OMIM 231550

Sindrome di Allgrove

La sindrome di Allgrove (o sindrome della tripla A) si inserisce in una classe di malattie, le nucleoporinopatie, ossia
le patologie del poro nucleare. Il poro nucleare è un complesso macromolecolare dotato di multiple strutture: anelli,
una struttura radiale e un canale centrale per il transito delle macromolecole in senso bidirezionale. Di questa
categoria fanno parte malattie piuttosto rare, tra cui:
 Necrosi striatale infantile bilaterale, ossia morte del nucleo striato infantile;
 Encefalopatia acuta necrotizzante, nella quale è presente una mutazione della nucleoporina RANBP2, che
regola il traffico bidirezionale attraverso il complesso del poro nucleare.

Quadro sintomatologico
Questa sindrome fu descritta nel 1978 dal dottor Jeremy Allgrove, e da allora sono
stati descritti meno di 100 casi in tutto il mondo. Si presentò alla sua attenzione un
ragazzino di 11 anni che presentava una serie di problematiche:
 Fatica e difficoltà nella deambulazione, problematiche nel movimento degli
arti inferiori;
 Incapacità a deglutire, neanche acqua;
 Blocco della secrezione lacrimale, che comporta un’irritazione degli occhi;
 Astenia, mancanza di forza, poca propensione ad affrontare la giornata.

Il dottor Allgrove inizialmente prescrisse delle analisi del

sangue, da cui emersero parametri ematochimici più o meno
nella norma, eccetto una bassissima quantità di cortisolo nel
sangue. Il cortisolo è un ormone prodotto dalla ghiandola
surrenale in risposta allo stimolo dell’ipotalamo, serve come
risposta ad uno stress, anche emotivo, e comporta un aumento
del metabolismo basale e della concentrazione mentale. Nel
caso dell’individuo in questione, come conseguenza della
diminuzione dei valori del cortisolo, il metabolismo basale
cede.
Il medico, inoltre, per riuscire a capire il motivo per cui
il paziente non riuscisse a deglutire, prescrisse un
esofagogramma, una radiografia basata sull’ingestione di
materiale marcato, permettendo di rivelare una dilatazione
dell’esofago quando il ragazzo ingeriva qualcosa.

Il nome “sindrome della tripla A” è quindi dovuto alle caratteristiche cliniche più evidenti in questi pazienti:
 Alacrima, mancanza di lacrimazione;
 Acalasia, incapacità di deglutire;
 Adrenal insufficiency, insensibilità all’ACTH, l’ormone adrenocorticotropo che stimola la ghiandola
surrenale a rilasciare cortisolo.

Patogenesi
Negli individui affetti da questa malattia, i sintomi caratteristici hanno un esordio precoce, durante l’adolescenza;
presentano problematiche al SNA e la perdita di controllo del movimento progressiva fino a che sono ridotti in sedia
a rotelle, si tratta infatti di una malattia progressiva notevolmente invalidante.
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La patologia è causata da mutazioni del gene AAAS che codifica per la

proteina ALADIN (ALacrima Acalasia, aDrenal Insufficienty Neurological
disorder). La proteina si compone di 246 amminoacidi e non ha domini
caratteristici peculiari, è presente solo un tratto ripetuto di amminoacidi tra cui
triptofano.
Le 100 mutazioni fino ad ora identificate sono distribuite lungo tutta la
sequenza codificante, quindi questo porta ad una notevole complessità della
patologia, perché gli individui presentano problematiche più o meno severe di
caso in caso, e inoltre non c’è correlazione tra la localizzazione della mutazione e
il grado di severità della malattia, e per questo non si può predire quale sarà il
decorso della malattia stessa.

Per studiare la proteina ALADIN, venne riprodotta in vitro e furono costruiti

anticorpi contro di essa per poter individuare dove si posizionava normalmente
all’interno delle cellule umane sane, attraverso un protocollo chiamato immunofluorescenza. Il risultato emerso è che
la proteina ALADIN si localizza nell’involucro nucleare. Si inviò poi un altro anticorpo che riconosceva la
nucleoporina 358 e si notò che le due proteine erano co-localizzanti, cioè occupavano lo stesso posto nell’involucro
nucleare. Negli anni poi si è scoperto che ALADIN è localizzata nell’anello più esterno del poro nucleare (outer
ring), in stretto contatto con il citoplasma. Nonostante, però, si sia riusciti a capire la posizione di ALADIN, la sua
funzione è ancora ignota.

Sono state poi fatte delle indagini per vedere com’era il nucleo dei soggetti affetti e si notò che non c’è differenza tra
quello di un individuo sano e di uno malato, ma si vide che per alcune mutazioni ALADIN non si localizzava
correttamente nel complesso del poro nucleare. Poiché nel complesso del poro nucleare transitano tantissime
molecole, sono state analizzate alcune proteine presenti all’interno del nucleo e si è scoperto che è deficitaria la
proteina APTX coinvolta nella riparazione del DNA. A causa della mutazione di ALADIN, quindi, il passaggio di
alcune proteine è ridotto, tra queste una implicata nella riparazione del DNA e un’altra implicata nella replicazione
dello stesso, vi sono quindi difetti nella replicazione.
Non solo: emerge, infatti, che negli individui malati le mitosi non siano perfettamente regolari, le cellule
quindi non distribuiscono i cromosomi in maniera corretta e possono avere anche rischi di aneuploidie cromosomiche.
Vi sono quindi anche difetti della mitosi.

Terapia
Non si sa esattamente quale sia l’attività della proteina nel poro nucleare per questo non esiste una terapia specifica
per questa malattia, si cerca solo di ridurne i sintomi. Per ogni sintomo c’è un approccio terapeutico:
● Per la lacrimazione si somministrano lacrime artificiali;
● Per l’acalasia si interviene con intervento chirurgico;
● Per l’insensibilità all’ACTH si interviene con la somministrazione di idrocortisone;
● Per problematiche neurologiche il problema rimane insoluto.