Sei sulla pagina 1di 14

Signaling delle neurotrofine, trasporto assonale e Alzheimer

Di A.M. Milano, 2011

La malattia di Alzheimer
La malattia di Alzheimer (AD) una malattia neurodegenerativa caratterizzata da un declino cognitivo globale con particolare riguardo ad un progressiva perdita di memoria, dell'orientamento e delle funzioni attentive ed esecutive. Le demenze et-correlate, come anche AD, stanno diventando sempre pi importanti nei paesi industrializzati dove l'aspettativa di vita negli ultimi ventanni aumentata di due anni per decennio. L'incidenza della demenza et-correlata di circa 1,3% nella popolazione europea e AD rappresenta la forma pi comune. Questo dato destinato ad aumentare drammaticamente nei prossimi 35 anni: secondo stime recenti, il numero di persone con demenza di et superiore ai 60 anni sar quasi raddoppiato nel 2040 (Ferri et al 2005 ; Hebert et al 2004). Allo stato attuale la prognosi di AD la perdita irreversibile delle capacit cognitive e, nelle fasi terminali, la compromissione pressoch totale dellautonomia del paziente che negli ultimi anni di vita necessita di assistenza infermieristica a tempo pieno. Al di l della componente personale e familiare che sono un elemento indubbiamente importante di questa patologia e delle altre forme di demenza, un aspetto che occorre considerare con estrema attenzione riguarda la questione economica: il costo di questo patologia per i sistemi sanitari enorme ed destinato ad aumentare sempre di pi in futuro. Lo studio dei meccanismi patogenetici, tuttora non del tutto chiariti, e dei meccanismi di difesa endogeni sono pertanto indispensabili per la ricerca di una terapia che possa non solo rallentare ma anche bloccare il progredire della malattia o eventualmente prevenirla.

Cambiamenti neuropatologici nel cervello AD


Istologicamente la neurodegenerazione caratterizzata da cambiamenti neuropatologici e depositi di proteine precipitate, prevalentemente organizzate in grovigli neurofibrillari di proteina tau iperfosforilata e placche di -amiloide. Grovigli neurofibrillari I grovigli neurofibrillari sono costituiti da proteine iperfosforilate tau che si aggregano lungo i neuriti e nel soma. Le proteine tau sono promotrici della polimerizzazione della tubulina in vitro e sono coinvolte nel trasporto assonale. Sono caratterizzate da un alto numero di siti di fosforilazione e si legano ai microtubuli attraverso le regioni ripetitive nella loro parte Cterminale.

La proteina tau ha un ruolo dinamico nella stabilit del citosceheletro: si pu infatti trovare in due forme, fosforilata e non fosforilata, ed in condizioni fisiologiche esiste una situazione di equilibrio tra queste due forme che garantisce il mantenimento della morfologia assonale. Lo stato di fosforilazione influisce infatti sullassemblaggio dei microtubuli: un basso livello di fosforilazione stabilizza la loro polimerizzazione ed il loro montaggio, mentre un alto livello di fosforilazione si associa alla formazione di aggregati filamentosi di proteina tau che riscontriamo in numerose patologie neurodegenerative. indubbio che ci sia un rapporto diretto tra iperfosforilazione e aggregazione delle proteine tau, ma resta da stabilire se la fosforilazione una causa o una conseguenza del processo di aggregazione. La maggior parte delle chinasi coinvolte nella fosforilazione di Tau comprendono le MAPchinasi, le chinasi Tau-tubulina e le chinasi ciclina-dipendente. Tra queste un ruolo importante riservato a cdk5 e alla glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3) (Gong et al 2008). Placche amiloidi Le placche amiloidi sono accumuli di processi neuronali dilatati e tortuosi che si raccolgono intorno ad un nucleo centrale costituito principalmente da -amiloide, un peptide derivato dalla processazione di una molecola pi lunga, la proteina precursore dellamiloide (APP). La deposizione di Abeta una delle caratteristiche principali di entrambe le forme, sporadiche e familiari, di AD e svolge un ruolo fondamentale nella perdita e nella disfunzione neuronale attraverso una cascata di eventi che includono la generazione di radicali liberi, il danno ossidativo mitocondriale e il mantenimento di processi infiammatori. L'evento principale che determina l'accumulo abnorme di Abeta verosimilmente legato alla disregolazione della proteolisi della proteina precursore dell'amiloide. Si tratta di una glicoproteina transmembrana che proteoliticamente elaborata da tre diverse secretasi: secretasi, -secretasi e -secretasi. Come avviene la regolazione ancora poco chiaro. La -secretasi responsabile della fisiologica proteolisi di APP: ne riconosce la struttura secondaria e taglia la molecola allinterno del frammento amiloidogen ico; si forma cos un peptide che non contiene -amiloide intatta e che non si deposita quindi nelle placche neuritiche. Le e -secretasi sono responsabili della formazione di due tipologie di peptidi A (1-40) e A (1-42) con diversa capacit di aggregazione caratterizzando due differenti vie, rispettivamente quella non amiloidogenica e quella amiloidogenica, questultima particolarmente importante nellambito di AD (Gandy et al, 1994).

Tre ipotesi per la patogenesi di AD I meccanismi molecolari alla base della patogenesi della AD non sono stati ancora identificati con certezza e si parla pertanto di ipotesi patogenetiche. Tra le varie ne possiamo indicare tre in particolare. La prima ipotesi suggerisce che una diminuzione degli stimoli colinergici costituisca lincipit della progressione della malattia. Le due ipotesi alternative sono invece legate alla proteina tau e ad Abeta come elementi che avviano la cascata patogenetica. Lipotesi colinergica la pi antica ed legata alla neurodegenerazione specifica dei neuroni colinergici, con conseguente riduzione del neurotrasmettitore acetilcolina (ACh), di tipico riscontro in AD. La perdita di neuroni colinergici sembra essere associata in modo specifico con i tipici sintomi clinici, come deficit di memoria, lalterazione dellattenzione, il declino cognitivo e la ridotta capacit di apprendimento (Fibiger 1991). Tutte le terapie di prima generazione per AD erano basate su questa ipotesi e sulla loro azione volta a conservare ACh inibendo la degradazione dell'acetilcolina-esterasi (AChE). Questi farmaci non costituiscono una cura definitiva, ma agiscono unicamente sui sintomi della malattia e possono ritardare la progressione della malattia di 1-2 anni, senza per riuscire a bloccarla definitivamente. Anche alla luce di questi risultati si concluso che le carenze di ACh non possono essere considerate una causa diretta della patologia, ma al pi come un potenziale agente causale per la formazione di placche e grovigli (Shen 2004). In tal modo le ipotesi riguardanti le proteine tau e Abeta hanno acquisito sempre maggiore interesse. L'ipotesi che la proteina Tau possa essere il fattore causale primario fondata sul fatto che, dal punto di vista neuropatologico, nella maggior parte degli individui sia riscontrabile una iperfosforilazione della proteina Tau e la presenza di grovigli neurofibrillari prima che si formino i depositi di Abeta. Tuttavia i risultati in merito non sono univoci e gli accumuli di amiloide si trovano frequentemente nella corteccia degli individui dementi anche in assenza grovigli neurofibrillari (Braak & Braak 1991)

Come gi accennato precedentemente liperfosforilazione della proteina mediata da un gruppo di protein-kinasi tra cui le pi importati sono GSK-3 e Cdk5. Liperfosforilazione di tau correlata al peptide -amiloide: Abeta e lo stress ossidativo determinano una disregolazione della chinasi Cdk5 che va a fosforilare tau, la quale, a sua volta, induce modificazioni nella GSK-3 amplificando il processo di fosforilazione tau e portando alla formazione dei grovigli neurofibrillari (Maccioni et al. 2001)

chiaro, dunque, che la proteina Abeta sia una molecola chiave nella patogenesi di AD. La tendenza di Abeta di aggregare, la sua neurotossicit e gli studi genetici hanno portato ad ipotizzare la teoria della cascata amiloide (Hardy 1991). Secondo questa ipotesi laumento della produzione di Abeta svolge un ruolo fondamentale nella neurodegenerazione attraverso una cascata di eventi. La deposizione di Abeta sembra essere correlata ad un aumento della fosforilazione di Tau, con conseguente perdita di capacit di legame dei microtubuli e l'accumulo della proteina Tau stessa. (Verdile et al. 2004). Inoltre, l'apolipoproteina E4 (ApoE4), il principale fattore di rischio genetico per l'AD, si associa ad una deposizione di amiloide in eccesso nel cervello prima dellinsorgenza dei sintomi (Nagy et al. 1995). I progressi nella comprensione della patogenesi dellAD hanno portato ad una ipotesi modificata, nota come ipotesi della cascata amiloidea (Barghorn et al. 2005), che mira a porre in relazione APP e Abeta con una complessa serie di modificazioni inclusa la neuroinfiammazione, lo stess ossidativo e lalterazione del trasporto assonale. La neuroinfiammazione ha un ruolo importante nella propagazione del danno: nelle placche senili sono presenti macrofagi, astrociti e cellule microgliali attivate che portano alla liberazione di una serie di mediatori infiammatori tra cui vanno ricordati IL-18, IL-6, IL1, TNF- (Akiyama at al. 2000). Altrettanto si pu dire in merito allo stress ossidativo: lelevato consumo di ossigeno da parte del cervello ed il suo elevato contenuto lipidico cos come la relativa scarsezza di meccanismi anti-ossidanti rispetto ad altri tessuti rende il SNC molto vulnerabile allo stress ossidativo. Abeta avrebbe un ruolo di rilievo in questo ambito essendo in grado di innescare un processo di perossidazione lipidica a livello della membrana cellulare portando cos alla formazione di una grossa quantit di specie reattive dellossigeno e dellidrogeno nonch alla deplezione di sostanze anti-ossidanti endogene che giocano un ruolo chiave nel prevenire il danno e la morte cellulare (McGeer et al. 2006). Lalterazione del trasporto assonale potrebbe essere una causa o un effetto aberrante della produzione di Abeta o, in alcuni casi, risultato dalla iperespressione di APP (Mondragn-Rodrguez et al. 2010). Il trasporto assonale potrebbe cos assumere un posto di rilievo essendo un trait dunion tra le varie ipotesi: le alterazioni della proteina Tau

sono infatti intrinsecamente associate ad unalterazione del trasporto assonale e lo stesso ApoE4 pu agire direttamente sul citoscheletro (Kim et al. 2009)

Neutrofine
Le neurotrofine sono proteine versatili che hanno un ruolo molto importante nel mantenere la sopravvivenza neuronale, la guida assonale e la morfologia delle cellule. Durante lo sviluppo embrionale sono essenziali per la corretta architettura e funzione del cervello e hanno un ruolo chiave nella formazione e nel mantenimento della memoria. I membri pi di spicco tra le neurotrofine sono nerval growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), neurotrofina-3 (NT-3) e neurotrofina-4/5 (NT-4/5). Esse attivano diversi pathway di signaling cellulari, attivando due tipi di recettori di membrana: Trk (tirosina-recettore chinasi, di cui esistono tre forme: TrkA, TrkB e TrkC) e p75NTR. Pi precisamente le neurotrofine sono sintetizzate come pro-neurotrofine legate a p75 NTR. Nella loro forma attiva clivata ciascuna neurotrofina attiva selettivamente uno dei tre tipi di recettore Trk: NGF attiva TrkA, NT-3 attiva TrkC, mentre sia BDNF e NT-4 attivano il recettore TrkB (Friedman 2010).

Il trasporto assonale essenziale per il corretto funzionamento delle neurotrofine. NGF, per esempio, sintetizzato lontano dal suo sito di azione: vescicole contenenti neurotrofine e loro recettori vengono trasportati lungo le proiezioni neuronali nei vari siti cerebrali. Va sottolineato come la maggior parte delle demenze neurodegenerative siano associate a disturbi nel trasporto assonale e - non sorprendentemente anche ad una alterata regolazione e ad uno squilibrio di neurotrofine.

Neurotrofine e dei loro recettori in AD

Nerve growth factor (NGF) e TrkA Pro-NGF la forma predominante di NGF nel cervello umano. In AD, pro-NGF aumentato nella corteccia frontale e occipitale e nell'ippocampo, mentre si osserva una riduzione a livello dei neuroni colinergici del prosencefalo basale (BFCN) (Podlesniy et al, 2006). Una diminuzione del trasporto retrogrado potrebbe spiegare questa osservazione, portando ad un accumulo di NGF nei luoghi della sua produzione (ippocampo e le zone della neocorteccia) e un deficit a livello del punto darrivo del NGF, il BFCN.

In assenza di NGF i neuroni colinergici mostrano atrofia cellulare, riduzione della densit delle fibre e down-regulation di enzimi trasmettitore-associati (es colina-acetiltransferasi ed acetilcolinca-esterasi, rispettivamente ChAT e AChE), con una conseguente diminuzione della trasmissione colinergica. In AD stata osservata una riduzione di attivit di AChE e ChAT e una diminuzione delle dimensioni di BFCN (Kasa et al. 1997) elementi che si associano ad una importante degenerazione colinergica. Lespressione di NGF regolata dalla stessa innervazione colinergica a partenza dal prosencefalo e dai recettori NMDA. A tal proposito sorprendente come il trattamento con memantina (un antagonista NMDA) non abbia avuto effetti sulla regolazione del NGF sui modelli studiati (Rammes et al. 2004). Per quanto riguarda i recettori una diminuzione del recettore TrkA stata riscontrata in BFCN e nella corteccia di cervelli AD (Webster & Pirrung 2008). Non c invece chiarezza in merito a p75 NTR nei pazienti affeti da AD: alcuni studi hanno mostrato un up-regulation, altri nessuna modificazione o persino una riduzione (Mufson et al. 2002). Sicuramente durante l'invecchiamento si verifica uno switch da TrkA a p75NTR, con conseguente aumento del processo amiloideogenetico di APP (Costantini et al. 2005). stato anche dimostrato su colture cellulari che possibile ottenere un aumento dellespressione di APP in seguito a trattamento con NGF. La spiegazione sembra essere legata allazione di questa neurotrofina sul promotore di APP mediato da p75 NTR con un conseguente aumento della trascrizione di APP (Matrone et al. 2009) anche se nei modelli di animali NGF non sembra aumentare in maniera significativa la deposizione di Abeta intraparenchimale. Per contro cellule neuronali trattate con Abeta hanno mostrato un aumento della secrezione di NGF e una riduzione di espressione di TrkA e p75 NTR (Olivieri et al. 2002) sul medio termine (nelle prime fasi, infatti, si verifica un aumento di p75 NTR verosimilmente legato al rilascio dei recettori precedentemente immagazzinati nelle vescicole). La tossicit di Abeta mediata da p75 NTR attraverso PLAIDD (p75-like apoptosis-inducing death domain), proteine G inibitorie, C-Jun N-terminal kinases (JNK), caspasi-9 e caspasi3 (Matrone et al. 2009). L'interazione tra NGF e tau in AD meno chiara: la differenziazione neuronale NGFindotta in alcune specifiche linee cellulari nel neuroblastoma (PC-12) mostra un aumento dell'attivit del promotore di tau e, successivamente, elevati livelli della proteina. Inoltre

NGF regola anche la fosforilazione tau: la stimolazione di PC-12 con NGF ha causato una defosforilazione di proteine tau, mentre una privazione di NGF ha indotto una iperfosforilazione del tau (Schindowski et al. 2010). Infine NGF induce ubiquitinazione del tau in cellule in coltura, indicando che NGF potrebbe regolare i livelli di proteina tau inducendone la degradazione mediante proteosoma. Seguendo l'ipotesi che la privazione di NGF possa essere uno dei fattori coinvolti nella eziologia di forme sporadiche di AD, stato creato un modello di topo privato di NGF che ha sviluppato un fenotipo neurodegenerativo progressivo caratterizzato dalla deposizione del peptide amiloide, da grovigli neurofibrillari intracellulari e da un marcato deficit colinergico (Capsoni et al. 2002) associato a deficit della memoria spaziale. Il trattamento acuto farmacologico con NGFpu agire su questi sintomi (De Rosa et al. 2005) cos come ACh o un inibitore AChE. In ultimo interessante far notare che NGF non si trova solo nelle cellule neuronali del paziente con AD. Astrociti e microglia mostrano alti livelli di NGF e questo ci permette di approfondire i rapporti tra questa neurotrofina e linfiammazione e pi in generale di considerare un nuovo e pi ampio modello neurotrofico.

Si visto infatti che segnali infiammatori (citochine e fattori del complemento) cos come Abeta 25-35 sono potenti stimolatori della sintesi di NGF a livello della microglia. Inoltre, gli astrociti dell'ippocampo incubati con Abeta mostrano un aumentata espressione di NGF,

un fosforilazione di tau ed una riduzione della sopravvivenza dei neuroni dell'ippocampo in coltura (Janeau et al. 2006; Yanamadala 2010).

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) e TrkB BDNF regola la plasticit sinaptica e svolge quindi un ruolo chiave nei processi della memoria. Pertanto il coinvolgimento di BDNF nella demenza stato ampiamente discusso. In tale prospettiva non sorprende che i livelli di mRNA e di proteine di BDNF risultino diminuiti nell'ippocampo e nella corteccia del cervello di pazienti con AD (Sebastio et al. 2009). Questa ridotta espressione di BDNF in parte controllata da una proteina che agisce come fattore di trascrizione, CREB (cAMP response element-binding), ed una sua disregolazione sembra essere coinvolta nella patogenesi di AD. Non solo BDNF diminuito, ma anche il suo recettore TrkB consensualmente ridotto a livello dellippocampo e della corteccia frontale in AD (Halbach 2010) Il destino di TrkB al livello del BFCN resta da chiarire in quanto gli studi finora condotti risultano essere discordi. Pare infatti che la regolazione di TrkB nella glia avvenga in maniera diversa da quella a livello neuronale (Webster & Pirrung, 2008) e che una maggiore espressione di TrkB nella sua forma troncata sia associata alla presenza di placche senili mentre un aumento della sua forma intera si osservata nelle cellule gliali dell'ippocampo e in neuroni distrofici circondati da placche senili in concomitanza con un aumento di BDNF (Binder & Scharfman, 2004). Particola interessa intorno a BDNF riscuote anche la componente genetica di AD. Il ruolo del polimorfismo a singolo nucleotide nel AD ancora oggetto di dibattito. Il polimorfismo di BDNF (che interessa sia la sintesi che il trasporto di questo fattore) stato associato con un maggior rischio di AD. Soprattutto per i vettori non-ApoE4 e in specifici gruppi etnici, questo effetto ben documentato, sebbene alcuni studi abbiano abbiano messo in discussione il polimorfismo di BDNF. Resta inoltre da chiarire se questo effetto prevalentemente limitato alla popolazione asiatica (Huang et al. 2007 ; Riemenschneider et al 2002). Un altro riscontro che pone in relazione AD e BDNF riguarda la diminuzione di questultimo nei neuroni ricchi di grovigli neurofibrillari e la sua capacit di defosforilare le proteine tau nei siti pi cruciali per lattacco dei microtubuli attraverso diversi meccanismi tra i quali abbiamo laumento di fosforilazione della gi citata GSK-3 (spegnendone lattivit chinasica) e attraverso lattivazione di TrkB e di un meccanismo PI3-kinasi dipendente che implica un interazione diretta tra BDNF e le proteine Tau (Binder & Scharfman, 2004 ; Schindowski et al. 2010). interessante far notare il fatto che durante l'invecchiamento e in AD la fosforilazione delle proteine tau comincia nella corteccia entorinale e procede lungo le vie di trasporto retrogrado di BDNF al subiculum e al prosencefalo basale, allamigdala e infine alle diverse regioni corticali (discorso che non differisce troppo da quanto gi evidenziato in merito a NGF).

Per quanto concerne APP e Abeta molto ancora da scoprire. L'interazione di BDNF con il promotore di APP non ancora del tutto chiaro come lo invece per NGF: alcuni studi negano una sovraespressione di mRNA APP dopo il trattamento con BDNF, mentre altri studi indicano unaumenta espressione mediata da MAPK / Ras e PI3/Akt (Schindowski et al. 2010). A tal proposito sembrano avere un ruolo importante le sinapsi glutammatergiche con meccanismi diversi: a livello postsinaptico BDNF attiva i recettori TrkB interi localizzati sulla spina dendritica, cosa che attiva una trasduzione di segnale che interessa anche NMDA portando ad unamplificazione della trasmissione sinaptica; a livello presinaptico lattivazione del recettore TrkB porta ad un aumento della neurotrasmissione con un meccanismo autocrino; infine la modulazione sinaptica da parte delle cellule gliali vede entrare in gioco i gi citati recettori TrkB troncati o i recettori p75 con un signaling, in questultimo caso, assai diverso (Binder & Scharfman, 2004).

Anche il rapporto con Abeta ampiamente discusso. Alcuni studi hanno dimostrato che le forme oligomeriche di Abeta (ma non quelle fibrillari Abeta 42) diminuiscono in maniera specifica la trascrizione di CREB e BDNF in alcune colture cellulari. Altri studi hanno trovato che le stesse cellule trattate con Abeta portavano ad un aumento della espressione di TrkB intero e BDNF mentre riducevano lespressione di TrkB troncato (Garzon & Fahnestock 2007 ; Poon et al. 2009). Per la maggior parte degli studi in vivo sono stati utilizzati modelli murini transgenici in cui l'attivit fisica e cognitiva in un ambiente ricco di stimoli aumenta i livelli di BDNF e di altre neurotrofine. La regolazione di BDNF avviene per mezzo dellinnervazione colinergica e dei recettori NMDA. Il mantenimento dei normali livelli di mRNA di BDNF sembra essere mediato principalmente da recettori NMDA, mentre gli aumenti di BDNF sopra i livelli normali sarebbero mediati da recettori non-NMDA. A tal proposito interessante notare che l'antagonista del recettore NMDA, la memantina, utilizzato come trattamento contro AD aumenta i livelli di BDNF e TrkB nei modelli animali (Duyckaerts et al. 2008 ; Rammes et al. 2008). NT-3 - NT-4 / 5 e TrkC Queste neurotrofine sono meno studiate rispetto a NGF e BDNF, cos come il recettore TrkC. I livelli delle proteine e di mRNA di neurotrofina-3 sono invariati nel cervello di pazienti AD, fatta eccezione per una riduzione della proteina a livello della corteccia motoria dei pazienti con AD, una struttura cerebrale spesso conservata in questa patologia (Hock et al. 2000). In colture di neuroni corticali, NT-3 ha svolto una funzione protettiva in merito alla tossicit di Abeta limitando il clivaggio delle caspasi-8, -9 e -3. Questo effetto neuroprotettivo di NT-3 stato concomitante ad un aumento del livello di fosforilazione di

Akt e mediato attraverso PI-3 chinasi, due elementi che entrano in gioco anche nel signaling di BDNF. Una differenza con questultimo e anche con NGF riguarda invece linterazione con p75 NTR: nelle colture cellulari NT-3 non d apoptosi (Schindowski et al. 2010). Infine, NT-3 previene la degenerazione dei neuroni noradrenergici del locus coeruleus in un modello di lesione simile al modello di perdita di cellule che si trova in AD (Urfus et al. 1994). I livelli di proteina di NT-4/5 sembrano essere leggermente diminuiti in ippocampo e cervelletto, mentre i livelli di mRNA non sono alterati nella corteccia parietale di pazienti AD (Hock et al. 2000). Occorre sottolineare come NT-4/5 inducano defosforilazione tau attraverso TrkB, mentre NT-3 mediata da TrkC non mostri gli stessi effetti. Questo a condotto ad ipotizzare che la mancanza di TrkB endogeno o una compromissione nel signaling di BDNF/NT-4/5 possa portare a iperfosforilazione di tau (Schindowski et al. 2010).

Conclusioni
I fattori neurotrofici sono regolatori chiave non solo per lo sviluppo, il mantenimento e la sopravvivenza, ma anche per la cognitivit e per la memoria, tanto nella sua formazione quanto nella sua conservazione. In AD le neurotrofine non sono adeguatamente regolate e, a causa di alterazioni nel trasporto assonale, sono distribuite in maniera anomala. Sono state passate in rassegna le principali neurotrofine e i loro recettori e sono stati messi in relazione con i principali elementi neuropatologici coinvolti in AD, vale a dire la proteina tau, Abeta, APP e ApoE4, ponendo particolare attenzione su uno dei punti di incontro tra tutti questi attori, il trasporto assonale. Nellinvecchiamento le proteine tau, venendo sempre maggiormente iperfosforilate, portano alla formazione di grovigli neurofibrillari nella corteccia entorinale e transentorinale. Dal momento che non solo tau, ma anche APP e ApoE4 svolgono un ruolo chiave nel trasporto assonale (Mondragn-Rodrguez et al. 2010), non sorprende che anche nelle prime fasi della patogenesi di AD possano verificarsi dei deficit nei processi di trasporto. molto interessante come la progressione della patologia neurofibrillare nell'invecchiamento e in AD sia identico alle vie di trasporto retrogrado di BDNF nelle diverse regioni neuro anatomiche: in condizioni fisiologiche BDNF viene prodotto nella corteccia entorinale e trasportato da qui al subiculum, al prosencefalo basale e all'amigdala, tutte aree successivamente interessante da degenerazione neuro fibrillare nel cervello di pazienti AD. Non si pu escludere che la compromissione del trasporto di BDNF, o una sua sottoespressione nei neuroni che presentano i primi grovigli neurofibrillari in cervelli anziani, possano portare ad una riduzione nei livelli di BDNF associata a forme subcliniche di deficit cognitivi e della memoria. Inoltre, una volta che la patologia neurofibrillare raggiunge il prosencefalo basale, la compromissione del trasporto retrogrado di NGF potrebbe essere una conseguenza, portando cos ad un accumulo di NGF nelle aree in cui viene sintetizzato (ippocampo e neocorteccia) e ad una sua carenza nel prosencefalo basale. La nota degenerazione di BFCN in AD potrebbe essere il risultato di questo scenario. Inoltre, la degenerazione colinergica porta ad una diminuzione dellinnervazione colinergica a livello delle fibre che si proiettano dal prosencefalo basale allippocampo e alla neocorteccia e quindi ad un calo dei livelli basali di espressione di BDNF con tutto quello che ne consegue sulla fosforilazione di tau. Ma quel che pi conta che l'accumulo di NGF nelle regioni in cui viene sintetizzato pu portare non solo ad una maggiore espressione di APP, ma anche ad un aumento del signaling di pro-NGF attraverso p75NTR, che sempre maggiormente espresso nel cervello dellanziano, mediando cos la morte cellulare (Podlesniy et al,

2006). Tau potrebbe agire a monte di Abeta nel modificare il trasporto di APP. Il blocco del trasporto di APP in vivo aumenta la sintesi e la deposizione di Abeta. Alcuni studi indicano che Tau necessaria per la tossicit di Abeta, suggerendo che la proteina Tau si trovi a valle di Abeta nella cascata patogenetica, dove non ancora del tutto chiaro come collocare altri elementi comunque importanti come linfiammazione e lo stress ossidativo il cui ruolo di causa o effetto ancora oggetto di dibattito. Non sorprende, dunque, che il trasporto assonale rivesta un ruolo di primo piano e riceva sempre pi attenzione nei vari studi dal momento che tutte le principali proteine coinvolte con AD si trovino in qualche modo ad esso associate. Tuttavia usare questa conoscenza per lo sviluppo di una terapia non cos semplice. La preoccupazione pi importante per quanto riguarda una futura terapia basata sulle neurotrofine la modalit di somministrazione e del successivo trasporto nellorganismo. Le neurotrofine sono piccole proteine prive di capacit di attraversare la barriera ematoencefalica. Alcuni studi puntano a studiare dei vettori virali che possano aprire un varco per le neurotrofine (Lim et al. 2010), ma occorre cercare anche altre soluzioni. Tra le varie in fase di studio una terapia genica che prevede lutilizzo di fibroblasti autologhi NGFinnestati che vengono impiantati nella prosencefalo basale dei pazienti AD portando ad una progressione pi lenta della demenza, alcuni miglioramenti cognitivi e alla germogliazione di assoni nel sito di inoculazione (Neugroschl & Sano, 2010). Tuttavia questa terapia necessita di neurochirurgia e terapia genica e non certo indicata come trattamento profilattico a basso costo per milioni di persone anziane in tutto il mondo. Probabilmente il signaling associato alle neurotrofine sar un bersaglio pi adatto che le neurotrofine stesse. Per spingersi in questa direzione saranno necessari ulteriori dati e studi per chiarire i meccanismi di squilibri e disregolazione delle neurotrofine in AD. Solo dopo aver approfondito la nostra conoscenza in merito sar possibile focalizzare lattenzione su possibili terapie che agiscano sui pathway a monte della disregolazione delle neurotrofine e del deficit di trasporto assonale, in modo da iniziare la terapia prima che si verifichi lo squilibrio patologico di neurotrofine. Unopzione potrebbe interessare gli inibitori della tau-chinasi per interferire sulla iperfosforilazione patologica di tau che interferisce con i processi di trasporto assonale e la regolazione di BDNF. Purtroppo i primi studi sullinibizione cronica di GSK-3 con gli ioni di litio, gi utilizzati nella terapia contro il disturbo bipolare, sembrano non aver mostrato l'effetto protettivo previsto contro AD, pur essendo stato dimostrata la capacit di regolare il BDNF endogeno e i livelli di NGF (Hunsberger et al. 2009). A distanza di pi di 100 anni dalla sua scoperta, la patogenesi di AD rimane oggetto di numerosi studi e dibattiti. Si tratta di una patologia complessa e multifattoriale che insorge in una fascia di et, quella anziana, in cui alcuni sintomi vanno a confondersi con il naturale declino delle performance cognitive e funzionali, e dove diversi fattori di rischio, cos come diverse caratteristiche anatomopatologiche, si sovrappongo a quelli di altre patologie concomitanti. Tutte le considerazioni sin qui riportate mostrano come la patogenesi di questa malattia, che interessa pi di 25 milioni di persone in tutto il mondo, sia ancora attorniata da una mole impressionante di punti interrogativi, di ipotesi, di dibattiti. Di fronte a questa situazione chiaro che solo attraverso la comprensione dei meccanismi patogenetici sar possibile affrontare davvero questo patologia e andare oltre al semplice trattamento della sintomatologia. Per raggiungere questo obiettivo, vista la complessit di AD, richiesto senza dubbio uno sforzo ad ampio respiro. Per questa ragione diverse branche della scienza come la medicina, la biochimica, la genetica e molte altre ancora si incontrano e condividono le rispettive conoscenze e i risultati ottenuti, costituendo uno dei migliori esempi di approccio multidisciplinare.