Problemi
non correnti
L’ipoglicemia neonatale
RICCARDO DAVANZO, ELSA BARTH, SERGIO DEMARINI
Neonatologia e TIN, IRCCS “Burlo Garofolo”, Trieste
Un problema classico e controverso, ma in cui non c’è forse, magari dopo questa lettura, bisogno di altre controversie.
L’ ipoglicemia neonatale, pur rap-
presentando uno dei classici capi-
toli della patologia neonatale, è da ol-
tre 40 anni area di controversie medi-
che per quanto riguarda la diagnosi, la
terapia e l’individuazione delle catego-
rie di neonati a rischio.
DEFINIZIONE
La definizione attualmente proposta
di ipoglicemia neonatale (glicemia in-
feriore a 45 mg/dl) si basa sui seguen-
ti dati:
1. un feto normale da 20 a 40 settimane
ha una glicemia, da vena ombelica-
le, >50 mg/dl1;
2. vi sono alterazioni neurofisiologi-
che reversibili dei potenziali evoca-
ti uditivi, per valori glicemici <47
mg/dl2;
3. nello studio di Lucas, su 661 prema-
turi con peso neonatale inferiore a
1850 g, glicemie inferiori a 45 mg/dl
si associano a un’aumentata inci-
denza di paralisi cerebrale e a una
alterazione dei test di sviluppo (test
di Bayley a 18 mesi di età corretta: <
70)3;
4. in neonati piccoli per età gestazio-
nale (SGA) livelli glicemici inferiori
ai 47 mg/dl, specialmente se ricor-
renti, sono correlati a una ridotta
crescita della circonferenza cranica
Medico e Bambino 11/2004
NEONATAL HYPOGLYCEMIA
(Medico e Bambino 2004;23:699-704)
Key words
Newborn, Hypoglicemia, Low birth weight
Summary
Neonatal hypoglycemia is defined as blood glucose higher than 45 mg/l. Blood glucose le-
vels below this level are significantly associated with neurological damage. Normal newborn
babies do not need monitoring of blood glucose, which is mandatory for at risk babies, su-
ch as low for gestational age and/or preterm babies and more generally those babies with
Birth-Weight below 2500 grams, smaller twins when there is foeto-foetal disproportion, ba-
bies from diabetic mother, babies with erythroblastosis or polycythemia, babies with micro-
penis, hypopituitarism, Beckwith-Wiedemann syndrome, and babies who are subject to
stress whatsoever. All these cases must be monitored and undergo nutritional prevention, pre-
ferably by continuous enteral nutrition. The infrequent cases of persistent or recurrent hypo-
glycemia represent a separate chapter.
e a uno sviluppo psicomotorio alte- succhiare, cianosi, apnea, respiro irre-
rato nei primi 5 anni vita4. golare rapido, ipotermia e instabilità
Va ricordato inoltre che una glice- termica, instabilità vasomotoria. Si
mia su sangue intero è inferiore del 10- comprende quindi come l’ipoglicemia
15% rispetto a una glicemia su plasma. entri nella diagnosi differenziale di
gran parte delle condizioni patologiche
neonatali.
SEGNI E SINTOMI Le lesioni cerebrali (dimostrate me-
diante MRI e PET) sono preferenzial-
L’ipoglicemia è responsabile di sin- mente situate a livello di corteccia ce-
tomi clinici aspecifici, che riguardano rebrale, ippocampo e nucleo caudato5.
lo stato generale del neonato e non so- La diagnosi di ipoglicemia sintoma-
lo quello squisitamente neurologico. tica implica necessariamente:
Questi sintomi sono piuttosto vari e • l’associazione di sintomi con un
consistono in tremori, irritabilità, iper- certo valore ipoglicemico;
riflessia, convulsioni, pianto acuto, le- • la risoluzione dei sintomi alla cor-
targia, ipotonia, difficoltà o rifiuto a rezione dell’ipoglicemia.
699
 Problemi
non correnti

LE CATEGORIE A RISCHIO
CATEGORIE DI NEONATI A RISCHIO DI IPOGLICEMIA TRANSITORIA

Per una diagnosi di ipoglicemia è • SGA (Small for Gestational Age) (< 10° percentile)
necessaria una determinazione di la-
boratorio del glucosio su plasma o san- • Gemello più piccolo in caso di sproporzione feto-fetale
gue. • Figlio di madre diabetica
La stragrande maggioranza di neo-
nati non è a rischio di ipoglicemia e, in • PN < 2500 g e/o prematuri
assenza di segni o sintomi, non va sot-
• Eritroblastosi fetale
toposta ad alcun accertamento. Solo
una minoranza di neonati invece ha fat- • Policitemia (>70%)
tori di rischio per ipoglicemia; in questi
• Presenza di microfallo o di difetto della linea mediana (ipopituitarismo)
va monitorata la glicemia in prima gior-
nata di vita per una diagnosi precoce e • Sindrome di Beckwith-Wiedemann
per la prevenzione della forma sinto-
matica. • Stress: ipotermia, RDS, sepsi, cardiopatia congenita
Il nato sano a termine, quindi, pur- • Asfittici*
ché ben alimentato (al seno o con latte
artificiale), ha un rischio trascurabile *Per asfittici possiamo intendere (per comodità di definizione e nei neonati a termine) neonati con Apgar
< 7 a 5 minuti di vita.
di ipoglicemia6-9; in questo caso non so-
no giustificate interferenze mediche
Tabella I
quali controlli glicemici ripetuti, orari
rigidi delle poppate, inutili integrazioni
di latte artificiale, che possono invece PROTOCOLLO SULLA PROFILASSI ALIMENTARE DELL’IPOGLICEMIA*
interferire col rapporto madre-bambi-
Prime 4 h 15 ml/kg AEC di SG 8%
no10. Possiamo ritenere che questo ri-
schio “trascurabile” di ipoglicemia pos- Successive 8 h 25 ml/kg AEC di LM o Formula
sa essere ulteriormente ridotto evitan-
do il raffreddamento (in modo da ri- Seconde 12 h 40 ml/kg Biberon e/o gavage di LM o Formula
durre al minimo il consumo di calorie) * Protocollo della Neonatologia e TIN dell’IRCCS Burlo di Trieste sulla profilassi alimentare
e avviando l’allattamento al seno pre- dell’ipoglicemia per le categorie neonatali di EG <36 settimane, basso peso e SGA (<10° percentile).
SG: soluzione glucosata; LM: latte materno.
cocemente dopo il parto.
Del tutto diversa deve essere la ge-
Tabella II
stione del neonato realmente a rischio
(Tabella I) in cui sono giustificati nelle
prime 24 ore di vita sia screening gli- FORMULE DI CONVERSIONE*
cemici sia una cura particolare dell’ali-
infusione di glucosio (mg/kg/min) x Peso (kg) x 6
mentazione, che dev’essere precoce e Velocità della fleboclisi (ml/h) =
adeguata e che, qualora non sufficiente % di glucosio nella fleboclisi
o non praticabile, deve essere garantita
da un apporto parenterale.
Si osservi come i neonati LGA (large % di glucosio in fleboclisi x velocità flebo (ml/h) x 6
for gestational age), se non rientrano Infusione di glucosio (mg/kg/min) =
Peso (kg)
anche in altre categorie di rischio (ad
esempio figli di madre diabetica), non
siano meritevoli di monitoraggio glice- * Formula di conversione per calcolare la velocità di infusione della fleboclisi partendo dalla desiderata
mico11. Possono occasionalmente pre- infusione di glucosio (e viceversa).
sentare glicemie inferiori a 45 mg% nel-
le prime 8 ore di vita, senza che ci siano Tabella III
prove di esiti futuri12, come gli AGA a
termine9. giormente stabilizzante la glicemia. Il sono basate su studi molto vecchi13-15.
latte materno (colostro incluso) ha l’ul- Nella sua sintesi della letteratura, Wil-
teriore vantaggio di avere un effetto liams10 indica un quoziente di latte, per
PREVENZIONE ALIMENTARE chetogenico, mentre le formule hanno la prima giornata di vita, variabile fra
piuttosto un effetto insulinogenico12. 60 ml/kg (per prematuri e a termine
In generale il latte è preferibile alla Gli schemi attualmente in uso per la AGA) e 90 ml/kg (per figli di madre
soluzione glucosata in quanto mag- profilassi alimentare dell’ipoglicemia diabetica e SGA), da incrementare nel-

700 Medico e Bambino 11/2004

 L’ipoglicemia neonatale

Figura 1. Valore dell’anamnesi e dell’esame obiettivo nell’orientare la diagnosi differenziale dell’ipoglicemia neonatale (da Hochberg, 1999).

Figura 2. Diagnosi differenziale dell’ipoglicemia neonatale persistente (modificato da Hochberg, 1999).

le giornate successive di 30 ml/kg/die
fino a raggiungere un quoziente di 150
ml/kg/die fra la terza e la quarta gior-
nata di vita.
Non è codificato se questa alimen-
tazione debba essere fornita in boli
(come documentato dagli studi degli
anni ’60 e ’80, che prevedevano la som-
ministrazione di pasti ogni 1-3 ore), op-
pure sotto forma di enterale continua
(AEC) col fine di migliorare, special-
mente nei prematuri, la tolleranza ga-
strointestinale. Solo di recente è stato
documentato che l’AEC gastrica di so-
luzione glucosata (SG) ha pari effica-

Medico e Bambino 11/2004 701

 Problemi
non correnti

cia rispetto a una fleboclisi di SG nel

prevenire l’ipoglicemia16.
Presso la Neonatologia e la Terapia
Intensiva Neonatale (TIN) di Trieste il
problema viene affrontato da oltre 10
anni mediante applicazione, nelle cate-
gorie a rischio, di un protocollo che en-
tra in vigore entro 30 minuti dalla na-
scita, implica un’AEC per 12 ore (che
consente, se la mamma è disponibile,
anche poppate al seno) e il passaggio a
gavage/biberon nelle successive 12
ore (per un totale di 80 ml/kg nelle pri-
me 24 ore di vita)(Tabella II). Nel cor-
so di questo protocollo vengono con-
trollate le glicemie nelle prime 12-24
ore di vita.

LE IPOGLICEMIE SONO TUTTE UGUALI?

Le forme di ipoglicemia neonatale si

distinguono in transitorie e persistenti.
Vi sono profonde differenze tra le due
categorie.
Le forme transitorie sono:
• di gran lunga più frequenti;
• solitamente limitate alla prima setti-
mana di vita;
• in sostanza quelle elencate nella Ta-
bella I;
• facili da prevenire e/o da corregge-
re;
• a meno di errori di gestione, non so-
no quasi mai sintomatiche.
Le forme persistenti sono tutt’altra
cosa:
• sono rare;
• si protraggono oltre la prima setti-
mana di vita;
• possono essere gravi e difficili da
trattare;
• sono spesso sintomatiche;
• comportano un rischio concreto di
esiti permanenti a distanza.
Queste forme possono essere dovu-
te a cause diverse, fra cui l’iperinsuli-
nismo (nesidioblastosi), i difetti ormo-
nali di GH (ipopituitarismo) e di corti-
solo (ipopituitarismo, iperplasia surre-
nale congenita), i difetti congeniti del
metabolismo dei carboidrati (glicoge-
nosi I, galattosemia), degli aminoacidi
(MSUD o malattie delle urine a scirop-
po d’acero, acidemia propionica e me-
tilmalonica, tirosinemia) e degli acidi
Figura 3. Schema operativo per l’ipoglicemia neonatale in uso presso la Neonatologia e Terapia In-
tensiva Neonatale di Trieste (LMS: latte materno spremuto; F: formula; SG: soluzione glucosata).
grassi a media e lunga catena.
Nelle forme persistenti è quindi es-
senziale la diagnosi differenziale. Per
orientarci possono servire anamnesi
ed esame obiettivo (Figura 1)17, e l’esi-
to di 4 esami di laboratorio: corpi che-
tonici urinari (assenti nell’iperinsulini-
smo), cortisolemia (<10 microgram-
mi/dl nell’ipopituitarismo o nell’insuf-
ficienza surrenalica), insulinemia (>5-
10 microunità/ml, con contemporanea
ipoglicemia, nell’iperinsulinismo) e
GH serico (<5 microgrammi/l in caso
di ipopituitarismo) (Figura 2)17.
QUALE TERAPIA?
È diversa nelle forme sintomatiche
rispetto a quelle asintomatiche e nelle
transitorie rispetto a quelle gravi e per-
sistenti.
Ipoglicemia sintomatica
In caso di convulsioni ipoglicemi-
che, si infonde un bolo di soluzione
glucosata al 10% (2 ml/kg ev), seguito
da un’infusione di glucosio a 8
mg/kg/min, che corrisponde a 115
ml/kg/die di una soluzione glucosata
al 10%. Nella Tabella III sono riportate
due formule di conversione, che pos-
sono risultare utili.
Ipoglicemia asintomatica
È possibile applicare un protocollo
finalizzato alla riduzione di eventuali
esiti neuroevolutivi riconducibili a ipo-
glicemia, decidendo di fissare comun-
que 2 soglie principali di valori glice-
mici: 25 mg/dl e 45 mg/dl (Figura 3).
Ci troveremo in una delle due se-
guenti situazioni:
1. valore di glicemia inferiore a 25
mg/dl. Il valore va verificato labo-
ratoristicamente, vista la scarsa af-
fidabilità delle strisce reattive; se si
conferma una glicemia <25 mg/dl,
si procede a trattamento parentera-
le con soluzione glucosata (6-8
mg/ kg/min di glucosio). Una ve-
locità di infusione che garantisca 6-
8 mg/ kg/min di glucosio è ade-
guata per il fabbisogno sia dei neo-

702 Medico e Bambino 11/2004

 L’ipoglicemia neonatale

sità calorica ed è priva di grassi che

TERAPIA DELL’IPOGLICEMIA NEONATALE
promuovono la chetogenesi.
1. In caso di convulsioni ipoglicemiche: La glicemia è da ritenersi stabil-
2 ml/kg ev di SG 10%, seguiti da un’infusione di 8 mg/kg/minuto di glucosio mente normale e i controlli glicemici
possono cessare se si riscontano 3 va-
2. In tutti i casi rimanenti si procede nell’ordine seguente: lori consecutivi normali, dopo il termi-
2.1 Fleboclisi con SG 10 % ev a velocità di infusione crescenti
ne dell’intervento terapeutico (AEC o
(iniziare con 85-115 ml/kg/die = 6-8 mg/kg/min) fleboclisi).

2.2 Se l’ipoglicemia è ricorrente o il fabbisogno di glucosio ev è > 15 mg/kg/min Ipoglicemia grave e/o persistente
si ricorre a: Se l’ipoglicemia è ricorrente o il
a. Cortisone: fabbisogno di glucosio ev è ormai già
Idrocortisone: 10 mg/kg/die in 2-4 dosi ev elevato (>15 mg/kg/min), si può usa-
Prednisolone (o metilprednisolone): 2 mg/kg/die in 2 dosi ev re in prima battuta il cortisone: idro-
cortisone (10 mg/kg/die in 2-4 dosi
b. Glucagone: 300 gamma im oppure infusione continua a 20-40 gamma/h ev) oppure prednisolone (o metilpred-
3. In caso di iperinsulinismo persistente: nisolone)(2 mg/kg/die assunto in
due somministrazioni ev) (Tabella
a. Diazossido (8-15 mg/kg/die in 2-3 dosi per os) IV). Va invece evitato nel neonato l’u-
so del desametasone per il rischio,
b. Octreotide (analogo long-acting della somatostatina)
2-10 mcg/kg/die in 3-4 dosi sc o ev in perfusione continua
evidenziato dalla letteratura recente,
di danno neurologico.
Se ci si trova a fronteggiare un’ipo-
Tabella IV glicemia senza accessi venosi, si può
somministrare del glucagone (bolo di
nati a ter mine AGA (3-5 persistenza delle ipoglicemie. Se la 300 mcg/kg sc o im, per un massimo
mg/kg/min) che dei pretermine SG supera la concentrazione del 12% o di 1 mg); mantiene l’effetto per circa
AGA (4-6 mg/kg/min) che degli se il fabbisogno di glucosio supera i 12 ore. Il suo uso è controverso: sicu-
SGA (6-8 mg/kg/min). 10 mg/kg/min (corrispondente a cir- ramente ef ficace nei figli di madre
2. Il valore glicemico è compreso fra ca 150 ml/kg/die di SG 10%) è meglio diabetica, forse meno negli SGA e nei
25 e 45 mg/dl. infondere i liquidi attraverso un cate- prematuri scarsi di riserve epatiche di
2a. Nel caso in cui il neonato non tere venoso centrale. glicogeno18.
presenti altri problemi (ad esempio La glicemia va controllata su base Può dare vomito, diarrea, iposodie-
asfissia, sepsi ecc.), ma rientri nella oraria fino a normalizzazione (>45 mia, trombocitopenia19 ed è stato se-
categoria dei nati a termine o con mg/dl) e una volta normalizzata ogni gnalato (anche nel neonato) l’erythe-
modesta prematurità (35-36 setti- 4-6 ore (prima dei pasti, se il bambino ma necrolyticum migrans20, fenomeno
mane di età gestazionale), è possi- si alimenta). noto piuttosto nell’adulto come sin-
bile tentare una correzione alimen- Al normalizzarsi della glicemia, l’in- drome paraneoplastica da glucagone;
tare dell’ipoglicemia. fusione di glucosio dovrebbe essere questa patologia iatrogena risulta co-
ridotta lentamente (cali di 0,5-1 munque reversibile nel neonato alla
2b. Scatta invece la correzione pa-
ml/kg/ora) man mano che si aumen- sospensione del trattamento.
renterale nei neonati patologici per
ta la quota enterale fino alla definitiva A spiegare l’effetto clinico del glu-
qualsiasi altro motivo e nei neonati
sospensione della fleboclisi. cagone nell’ipoglicemia del prematu-
pretermine ≤34 settimane di età ge-
Per esempio, in un bambino di 4 ro alcuni Autori gli attribuiscono un
stazionale.
kg, che abbia la flebo a 15 ml/h, il pri- effetto sulla gluconeogenesi. Anzi, se-
mo calo di velocità può essere a 13 condo gli stessi Autori il mancato fun-
In caso di ipoglicemia asintomati- ml/h, da mantenere fino alla verifica zionamento del glucagone potrebbe
che o paucisintomatiche (per esempio della successiva glicemia, dopo circa essere inteso come segno di resisten-
con semplici tremori o ipereccitabi- 4 ore. za insulinica21.
lità) si evitano correzioni in bolo per Si può naturalmente continuare Nel caso di iperinsulinismo (insuli-
evitare iperglicemia e rebound ipogli- con l’allattamento al seno o col latte nemia >5-10 microunità/ml, con con-
cemico. Si preferisce passare diretta- materno spremuto o con un latte arti- temporanea ipoglicemia), si inizia la
mente a un’ infusione di SG 10% alla ficiale (al biberon o con sondino naso- terapia con diazossido o, eventual-
dose di 6-8 mg/kg/min (= 85-115 gastrico) alle dosi approssimative di mente, con octreotide22, 23.
ml/kg/die). 10-15 ml/kg/pasto ogni 2-3 ore circa. Nel caso di iperinsulinismo persi-
Questa concentrazione iniziale vie- È meno utile invece il ricorso alla so- stente, devono essere consultati un
ne ovviamente aumentata in caso di luzione glucosata, che ha minor den- chirurgo e un endocrinologo pediatra.

Medico e Bambino 11/2004 703

 Problemi
non correnti
PROGNOSI
Ipoglicemia asintomatica
Possiamo esaminare separatamen-
te le categorie dei neonati a termine e
pretermine.
1. Nei neonati a termine, Koivisto24 ha
documentato come valori di glice-
mia anche inferiori a 30 mg/dl, se
non accompagnati da sintomatolo-
gia, portano a uno sviluppo neuro-
comportamentale a 4 anni normale
nel 94% dei casi. Questo studio pre-
cisa inoltre come l’ipoglicemia asin-
tomatica sia in rapporto a una per-
centuale di deficit neurocomporta-
mentale (6%) praticamente sovrap-
ponibile al gruppo di controllo
(5,4%). In altre parole, quantomeno
nei nati a termine, l’esito negativo
sembra rilevante solo in caso di ipo-
glicemia sintomatica e non per quel-
la asintomatica.
2. Per i pretermine, secondo lo studio
di Lucas, si riscontrano un maggior
rischio di paralisi cerebrale e alte-
razioni dello sviluppo neurologico
per glicemie inferiori a 45 mg/dl.
Episodi di ipoglicemia ripetuti (5 o
MESSAGGI CHIAVE
❏ Per ipoglicemia, nel neonato, si inten-
de un valore glicemico <45 mg/dl. Valori
anche di poco inferiori a questo livello
sono significativamente associati a dan-
no neurologico.
❏ I neonati normali non richiedono un
monitoraggio della glicemia. Lo richie-
dono invece i neonati a rischio. Sono ca-
tegorie a rischio i neonati sotto peso per
l’età gestazionale, i pretermine e in ge-
nere i bambini con peso <2500 g, i ge-
melli più piccoli, i figli di madre diabeti-
ca, i neonati con eritroblastosi o policite-
mia, la presenza di microfallo o di difet-
ti della linea mediana (ipopituitarismo),
la sindrome di Beckwith-Wiedemann, lo
stress di qualunque natura.
❏ Questi neonati a rischio vanno moni-
torizzati e sottoposti a prevenzione ali-
mentare dell’ipoglicemia, meglio per ali-
mentazione enterale continua.
❏ Le forme persistenti o ricorrenti, molto
rare, costituiscono un capitolo a parte.
704
più, in giorni anche non consecuti-
vi) sono pericolosi almeno quanto
l’ipoglicemia severa e meno fre-
quenti. Per tali motivi nei nati pre-
termine non vanno tollerati episodi
ripetuti di ipoglicemia nei valori di
fascia intermedia (fra 25 e 45 mg/
dl), contrariamente a quanto giudi-
cato in passato12.
Ipoglicemia sintomatica
Anche qui considereremo separata-
mente i neonati a termine e i pretermi-
ne.
1. Nei neonati a termine sappiamo
che, se l’ipoglicemia è accompagna-
ta da sintomatologia grave (convul-
sioni), il 50% dei neonati va incontro
a sequele neurocomportamentali24.
2. Per i neonati pretermine mancano
studi specifici. In rapporto a una ri-
sposta controinsulare immatura, e
in base allo studio di Lucas3 possia-
mo ritenerli maggiormente vulnera-
bili all’ipoglicemia.
Nel complesso, non solo l’ipoglice-
mia è più comune nei pretermine (che
sono comunque neonati a rischio), ma
gli effetti a distanza dell’ipoglicemia so-
no più gravi. Conseguentemente, mo-
nitoraggio e interventi dovranno esse-
re stretti.
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