L'INTESTINO TRA INFIAMMAZIONE

E COLONIZZAZIONE BATTERICA

«Manifestazioni gastro-intestinale
delle malattie lisosomiali".
Fabio Marzano, MD, Maddalena Zippi, MD,
DICHIARAZIONE DI ASSENZA CONFLITTO DI INTERESSI
Il sottoscritto Fabio Marzano Nato a _Roma__il__08/11/1963_e ___Residente in__Piazza Istria_______
CAP _00198_______________CITTA’ __Roma________________________ Provincia __RM__________________
TEL.____0641433363__________________ CELL___3202392721_________________________
EMAIL____fabio.marzano@aslroma2.it________________
CODICE FISCALE MRZFBA63S08H501C
In qualità di:
 Responsabile Scientifico  Direttore  Moderatore X Relatore/Istruttore  Panelista
del L’intestino tra infiammazione e colonizzazione batterica
06 novembre 2019
Ospedale S. Giovanni Calibita Fatebenefratelli – Isola Tiberina – Roma
 
ai sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 18,19 dell’Accordo Stato-Regione del 19 aprile 2012, per conto del Provider.
Consapevole che chiunque rilasci dichiarazioni mendaci è punito ai sensi del codice penale e delle leggi
speciali in materia
DICHIARA
che negli ultimi due anni
Non ha avuto rapporti anche di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo
sanitario:
 
Ai sensi del Decreto legislativo 30 giugno 2003, n. 196 - Codice in materia di protezione dei dati personali si
richiede l’autorizzazione al trattamento dei dati personali. Si precisa che le informazioni di cui sopra hanno come finalità l’utilizzo dei dati stessi
per i fini ECM e saranno messe a disposizione della Commissione Nazionale per la Formazione Continua in Medicina.
Data _06/11/2019
DICHIARAZIONE DI ASSENZA CONFLITTO DI INTERESSI
La sottoscritta Maddalena Zippi nata a _Roma__il__15/04/1975_e ___Residente in__Via Odo delle Colonne 10_______
CAP _00131_______________CITTA’ __Roma________________________ Provincia __RM__________________
TEL.____0641433310__________________ CELL___3205796467_________________________
EMAIL____maddalena.zippi@aslroma2.it________________
CODICE FISCALE ZPPMDL75D55H501I
In qualità di:
 Responsabile Scientifico  Direttore  Moderatore X Relatore/Istruttore  Panelista
del L’intestino tra infiammazione e colonizzazione batterica
06 novembre 2019
Ospedale S. Giovanni Calibita Fatebenefratelli – Isola Tiberina – Roma
 
ai sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 18,19 dell’Accordo Stato-Regione del 19 aprile 2012, per conto del Provider.
Consapevole che chiunque rilasci dichiarazioni mendaci è punito ai sensi del codice penale e delle leggi
speciali in materia
DICHIARA
che negli ultimi due anni
Non ha avuto rapporti anche di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo
sanitario:
 
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per i fini ECM e saranno messe a disposizione della Commissione Nazionale per la Formazione Continua in Medicina.
Data _06/11/2019
Cosa sono e cosa fanno i Lisosomi
I lisosomi sono vescicole (organuli sferici) delimitate
da una membrana a doppio strato lipidico, che
racchiudono enzimi idrolitici, in grado, nella
digestione intracellulare, di aggredire e scindere
macromolecole (proteine, acidi nucleici, polisaccaridi
e grassi). Si trovano nelle cellule con maggiore attività
metabolica e nei fagociti.
Dimensioni
tra 0,05 e 0,5 mm

pH compreso fra 5/4

Presenza di trasportatori
di protoni
 Enzimi idrolitici
 Gli enzimi idrolitici dei lisosomi sono detti idrolasi acide e comprendono
proteasi (che tagliano le proteine), nucleasi (che tagliano gli acidi nucleici),
glicosidasi, lipasi ecc. Se i lisosomi si rompono, la cellula stessa viene
distrutta, poiché gli enzimi che essi contengono sono capaci di scindere tutti
i composti principali presenti nella cellula.
I lisosomi contengono ognuno
idrolasi diverse, che svolgono
l'ampia serie di differenti
funzioni digestive. Le idrolasi
dei lisosomi sono sintetizzate
nel reticolo endoplasmatico,
come le altre proteine, e
trasferite in seguito nel lume
dell'apparato del Golgi. I
lisosomi si formano per
gemmazione (si staccano
come goccioline di
membrana) dalle cisterne più
esterne dell'apparato del
Golgi.
 Funzioni dei lisosomi
1. Autofagia: digestione idrolitica delle cellule del proprio materiale
citoplasmatico usurato, danneggiato o indesiderato. Il materiale è
separato in una membrana-vacuolo che si fonde con i lisosomi per la
digestione.

2. Eterofagia: –Fagocitosi
Digestione di materiale esogeno –Pinocitosi
–Endocitosi
3. Ruolo nella degradazione delle proteine:
La proteina sottoposta a turn-over (sostituita da nuova) viene digerita.
Il processo è completato da proteinasi e non richiede ATP.

4. Ruolo durante la vita embrionale:

I lisosomi aiutano a causare l'APOPTOSI (morte programmata delle
cellule)
 Funzioni dei lisosomi
I «corpi residui» rimangono nelle cellule per tutta la vita,
diventano maggiormente evidenti nella vecchiaia sotto
forma di lipofuscina (pigmento ricco di lipidi).
 Malattie lisosomiali
 Mucopolisaccaridosi (MPS) difetto nella degradazione dei
mucopolisaccaridi (glicosoaminoglicani)
 Sfingolipidosi (glicolipidosi) mancano gli enzimi per la
degradazione delle sfingomieline, dei cerobrosidi e dei gangliosidi,
tutti componenti delle cellule nervose.
 Oligosaccaridosi in cui mancano gli enzimi per il metabolismo
degli zuccheri a catena corta e delle proteine a loro legate
(glicoproteine)
 Malattie legate al mancato trasporto all’interno dei lisosomi di
sostanze che dovrebbero essere degradate
 Malattie legate al mancato trasporto all’interno dei lisosomi degli
enzimi lisosomiali
 Malattie sempre legate a deficit di enzimi lisosomiali specifici per
singole molecole: per esempio la malattia di Pompe: la maltasi
acida che è deputata alla degradazione del glicogeno
 Malattie da accumulo lisosomiale
- La malattia di Tay-Sachs è stata la prima “Malattia da

Accumulo Lisosomiale” (LSD) ad essere descritta nel 1881

(Esosaminidasi A).
- La malattia di Gaucher la seconda (1882) (Glucocerebrosidasi).
Il primo legame tra un difetto enzimatico ed una LSD (difetto di α-
glucosidasi nella M. di Pompe) fu pubblicato da Hers nel 1963.
 La terapia della M. di Gaucher con β-glicuronidasi
 fu praticato, con successo, nei primi anni 90.

IA
OR
ST
Classificazioni
 Principali Sfingolipidosi
Malattia Difetto Sfingolipide Sintomi
enzimatico
Fabry α-galattosidasi A Ceramide- Eruzione cutanea,
triesoside insufficienza renale
Gaucher Glucocerebrosidasi Gluco-cerebroside Epato-splenomegalia,
erosione ossa lunghe e
pelvi; ritardo mentale
Krabbe β-galattosidasi Galatto- Mancanza di mielina;
cerebroside ritardo mentale
Niemann- Sfingomielinasi Sfingo-mielina Epato-splenomegalia;
Pick ritardo mentale
Sandhoff Esosaminidasi Globoside e Sintomi simili a Tay-Sachs,
A (α2β2) + B (β4) GM2 con sviluppo più rapido
Tay-Sachs Esosaminidasi A GM2 Ritardo mentale; cecità,
marchio rosso (a ciliegia)
sulla macula
 Principali Mucopolissacaridosi
Malattia Difetto Sintomi
enzimatico
Hurler α-l-iduronidasi opacità corneale, retrazioni delle articolazioni, disostosi multipla, facies con lineamenti
Scheie grossolani, macroglossia, organomegalia, ritardo mentale, malattia delle valvole cardiache,
Hurler-Scheie disturbi alla vista e all'udito, ernia inguinale e ombelicale, apnea del sonno, idrocefalo

Hunter Solfato solfatasi Nella forma grave, progressiva disabilità intellettiva e fisica, decesso prima dei 15 anni
dell'iduronato
Sindrome di Eparan-solfato simile alla sindrome di Hurler, ma con grave
Sanfilippo Tipo I sulfamidasi disabilità intellettiva e lievi manifestazioni somatiche
Sindrome di Galattosamina-6-solfato simile alla sindrome di Hurler, ma con gravi
Morquio solfatasi alterazioni ossee compresa ipoplasia dentaria; possibile normale
intelligenza

Sindrome di N-Acetil simile alla sindrome di Hurler, ma intelligenza

Maroteaux-Lamy galattosamina Normale
α-4-solfato
solfatasi

Malattia di Wolman Lipasi acida disturbi della crescita; vomito; diarrea, steatorrea; epatosplenomegalia; fibrosi
Lisosomiale epatica; ipertensione
polmonare; calcificazione surrenale; xantomatosi epatica, delle ghiandole surrenali,
dei linfonodi, del midollo osseo, dell'intestino tenue, dei polmoni e del timo;
ipercolesterolemia e livelli lipidici plasmatici elevati o normali; cellule schiumose
nel midollo. Nella malattia di Wolman, decesso durante l'infanzia
 Principali Oligosaccaridosi
Malattia Difetto Sintomi
enzimatico
Sialidosi Neuraminidasi 1 facies grossolana, ipotonia, epatomegalia, ascite,
(tipo II) (sialidasi) ernia inguinale, ritardo della crescita, atrofia
muscolare, laringomalacia, disostosi multipla

Sindrome di Protective facies grossolana, opacità corneale, macchie rosso

Goldberg protein/cathepsin ciliegia, disabilità intellettiva, convulsioni, disostosi
A (PPCA) multipla, perdita dell'udito, emangiomi, malattie
delle valvole cardiache
Fucosidosi α-L-Fucosidasi bassa statura, ritardo della crescita, facies grossolana,
macroglossia, cardiomegalia, infezioni respiratorie
ricorrenti, disostosi multipla, ernie,
epatosplenomegalia, angiocheratoma, anidrosi e
sudore elevato, disabilità dello sviluppo, ipotonia che
evolve in ipertonia, atrofia cerebrale, convulsioni,
tetraparesi spastica, linfociti vacuolati.
La maggior parte dei pazienti provenienti da sud-
ovest degli Stati Uniti o dall'Italia
 Principali Difetti del trasporto lisosomiale
Malattia Difetto Sintomi
enzimatico
Sialuria Cotrasportatore di Na- Disturbo infantile di accumulo di acido sialico.
fosfato

Sindrome di Protective facies grossolana, opacità corneale, macchie rosso

Goldberg protein/cathepsin A ciliegia, disabilità intellettiva, convulsioni,
(PPCA) disostosi multipla, perdita dell'udito, emangiomi,
malattie delle valvole cardiache
Fucosidosi α-L-Fucosidasi bassa statura, ritardo della crescita, facies
grossolana, macroglossia, cardiomegalia,
infezioni respiratorie ricorrenti, disostosi multipla,
ernie, epatosplenomegalia, angiocheratoma,
anidrosi e sudore elevato, disabilità dello
sviluppo, ipotonia che evolve in ipertonia, atrofia
cerebrale, convulsioni, tetraparesi spastica,
linfociti vacuolati.
La maggior parte dei pazienti provenienti da sud-
ovest degli Stati Uniti o dall'Italia
Cosa ci faccio qui io?
Internisti
Nefrologi
Genetisti
Pediatri
Dermatologi
MMG
Cardiologi
Gastroenterologo
Epatologo
Malattie da accumulo lisosomiale
Se consideriamo le Malattie da Accumulo Lisosomiale
nel loro insieme, esse sono relativamente comuni e
rappresentano un grave rischio sanitario, avendo
un’incidenza complessiva di 1 caso su 7.700 nascite.

L’incidenza aumenta notevolmente, nello specifico

caso della Malattia di Gaucher, tra le popolazioni ebree
di origine est-europea, tra le quali tale patologia è
particolarmente diffusa e colpisce 1 bambino su 600 -
1.000.
 Meikle P.J., Hopwood J.J., Clague A.E., Carey W.F. Prevalence of lysosomal storage disorders. Journal of the American Medical Association 1999, 281,(3):
249-254.
 5. Mehta A., Beck M., Linhart A., Sunder-Plassmann G., Widmer U. “History of lysosomal storage diseases: an overview”, in Mehta A., Beck M., Sunder-
Plassmann G. (eds), Gaucher disease: perspectives from 5 years of FOS, cap. 1, pp. 1-7. Oxford: Oxford PharmaGenesis Ltd, 2006.
 Epatosplenomegalia
M. di Gaucher Aumento
Niemman-Pick P intra-addominale
GangliosidosiGM1
ERNIE OMBELICALI/INGUINALI
Sialidosi
Mannosidosi

m
 Lysosomal storage diseases as differential diagnosis of
hepatosplenomegaly. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010 Oct;24(5):619-28

 In adults, elevated transaminases and hepatomegaly, often

mild, with moderate to massive idiopathic splenomegaly might
hint to a lysosomal storage disease (LSD).
 In most of these cases, hepatosplenomegaly does not
eventually lead to cirrhosis, hepatocellular carcinoma or
cholestasis.
 Many of the currently known >50 lysosomal storage diseases
might manifest in liver: out of these, the most important ones
in adults are: Gaucher disease, cholesterol ester storage disease
(CESD) and the Niemann-Pick diseases.
 An increase of plasma chitotriosidase should alert the
physician for the presence of an LSD.

m
 Genetic Diseases That Predispose to Early Liver Cirrhosis.
Int J Hepatol. 2014; 2014: 713754.

Disease Age at Mechanism

onset
(ys)
Cholesteryl 0-20 Accumulation of cholesteryl
ester storage esters and triglycerides in
disease lysosomal hepatocytes
Glycogen variable The altered stored glycogen
storage disease impairs the osmotic pressure
type IV within the hepatocyte

m
MALATTIA DI FABRY
La Fabry è causata dal difetto funzionale dell’enzima
lisosomiale alfa-Galattosidasi A.
L’interruzione di tale processo determina
accumulo di Gb3 (globotriaosilceramide)
danneggiando il normale funzionamento cellulare,
dando così origine al fenomeno che sta alla base
della malattia di Fabry.

L’ α-galattosidasi A è una idrolasi che di norma

interviene nel metabolismo glicosfingolipidico,
staccando il galattosio dal Gb3, avviando il
normale processo di riciclaggio di sfingolipidi
complessi.
Genetica Malattia autosomica recessiva
I maschi trasmettono il gene difettoso a tutte le figlie ma a nessuno dei figli
maschi.
Le femmine hanno invece una probabilità del 50% di trasmettere il gene
difettoso alla propria progenie (sia maschi che femmine)

TRASMISSIONE X-LINKED
 Diagnosi Malattia di Fabry

La diagnosi clinica viene confermata dal dosaggio della

deficitaria attività enzimatica dell’α-galattosidasi A e
dall’individuazione dell’alterazione genica specifica.

Analisi enzimatica: Analisi genetica:

Studio dell’attività Individuazioni di
dell’enzima α-galattosidasi mutazioni nel gene GLA
A
I ritardi nella diagnosi e gli errori diagnostici
(FABRY)
Il 25% dei pazienti attende 15-30 anni per ottenere la
diagnosi;
Il 40% dei pazienti riceve inizialmente una diagnosi
sbagliata;
Il 25% dei pazienti si sposta in altre regioni per ottenere la
diagnosi;
Nel 25% dei casi i pazienti o i loro familiari non sono
informati che la malattia è genetica;
Consulenza genetica è offerta nel 50% di casi.

Eurordis: The Voice of 12,000 Patients, 2009

 Segni oftalmologici
Gli occhi sono colpiti nella maggior parte dei pazienti con malattia di
Fabry. I malati di Fabry presentano una tipica opacità corneale (cornea
verticillata), dovuta a una lesione distrofica della cornea. Si tratta di un
disturbo oculistico molto raro nelle persone che non presentano
malattia di Fabry, pertanto la sua presenza rappresenta un segno
diagnostico evidente di malattia.

Gentilmente fornite dal dott. F. Gragnoli S.F. Neri

Segni dermatologici
 Non-specific gastrointestinal features: Could
it be Fabry disease?

Non-specific gastrointestinal symptoms, including pain,

diarrhoea, nausea, and vomiting, can be the first
symptoms of Fabry disease. They may suggest more
common disorders, e.g. irritable bowel syndrome or
inflammatory bowel disease.

 Digestive and Liver Disease 50 (2018) 429–437

 Max J. Hilza, Eloisa Arbustinib, Lorenzo Dagnac,d, Antonio Gasbarrinie, Cyril Goizetf,g,
Didier Lacombef,g, Rocco Liguorih,i, Raffaele Mannaj, Juan Politeik, Marco Spadal,
Alessandro Burlinam,∗

m
 Fabry ed apparato digerente
Approximately 60% of patients with manifest Fabry
disease report gastrointestinal symptoms.
MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson–Fabry disease: clinical manifestations and
impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet. 2001;38:750–60.

In Fabry disease, endoscopic and colonoscopic

appearances are typically normal, although
microscopic examination of biopsies may
demonstrate accumulation of lipid within the
cytoplasm of enteric neurones.
O'Brien BD, Shnitka TK, McDougall R, Walker K, Costopoulos L, Lentle B. et al. Pathophysiologic
and ultrastructural basis for intestinal symptoms in Fabry's disease. Gastroenterology. 1982;82:957–
62.

m
 Main features of the hollow gastrointestinal viscera that may be affected by
Fabry disease, showing extrinsic nerve and blood vessel supply, and intrinsic
structures including epithelial cells, immune cells, smooth muscle cells and
the myenteric (Auerbach's) and submucosal (Meissner's) nerve plexuses. The
inset, reproduced with permission from, illustrates globotriaosylceramide
accumulation within ganglion cells of the submucosal nerve plexus, as seen
by light microscopy; gc, ganglion cells; mm, muscularis mucosae.
m
Clinical features of the gastrointestinal manifestions of Fabry
disease and diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome
Fabry disease Diarrhoea-predominant irritable
bowel syndrome

• Diarrhoea • Diarrhoea
• Abdominal pain • Abdominal pain
• Postprandial exacerbation of • Postprandial exacerbation of
gastrointestinal symptoms gastrointestinal symptoms
• No rectal bleeding • No rectal bleeding
• Normal 'routine' blood tests in early • Normal 'routine' blood tests in early
stages (i.e. blood count, urea and stages (i.e. blood count, urea and
electrolytes, erythrocyte sedimentation, electrolytes, erythrocyte
C-reactive protein) sedimentation, C-reactive protein)
• Normal upper endoscopy and • Normal upper endoscopy and
colonoscopy (usually) colonoscopy (usually)
• Symptoms associated with autonomic • Syndrome associated with altered
and enteric neuropathy intestinal motility and nociception

Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Mehta A, Beck M, Sunder-Plassmann G, editors. Oxford: Oxford PharmaGenesis;
2006.
 Nella malattia di Fabry, i sintomi gastrointestinali sono presenti in
circa il 70% dei pazienti di sesso maschile (19% - 69% nei vari
studi).
 In alcuni pazienti, la dismotilità del colon, dovuta alla deposizione
glicolipidica nel plesso e nei gangli autonomi, può portare alla
sindrome pseudo-ostruttiva. Ecco perché fino ad oggi, la colostomia è
stata eseguita in alcuni casi, anche per i bambini senza
compromissione cardiaca, renale o cerebrovascolare.
 Diversi studi hanno dimostrato che la terapia sostitutiva enzimatica
allevia le manifestazioni gastrointestinali e riduce la progressione.
 A causa della natura non specifica dei sintomi gastrointestinali, la
diagnosi della malattia di Fabry è spesso ritardata di diversi anni.
 Il coinvolgimento gastrointestinale è spesso mal diagnosticato o
sottostimato. È importante considerare la malattia di Fabry nella
diagnosi
.
differenziale della pseudo-ostruzione intestinale cronica.
Chronic intestinal pseudo-obstruction. Did you search for lysosomal storage diseases? Mol Genet
m Metab Rep. 2017 Mar 25;11:8-11
 TERAPIA

La natura genetica delle Malattie da Accumulo

Lisosomiale non consente a tutt’oggi la possibilità di una
cura definitiva, ma è stato sperimentato con successo
l’approccio basato sulla sostituzione dell’enzima
lisosomiale difettoso, la cosiddetta terapia enzimatica
sostitutiva (ERT, Enzyme Replacement Therapy).
Questo tipo di trattamento si è dimostrato in grado di
alleviare segni e sintomi in alcune delle patologie
lisosomiali più diffuse, contribuendo a preservare la
qualità di vita dei giovani pazienti che ne sono afflitti.
Grazie per l’attenzione