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CONSUMO DI ALCOL DURANTE LA GRAVIDANZA

La sindrome feto-alcolica o alcolico fetale (FAS), individuata e nominata per primi da Smith e
Jones nel 1973, è caratterizzata da una grande varietà di sintomi, tutti dovuti a un prematuro
contatto dell'embrione e/o del feto con l'alcol assunto dalla madre durante la gravidanza. Tutti questi
sintomi vengono oggi racchiusi sotto la più corretta denominazione di FASD, ​fetal alcohol
spectrum disorders.​ Ci sono diversi criteri diagnostici per la FAS ma tutti comprendono alterazioni
in tre distinti campi:
-difetti nella crescita sia intrauterina che post partum (entro il decimo percentile), comprendenti una
generale diminuzione sia del peso del soggetto affetto per una data età, sia delle dimensioni dei vari
organi;
-dismorfologie facciali caratteristiche, come l'assenza del filtro, l'orletto roseo del labbro superiore
assottigliato e la lunghezza della fessura orbitaria ridotta;
-disfunzioni del sistema nervoso centrale comprendenti alterazioni del comportamento, nella
cognizione, nelle funzioni esecutive e motorie (ovvero deficit dell'attenzione, dell'apprendimento,
della memoria, iperattività, difficoltà nella pianificazione, IQ più basso della media).

Gli effetti dell'alcol sul feto possono variare molto in relazione ai cosiddetti ​QFT factors​, ovvero la
severità della condizione dipende dalla ​Quantità ​di alcol assunto durante la gravidanza, dalla
Frequenza​ con cui è stato assunto e dal ​Timing,​ o​ vvero dal momento di sviluppo embrionale (o
fetale) in cui è avvenuta l'interazione alcol-embrione (o alcol-feto). L'enorme variabilità di fenotipi
di individui che hanno subito un'esposizione prenatale all'alcol è dovuta anche al fatto che altre
variabili sia ambientali che genetiche possono moderare o esacerbare i suoi effetti.
La maggior parte degli studi sugli effetti dell'alcol sulle interazioni con molecole di interesse
embriologico sono ancora in corso e sono stati fatti principalmente sui topi da laboratorio per due
motivi principali: nota la teratogenicità dell'alcol non è (ovviamente!) etico somministrarlo
volutamente a delle donne incinte e inoltre il laboratorio offre un ambiente in cui si possono
controllare tutti i parametri (dieta, momento e quantità esatta di alcol assunto, contemporanea
assunzione di altre sostanze, ecc...) rilevanti per lo studio che sarebbero altrimenti impossibili da
rilevare con precisione sulla base delle informazioni fornite dalla donna gestante.

I topi della linea C57B1/6J sono perfetti per questo tipo di studi in quanto presentano un'elevata
tendenza a sviluppare dipendenza da alcol e droghe ma allo stesso tempo sono abbastanza fertili.

L'alcol, che nell'adulto è capace di attraversare la barriera emato-encefalica, riesce ad attraversare


con facilità anche la barriera emato-placentare giungendo direttamente sulle cellule fetali in
sviluppo. L'alcol può avere effetti negativi sui normali percorsi di sviluppo. Per esempio, può
influenzare molteplici eventi cellulari che includono la sintesi e la degradazione di biomolecole, la
regolazione della trascrizione, della traduzione e più in generale dell'espressione genica, interazioni
proteina-proteina, modificazioni proteiche (come la fosforilazione), trasporto molecolare,
secrezione e varie attività enzimatiche. Quando si parla degli effetti dannosi dell'alcol non bisogna
dimenticare però che ad esso si accompagna un'altra molecola citotossica, l'acetaldeide, che è il suo
primo metabolita e la quale concorre allo sviluppo della FAS. Essa è circa 100 volte più tossica
dell'etanolo ed è anche mutagenica, ma fortunatamente mentre le concentrazioni plasmatiche di
alcol di madre ed embrione risultano essere circa le stesse, generalmente la concentrazione di
acetaldeide nel feto risulta essere la metà di quella materna.
Per valutare gli effetti diretti dell'alcol sull'embrione senza la mediazione materna sono stati
condotti studi su animali in cui lo sviluppo dell'organismo avviene all'esterno della madre. Le uova
di ​Caenorhabditis elegans, ​un nematode, che si sono schiuse hanno mostrato animali con anomalie
morfologiche, così come esperimenti sulle uova di pollo, i quali hanno suffragato l'ipotesi che
l'alcol in quanto tale è in grado di causare malformazioni.
L'alcol causa la soppressione del tasso di divisione cellulare nei tessuti embrionali e l'attivazione
dell'apoptosi, portando ad una complessiva riduzione della grandezza dell'embrione e del numero di
cellule di cui dovrebbe essere composto a un dato momento dello sviluppo. Questa sua azione è
dovuta a vari meccanismi.
L'alcol è in grado di interferire con la trasduzione del segnale di tre importanti vie che si attuano
principalmente a livello del sistema nervoso.

L'alcol inibisce infatti la via di segnalazione del ​TGF-beta​ (​transforming growth factor)​ causando
diminuzione della proliferazione delle cellule corticali, una diminuzione della migrazione
neuronale, impedisce la crescita dell'assone e altera l'espressione di molecole di adesione cellulare.

L'alcol interagisce anche con la via di segnalazione​ MAPK/ERK​ (​mitogen activated protein
kinases​) la quale normalmente è coinvolta nella trasduzione del segnale riguardante la crescita, il
differenziamento, l'infiammazione e l'apoptosi. Esso infatti inibisce la fosforilazione di ERK
causando un blocco del segnale. In studi sperimentali sul topo la manipolazione dei secondi
messaggeri di questa via determina una completa inversione dell'azione dell'alcol sulla migrazione
neuronale, sia in vitro che in vivo. Anche la somministrazione di litio sembra controbilanciare
l'azione soppressiva dell'alcol verso pERK.

La via di segnalazione ​Hedgehog​ contiene anch'essa numerosi geni codificanti per proteine
modulate dall'azione dell'alcol. Modelli animali che presentano la FAS mostrano infatti
malformazioni facciali simili ai topi trattati con anticorpi in grado di bloccare i componenti della via
di segnalazione Hedgehog, in particolar modo la molecola Sonic hedgehog (Shh). L'inibizione di
questa molecola nei casi più gravi può causare l'oloprosencefalia. L'aggiunta di Shh dopo
l'esposizione all'alcol infatti porta a una diminuzione del numero di cellule apoptotiche delle cellule
della cresta neurale craniale e conseguentemente delle anomalie cranio-facciali.

Le cellule esposte all'alcol inoltre mostrano un numero minore di proteine e dei rispettivi mRNA.
L'esposizione all'alcol infatti crea modificazioni anche a carico del nucleo. E' stato notato un diverso
pattern di ​metilazione del DNA​ in topi esposti all'alcol nel periodo prenatale il quale è alla base
dell'inattivazione o della trascrizione ridotta di geni utili per lo sviluppo. Inoltre viene alterata
l'espressione anche di geni codificanti per i miRNA (piccoli RNA non codificanti implicati nella
degradazione di mRNA che presentano sequenze bersaglio specifiche) portando alla degradazione
eccessiva o ridotta di specifiche molecole in base al miRNA coinvolto, causando a sua volta a una
mancanza o un'eccessiva presenza di una data proteina.

L'alcol causa anche ​stress ossidativo​, ovvero l'interazione di alti livelli di radicali liberi o di specie
reattive dell'ossigeno ROS con i componenti cellulari che porta appunto a sofferenza cellulare, fino
in casi estremi ad arrivare all'attivazione di p53 e il conseguente innesco dell'apoptosi. Il
metabolismo dell'alcol infatti porta alla formazione intracellulare di ROS e di radicali liberi i quali
sono in grado di attaccare le membrane plasmatiche, il citoscheletro, i recettori di membrana e i
mitocondri. Questi ultimi se gravemente danneggiati causano la cascata di reazioni che porta
all'attivazione della via intrinseca dell'apoptosi senza lasciare scampo alla cellula. I tessuti fetali
hanno generalmente bassi livelli di difese verso lo stress ossidativo rispetto ai tessuti adulti, per
questo il feto ne è particolarmente sensibile, specialmente nelle prime fasi di sviluppo. L'acetaldeide
inoltre causa una forte diminuzione nel cervello dei livelli di ​glutatione​, un potente antiossidante
che rappresenta la prima difesa verso i radicali liberi. Altre difese sono rappresentate da enzimi con
potere antiossidante, ma questi presentano un alto grado di polimorfismo nella popolazione con
isoforme che sono più o meno efficaci. Una delle famiglie più importanti di questi enzimi è quello
della ​Glutatione-S-transferasi​, attivi nella fase II del metabolismo del reticolo endoplasmatico
liscio, i quali catalizzano l'unione di xenobiotici (sostanze non prodotte dall'organismo come
farmaci o alterate come i lipidi perossidati) con la forma ridotta del glutatione per la
detossificazione cellulare. È stato dimostrato che la contemporanea assunzione nel topo di alcol e di
due piccoli peptidi chiamati SAL e NAP al giorno 7 di gestazione riesce a contrastare i cambiamenti
che avvengono a livello della membrana esterna mitocondriale dovuti allo stress ossidativo
riuscendo così a bloccare l'innesco dell'apoptosi.

Inoltre l'alcol è in grado di alterare la funzione ​endocrina​ nell'organismo adulto. Alterazioni della
produzione ormonale nella madre e nella progenie sono alla base di alcune delle anomalie
fisiologiche dovute all'assunzione di alcol in gravidanza.

Bisogna tenere in considerazione che la madre e il feto costituiscono un'unità funzionale correlata e
l'interruzione delle normali interazioni ormonali tra madre e figlio possono indirettamente alterare
lo sviluppo delle funzioni metaboliche, fisiologiche ed endocrine fetali. La programmazione fetale o
precoce fa riferimento al concetto che i fattori ambientali o non genetici precoci, inclusa
l'esposizione pre- o perinatale a stress, farmaci o altri agenti tossici, possono permanentemente
organizzare mediante imprinting sistemi fisiologici e comportamentali e aumentare la vulnerabilità
a malattie o disturbi più tardi nella vita. L'asse ipotalamo-ipofisario-surrenale è altamente
suscettibile a questa riprogrammazione durante lo sviluppo fetale e neonatale la quale determina
una iper-reattività ai successivi fattori di stress portando a un aumento della suscettibilità a varie
malattie inclusi i disturbi mentali come la depressione, l'ansietà e la dipendenza. I ​glucocorticoidi​,
ormoni implicati nella risposta allo stress, prodotti dalla madre possono attraversare la barriera
emato-placentare e arrivare al feto influenzando lo sviluppo dell'encefalo. Fortunatamente la
placenta è munita dell'enzima 11-beta-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 2 che catalizza la
conversione delle forme attive di glucocorticoidi in forme inattive, rendendo l'effettiva
concentrazione di glucocorticoidi nel feto nettamente inferiore rispetto a quella materna sebbene il
10-20% circa delle molecole attive riesca comunque a passare. Bisogna sottolineare però che i
glucocorticoidi materni da soli non sono in grado di riprogrammare l'asse
ipotalamo-ipofisario-surrenale ma lo fanno in conseguenza a un'interazione con l'alcol. E' stato
dimostrato in uno studio caso-controllo sui ratti che subito dopo la nascita i roditori affetti
mostravano un alto livello plasmatico di corticosterone (che è un glucocorticoide), ma che anche
quando questo dopo pochi giorni tornava a un livello normale la successiva stimolazione con fattori
di stress di natura neurologica/emozionale (somministrazione di droghe e altro alcol, intensi stimoli
di paura, ecc...) portavano ad un picco di questo ormone. Anche l'inattivazione della risposta allo
stress risulta posticipata rispetto ai controlli e questo fatto è a carico dello sviluppo non corretto nei
soggetti affetti di due importanti strutture cerebrali coinvolte in questo processo di ripristino
omeostatico: l'ippocampo, che nei soggetti con la FAS si mostra ipoplasico, in quanto rappresenta
una delle strutture maggiormente colpite da una errata migrazione neuronale e da un'eccessiva
apoptosi, e la corteccia prefrontale. Quest'ultima in particolare è coinvolta nella risposta a stress
specifici come quelli psicologici ed infatti è anch'essa una zona in cui i difetti di migrazione
causano un'architettura disorganizzata della sua struttura. Inoltre nello stesso studio è stato
dimostrato come i ratti esposti all'alcol mostrassero perturbazioni permanenti del sistema oppioide
endogeno, normalmente attivato nelle risposte analgesiche, le quali sono alla base dell'aumentata
tendenza dei soggetti FAS a sviluppare dipendenze da alcol e droghe. In conclusione la risposta allo
stress nei soggetti esposti prenatalmente all'alcol è eccessiva e accompagnata dalla difficoltà a
ristabilire l'omeostasi.

Anche la secrezione di ​prolattina​, ​gonadotropine​ e ​ormoni sessuali​ sono modificate dall'alcol. In


uno studio infatti è stato dimostrato che i livelli plasmatici di prolattina sono significativamente più
alti nei topi esposti all'alcol rispetto ai controlli mentre la concentrazione plasmatica di LH mostra
una tendenza inversa. Questa differenza di concentrazione è un chiaro segno dell'effetto dell'alcol
sull'asse ipotalamo-ipofisario della prole affetta.

L'alcol stimola la sintesi e altera la degradazione delle ​prostaglandine​, ormoni derivati dell'acido
arachidonico e conosciuti per il loro coinvolgimento in un gran numero di processi biologici come
la regolazione della pressione sanguigna, il metabolismo e la risposta immunitaria. In casi di
esposizione a un consumo cronico di alcol quindi la concentrazione delle prostaglandine può
aumentare sensibilmente ed esse stesse possono portare a sofferenza e successiva morte fetale. Al
contrario l'inibizione della sintesi delle prostaglandine può attenuare alcuni effetti dell'alcol, infatti
il trattamento di topi gestanti con una bassa dose di aspirina riesce a diminuire l'incidenza della
mortalità fetale e ad attenuare gli effetti dell'esposizione prenatale all'alcol riducendo la presenza di
difetti alla nascita del 50%.

La ​dieta​ è un importante mezzo per contrastare gli effetti dell'alcol.


L'​acido folico​ può diminuire a tossicità dell'alcol sebbene ancora non siano noti i meccanismi con
cui questo avviene. Si pensa però che questo sia dovuto all'importante ruolo dell'acido folico nella
sintesi di DNA e RNA e nel trasferimento di gruppi metilici nel ciclo della metilazione degli
amminoacidi.
Recenti studi si sono focalizzati sugli effetti della ​colina​ e del suo ruolo nel prevenire gli effetti
teratogeni dell'alcol. L'importanza della colina è ben evidenziabile dalla sua presenza in molecole di
grande rilievo per la cellula come l'acetilcolina, la fosfatidilcolina e la sfingomielina. La colina
contiene tre gruppi metilici, quindi serve come un donatore di questi gruppi. Essa modula il ciclo
metionina-omocisteina, metilando l'omocisteina per formare la metionina. Una riduzione dei livelli
di colina portano a concentrazioni maggiori di omocisteina che sono associati a un rischio maggiore
di difetti alla nascita. I topi esposti trattati con la colina mostrano prestazioni comportamentali
simili a quelle dei topi controllo.
Altre sostanze invece possono esacerbare gli effetti dell'alcol, per esempio tutti i tipi di droghe ma
anche la caffeina, che assunta da sola in basse quantità non avrebbe esiti teratogenici ma in
concomitanza con l'alcol ne potenzia l'effetto. Anche una generale malnutrizione è in grado di
aggravare le conseguenze sul feto dell'assunzione di alcol.

Oltre alla dieta anche il​ b​ ackground​ genetico​ sia della madre che del figlio può essere un fattore
protettivo nei confronti della sviluppo della sindrome. Il ruolo importante di fattori genetici è stato
dimostrato con studi che comparavano gli effetti dell'alcol su gemelli omozigoti con quelli su
gemelli eterozigoti. Questi hanno dimostrato una più alta concordanza fenotipica in gemelli identici
piuttosto che in gemelli non identici. La prima testimonianza di questo fatto risale al 1975 quando è
stato riportato un parto gemellare dizigotico dove un bambino mostrava tutti i segni caratteristici
della FAS mentre l'altro mostrava una sintomatologia più lieve. Nel 1993 è stato fatto uno studio in
cui sono stati presi in considerazione 16 parti gemellari successivi a un grande consumo di alcol da
parte delle madri. La concordanza mostrata per i gemelli monozigotici si è dimostrata totale (5/5)
mentre per i gemelli dizigotici si è mostrata parziale (7/11), mentre nelle restanti 4 coppie due
mostravano un neonato con la FAS e l'altro con manifestazioni più moderate, mentre le ultime due
coppie mostravano un fratellino con segni caratteristi dell'esposizione prenatale all'alcol e l'altro
perfettamente sano.
Le principali differenze genetiche che influenzano la suscettibilità alla FAS coinvolgono la vie
metaboliche dell'alcol e di enzimi che prevengono danni ossidativi. L'alcol viene ossidato
dall'enzima alcol deidrogenasi (ADH) ad acetaldeide la quale a sua volta viene ossidata ad acetato
dall'enzima acetaldeide deidrogenasi (ALDH). I polimorfismi di ADH e ALDH determinano la
velocità del metabolismo dell'alcol. Quando in un individuo coesistono una forma molto efficiente
di ADH e una poco attiva di ALDH si ha un accumulo di acetaldeide nei tessuti. Questo porta alla
cosiddetta “​ flushing response ”, ​caratterizzata da un flusso sanguigno elevato, vertigini, battito del
cuore accelerato, sudorazione e nausea. Individui con questo corredo genetico tendono a evitare un
consumo di alcol eccessivo e questo è un fattore protettivo nello sviluppo della FAS. Anche la
presenza di entrambi gli enzimi molto efficienti previene l'insorgenza di forme gravi della malattia.

Da non sottovalutare è il periodo dell'​allattamento​ in cui è altrettanto importante che non si faccia
uso di alcol. Da uno studio infatti è stato dimostrato che alcuni topini presentanti la FAS morivano
per denutrizione se allattati dalla madre esposta all'alcol. Questo però si è dimostrato altrettanto
vero per topini nati da madri sane ma allattati da madri esposte all'alcol, i quali mostravano anche
una riduzione nel peso del corpo e del cervello. L'alcol sembra alterare infatti lo sviluppo del tessuto
mammario e conseguentemente la qualità del secreto.

Altri fattori che influenzano lo sviluppo della FAS sono:


l'età della gestante
il numero di gravidanze già affrontate
il precedente concepimento di un figlio affetto da FAS
il BMI della madre: è stato notato infatti in uno studio caso-controllo condotto su delle donne che
madri con un BMI medio di 27,4 (che corrisponde a un soggetto in sovrappeso) a parità di alcol
assunto avevano meno probabilità di avere un figlio con la FAS

MALFORMAZIONI FACCIALI

Studi nel topo hanno mostrato che le anomalie facciali sono il risultato di un'esposizione all'etanolo
durante un determinato periodo di sviluppo equivalente nell'uomo alla terza e alla quarta settimana.
Trattamenti al giorno 7 di gestazione murina (che corrisponde nell'uomo alla terza settimana) hanno
riguardato solo difetti nella testa. Questi hanno incluso esencefalia, riduzione della mascella, della
mandibola, labbro leporino, palatoschisi, microftalmia e difetti nel cervello che includono emisferi
cerebrali ridotti e bulbi olfattori piccoli o assenti. Il trattamento con alcol al giorno 8 ha prodotto
risultati simili a quelli del giorno 7, invece il trattamento al giorno 9 o 10 ha prodotto difetti negli
arti di cui il più comune è stato una riduzione post-assiale della zampa anteriore. Questi studi
dimostrano chiaramente che un'esposizione acuta all'alcol (4g/l) nel topo causa malformazioni
gestazionali dipendenti dallo stadio di sviluppo.
Durante la gastrulazione la formazione del mesoderma nei mammiferi richiede alti tassi di
proliferazione cellulare; con un tempo medio di raddoppiamento della popolazione di 5 ore nel topo
in questa fase si passa da 600 cellule a 15000 in 24 ore. L'alcol, essendo in grado di causare una
diminuzione del numero di cellule, porta ad un anormale restringimento della porzione anteriore del
disco embrionale. Essendo i placodi otici, ottici e olfattori posizionati alla periferia del disco
embrionale, il restringimento della sua porzione anteriore porta i placodi a trovarsi troppo vicini alla
linea mediana. Questo è particolarmente evidente per i placodi olfattori o nasali.
Appena dopo il completamento della chiusura del tubo neurale i placodi olfattori sono visibili al
SEM come superfici ovali un po' appiattite localizzate nella prominenza frontonasale. La stretta
apposizione mostrata dagli embrioni venuti in contatto con l'alcol fornisce poco spazio per il
normale sviluppo dei processi nasali mediani, la porzione dalla quale derivano il filtro e la punta del
naso. In alcuni campioni gravemente compromessi i placodi possono essere posti così vicini da
convergere in un unico placode. In questo caso non si formano i processi nasali mediani e si ha un
fenotipo facciale cebocefalico ovvero con la presenza di una sola narice. In campioni affetti in
maniera più lieve si formano due processi nasali mediani più stretti e più vicini alla linea mediana.
La porzione più bassa dei processi, dalla quale si formerà il filtro del labbro superiore, si mostra
marcatamente insufficiente rispetto alla porzione superiore dalla quale si formerà la punta del naso.
Sebbene le strutture mediane superiori della faccia si mostrino alterate, l'aspetto laterale dovuto ai
processi nasali laterali e ai processi mascellari risulta inalterati. Negli embrioni di topo affetti al 14
giorno di gestazione il piccolo naso e il lungo labbro superiore sono ben visibili. Nei roditori
quando la componente del filtro derivata dai processi nasali mediani è insufficiente, i processi
mascellari convergono sulla linea mediana e questo determina la scomparsa della fessura presente
normalmente nel labbro superiore del muso dell'animale. Nell'uomo si riscontra un effetto simile nei
bambini affetti da FAS, dove il filtro risulta appiattito e l'orletto roseo ridotto. Dai processi nasali
mediani originano anche il palato primitivo e la zona incisiva dalla quale si formeranno i 4 incisivi
superiori e infatti anche queste strutture risultano alterate in vario modo. Gli incisivi spesso si
mostrano rudimentali o mal posizionati in alcuni campioni ed è stata evidenziata la loro completa
assenza in un bambino affetto da una forma grave di FAS. Negli adulti, spesso si mostrano più
piccoli del normale oppure sproporzionati: gli incisivi laterali possono arrivare ad essere grandi
quanto quelli mesiali o addirittura di più. Inoltre i bambini esposti in periodo prenatale all'alcol
hanno il palato molto arcuato dovuto a una cavità oro-nasale ristretta.

DANNI AL SISTEMA NERVOSO CENTRALE


La teratogenicità dell'alcol interferisce con vari stadi ontogenetici dello sviluppo nervoso.
Conseguentemente il pattern di anomalie strutturali e funzionali riscontrate varia a seconda di quale
periodo critico è stato coinvolto e di quali strutture vi si stavano formando: l'esposizione durante il
primo trimestre interferisce con la proliferazione, migrazione e il differenziamento di precursori
cellulari nella corteccia cerebrale; l'esposizione durante il secondo trimestre interferisce con la
corretta costituzione di connessioni sinaptiche; l'esposizione durante il terzo trimestre interferisce
con lo sviluppo di specifiche strutture cerebrali come l'ippocampo, il cervelletto e la corteccia
prefrontale.
Il processo di morte neuronale causato dall'alcol è stato dimostrato con diverse colorazioni
immunoistochimiche e risulta essere diffuso in tutto il sistema nervoso centrale causando una
riduzione del volume dell'encefalo e una scorretta ultrastruttura sinaptica. I due tipi cellulari più
colpiti sono i neuroni, particolarmente sensibili quando sono in uno stadio non completamente
differenziato e durante la sinaptogenesi e gli oligodendrociti, molto vulnerabili durante la
mielinogenesi. La morte viene causata principalmente dall'isolamento delle cellule nervose dal
network funzionale in cui dovrebbero essere inserite dovuto da due effetti dannosi dell'alcol:
l'alterata espressione di molecole di adesione e il blocco dei recettori post-sinaptici.

Nel sistema nervoso sono presenti in maniera tessuto-specifica due tipi di molecole di adesione: le
N-CAM e le L1-CAM. Queste ultime quando attivate attivano a loro volta una cascata del segnale
che media funzioni come l'adesione cellulare, la crescita di prolungamenti neuronali, la migrazione
neuronale e la sinaptogenesi. Esse sono molecole che facilitano il raggruppamento di assoni per
formare i fasci nervosi. La perdita di connessioni cellulari mediate da L1 causa l'isolamento di
neuroni i quali vanno poi inevitabilmente incontro a morte cellulare programmata. È stato notato
che bambini con mutazioni del gene per L1 presentano ritardo mentale e una varietà di anomalie
cerebrali simili a quelle dei bambini con la FAS, come per esempio difetti del corpo calloso.
Ulteriori ricerche hanno dimostrato che l'alcol può inibire la funzionalità di L1 ma che l'utilizzo di
suoi antagonisti possono annullarne l'effetto e risultare neuroprotettivi. Studi in vivo hanno testato
gli effetti di due piccoli peptidi secreti dalle cellule gliali nominati così per gli amminoacidi che li
compongono: SALLRSIPA o SAL e NAPVSIPQ o NAP. Essi si sono dimostrati entrambi
antagonisti estremamente potenti all'inibizione di L1 dovuta all'alcol. Studi ancora in corso stanno
esaminando il potenziale potere terapeutico di NAP e SAL nell'attenuare gli effetti avversi dell'alcol
in periodo prenatale sull'abilità delle cellule nervose di interagire in modo appropriato l'una con
l'altra o con il proprio ambiente.

L'alcol sopprime la trasmissione a livello dei recettori eccitatori del glutammato NMDA e la
promuove a livello dei recettori inibitori del GABA in una maniera che sopprime l'attività
neuronale. Essa durante gli stadi critici di sviluppo è regolata in modo tale che i neuroni possano
interagire in modo sincrono per formare connessioni sinaptiche al momento giusto e nella giusta
sequenza. La soppressione dell'attività dovuta all'alcol che colpisce alcuni neuroni ma non altri pone
i neuroni soppressi fuori dalla rete di connessione alla quale dovrebbero appartenere, e questo causa
l'innesco dell'apoptosi. Anche gli oligodendrociti presentano i recettori GABA e per il glutammato e
anch'essi devono mielinizzare gli assoni in un'ordinata sequenza e se falliscono questo compito
vanno incontro ad apoptosi.

Agenesi o disgenesi del corpo calloso sono presenti in pazienti affetti da FAS e questo è stato
provato anche in laboratorio con la somministrazione di alcol a topini con età equivalente al terzo
trimestre di gravidanza umana. La delezione di materia dal corpo calloso si accompagna anche alla
morte dei neuroni i cui assoni formano gran parte delle fibre di questa struttura e che si trovano
negli strati intermedi della corteccia parietale. C'è una significativa morte anche degli
oligodendrociti che popolano questa regione. La perdita di cellule neuronali è generalmente
bilaterale e questo limita notevolmente le capacità di un recupero funzionale in quanto gruppi di
neuroni omologhi vengono eliminati in entrambi gli emisferi, portando a disturbi neurologici a
lungo termine.
Mentre il processo nasale laterale si avvicina alla linea mediana negli esemplari più gravemente
colpiti, anche il corpo striato si avvicina a spese delle strutture della linea mediana. Le carenze del
prosencefalo colpiscono principalmente la regione del setto e sono accompagnate da un
restringimento complessivo del cervello, in particolare del terzo ventricolo. Nei campioni più
gravemente colpiti, i nuclei del setto sembrano essere assenti e vari gradi di fusione dei corpi striati
sono evidenti. La carenza evidente nella regione del setto del cervello presente anche nei campioni
lievemente colpiti indicano che questa regione cerebrale dovrebbe essere attentamente esaminata
nelle persone con la FAS. Poiché i gruppi nucleari settali nell'uomo sono relativamente piccoli,
questa regione potrebbe facilmente essere trascurata anche se è significativo il suo ruolo nel
comportamento. Altri difetti osservati includono anomalie nella zona ventricolare (neuroepitelio
germinale), eterotopie neuroepiteliali, ipoplasia dei gangli della base, in particolare nella regione
che conterrà il claustro (sottile lamina di sostanza grigia situata nella corteccia dell'insula) e
l'amigdala, riduzione o assenza (a livello anteriore) della capsula esterna e espansione dei ventricoli
laterali. A livello posteriore del terzo ventricolo, è evidente l'allargamento dell'acquedotto cerebrale.
L'ippocampo, l'amigdala e il cervelletto mostrano una sensibilità particolare all'inibizione della
sintesi proteica causata dall'alcol, causando una diminuzione del numero di neuroni maturi. Inoltre,
l'esposizione prenatale può determinare un'architettura corticale disorganizzata che in ultimo luogo
influenza la modalità di comunicazione fra le regioni coinvolte nelle funzioni cognitive più alte. In
più il 10% dei topi affetti ha mostrato idrocefalia mentre in rischio di non chiusura del tubo neurale
è stato stimato essere 63 volte più alto del normale.

Tutti i disturbi causati dall'interazione dell'alcol con il feto sono permanenti ma perfettamente
evitabili astenendosi dal consumo di bevande alcoliche in gravidanza. Sebbene non tutte le madri
che hanno bevuto in gravidanza abbiano avuto figli con disordini dello spettro feto-alcolico non
esiste una quantità “minima” di alcol in cui il rischio di danni al feto sia pari a 0. Il fatto che la FAS
sia la terza causa di ritardo mentale nel mondo dopo la sindrome di Down e la sindrome dell'X
fragile mostra che c'è ancora molto da fare nell'aumentare la consapevolezza globale del rischio
correlato all'assunzione di alcol in gravidanza.