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MANUALE MSD
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I pazienti con deficit dell'ormone della crescita associato a ipopituitarismo generalizzato (panipopituitarismo)
avranno anche la carenza di uno o più altri ormoni ipofisari (p. es., ormone follicolo stimolante, ormone
luteinizzante, ormone adrenocorticotropo (ACTH), ormone stimolante la tiroide (TSH), ormone antidiuretico).
L'ipopituitarismo può essere primario (un disturbo pituitario) o secondario all'interferenza con la secrezione
ipotalamica di specifici ormoni di rilascio che controllano la produzione di ormoni dell'ipofisi anteriore (ormone della
crescita, ormone follicolo-stimolante, ormone luteinizzante, ormone adrenocorticotropo (ACTH), ormone stimolante
la tiroide (TSH).
Si stima che il deficit dell'ormone della crescita isolata si verifichi in 1/4000-1/10 000 bambini. Di solito è
idiopatico, ma circa il 25% dei pazienti ha un'eziologia identificabile. Le cause congenite comprendono anomalie del
recettore dell'ormone rilasciante il GH, del gene GH1 e alcune malformazioni del sistema nervoso centrale. Le cause
acquisite includono le irradiazioni terapeutiche del sistema nervoso centrale (alte dosi di radiazioni possono causare
ipopituitarismo generalizzato), la meningite, l' istiocitosi, e le lesioni cerebrali. L'irradiazione del midollo spinale,
profilattica o terapeutica, può compromettere ulteriormente il potenziale di crescita vertebrale e pregiudicare la
crescita in altezza.
L'ipopituitarismo generalizzato può avere cause genetiche, che comportano mutazioni ereditarie o sporadiche che
colpiscono le cellule della ghiandola pituitaria. In questi casi, potrebbero esserci anche anomalie dei sistemi di altri
organi, in particolare difetti della linea mediana, come la palatoschisi o la displasia setto-ottica (che comprende
l'assenza del setto pellucido, l'atrofia del nervo ottico e l'ipopituitarismo). L'ipopituitarismo generalizzato può essere
anche causato da molti tipi di lesioni che interessano l'ipotalamo (e compromettono la secrezione degli ormoni di
rilascio) o la pituitaria; gli esempi includono tumori (p. es., più comunemente craniofaringioma), infezioni (p. es.,
tubercolosi, toxoplasmosi, meningite), e disturbi infiltrativi. L'associazione di lesioni litiche delle ossa o della teca
cranica con diabete insipido è indicativa di un' istiocitosi delle cellule di Langerhans.
Il deficit dell'ormone della crescita stesso si manifesta in genere con disturbi della crescita, a volte con ritardo
nello sviluppo dei denti. L'altezza è al di sotto del 3° percentile e la velocità di crescita è < 6 cm/anno prima dei 4
anni, < 5 cm/anno da 4 a 8 anni e < 4 cm/anno prima della pubertà. Nonostante la bassa statura, un bambino affetto
da ipopituitarismo mantiene una normale proporzione tra i segmenti superiori e inferiori del corpo. La maturazione
scheletrica, valutata mediante la determinazione dell'età ossea, è > 2 anni in ritardo rispetto all'età cronologica.
Altre anomalie possono essere presenti, a seconda del difetto che ne è alla base, e il bambino può avere un
ritardato o un mancato sviluppo puberale. L'aumento di peso durante la crescita può essere sproporzionato, con
conseguente obesità relativa. I neonati che hanno difetti congeniti dell'ipofisi o dell'ipotalamo possono avere
ipoglicemia (che può verificarsi anche nei bambini più grandi), iperbilirubinemia, difetti della linea mediana (p. es.,
palatoschisi) o micropene, nonché manifestazioni di altre carenze endocrine.
Livelli del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) e livelli della proteina legante IGF3 (IGFBP-3)
Le linee guida terapeutiche attuali per la diagnosi del deficit dell'ormone della crescita richiedono l'integrazione dei
criteri di crescita, la storia medica, le prove di laboratorio, ed i risultati di imaging.
Si valuta la crescita; per tutti i bambini, i dati dell'accrescimento staturale e ponderale devono essere rappresentati
su un grafico (valutazione auxologica). (Per i bambini 0-2 anni, vedi World Health Organization [WHO] Growth
Charts; per i bambini 2 anni e più, vedi Centers for Disease Control and Prevention [CDC] Growth Charts.)
La misurazione dei livelli di IGF-1 e IGFBP-3 comincia dalla valutazione dell'asse ormone della crescita (GH)/IGF-1.
L'IGF-1 riflette l'attività dell'ormone della crescita (GH) e l'IGFBP-3 è il principale vettore di peptidi IGF. I livelli di IGF-1
e di IGFBP-3 vengono misurati perché i livelli di ormone della crescita (GH) sono pulsatili, estremamente variabili e
difficili da interpretare.
I livelli di IGF-1 variano con l'età e devono essere interpretati in relazione all'età ossea piuttosto che all'età
cronologica. I livelli di IGF-1 risultano normalmente i più bassi nella prima infanzia (< 5 anni), il loro dosaggio non
permette in queste fasce d'età una valida discriminazione tra livelli normali e alterati. Durante la pubertà, i livelli di
IGF-1 crescono e i livelli normali contribuiscono a escludere il deficit di ormone della crescita (GH). Bassi livelli di IGF-
1 nei bambini più grandi suggeriscono un deficit di ormone della crescita (GH); tuttavia, i livelli di IGF-1 sono bassi
anche in altre condizioni oltre che nel deficit di ormone della crescita (GH) (p. es., privazione emozionale, nella
denutrizione, nella celiachia, nell' ipotiroidismo) e questi disturbi devono essere esclusi. Tuttavia, i livelli di IGFBP-3, a
differenza di IGF-1, sono meno influenzati dalla denutrizione e permettono, nei bambini più piccoli, la
discriminazione tra i livelli normali e quelli alterati.
Nei bambini con bassi livelli di IGF-1 e di IGFBP-3, il deficit di ormone della crescita (GH) viene solitamente
confermato misurando i livelli di ormone della crescita (GH). Poiché i livelli basali di ormone della crescita (GH) sono
tipicamente bassi o indosabili (tranne dopo l'inizio del sonno), la valutazione a random dei livelli di ormone della
crescita (GH) non è utile e la loro valutazione richiede l'esecuzione del test di provocazione. Tuttavia, il test di
provocazione non è fisiologico, è soggetto a errori di laboratorio e poco riproducibile. Inoltre, la definizione di una
risposta normale varia con l'età, il sesso, e il centro che effettua il test e si basa su prove limitate. Il trattamento del
deficit di ormone della crescita (GH) non deve basarsi esclusivamente sui risultati dei test di provocazione
Quando la crescita è anomala si devono eseguire studi di imaging, l'età ossea deve essere determinata con una RX
della mano sinistra (per convenzione). Nel deficit di ormone della crescita (GH), la maturazione scheletrica presenta
un ritardo solitamente sovrapponibile a quello dell'altezza. Con il deficit di ormone della crescita (GH), la valutazione
dell'ipofisi e dell'ipotalamo con la RM è indicata per escludere la presenza di calcificazioni o di neoplasie e di
anomalie strutturali.
Si fanno i test di laboratorio di screening per cercare altre possibili cause di scarsa crescita, tra cui
Condizioni infiammatorie e immunitarie (p. es., anticorpi transglutaminasi tissutale, proteina C- reattiva)
Disturbi ematologici (p. es., emocromo con formula con conta differenziale)
I test genetici per sindromi specifiche (p. es., la sindrome di Turner) possono essere indicati dai reperti fisici o se il
modello di crescita differisce in modo significativo da quello della famiglia. Se si sospetta fortemente un deficit di
GH, si fanno ulteriori test di funzione ipofisaria (p. es., ormone adrenocorticotropo (ACTH), livelli sierici di cortisolo,
ormone luteinizzante, ormone follicolo-stimolante, e livelli di prolattina alle 8 del mattino).
Test di provocazione
Consigli ed errori da evitare
Dal momento che le risposte dell'ormone della crescita (GH) sono
I livelli casuali dell'ormone della
I livelli casuali dell ormone della
tipicamente alterate nei pazienti con ridotta funzione tiroidea o
surrenalica, i test di provocazione devono essere eseguiti in questi crescita sono di scarsa utilità
pazienti solo dopo aver istituito una terapia ormonale sostitutiva nella diagnosi del deficit
adeguata. dell'ormone della crescita.
Il test di tolleranza all'insulina può essere il test di stimolo più efficace per
stimolare il rilascio di ormone della crescita (GH) ma è eseguito raramente a causa del rischio di ipoglicemia. Altri
test di stimolo sono meno pericolosi, ma anche meno affidabili. Questi includono test con infusione di arginina (500
mg/kg EV dato per più di 30 min), clonidina (0,15 mg/m2 per via orale [massimo 0,25 mg]), levodopa (10 mg/kg per
via orale per i bambini; 500 mg per via orale per gli adulti), e glucagone (0,03 mg/kg EV [massimo 1 mg]). Livelli di GH
sono misurati in tempi diversi dopo la somministrazione del farmaco a seconda del tipo di farmaco.
Poiché nessun singolo test è efficace al 100% nello stimolare il rilascio di ormone della crescita (GH) (1), è necessario
eseguire due test di stimolo dell'ormone della crescita (GH) (solitamente nella stessa giornata). Generalmente i livelli
di GH raggiungono il picco da 30 a 90 minuti dopo la somministrazione di insulina o dopo l'inizio dell'infusione di
arginina, da 30 a 120 minuti dopo la somministrazione di levodopa, da 60 a 90 minuti dopo la clonidina, e da 120 a
180 minuti dopo il glucagone.
La risposta dell'ormone della crescita (GH) che è considerato normale è piuttosto arbitraria. In generale, qualunque
valore di ormone della crescita (GH) > 10 ng/mL (> 10 mcg/L) ottenuto con la stimolazione è sufficiente a escludere il
deficit classico di ormone della crescita (GH). Il deficit di GH può essere considerato per le risposte < 10 ng/mL (< 10
mcg/L; alcuni centri utilizzano una soglia più bassa, p. es., 7 ng/mL [7 mcg/L]) a due stimoli farmacologici, ma i
risultati devono essere interpretati nel contesto dei dati auxologici. A causa della natura arbitraria delle soglie per i
risultati normali nei test di provocazione dell'ormone della crescita (GH), i bambini con bassa statura altrimenti
inspiegabile e risultati al test di provocazione dell'ormone della crescita (GH) normali possono essere considerati
carenti di ormone della crescita (GH) se soddisfano la maggior parte dei seguenti criteri:
Altezza > 2,25 deviazioni standard al di sotto della media per l'età o > 2 DS al di sotto del percentile dell'altezza
dei genitori
Età ossea > 2 DS (deviazioni standard) al di sotto della media per età
Livelli sierici del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) bassi e livelli della proteina legante IGF3 (IGFBP-3)
I test di provocazione possono non rilevare i lievi difetti nella regolazione del rilascio di ormone della crescita (GH).
Per esempio, nei bambini con bassa statura secondaria a una disfunzione secretoria dell'ormone della crescita (GH),
la risposta ai test di provocazione dell'ormone della crescita (GH) è di solito normale. Tuttavia, determinazioni
seriate dei livelli di ormone della crescita (GH) nell'arco di 12 o 24 h indicano un'anormalmente bassa secrezione
integrata delle 12 o 24 h. Tuttavia, questo test è costoso e scomodo e quindi non è il test di scelta per deficit di
ormone della crescita (GH).
Se viene confermata la riduzione della secrezione di ormone della crescita (GH), devono essere eseguiti, se non sono
stati fatti precedentemente, test della secrezione degli altri ormoni ipofisari e (se alterati) degli ormoni delle
ghiandole periferiche che sono il loro bersaglio e studi di imaging.
Rif i i di i
Riferimento ai test di provocazione
1. Kamoun C, Hawkes CP, Grimberg A: Provocative growth hormone testing in children: How did we get here and
where do we go now? J Pediatr Endocrinol Metab 34(6):679–696, 2021. doi: 10.1515/jpem-2021-0045
Il deficit dell'ormone della crescita ricombinante è indicato in tutti i bambini con bassa statura che hanno
documentato un deficit dell'ormone della crescita. (Vedi anche the Drug and Therapeutics, and Ethics
Committees of the Pediatric Endocrine Society's 2016 guidelines for growth hormone and insulin-like growth factor-I
treatment in children and adolescents.) La carenza documentata di ormone della crescita si basa su reperti ausiliari,
biochimici e talvolta radiologici.
Il dosaggio dell'ormone della crescita (GH) ricombinante generalmente va da 0,03 a 0,05 mg/kg sottocute 1 volta/die.
Con la terapia, la velocità di crescita in altezza spesso aumenta di 10-12 cm/anno durante il primo anno e, anche se
successivamente l'incremento è più lento, si mantiene al di sopra dei valori pre-trattamento. La terapia viene
continuata fino al raggiungimento di un'altezza accettabile o quando la velocità di crescita è < 2,5 cm/anno. Per i
pazienti con deficit di ormone della crescita (GH) che hanno ≥ 1 anno di età e che pesano almeno 11,5 kg è
disponibile una preparazione di ormone della crescita (GH) (solapegsomatropina). Una dose iniziale tipica è 0,24
mg/kg per via sottocutanea 1 volta/settimana.
Gli effetti avversi del trattamento con ormone della crescita (GH) sono pochi, ma comprendono l' ipertensione
endocranica idiopatica (pseudotumor cerebri), lo scivolamento dell'epifisi prossimale del femore e un lieve edema
periferico transitorio. Prima dell'introduzione dell'ormone della crescita (GH) ricombinante, veniva usato l'estratto di
ormone della crescita (GH) ipofisario. Questo preparato ha raramente portato alla malattia di Creutzfeldt-Jakob
dopo 20-40 anni di trattamento. L'ormone della crescita (GH) estratto dalle ipofisi è stata utilizzato fino agli anni '80.
È controverso se bambini bassi senza evidenza di una malattia endocrina, metabolica, o altra malattia che
spieghino la bassa statura debbano essere trattati con ormone della crescita (GH). Questi bambini sono
considerati affetti da bassa statura idiopatica. La bassa statura idiopatica è definita come 2 deviazioni standard di
altezza al di sotto della media per età, una velocità normale di altezza (vicino o al limite inferiore della norma),
nessuna evidenza biochimica di una condizione che limita la crescita e un test di stimolazione dell'ormone della
crescita (GH) normale che esclude la carenza di ormone della crescita (GH) classica. L'ormone della crescita (GH)
ricombinante può essere usato per il trattamento di bambini con bassa statura idiopatica che hanno un'altezza di
2,25 deviazioni standard al di sotto della media per l'età e un'altezza prevista per gli adulti al di sotto del range
normale (ossia, < 150 cm per le femmine e < 160 cm per i maschi). Le linee guida raccomandano di non utilizzare di
routine l'ormone della crescita (GH) per ogni bambino con bassa statura idiopatica e la decisione di trattare deve
essere presa caso per caso. Le risposte al trattamento sono molto variabili. Con 5 anni di trattamento, alcuni
bambini possono avere un aumento medio di circa 5 cm in altezza da adulti, mentre altri bambini possono non
avere alcun aumento in altezza da adulti. Una risposta maggiore al trattamento con ormone della crescita (GH) può
essere attesa nei bambini con bassa statura idiopatica basata sulla risposta in altezza nel primo anno di
trattamento, l'età all'inizio del trattamento (migliore risposta se il trattamento è iniziato prima dei 9 anni nelle
ragazze e prima dei 10 anni nei ragazzi) e variazione del livello di IGF-1 rispetto al basale. Per i bambini che sono
trattati, molti esperti raccomandano di provare la terapia con ormone della crescita (GH) per 6-12 mesi, da
continuare solo se si verifica un raddoppiamento della velocità di crescita in altezza o un incremento di 3 cm/anno in
più rispetto al valore prima del trattamento. Altri esperti, invece, si oppongono a questo approccio, perché è
costoso, sperimentale, può causare effetti avversi, etichetta un bambino altrimenti sano come anormale e crea
preoccupazioni etiche e psicosociali che riguardano il mantenimento del pregiudizio dell'altezza.
Quando altre carenze ormonali ipofisarie accompagnano il deficit dell'ormone della crescita, è necessario
supplementare con ormone aggiuntivo. Bisogna somministrare cortisolo e ( Trattamento) e ormone tiroideo
(Trattamento) durante tutta l'infanzia, l'adolescenza e l'età adulta, se i livelli circolanti di questi ormoni sono bassi. Il
diabete insipido in genere richiede un trattamento permanente con desmopressina in tavoletta o sotto forma
intranasale (Trattamento). Quando lo sviluppo puberale non avviene normalmente, è indicato il trattamento con gli
ormoni steroidei sessuali (Pubertà ritardata).
La terapia con GH nei bambini con ipostaturalismo dovuto a trattamento radioterapico della ghiandola ipofisaria per
La terapia con GH nei bambini con ipostaturalismo dovuto a trattamento radioterapico della ghiandola ipofisaria per
cause neoplastiche, comporta un teorico rischio di recidiva tumorale. Tuttavia, le ricerche non hanno mostrato
un'incidenza di nuovi tumori maggiore di quella attesa o un tasso di ricorrenza più elevato. La terapia sostitutiva con
GH può essere probabilmente iniziata con sicurezza dopo almeno 1 anno dal completamento con successo della
terapia antitumorale.
Punti chiave
Il deficit di ormone della crescita può avvenire da solo o in associazione con un ipopituitarismo
generalizzato.
Le cause includono disturbi congeniti (compresi i genetici) e una serie di disturbi acquisiti
dell'ipotalamo e/o dell'ipofisi.
Il deficit di GH provoca bassa statura; numerose altre manifestazioni possono essere presenti a
seconda della causa.
La diagnosi si basa su una combinazione di dati clinici, studi di imaging, e prove di laboratorio,
usualmente compresi i test di stimolo della produzione di ormone della crescita (GH).
I bambini con bassa statura e deficit di ormone della crescita (GH) documentato devono ricevere
ormone della crescita (GH) ricombinante; altre manifestazioni di ipopituitarismo sono trattate in base
alle necessità.
Drug and Therapeutics, and Ethics Committees of the Pediatric Endocrine Society: Guidelines for growth hormone
and insulin-like growth factor-1 treatment in children and adolescents: Growth hormone deficiency, idiopathic short
stature, and primary insulin-like growth factor-1 deficiency (2016)
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