoma 17q11
PARAGANGLIOMI : vedono il coinvolgimento di un gene che si chiama SDH, che esist
e in varie isoforme localizzate sul cromosoma 11 o sull 1
Quindi, a seconda della patologia ereditaria, pur essendo presente il feocromoci
toma come patologia appartenente a quella sindrome, il gene coinvolto pu essere d
iverso.
QUANDO CONSIDERARE UNA SINDROME ASSOCIATA A FEOCROMOCITOMA:
Esistono diversi fattori che possono farci considerare un feocromocitoma come fa
cente parte di una sindrome a carattere ereditario:
MULTIFOCALITA : abbiamo detto che la forma sporadica(questo vale come concetto gen
erale) sempre e solo unica, siccome i surreni sono 2 e i paragangli sono tanti,
se troviamo che il feocromocitoma presente in entrambe le ghiandole o che vi son
o paragangliomi multipli, questa multifocalit deve far scattare il campanello d all
arme che si possa trattare di una sindrome genetica.
GIOVANE ETA : perch la forma sporadica raramente insorge prima dei 50-55 anni, se t
roviamo un giovane di 25 anni con un feocromocitoma sar sicuramente una forma sin
dromica e non sporadica.
STORIA FAMILIARE: questo lo riferir il paziente, che va sollecitato un po a raccon
tare la storia familiare.
ALTRE NEOPLASIE: di cui il paziente gi a conoscenza e che potrebbero essere parte
di una sindrome. Abbiamo visto che nella Von Hippel Lindau sono coinvolti rene,
retina, il paziente ha gi problemi che possono essere caratteristici della Von H
ippel Lindau e in pi ha il feocromocitoma, bisogna indagare la possibilit che abbi
a la Von Hippel Lindau. Poi a seconda della ipotesi clinica, formulata dopo l anam
nesi e l esame obiettivo, si far un percorso di indagini per vedere se l ipotesi gius
ta, a seconda dell ipotesi fatta, se noi pensiamo per esempio che un paziente abbi
a la MEN dovremo andare a vedere subito la midollare tiroidea con una ecografia
del collo, oltre ad una misurazione della calcitonina basale o dopo stimolazione
con pentagastrina, cos come una misurazione del calcio e del paratormone perch po
trebbero esserci coinvolte anche le paratiroidi.

INCIDENZA DEL FEOCROMOCITOMA:


Fortunatamente il feocromocitoma una patologia rara, anche in forma sporadica,la
prevalenza in varie nazioni d Europa e in Giappone e Stati Uniti sono molto simil
i anche se sembrerebbe un pochino meno frequente negli Stati Uniti.
In generale si pu dire che il feocromocitoma presente nello 0,1-0,6% della popol
azione ipertesa generale e nel 2-3% della popolazione ipertesa preselezionata. L i
pertensione una patologia molto comune, non dobbiamo fare le catecolammine a tut
ti i pazienti con ipertensione, il dosaggio di queste diventa invece importante
quando ci troviamo di fronte ad una pressione che non risponde ai comuni farmaci
, magari in un paziente giovane; ecco cosa vuol dire la preselezione, identifica
re nell ambito della popolazione di tutti gli ipertesi, quelli che teoricamente po
trebbero avere anche un feocromocitoma.

MANIFESTAZIONI CLINICHE:
Le manifestazioni cliniche del feocromocitoma possono essere diverse, molto dipe
nde dal tipo di monoammina secreta, quindi anche i sintomi dipendono dal fatto c
he sia prodotta pi adrenalina o noradrenalina. I segni e i sintomi pi frequenti de
l feocromocitoma sono comunque: cefalea (che per ha mille altre cause), palpitazi
oni (sintomi aspecifici), mentre invece comincia a scattare un campanello d allarm
e quando c una pressione che non si controlla, la pressione del feocromocitoma ver
amente di difficile controllo (cos come nel caso della sindrome di Conn che l adeno
ma surrenalico producente aldosterone) poich c questa produzione di ormoni incontro
llata.
FREQUENZA
Cefalea 60-90 %
Palpitazioni 50-70 %
Sudorazione 55-75 %
Pallore 40-45 %
Nausea 20-40 %
Flushing 10-20 %
Calo ponderale 20-40 %
Astenia 25-40 %
Sintomi psicologici (ansia, panico) 20-40 %
Ipertensione sostenuta 50-60 %
Ipertensione parossistica 30 %
Ipotensione ortostatica 10-50 %
Iperglicemia 40 %
Normotensione e asintomaticita 10 %
In uno studio italiano si visto che il 71% dei pazienti avevano questa ipertensi
one di difficile gestione per, a dire il vero, c era anche un 28% di normotesi.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Una volta che c il sospetto che il paziente possa avere il feocromocitoma bisogna
fare anche una diagnosi differenziale con altre patologie che possono mimare o d
are gli stessi segni clinici, tra cui:
PATOLOGIE ENDOCRINE:
ipertiroidismo poich anche qui c pressione alta (generalmente per la differenziale c
he aumenta moltissimo, mentre nel feocromocitoma aumentano sia la sistolica che
la diastolica)
carcinoide
ipoglicemia
sindrome menopausale
PATOLOGIE NEUROLOGICHE
Emicrania
Ictus
Epilessia
Meningioma
Ipotensione ortostatica
PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI
insufficienza cardiaca
Aritmie
Cardiopatia ischemica
MISCELLANEA
Porfiria
Ansia o attacchi di panico
Trattamenti farmacologici

E chiaro che oggi avendo l imaging a disposizione e la possibilit di fare il dosaggi


o delle metanefrine, si fa presto a diagnosticare il feocromocitoma, si richiede
il dosaggio delle metanefrine e l ecoaddome e si vede subito se c o no. L ecoaddome c
omunque ci dice se c un nodulo surrenalico, ma il nodulo surrenalico pu avere tante
patogenesi, perch abbiamo visto che ci possono essere gli adenomi surrenalici ch
e possono produrre cortisolo, aldosterone, non secernenti e poi il feocromocitom
a che si presenta all ecoaddome esattamente come tutti gli altri adenomi surrenali
ci quindi chi fa poi la differenza il dosaggio biochimico delle metanefrine.
SELEZIONE DEI PAZIENTI DA STUDIARE PER FEOCROMOCITOMA:
Pazienti con ipertensione parossistica, che si presenta ripetutamente ma saltuar
iamente
pazienti che non rispondono sufficientemente ai farmaci
pazienti con ipertensione maligna o refrattaria (maligna vuol dire che tende ad
aumentare raggiungendo livelli veramente importanti)
pazienti con storia familiare di feocromocitoma, paraganglioma o di MEN
pazienti con lesioni neurocutane perch abbiamo detto che anche nella neurofibrom
atosi ci pu essere il feocromocitoma
pazienti con incidentalomi surrenalici (una massa surrenalica riscontrata incide
ntalmente durante procedure diagnostiche di imaging effettuate per ragioni non c
orrelate al sospetto di una lesione surrenalica, come per esempio una calcolosi
colecistica)

E ovvio che la premessa per una diagnosi corretta un adeguata selezione del pazient
e, cio noi dobbiamo cercare di mirare il pi possibile gli esami che vogliamo fare
per vari motivi:
1) per non sottoporre il paziente a troppi esami
2) per mantenere I costi
FATTORI CHE INTERFERISCONO CON LA DIAGNOSI BIOCHIMICA DI FEOCROMOCITOMA
Situazioni che stimolano le catecolammine:
stress psico-fisico recente
intervento chirurgico o procedure diagnostiche recenti
ipoglicemia: perch essa stimola una reazione da parte della midollare del surrene
per sostenere l ipoglicemia stessa
Alterazioni acute del SNC (ictus, encefalopatia, tumori)
Alterazioni acute cardiache (IMA, scompenso cardiac)
Sostanze che stimolano le catecolammine:
caffeina
nicotina
alcol (sospensione acuta)
cibo
Tutto questo molto ridotto se facciamo la valutazione delle metanefrine, poich es
se risentono molto meno di tutte queste problematiche.
EFFETTO DEI FARMACI SULLE CATECOLAMMINE:
Ci sono farmaci che intervengono sulla produzione di catecolammine e quindi, pri
ma di fare il dosaggio dobbiamo fare una buona anamnesi farmacologica ed eventua
lmente sostituire questi farmaci con altri farmaci meno interferenti; tra questi
abbiamo farmaci che inibiscono la degradazione delle catecolammine o farmaci ch
e inibiscono il loro reuptake, come I triciclici antidepressivi, o altri che add
irittura inducono la produzione delle catecolammine.

ITER DIAGNOSTICO NEL PAZIENTE SELEZIONATO PER SOSPETTO DI FEOCROMOCITOMA

Una volta che abbiamo il sospetto che il paziente possa avere il feocromocitoma,
la diagnosi si fa con
SCREENING BIOCHIMICO
LOCALIZZAZIONE MEDIANTE IMAGING
Con lo screening biochimico andiamo a valutare quelli che sono I livelli delle c
atecolammine, o meglio delle metanefrine che presentano diversi vantaggi rispett
o alle prime
VANTAGGI:
secrezione tonica, non influenzata dallo stress, dall esercizio, dalla postura e d
ai farmaci
stabilit chimica maggiore
correlano con le dimensioni della massa tumorale, quindi pi alte sono le metanefr
ine pi grande il feocromocitoma.
Il dosaggio delle metanefrine quindi migliore e pi informativo rispetto a quello
delle catecolammine, le metanefrine come le catecolammine si possono misurare si
a nel plasma che nelle urine e ,ad oggi, il top in base ai valori di sensibilit e
specificit il dosaggio delle metanefrine plasmatiche. Quindi, laddove questo dos
aggio possibile (perch purtroppo ancora molti laboratori non lo fanno), la richie
sta specifica dovrebbe essere quello delle metanefrine plasmatiche libere.
Nei testi si trova ancora il dosaggio del VMA (acido vanilmandelico) che veniva
fatto anni fa, anch esso un metabolita delle catecolammine ma francamente ha valor
i di sensibilit e specificit pi bassi e quindi oggi praticamente abbandonato.
PRELIEVO PLASMATICO vs PRELIEVO URINARIO:
Si preferisce fare il dosaggio plasmatico piuttosto che quello urinario poich que
llo urinario, oltre a dei vantaggi possiede anche degli svantaggi. Tra gli svant
aggi c la necessit di fare una raccolta delle 24 ore, mentre invece il prelievo pla
smatico un prelievo estemporaneo. L altro svantaggio che se I tumori sono piccoli
non detto che si riesca a vedere un incremento significativo nel dosaggio urinar
io perch si diluiscono nelle urine. Il vantaggio che laddove l iperproduzione reale
si ha, facendo una raccolta nelle 24 ore, un informazione un po pi veritiera rispet
to a un prelievo estemporaneo.

DIAGNOSI BOCHIMICA DEL FEOCROMOCITOMA (considerazioni generali)


I valori sono generalmente molto alti, chi fa questi dosaggi sa bene qual il val
ore da considerare patologico
Nei pazienti sintomatici le catecolammine plasmatiche sono generalmente >2000 pg
/ml
I pazienti sintomatici con catecolammine plasmatiche <1000 NON HANNO il feocromo
citoma, quindi si hanno proprio delle valutazioni molto precise (il paziente sin
tomatico di una patologia che fa pensare al feocromocitoma ma non ha feocromocit
oma).
Nei pazienti asintomatici, valori normali di catecolammine non escludono la mala
ttia, quindi se c un feocromocitoma, se il paziente asintomatico, questi potrebber
o anche avere valori di catecolammine normali e questa la vera sfida.
Esistono allora due test, per generalmente quello che si fa il TEST AL GLUCAGONE,
che un test di stimolazione. Laddove io ho un forte sospetto che il paziente ab
bia feocromocitoma ma il dosaggio delle catecolammine o delle metanefrine basali
non sostiene questa mia ipotesi, posso fare un test di stimolazione con il gluc
agone che, se negativo, esclude definitivamente l ipotesi di feocromocitoma. E un t
est rischioso perch se il paziente ha davvero feocromocitoma, stimolandolo con gl
ucagone rischiamo di produrre una crisi ipertensiva, deve essere fatto quindi in
ambiente protetto e da persone che siano pronte a intervenire qualora si dovess
e determinare una crisi ipertensiva importante. L altro test Il TEST ALLA CLONIDIN
A ed un test di soppressione, ovvero un test per vedere se un paziente con press
ione alta vede un calo dopo questo esame, per francamente pi una cosa storica che
non pratica.

TEST DI STIMOLO
Il test di stimolo si fa quindi somministrando glucagone (1mg) per via endovenos
a, sappiamo quali sono I valori da aspettarci se il paziente ha un feocromocitom
a, ci sono dei cut-off standardizzati (noradrenalina+ adrenalina > 2000 pg/ml o
> 3 volte del basale), il metodo altamente specifico (100%) e sensibile (81%), q
uindi se positivo il paziente ha sicuramente feocromocitoma

LOCALIZZAZIONE DEL FEOCROMOCITOMA

Sensibilit Specificit
% %
TAC 90-95 70-80
RMN 95-100 80-90
Scintigrafia MIBG-I131 o 123 80-85 95-100
Scintigrafia Octreotide-In111 78 70-80

Gi con l ecografia siamo in grado di vedere il nodulo surrenalico, quindi come esam
e di primo livello sicuramente c l ecografia, poi per si pu passare anche a degli esam
i di secondo livello: gli esami migliori dal punto di vista di sensibilit e speci
ficit sono TAC e RMN, in questo caso dipende molto anche dall esperienza del clini
co per esempio a Pisa si fanno pi TAC perch c pi esperienza nell interpretazione della
TAC.
Si possono fare anche degli esami di tipo funzionale che sono la scintigrafia co
n il MIBG-I131 o 123 (metaiodiobenzil guanidina marcata con iodio 131 o con iodi
o 123), la metaiodiobenzilguanidina un tracciante che viene captato dale cellule
cromaffini e quindi permette di vedere alla scintigrafia,grazie all isotopo radio
attivo con cui coniugato, la presenza della lesione.
La scintigrafia con MIBG o con Octreotide importante se si vuole vedere se c una
forma iperplastica che magari non si ancora concretizzata in un vero e proprio n
odulo Questo vale soprattutto per le forme familiari, magari si ha un nodulo be
n evidente nel surrene di sinistra per esempio, si deve mandare il paziente all in
tervento, decidere se fargli una surrenectomia monolaterale (sempre preferibile)
o bilaterale. Allora, facendo una scintigrafia possiamo vedere se c captazione an
che nel altro surrene, se c allora forse potrebbe essere indicato fare un intervento
unico di surrenectomia bilaterale; ma se l altro surrene invece non ha una captaz
ione anomala allora si pu anche decidere di fare una surrenectomia monolaterale e
poi, quando svilupper il feocromocitoma anche dall altra parte interverremo anche
dall altra parte.
Questa scelta si fa perch il paziente pu vivere senza terapia sostitutiva se ha un
surrene solo, se il paziente surrenectomizzato bilateralmente deve necessariame
nte fare la terapia sostitutiva.

TAC di un feocromocitoma enorme, di svariati centimetri

Risonanza magnetica di un feocromocitoma un po pi piccolo ma sempre abbastanza gra


nde

Esempio di scintigrafia con captazione del feocromocitoma.

Oggi si pu fare anche la PET usando per dei traccianti che siano un pochino pi spec
ifici (la PET classica si fa con fluorodesossiglucosio ma poco sensibile per qua
nto riguarda il feocromocitoma, dove si preferisce farlo con la fluorodopamina o
con la fluorodopa).
La PET oggi integrata con la TAC, quindi con un solo esame si fa contemporaneame
nte scintigrafia e TAC che ci permette di avere un informazione sia funzionale che
morfologica.

TERAPIA

La terapia,dove possibile, deve essere chirurgica. Si asporta purtroppo tutto il


surrene per, perch levare la midollare del surrene senza togliere la corteccia su
rrenalica impossibile. Oggi con le nuove tecniche chirurgiche di laparoscopia si
riesce, se il feocromocitoma non troppo grande, a fare una sparing surrenectomi
a, cio risparmiare un pezzettino di corteccia surrenalica; questo soprattutto qua
ndo si tocca il secondo surrene perch a volte anche un pezzettino di corteccia su
rrenalica sufficiente per poter sopravvivere senza terapia.
Prima di arrivare alla terapia chirurgica per bisogna utilizzare farmaci che ries
cano a controllare la pressione e soprattutto le crisi ipertensive e che sono fa
rmaci che bloccano gli alfa recettori come ad esempio la DOXAZOSINA O PRAZOSINA,
o altri che inibiscano la sintesi o il rilascio delle catecolammine per sono tut
te terapie preparatorie all intervento perch anche il maneggiamento del feocromocit
oma durante l intervento pu indurre il rilascio di catecolammine e una crisi iperte
nsiva mentre il paziente al tavolo operatorio. Quindi il paziente deve fare una
operazione di controllo della produzione di catecolammine con questi farmaci.

SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI


Marin, 11/11/2014
Introduzione e classificazione
Parliamo oggi delle poliendocrinopatie autoimmuni.
L autoimmunit uno degli aspetti pi interessanti e affascinanti della medicina e rigu
arda in particolare la endocrinologia perch quasi tutte le ghiandole endocrine po
ssono essere affette da malattie autoimmuni perch possono riguardare: una sola di
esse, pi di esse, oppure possono esserci associazioni tra malattie autoimmuni di
ghiandole endocrine e malattie autoimmuni di organi o ghiandole non endocrine
Le malattie si dividono in due grossi gruppi che sono le malattie autoimmuni org
ano specifiche e le malattie autoimmuni non organo specifiche.
Fondamentalmente la differenza tra le due nella definizione stessa. Nelle malatt
ie autoimmuni organo specifiche il sistema immunitario attacca solamente un solo
organo e riconosce solitamente antigeni in un solo organo e quasi sempre specif
ici per quell organo.
L esempio paradigmatico pi semplice, ed anche il primo ad essere stato individuato
di patologia autoimmune organo specifica, la tiroidite autoimmune in cui l unico o
rgano colpito la tiroide e gli antigeni sono delle sostanze che sono espresse es
clusivamente nella tiroide.
Le malattie autoimmuni non specifiche colpiscono contemporaneamente pi organi e s
e le malattie autoimmuni organo specifiche sono quasi tutte di competenza dell end
ocrinologo, perch riguardano nella grande maggioranza dei casi ghiandole endocrin
e o almeno le pi frequenti riguardano ghiandole endocrine, le malattie autoimmuni
non organo specifiche sono di competenza principalmente del reumatologo. Sono i
nfatti sostanzialmente delle malattie reumatologiche che riguardano pi organi in
quanto gli antigeni sono espressi in pi organi e non sempre sono peculiari dell org
ano stesso pensate per esempio agli anticorpi antinucleo tanto per farvi una ide
a.
La patogenesi di queste due malattie probabilmente in qualche modo simile, ma l es
pressione clinica delle due malattie completamente diversa proprio perch le malat
tie autoimmuni organo specifiche riguardano un solo tipo di organo.
Oggi parleremo delle sindromi poliendocrine autoimmuni (SPA). In realt questa def
inizione probabilmente sbagliata perch vero che nelle SPA gli organi interessati
sono principalmente ghiandole endocrine per anche vero che comprendono manifestaz
ioni che riguardano ghiandole non endocrine, quindi probabilmente la definizione
giusta dovrebbe essere sindromi autoimmuni multiple o qualcosa del genere.
Le SPA non sono altro che associazioni in uno stesso individuo di almeno due mal
attie autoimmuni organo, associazione che quasi sempre tra malattie auto-immuni
organo specifiche per in alcune di esse possono rientrare anche delle malattie au
toimmuni non organo specifiche.
Cenni storici
Qui ci sono dei cenni storici sulle malattie che io francamente tenderei a rispa
rmiarvi: comunque fondamentalmente per dirvi che le malattie autoimmuni organo s
pecifiche, le SPA sono una conquista della medicina del XX secolo. Fino all 800 non
esisteva assolutamente il concetto di autoimmunit. Il concetto vero e proprio di
autoimmunit nasce negli anni 50 quando D.Doniach per prima ha scoperto l esistenza
di autoanticorpi diretti contro antigeni tiroidei, in particolare contro la tire
oglobulina, quelli che all epoca erano chiamati microsomi tiroidei.
Eziologia
Le SPA sono delle malattie familiari, vedremo meglio dopo il perch. Come tutte le
malattie endocrine autoimmuni sono pi frequenti nel sesso femminile e, sebbene l
a patogenesi sia molto influenzata dal background genetico, in realt una patogene
si multifattoriale. Questa una cosa comune a tutte le malattie organo specifiche
come vedremo dopo.
Andando nel dettaglio degli aspetti patogenetici delle malattie autoimmuni, il c
oncetto che poi comunemente viene applicato quello della multifattorialit in cui
c una combinazione di fattori genetici e ambientali,
Il concetto che in un soggetto geneticamente predisposto l esposizione a determina
ti fattori ambientale determini un evento scatenante che porta alla perdita dell
a tolleranza immunologica. La tolleranza immunologica quel meccanismo per cui a
livello centrale, fondamentalmente nel timo, avviene una selezione dei cloni del
linfociti autoreattivi che vengono eliminati con un processo che si chiama dele
zione clonale. I linfociti autoreattivi sono quelli che sono capaci di riconosce
re strutture self, cio strutture del nostro organismo ed attaccarle. Questo proce
sso avviene mediante apoptosi, dei linfociti autoreattivi. Difetti molecolari a
carico di questi meccanismi determina fondamentalmente il fatto che non avvenga
la delezione clonale e che uno o pi cloni di linfociti autoreattivi sopravvivano
e si espandano.
Questo evento si chiama perdita della tolleranza immunologica che poi si pu espli
care in vari modi. I linfociti autoreattivi possono:
determinare direttamente un danno cellulare
determinarlo mediante la produzione di autoanticorpi
determinarlo mediante la produzione di fattori effettori che stanno a valle dell
a reazione autoimmune.
Il risultato quasi sempre quello di un danno cellulare dell organo colpito che esi
ta in una ridotta funzione dell organo colpito. Tuttavia ci sono rari casi, in rea
lt fondamentalmente uno, in cui non c danno cellulare, ma c la produzione di autoanti
corpi stimolanti l organo colpito e quindi di conseguenza una iperstimolazione del
l organo colpito e questo il caso unico del morbo di Basedow nel quale il sistema
immunitario produce degli anticorpi attivanti il recettore del TSH con conseguen
te ipertiroidismo ed di fatto l unica malattia in cui il sistema immunitario stimo
la e non distrugge.
L esistenza di fattori genetici nella patogenesi della malattia autoimmune suggeri
ta da una serie di associazioni:
familiarit di queste malattie: non raro osservarla nelle stesse famiglie anche se
questo potrebbe in qualche modo riflettere un fattore ambientale perch, molto sp
esso, gli elementi di una stessa famiglia sono esposti allo stesso ambiente
gemelli: studi dimostrano una co-segregazione del 50% nei gemelli omozigoti
sesso femminile: la maggiore frequenza delle malattie autoimmuni nel sesso femmi
nile pu essere in qualche modo una indicazione della trasmissione genetica per vi
a di geni legati al cromosoma X
HLA: un altra evidenza che via sia una predisposizione genetica che le malattie au
toimmuni tendono ad associarsi con particolari aplotipi del sistema HLA. Sono st
ati identificati vari loci genetici con cui le malattie autoimmuni si associano
e nel caso delle malattie polighiandolari autoimmuni sono stati proprio identifi
cati, almeno in una di esse, i geni responsabili.

Sempre riguardo alla eziologia stato visto chel insorgenza della malattia autoimmu
ne pu essere dovuta anche a:
farmaci, come l interferon che viene comunemente impiegato per HCV
radiazioni ionizzanti
infezioni. Questo un aspetto molto interessante perch gli agenti infettivi potreb
bero determinane l insorgenza di malattie autoimmuni in soggetti predisposti media
nte un meccanismo che si chiama la molecular-linking, questo perch sequenze prote
iche del germe infettivo hanno caratteristiche simili a sequenze proteiche di an
tigeni self e quindi ci sarebbe una cross reattivit nel sistema immunitario contr
o queste sequenze.
Un altro argomento moto vasto e controverso quello dello stress psichico. Voi sa
pete che eventi stressanti acuti possono determinare un alterazione del sistema ip
otalamo-ipofisi-surrene.
Il cortisolo che il principale ormone prodotto dal surrene ha una attivit di immu
nosoppressione. Al termine di questa immunosoppressione c un fenomeno che si chiam
a rebound immunologico (rimbalzo immunologico) per cui il sistema immunitario ri
prende la sua attivit non solo a livelli normali ma anche a livelli iper-normali
e questa fase in un soggetto predisposto potrebbe portare allo sviluppo delle ma
lattie autoimmuni.
Ci sono degli esempi che non hanno a che fare con lo stress psichico che ci dico
no che questo vero, esempio tipico la tiroidite post-patum che compare nel post-
partum perch durante la gravidanza c una immunosoppressione che cessa di improvviso
subito dopo il parto.. un altra osservazione simile si pu avere per esempio nei so
ggetti curati per sindrome di Cushing. Nella sindrome di Cushing c una profonda im
munosoppressione per via dell ipercortisolismo. Una volta curata la sindrome di Cu
shing per esempio mediante asportazione di un adenoma ipofisario o di un adenoma
surrenalico si pu osservare e in soggetti predisposti al comparsa di malattie au
toimmuni.
Classificazione
Le SPA vengono classificate in 4 tipi, 3 secondo la vecchia classificazione, sec
ondo la nuova fondamentalmente 4.
SPA tipo 1: associazione di:
candidiasi mucocutanea cronica
ipoparatiroidismo
morbo di Addison.
necessario che siano presenti almeno due su tre.
SPA tipo 2: la pi classica, anche denominata in passato sindrome di Smith, che pr
evede nella sua forma classica l associazione di:
morbo di Addison
malattie autoimmuni della tiroide
e/o diabete mellito di tipo 1
SPA tipo 3: c l associazione tra:malattie autoimmuni della tiroide di qualunque tipo
con qualcuna o pi delle seguenti:
diabete di tipo 1
ipofisite linfocitaria
menopausa precoce (in realt un insufficienza ovarica primitiva di origina autoimmun
e)
diabete insipido autoimmune
gastrite atrofica
morbo celiaco
anemia perniciosa
epatite autoimmune
cirrosi biliare primitiva
vitiligine
alopecia
miastenia grave
anche alcune malattie autoimmuni non organo specifiche quali la artrite reumatoi
de, il Lupus Eritematosus Sistemico, la vasculite autoimmune, sindrome da antico
rpi antifosfolipidi, sindrome di Sjogren.
SPA tipo 4: nuova entit recentemente classificata nella quale vi l associazione di
due malattie autoimmuni organo specifiche che non rientrano nella definizione pr
ecedente Per esempio il DM1 e la miastenia.

SPA tipo 1 detta anche APECED


Prevede l associazione della candidiasi mucocutanea cronica, del morbo di Addison
e dell ipoparatiroidismo.
In questa SPA stato identificato il gene responsabile che viene denominato AIRE,
o autoimmune regulator. possibile per che nella SPA di tipo 1 oltre alle manifes
tazioni classiche siano presenti alte manifestazioni minori quali:
displasia delle unghie e dello smalto (cheratopatia)
o le seguenti malattie autoimmune che vedete elencate qui:
Dm1
Menopausa precoce
Ipofisite
Gastrite cronica atrofica (GCA)
GCA + anemia perniciosa
Vitiligine
Alopecia areata
Malassorbimento, quindi il morbo celiaco
Epatite cronica autoimmune
Frequenza: fortunatamente una malattia rara. Ha una frequenza diversa in base al
l etnia. Per esempio i soggetti di razza caucasica nord Europa quindi Finlandia la
frequenza di 1/25000abitanti, nella popolazione ebraica in Iran di 1/9000 in Sa
rdegna 1/14.400.
[ NOTA: Non so se sapete che la Sardegna terreno fertile per le malattie autoimm
uni che hanno una frequenza nettamente superiori rispetto a quelle del resto del
l Italia e questo un altra dimostrazione indiretta di una predisposizione genetica c
he deriva dal fatto che pur su larga scala la popolazione sarda una popolazione
relativamente inbred. Cosa significa inbred? Si accoppiano tra di loro. Ripeto:
su larga scala, cio non come il paesino in montagna di 250 abitanti, stiamo parla
ndo di centinaia di migliaia di persone, per in realt cos, tanto che per esempio la
frequenza dell anemia mediterranea lo dimostra e questo un altra prova che una popo
lazione inbred e che c una predisposizione genetica in questo tipo di malattie. ]
In realt la frequenza di questa malattia non molto diversa tra femmine e maschi,
solo lievemente maggiore nelle femmine con un rapporto tra 1,5 e 2,5:1 e la mala
ttia si manifesta di solito gi in et pediatrica.
Trasmissione: viene trasmessa con meccanismo autosomico recessivo ed dovuto ad u
na ereditariet monogenica, quindi questa una ver malattia ereditaria. Il gene res
ponsabile stato identificato si chiama AIRE e diverse mutazioni di questo gene s
ono state descritte e non ha nessun rapporto con gli antigeni di istocompatibili
t a differenza di quello osservati in altre malattie autoimmuni.
Manifestazioni cliniche: le manifestazioni cliniche maggiori sono fondamentalmen
te 3.
La prima la candidosi clinica mucocutanea che si osserva fino a quasi, con frequ
enza variabile per di solito presente quasi sempre invariabilmente in questa sind
rome. Compare in et infantile, comunque entro i 21 anni di et, si osserva gi a 3 an
ni di et, interessa fino al 5% della superficie corporea e pu dare esito a complic
anze quali esofagite o candidiasi sistemica. dovuta ad una deficienza immunologi
ca delle cellule T associata alla mutazione del gene AIRE
La seconda manifestazione pi frequente l ipoparatiroidismo che si pu osservare fino
al 93% dei pazienti con SPA di tipo 1.
L ipoparatiroidismo autoimmune di per se una condizione rarissima (molto difficilm
ente la si pu osservare anche in forma isolata).
Anche questa malattia compare in et infantile e l et media di insorgenza 6 anni, qui
ndi un po dopo la candidiasi. La tiroide presenta un infiltrato linfo-monocitario
come accade dal punto di vista istopatologico in tutte le malattie autoimmuni e
la conseguenza una ipofunzione delle cellule ipoparatiroidee
L ipoparatiroidismo si manifesta clinicamente con ipocalcemie e le sue conseguenze
Vi chiedo soltanto qual la causa pi frequente di ipoparatiroidsmo? una complicanz
a chirurgica in seguito a tiroidectomia di solito. Isolato cos non si vede quasi
mai
La terza manifestazione il morbo di Addison anche questa presente in quasi tutti
i pazienti, penso che sappiate cosa il morbo di Addison fondamentalmente la sur
renalite autoimmune, chiamatela come volete, quindi i surreni presentano infiltr
azione linfocitaria con danno alle cellule della corticale del surrene con difet
to della produzione di cortisolo e in secondo battuta mineralcorticoidi.
Questa per una manifestazione che appare pi tardivamente di solito intorno ai 12 a
nni. I pazienti con Addison presentano caratteristicamente anticorpi diretti con
tro antigeni surrenali, un tempo si misuravano genericamente attraverso immunofl
uorescenza gli anticorpi anti-surrene, adesso si studiano anticorpi diretti cont
ro antigeni specifici, in particolare contro la 21-idrossilasi.
Come vi dicevo tutte le SPA si possono presentar in forma completa o in forma in
completa cos la spa1 in cui pu essere presente la candidiasi mucocutanea e l ipopara
tiroidismo ma soltanto positivit degli anticorpi anti-surrene senza morbo di Addi
son clinicamente evidente.
Tuttavia va tenuto presente che la positivit degli anticorpi anti-surrene pu prece
dere la comparsa del morbo di Addison vero e proprio, quindi quando abbiamo un p
aziente che ha questi anticorpi va valutata la riserva della ghiandola surrenali
ca, di solito si fa con test dell ACTH e vanno tenuti sotto controllo perch da un m
omento all altro potrebbero sviluppare un iposurrenalismo acuto, condizione detta
crisi surrenalica. Questa rappresenta una emergenza che va prevista, curata e po
ssibilmente evitata.

SPA di tipo 2
In questa malattia sempre presente il morbo di Addison che pu esser associato a m
alattie autoimmuni della tiroide e/o DM1. Possono inoltre essere presenti manife
stazioni secondarie quali: gastrite atrofica, menopausa precoce, vitiligine, alo
pecia, miastenia, ipofisite o celiachia.
Frequenza: la frequenza della malattia va da 40 a 110 casi /milione di abitanti.
Si manifesta di solito, a differenza del precedente, a una et pi adulta il che vi
dice che la trasmissione ereditaria non cos immediata ed nettamente pi frequente
nelle femmine che nei maschi (8:2).
Trasmissione: viene trasmessa di solito come malattia autosomica dominante, per c
on penetranza variabile il che vi dice che qui intervengono probabilmente fattor
i ambientali importanti. Tant che bench ci siano delle forme che sono state associa
te a mutazione del gene che codifica per CTLA4. CTLA4 una proteina che sta sulla
superficie dei linfociti che ha funzione immunosoppressive in realt, o meglio ch
e interviene nella presentazione dell antigene bloccandolo per farla breve. Quindi
l ereditariet sicuramente poligenica, si eredita per con ogni probabilit la predispo
sizione, e questo ce lo dice la variabile penetranza e si associa con vai aploti
pi delle classi del sistema di istocompatibilit HLA.
Le tireopatie autoimmuni sono variabilmente presenti (8% nel 1, 88% nel 2). inut
ile che vi stia a dire quali sono, sono la tiroidite autoimmune (ipotiroidismo o
eutiroidismo) e il morbo di Basedow (ipertiroidismo). Per quella che pi spesso si
associa a questa forma la tiroidite, il morbo di Basedow molto pi raro.
Il diabete mellito di tipo 1 suppongo sappiate che cos .

SPA di tipo 3
La SPA di tipo 3 che la malattia pi comune di tutte ed quella in cui una tireopat
ia autoimmune, che sia essa tiroidite autoimmune o morbo di Basedow, si associa
ad altre malattia autoimmuni (vedi prima).
Sono state descritte tre/quattro variabili di queste malattie a seconda del grup
po di malattie autoimmuni a cui associata.
Diciamo che la tipo 3d la circostanza nelle quali le malattie autoimmuni della t
iroide si associano a malattie autoimmuni non organo specifiche per esempio:
Lupus eritematoso sistemico
Lupus eritematoso discoidale
connettive mista,
artrite reumatoide
artriti siero negative
sclerosi sistemica
sindrome di Sjogren
sindrome antifosfolipidi. una cosa rara, pu essere esistente in forma se stante.
una enorme clinica nella quale la presenza di anticorpi anti-fosfolipidi, che in
realt sono diretti contro la cardiolipina, associata a fenomeni trombotici venos
i o arteriosi frequenti, a volte anche gravi e ad aborti ricorrenti.
Poi abbiamo la forma di tipo 3a nella quale le forme autoimmuni della tiroide si
associano con almeno una delle autoimmuni indicate qui:
Dm1
Ipofisite autoimmune
Menopausa precoce, che insufficienza ovarica precoce
Diabete insipido centrale autoimmune
Nella forma di tipo 3b la tiroidite autoimmune si associa a
Gastrite cronica atrofica con o senza anemia perniciosa. In realt sulle slide son
o messe separate ma l anemia perniciosa la conseguenza della gastrite atrofica.
Malattia celiaca
Malattie infiammatorie croniche intestinali, per esempio moro di Chron
Epatite autoimmune
Cirrosi biliare primitiva
Infine abbiamo il tipo 3c in cui si associa a:
Vitiligine
Alopecia
Miastenia gravis
stiff-man sydrome (la riporto ma non l ha citata)
Sclerosi multipla
La pi frequente della associazioni con la gastrite atrofica cronica o con anticor
pi diretti contro le cellule della mucosa gastrica. Questa associazione pu raggiu
ngere anche il 20% dei pazienti con tiroidite autoimmune, tanto che negli anni 90
per un certo periodo si parlato di una condizione che veniva denominata all epoca
sindrome tireo-gastrica. Una domanda che, probabilmente, vi potrebbe venire in
mente : se ho un paziente con tiroidite autoimmune devo automaticamente escludere
che abbia tutte queste malattie o almeno una di queste? Qual il modo con cui no
i diagnostichiamo le malattie autoimmuni? Il dosaggio con anticorpi. Almeno che
uno non abbia una sindrome clinica palesemente evidente, chiaro che se vedete un
o con 80 di TSH ha l ipotiroidismo, quindi la causa pi frequente la tiroidite autoi
mmune quindi io concludo subito che una tiroidite autoimmune. Per se io voglio sa
pere se il soggetto con tiroidite autoimmune ha altre malattie autoimmuni o la p
redisposizione a svilupparle considerato che molte di queste malattie autoimmuni
hanno una andamento subclinico quasi asintomatico, pensate alla gastrite atrofi
ca che a meno che non dia luogo ad una anemia perniciosa grave non d di solito ne
ssuna manifestazione clinica.
Quindi uno si pu porre il problema: ho un soggetto con tiroidite autoimmune devo
misurargli tutti questi Ig? Ovviamente no, per tutta una serie di ragioni ma fon
damentalmente per la ragione economica.
Dosare anticorpi costa e dosare alcuni anticorpi cosa molti soldi, considerando
che queste associazioni sono comunque situazioni molto rare, ovviamente non poss
iamo andare a misurare a tutti i pazienti con tiroidite autoimmune gli anticorp
i anti-recettore-Ach che sono gli anticorpi che si trovano nella myastenia, ques
to perch la loro frequenza talmente bassa da non giustificare i costi.
Quindi quello lo faremo soltanto se sospettiamo per qualche motivo una anemia o
se il soggetto in questione dimostra di aver una forte predisposizione genetica
per lo sviluppo di pi patologie autoimmuni per esempio se:
molto giovane
ha una familiarit per una SPA
ha familiarit per malattie autoimmuni
ha gi 2 malattie autoimmuni.
Per l unico anticorpo che probabilmente vale la pena di misure a tappeto in un pazi
ente con malattie autoimmune della tiroide sono quelli anti-parete gastrica prop
rio perch la frequenza relativamente alta e proprio perch la misurazione degli ant
icorpi ci permette di fare un follow-up della eventuale gastrite atrofica, appur
ato che molto semplice e basta fondamentalmente misurare periodicamente la gastr
inemia. Questa nella gastrite atrofica aumentata.
Quindi se uno ha gli anticorpi ma la gastrinemia normale probabilmente non ha la
gastrite atrofica, se ha gastrinemia alta allora conviene fare una gastroscopia
per vedere se ha una gastrite atrofica, primo perch ci permette di prevenire la
comparsa della eventuale malattia perniciosa e curarla in tempo e secondo perch a
nche se questo dibattuto la gastrite atrofica sarebbe una malattia precancerosa,
per cui questo pazienti avrebbero pi probabilit di sviluppare un cancro allo stom
aco, quindi per questa ragione dovrebbero essere tenuti sotto osservazione.
SPA di tipo 4
La SPA di tipo 4 che una condizione nella quale c la combinazione di 2 o pi malatti
e organo specifiche che non rientrino nelle combinazioni delle prime tre. una co
sa che stata definita di recente ed una forma di SPA che non viene molto riconos
ciuta, o almeno non universalmente riconosciuta, per un modo per dire che l associa
zione di due malattie non compresa nelle precedenti rappresenta comunque un entit c
linica (fondamentalmente serve per allertare il medico ad una indagine pi approfo
ndita per escludere eventualmente la presenza di altre ulteriori malattie autoim
muni.)
[ NOTA: esempi che potete vedere: diabete di tipo 1 e vitiligine oppure alopecia
autoimmune e morbo di Addison. ]
Malattie autoimmuni che si trovano associate nelle SPA
Ipogonadismo ipogonadotropo (SPA 1 e 3): dovuto ad autoimmunit contro le ovaie ne
lle femmine e quindi distruzione degli ovuli con un meccanismo autoimmune, che s
e presente prima della pubert si pu presentare con amenorrea primaria, ma che in r
ealt rarissimo, se si manifesta nella et adulta si manifesta con amenorrea seconda
ria o se preferite chiamarla diversamente menopausa precoce, la stessa cosa.
Istologia: quello che si osserva che il tessuto ghiandolare gonadico ipoplasico
e c un infiltrato lifocitario, cos come accade in tutte le altre malattie autoimmun
i.
Ipofisite linfocitaria: si osserva nell 1% dei pazienti con SPA1 e pi frequentement
e in quelli con SPA3. C un deficit di produzione di ormoni ipofisari che pu riguard
are uno o pi di essi, di solito associato ad alterazioni morfologiche dell ipofisi
principalmente alla RM e al riscontro nel sangue di anticorpi diretti contro l ade
noipofisi.
Istologia: istologicamente presente un infiltrato linfocitario e ci sono delle a
lterazione alla RM dell ipofisi in particolare nei difetti segmentali diffusi di i
mpregnazione col mezzo di contrasto o in ispessimento del peduncolo ipotalamo-ip
ofisario. La presenza di anticorpi anti-ipofisi dimostrata mediante immunofluore
scenza su tessuto ipofisario.
Altre patologie autoimmuni non endocrine minori sono la vitiligine che una perdi
ta di pigmentazioni di aree cutanee. una malattia fortemente familiare la vitili
gine, non raro osservarla nella madre e nel figlio o nel padre e figlio o madre
e figlia o padre e figlia. Pu essere pi o men diffusa nell ambito cutaneo. L et di inso
rgenza della forma grave piuttosto giovane, non per raro trovare forme meno gravi
che insorgono pi tardi. presente nel 5% della SPA 2 e anche nel 5% della SPA 3
Infine abbiamo la alopecia autoimmune che pu insorgere a qualunque et, soprattutto
giovanile, sia associa soprattutto alla SPA 1 (29%) mentre pi raramente alla SPA
2 e che fondamentalmente la perdita di capelli nella zona centrale.
Gastrite atrofica: presente nel 13% della SPA di tipo 1 mentre pi frequente in qu
ella di tipo 2 e 3 (33-40%). facilmente misurabile grazie agli anticorpi anti-pa
rete gastrica che un tempo si faceva mediante immunofluorescenza, adesso si fann
o con scarti di tessuto (nel 66% anticorpi anti cellule parietali). La conseguen
za, quando c gastrite atrofica, un appiattimento dei villi e della mucosa gastrica
e quindi di conseguenza un malassorbimento di alcune sostanze in particolare de
lla vitamina B12 e dell acido folico la cui conseguenza un anemia con aumento del vo
lume globulare medio quindi una tipica anemia perniciosa.
Morbo celiaco: vi un autoimmunit contro la mucosa gastrointestinale, in particolare
contro antigeni quali la trans-glutaminasi. Si ha appiattimento dei villi e mal
assorbimento di varie sostanze nutritive che si pu manifestare:
in et giovanile nella forma florida-
nell et adulta in una forma pi subdola.
Epatite autoimmune: una altra manifestazione possibile che si pu associare a SPA,
pu avere insorgenza a qualsiasi et. una malattia potenzialmente molto grave che p
u dar luogo ad insufficienza epatica
Fortunatamente la frequenza non molto alta e varia dal 2 al 12% (SPA1). Si assoc
ia di solito alla presenza di auto-anticorpi circolanti di solito tipici di mala
ttie autoimmuni non organo specifiche quali: anticorpi anti-LKM, anti-nucleo e a
nti-muscolo liscio.
Diagnosi
Le indagine diagnostiche nelle SPA sono abbastanza ovvie. Una volta che abbiamo
il quadro clinico suggestivo faremo:
una valutazione funzionale basale
valutazione dinamica delle ghiandole che riteniamo coinvolte
eventualmente una diagnostica per imaging quando questa ci pu dare varie informaz
ioni
valutazione degli anticorpi sierici
La combinazione di tutti questi elementi ci permette di fare una diagnosi che, d
i solito, abbastanza semplice per questo tipo di malattie
Terapia
La terapia sostitutiva. Questa terapia possibile come quando si sta parlando di
un deficit ghiandolare. Non sempre per questa terapia possibile, se per la tiroid
ite noi possiamo curare l ipotiroidismo con gli ormoni tiroidei, lo stesso non pos
siamo fare per l ipoparatiroidismo, perch il paratormone non un farmaco generalment
e disponibile. Nell ipoparatiroidismo si fa terapia in un altro modo, cio utilizzan
do il calcitriolo, cio il calcio, quindi curando le conseguenze dell ipoparatiroidi
smo pi che il deficit di per se.

Domande fine lezione


(Scusate ma non viene usato il microfono quindi scrivo quello che capisco)
Si parla di malattie genetiche, in pratica le alterazioni genetiche di proteine
che non sono compatibili con la vita fa s che si abbia aborto. La maggior parte d
ei pazienti con cariotipo Turner classico non arrivano a completamento della ges
tazione.
Altro esempio la mutazione del gene ptialina che sono compatibili con la vita so
lo nel 2%.
Se ho un soggetto con epatite autoimmune, che ha la sorella con diabete mellito
di tipo 1 e la nonna con morbo di Addison tendo a fare lo screening per le malat
tie autoimmune. Tenuto conto per che se dovessi misurare tutti gli anticorpi poss
ibili sarebbe per un mare di sangue per l economia.
Considerate che i soli anticorpi anti-tireoglobulina costa 35 . Si pu parlare anche
di 300-400 in alcuni esami che poi si riflettono anche in costi di ticket elevat
i per il paziente.
(Viene discussa la caratteristica di alcuni soggetti che presentano anticorpi an
ti-tessuto specifici ma assenza di patologia conclamata. L esempio svolto riguarda
la tiroide). Circa il 10% della popolazione, a seconda dell area geografica in cu
i vive e all apporto iodico, ha anticorpi senza per riduzione della funzione tiroid
ea, alcuni di questi in effetti hanno la tiroidite, altri per non hanno nulla.
Probabilmente gli anticorpi significano che in tempi passati ci sono stati danno
alla tiroide con produzione di anticorpi anti tiroide.
Questi pazienti con anticorpi ma senza malattie autoimmuni vanno tenuti in consi
derazione perch potrebbero sviluppare la malattia come per potrebbero non sviluppa
rla mai.
stata fata uno studio qui a Pisa negli anni 90 in cui si osservato che gli antico
rpi anti tiroide rispecchiano l andamento dell efficienza del sistema immunitario.
Gli anticorpi tendono ad aumentare con l et per raggiungere un picco nell anziano ma
diminuisce nei centenari. Lo stesso andamento lo ha l inefficienza del sistema imm
unitario, che pi debole in et avanzata ma risulta perfetto nel centenario.
Patologia Sistematica 3 Santini
14-11-14
Disordini dell accrescimento
Essi sono intesi come disordini, disturbi dell accrescimento staturale.
Curve di accrescimento
Questi grafici sono le curve di accrescimento. Qualcuno di voi le ha mai viste?
Avete un pochino di esperienza con queste? L altezza e il peso nelle diverse et gr
aficato per mostrare i centili. Voi sapete che cosa sono i centili. Per chi non
avesse dimestichezza vediamo di dare una spiegazione semplice: qua c l et di 11 anni,
d accordo? Qua sotto c il peso, guardiamo l altezza: vedete qua ci sono i centimetri
dell altezza. Queste linee che salgono lungo il grafico rappresentano i centili: q
uesto inferiore il 3, 10, 25, 50, 90. Che cosa significa? Allora, se noi andiamo a 11
anni e incrociamo il 3 centile, vediamo che corrisponde a un altezza di 132cm. Cos
a significa? Che a 11 anni, se noi prendiamo una popolazione di riferimento, in
questo caso sono bambini italiani, il 3% saranno al di sotto di 132cm come altez
za, il 97% staranno al di sopra. Se noi prendiamo il 25 centile, 140 cm, vorr dire
che, sempre a 11 anni, il 25% dei bambini sono sotto a 140, il 75% sopra a 140.
Il 50 centile, 144, significa la met dei bambini sono pi alti, met dei bambini sono
pi bassi. Questo, il rosa indica le femmine.
Vedete, per ogni et ci sono, diciamo cos, dei valori di riferimento. Perch utile qu
esto? Perch noi dobbiamo cercare, quando valutiamo l accrescimento di un bambino, d
i capire se un accrescimento normale o se ci dobbiamo preoccupare perch c qualche p
roblema. In questo modo noi, conoscendo l et e misurando l altezza, possiamo andare a
verificare dove quel bambino si trova in questo grafico.
Diciamo prima una cosa: la variabilit che vedete, e che poi la variabilit che si r
itrova anche nell adulto, , in larga misura, almeno nell 80% delle sue cause, determi
nata geneticamente. Noi siamo il risultato di molti geni, che ognuno, per una pi
ccola quota, interferiscono per determinare quella che sar la nostra altezza defi
nitiva. , quindi, una caratteristica che ha una base poligenica, laddove questi g
eni sono geni normalmente diffusi nella popolazione. Nella maggior parte, almeno
il 40% di queste variabilit, dovuta a geni comuni. Che cosa significa? Che un de
terminato gene, in una popolazione, sar presente con una variante del 30%, con un
'altra variante del 40% e con un'altra variante ancora nel restante 30%. Ognuna
di queste varianti ha un piccolo effetto sull altezza. La somma di tanti piccoli e
ffetti determinati da tante differenti varianti, ognuna delle quali ha un effett
o sull altezza, ci d la nostra altezza definitiva. Questo valido per quelle che son
o le altezza comprese, prevalentemente, tra il 3 e il 97 percentile. Cosa signific
a? Che quando si va noi all estremo della coda della distribuzione Gaussiana (ques
ta, l altezza segue una distribuzione a campana), quando noi abbiamo delle code es
treme, li, verosimilmente, intervengono fattori di altro genere. Quindi, se nell
a maggior parte delle persone, in questo caso dei bambini, la diversit in altezza
un qualche cosa che possiamo ritenere rientrare nella normalit, cio nell ambito di
quelle che sono le diversit che ci rendono ognuno diseguale rispetto a un altro,
quando si va nelle code estreme, dobbiamo pensare che possa esistere, invece, un
a causa, una noxa patogena, un qualche cosa che agisce in maniera da determinare
una condizione che possiamo definire come malattia. O, comunque, un qualche cos
a che verosimilmente, dal punto di vista evolutivo, svantaggioso. un qualche cos
a che rimane segregato in una minima parte della popolazione ed l che noi ci dobb
iamo andare a preoccupare. Quindi, quando noi pensiamo ad una bassa statura, dob
biamo preoccuparci, innanzitutto, se vediamo che un bimbo in funzione dell et si tr
ova al di sotto del 3 percentile, che poi, se lo traduciamo nella curva Gaussiana
, significa essere al di sotto della 2 deviazione standard. Quindi, al di sotto d
el 3 centile, possiamo parlare di una condizione di bassa statura, ipostaturalism
o. Questo come definizione, come convenzione generale, ma, ovviamente, non un cr
iterio sufficiente. Perch? Perch, se noi prendiamo, come esempio (si riferisce all
a slide numero 3), due bambini a 9 anni e li andiamo a misurare, vedete che ques
to bambino, che rappresentato con questo pallino blu, che alto 122cm, si trova a
l limite del 3 centile. D accordo? Quest altro, con il pallino rosso, 126cm, si trova
intorno al 25 centile. Quindi, se noi ci limitiamo a una fotografia dei due bamb
ini in questo momento, pensiamo che, semmai, quello di cui ci dobbiamo preoccupa
re quello blu. Gusto? Perch quello che si trova vicino al 3 centile. Ma se noi an
diamo a guardare la storia di questi due bambini, vediamo come erano quando avev
ano 5 anni e mezzo, vediamo che il bimbo blu, chiamiamolo cos, in realt ha mantenu
to la sua traiettoria lungo questo centile, cio ha avuto una crescita che per que
l centile, su cui lui si appoggia, stata normale. Mentre, invece, il bimbo rosso
un bimbo che si trovava posizionato tra il 75 e il 90 centile e ha subito, quindi
, un marcato rallentamento di crescita. Allora, non soltanto la misurazione dell a
ltezza in quel momento, che noi dobbiamo guardare, ma dobbiamo anche guardare qu
ella che la velocit della crescita, perch, ovviamente, essendo bambini che hanno u
na base genetica differente, partendo da situazioni opposte, uno sul versante al
to e uno sul versante basso, nel momento in cui hanno velocit di crescita uno nor
male e uno ridotta, possono sembrare uguali. In realt, quello che partiva dal ver
sante alto si ritrova ad aver avuto un arresto, ad essere scalato in basso nei c
entili, quindi, una riduzione della velocit di crescita, che un qualche cosa che
significa che intervenuto un elemento a disturbare la crescita.
Un'altra cosa, un altra osservazione che vorrei farvi notare che se noi guardiamo
il 50 centile nell adulto, praticamente 20 anni di et: vedete 176cm nel maschio la m
edia, la mediana, in questo caso, nelle donne il 50 intorno a 164 pi o meno, 162.
Cosa significa? Che c mediamente una differenza di circa 14 cm, nella popolazione
adulta, tra uomo e donna. Questo ci serve per avere un idea, nel calcolo delle pro
babilit, che un bambino raggiunga una determinata altezza, in base all altezza dei
genitori. Cosa significa? Che se noi prendiamo un bambino che ha un pap e una mam
ma che hanno due altezze differenti, per poter stabilire, pi o meno, quale sar il
suo target di altezza prendiamo quello della mamma e ci aggiungiamo 14 cm, che g
li servono per raggiungere la mediana dell uomo. Allora aggiungiamo quella del pap
e dividiamo per 2.
(altezza della madre in cm + 14) + altezza padre in cm / 2
Questo un calcolo grossolano che, per, ci aiuta a capire, pi o meno, quel bambino
dove sar proiettato, in termini di altezza definitiva, a capire se la sua posizio
ne nel centile un qualche cosa che adeguato o meno a quella che l altezza attesa,
quando sar adulto. Nel caso della femmina, prendiamo l altezza del padre, leviamo 1
4cm di differenza, aggiungiamo quello della mamma e dividiamo per 2.
(altezza del padre in cm - 14) + altezza madre in cm / 2
In questo caso, per la bimba, possiamo proiettarla sull altezza definitiva e rende
rci conto se una bimba che si trova intorno al 10 centile o intorno al 5 centile e
ha un altezza definitiva su quei parametri, vuol dire che, sostanzialmente, una b
imba normale. Soprattutto se poi cresce normalmente. Se, viceversa, i genitori c
i prospetterebbero un altezza target che intorno al 90 centile, allora quella bimba
, effettivamente, un pochino pi piccolina.
Classificazione nanismi e ipostaturalismi
varianti normali della crescita, cio ci sono comunque bambini che, pur essendo al
di sotto del 3 centile, comunque non hanno una malattia. Sono realmente nella co
da di quella che la normalit. Evidentemente avranno due genitori piccolini e, qui
ndi, loro sono destinati a rimanere in quella altezza, senza, per, che esista una
noxa patogena alla base.
bambini nati piccoli per l et gestazionale(SGA - Small for Gestational Age), cio que
lli che hanno avuto una crescita intrauterina inferiore all attesa. Questo pu esser
e per tanti motivi, motivi legati al feto o motivi legati alla madre: un esempio
classico la madre fumatrice. Questi bambini, che nascono pi piccini rispetto all e
t gestazionale, in genere, nella maggior parte dei casi, poi recuperano nei primi
anni di vita quello che era il gap che li divideva dai coetanei. Ma alcuni di q
uesti, invece, non ce la fanno, soprattutto se sono quelli che rimanevano nelle
fasce pi basse, nei centili di crescita pi bassi. Alcuni di questi, per, hanno, e l
i vedremo gi, dei problemi come bimbi, per cui hanno delle anomalie che ne altera
no la crescita gi quando sono a livello dell utero. Poi dall interno dell utero si mani
festeranno, ulteriormente, durante l et evolutiva.
esistono alcune malattie cromosomiche e malattie sindromiche. Cosa intendiamo pe
r malattie sindromiche? Malattie in cui l ipostaturalismo uno dei caratteri fenoti
pici che caratterizzano la sindrome, ma, in realt, i sintomi sono anche altri, le
manifestazioni sono anche altre. In genere si accompagnano ad altre malformazio
ni: ci possono essere malformazioni degli arti, malformazioni degli organi inter
ni, malformazioni a livello della scatola cranica. Quindi, l altezza una delle man
ifestazioni, di un corredo sintomatico molto pi complesso.
le osteocondrodistrofie, una famiglia piuttosto grossa di malattia, in cui ci so
no dei difetti a livello delle cartilagini di accrescimento. Di conseguenza, l oss
o non riesce a svilupparsi nella sua intera lunghezza per questo problema specif
ico.
Esistono, poi, alcune malattie croniche sistemiche, che vedremo, possono interfe
rire negativamente sulla crescita del bambino.
esistono alcune malattie endocrine.
Varianti normali della crescita
Le varianti normali della crescita riguardano:
la bassa statura familiare: quindi, abbiamo detto genitori bassi, nonni bassi, f
igli bassi, nipoti bassi. una, diciamo cos, variante della popolazione che ha que
sta caratteristica, ma non una malattia. Su questo poco c da fare: in genere una d
iagnosi che uno pu presupporre se consapevole di quello che l albero genealogico de
lla persona, oppure ci si arriva come diagnosi di esclusione, dopo aver escluso
tutto il resto.
il ritardo costituzionale di crescita, cio sono bambini che in quel momento sono
pi bassi della norma, ma che recupereranno col tempo, perch magari hanno uno svilu
ppo puberale un pochino pi ritardato rispetto agli altri, o, comunque, hanno il p
eriodo in cui si completa la crescita che, anzich essere 15-16-17-18 anni, tende
ad essere pi lungo. Anche queste sono, per, situazioni normali. In questo caso l alt
ezza target finale verr comunque raggiunta.
Malattie cromosomiche e sindromiche
Tra le malattie cromosomiche una delle pi frequenti la sindrome di Turner. Voi sa
pete, sono delle bambine fenotipicamente femmine, che hanno soltanto un cromosom
a sessuale, hanno soltanto una X. Si presentano, quindi, come bimbe che possono
anche, per un certo tempo, apparire come bambine normali, per poi, negli anni, si
sviluppa spesso, come prima anomalia, il fatto di essere pi piccole delle coetan
ee e poi, andando a guardare bene, compare tutto il resto del corredo della sind
rome. Voi sapete come si chiama la sindrome di Turner, viene anche chiamata disg
enesia gonadica, che cos che non hanno? Non hanno le ovaie, appaiono bimbe, ma non
hanno le ovaie. Quindi, la disgenesia gonadica primitiva, perch le ovaie non si
sviluppano. Quindi, non avranno lo sviluppo puberale. Soprattutto una volta, mag
ari la diagnosi veniva fatta quando la bimba, giunta all et del menarca, (non) pres
entava le prime mestruazioni. Era una delle cause da tenere in considerazione in
caso di amenorrea primaria. Oggi in genere si arriva prima alla diagnosi. Per es
istono delle forme che sono i mosaici, quindi, che non hanno il corredo sindromi
co completo. Per una delle cause da tenere presenti nella bimba.
Poi esistono queste altre sindromi che vedete, che sono sindromi complesse. Tra
le pi comuni e pi importanti la sindrome di Silver-Russel, ma anche Prader-willi,
e ne esistono diverse altre (citate nelle slide ci sono anche la sindrome di Noo
nan e la sindrome di Bardet-Biedle). In questi casi devo dire la bassa statura f
orse il problema minore. Sono bimbi che hanno problemi pi importanti.
Acondroplasia
Queste sono le malattie delle cartilagini di accrescimento. La forma pi conclamat
a l acondroplasia, che significa l assenza delle cartilagini di accrescimento, che v
oi avrete studiato in quanto una delle malattie tipiche che vengono trasmesse co
n carattere autosomico recessivo. necessario, quindi, che entrambi i geni, quell
o materno e quello paterno, siano alterati. , tanto per capirsi, diciamo cos, il n
ano tipico delle favole: un nano disarmonico in quanto sono corti gli arti, ma v
iene mantenuta la normale o quasi normale proporzione del torace, la testa relat
ivamente grossa, il torace relativamente grosso e gli arti piccolini. Per il res
to sono persone normali, quindi, il problema soltanto limitato all altezza.
Non tanto tempo fa, si scoperto quello che il gene responsabile della malattia,
che il gene che codifica per il recettore numero 3 del fattore di crescita dei f
ibroblasti (FGFR3). Quindi, manca sui fibroblasti delle cartilagini di accrescim
ento questo recettore che deve ricevere il messaggio da un fattore di crescita s
pecifico. L assenza del recettore fa s che questi fibroblasti non abbiano i giusti
stimoli per poter completare quella che la loro opera di accrescimento a livello
delle cartilagini, delle ossa dunque.
Nanismi da malattie croniche sistemiche
Abbiamo detto che ci sono delle forme legate a malattie croniche sistemiche:
Tutto ci che riduce l apporto di ossigeno e nutrienti alle cartilagini di accrescim
ento fa s che loro lavorino peggio e che, quindi, l altezza sia pi bassa. Voi sapete
che le nostre generazioni, le vostre generazioni sono pi alte mediamente dei nos
tri nonni e dei nostri bisnonni. Perch? Perch siamo nutriti meglio fondamentalment
e. Quindi, c stato un aumento della crescita media della popolazione legata al fat
to che c una miglior nutrizione.
L aumento della crescita legato anche al fatto che ci sono anche meno malattie, o,
meglio, si curano di pi determinate malattie che possono avere influenze sull accr
escimento. Queste sono malattie che possono riguardate l apparato respiratorio, va
rie malattie polmonari, se arriva meno ossigeno nel sangue le cartilagini ne sof
frono. Anemie, anemie tipo la talassemie, l anemia mediterranea nella forma ovviam
ente grave, o altre anemie ereditarie, anche in questo caso meno ossigeno alle c
artilagini di accrescimento, perch non c emoglobina che lo trasporta. Oppure malfor
mazioni cardiache di varia natura, magari che comportano uno shunt destra sinist
ra: in questo caso arriva sangue meno ossigenato e le cartilagini ne soffrono. E
sistono, poi, oggi, almeno dalle nostre parti, per fortuna, raramente, cause imp
ortanti di malnutrizione, ma ci possono essere malattie e, vedremo, che possono
determinare malnutrizione e, di conseguenza, un ritardo dell accrescimento.
esiste il nanismo, cosiddetto, psicosociale, in cui, probabilmente, intervengono
pi cause. Sono bimbi che vivono in ambienti particolarmente difficili, hanno un
disadattamento sociale legato all ambiente in cui vivono. Tra le varie manifestazi
oni di sofferenza esiste anche una riduzione dell altezza, dell accrescimento.
Cause endocrine di difetti staturali
Tra le cause endocrine di difetti staturali dobbiamo pensare a quelli che sono g
li ormoni che intervengono nell accrescimento. L ormone tipico l ormone della crescita
o GH, ma anche gli ormoni tiroidei sono importanti per l accrescimento: lo avete
fatto il cretinismo endemico, avete fatto la tiroide, avevano parlato del cretin
ismo, dell ipotiroidismo congenito, non trattato. Tra i vari effetti della carenza
di ormoni tiroidei in et evoluta c anche il difetto di ormone tiroideo.
Poi abbiamo anche:
La pubert precoce, perch la pubert precoce determina un anticipata saldatura di quell
e che sono le cartilagini di accrescimento. Quindi, hai uno scatto, che intervie
ne prima di aver raggiunto un altezza sufficiente e la saldatura si determina quan
do il soggetto ancora pi piccolino, rispetto a quella che avrebbe dovuto essere l
a sua altezza target. Senza dover essere patologico, per, avrete anche voi notato
che il bambino che ha uno sviluppo precoce, il bimbo che a 15-14 anni ha gi la b
arba completa o la bimba che a 8-9 anni gi completamente sviluppata, saranno quel
li che, poi, ovviamente, avranno un arresto pi precoce della loro crescita e, qui
ndi, una statura definitiva ridotta rispetto agli altri.
L eccesso di ormoni glicocorticoidi, la sindrome di Cushing. Ora nel bambino la ma
lattia di Cushing, inteso come adenoma ipofisario Acth-secernente o come adenomi
surrenali cortisolo-secernenti, per fortuna, possono esserci, ma sono rari. Pi f
requentemente si pu trovare la sindrome di Cushing su basi androgene: oggi meno c
he in passato, ma il cortisone nei bambini pu essere necessario per curare alcune
malattie, per esempio l asma bronchiale frequentemente. Oggi, grazie al cielo, es
istono delle forme che sono a rilascio locale, quindi, per via inalatoria con sc
arsi effetti sistemici, ma, soprattutto in passato, nelle forme pi gravi bisognav
a dare parecchio cortisone per via sistemica e questo agiva negativamente sulla
crescita dei bambini.
il diabete mellito, nel bambino il diabete mellito per lo pi quello di tipo I, in
sulino-dipendente, autoimmune. Se non controllato adeguatamente, voi sapete che
l iperglicemia nel sangue corrisponde a una cattiva nutrizione dei tessuti. Il dia
bete mellito mal controllato caratterizzato dalla magrezza, quindi, sono bambini
magri, sono bambini iponutriti, appaiono iponutriti e con una statura pi bassa r
ispetto ai coetanei. Grazie al cielo, anche questo oggi un qualcosa che non si v
erifica, per va tenuto presente come possibilit.
L ormone della crescita
Che il GH sia un ormone potente, lo potete vedere da queste fotografie. Allora,
vedete l esempio sulla sinistra di un nano ipofisario, questo un soggetto che ha u
n deficit di GH. un nanismo armonico, quindi, , a differenza dell acondroplasico, c
he vi ho detto ha gli arti piccoli, ma testa e dorso totalmente sviluppati, il n
anismo ipofisario dovuto a deficit di GH armonico, un ometto in miniatura. Vedet
e, invece, come all opposto 2 fratelli che hanno un gigantismo, cio hanno due adeno
mi ipofisari GH-secernenti. Vedete che differenza che c . Questo per farvi dare un id
ea della potenza dell ormone nell agire sulla crescita.
Questo, vedete un altro esempio: c un soggetto normale, c un gigante. Ovviamente il
gigante ad un certo punto diventa acromegalico, perch, finch sei bimbo cresci, poi
(non finisce la frase). Queste sono fotografie di una volta, ma oggi grazie al
cielo non ci si arriva pi a queste situazioni. Per il gigante, quando diventa adul
to, sviluppa tutte le deformit legate all eccesso di GH. Anche questo, vedete, un d
anno ipofisario, un soggetto normale e un gigante.
Asse ipotalamo-GH-IGF-1
Il GH un ormone estremamente potente nello sviluppo, nel determinare l altezza. GH
che agisce attraverso, in parte autonomamente, in parte attraverso un altro orm
one che IGF-1 (insuline-like growth facrtor - 1), un fattore di crescita che vie
ne prodotto dal fegato sotto stimolo del GH. Qual il mediatore tra GH e IGF-1 a
livello della cellula epatica? Come fa il GH a dire alla cellula epatica di prod
urre IGF-1? Innanzi tutto si lega allo specifico recettore, al recettore del GH
e poi attraverso una serie di passaggi intermedi. Questo importante perch vedremo
che ci sono delle forme di nanismo che sono legate a un difetto non soltanto de
ll ormone, del GH, ma anche di quelli che possono essere i vari passaggi. Quindi,
GH stimola l IGF-1, che ha effetti importanti sulla crescita.
Il GH a sua volta stimolato da una tropina ipotalamica, che il GH-RH, cio un GH r
eleasing hormone. Mentre la somatostatina, voi sapete, che l ormone che ha l effetto
inibitore. Per esistono tanti altri stimoli che possono agire sul GH, sia in sen
so stimolatorio che inibitorio. Tra gli stimoli facilitatori, l ormone chiamato GH
-relina, che viene prodotto dallo stomaco. un ormone che ha un azione importante s
ul? Ve l ha detto il dottor Ceccarini, che ha fatto lezione al posto mio la volta
scorsa, sui centri ipotalamici che regolano (??)
Allora, si chiama GH-renina, grelina, perch aveva questa azione sull ormone della c
rescita. In realt, probabilmente, la sua azione pi importante sull appetito. Viene p
rodotto dallo stomaco quando vuoto. uno degli ormoni della fame.
Tra gli stimoli sul rilascio di ormone della crescita esiste l esercizio fisico. U
no dei test, che soprattutto in passato, si facevano frequentemente per verifica
re se l ormone della crescita veniva prodotto in maniera regolare, era proprio far
e una corsa. Quando noi eravamo al Calambrone, il centro dell endocrinologia prima
era sul mare, era vicino a Tirrenia, quando i bambini dovevano essere studiati,
il test classico era quello di fargli fare due giri di corsa dell istituto. Girav
ano, facevano due giri in tondo e si faceva un prelievo prima e uno dopo. Perch?
Perch il GH un ormone che ha una secrezione pulsatile, quindi, il singolo valore
ha poco significato: tu lo puoi trovare basso. Non come il TSH, che fisso, dentr
o quei range e se al di sotto o al di sopra significa patologia. L ormone della cr
escita oscilla e, quindi, trovarlo basso non significa che c un difetto e anche tr
ovarlo relativamente alto poco vuol dire. Bisognerebbe avere una misura integrat
a della pulsatilit, che si pu fare in condizioni particolari: si fa durante la not
te, richiede prelievi ripetuti. Si ricorre a questi test: uno di questi proprio
quello dell esercizio fisico, che stimola la secrezione di GH. Per questo ve lo acc
enno anche perch teniate presente che nei bambini l esercizio fisico importante per
avere una crescita adeguata. Quindi, un bimbo sedentario risente in maniera neg
ativa del fatto di avere una ridotta secrezione dell ormone della crescita. Quindi
, l esercizio fisico, di cui avete sentito parlare, importante per tanti aspetti,
anche per una crescita corretta. Tenete presente che l ormone della crescita impor
tante non soltanto per lo sviluppo staturale, ma anche per un adeguamento delle
strutture muscolari, che devono accompagnare la crescita. L ormone della crescita
viene utilizzato dagli atleti nel doping, con tutta una serie di effetti collate
rali, per sviluppare le masse muscolari.
Altri stimoli sono rappresentati:
dal sonno, quindi, durante la notte abbiamo un picco della crescita di GH;
dallo stress, l dove lo stress va inteso non come lo stress dell esame, anche, ma s
oprattutto le condizioni in cui aumentano, diciamo, l allerta della persona;
da alcune sostanze circolanti, in particolare degli amminoacidi.
Ha, invece, un azione inibitoria il glucosio. Quindi, il glucosio nel sangue, quan
do sale, inibisce l ormone della crescita. Viceversa, quando scende, l ormone della
crescita si alza. Un altro dei test, che si pu fare per verificare la risposta ip
ofisaria in termini di secrezione di GH, di indure un ipoglicemia. Quindi, inietta
ndo piccole quantit di insulina, si fa abbassare la glicemia e, poi, andiamo a mi
surare l ormone della crescita se risponde in maniera adeguata.
Ritmo circadiano della secrezione del GH
Vedete, il ritmo circadiano, vedete queste oscillazioni con questo picco che si
verifica durante la notte. Allora, un altro test pi meticoloso richiede un ricove
ro, prelievi ripetuti nel tempo e di verificare durante la notte se si realizza
questo picco di secrezione dell ormone.
L IGF-1
Il IGF-1, abbiamo detto, un modulatore importante dell azione del GH. Per, come ved
ete da questa diapositiva, ha una grossa variabilit. Uno dei fattori pi importanti
, che determinano il valore di IGF-1, l et: quindi, alto nell et pi giovane e si abbas
a progressivamente, con il passare degli anni, fino a diventare parecchio basso
nell individuo anziano. Per vedete che, anche a parit di et, esiste una notevole diff
erenza. Quindi, un indicatore dell effetto del GH pi preciso, perch non risente dell
e oscillazioni. Quindi, fisso nel corso della giornata il valore di IGF-1. Per, c u
na notevole variabilit interindividuale. Quindi, il IGF-1 da s molto spesso non su
fficiente nel consentirci di fare diagnosi di deficit di ormone della crescita.
Cause di deficit di GH
Quali possono essere le cause di deficit di GH? Lo possiamo classificare come:
congenito, quindi presente alla nascita,
acquisito, interviene ad un certo punto nell et evolutiva.
Pu essere:
isolato
associato a deficit di altre tropine ipofisarie. Quindi, rientrare in un quadro
di pan-ipopituitarismo.
Cause di deficit congenito
Nelle cause di deficit congenito esistono:
forme ereditate, quindi, legate a:
- difetti genetici, che sono presenti in uno o in entrambi i genitori.
- gene stesso che codifica per l ormone oppure al gene che codifica per il recetto
re della realina ipofisaria. Voi sapete che, sulla superficie delle cellule ipof
isarie che secernono GH, c un recettore per il GH-RH. Se questo mutato, ovviamente
, non esiste lo stimolo a produrre GH.
- fattori di trascrizione ipofisari: quindi, altri fattori all interno della cellu
la ipofisaria che consentono di tradurre il messaggio di GH-RH in un aumentata sec
rezione di GH.
difetti dello sviluppo embrionali sono pi complessi e, quindi, riguardano l ipofisi
, ma anche altre strutture.
esistono tutta una serie di situazioni in cui si dice idiopatico, perch non si sa
cos . Nell ambito dell idiopatico, diciamo cos, la fetta di deficit congenito di GH idi
opatico si sta riducendo sempre di pi, man a mano che nuovi geni vengono scoperti
, che codificano per differenti fattori di crescita o di trascrizione che riguar
dano questa zona del Sistema Nervoso e del sistema endocrino.
Cause di deficit acquisito
Le forme di deficit acquisite sono tutte le forme che riconoscono un danno a liv
ello ipofisario. Quindi, l avrete fatte quando avete fatto ipopituitarismo, quindi
, possono essere:
tumori ipotalamo-ipofisari,
traumi,
malattie infiammatorie,
lesioni vascolari,
malattie ematologiche,
anche in questo caso ci sono delle situazioni in cui non si riesce a riconoscere
la causa (idiopatico).
(Non ha letto malnutrizione)
Si parla di deficit congenito acquisito. Si parla di deficit congenito acquisito
, no scusate non congenito, di deficit acquisito di GH. Acquisito perch significa
che viene diagnosticato in un bambino in cui c era stata, almeno fino ad un certo
punto, una crescita normale.
Oggi, nell adulto, vi avranno detto che spesso i deficit di GH, cosiddetto idiopat
ico, pu essere riconducibile a traumi pregressi. Quindi, stato visto che traumi i
ntercorsi anche parecchi anni prima, si possono tradure in un difetto di GH, qua
ndo la persona poi adulta. Nel bambino comunque il deficit acquisito di GH, se n
on ci sono cause particolari, piuttosto raro. Per tutte le volte che un bimbo, ch
e cresce normalmente, ha un arresto o un rallentamento della crescita, bene preo
ccuparsi, perch c sempre sotto qualche cosa.
Deficit di GH prepuberale
Vedete, gli esempi di nanismo ipofisario. Abbiamo gi detto, un nanismo armonico.
Quindi, sono bimbi che sembrano chiaramente pi piccoli rispetto a quella che la l
oro et, anche parecchio pi piccoli. Se si tratta di un deficit isolato sar una bass
a statura, per compare lo sviluppo puberale, quindi, compaiono i caratteri sessua
li secondari e questi bimbi diventano ometti in miniatura, ma ometti normali. Se
, invece, c un pan-ipopituitarismo o, comunque, un deficit di pi tropine ipofisarie
, in particolare, anche un deficit di LH o FSH, chiaro che mancher anche lo svilu
ppo puberale. In genere, proprio le situazioni vengono riconosciute perch subentr
a un deficit di TSH, un deficit di ACTH. Bisogna essere intervenuti prima, perch
senn sono situazioni anche potenzialmente molto gravi.
Per darvi un idea, tenete in mente che c la forma isolata, in cui l accrescimento pe
r il resto, a parte l altezza, normale, invece ci sono le forme combinate, in cui
ci possono essere manifestazioni molteplici in funzione di tutte le tropine che
sono coinvolte.
Resistenza al GH
Poi ci sono situazioni in cui il GH c , quindi, GH-RH viene prodotto, esiste il rec
ettore per il GH-RH, il gene del GH va bene, i fattori di trascrizione vanno ben
e, i fattori di crescita neuronale vanno bene, il GH viene prodotto, viene immes
so in circolo, ma come se non ci fosse. Quindi, si parla di resistenza al GH. Qu
este situazioni possono anche, in questo caso, riconoscere cause diverse.
Una delle forme riconosciute pi precocemente il cosiddetto nanismo di Laron, che
poi si riconosciuto essere dovuto a un difetto del gene del recettore del GH, qu
ello che, abbiamo detto, si trova sul fegato. un nanismo che compare dopo la nas
cita, perch prima della nascita l IGF-1 viene prodotto in maniera largamente indipe
ndente dall azione del GH. Quindi, durante la crescita intrauterina praticamente n
ormale. Successivamente, quando la produzione di IGF-1 diventa GH-dipendente, su
bentra il deficit di crescita. Questo il nanismo di Laron.
Poi esistono altre situazioni, in cui la resistenza secondaria ad altre malattie
: una di queste la malnutrizione, malattie croniche del fegato e del rene, il di
abete di tipo I, che abbiamo detto prima, oltre agire sulle cartilagini, agisce
anche inducendo una resistenza al GH, quindi abbassando i livelli di IGF-1.
Una cosa che non vi ho detto prima parlando dell IGF-1, che un'altra delle cause d
i abbassamento del livello di IGF-1 l obesit. Soprattutto l obesit molto grave riduce
i livelli di IGF-1.
I pigmei
I pigmei sono una situazione curiosa, perch hanno, anche loro, bassi livello di I
GF-1. Si pensava, inizialmente, potesse essere un difetto del gene dell IGF-1, che
in realt del tutto normale. Ad oggi, non stato riconosciuto un difetto specifico
nei pigmei, per cui si pensa che in realt non sia un difetto. In questa popolazi
one c una ridotta espressione del recettore del GH, ma anche il recettore del GH i
n genere normale. Probabilmente una situazione poligenica, quindi una variante n
ormale, che l espressione dell adattamento di questi soggetti al particolare ambient
e in cui vivono: i pigmei vivono in zone dell Africa, in cui riuscire a camminare
nella foresta a livello basso molto importante. Le persone alte non andrebbero a
vanti a causa di tutta la vegetazione. Sarebbe una forma di adattamento del tutt
o naturale, che coinvolge pi geni, quindi, una situazione poligenica, che ha cons
entito a queste popolazioni di adattarsi al loro ambiente particolare. Oggi, que
sto sta venendo fuori con nuovi studi.
Oggi, sapete, che si pu spiegare l intero genoma, paragonarlo a quello di popolazio
ni simili, eccetera, e si possono vedere queste varianti. Quindi, quello che una
volta, quando studiavo io endocrinologia non si conosceva il gene del IGF-1, ma
si sapeva dell IGF-1, si diceva un difetto dell IGF-1. No, il IGF-1 normale, il GH
normale, il GH-RH normale, i recettori tutto normale. Probabilmente tanti divers
i polimorfismi, che si traducono in questa particolare espressione selettiva che
ha condotto alla bassa statura dei pigmei.
Terapia del deficit di GH in et evolutiva
La Terapia del deficit di ormone della crescita. L ormone della crescita una prote
ina, una proteina ma pu essere somministrata per bocca. Si pratica una terapia di
tipo parenterale: viene iniettato, normalmente per via sottocutanea, a dosi che
sono in funzione del peso corporeo. Per stabilire l opportunit e, quindi, l indicazi
one della terapia con l ormone della crescita esistono dei criteri ben precisi, pe
r vari motivi, anche perch una terapia con l ormone della crescita, in assenza di q
uesti criteri, pu fare pi danno, che non beneficio.
State attenti che tante volte si presentano dall endocrinologo genitori con bimbi
che loro ritengono che siano piccoli, magari sono perfettamente normali per quel
la che l altezza dei genitori. Magari vi dicono: per fa questo sport e vorremmo che
fosse pi alto, non si pu agire con l ormone della crescita? Ma non crediate che sia u
na cosa infrequente, succede. Allora, se noi diamo l ormone della crescita a un ba
mbino che ha un difetto, colmiamo un difetto e otteniamo una crescita normale: u
n esempio classico Messi. Mentre, se noi diamo l ormone della crescita a una perso
na che ha gi l ormone della crescita, creiamo un eccesso: sulla crescita possiamo a
vere un qualche effetto, ma abbiamo una crescita che diventa disarmonica, si svi
luppano le manifestazioni di macromegalia e si sviluppano tutte le anomalie lega
te all eccesso di GH negli organi interni: c una megalia, soprattutto difetti a live
llo cardiaco, difetti a livello epatico, oltre a possibili effetti di stimolo su
lla tubulogenesi. Quindi, la terapia va fatta seguendo indicazioni ben precise e
deve riconoscere un difetto dell ormone. Voi capite bene che se c un difetto, per e
sempio, del recettore dell ormone, puoi dare tutto l ormone della crescita che vuoi,
ma non riuscirai a fare nulla.
Il professore sottolinea che non verr chiesta all esame la slide prescrizione dell orm
one della crescita ), ma di guardarla perch interessante capire quando si pu dare l or
mone della crescita. Bisogna, per esempio, che sia:
una statura al di sotto di tre deviazioni standard, quelle che abbiamo visto pri
ma nei centili,
al di sotto di due deviazioni standard pi una velocit di crescita inferiore a una
deviazione standard,
una velocit di crescita inferiore a 2 deviazioni standard oppure inferiore a 1,5-
2 deviazioni standard dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di bassa statura
. Il criterio che dicevamo prima.
Quindi, se io ho un difetto della velocit di crescita, se anche non rientro al di
sotto del terzo centile, pu esserci che ci sia un difetto dell ormone che deve ess
ere curato. La presenza di malformazioni dimostrate a livello ipotalamico e ipof
isario o difetti ipofisari multipli comportano il deficit di GH accertato. Quind
i, ci deve essere la bassa statura, definita con il criterio di qui sopra, ma ci
dev essere anche un deficit di GH. Quindi, bassa statura e deficit di GH.
Come lo accerto il deficit di GH? Dev essere una risposta del GH inferiore a quell
i che sono i parametri di riferimento su due test farmacologici eseguiti in gior
ni differenti. La risposta di un solo test farmacologico, esclude la diagnosi de
l deficit di GH. Basta che risponda a una, la diagnosi esclusa. Una risposta inf
eriore a un parametro diverso, in questo caso 20, nel caso uno dei 2 test sia lo
stimolo col GH-RH + arginina, GH-RH + piridostigmina.
Vedete, quando si somministra terapia con GH, bisogna essere attenti a rispettar
e tutto questo. Altrimenti la farmacia non te lo d: tu lo devi certificare, lo fa
i per motivo terapeutico e via. Questo bambino risponde a tutti questi criteri,
a questo punto si pu dare l ormone.
Esistono, poi, altre situazioni in cui viene ammesso, perch si visto che pu avere
effetti benefici senza avere effetti collaterali negativi:
la sindrome di Turner, che deve essere stata dimostrata con il cariotipo;
l insufficienza renale cronica, altra situazione in cui il GH dato a un bambino pu
essere utile;
la sindrome di Prader-Willi
alcuni bambini che sono nati piccoli per l et gestazionale.
Domanda: l insufficienza renale cronica che significato ha?
Risposta: nell insufficienza renale cronica i bimbi rimangono pi piccoli per vari m
otivi, per stato visto che c anche un difetto in qualche misura della secrezione di
GH. Quindi, c anche un risentimento a livello ipofisario di GH e di IGF-1. una re
sistenza anche periferica al GH. L IGF-1 soprattutto mediamente pi basso in questi
bambini. Quindi, complessivamente in questi bimbi gli effetti positivi sulla cre
scita dovuti alla somministrazione dell ormone sono buoni. Non ti aspettare una cr
escita perfettamente normale, questi sono bimbi che hanno tanti altri problemi.
Anche il Turner, non sar mai una bimba alta ovviamente, per una bimba che, diciamo
, pu riuscire a guadagnare 4-5-6cm, che in una donna possono fare la differenza,
nel momento in cui si paragona alle coetanee.
L efficienza del trattamento
Vedete (grafico) l esempio dell efficacia. Questo il deficit di GH non trattato: qui
ndi, segue la curva che lo porter ad avere un altezza finale di questo genere. Ques
to un bimbo che all et di 6 anni ha iniziato il trattamento, c un recupero, il raggiu
ngimento di un altezza che si avvicina a quella che probabilmente sarebbe stata la
sua altezza normale. Quindi, sicuramente una differenza notevole in termini di
cm: sono oltre 40cm di differenza.
Lo vedete anche in questo caso: queste sono bimbe che hanno deficit del recettor
e del GH-RH, quindi del recettore a livello ipofisario; il deficit di GH seconda
rio al deficit del recettore. Vedete, a 14-15 anni, quando una bimba vicina ad a
vere l altezza definitiva, vedete, sono ancora molto pi piccine. Questo dopo aver i
niziato il trattamento con il GH, praticamente raggiungono, arrivano qua, arriva
no a questa altezza. Sono scale differenti, per riescono a recuperare pienamente
l altezza. Questo l effetto della somministrazione dell ormone appropriata, quindi, ch
e a chi ha un reale difetto. La somministrazione inappropriata, come si riscontr
a purtroppo ancora oggi da parte di alcuni atleti per favorire prestazioni sport
ive, invece, causa di problemi.
Questa era l ultima diapositiva.
Domanda: In caso di ipoplasia o agenesia aspecifica di un organo si pu fare una t
erapia con il GH? Per esempio, nella sindrome di Turner lo faccio e ho ipoplasia
o agenesia delle ovaie, nel caso colpisca un altro organo, posso comunque fare
una terapia col GH?
Risposta: no! Ascolta: nel caso della sindrome di Turner l agenesia ovarica la man
ifestazione principe, ma non ha nulla a che vedere con il deficit di GH. Ok? Qui
ndi, noi col deficit di GH non curiamo l agenesia dell organo, noi facciamo acquista
re a queste bambine un pochino pi di altezza. Quindi, se loro sarebbero state 1,4
0, io posso portarle ad arrivare (non finisce la frase). Riguarda solo l altezza,
non agisce sugli organi. Chiaramente, se un bambino che ha un deficit di GH io a
umento proporzionalmente anche tutti gli organi. Ma te capisci, quando tu mi dic
i agenesia o ipoplasia di un organo, a quale organo pensi a parte le ovaie? Agen
esia del rene? Come faccio a far crescere un rene col GH: prima di tutto non det
to che il rene non si sviluppi perch c un problema di GH, anzi, verosimilmente sono
altri i problemi; secondo, poi, anche ammesso fosse quello, dando il GH esso ag
isce su tutto il resto, quindi, non posso fare una terapia selettiva su un organ
o.
Lezione 2 Prof. Marin PATOLOGIA SISTEMATICA 3
21/11/2014
SBOBI di Silvia Giangrandi
DISORDINI DELLA DIFFERENZIAZIONE SESSUALE
Questa l'ultima lezione che faremo con il professore Marin.
E' una lezione sui disordini della differenziazione sessuale, argomento interess
antissimo, e tra le lezioni di Marin sicuramente quella che ci divertir di pi.
Tuttavia si riferisce a cose che quasi sicuramente non vedremo mai in tutta la n
ostra carriera, a meno che non facciamo gli endocrinologi. Anche in quel caso, t
uttavia, vedremo che alcune malattie sono veramente molto rare.
Per esempio Marin in 25-30 anni di carriera ha visto solo 2 casi di sindrome di M
orris e 0 casi di sindrome di Sheehan (si legge Scan , comunque credo che volesse di
re Swyer, dato che in questa lezione parla di quest'ultima sindrome, mentre non
cita mai quella di Sheehan). Quindi stiamo parlando di cose veramente molto rare
.
Queste cose, tuttavia, sono interessanti e ci aiutano a capire i meccanismi con
i quali avviene la differenziazione sessuale.
Differenziazione ovarica e testicolare
Nella 1 lezione di Marin abbiamo gi visto una diapositiva importante per comprender
e meglio i disordini della differenziazione sessuale perch ricorda che:
fino al 42 giorno di gestazione le gonadi embrionali di maschio e femmina sono in
distinguibili,
verso la 7 settimana di gestazione il feto possiede sia i dotti genitali maschili
che quelli femminili.
Il testicolo si sviluppa per meccanismo diretto di trasmissione cromosomica.
In presenza di testicolo, viene prodotto un ormone che si chiama ormone anti-mul
leriano, che viene secreto dalle cellule del Sertoli e che determina l'involuzio
ne dei dotti di Muller; se c' il testicolo, c' il testosterone, quindi non si svil
uppano i dotti di Muller e si sviluppano i dotti di Wolff, da cui originano i ca
ratteri tipici di un fenotipo maschile: pene, epididimi, dotti deferenti, vescic
ole seminali, dotti eiaculatori.
Tuttavia, se il testicolo non c', non ci sar l'ormone antimulleriano per cui i dot
ti di Muller non vengono involuti e si sviluppa il fenotipo di tipo femminile pe
rch dai dotti di Muller nelle femmine si originano i caratteri secondari esterni
principali della femmina: tube, utero, collo uterino, terzo superiore della vagi
na.
Mitologia greca
In questa lezione parliamo delle condizioni in cui i meccanismi che regolano la
differenziazione sessuale, soprattutto durante lo sviluppo embrionale e poi feta
le, sono alterati ed i quadri che ne derivano vengono chiamati ermafroditismi o
pseudoermafroditismi.
Questo deriva dal nome di un personaggio della mitologia greca che si chiamava E
rmafrodito in quanto figlio degli dei Hermes ed Afrodite. Ermafrodito a 15 anni
esplorava il mondo e giunse in questa regione che si chiama Caria e vide sulle r
ive di un lago la ninfa Salmace che si innamor di lui e la cosa fu reciproca, tan
t' che Ermafrodito si butt nel lago e si un a Salmace per formare un essere solo, m
et uomo e met donna.
Ermafroditismo e pseudoermafroditismo
L'ermafroditismo vero e proprio effettivamente la coesistenza di gonadi sia di t
ipo maschile che femminile, indipendentemente dal cariotipo. E questa una condiz
ione estremamente rara.
Lo pseudoermafroditismo, invece, la presenza di caratteristiche fenotipiche del
sesso opposto rispetto a quello cromosomico di appartenenza, cio non c' una corris
pondenza tra genotipo e fenotipo.
Classificazione delle anomalie della differenziazione sessuale
Questa una globale classificazione delle anomalie della differenziazione sessual
e:
disordini della differenziazione gonadica,
pseudoermafroditismo femminile: condizioni in cui si ha un cariotipo femminile e
d un genotipo opposto,
pseudoermafroditismo maschile: condizioni in cui si ha un cariotipo maschile e u
n fenotipo femminile o comunque ambiguo,
ipospadia.
(le diapositive non le ha fatte Marin, ma le ha un po' modificate)

DISORDINI DELLA DIFFERENZIAZIONE GONADICA


Sindrome di Morris
Al primo posto tra i disordini della differenziazione gonadica abbiamo la sindro
me di Morris.
Questa una sindrome molto rara che si osserva in 1 su 20mila nati vivi che hanno
un cariotipo XY, quindi sono geneticamente maschi. Tuttavia alla nascita queste
persone vengono classificate come femmine a tutti gli effetti. Hanno un fenotip
o femminile perfetto e il motivo che hanno una malattia, un'alterazione genetica
che determina mutazioni a carico del recettore degli androgeni.
Il recettore degli androgeni, se mutato, non funziona e se non funziona, gli and
rogeni vengono convertiti perifericamente ad estrogeni.
Gli estrogeni agiscono determinando lo sviluppo di un fenotipo interamente femmi
nile, con sviluppo di caratteri sessuali secondari del tutto femminili.
La diagnosi viene di solito fatta perch queste ragazze, giunte alla pubert, non ha
nno la menorrea bench abbiano la femminilizzazione puberale, cio abbiano dei tratt
i puberali tipici, per esempio lo sviluppo di peli pubici, perch comunque lo spik
e puberale, quindi l'aumento puberale degli androgeni, ci sarebbe, il problema c
he vengono convertiti in estrogeni.
Sono ovviamente sterili perch non hanno le ovaie, hanno invece delle gonadi masch
ili che sono dei testicoli di solito ritenuti nell'addome nei quali ci pu essere
un'aumentata frequenza di neoplasie.
I livelli periferici circolanti di estrogeni sono normali per una donna, cio sono
normali come se fossero delle femmine, cos come le gonadotropine.
Quindi questi soggetti hanno dei caratteri sessuali femminili perfetti, hanno pe
r i testicoli ritenuti nell'addome di solito e spesso hanno un fenotipo femminile
del tutto normale.
Ci sono stati addirittura dei casi celebri, diventati famosi nel mondo dei medic
i (queste cose non vengono raccontate sulle riviste di gossip), come il caso di
Kim Novak, una delle attrici preferite di Hitchcock. Come vediamo dalla fotograf
ia nella slide, Kim Novak proprio un maschio non sembra!
Non semplice trattare un soggetto con la sindrome di Morris perch qui abbiamo una
donna, cresciuta come femmina, che arriva all'et della pubert, a 12-14 anni, e no
n le viene il menarca, la mamma si preoccupa, la porta dal pediatra o dal gineco
logo, quello le fa fare un cariotipo e viene fuori che un maschio.
Come gestire questa cosa? Prima di tutto veramente complicato comunicare ad una
persona convinta di essere di sesso femminile, di essere del sesso opposto. Tant
' che talvolta questo si tende ad evitare di farlo, anche se discutibile che sia
corretto o meno.
Il secondo punto fondamentale che questa persona deve essere consapevole del fat
to che non potr mai avere dei figli, che anche un problemino per le persone: gene
ralmente, la maggior parte dell'umanit tende a volersi riprodurre. Quindi il supp
orto psicologico o psichiatrico fondamentale.
L'orchiectomia una terapia che si fa quasi sempre in questo tipo di soggetto una
volta che viene fatta la diagnosi perch c' effettivamente un rischio aumentato di
cancro nei testicoli ritenuti in addome. Una volta fatta l'orchiectomia, ovviam
ente questi soggetti diventano ipogonadici e a quel punto necessario fare una te
rapia sostitutiva con estrogeni.
Un'altra curiosit che la sindrome di Morris viene anche comunemente denominata si
ndrome delle belle donne perch per ragioni in realt in parte immaginabili in parte
no le donne con sindrome di Morris sono effettivamente belle. Sono quasi tutte
pi alte della media femminile, questo probabilmente perch comunque hanno un cariot
ipo maschile che in qualche modo condiziona l'altezza e per ragioni sconosciute
sono effettivamente belle. Le due che ha visto Marin sono davvero belle.

Sindrome di Swyer
La sindrome di Swyer (si legge Suaier ) un'altra condizione molto simile alla sindr
ome di Morris, ma dovuta a cause diverse.
Di nuovo abbiamo un cariotipo XY; la frequenza pi bassa, 1 su 30mila nati.
C' di nuovo invece un fenotipo femminile, quindi assegnazione al sesso femminile
alla nascita.
A differenza per della sindrome di Morris, qui non abbiamo un testicolo che funzi
ona e una mancanza del recettore, ma abbiamo una gonade che non si sviluppata n i
n un senso n nell'altro. Una gonade a striscio atrofica che non produce niente, q
uindi questi soggetti sono in realt ipogonadici. Non hanno innanzitutto la produz
ione dell'ormone antimullerano durante lo sviluppo fetale, quindi si sono svilup
pati come delle femmine. Per hanno pochi estrogeni o non ce li hanno per niente,
di conseguenza hanno un utero ipoplasico, non arriva mai la femminilizzazione pu
berale e hanno ovviamente un'amenorrea primaria allo stesso modo delle ragazzine
con la sindrome di Morris.
La diagnosi in questi casi pu essere un pochino precoce perch non c' proprio nessun
segno di sviluppo puberale, mentre in un Morris tu hai la comparsa di segni di
pubert, ma non il menarca, qui non hai neanche la comparsa di segni di pubert, di
solito le mamme vanno un po' prima dal medico perch pensano ad una pubert ritardat
a.
Ovviamente questi soggetti sono sterili; hanno, a differenza della sindrome di M
orris, ipogonadismo ipergonadotropo (nelle slides c' un errore) con, di nuovo, un
a predisposizione allo sviluppo di neoplasie di questa gonade atrofica.
Anche nel caso della sindrome di Swyer le cause sono genetiche:
stato individuato un gene localizzato sul cromosoma Y che necessario per la diff
erenziazione maschile nel quale sono state individuate mutazioni nel 15-20% dei
pazienti con questa sindrome;
ci sono poi mutazioni di altri geni coinvolti che codificano per proteine coinvo
lte nella differenziazione sessuale come NR5A1 e DHH che sono per pi rari;
e ancora mutazione del gene NR0B1 che codifica per una proteina, DAX1 (si legge d
ax one ), che coinvolta nello sviluppo delle gonadi.
Non semplice fare degli studi genetici su queste persone per il semplice motivo
che sono veramente rare. Quindi per giungere a numeri che possano avere un'utenz
a statistica sufficiente ci vorrebbero molti pi casi che fortunatamente non ci so
no.
La terapia ovviamente non molto diversa da quella della sindrome di Morris: ovvi
amente anche qui c' bisogno di un supporto di tipo psichico e per qui diventa indi
spensabile una terapia sostitutiva che di solito viene fatta con estrogeni, esse
ndo questi soggetti con fenotipo femminile, cresciuti come femmine.
L'altra cosa che si fa di nuovo la gonadectomia, l'asportazione di questa gonade
a striscio perch c' un aumentata maggiore incidenza di tumori.
Ermafroditismo vero
L'ermafroditismo vero di tutte queste condizioni la pi rara in assoluto, cio non n
emmeno possibile stabilire esattamente qual la sua frequenza nella popolazione p
erch non mai stata stabilita. Ci sono soltanto dei case report isolati.
Quindi una condizione rarissima nella quale realmente coesistono tessuto ovarico
e tessuto testicolare nello stesso soggetto. Si distinguono:
ovotestis: i due tessuti sono presenti nella stessa gonade, cio un unico organo c
he contiene tessuto ovarico e tessuto testicolare;
la presenza di gonadi separate e coesistenti.
E' generalmente associato a alterazioni del cariotipo, quindi alterazioni cromos
omiche. Sono state descritte alterazioni del tipo 47XXY, quindi un cromosoma X i
n pi o svariati mosaicismi. Per in realt il meccanismo esatto e la causa esatta non
nota.
Sono stati descritti dei casi di soggetti con ermafroditismo vero che erano fert
ili in senso maschile per produzione di spermatozoi. E possono presentare questi
soggetti tumori gonadici nel 5% dei casi.
In una slide presentato uno dei report della letteratura: vi la fotografia di un
referto autoptico; si tratta di un soggetto con un fenotipo maschile che ha le
ovaie in addome che sono state svuotate.
Per quanto riguarda la terapia dell'ermafroditismo vero, essa non una cosa cos ta
nto ben codificata perch si tratta veramente di case report. Teoricamente l'atteg
giamento pi corretto quello di seguire il fenotipo dell'individuo. Cio se un indiv
iduo che nato con un fenotipo giudicato maschile ed stato cresciuto con un fenot
ipo giudicato maschile, la cosa migliore togliergli le gonadi femminili, se sono
separate, e lasciare quelle maschili. Se per le gonadi sono indistinguibili, cio
se c' un ovotestis (cio la stessa gonade le contiene tutte e due), l'unica soluzio
ne togliere l'ovotestis, perch comunque non potr essere fertile, e fare una terapi
a sostitutiva ormonale.

PSEUDOERMAFRODITISMO FEMMINILE
La classificazione dell'ermafroditismo femminile comprende 3 condizioni:
sindromi adreno-genitali,
tumori virilizzanti materni: cio tumori della madre con produzione di ormoni andr
ogeni,
androgeni assunti dalla madre in gravidanza.
Noi fondamentalmente parleremo delle sindromi adreno-genitali.
Lo pseudoermafroditismo femminile una condizione in cui si ha alla nascita un fe
notipo maschile, o la presenza di genitali ambigui, in un soggetto con un cariot
ipo tipicamente femminile, quindi XX.
E' dovuto invariabilmente ad un eccesso di androgeni durante lo sviluppo embrion
ale e fetale che si osserva nelle 3 condizioni suddette.
Sindromi adreno-genitali
Il gruppo delle sindromi adreno-genitali il pi ampio. Anche in questo caso intere
ssante notare che sono malattie genetiche dovute a deficit enzimatici nella bios
intesi degli steroidi surrenalici, in realt degli steroidi.
Nell'immagine sottostante vediamo come vengono prodotti gli steroidi.
Vengono sempre prodotti a partire da un precursore che il colesterolo, il quale
viene convertito in svariati ormoni da cascate enzimatiche.
La produzione di un ormone piuttosto che di un altro dipende dalla rappresentazi
one, dall'espressione quindi, degli enzimi nell'organo in questione.
Quindi nella corticale del surrene sono espressi enzimi che consentono principal
mente la produzione di cortisolo ed aldosterone; nel testicolo enzimi che consen
tono in particolare la sintesi di testosterone.
Quello che interessante che lo stesso enzima, opera diversi tagli, diverse conve
rsioni: per esempio la 21-idrossilasi responsabile della conversione di:
progesterone in desossicorticosterone,
17-idrossiprogesterone in 11-desossicortisolo,
androstenedione in testosterone.
La stessa cosa vale per gli altri enzimi in orizzontale, ma anche in verticale.
I deficit enzimatici responsabili di forme di pseudoermafroditismo femminile (o
comunque di ambiguit dei genitali), compatibili con la vita, sono sostanzialmente
3 e riguardano gli enzimi:
21-idrossilasi,
11-beta-idrossilasi,
3-beta-idrossisteroido deidrogenasi.
In realt esistono anche altri deficit che sono per associati a sindromi che quasi
sempre non sono compatibili con la vita per accumulo di precursori fortemente ip
ertensivogeni che non consentono l'arrivo alla nascita del soggetto in questione
: il difetto della colesterolo desmolasi, della 17-alfa-idrossilasi e della cort
icosterone-18-metilossidasi di tipo 2.
Deficit di 21-idrossilasi
Il deficit della 21-idrossilasi quello pi comune in queste forme.
In questo caso abbiamo la mancata conversione di:
progesterone in desossicorticosterone,
17-idrossiprogesterone in desossicortisolo,
androstenedione in testosterone.
Quello che importante che si pu avere sia un difetto di sintesi di aldosterone e
di cortisolo perch manca questo enzima (quindi c' un accumulo dei precursori) sia
un accumulo dei precursori, uno dei quali, l'androstenedione, un androgeno piutt
osto potente.
Il deficit di 21-idrossilasi una malattia ereditaria che ha una trasmissione aut
osomica recessiva e un'incidenza fortunatamente rara che tra e 1:12mila e 1:22mi
la nati vivi, per probabilmente sottostimata perch in molti soggetti la diagnosi t
ardiva in quanto non tutti presentano un quadro di pseudoermafroditismo alla nas
cita se sono di cariotipo femminile e nei maschi ovviamente non c' un problema di
pseudoermafroditismo e quindi la diagnosi anche in questo caso pu essere tardiva
.
Nel deficit di 21-idrossilasi vengono individuate di solito 3 diverse forme con
diversi gradi di gravit e diversa espressione fenotipica (quindi una malattia in
cui si eredita un grado genetico che probabilmente ha una penetranza variabile):
forma classica: quella con perdita di sali, dovuta ad una ridotta produzione di
aldosterone e in parte di cortisolo; quindi i soggetti con la forma classica han
no un ipoaldosteronismo, un aumento ovviamente dell'attivit reninica, un ipocorti
solismo, oltre ai caratteri di virilizzazione se sono femmine;
forma virilizzante semplice: in questa il difetto dovuto pi all'accumulo semplice
mente dell'androstenedione e non c' invece la perdita di sali; quindi l'aldostero
ne di solito normale, la renina pu essere normale o aumentata ad indicare che pro
babilmente il deficit di aldosterone c' per subclinico e ci pu essere un lieve ipoc
ortisolismo;
forma non classica, tardiva: in questa forma di solito non c' lo pseudoermafrodit
ismo, sono soggetti che vengono correttamente classificati come femmine alla nas
cita e che per presentano tardivamente segni di virilizzazione, quindi ipertricos
i, eccetera.
La caratteristica invariabile l'accumulo di questi ormoni e quindi l'aumento nel
sangue di 17-idrossiprogesterone e dell'androstenedione.
Vediamo meglio i quadri clinici:
nella forma classica con perdita di sali: nella femmina c' alla nascita virilizza
zione, quindi anche un vero pseudoermafroditismo e insufficienza surrenalica; su
ccessivamente c' una pseudopubert precoce eterosessuale (cio viene classificata com
e femmina, va avanti col tempo e presenta un anticipo della pubert come se per fos
se un maschio perch ha androgeni, quindi con aumento del pilizio, eccetera); nel
maschio generalmente alla nascita viene identificata solo l'insufficienza surren
alica, ovviamente non pu avere lo pseudoermafroditismo perch ha un aumento degli a
ndrogeni che sono i suoi ormoni, ma avr una pubert precoce isosessuale, quindi tip
icamente maschile perch c' questo aumento degli androgeni;
nella forma virilizzante semplice: nella femmina abbiamo alla nascita la viriliz
zazione allo stesso modo della forma classica con perdita di sali, per senza le m
anifestazioni metaboliche, e poi di nuovo la pseudopubert precoce eterosessuale;
nel maschio nulla alla nascita, quindi la malattia pu essere completamente miscon
osciuta perch non ha ipoaldosteronismo e non ha ipocortisolismo e poi per presenta
una pubert precoce isosessuale;
nella forma tardiva: nel maschio non ci sono sintomi perch una virilizzazione qua
si normale per il maschio adulto, mentre nella femmina si manifestano di solito
nell'adolescenza o comunque nell'et adulta ipertricosi e disturbi sessuali (di so
lito oligomenorrea) ed in diagnosi differenziale con la sindrome dell'ovaio poli
cistico.
Facendo degli esami a queste persone vediamo che vi un aumento del 17-idrossipro
gesterone, ma anche dell'androstenedione o del deidroepiandrosterone solfato.
Nella forma con perdita di sali ci sono delle alterazioni a carico di questi, qu
indi un aumento del potassio, una riduzione del sodio plasmatico e un aumento de
lla attivit reninica.
La diagnosi si basa sull'utilizzo del test di stimolo con ACTH che dimostra una
iper-risposta da parte del 17-idrossiprogesterone di entit variabile a seconda de
l tipo di forma del deficit di 21-idrossilasi.
I pazienti con questo tipo di difetto presentano di solito un'iperplasia surrena
lica all'ecografia dell'addome, perch se sono anche lievemente iposurrenalici avr
anno l'aumento dell'ACTH il quale determiner uno stimolo alla crescita del surren
e e questo si pu vedere sia con l'ecografia che con la TAC o la risonanza se nece
ssaria.
Un aspetto interessante che i soggetti con deficit di 21-idrossilasi sono fertil
i: i soggetti con insorgenza tardiva possono tranquillamente riprodursi e trasme
ttere la malattia ai propri figli.
Se c' un individuo che ha questa malattia ed ha una gravidanza si possono fare 2
cose (che possono essere molto importanti, soprattutto se si tratta di una forma
con perdita di sali perch questa forma pu costituire un'emergenza a tutti gli eff
etti per il bambino alla nascita e quindi va curata subito e saperlo prima molto
importante):
per fare una diagnosi precoce si pu fare uno screening prenatale con la villocent
esi o con l'amniocentesi semplicemente facendo un esame del DNA, quindi cercando
la mutazione del gene della 21-idrossilasi e pu essere utile anche per una ident
ificazione del sesso cromosomico che importante soprattutto se un maschio, nel s
enso che se il cariotipo femminile e poi ci nasce un maschio ha un significato c
hiaro, mentre se il cariotipo maschile e poi ci nasce un maschio potrebbe sfuggi
rci una malattia che invece importante diagnosticare;
quando non si ha possibilit di fare lo screening prenatale, si pu comunque fare lo
screening neonatale che si basa sul dosaggio del 17-idrossiprogesterone su prel
ievo fatto nella 4-5 giornata di vita; ovviamente questo necessario quando si trat
ta dei bambini che non abbiano la sindrome con perdita dei sali, nei quali la di
agnosi immediata subito dopo la nascita.
La terapia si basa soprattutto sull'utilizzo di glucocorticoidi perch i glucocort
icoidi sopprimono l'ACTH, quindi sopprimono lo stimolo al surrene a produrre orm
oni tutti quanti compresi gli androgeni surrenalici e quindi sono in grado di fa
re venire sia il fenotipo che migliorare il quadro metabolico.
A volte pu essere necessario somministrare mineralcorticoidi.
A volte necessario nelle femmine utilizzare farmaci anti-androgeni, con i quali,
comunque, i medici del reparto di endocrinologia di Pisa tendono ad andare molt
o cauti perch sono dei farmaci che possono avere effetti collaterali gravi.
Gli estro-progestinici possono essere necessari per regolarizzare il ciclo mestr
uale nelle femmine che abbiano la forma a comparsa tardiva e a volte ci possono
essere delle procedure chirurgiche con finalit estetica come la laserterapia dei
peli.
Deficit di 11-idrossilasi
Il deficit di 11-idrossilasi pi raro ed pi grave perch, oltre ad accumularsi gli st
essi ormoni del deficit di 21-idrossilasi, cio il 17-idrossiprogesterone e soprat
tutto l'androstenedione, aumenta il desossicorticosterone che un ormone con capa
cit ipertensivogene potentissime.
Quindi i soggetti con questo tipo di difetto hanno le stesse identiche manifesta
zioni cliniche del deficit di 21-idrossilasi, cio la virilizzazione, hanno per ipe
rtensione gravissima e molte volte questo deficit non compatibile con la vita: i
bambini non riescono ad arrivare alla nascita perch presentano ipertensione grav
e fin dall'et fetale.
Deficit della 3-beta-idrossisteroido deidrogenasi
Il deficit della 3-beta-idrossisteroido deidrogenasi il pi raro di tutti.
Come vediamo dall'immagine, il taglio avviene ancora pi in alto e quindi c' un acc
umulo di 17-idrossipregnelonone, di pregnelonone e di deidroepiandrosterone e la
conseguenza di nuovo una lieve, modesta, virilizzazione femminile (questo perch
il deidroepiandrosterone ha una potenza inferiore all'androstenedione), e una ri
dotta virilizzazione maschile perch in questo tipo di difetto ci pu essere anche u
n deficit di sintesi di testosterone.
Nelle diapositive vi sono alcune foto di come si possono presentare i pazienti c
on pseudoermafroditismo femminile:
vi la foto di una bambina con cariotipo 46XX che presenta un quadro di modica vi
rilizzazione: c' una qualche iperplasia delle grandi labbra che per non sono ancor
a come veri e propri testicoli e una iperplasia del clitoride che per non proprio
come un pene;
in un'altra foto la situazione molto pi marcata e se un individuo di quel tipo si
presenta cos alla nascita viene sicuramente classificato come maschio;
vi poi il caso in cui non c' una virilizzazione precoce, ma c' una virilizzazione
tardiva, quindi il soggetto ha un deficit di 21-idrossilasi, per alla nascita non
ha i caratteri sessuali secondari di un maschio, ma quelli di una femmina e vie
ne classificato come femmina, cresce, ha l'amenorrea ed ha segni di virilizzazio
ne che sono piuttosto chiari come la barba.
PSEUDOERMAFRODITISMO MASCHILE
Lo pseudoermafroditismo maschile evidentemente il contrario di quello femminile:
un fenotipo femminile alla nascita in soggetto con un cariotipo XY.
Questa una condizione molto pi rara.
In realt anche la sindrome di Morris e la sindrome di Swyer si possono considerar
e degli pseudoermafroditismi maschili: genotipo maschile e fenotipo femminile.
Poi vi sono:
agenesia isolata delle cellule di Leydig: un'altra condizione che d luogo ad un q
uadro completamente identico; in questo caso non ci sono le cellule di Leydig, c
' proprio un'agenesia di queste cellule per ragioni genetiche in realt non conosci
ute (allo stesso modo con cui abbiamo l'ipotiroidismo congenito: nella maggior p
arte dei bambini non c' la tiroide); quindi niente cellule di Leydig, niente test
osterone e quindi sviluppo di caratteri sessuali secondari di tipo femminile;
alcune anomalie cromosomiche o geniche: anomalia a carico del cromosoma Y, disge
nesia gonadica XY o mosaicismi X0/XY possono dar luogo a questo quadro rarissimo
;
disordini della funzione testicolare: per esempio disordini nei quali c' la persi
stenza dei dotti di Muller, malgrado una funzione testicolare normale e malgrado
la normale presenza dei recettori degli androgeni, per cause sconosciute;
difetti enzimatici nella sintesi del testosterone: il testicolo c' per c' un difett
o nella sintesi del testosterone; qui il quadro identico a quello della sindrome
di Morris, ma qui stiamo parlando di cose di una rarit estrema;
deficit della 5-alfa-reduttasi: l'ormone che consente al testosterone di essere
convertito perifericamente in diidrotestosterone, il quale pi importante del test
osterone nella differenziazione dei genitali esterni.
Nelle slides c' la foto di un caso di pseudoermafroditismo maschile, una forma in
termedia (non cos tipica come quella della sindrome di Morris), nel senso che que
sto un soggetto che ha una ipoplasia dei testicoli che sembrano delle grandi lab
bra e una totale ipoplasia del pene che sembra un clitoride.

FORME NON CLASSIFICATA


Ipospadia
L'ipospadia una condizione nella quale il pene ha dimensioni pi piccole del norma
le, talmente piccole che alla nascita questi soggetti vengono classificati come
femmine, tuttavia femmine non sono. In realt una condizione la cui esistenza molt
o dubbia, pi un errore, tuttavia una cosa anche questa possibile.
Le cose affrontate in questa lezione sono rarissime, probabilmente non le vedrem
o mai nella nostra vita.
Qualche caso di deficit di 21-idrossilasi lo vedremo ogni tanto se faremo gli en
docrinologi. Il Deficit di 11-idrossilasi praticamente mai e anche altri deficit
di enzimi surrenalici praticamente mai.
Marin ha visto nella sua vita solo 2 casi di sindrome di Morris, tuttavia nemmeno
particolarmente interessanti perch erano comunque gi due donne adulte, quindi era
gi stato fatto tutto e lo sapevano tutte e due di averla. E non ha mai visto cas
i di sindrome di Swyer.
01/12/2014 IRSUTISMO:
Presenza in eccesso, nella donna, di peli a carattere terminale nelle sedi andro
geno-sensibili.
Vedete in questa diapositiva schematizzate le varie sedi in cui noi troviamo de
i peli del nostro corpo.
PELI A CARATTERE TERMINALE:
I peli a carattere terminale sono peli spessi, in genere di colore scuro, che v
anno distinti dalla peluria che troviamo distribuita sulla pelle e che si ritrov
a in entrambi i sessi e in tutte le et.
Hanno delle caratteristiche differenti a seconda delle sedi in cui si trovano.
-Troviamo dei peli che non hanno dipendenza dalla presenza di ormoni, in partico
lare di ormoni maschili, di androgeni, e quindi sono peli non sessuali androgeno
indipendenti; sono quelli che abbiamo tutti a partire sin dalla nascita: i cape
lli, le ciglia, le sopracciglia.
Quindi sono peli che sono presenti indipendentemente dalla stimolazione o meno d
i particolari ormoni.
-Abbiamo dei peli che sono androgeno dipendenti perch sono stimolati dalla presen
za di androgeni, ma sono presenti in entrambi i sessi; sono sostanzialmente i pe
li che compaiono durante la pubert.
Li ritroviamo a livello ascellare, a livello pubico e in qualche misura anche su
ll'avambraccio e sulla gamba. Sono peli che dipendono da androgeni prevalentemen
te di natura surrenalica quindi sono presenti sia nell'uomo che nella donna e no
n rientrano nella definizione di irsutismo perch sono normali. Quindi una cosa no
rmale anche nel sesso femminile. Varia molto da individuo ad individuo ma qualco
sa che rientra nella visione generale.
-Poi abbiamo i peli sessuali veri e propri, cio quelli che troviamo perch dipendon
o dagli androgeni presenti in alte concentrazioni nella circolazione dell'uomo:
sono la barba, i baffi, le vibrisse nasali, a livello delle orecchie, sulla porz
ione anteriore del torace, talvolta anche sul dorso, a livello soprattutto della
regione sacrale, sulla linea alba, che sormontano il triangolo pubico. Quindi i
l triangolo pubico normalmente ha una base rivolta verso l'alto ed il vertice v
erso il basso nella donna, nell'uomo invece tende ad essere pi una losanga. Quind
i il pelo terminale risale con un vertice verso l'ombelico e poi pi o meno pu esse
re distribuito sulla superficie superiore dell'addome, pu raggiungere il torace e
continuarsi con i peli che si ritrovano a livello della regione intermammaria.
Questi sono peli tipici dell'uomo che non devono normalmente essere presenti ne
lla donna. Ovviamente anche nell'uomo esiste una notevole variabilit interindivid
uale, quindi c' l'uomo che ha una peluria maggiore -e in genere si accompagna a p
eli pi abbondanti anche a livello degli arti, delle cosce, delle braccia, sulle s
palle- e ci sono uomini che sono un pochino pi glabri. Anche in questo caso una d
ifferenza costituzionale che dipende sostanzialmente non dalla concentrazione di
ormoni negli individui ma dalla sensibilit periferica, cio se follicolo pilifero
pi o meno sensibile alla quantit di ormoni che sono uguali come concentrazione ne
i differenti individui.

ESAME OBIETTIVO IN SOSPETTO IRSUTISMO:


Nell'esame obiettivo si possono utilizzare dei sistemi per dare un punteggio. Un
o dei sistemi pi utilizzati lo score di Ferriman e Gallway, che visivamente conse
nte di attribuire un punteggio da 1 a 4, in funzione della presenza di peli term
inali nelle varie zone.
-In alto abbiamo il labbro superiore e quindi la presenza di baffi.
Normalmente nella donna presente solo una peluria, non ci sono peli terminali.
Quando sono presenti alcuni peli terminali ci sar un punteggio uno; talvolta pres
ente qualche pelo terminale, peraltro sottile, a livello soprattutto laterale, e
in questo caso date un punteggio due; se questi peli tendono ad estendersi vers
o la porzione mediana senza raggiungerla daremo un punteggio tre; si da un punte
ggio quattro quando presente una diffusione su tutta la superficie del labbro su
periore.
-Sistemi analoghi sono utilizzati anche per classificare la barba: quindi nessun
pelo nella regione mentoniera consentir di attribuire un punteggio di 1, pochi p
eli 2, poi 3 e 4 quattro a fronte di condizioni peggiori.
-il solco intermammario
-la regione dell'addome,
-la regione sovra pubica.
-regione dorsale.
E' chiaro che un giudizio molto soggettivo, quindi non deve essere interpretato
come un qualche cosa di assoluto; molto spesso poi nella donna, soprattutto nell
a regione degli arti o dell'addome, pu essere difficile attribuire un punteggio p
erch ovviamente si depila quindi per queste parti viene desunto.
-Punteggi che in totale sono inferiori ad otto in assenza di depilazione importa
nte, possiamo escludere la presenza di irsutismo
-un punteggio superiore ad 8 ci consente di definire un irsutismo lieve
-se superiore a 15 si parla di irsutismo moderato
-grave per punteggi pi elevati.
Clinicamente utile perch quello che poi orienta nel definire gli stati diagnostic
i successivi
riferimento ad immagini:
Qui vedete degli esempi di irsutismo: un irsutismo, sebbene queste possano sembr
are uomini sono donne, e vedete un irsutismo decisamente importante.
Forme pi lievi possono essere queste a livello della linea alba, a livello della
regione sacrale.
La regione sacrale importante, perch molto spesso viene trascurata nella depilazi
one, quindi possiamo trovare delle donne che non presentano peli e invece a live
llo della regione sacrale si, questi sono orientativi per un irsutismo.
IRSUTISMO ED IPERTRICOSI:
Distinguere l'irsutismo dall'ipertricosi importante perch l'irsutismo nella donna
riconosce comunque, nella maggior parte dei casi, una situazione quantomeno da
indagare; invece l'ipertricosi la presenza di peli in eccesso ma che non hanno u
n pattern androgenico, che non sono nelle sedi androgeno sensibili.
Anche la donna normale pu avere pi o meno peluria, per distribuita. Il fatto di tro
varla sull'avambraccio, un pochino sulle gambe e sulle cosce non significa irsut
ismo.
La donna che costituzionalmente ha gi un'ipertricosi, se presenta anche l'irsutis
mo presenta un quadro sicuramente aggravato.
Di regola un'ipertricosi ha una base costituzionale, familiare, e dipende anche
dall'etnia: la donna mediterranea di colorito scuro e i capelli pure, tende ad a
vere maggiore numero di peli rispetto ad una donna nordica bionda etc.
Poi esistono anche dei farmaci che possono stimolare la crescita dei peli e non
si parler anche in questo caso di irsutismo ma di ipertricosi.
ORMONI IMPLICATI:
Sapete che l'androgeno pi potente il testosterone. Anche la donna produce testost
erone, in particolare a livello ovarico; esiste per una quota che deriva dalla co
nversione periferica di ormoni surrenalici, in particolare di androstenedione (p
recursori prodotti anche dall'ovaio, nelle slides riferimento alla percentuale d
i androstenedione prodotta). Surrene che oltre a produrre questi precursori prod
uce anche un ormone tipico, esclusivo: il deidroepiandrosterone solfato.
Quindi trovare elevate concentrazioni di androstenedione e di testosterone assoc
iate ad elevate concentrazioni di deidroepiandrosterone solfato deve fare pensar
e a una causa di iperandrogenismo su base surrenalica. Presenze invece di elevat
e concentrazioni di androgeni in assenza di DEAS deve far pi pensare ad un origin
e ovarica.
l'androstenedione pu essere convertito in una percentuale seppure minima di testo
sterone, che per in una donna ha comunque un significato importante dal punto di
vista patogenetico per quanto riguarda la virilizzazione.
Voi sapete anche che il testosterone per essere attivo deve essere convertito in
diidrotestosterone, e questo avviene a livello periferico ad opera di un enzima
. E' importante saperlo perch poi esistono dei farmaci che potranno agire inibend
o questo enzima.
CLASSIFICAZIONE IRSUTISMO:
-Forme che seppure rientrino nella definizione di irsutismo, quindi con uno scor
e positivo superiore ad otto, non riconosco una malattia nota. SI parla di irsut
ismo idiopatico o costituzionale e nelle nostre regioni, soprattutto nelle zone
mediterranee, specie in Italia meridionale, una condizione parecchio frequente.
Spesso per poi si associa ad altre situazioni che aggravano.
-La sindrome dell'ovaio policistico. E' una condizione in cui l'ovaio non porta
a maturazione il follicolo; quindi nella forma classica (sindrome di Stein-Leven
thal) e conclamata si ha anovulazione e l'ovaio produce prevalentemente, o megli
o in quantit superiori alla norma, ormoni androgeni, con infertilit, irsutismo, as
sociata a gradi pi o meno elevati di androgenizzazione. E' presente anche una con
dizione di obesit
I follicoli che non sono giunti a maturazione tendono a rimanere sotto forma di
cisti pi o meno grandi e quindi l'ovaio si ingrossa e assume questo aspetto carat
teristico dal punto di vista anatomo-patologico. Tra la sindrome di Stein-Levent
hal e la normalit assoluta esiste una gradualit di situazioni, soprattutto nella p
rima fase della vita, in cui ci possono essere momenti in cui l'ovaio funziona u
n pochino a singhiozzo quindi non tutti i follicoli che vengono reclutati all'in
izio del ciclo sessuale giungono all'ovulazione e quindi ad un ciclo completo. I
n questo spettro che va dall'assenza completa di ovulazione, di ovulazione imper
fetta ci sono tutta una serie di situazioni intermedie anche per quanto riguarda
la produzione di androgeni, e quindi esistono delle definizioni per poter stabi
lire quando si pu diagnosticare l'ovaio micropolicistico.
Nota: contributo dell'obesit:
All'interno di questo spettro l'individuo pu oscillare da una condizione ad un'al
tra. E una situazione che tende a favorire il passaggio verso la sindrome dell'o
vaio policistico l'obesit, soprattutto la viscerale, perch si associa ad insulino-
resistenza, che una situazione in cui i tessuti rispondono meno bene alla presen
za di insulina che viene secreta per compensare ad un aumento della glicemia con
seguente.
L'aumento dei livelli di insulina, che da un lato compensa l'iperglicemia, su de
terminati organi pu agire favorendo alcune situazioni particolari. Un modo sempli
ce per riconoscere la presenza di iperinsulinemia identificare l'acanthosis nigr
icans, molto pi frequente di quanto si possa pensare; guardando a livello della r
egione del collo in particolare, o a livello della nuca, vedrete che vi appare p
i scura, marroncina, talvolta anche quasi nera a seconda del grado di acantosi. S
embra quasi che una persona non si lavi il collo.
In realt proprio una manifestazione abbastanza tipica dell'iperinsulinemia e quin
di dell' insulino resistenza.
A livello ovarico l'iperisnulinemia tende a favorire la produzione di androgeni
a scapito di quella che la normale produzione del follicolo, e un eccesso di and
rogeni a sua volta tende ad innescare a livello centrale, a livello ipotalamo-ip
ofisario, quel quadro ormonale caratteristico della sindrome dell'ovaio policist
ico che rappresentato dall'eccesso di LH rispetto all'FSH. LH tender di nuovo a s
timolare la produzione di androgeni. Quindi si innesca un circolo vizioso che al
la base della sindrome dell'ovaio policistico tipica della persona obesa.
Non per l'unica causa della sindrome dell'ovaio policistico! Esistono altre forme
favorenti.
L'obesit una concausa che pu essere eliminata ed in questo modo pu consentire il ri
pristino della normale funzione ovarica sia in termini ovulatori che in termini
di produzione di androgeni. Si pu eliminare in primis cercando di ridurre la cau
sa prima che era stato l'aumento di peso e l'obesit viscerale, ma esistono anche
dei farmaci cosiddetti insulino sensibilizzanti che possono essere utilizzati pe
r ripristinare la ciclicit ovarica.
-Patologie pi importanti sia a livello ovarico che surrenalico su base neoplastic
a.
Un irsutismo grave, che insorge in maniera piuttosto rapida in una donna che non
ha mai avuto problemi n di ciclicit mestruale, n segni di androgenizzazione, n di i
rsutismo, deve far immediatamente pensare ad una causa di questo genere che chia
ramente non va sottovalutata e deve essere riconosciuta prontamente perch grave.
-Forme che hanno una genesi legata ad un'iperproduzione prevalente di cortisolo
-quindi la sindrome di Cushing- che per si associa alla produzione in eccesso anc
he di androgeni.
Quindi il Cushing, sia surrenalico che centrale, possono presentarsi, e spesso l
o fanno, anche con irsutismo, il quale chiaramente non il sintomo dominante; qui
ndi uno dei segni che noi vediamo in un contesto in genere caratteristico.

-Forme che hanno una base congenita per difetti enzimatici.


Nella stereidogenesi surrenalica, per arrivare alla produzione dell'ormone final
e, esistono tutta una serie di passaggi che dipendono dall'azione di enzimi part
icolari. Un difetto nella funzione di questi enzimi pu portare da un lato ad una
mancata produzione dell'ormone finale, dall'altra l'accumulo di uno dei metaboli
ti a mote.
Se l'ormone finale che non viene prodotto in quantit sufficienti il cortisolo, si
avr, attraverso il meccanismo di feedback, una iperstimolazione del surrene che,
aumentando di volume, tende a compensare questo deficit; sono le forme di iperp
lasia surrenalica congenita, che si associano appunto a degli squilibri nella pr
oduzione dei vari ormoni. I metaboliti che si accumulano a monte della via inter
rotta o poco funzionante possono essere anche androgeni e quindi determinare la
comparsa di irsutismo. Qui (riferimento a slide) vedete schematizzata la via di
sintesi del cortisolo a partire dal colesterolo, attraverso tutti questi metab
oliti intermedi e con i rispettivi enzimi.
Questi sono i deficit classici: di 21 idrossilasi, 11 beta idrossilasi, tetrabet
aidrossisteroidodeidrogenasi.
Il deficit di 21 idrossilasi quello pi frequente.
A parte la forma conclamata in cui si ha un difetto completo nella sintesi degli
ormoni terminali, esistono delle forme lievi, in cui il difetto di produzione d
i cortisolo e aldosterone minimo, modesto. Quello che domina il quadro clinico
l'accumulo di metaboliti intermedi e dunque il quadro di virilizzazione.
Donne con tale patologia -nell'uomo molto spesso misconosciuta perch non si ha un
corrispettivo clinico; una presenza di una quantit di peli maggiore non lo porta
a svolgere delle indagini per capire se normale o meno- hanno una funzione mest
ruale conservata ed in genere hanno anche una fertilit conservata, quindi un cara
ttere che pu essere trasmesso , ripetiamo, nelle forme lievi, soprattutto in eter
ozigosi.
Il deficit di 21 alfa idrossilasi porta ad un accumulo a monte di precursori, ch
e sono quelli che poi porteranno ad un accumulo di androgeni, in particolare and
rostenedione e testosterone; ma quello che viene utilizzato dal punto di vista
diagnostico poich caratteristico di questa sindrome il 17 idrossiprogesterone.
Quindi normalmente presente in circolo in piccole quantit, ma nelle donne che han
no il difetto della 21 alfa idrossilasi, come conseguenza di questo accumulo, le
sue concentrazioni aumentano sia basalmente, ma in particolar modo se il surren
e lo stimolo. Quindi faccio un test all'ACTH per verificare se il surrene rispon
de in termini di produzione di cortisolo, e quindi serve per la diagnosi princip
almente degli iposurrenalismi, ma pu essere utilizzato anche per vedere la rispos
ta di questi metaboliti, in particolare del 17 idrossiprogesterone. Quindi se no
i prendiamo il deficit di 21 alfa idrossilasi vedremo che il 17 idrossiprogester
one che gi basalmente piuttosto elevato, a seguito dello stimolo con ACTH si accu
mula in quantit che sono decisamente abnormi e questo ci consente di fare diagnos
i.
-Forme iatrogene, oggi molto meno incisive.
In passato venivano usati degli steroidi anabolizzanti come forme di doping anch
e nella donna. Ricordate gli scandali delle atlete dell'Est che avevano un aspet
to decisamente mascolino. Chiaramente lo steroide anabolizzante veniva utilizzat
o per stimolare lo sviluppo della massa muscolare, ma come effetto collaterale s
i aveva anche la comparsa di virilizzazione.

IRSUTISMO ED IPERANDROGENISMO:
Abbiamo detto che l'irsutismo in genere presente quando si tratta di una forma l
egata ad un eccesso di androgeni, insieme ad altre manifestazioni di questo ecce
sso.
Quindi in genere si parla pi che di irsutismo di iperandrogenismo, che nella donn
a abbiamo detto si manifesta con la presenza di peli in queste sedi che abbiamo
gi ricordato. Quali sono i segni aggiuntivi?
Comparsa di acne: la pelle sensibile agli androgeni anche in termini di produzio
ne di sebo da parte delle ghiandole sebacee che sono associate ai follicoli pili
feri, ed un eccessiva produzione di sebo porta all'intasamento di follicolo e qu
indi facilitalo sviluppo di microinfezioni locali che poi sono alla base dell'ac
ne. Quindi acne ed irsutismo molto spesso compaiono come manifestazioni di un i
perandrogenismo. Un pochino di acne che si associa alla comparsa di peli termina
li si manifesta anche alla pubert, quando la pelle che non era ancora mai stata e
sposta a questi ormoni si trova ad avere questi rapidi cambiamenti. Quindi l'acn
e giovanile una situazione un pochino caratteristica e ci aiuta a comprendere co
me si possa verificare l'acne patologica in situazione diverse. Per se un pochino
di acne non ci spaventa a 14-16 anni, se compare in una donna di 25-40 anni e c
he non lo aveva mai presentato, associato alla comparsa di peli terminali, deve
mettere in allarme.
A livello dei capelli ad esempio voi sapete che nell'uomo gli ormoni androgeni h
anno un effetto opposto rispetto a quello che hanno sugli altri peli, perch tendo
no a farli a cadere, e quindi tendono a diradarsi soprattutto nella regione temp
orale e nella regione verticale. Si parler di alopecia androgenetica. Ora un cer
to grado di alopecia androgenetica nella donna, con il passare degli anni, si pu
manifestare fisiologicamente, quindi, nell'uomo ovviamente una situazione estrem
amente pi comune, molto spesso quasi una regola. Nella donna questo non si verifi
ca, ma un certo diradamento negli anni, soprattutto con la menopausa, da conside
rarsi normale. Diverso se noi vediamo comparire un'alopecia androgenetica import
ante associata ad altri segni di iperandrogenismo, in una donna giovane, ci dobb
iamo allarmare! Vero che anche la donna ha gradi di sensibilit diversi e pu svilup
pare diversi gradi di alopecia androgenetica, anche in assenza di iperandrogenis
mo.
Dopodich un eccesso di androgeni nella donna tende a manifestarsi anche con risvo
lti su quella che la muscolatura: una muscolatura pi prominente deve far sospetta
re un iperandrogenismo, a maggior ragione se si tratta di un'atleta che magari h
a praticato attivit sportiva nei paesi dell'est. E' chiaro poi che anche in una d
onna normale, che di tutto questo non ne ha mai sentito parlare, un aumento del
trofismo muscolare deve far pensare ad un eccesso di androgeni.
Manifestazioni a livello genitale, in particolare lo sviluppo del clitoride, una
clitoridomegalia, nelle forme di iperandrogenismo pi importanti che peraltro si
possono trovare anche in una donna che ha un deficit di 21 alfa idrossilasi.

Se avere l'irsutismo sovradimensionato preoccupa molto dal punto di vista esteti


co mentre in realt non malattia, bisogna stare attenti a riconoscere quelli che s
ono i segni veri che possono nascondere malattie estremamente pericolose, quindi
ricordatevi che se l'irsutismo si associa ad altri segni di androgenismo e viri
lizzazione (alopecia, l'ipertrofia muscolare etc.) in una donna in cui tutto ci n
on si era mai verificato, a met della sua vita, deve mettere i allarme.
ITER DIAGNOSTICO:
anamnesi:
Vediamo una donna in et fertile che si presenta con un irsutismo che corrisponde
ai criteri che abbiamo detto. Siccome alle volte sono situazioni costituzionali
bene cercare di esplorare la provenienza geografica, la familiarit, se questa don
na proviene da una famiglia in cui la mamma, le sorelle, le zie la nonna hanno u
n pochino tutte queste caratteristiche. In caso si riscontrasse familiarit, possi
amo stare un pochino pi tranquilli.
Dobbiamo poi verificare se c' stata l'assunzione di farmaci che possono provocare
un'ipertricosi -come l'acido valproico, che voi sapete un farmaco antiepilettic
o- oppure un vero e proprio androgenismo come nel caso degli anabolizzanti.
Poi consideriamo l'et di insorgenza! Un pochino di acne a 14 anni diverso da un
acne che compare a 40.
La rapidit con cui insorto se un qualche cosa che presente sin dall'epoca del men
arca meno preoccupante di un qualche cosa che insorto successivamente e che evol
uto rapidamente in una donna che magari ha avuto gravidanze normali che non ha m
ai avuto problemi di questo genere.
esame obiettivo:
-Per parlare di irsutismo dobbiamo avere uno score di Ferriman e Gallway che sup
era gli otto. Quindi valutiamo la presenza di questi peli nelle varie sedi, e ab
biamo detto quali sono quelle da guardare con maggiore attenzione per cercare di
capire che impatto possa avere avuto una eventuale depilazione; tenete per prese
nte che la depilazione, mentre in una donna normale non lascia traccia se non ne
i primi giorni, nella donna irsuta che si depila regolarmente e che ha dei peli
importanti si vede che lascia sempre dei follicoli irritati, e spesso si ha la r
icrescita di peli che non vengono alla luce, quindi abbastanza bene riconoscibil
e.
-Poi verifichiamo i caratteri della cute: in genere in presenza di irsutismo una
cute che tende ad essere pi grassa, quindi anche il cuoio capelluto ed i capelli
tendono ad ungersi nonostante la donna dica di lavarserli frequentemente
-Per il ruolo che possono avere gli ormoni prodotti come conseguenza di squilibr
i della massa corporea, importante valutare la presenza o meno di sovrappeso/obe
sit; in particolare teniamo presente la presenza di obesit di tipo viscerale per i
l motivo di cui abbiamo parlato in precedenza.
Nota obesit:
Vi sono due tipologie di obesit: quella ginoide e quella androide. Grossolanament
e quella a pera e quella a mela.
Sono due situazioni di obesit completamente differenti, sebbene l'indice di massa
corporea le configuri nello stesso modo.
L'obesit ginoide data da un eccesso di tessuto adiposo sottocutaneo che tessuto a
diposo fisiologico.
In quantit non eccessive comunque importante per le donne, per il mantenimento de
lla normale ciclicit mestruale. Una riduzione in eccesso del tessuto adiposo sott
ocutaneo una delle cause del blocco della ciclicit ovarica, con un'amenorrea che
importante nella definizione di anoressia, dell'amenorrea delle atlete e dell'am
enorrea delle modelle, perch in tutte queste situazioni c' poco tessuto adiposo. M
a anche quando presente in quantit lievemente eccessive non necessariamente patog
enetico, anzi, secondo molti studi potrebbe avere un ruolo protettivo. E' un sis
tema in cui viene tamponato l'eccesso di acidi grassi che altrimenti potrebbero
finire in altre sedi.

Diverso il grasso che si deposita a livello viscerale, che quello che caratteri
zza l'obesit dell'uomo o l'obesit androide della donna E' un grasso che si deposit
a non nel sottocutaneo, ma in sedi atipiche, anomale: all'interno del fegato, at
torno ai visceri, all'ilo renale, al cuore, nel pericardio, alle vene, alle alte
vie respiratorie; quindi il grasso che predispone alle conseguenze pi temibili d
ell'obesit che sappiamo essere il diabete, l'ipertensione, la dislipidemia, la si
ndrome dell'apnea ostruttiva del sonno, la malattia steatosica epatica fino ai g
radi pi elevati, l'aterosclerosi anche per meccanismi diversi, la cardiomiopatia
dell'obeso e, nel caso specifico, la presenza di insulino resistenza sull'ovaio,
che pu determinare, facilitare la comparsa della sindrome dell'ovaio policistico
.
-Valutazione di acantosi, quindi la presenza id questo ispessimento della cute c
on questo colore pi scuro che, in maniera molto caratteristica, immediatamente sp
ia di un iperinsulinemia e quindi di un insulino-resistenza.
-Poi dobbiamo andare a guardare se esistono altri segni di virilizzazione oltre
all'irsutismo che sono quelli a cui abbiamo accennato prima
-I segni eventuali di ipercorstisolismo. In genere nell'ipercortisolismo, cio nel
la sindrome di Cushing, ben altro quello che domina la scena, anche perch in ques
to caso la morfologia corporea cambia e la deposizione centrale piuttosto caratt
eristica, anche se nell'obesit pu trarvi in inganno:
ha anche una facies caratteristica a luna piena
gibbo dorsale
arti molto sottili, con la muscolatura che tende ad essere atrofica visto che a
differenza degli steroidi anabolizzanti che la stimolano, il cortisolo un ormone
che determina un aumento della proteolisi, sia a livello muscolare, sia a livel
lo degli altri distretti
la pelle pi fragile con formazione di ecchimosi molto facilmente; ci possono esse
re vasi che tendono a spaccarsi, con delle soffusioni emorragiche superficiali
Insomma, il quadro dell'iperandrogenismo in questo caso si innesta su una serie
di segni che sono abbastanza caratteristici della sindrome di Cushing. Poi chiar
amente esistono anche altre manifestazioni, che per sono anche nell'obesit viscera
le in genere, come l'ipertensione ed altri elementi.
indagini strumentali e test:
-Se noi sospettiamo un ipercortisolismo dobbiamo andare nell'iter diagnostico: t
est di soppressione, diagnostica per immagini ed altro.
-Se pensiamo che sia una patogenesi di tipo ovarico o surrenalico (diversa dal C
ushing per quest'ultimo), allora possiamo verificare innanzitutto i livelli di o
rmoni androgeni circolanti, quindi testosterone, androstenedione, deidroepiandro
sterone solfato, che possono orientarci per un iperandrogenismo surrenalico od o
varico secondo i criteri di cui abbiamo parlato prima.
Importante anche valutare le gonadotropine, perch abbiamo detto che nella sindrom
e dell'ovaio policistico l'LH viene prodotto ed presente in quantit superiori all
'FSH, con inversione del rapporto LH/FSH.
L'altro ormone che importante valutare il 17 idrossiprogesterone perch abbiamo de
tto che il deficit di 21 alfa idrossilasi relativamente frequente e spesso pu pas
sare inosservato.
Quando noi troviamo valori di androgeni particolarmente elevati il sospetto di t
umore ovarico o surrenalico deve esserci, e quindi la diagnostica per immagine d
elle ovaie e dei surreni estremamente importante per andare alla ricerca di even
tuali masse che potrebbero essere responsabili.
CICLO MESTRUALE E ORMONI:
Mentre quando tu vai ad interpretare gli ormoni tiroidei hai a fianco i valori d
i riferimento e vedi se l'fT3, l'fT4 ed il tsh sono nella norma, quando hai le d
osi degli ormoni ovarici (LH, FSH, estradiolo e progesterone) a fianco hai dei v
alori di riferimento che non significano niente se non hai ben chiaro a quale mo
mento del ciclo tu hai fatto il prelievo.
Quando voi volete andare ad indagare in generale una funzione mestruale della do
nna, andate a cercare le conc. degli ormoni quali sono nella seconda met del cicl
o.
In una donna che ha delle mestruazioni abbastanza regolari quindi, una settimana
/dieci giorni prima di quella che la data presunta del flusso si fa un prelievo
e se io trovo il progesterone elevato in questa fase, so che c' stato un ciclo ov
ulatorio. Questo mi pu indicare che si pu trattare di un irsutismo idiopatico, di
un'alopecia androgenetica costituzionale, magari di una forma lieve di disfunzio
ne surrenalica, ma mi esclude quelle che sono le condizioni particolari.
Se non prevedibile la data presunta del flusso, allora lei far dosaggi seriati. Q
uando viene il prossimo flusso mi fa un profilo gonadico di seconda/quarta giorn
ata, me lo ripeti una settimana dopo, e poi un'altra settimana e cos via. Dopodic
h devi interpretarli in funzione di quello che stato il flusso precedente e possi
bilmente il flusso successivo. In questo modo tu puoi aver un'idea di come si mo
dificata la secrezione dei vari ormoni in questo frangente e capire se stato un
ciclo ovulatorio, uno anovulatorio, se esiste un rapporto LH/FSH invertito, se t
ende ad esserci un'ipoproduzione di estrogeni o magari un'iperproduzione.
Hai un'idea di come il ciclo di quella donna. E quindi bisogna tenere a mente l'
andamento di questi ormoni:
-che nella prima fase il progesterone praticamente assente, bassissimo, mentre g
li estrogeni sono bassi e tendono poi a salire; il rapporto FSH/LH a favore del
l'FSH perch quello che poi va a stimolare la crescita del follicolo.
-poi abbiamo una fase periovulatoria caratterizzata da elevati picchi di Gonadot
ropine assieme ad un'elevata concentrazione di estradiolo, 17 beta estradiolo.
Se io ho l'estradiolo basso penser ad un'insufficienza ovarica: la pi semplice la
menopausa, ma possono esserci altre situazioni in cui l'ovaio non risponde alle
gonadotropine. Quindi un'insufficienza ovarica legata a vari motivi che per feed
back mi porta ad un aumento dell'LH e dell'FSH.
Se invece LH ed FSH sono alti insieme all'estradiolo io devo ragionevolmente pen
sare ad un picco ovulatorio.
-Poi si va nella seconda fase che ha un'altra caratteristica: quella di avere un
progesterone alto nelle concentrazioni tipiche della fase luteinica e questo im
portante perch ci dice che questa donna ha ovulato.
DOMANDE: in neretto gli studenti:
La differenza effettiva fra iperandrogenismo ed irsutismo di tipo quantitativo?
No, l'irsutismo una delle manifestazioni dell'iperandrogenismo, quindi iperandro
genismo significa irsutismo, acne e virilizzazione, ipertrofia muscolare e clito
ridomeglia.
Si, ma abbiamo anche detto che per l'irsutismo si pu manifestare anche autonomamen
te, anche in assenza di iperandrogenismo!
L'irsutismo si pu certamente presentare anche in assenza di iperandrogenismo e in
questo caso sar un irsutismo idiopatico costituzionale. La differenza non di tip
o qualitativo, perch in uno c' gli androgeni alti e nell'altro no.
Quindi quantitativo!
Non quantitativo, a meno che non si intendano i livelli di androgeni nel sangue.
Si, certo!
Allora s. Se tu hai androgeni nel sangue in quantit elevata, un iperandrogenismo,
per attenzione, se tu hai una quantit di androgeni nel sangue elevata, difficile c
he l'irsutismo sia presente da solo.
Quindi un irsutismo da solo ti fa pi pensare ad una forma idiopatica e costituzio
nale, per esistono delle forme pi sfumate in cui gli altri segni di androgenismo m
agari non sono evidenti, ed allora in quel caso ti devi aiutare con gli esami de
l sangue. Per quantitativamente gli ormoni presenti nel sangue della donna sono q
uelli che ti dicono se c' iperandrogenismo o meno. Quindi a parte quello che il s
ospetto clinico che tu avrai visitando la donna, poi ti devi appoggiare a quelli
che sono i tuoi esami ormonali.
05/12/2014 Santini, Cocciaro
Iperprolattinemie
Generalit
La prolattina un ormone prodotto cellule lattotrope dall'ipofisi (15-25% delle c
ellule ipofisarie anteriori), localizzate nelle regioni laterali dell'ipofisi an
teriore). un ormone proteico, un polipeptide di 199 AA.
La PRL presente in circolo in forme diverse: esiste una forma monomerica, (24kDa
) che quella attiva, cio la molecola come tale, ma pu essere presente in forma di
aggregati, che sono meno attivi ma vengono dosati dai comuni metodi radioimmunlo
gici.
Si lega ad un rece
ttore specifico espresso in particolare
nella mammella, m
a presente anche su altri tipi cellulari.
Quando si lega al
recettore, determina la dimerizzazione
del recettore, cio
i due recettori si avvicinano e una
molecola di ormone
, con i due recettori accoppiati,
determina l'attiva
zione dei segnali intracellulari, che
porteranno ad un e
ffetto biologico diverso a seconda della
natura della cellu
la.
Secrezione
I vari ormoni ipo
fisari sono secreti attraverso lo stimolo
delle tropine ipot
alamiche. Quindi la maggior parte degli
ormoni ipofisari,
prevalentemente, risponde
positivamente all
o stimolo di un peptide ipotalamico, ad
esempio il TRH pe
r l'ormone tireotropo, GHRH per il GH il GnRH per le gonadotropine, il CRF per l
'ACTH.
Nel caso della PRL avviene un fenomeno opposto, cio il mediatore ipotalamico, la
dopamina, ha un effetto inibente, quindi tonicamente inibisce la secrezione dell
a PRL da parte dell'ipofisi.
Nella pratica avviene che se l'azione ipotalamica viene meno, se non esiste ipot
alamo, per quello che riguarda tutti gli altri ormoni ipofisari, si riduce la se
crezione, e quindi si ridurr la secrezione di TSH, dell'ACTH, delle gonadotropine
, del GH ecc.
Nel caso della PRL avviene l'opposto:
? Se non avviene pi l'inibizione dopaminergica da parte dell'ipotalamo, la PRL au
menta.
Tutte le volte che l'ipofisi rimane isolata, si riduce la produzione dei diversi
ormoni e aumenta la produzione di PRL, e questo importante clinicamente.
La PRL un ormone che risente dello stress, inteso come qualsiasi tipo di stress,
anche fisico, come malattia o una qualunque situazione in cui l'organismo debba
rispondere ad aumentate richieste. Tutto questo porta ad un aumento della PRL.
La PRL risponde poi positivamente ad uno stimolo fisiologico importante, che que
llo della suzione del capezzolo.
La PRL l'ormone da cui dipende la lattazione, quindi l'allattamento del neonato.
L'allattamento viene mantenuto attraverso lo stimolo esercitato dal piccolo che
succhia il capezzolo: la suzione mantiene e stimola la secrezione di PRL.
Altri stimoli alla produzione di PRL sono:
L'ossitocina, un ormone prodotto dalla neuroipofisi,
il TRH, la tropina ipotalamica che stimola il TSH
gli estrogeni,
la serotonina
gli oppioidi.
La PRL ha un certo feedback negativo, non cos importante come per gli altri ormon
i, sulla sua stessa secrezione, ma ha anche un feedback sulla sintesi, secrezion
e e turnover ipotalamico della dopamina.
La PRL comincia ad essere importante al momento della pubert perch, unitamente all
'azione degli estrogeni, dell'ormone della crescita e dell'IGF-1, nella donna de
termina la comparsa dei caratteri sessuali secondari, principalmente lo svilupp
o della mammella.
Gravidanza, allattamento e amenorrea
La PRL diventa fisiologicamente rilevante al momento della gravidanza, durante l
a quale aumenta fisiologicamente.
La PRL serve, unitamente agli estrogeni, a preparare la mammella all'allattament
o.
Durante la gravidanza la mammella:
diventa pi grande,
aumenta la componente ghiandolare,
si preparano i dotti,
si prepara in modo che subito dopo il parto si abbia quella che viene chiamata l
a montata lattea
La produzione del latte per durante la gravidanza non si verifica fin tanto che c
i sono gli estrogeni. La presenza degli estrogeni e della PRL fondamentale per l
a preparazione della mammella, ma gli estrogeni allo stesso tempo costituiscono
un freno alla montata lattea.
Dopo il parto, con l'espulsione della placenta, che durante la gravidanza produc
e estrogeni (normalmente sono prodotti dall'ovaio, ma durante la gravidanza la p
lacenta il vero organo endocrino che sostiene la produzione in quantit elevata di
estrogeni), c' una brusca caduta degli estrogeni e si ha l'inizio della secrezio
ne lattea, che sostenuta dal persistere dei livelli elevati di PRL, che vengono
mantenuti con la suzione.
Elevati livelli di PRL hanno anche un ruolo sull'ipofisi, infatti inibiscono la
secrezione delle gonadotropine.
Agisce prevalentemente a livello ipotalamico, riducendo la pulsatilit del GnRH, c
io della tropina ipotalamica che ha una secrezione pulsatile ed grazie a questa p
ulsatilit che vengono prodotti LH e FSH.
Se si vuole arrestare la funzione ipofisaria e quindi quella ovarica, si deve so
mministrare GnRH in quantit elevate e stabili e cos, sopprimendo la pulsatilit, si
arresta la produzione di LH e FSH.
La PRL stabilizza i livelli di GnRH, in questo modo impedisce che durante l'alla
ttamento l'ovaio ricominci a funzionare. Questo avrebbe uno svantaggio immediato
, perch al risalire delle concentrazioni di estrogeni, si inibirebbe la secrezion
e di latte e quindi si bloccherebbe anticipatamente la funzione dell'allattament
o.
La PRL ha anche una funzionare contraccettiva naturale: finch il bambino non stat
o svezzato non fisiologico che avvenga una nuova gravidanza.
Esiste quel periodo dopo il parto di amenorrea, in cui la donna non ovula, per
consentire il completamento dello svezzamento e la crescita del bambino, finch il
bambino non autonomo dal punto di vista alimentare.
Solo dopo questa fase potr riprendere la funzione riproduttiva e una normale cicl
icit ovarica.
NOTA: Quando per qualche motivo l'allattamento viene meno oppure interrotto e si
inibisce la secrezione di PRL, allora ricomincia il ciclo ovario e c' la possibi
lit che ci sia una gravidanza prima dei tempi fisiologici che sono necessari perc
h il primo nato possa avere un completamento di queste prime fasi di sviluppo.
Si pensa che la PRL possa avere un ruolo come modulatore della funzione immunita
ria, sarebbe un fattore di crescita per le cellule del sistema immunitario, ma n
on ancora chiaro.
La pulsatilit
La secrezione della PRL pulsatile nelle 24 h ed massima durante la notte. Le sue
concentrazioni variano nel sangue in base a tutta una serie di stimoli. In gene
rale i valori normali sono:
5-25 ng/mL nella donna
5-15 ng/mL nell'uomo
Un valore isolato di PRL misurato in un momento della giornata pu in realt non ri
specchiare la reale situazione dell'ormone.
Per valutare le concentrazioni degli altri ormoni si fa semplicemente un preliev
o: ad esempio, trovare un TSH molto alto, porta a pensare che esista un ipotiroi
dismo, perch il TSH un ormone che, anche se ha delle oscillazioni, in particolare
aumenta durante la notte, nel corso della giornata sostanzialmente stabile e h
a dellevariazioni minime.
Non cos per la PRL.
La PRL ha un picco notturno, ma durante la giornata, a seconda di varie condizio
ni e possibili stress a cui il soggetto va incontro, pu subire delle oscillazioni
.
Es: lo stress che deriva dal dover fare un prelievo del sangue, il piccolo dolor
e provocato dall'ago, pu determinare un'impennata dei valori della PRL. Va tenuto
presente senn si inizia un iter diagnostico che superfluo, pensando ad un iperpr
olattinemia che invece non c'.
Un errore frequente, che si verifica soprattutto nelle corsie degli ospedali, di
misurare la PRL al momento del risveglio.
Es: Nelle corsie degli ospedali passa l'infermiera al mattino presto, spesso la
persona sta ancora dormendo, viene svegliata e gli viene fatto subito il preliev
o. In questa fase si rischia di prendere i valori di PRL che sono nella coda del
picco della notte, e troveremo dei valori sempre alti. Se avessimo dosato la PR
L pi avanti nella giornata avremmo trovato dei valori perfettamente normali.
Cause di iperprolattinemia:
Nel momento in cui troviamo livelli elevati di PRL possiamo distinguere:
Condizioni fisiologiche, in particolare la gravidanza. Nel caso di livelli eleva
ti di PRL, per prima cosa deve essere esclusa la presenza di una gravidanza.
Farmaci, che agendo sul sistema dopaminergico e sul sistema oppioide, determina
no un aumento della secrezione dell'ormone.
Malattie:
- dell'ipotalamo,
- del peduncolo ipotalamo-ipofisario,
- dell'ipofisi
- malattie sistemiche.
Esistono poi degli errori di laboratorio, con la presenza di artefatti.
Cause fisiologiche:
Le condizione fisiologiche di iperprolattinemia sono:
La gravidanza,
l'allattamento, inteso come coda della gravidanza,
il sonno,
qualsiasi condizione di stress, sia fisico che psicologico.
Durante la gravidanza si ha:
un'iperplasia ed ipertrofia delle cellule lattotrope fino a costituire il 50% de
lle cellule ipofisarie al termine della gravidanza.
Incremento del volume dell ipofisi fino a oltre il 130% del volume iniziale.
Incremento graduale e costante della prolattinemia (fino a 250 ng/ml al III trim
estre)
I livelli di PRL raggiungano il picco al 3 trimestre della gravidanza, poi decad
ono nelle ultime settimane e si mantengono elevati per tutta la durata dell'alla
ttamento, che pu andare avanti mesi, a volte anche pi di un anno, grazie allo stim
olo legato alla suzione.
Cause farmacologiche:
Possono causare un aumento della PRL:
tutti gli antagonisti dopaminergici. Sono prevalentemente farmaci psichiatrici,
quindi neurolettici, i butiferroni.
Inibitori della sintesi della dopamina (metildopa)
Alcuni anestetici
anticonvulsivanti
vari antidepressivi, in particolare i triciclici,
gli antistaminici
antipertensivi
alcuni agonisti colinergici,
gli estrogeni,
gli oppioidi e i loro antagonisti ? * 1
Sono farmaci che si trovano frequentemente e che determinano invariabilmente un
aumento dei livelli di PRL. Molti malati psichiatrici devono fare uso di questi
farmaci.
Domanda: Scusi professore, ma non sono agonisti degli oppioidi?
Risposta: S, ma ci sono anche degli antagonisti che hanno delle funzioni, su cert
i recettori, che stimolano comunque. Sono agonisti parziali. ? *2
Sono farmaci che determinano un aumento della PRL, fino ad arrivare a situazioni
cliniche, come l'amenorrea.
In queste situazioni inutile andare a ricercare l'iperprolattinemia, non c' sicur
amente.
Es: In un pz che fa neurolettici del tutto inutile dosare la PRL perch per defini
zione deve essere elevata, un epifenomeno non voluto ma inevitabile.
Cause patologiche:
Tutto ci che determina lesioni ipotalamiche e del peduncolo, (granulomi, infiltra
zioni, irradiazione, cisti della tasca di Rathke, traumi, tumori), pu portare ad
un ipopitituarismo per quello che riguarda tutti gli altri ormoni ipofisari, ma
nel caso della PRL determina un aumento dei valori.
Non un valore particolarmente elevato, ma sensibile e talvolta pu anche determina
re manifestazioni cliniche.
Esistono poi situazioni legate a malattie dell'ipofisi, in particolare gli adeno
mi ipofisari, che sono tumori benigni secernenti PRL.
Gli adenomi possono secernere solo PRL o PRL e altri ormoni. talvolta si trova
la PRL insieme al GH, con acromegalia associata.
Tra le lesioni ipofisarie possiamo trovare anche l'ipofisite e adenomi non GH o
PRL secernenti.
Ci possono anche essere situazioni in cui la lesione dell'ipofisi si accompagna
ad una distorsione del peduncolo, nel caso della sella vuota, con una riduzione
degli altri ormoni ipofisari e la piccola porzione di ipofisi che resta, non pi i
nibita dalla dopamina, aumenta la produzione di PRL
Malattie sistemiche, che attraverso meccanismi di altre vie ormonali determinano
un aumento della PRL, tra questi:
- insufficienza renale cronica,
- varie malattie che colpiscono il torace, dai traumi all'Herpes Zoster (il fuoc
o di Sant'Antonio), che innescano un meccanismo simile a quello innescato dalla
suzione del capezzolo, quindi attivano delle vie nervose che stimolano la secrez
ione di PRL.
- ovaio policistico
- patologie del capezzolo
- patologie spinali
Gli artefatti
C' una possibilit che la PRL sia presente in circolo come complessi.
Possono essere dimeri, trimeri, a volte polimeri, oppure ci possono essere AC d
iretti contro la PRL che assemblano pi molecole di PRL.
In questo caso, facendo un dosaggio radioimmunologico normale i valori di PRL ri
sultano elevati, mentre la PRL attiva in realt normale.
In questo caso si deve ricorrere a dei sistemi che permettono di separare le for
me coniugate, chiamate macroprolattine, dalla forma libera, che quella attiva.
Il metodo si basa sull'utilizzo del polietilenglicole (PEG), una sostanza che ne
l sangue viene utilizzata per precipitare i complessi proteici, come ad esempio
i complessi antigene-anticorpo.
Il PEG isola questi complessi cos il siero, una volta separato dal precipitato, c
ontiene solo i monomeri che possono essere dosati e danno un'idea dei reali valo
ri di PRL.
Questo, in un laboratorio specializzato, viene fatto di routine ogni volta che v
iene trovato un valore di PRL aumentato.

Manifestazioni cliniche
I quadri sono differenti se si parla della donna o dell'uomo.
Le manifestazioni sono diverse in funzione di quelli che sono gli effetti in par
ticolare sulla mammella e sui vari caratteri sessuali.
Nella donna
Alcuni effetti sono legati allo stimolo cronico e intenso che la PRL esercita su
lla mammella, che pu portare alla comparsa di latte, secrezione lattea, che defin
ita galattorea, come quella che si ha nella donna dopo la gravidanza.
A volte la galattorea cos importante che spontanea, quindi la donna riferisce di
trovare il reggiseno costantemente bagnato per la secrezione di latte.
Altre volte la galattorea meno evidente, ma si pu provocare: determinando una spr
emitura manuale del capezzolo, si osserva la fuoriuscita di qualche goccia di la
tte.
NOTA: La fuoriuscita di latte strizzando il capezzolo spesso avviene nella donna
nei mesi successivi al termine dell'allattamento.
Es: in una donna nella quale con la spremitura esce una goccia di latte, sempre
necessario chiedere quando ha avuto l'ultima gravidanza e quando ha finito di al
lattare. Se l'ultima gravidanza stata un anno prima e ha finito di allattare 3 m
esi prima, non sar una vera galattorea, una galattorea residura post-allattamento
.
Trovare una galattorea deve far pensare alla possibilit di una iperprolattinemia
sempre dopo aver escluso che non ci sia stato un allattamento nei mesi precedent
i.
Ci sono poi conseguenze legate all'inibizione della funzione ovarica.
La PRL inibisce secrezione pulsatile di GnRH e di conseguenza si inibisce la sec
rezione di LH e FSH.
Questo pu portare a cicli anovulatori, fino ad una vera e propria oligomenorrea e
amenorrea. Amenorrea che si accompagna a ridotta secrezione di estrogeni.
La ridotta secrezione di estrogeni con livelli di PRL elevati portano ai casi di
galattorea pi importanti, con tutto quello che collegato ad un ipoestrogenismo p
rolungato.
Nella donna dobbiamo sospettare iperprolattinemia in caso di:
donne che riferiscono mestruazioni irregolari, soprattutto con cicli molto lungh
i.
scomparsa di mestruazioni in donne che hanno sempre avuto cicli normali, magari
associata ad infertilit: il ginecologo chiede sempre un dosaggio della PRL in don
ne che stanno cercando di rimanere incinta ma non ci riescono, in modo da esclud
ere un'iperprolattinemia.
All'E.O. la presenza di galattorea spontanea o provocata.
Nell'uomo
Nell'uomo la situazione diversa perch la mammella dell'uomo difficile che produca
latte.
Si ha la produzione di latte solo nelle forme estremamente gravi, prolungate e m
ai diagnosticate.
Le manifestazioni nell'uomo sono legate all'inibizione della secrezione di testo
sterone, quindi un ipogonadismo centrale, per l'azione della PRL sulle gonadotro
pine.
L'uomo lamenter i classici sintomi dell'ipogonadismo, che possono andare da:
riduzione della libido,
ridotta velocit di crescita barba
una ridotta fertilit.
Deficit erettile
Es: un giovane adulto si era insospettito a causa della ricrescita dei capelli s
ulla stempiatura temporale, cosa che normalmente non si verifica
Le cause di ipogonadismo nell'uomo sono molteplici e si deve anche sospettare un
a possibile iperprolattinemia e un adenoma ipofisario.
Se la galattorea spontanea importante: dal capezzolo a volte possono anche uscir
e piccoli rivoli di latte, ma pi rara.
Pi frequentemente la galattorea va provocata strizzando il capezzolo: si prende i
l capezzolo con due dita e si strizza, una manovra un po' dolorosa, ma si pu osse
rvare la fuoriuscita di una goccia di latte e questo un potenziale segno di iper
prolattinemia.
NOTA: Dalla mammella una qualche goccia sierosa o giallastra, talvolta anche ver
dastra pu avvenire comunque con la spremitura, perch sono mammelle in cui si ha un
a dilatazione dei dotti galattofori terminali, un accumulo di essudato, talvolta
con qualche cellula, anche cellule ematiche, che ristagna.
Nel momento in cui andiamo a spremere questa gocciolina esce, ma ha delle carat
teristiche o sierose o un colore totalmente diverso dal latte.
La galattorea deve essere bianca, dobbiamo avere vero e proprio latte.
Una volta sospettata una possibile iperprolattinemia, dobbiamo stare attenti nel
l'anamnesi e verificare quando stato fatto il prelievo (non vicino al sonno, non
in situazioni particolari di stress), dobbiamo indagare che farmaci sta facendo
la persona per escludere subito un'iperprolattinemia da farmaci.
Se il pz dice che sta usando un neurolettico ci si deve fermare, inutile andare
avanti perch l'iperprolattinemia una conseguenza sicura.

PRL e stress
Nella possibilit che si tratti di un iperprlattinemia da stress legata al fatto d
i essere in un ambulatorio dove prelevano il sangue, il dosaggio della PRL si fa
valutando la pulsatilit.
Si fanno dei prelievi a distanza di tempo ravvicinato, di solito 15 min sono suf
ficienti, ma si pu arrivare anche a 30 min, mantenendo una farfallina nella vena
della persona.
Si inserisce la farfallina, si fa il prelievo, si mette un po' di fisiologica, e
si ripete il prelievo dopo 15 o 30 min.
Se si trattava di un aumento della PRL legato allo stress, i valori del primo pr
elievo saranno elevati, ma gi dopo 15 min si sono normalizzati, basta che la pers
ona si tranquillizzi un attimo stando seduta, evitando di ripetere la venopuntur
a.
Se tutti i valori sono insistentemente elevati ed stata esclusa una macroprolat
tinemia (questo lo fa il laboratorio), si deve pensare ad un'iperprolattinemia v
era e a questo punto deve essere indagata l'ipofisi.
Gli adenomi
A livello dell'ipofisi si possono trovare gli adenomi.
Possono essere di varie dimensioni:
si parla di microadenoma quando inferiore al centimetro. F:M=20:1
macroadenoma per lesioni pi grandi. F:M=1:1
Micro:macro=3:1
Sono relativamente frequenti: 1/10'000 come incidenza (6/100'000 incidenza annua
le)
(l'incidenza quella annuale, la prevalenza quella fotografata in quella popolazi
one in quel momento, con le persone che sono malate di quella malattia)
Di regola il microprolattinoma ha valori di PRL pi bassi rispetto al macroadenoma
.
Esiste una proporzionalit tra la concentrazione della PRL e la dimensione dell'ad
enoma.
Valori superiori a 100 ng/mL sono fortemente sospetti per un adenoma.
PRL >200 ng/ml ? molto probabile secrezione da adenoma ipofisario
PRL <200 ng/ml ? microPRL o compressione sul peduncolo
Valori intermedi possono riconoscere condizioni diverse.
Possiamo ritrovare altre lesioni della regione ipotalamico-ipofisaria, che deter
minano una compressione, un'interruzione, una dislocazione, una distorsione del
peduncolo, che determina sempre un aumento della PRL.
Manifestazioni cliniche
Una volta trovato un adenoma, in base anche alle dimensioni, devono essere valut
ate le manifestazioni dipendenti dalla compressione delle strutture vicine.
Un adenoma molto grosso pu comprimere la restante parte dell'ipofisi e dare un di
fetto nella produzione degli altri ormoni ed accompagnarsi ad ipopitituarismo pa
rziale.
Oppure, espandendosi verso l'alto, pu determinare una compressione delle porzioni
centrali (a volte pu anche essere spostato pi di lato ma tipicamente comprime la
porzione centrale) del chiasma ottico. Si perde cos la visione bitemporale, quind
i si avr una emianopsia bitemporale, con perdita della visione laterale e viene v
alutata con il campo visivo.
NOTA: Il campo visivo si studia mettendo il pz davanti ad uno schermo e deve ten
ere gli occhi fissi su un punto. Esiste un sistema che controlla che tenga gli o
cchi fissi sul centro della macchina e poi si accendono delle luci in vari punti
tutti intorno intermittentemente. Ogni volta che la persona vede una lucina pre
me un pulsante.
Cos si pu ricostruire com' l'estensione del campo visivo e se ci sono delle zone ci
eche.
Se c' una compressione delle porzioni centrali del chiasma, le porzioni corrispon
denti della retina non funzionano e quindi il pz non vede quando si accendono le
lucine perifericamente, non preme il tasto: una classica emianopsia.

Se sono adenomi particolarmente grandi, che tendono ad infiltrarsi nei sani cave
rnosi, possono arrivare a determinare tutte le complicanze legate alla compromis
sione delle strutture che si trovano in quella zona. Possono dare anche celafea
e raramente la paralisi dei nervi cranici.
Talvolta un macroadenoma ipofisario pu andare incontro ad una apoplessia ipofisar
ia, si pu avere una necrosi ed una emorragia dell'adenoma che improvvisamente col
lassa. Inizialmente si avr un'espansione e questo pu dare un'ipopitituarismo ad i
nsorgenza acuta, con le conseguenze soprattutto dell'iposurrenalismo e poi, supe
rato il momento critico, l'adenoma si ritira e pu addirittura quasi scomparire.

Indicazioni al dosaggio della PRL


Le indicazioni al dosaggio della PRL sono:
oligo-amenorrea,
segni e sintomi di ipogonadismo,
infertilit,
galattorea.
Talvolta un pz fa una risonanza per altri motivi e scopre la presenza di un aden
oma ipofisario. In questo caso bisogna andare a cercare se l'adenoma secerne qua
lche ormone o se un cosiddetto accidentaloma, che non produce nulla.
Talvolta si ritrovano in questo modo dei prolattinomi che fino a quel momento er
ano stati paucisintomatici oppure i sintomi non erano stati riferiti dal pz.
Nel dosare la PRL utile:
fare la pulsatilit, cercando di allontanare tutte le possibili cause di stress, s
emplicemente inserendo una farfallina e aspettando; probabilmente i livelli di P
RL si riducono.
La precipitazione con polietilenglicole. Va fatta per escludere macroprolattinem
ia, che non sono infrequenti, viene fatta di routine.
Una volta venivano effettuati anche test dinamici perch la PRL risponde agli stim
oli, come il TRH.
Es: Se do il TRH per vedere come risponde il TSH, s vedr che anche la PRL aumenta
.
La PRL risponde allo stress, quindi risponde all'ipoglicemia, facendo un test d
i ipoglicemia insulica, si vedr l'aumento della PRL.
Questi sono test che vengono usati per valutare la funzione ipofisaria per un so
spetto di difetto della funzione ipofisaria.
Quando abbiamo una iperprolattinemia non serve aumentare la produzione di PRL, b
asta che ci sia una iperprolattinemia basale.
Indagini strumentali
Una volta accerta l'iperprolattinemia in termini sierologici, devono essere cerc
ate le cause.
La risonanza magnetica l'indagine principe, quella che meglio mostra l'ipofisi e
la regione ipotalamo-ipofisaria.
Nel caso di lesioni grosse utile fare anche un campo visivo.

Iter diagnostico per l'iperprolattinemia


In base alla clinica si ha il sospetto di iperprolattinemia:
si escludono le situazioni fisiologiche, non c' una gravidanza in atto
ES: se la pz riferisce che le ultime mestruazioni sono state 2 mesi prima, la pr
ima cosa da fare una beta-HCG, un test di gravidanza
Escludiamo che ci siano cause farmacologiche, si devono verificare i farmaci che
sta prendendo e che non rientrino in quelli che fanno aumentare la PRL.
Escludiamo la presenza di artefatti,
escludiamo un ipotiroidismo primitivo, come una tiroidite cronica autoimmune, co
n un ipotiroidismo in atto che si associa a iperprolattinemia perch si ha l'aumen
to di TRH, che stimola la PRL. Quando abbiamo un ipotiroidismo primitivo stiamo
sicuri che ci sar un aumento dei livelli di PRL. Di regola sono pi evidenti i sint
omi dell'ipotiroidismo quindi difficile fare diagnosi di iperprolattinemia come
conseguenza di un ipotiroidismo, ma si pu trovare.
Successivamente si ricorre alla diagnostica per immagini per verificare che sia
presente un adenoma oppure un'altra anomalia della regione ipotalamo-ipofisaria.
Possiamo trovare un micro o un macroadenoma e in questo caso pu essere utile valu
tare la restante funzione ipofisaria con i test di stimolo per le altre tropine
. Eventualmente si fa un campo visivo.

Terapia
Di regola, sia per il micro che per il macroadenoma, non richiesta la terapia ch
irurgica, se non in condizioni eccezionali.
I farmaci dopaminergici sono estremamente efficaci, non solo nel controllare la
produzione di PRL, ma anche nel ridurre la massa degli adenomi.
Nel caso di macroadenomi, consentono una riduzione abbastanza rapida e consisten
te delle dimensioni della massa.
Quindi la chirurgia un approccio che si usa sempre e meno nel caso di adenomi PR
L-secernenti.
Per microprolattinomi si pu arrivare col tempo alla scomparsa della lesione.
Nella maggior parte delle situazioni un microprolattinoma verr gestito tramite la
terapia medica, con farmaci dopaminergici come la bromocriptina, che il primo f
armaco dopamino agonista che stato utilizzato.
Ora sono presenti anche farmaci a lunga durata d'azione, come la cabergolina, ch
e possono essere somministrati una o due volte a settimana e che sono estremamen
te efficaci.
Con questi farmaci possiamo controllare anche per anni l'iperprolattinemia ed as
sistere ad una progressiva riduzione delle dimensioni.
NOTA: farmaci e gravidanza
Il farmaco deve essere interrotto se la donna vuole una gravidanza.
Se la diagnosi stata in una donna perch stava cercando di avere una gravidanza, l
a gravidanza non pu avvenire per i motivi suddetti.
La pz quindi comincia la terapia con dopaminergici, ricomincia il ciclo ovarico
e pu avere una gravidanza.
Nel momento in cui inizia la gravidanza, il dopaminergico deve essere sospeso pe
rch a quel punto la PRL servir per sostenere la produzione di latte.
La pz riprender poi il farmaco dopo la gravidanza.
quindi una terapia a lungo termine, con cui la donna convive, di solito senza gr
andi effetti collaterali importanti.
Se l'adenoma particolarmente aggressivo o resistente alla terapia, se non si ha
un sufficiente controllo della PRL o una sufficiente riduzione delle dimensioni
dell'adenoma o se si ha una progressione volumetrica dell'adenoma, pu essere nece
ssaria la terapia chirurgica trans-sfenoidale.
Gli obiettivi della terapia sono:
eliminare i sintomi,
consentire la ripresa della funzione gonadica,
la fertilit,
nel caso di macroadenomi, controllare i sintomi legati alla compressione delle s
trutture circostanti.
In questa diapositiva vedete che un adenoma di grosse dimensioni pu nettamente ri
dursi col tempo.

Gli effetti collaterali sono pi importanti all'inizio della terapia, poi si atten
uano.
* 1 il professore parla di antagonisti degli oppioidi e sulle slide sono citati
morfina, metadone ed eroina, ma questi sono AGONISTI FORTI degli oppioidi. Io cr
edo che il professore, anche semplicemente seguendo la logica, si riferisca a qu
este sostanze, quindi corretto dire agonisti, perch gli antagonisti degli oppioid
i sono Naloxone e Naltrexone, dei quali lui non parla.
* 2 Anche qui a me non torna, perch il pi importante agonista parziale degli oppi
oidi la buprenorfina,di cui per lui non parla. L'Harrison parla in generale di o
ppioidi.
Secondo me il succo che gli oppioidi e gli agonisti forti degli oppioidi (appunt
o metedone, eroina e morfina) provocano iperprolattinemia.
Cancro della tiroide Angela Consagra
Il cancro della tiroide la pi comune neoplasia maligna del sistema endocrino. I t
umori maligni derivati dall epitelio follicolare sono classificati sulla base dell
e caratteristiche istologiche.
I tumori differenziati, come il carcinoma papillare (CP) o follicolare (CF), son
o spesso curabili e la prognosi buona per i pazienti identificati in fase precoc
e.
Al contrario, il cancro anaplastico (CA) aggressivo, risponde scarsamente al tra
ttamento ed associato ad una prognosi infausta.
L incidenza del carcinoma tiroideo (circa 9/100.000 per anno) aumenta con l et, raggi
ungendo un plateau intorno a 50 anni. L et un fattore prognostico importante, dal m
omento che un tumore insorto in giovane et (<20 anni) o in persone pi anziane (>45
anni) associato ad una prognosi peggiore. Il cancro della tiroide 2 volte pi fre
quente nelle donne, che negli uomini, ma nel genere maschile la prognosi peggior
e.
Altri importanti fattori di rischio sono:
Storia di irradiazione della testa e/o del collo durante l infanzia
Grosse dimensioni del nodulo >4 cm
Evidenza di fissit del tumore
Metastasi linfonodali
Metastasi a distanza
Classificazione
Carcinomi epiteliali follicolari:
Carcinomi papillari:
Papillari follicolari
Variante follicolare
Variante diffusa sclerosante
Variante a cellule alte, colonnari
Carcinomi follicolari:
Minimamente invasivo
Ampiamente invasivo
Carcinoma a cellule di Hurtle
Carcinoma insulare
Carcinomi indifferenziati (anaplastici)
Carcinoma midollare:
Sporadico
Familiare
MEN2
Patogenesi e basi genetiche
Radiazioni: i primi studi sull eziopatogenesi del cancro della tiroide erano focal
izzati sul ruolo delle radiazioni esterne, in quanto esse predispongono a rottur
e cromosomiche, portando a riarrangiamenti genetici. L irradiazione esterna sul me
diastino, sul volto, sul collo, e sulla testa venivano in passato usate per trat
tare alcune condizioni, come l acne, l iperplasia delle tonsille e delle adenoidi. L e
sposizione alle radiazioni esterne predispone alla formazione di noduli tiroidei
benigni e maligni, abbassando l et d insorgenza. Anche le radiazioni derivanti dal f
allout nucleare aumentano il rischio di cancro alla tiroide.
TSH e fattori di crescita: molti tumori differenziati della tiroide esprimono i
l recettore del TSH e rispondono allo stimolo di quest ormone. Questa osservazione
fornisce le basi per il trattamento di questi pazienti con LT4.
Oncogeni e geni oncosoppressori: i tumori maligni della tiroide hanno un origine m
onoclonale, in accordo con l ipotesi che essi traggano origine da mutazioni che co
nferiscono un vantaggio di crescita ad una cellula singola.
Riarrangiamenti di RET si rilevano nel 20-40% dei casi di CP in diverse casistic
he e sono stati segnalati con maggiore frequenza nei tumori sorti dopo l incidente
nucleare di Chernobyl. La mutazione di BRAF sembra essere l alterazione genetica
pi comune nei CP. Queste mutazioni attivano la chinasi, la quale stimola la casca
ta della proteinchinasi attivata da mitogeni (MAP-chinasi). Mutazioni di Ras, ch
e ugualmente stimolano la cascata di MAP-K, vengono riscontrate nel 20-30% delle
neoplasie tiroidee, compresi CP e CF.
In una quota significativa di CF, si riscontrano mutazioni del fattore di trascr
izione coinvolto nello sviluppo tiroideo (PAX8).
La maggior parte delle mutazioni riscontrate nei carcinomi della tiroide differe
nziati, si riscontrano anche nel CA. Mutazioni di BRAF sono presenti nel 50% dei
casi, mentre le mutazioni del gene codificante per la beta-catenina sono specif
iche di questo tumore. Anche le mutazioni di p53 svolgono un ruolo importante ne
llo sviluppo di CA.
Il carcinoma midollare della tiroide (CMT), quando associato alle MEN2, presenta
una mutazione ereditaria di RET. A differenza dei riarrangiamenti di RET riport
ati per il CP, nella MEN2 le mutazioni sono puntiformi e producono l attivazione c
ostitutiva del recettore tirosinchinasico. Il CMT preceduto da iperplasia delle
cellule C, quindi ipotizzabile che altri passaggi portino alla trasformazione ce
llulare.

Carcinoma tiroideo ben differenziato


Carcinoma papillare
Il CP il tipo pi comune di cancro della tiroide e rappresenta il 70-90% dei carci
nomi della tiroide ben differenziati. CP microscopici sono presenti nel 25% degl
i esami autoptici, ma sono lesioni piccole e non clinicamente significative.
Le caratteristiche citologiche del CP, aiutano a porre la diagnosi dopo ago aspi
rato o dopo intervento chirurgico: nuclei con incisure a vetro smerigliato per l
a presenza di nucleoli e strutture papillari.
ll CP tende a essere multifocale, infiltrare la capsula tiroidea e diffondersi a
lle altre strutture del collo. Metastatizza preferibilmente per via linfatica, m
a per via ematica pu raggiungere polmone e ossa. Il coinvolgimento linfonodale pu
essere tollerato, ma probabilmente aumenta il rischio di recidiva e di mortalit,
particolarmente nel paziente anziano.
La maggior parte dei CP viene comunque diagnosticata precocemente ed ha una prog
nosi eccellente, con curve di sopravvivenza simili a quelle dei soggetti sani.

Carcinoma follicolare
Il CF ha incidenza molto variabile nelle diverse parti del mondo ed pi comune nel
le aree di carenza iodica. E difficile da diagnosticare mediante biopsia con ago
aspirato, dal momento che la d/d tra neoplasie follicolari benigne e maligne si
basa sull invasione di vasi, nervi e strutture adiacenti.
Tende a metastatizzare per via ematica interessando polmone, osso e SNC. Il tass
o di mortalit pi alto del CP, dal momento che molti pazienti vengono diagnosticati
quando il tumore arrivato allo stadio IV.

Sono considerati fattori prognostici negativi:


Metastasi a distanza
Dimensioni del tumore primitivo > 4 cm
Presenza di cellule di Hurtle (dette anche oncociti, assumono una particolare co
lorazione istologica per la presenza di numerosi mitocondri)
Significativa invasione vascolare

Trattamento nel carcinoma tiroideo ben differenziato


Terapia chirurgica: tutti i carcinomi ben differenziati della tiroide dovrebbero
essere asportati chirurgicamente . Oltre a rimuovere il tumore primitivo, l inter
vento permette di porre un accurata diagnosi e di procedere alla stadi azione. Va
considerato che il tumore pu essere multifocale, quindi interessare anche il lobo
contro laterale. L interessamento linfonodale pu essere accertato, e nel caso sian
o metastatici vengono rimossi chirurgicamente. La lobectomia si associa a una mi
nore incidenza di ipoparatiroidismo e di lesioni ai nervi ricorrenti. Per contro
, in presenza di un lobo tiroideo residuo non possiamo monitorare i livelli di t
ireoglobulina n effettuare la scintigrafia corporea per il follow up. L esecuzione
della tiroidectomia quasi totale pertanto da preferire praticamente in tutti i p
azienti. Viene sempre pi utilizzata, inoltre, l ablazione post-chirurgica del resid
uo tiroideo.
Terapia TSH-soppressiva: dal momento che la maggior parte dei tumori risponde an
cora al TSH, la soppressione del TSH mediante L-T4 un aspetto fondamentale del t
rattamento del cancro della tiroide. Sebbene con la soppressione del TSH si otte
ngano chiari benefici clinici, non esistono studi prospettici che identifichino
il livello ottimale di soppressione del TSH. Un obiettivo ragionevole quello di
ottenere la maggiore soppressione del TSH possibile, senza causare al paziente e
ffetti collaterali da eccesso di ormone tiroideo, quali fibrillazione atriale, o
steopenia, ansia e altri sintomi di tireotossicosi. I livelli di T4 libera o di
T3 libera dovranno essere monitorati per evitare il sopradosaggio.
Terapia con radioiodio: il carcinoma della tiroide ben differenziato mantiene la
capacit di incorporare il radioiodio, sebbene in maniera meno efficiente rispett
o alle normali cellule follicolari. La captazione del radioiodio determinata pri
ncipalmente dall espressione di NIS ed stimolata dal TSH, in presenza di TSH-R.
Dopo tiroidectomia quasi totale, spesso permane una certa quantit di tessuto tir
oideo residuo, soprattutto a livello del letto tiroideo e intorno alle paratiroi
di. Conseguentemente, l ablazione con terapia radio metabolica necessaria per elim
inare il restante tessuto tiroideo normale ed eventuali cellule tumorali residue
.
La prima scintigrafia totale corporea deve essere eseguita 6 mesi dopo l intervent
o chirurgico e l ablazione del tessuto tiroideo. Il follow up del carcinoma della
tiroide stato modificato dalla disponibilit del rhTSH, che in grado di stimolare
la captazione di I131, nonch dalla maggiore sensibilit del dosaggio della Tg.

Altri tipi di cancro della tiroide


Carcinoma anaplastico
Il CA un carcinoma scarsamente differenziato e aggressivo. La prognosi infausta
e la maggior parte dei pazienti muore entro 6 mesi dalla diagnosi. A causa della
sdifferenziazione di questi tumori, l assorbimento del radioiodio trascurabile,
anche se pu essere utilizzato a scopo terapeutico qualora esista una residua capt
azione tiroidea. Se il tumore radio sensibile, si pu tentare con la radioterapia
esterna.

Linfoma della tiroide


Spesso ha origine da una sottostante tiroidite di Hashimoto. Il tipo pi comune a
livello tiroireo il linfoma a grandi cellule. La citologia evidenzia cellule lin
foidi che possono essere difficilmente distinguibili da quelle del CA. Questi tu
mori sono spesso sensibili alla radioterapia esterna. L asportazione chirurgica do
vrebbe essere evitata perch potrebbe far s che la malattia si diffonda dalla tiroi
de ad altre sedi. Se la stadi azione individua localizzazione anche in altre sed
i, dovrebbero essere seguite le linee guida utilizzate per le altre forme di lin
foma.
Carcinoma midollare
Il CMT pu essere sporadico o familiare e costituisce circa il 5% dei cancri della
tiroide. Ilcarcinoma midollare della tiroide(CMT) origina dallecellule parafollico
lariocellule C.
Le cellule C migrano durante la vita embrionale dalla cresta neurale alla ghiand
ola tiroidea, sono localizzate nello strato basale dei follicoli tiroidei e rapp
resentano l 1% delle cellule tiroidee. Le cellule C sono distribuite in tutta la g
hiandola tiroidea ma sono pi concentrate nella zona tra il terzo superiore e i du
e terzi inferiori dei lobi. Si distinguono dalle cellule dell epitelio follicolare
soprattutto per la capacit di secernere lacalcitonina(CT), un piccolo peptide a si
ngola catena costituito di 32 aminoacidi il cui gene localizzato sul braccio cor
to del cromosoma 11. Nel sangue sono presenti varie forme di CT e la concentrazi
one normale di CT sierica inferiore a 10 pg/ml. Livelli basali elevati di CT, ol
tre che nel CMT, si possono riscontrare in alcune condizioni fisiologiche (gravi
danza, dopo esercizio fisico intenso, alcoolismo) e patologiche (insufficienza r
enale cronica, tiroidite cronica autoimmune, nel 15% dei pazienti con tumori neu
roendocrini).
La presenza di una sintomatologia caratterizzata da alvo diarroico o da flush cu
tanei al volto associati alla presenza di un nodulo tiroideo, sono caratteristic
he cliniche che devono indurre il medico a sospettare la presenza di un CMT. La
totalit dei pazienti con CMT clinicamente manifesto presentano concentrazioni bas
ali elevate di CT. Il dosaggio della CT, ormone che sempre consigliabile eseguir
e in presenza di noduli tiroidei, nel caso del CMT ha una attendibilit diagnostic
a maggiore a quella dell esame citologico suagoaspiratotiroideo, il quale non sempr
e risulta dirimente in tutti i casi e pu richiedere la conferma della diagnosi at
traverso l esame immunoistochimico per CT
Il trattamento principalmente chirurgico, dal momento che queste neoplasie non c
aptano il radioiodio. La radioterapia esterna e la chemioterapia possono essere
considerati trattamenti palliativi nei pazienti con malattia avanzata. Livelli
sierici elevati di calcitonina sono indice di malattia residua o di recidiva.