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Pisa,15 Aprile 2013 Med.2 Universitaria Resp. Degenza Dott. M.

Taddei

diabetologia-sanofi mirco delvecchio vincenzo maione

Sintesi del progetto


Il progetto stato realizzato attraverso la condivisione tra le Societ Scientifiche AMD, FADOI e SID delle problematiche legate alla gestione del paziente iperglicemico con o senza diagnosi pregressa di diabete nei reparti di Medicina Interna degli ospedali italiani. Il target di riferimento il Medico Internista con il supporto del Diabetologo.
Il progetto ha avuto come obiettivo operativo la pubblicazione di un documento - contenente le linee dindirizzo - sulle riviste organi ufficiali delle tre Societ e si avvalso della segreteria scientifico-editoriale di Springer-Verlag Italia. Il progetto stato realizzato con il supporto educazionale di

Triage allingresso in reparto


Raccomandazione 1: Al momento del ricovero tutti i pazienti devono essere sottoposti a un prelievo per il dosaggio della glicemia presso il laboratorio di chimica clinica dellospedale, seguito il giorno dopo da un prelievo per il dosaggio della glicemia a digiuno.
Raccomandazione 2: Nel paziente diabetico noto o in caso di riscontro di glicemia a digiuno 126 mg/dl o non a digiuno 200 mg/dl si deve sempre richiedere il dosaggio dellemoglobina glicata (HbA1c), da effettuarsi con metodo standardizzato secondo il sistema di riferimento IFCC.

Diagnosi differenziale delliperglicemia sulla base dei valori della HbA1c


A. Paziente NON NOTO come diabetico:
HbA1c <6,5% HbA1c 6,5% Iperglicemia da stress Diabete di nuova diagnosi

B. Paziente NOTO e TRATTATO per diabete:

Grado di compenso: HbA1c

7% buono 8% scadente

Raccomandazione 3: Liperglicemia nel paziente ospedalizzato deve essere sempre trattata: sia nel paziente diabetico noto, sia nel neodiagnosticato, sia nel soggetto con iperglicemia da stress.

dimostrato che liperglicemia nel paziente diabetico noto, e ancor di pi in quello non noto (neo-diagnosticato), si associa a un peggioramento degli esiti clinici.

Alcuni studi hanno messo in evidenza nei reparti di terapia non intensiva unassociazione fra livelli glicemici e mortalit intraospedaliera, frequenza di trasferimento in terapia intensiva, durata della degenza, frequenza di infezioni nosocomiali

PZ ACUTO

qualsiasi pz (generalmente vigile) ricoverato che necessita di bassa o media intensit di cure

PZ CRITICO

Necessit di alta intensit di cure ( IMA , ictus, Shock settico, insufficienza respiratoria grave) che richiede una terapia intensiva o semintensiva e che di solito non si alimenta per os per le prime 24-72 h

1. Gestione delliperglicemia nel paziente acuto (non critico) in grado di alimentarsi, ricoverato per un evento acuto
La terapia insulinica nel paziente acuto ospedalizzato iperglicemico offre maggiori garanzie di maneggevolezza, efficacia e sicurezza rispetto agli antidiabetici orali.

Raccomandazioni 4 e 5: Nei diabetici noti si raccomanda di norma di sospendere, al momento del ricovero, il trattamento con ipoglicemizzanti orali e di introdurre terapia insulinica. La terapia di scelta nel paziente ospedalizzato iperglicemico linsulina.

2. Scelta della terapia insulinica


Raccomandazioni 6, 7 e 8: Va scoraggiato il metodo della sliding scale,cio al bisogno perch poco efficace in quanto comporta un rischio pi elevato di ipoglicemie, non garantisce una adeguata insulinizzazione basale e non previene, ma corregge a posteriori e spesso in misura inappropriata, i picchi iperglicemici.
Nella gestione delliperglicemia in ospedale lutilizzo di analoghi rapidi dellinsulina per via sottocutanea, rispetto allinsulina umana regolare (R), comporta diversi vantaggi pratici.

Nel DMT2 sono elevati sia i livelli di glicemia a digiuno sia i post-prandiali
Diabete non controllato (HbA1c > 8,5 %)

Glicemia plasmatica (mg/dl)

300

200

Iperglicemia post-prandiale

Iperglicemia a digiuno
100 HbA1c normale~5% 0 06.00
C

12.00 P

18.00 C

24.00

06.00

Momenti della giornata (ore)


C=colazione; P=pranzo; C=cena. Adapted from Riddle M. Diabetes Care 1990;13:67686.

Nel DMT2 sono elevati sia i livelli di glicemia a digiuno sia i post-prandiali
Diabete meglio controllato (HbA1c ~ 8 %)

Glicemia plasmatica (mg/dl)

300

200

Iperglicemia post-prandiale

Iperglicemia a digiuno
100 HbA1c normale~5% 0 06.00
C

12.00 P

18.00 C

24.00

06.00

Momenti della giornata (ore)


C=colazione; P=pranzo; C=cena. Adapted from Riddle M. Diabetes Care 1990;13:67686.

Studio APOLLO
Equivalence of Basal Insulin Glargine vs Prandial Insulin Lispro for Glucose Control in Type 2 Diabetes Patients on Oral Agents
Reinhard G. Bretzel Lancet (2008) vol 371: 1073-1084

N=418
HbA1C 7,5 e 10,5% FBG>120mg/dl

Insulina glargine una volta al giorno + OADs (n=206) Insulina lispro 3 volte al giorno + OADs (n=212)
settimana 0 (baseline)
fase di trattamento settimana 44 (endpoint)

settimana - 4 a settimana -1

fase di screening

dosaggio iniziale dellinsulina glargine: 10 UI/die dosaggio iniziale dellinsulina lispro: 4UI prima di ciascun pasto

Titolazione dellinsulina
Target BG: FBG 100 mg/dl (5.5 mmol/l) pre-prandial BG 100 mg/dl (5.5 mmol/l)

post-prandial BG 2h 135 mg/dl (7.5 mmol/l)

3. Protocolli per lattuazione dello schema programmato (basal-bolus)


La scelta della dose insulinica iniziale dipende dalle caratteristiche del paziente (BMI e condizioni cliniche associate, il grado dello scompenso glicemico e fattori che aumentano il fabbisogno di insulina). Inoltre, importante tenere conto del contenuto di carboidrati nella dieta. In caso di rischio elevato di ipoglicemia, iniziare con la dose/kg pi bassa: dose totale iniziale = 0,2-0,5 U x kg di peso. Per es., se il peso 80 kg e il paziente obeso (resistenza insulinica maggiore): 0,5 x 80 = 40 U. a. Schema per lanalogo lento = 50% della dose totale giornaliera iniziale = 20 U; iniziare con il 30% in meno se il pz. non ha mai ricevuto terapia insulinica = 13-14 U b. Schema per lanalogo rapido = 50% della dose giornaliera iniziale ai pasti = 20 U (4+8+8) Per il corretto aggiustamento terapeutico nei giorni successivi utile calcolare il fattore di correzione (FC): a. Applicando la regola del 1700: FC = 1700 diviso per la dose totale giornaliera (DTG) di insulina (per es., se DTG = 56 U: FC = 1700/56 = 30). Mediamente 1 U di insulina ridurr la glicemia di 30 mg/dl. b. In alternativa, il fattore di correzione pu essere determinato con la formula: 3000/peso in kg: FC = 3000/80 = 37. Gli obiettivi glicemici nel paziente ospedalizzato acuto devono tendere alla stabilizzazione piuttosto che alla normalizzazione della glicemia, soprattutto per evitare il rischio di ipoglicemia. Raccomandazione 9: La terapia insulinica deve essere adattata sino a raggiungere lobiettivo glicemico pre-prandiale <140 mg/dl e post-prandiale <180 mg/dl.

Studio RABBIT 2 Studio randomizzato, multicentrico, prospettico di comparazione dellefficacia e della sicurezza del regime basal-bolus rispetto al regime sliding scale in pazienti ospedalizzati con diabete mellito di tipo 2
DISEGNO
130 pazienti insulina-nave con glicemia tra 140400 mg/dl

n=65 Basal bolus: Glargine una volta al giorno + glulisina prima dei pasti

n=65 Sliding scale: insulina regolare quattro volte al giorno

Umpierrez GE et al. Randomized Study of Basal Bolus Insulin Therapy in the Inpatient management of patients With Type 2 Diabetes (RABIT 2 Trial). Diabetes Care 30:2181-2186, 2007.

CONCLUSIONI

Studio RABBIT 2: CONCLUSIONI


Il trattamento con glargine e glulisina determina un miglioramento nel controllo glicemico rispetto ai risultati ottenuti con il solo impiego di insulina regolare.

2/3 dei pazienti trattati in regime di basal-bolus con glargine e glulisina hanno raggiunto una glicemia <140mg/dl; solo 1/3 con insulina regolare.
Il 14% di p.ti trattati con insulina regolare presentavano livelli di glicemia >240mg/dl. In questi pazienti il controllo glicemico e rapidamente migliorato dopo aver convertito questi pazienti in regime basal-bolus con glargine e glulisina. Sulla base dei risultati ottenuti, il trattamento con basal-bolus e preferibile alla sola insulina regolare nei pazienti con DMT2 ricoverati.

Modificato da Umpierrez et al. - Diabetes Care 30:21812186, 2007

Vantaggi di impiego del regime basal bolus nellospedalizzazione

Nessuna necessit di assunzione di supplementi di carboidrati tra i pasti principali per evitare lipoglicemia. Algoritmi di aggiustamento delle dosi pi semplici degli schemi con due dosi di insulina intermedia, con pi facile standardizzazione. Flessibilit per ladattamento alla situazione clinica dinamica dei pazienti ospedalizzati (variazioni dellorario dei pasti, riduzione dellassunzione di alimenti per inappetenza o digiuno per indagini strumentali o chirurgia minore, etc), mediante adattamento dellora di somministrazione dellinsulina prandiale (riduzione o omissione) senza modificazione della dose di insulina basale o dellapporto di glucosio.

Antonio Prez Prez et al. Tratamiento de la hiperglucemia en el hospital - Hospital management of hyperglycemia. Conferencia de Consenso. Med Clin (Barc). 132:465475; 2009

Algoritmo per linizio e laggiustamento della terapia insulinica in ospedale


Togliere gli eventuali antidiabetici orali ( al limite lasciare metformina)

Iniziare con una dose totale giornaliera di: 0,4 Unit/ kg quando all ammissione la glicemia tra 140 e 200 mg/dl 0,5 Unit/Kg quando all ammissione la glicemia tra 201 e 400 mg/dl 1)Es: Glicemia tra 140 e 200 mg/dl Paz. di 80 Kg Calcolo: 80 x 0,4 = 32 Unit totali 2)Es: Glicemia tra 201 e 400 mg/dl Paz. di 80 Kg Calcolo: 80 x 0,5 = 40 Unit totali Met della dose come basale (Lantus) 1 iniezione alla stessa ora del giorno e met come analogo rapido (Apidra) divisa inizialmente in 3 parti uguali prima di ogni pasto

Misurare la glicemia prima di ciascun pasto e prima di coricarsi od ogni 6 ore se il paziente non capace di mangiare

Se la glicemia a digiuno maggiore di 140 mg/dl aumentare del 20% ogni giorno fino ad arrivare al target di 70-130 mg/dl

In caso di ipoglicemia o di valori di glicemia a digiuno inferiori a 70 mg/dl ridurre la dose totale del 20%

Glicemia preprandiale (pranzo) fuori target, aumentare 2 unit insulina analogo rapido a colazione

Glicemia preprandiale (cena) fuori target, aumentare 2 unit insulina analogo rapido a pranzo

Glicemia prima di coricarsi fuori target, aumentare 2 unit insulina analogo rapido a cena

Modificato da Umpierrez et al. - Diabetes Care 30:21812186, 2007

1. Gestione delliperglicemia nel paziente critico Nelle situazioni di grave iperglicemia o di instabilit metabolica, la terapia insulinica deve essere somministrata per via endovenosa continua secondo algoritmi predefiniti, condivisi con tutto il personale sanitario (medici e infermieri). Gli algoritmi devono essere semplici, sicuri, facili da applicare, a prevalente gestione infermieristica, e devono tener conto del contesto assistenziale in cui si opera. La terapia insulinica endovenosa secondo algoritmi predefiniti garantisce un migliore controllo delliperglicemia, una maggiore stabilit glicemica e soprattutto riduce il rischio di ipoglicemia.

2. Gestione delliperglicemia nel paziente critico

Infondere insulina umana regolare in soluzione fisiologica o glucosata al 5% con eventuale aggiunta di KCl secondo necessit, per ev. tramite pompa di infusione, separatamente da altre infusioni. Esempio: a. Insulina regolare 50 U (0,5 cc) + fisiologica 49,5 cc in pompa-siringa da 50 cc (1 cc = 1 U) b. Insulina regolare 100 U in fisiologica 100 cc in pompa a ml/h (1 cc = 1 U).
NB. Obiettivi glicemici pi ambiziosi nel paziente critico sono gravati da un aumento significativo del rischio di ipoglicemie e da un possibile peggioramento degli esiti clinici.

Raccomandazioni 12, 13, 14 e 15: Il protocollo per infusione di insulina va sempre applicato per valori glicemici almeno superiori a 200 mg/dl e in caso di grave instabilit glicemica. Gli obiettivi glicemici nel paziente critico sono valori di glicemia compresi tra 140-180 mg/dl. Sono indispensabili accurati e frequenti controlli glicemici in accordo con il protocollo adottato. Lalgoritmo di infusione endovenosa dinsulina per le emergenze iperglicemiche nel paziente critico deve essere gestito prevalentemente dal personale infermieristico, su indicazione e supervisione del medico. Sono fondamentali coinvolgimento e motivazione degli infermieri di reparto in un programma formativo che consenta una gestione autonoma e responsabile dei protocolli.

Protocollo GIK intensivo a due vie semplificato per la somministrazione endovenosa di insulina a gestione infermieristica (Ospedale B. Ramazzini Carpi MO)

A.V. Ciardullo et al. Valutazione dellintroduzione di un protocollo a gestione infermieristica per il trattamento ed il monitoraggio del paziente con iperglicemia in ospedale. Assistenza infermieristica e ricerca, 27: 77-84, 2008

Raccomandazione 16:
Alla ripresa dellalimentazione si attua lo schema di transizione alla terapia sottocute.

Metodo: si calcola la dose di insulina e.v. infusa nelle ultime 12 ore e la si moltiplica per 2 per ottenere il fabbisogno di U/die. Il 50% del fabbisogno insulinico viene somministrato sottocute sotto forma di analogo lento serale (con sospensione dellinfusione ev. in pompa due ore dopo). Il 50% del fabbisogno insulinico viene somministrato ai pasti come analogo rapido secondo lo schema basal-bolus.

Gestione dellipoglicemia
Raccomandazione 21: Il paziente con ipoglicemia grave con obnubilamento dello stato di coscienza deve essere trattato con glucosata al 33% e.v. seguita da glucosata al 10% e da somministrazione di bevande zuccherate non appena lo stato di coscienza renda sicura la deglutizione.

Raccomandazione 22: Il trattamento del paziente con ipoglicemia severa senza segni di obnubilamento dello stato di coscienza si basa sulla regola del 15.
Commento: La regola del 15 consiste nella somministrazione di 15 g di zuccheri semplici per os e controllo della glicemia dopo 15 minuti. Se la glicemia <100 mg/dl, ripetere la somministrazione di 15 g di zuccheri semplici e ricontrollare la glicemia dopo altri 15 minuti, fino ad avere una glicemia > 100 mg/dl.

Nota: 15 grammi di glucosio equivalgono a:

3 bustine (o zollette) di zucchero


un t con 3 cucchiaini di zucchero un brik di succo di frutta mezza lattina di Coca-Cola

3 caramelle di zucchero morbide (quelle dure richiedono pi tempo per lassorbimento e sono pertanto sconsigliate, al pari de l cioccolato).

Schema variazione insuline RAPIDE AL MOMENTO (utile per consulenze in altri repartti e infermieri)
Se Glicemia: (mg/dL)
<40 40-59 60-80 200-300 300-400

Tipo di Insulina RAPIDA o ULTRARAPIDA

Variazione Dose Insulina Unit s.c. da fare in meno o in pi rispetto a quanto segnato in terapia
NO insulina + succo di frutta + 2 fette biscottate [oppure 10 cc glucosio 33%] -4UI s.c. (anche dopo pasto) + mezzo succo di fruta e aumentare mezzo panino al pasto -2 UI s.c. +2 UI s.c. +4 UI s.c.

Humulin R o Insuman R o ActrapidApidra o Humalog o Novorapid Humulin R o Insuman R o ActrapidApidra o Humalog o Novorapid Humulin R o Insuman R o ActrapidApidra o Humalog o Novorapid Humulin R o Insuman R o ActrapidApidra o Humalog o Novorapid Humulin R o Insuman R o ActrapidApidra o Humalog o Novorapid

>400

Humulin R o Insuman R o ActrapidApidra o Humalog o Novorapid

8 UI/ora + 500 cc di fisiologica veloce in continuo fino a 250-280 mg/dL

Lo schema di variazione al momento del dosaggio di insulina rapida o analoghi rapidi prevede tre livelli di ipo- o iper-glicemie (lieve, moderata, severa). Esso stato concepito per facilitare il decision making estemporaneo di medici non-diabetologi e infermieri. E specialmente utile per consulenze in altri reparti da parte di medici non-diabetologi. Tale schema pu essere plastificato ed affisso nella infermeria e nella medicheria del reparto ospedaliero per migliorarne lefficacia comunicativa.

Schema realizzato da Ciardullo AV et al. How to start or change a daily insulin regimen without a specialist in diabetes. Effectiveness and RAND assessment of practical schemes for in-hospital or hospital-based home care services use. Acta Diabetol 43:22-25; 2006 A.V. Ciardullo et al. Valutazione dellintroduzione di un protocollo a gestione infermieristica per il trattamento ed il monitoraggio del paziente con iperglicemia in ospedale. Assistenza infermieristica e ricerca 27: 77-84, 2008 Perez A & Ciardullo AV Gestione delliperglicemia in ambiente ospedaliero Europa Press 2010

Caratteristiche delle principali insuline presenti in commercio


Tipi di insulina Insuline umane Regolare (Actrapid) NPH Humulin NPH) Analoghi Glulisina (Apidra) Lispro (humalog pen) Aspart (Novorapid) 10-15 min 10-15 min 10-15 min 1 1 1 4-5 4-5 4-5 0,5-1 ora 1-3 ore 2-4 4-12 10-20 10-20 Inizio dellazione Picco (ore) Durata dellazione (ore)

NPL (Humalog NPL)


Glargine (Lantus) Detemir (Levemir) Premiscelate 75% NPL/ 25% Lispro (Humalog Mix25)

1-3 ore
1-2 ore 12 ore

4-12
Nessuno Nessuno

10-20
24 12-18

5-15

Duplice

10-16

70% NPH/ 30% Aspart (Novomix30)

5-15

Duplice

10-16

I tempi dazione di ciascuna insulina possono variare nei diversi individui e, nella stessa persona, in funzione del momento della somministrazione e della dose somministrata. Pertanto, le indicazioni riportate in questa tabella vanno considerate solo come racomandazioni di carattere generale.

Antonio Prez Prez et al. Tratamiento de la hiperglucemia en el hospital - Hospital management of hyperglycemia. Conferencia de Consenso. Med Clin (Barc). 132:465475; 2009

Profilo-picco di differenti insuline basali a lunga durata di azione (DMT1)

Supplement to The Journal of Family Practice; January 2007

Insulina glulisina mostra un pi rapido esordio e una pi breve durata di azione rispetto ad altre insuline ad azione rapida
Pazienti DM T1 (n=21)1
Iniezione SC 0,15 IU/kg

Individui obesi non diabetici (n=18)2


Iniezione SC 0,3 IU/kg

Concentrazione insulinica (mIU/l)

Concentrazione insulinica (mIU/l)

80
Insulina glulisina

200
Insulina glulisina

60

150

40

RHI

100

Insulina lispro

20

50

RHI

0 0 1 2 3 4 5 6 Tempo (ore)

0 0 2 4 6 Tempo (ore) 8 10

1. Rave K, et al. Diabetes Care 29:1812 7; 2006. 2. Becker RHA, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 113:435 43; 2005.

PK/PD: glargine ha una piu prolungata durata di azione vs. detemir


Studio randomizzato che confronta PK/PD di glargine vs detemir in 24 pz con DMT1 nave a glargine e a detemir

Porcellati F, et al. Diabetes Care 30:24472452; 2007

QUINDI Tutti i pz con iperglicemia vanno trattati


Importanza della valutazione della Hb1Ac Terapia insulinica di scelta nel pz iperglicemico ricoverato SLIDING SCALE BASAL BOLUS INSTABILITA GLICEMICA Terapia endovenosa secondo algoritmo predefinito (GIK)