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LE IPERGLICEMIE OCCASIONALI EVENTO SOTTOVALUTATO

Chiara Scarabello Maurizio Vanelli

Clinica Pediatrica Università degli Studi di Parma

Glicemia valori di normalità

Glicemie capillari a digiuno in bambini normali 125 100 75 (mg/dl)
Glicemie capillari a digiuno
in bambini normali
125
100
75
(mg/dl)

Valore medio 84 mg/dl (range: 72 – 98 mg/dl)

Iperglicemia occasionale definizione

Valore di glicemia che :

• supera la soglia di normalità situata a 100 mg/dl

• e oscilla tra tra 101 e 125 mg/dl.

Iperglicemie occasionali Perché studiarle?

1. Perché possono fare scoprire una funzionalità betacellulare compromessa in bambini sani

emie occasionali nell' anamnesi di 22 bambini dive
emie occasionali nell' anamnesi di 22 bambini dive

Vanelli, ESPE, Zurigo, 1986

Glicemie dei bambini con diabete a digiuno vs valore max normale del laboratorio

Diabetici
Diabetici
Diabetici
Diabetici

Diabetici

1

1

1

102 mg/dl

2

2

2

107

3

3

3

104

4

4

4

109

5

5

5

108

6

6

6

111

7

7

7

103

8

8

8

106

9

9

9

105

10

10

10

107

Laboratorio
Laboratorio

Laboratorio

110 mg/dl

110 mg/dl

110

110

110

110

110

110

110

110

110

110

110

110

110

110

110

110

110

110

Vanelli, ESPE, Zurigo, 1986

Glicemie dei bambini con diabete a digiuno vs valore max normale del laboratorio

Diabetici Laboratorio
Diabetici Laboratorio
Diabetici Laboratorio
Diabetici Laboratorio
Diabetici

Diabetici

Diabetici

Laboratorio

1

1

1

102 mg/dl

102 mg/dl

110 mg/dl

2

2

2

107

107

110

3

3

3

104

104

110

4

4

4

109

109

110

5

5

5

108

108

110

6

6

6

111

111

110

7

7

7

103

103

110

8

8

8

106

106

110

9

9

9

105

105

110

10

10

10

107

107

110

pH
pH

pH

pH
pH

HCO 3 mmol/l

7,01

7,01
7,01

9,8

6,98

6,98
6,98

0,5

7,23

7,23
7,23

8,9

7,15

7,15
7,15

10,5

7,05

7,05
7,05

8,0

7,12

7,12
7,12

10,3

7,08

7,08
7,08

6,5

7,16

7,16
7,16

8,5

7,0

7,0
7,0

5,9

7,10

6,4

Vanelli, ESPE, Zurigo, 1986

Dove collocare queste iperglicemie occasionali nella STORIA NATURALE DEL DIABETE TIPO 1 ?

Suscettibilita’

Processo

Diabete

genetica

autoimmunitario

clinico

Patrimonio betacellulare 100% GADA, IA2A, IAA Cause Scatenanti RIDOTTA FPIR sconosciute 10% LATENZA ANNI MESI
Patrimonio betacellulare
100%
GADA, IA2A, IAA
Cause
Scatenanti
RIDOTTA FPIR
sconosciute
10%
LATENZA
ANNI
MESI
SETTIMANE
β-CELLS

Terapia con

insulina

β-CELLS

Dove collocare queste iperglicemie occasionali nella STORIA NATURALE DEL DIABETE TIPO 1 ?

Suscettibilita’

Processo

Diabete

genetica

autoimmunitario

clinico

100%

10%

Cause

Scatenanti

sconosciute

LATENZA

Patrimonio betacellulare GADA, IA2A, IAA RIDOTTA FPIR ANNI MESI SETTIMANE
Patrimonio betacellulare
GADA, IA2A, IAA
RIDOTTA FPIR
ANNI
MESI
SETTIMANE

IPERGLICEMIE

Terapia con

insulina

Studio pilota delle iperglicemie occasionale a digiuno nelle province di PR, RE, PC

occasionale a digiuno nelle province di PR, RE, PC Pediatri di famiglia e ospedalieri 115 bambini

Pediatri di famiglia e ospedalieri

115 bambini

HbA1c, HLA, FPIR, ICA

Follow-up 12-32 mesi

5/115 bambini con fattori di rischio

Paziente E t a ’ GM (mg/dl) H b A 1 c DR FPIR Ab

Paziente

Eta

GM (mg/dl)

HbA1c

DR

FPIR

Ab

 

(%)

(uU/ml)

 

1 M

6,5

110

6,8

3/4

42

ICA +

 

+

 

2 12,4 107

M

6,1

3/x

32

--

 

3 8,2

F

109

6,5

3/4

52

ICA +

 

4 10,3 104

M

6,7

x/4

64

--

5 9,0 F 106 5,9 3/4 46 --

5 9,0

F

106

5,9

3/4

46

--

Follow

Follow

up

12-32 m

12-32 m

 

TM1

(28 m)

(28 m)

Follow up 12-32 m   TM1 (28 m) IGT   Glicosu ria
IGT

IGT

Follow up 12-32 m   TM1 (28 m) IGT   Glicosu ria
 

Glicosu ria

(Vanelli, Parma, 1990)

Iperglicemie occasionali Studio nazionale

Iperglicemie occasionali Studio nazionale 1991-2001 Criteri di arruolamento: - età 1-18 anni - nessuna familiarità

1991-2001

Criteri di arruolamento:

- età 1-18 anni

- nessuna familiarità per diabete tipo 1

- non obesi

- nessun trattamento farmacologico

- glicemia a digiuno > 100 mg/dl confermata

Indagini: IVGTT (FPIR), HLA, ICA, GAD, IA2A

(Diabetes Care, 2001)

Iperglicemie occasionali Studio nazionale

Iperglicemie occasionali Studio nazionale 1991-2001 10 anni: 749 bambini 9.0±3.0 a. Follow-up 1 mese-7anni (Diabetes

1991-2001

10 anni: 749 bambini 9.0±3.0 a.

Follow-up 1 mese-7anni

(Diabetes Care, 2001)

Iperglicemie occasionali Studio nazionale

Iperglicemie occasionali Studio nazionale 1991-2001 ICA  5UI = 50/498 (10%) GAD + = 23/465 (4,9%)

1991-2001

ICA 5UI = 50/498 (10%) GAD + = 23/465 (4,9%)

IAA + = 19/408 (4,6%) IA-2A + = 16/410 (3,9%)

FPIR < 1° centile (53 mU/mL) = 105/409 (25,6%)

(Diabetes Care, 2001)

16 BAMBINI (2,1%) HANNO SVILUPPATO DIABETE CLINICO

16 BAMBINI (2,1%) HANNO SVILUPPATO DIABETE CLINICO (Diabetes Care, 2001)

(Diabetes Care, 2001)

Iperglicemie occasionali Studio nazionale 1991-2001 SIGNIFICATO PROGNOSTICO DEGLI Ab (Diabetes Care, 2001)

Iperglicemie occasionali Studio nazionale

1991-2001

SIGNIFICATO PROGNOSTICO DEGLI Ab

Iperglicemie occasionali Studio nazionale 1991-2001 SIGNIFICATO PROGNOSTICO DEGLI Ab (Diabetes Care, 2001)

(Diabetes Care, 2001)

Iperglicemie occasionali Studio nazionale 1991-2001 SIGNIFICATO PROGNOSTICO DEGLI Ab (Diabetes Care, 2001)

Iperglicemie occasionali Studio nazionale

1991-2001

SIGNIFICATO PROGNOSTICO DEGLI Ab

Iperglicemie occasionali Studio nazionale 1991-2001 SIGNIFICATO PROGNOSTICO DEGLI Ab (Diabetes Care, 2001)

(Diabetes Care, 2001)

Iperglicemie occasionali Studio nazionale 1991-2001 SIGNIFICATO PROGNOSTICO della FPIR in Ab + (Diabetes Care, 2001)

Iperglicemie occasionali Studio nazionale

1991-2001

SIGNIFICATO PROGNOSTICO della FPIR in Ab +

Iperglicemie occasionali Studio nazionale 1991-2001 SIGNIFICATO PROGNOSTICO della FPIR in Ab + (Diabetes Care, 2001)

(Diabetes Care, 2001)

Iperglicemie occasionali Perché studiarle?

1. Perché possono fare scoprire un Diabete monogenico (ex MODY) da mutazione genica

213/748 (28,4%) b. senza markers per DIM appartenevano a 172

famiglie con criteri minimi per MODY (Maturity onset of diabetes in the young)

minimi per MODY (Maturity onset of diabetes in the young) • 109/172 (63,4%): 85 differenti mutazioni

109/172 (63,4%): 85 differenti mutazioni del gene codificante la Glucochinasi (ex MODY 2)

12/172 (6,9%): 10 differenti mutazioni del gene codificante HNF1A (Hepatocyte Nuclear Factor 1α ; ex MODY 3)

51/172 (29,6%) : mutazione per ora sconosciuta

(Diabetes Care, 2009)

(Queste mutazioni causano una risposta dell’ insulina tardiva e quantitativamente inadeguata all’ aumento della glicemia)

GCK DM

GCK DM Mutazione accertata Iperglicemia Famiglia Testata. Non mutante Francesco, nato il 14-05-85 Diagnosi all’età di

Mutazione accertataGCK DM Iperglicemia Famiglia Testata. Non mutante Francesco, nato il 14-05-85 Diagnosi all’età di 10 anni

GCK DM Mutazione accertata Iperglicemia Famiglia Testata. Non mutante Francesco, nato il 14-05-85 Diagnosi all’età di

IperglicemiaGCK DM Mutazione accertata Famiglia Testata. Non mutante Francesco, nato il 14-05-85 Diagnosi all’età di 10

Famiglia

Testata. Non mutante
Testata.
Non
mutante
accertata Iperglicemia Famiglia Testata. Non mutante Francesco, nato il 14-05-85 Diagnosi all’età di 10 anni
accertata Iperglicemia Famiglia Testata. Non mutante Francesco, nato il 14-05-85 Diagnosi all’età di 10 anni

Francesco, nato il 14-05-85 Diagnosi all’età di 10 anni durante esami di routine (Range 110-140mg/dl)

di 10 anni durante esami di routine (Range 110-140mg/dl) Simone, nato il 11-10-93 Diagnosi all’età di

Simone, nato il 11-10-93 Diagnosi all’età di 3 anni durante esami di routine (Range 120-160mg/dl)

nato il 11-10-93 Diagnosi all’età di 3 anni durante esami di routine (Range 120-160mg/dl) Testata. Non

Testata.

Non

mutante

Diabete monogenico GCK

Beta-Cellula
Beta-Cellula

Giovyn AL, N Engl J Med 2004

Diabete monogenico GCK

Beta-Cellula
Beta-Cellula
Glucochinase deficit
Glucochinase
deficit

Giovyn AL, N Engl J Med 2004

K A T P PNDM
K A T P PNDM
K A T P PNDM
K A T P PNDM

K ATP PNDM

Insulino

si

no

dipendenza

dipendenza
dipendenza
 

Familiarità

Familiarità
Familiarità

15%

Età esordio

Età esordio
Età esordio

< 6 mesi

Obesità

Obesità
Obesità

±

Acanthosis

no

nigricans

nigricans

nigricans

Glicemia

Glicemia
Glicemia

Alta

Autoanticorpi

no

Beta-cellule

Beta-cellule
Beta-cellule

C-Pepdide

+

(nmol/L)

(nmol/L)
(nmol/L)

Iperglicemia neonatale confermata

Beta-cellule C-Pepdide + (nmol/L) Iperglicemia neonatale confermata DIABETE MONOGENICO NEONATALE PERMANENTE

DIABETE MONOGENICO

NEONATALE PERMANENTE

Diabete Neonatale permanente

Diabete Neonatale permanente Giovyn AL, N Engl J Med 2004

Giovyn AL, N Engl J Med 2004

Diabete Neonatale permanente

Diabete Neonatale permanente Giovyn AL, N Engl J Med 2004

Giovyn AL, N Engl J Med 2004

Diabete Neonatale permanente

Diabete Neonatale permanente Giovyn AL, N Engl J Med 2004
Diabete Neonatale permanente Giovyn AL, N Engl J Med 2004

Giovyn AL, N Engl J Med 2004

EVOLUZIONE DELL’ HbA1c IN UN BAMBINO CON DMNP (Kir6.2) (Glipizide: 0,4-0,8 mg/kg/die)

10% Insul+Glipizide 9% Glipizide 8% Insulina 7% 6% anni gen-04 apr-04 lug-04 ott-04 gen-05 apr-05
10%
Insul+Glipizide
9%
Glipizide
8%
Insulina
7%
6%
anni
gen-04
apr-04
lug-04
ott-04
gen-05
apr-05
lug-05
ott-05
gen-06
HbA1c
apr-06
lug-06
ott-06
gen-07
apr-07
lug-07
ott-08
gent-09

Iperglicemie occasionali Perché studiarle?

1. Perché possono fare scoprire un Diabete mellito TIPO 2

Normoglycemia
Normoglycemia

Normoglycemia

Normoglycemia
Normoglycemia
IFG or IGT

IFG or IGT

IFG or IGT

Diabetes*

FPG <100 mg/dl

FPG <100 mg/dl
FPG <100 mg/dl

FPG >=100 and <126 mg/dl (IFG)

FPG >=100 and <126 mg/dl (IFG)

FPG >=126 mg/dl

2-h PG{dagger} <140 mg/dl

2-h PG{dagger} <140 mg/dl
2-h PG{dagger} <140 mg/dl

2-h PG{dagger} >=140 and <200 mg/dl (IGT)

2-h PG{dagger} >=140 and <200 mg/dl (IGT)

2-h PG{dagger} >=200 mg/dl

   

Symptoms of diabetes and casual plasma glucose concentration >=200 mg/dl

* In the absence of unequivocal hyperglycemia, a diagnosis of diabetes must be confirmed, on a subsequent day, by

measurement of FPG, 2-h PG, or random plasma glucose (if symptoms are present). The FPG test is greatly preferred because of ease of administration, convenience, acceptability to patients, and lower cost. Fasting is defined as no caloric intake for at least 8 h. This test requires the use of a glucose load containing the equivalent of 75 g anhydrous glucose dissolved in water. 2-

h PG, 2-h postload glucose.

Diabetes Care 2008

Quali bambini devono essere screenati per DM 2?

I. Se età e peso fanno coppia con almeno uno di questi criteri:

1. Età

a. Bambini di età > 10 anni

b. Esordio della pubertà

1. Peso

a. Bambini il BMI > 85° per età e sesso

b. Bambini il cui eccesso ponderale per l’ altezza ideale > 120%

I. Presenza di uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio

I. Storia familiare di DM2 nei parenti di 1° o 2° grado

II. Etnia: African-American, Hispanic, American Indian, Asian, or Pacific Islander origin

III. Segni di insulino-resistenza

IV. Presenza di condizioni associate a insulino-resistenza: acanthosis nigricans, sindrome ovaio policistico, ipertensione arteriosa, dislipidemie.

I. Quando screenare? Ogni 2 anni

II. Come screenare? Glicemia a digiuno

E dire che eravamo partiti da un’ iperglicemia occasionale…

T1DM T2DM GCKDM TFDM K A T P PNDM 3243MID
T1DM T2DM GCKDM TFDM K A T P PNDM 3243MID
T1DM

T1DM

T2DM

T2DM

GCKDM

GCKDM

TFDM

TFDM

K A T P PNDM

K ATP PNDM

3243MID

ex Mody2 ex Mody 3   D
ex Mody2 ex Mody 3   D
ex Mody2 ex Mody 3   D
ex Mody2 ex Mody 3   D

ex Mody2

ex Mody2

ex Mody 3

ex Mody 3
 
ex Mody2 ex Mody 3   D

D

Insulino

si

no

no

no

si

Insulino si no no no si no si/no

no

si/no

dipendenza

dipendenza
dipendenza
dipendenza  
dipendenza  
dipendenza  
dipendenza  
 
dipendenza  

Familiarità

Familiarità
Familiarità

2 - 4%

2 - 4%

si

si

si

si

si

si

15%

15%

madre

Età esordio

> 6 mesi

Pubertà

Nascita

> 10 aa

< 6 mesi

Giovani

  adulti
  adulti
  adulti
  adulti
  adulti
  adulti
 
  adulti

adulti

Obesità

Obesità
Obesità

±

±

+++

+++

±

±

±

±
 

±

Obesità ± +++ ± ±   ± Rara

Rara

Acanthosis

no

si

no

no

 

no

no

nigricans

nigricans

nigricans
nigricans  
nigricans  
nigricans  
nigricans  
 
nigricans  

Glicemia

Glicemia
Glicemia

Alta

Alta

Variabile

Variabile

Modesta

Modesta

Progress

Progress

Alta

Alta

Variabile

Autoanticorpi

si

no

no

no

 

no

no

Beta-cellule

Beta-cellule
Beta-cellule
Beta-cellule  
Beta-cellule  
Beta-cellule  
Beta-cellule  
 
Beta-cellule  

C-Pepdide

++

++

++

 

+

++

(nmol/L)

 

Murphy R, Nature CP 2009

ITER DIAGNOSTICO DELLA IPERGLICEMIA OCCASIONALE

Iperglicemia a digiuno (almeno 2 valori >100 mg/dl)

Iperglicemia a digiuno (almeno 2 valori >100 mg/dl) ANAMNESI Marker immunologici (ICA, GADA, IA-2A, IAA) e

ANAMNESI

Marker immunologici (ICA, GADA, IA-2A, IAA) e markers metabolici (FPIR)

(ICA, GADA, IA-2A, IAA) e markers metabolici (FPIR) NEGATIVI POSITIVI Familiarità diabete (autos. dominante)

NEGATIVI

POSITIVI

Familiarità diabete (autos. dominante)

Indagini genetiche

DIABETE MONOGENICO

Familiarità diabete obesità, acanthosis, etc.

Diabete tipo 2

Diabete tipo 1 autoimmune