Alchajmerova bolest

Dobila ime po dr Alois Alzheimer-u, 1906.god je opisao promene u mozdanom tkivu pacijentkinje koja je patila i umrla od neobicnog mentalnog oboljenja: pronasao je neke abnormalne grupacije u tkivu amiloidne plake i izuvijane fibrile u vidu klubadi neurofibrilarna klubad (neurofibrillary tangles) Alchajemerova bolest (AB) pripada grupi neurodegenarativnih bolesti, koja se karakterie gubitkom memorije i gubitka drugih kognitivnih sposobnosti. Glavne manifestacije ove bolesti ukljuuju smrt neurona, akumulaciju beta amiloida u senilnim plakama i pojavu neurofibrilarnih klubadi izazvanih nenormalnom fosforilacijom tau proteina. Postoji AB sa ranim pocetkom (detektuje se izmedju 30 i 60. god. zivota) koja se redje javlja, dok je mnogo cesca AB sa kasnim pocetkom (posle 65. god. zivota) Epidemioloke studije ukazuju na to da razliiti faktori doprinose pojavi i razvoju Alchajmerove bolesti (AB), posebno one forme sa kasnim poetkom.

Opste je prihvacen multifaktorski model ove bolesti u kome razliiti mehanizmi mogu da konvergiraju da bi izazvali tip promena u mozgu koje su karakteristine za AB.

Amiloidna plaka

Neurofibrilarno klupko

PET sken normalnog mozga

PET sken mozga obolelog od AB

Preklinicka slika AB
Promene u entorinalnom korteksu i hipokampusu pocinju 10 20 godina pre nego sto ce se ispoljiti bilo kakvi vidljivi simptomi bolesti Prvi vidljivi simptom je gubitak pamcenja. Takodje postoji tip poremecaja memorije koji se naziva Mild Cognitive Impairment (MCI) koja se razlikuje i od AB i od promena pamcenja vezanih za godine. Vlada misljenje da je MCI pocetna, tranziciona faza izmedju normalnog starenja mozga i AB.

Blaga AB: Klinicka dijagnoza AB se ustanovljava uglavnom u ovom stupnju: Gubitak memorije;Dezorjentisanost; Potrebno je vise vremena za ispunjavanje jednostavnih dnevnih zadataka; Poteskoce u rukovanju novcem; Lose rasudjivanje koje vodi losim odlukama; Gubitak spontanosti I inicijative; Promene raspolozenja i licnosti, povecana uznemirenost Umerena AB: Gubitak memorije i konfuzija se povecavaju; vreme odrzavanje paznje se skracuje; problemi u prepoznavanju porodice i prijatelja; teskoce u citanju pisanju, racunanju; naruseno logicko razmisljanje usled nemogucnosti organizovanja misli; nemogucnost ucenja novih stvari i nosenja sa novim I neocekivanim situacijama; uznemirenost, anksioznost, lutanje posebno u popodnevnim I nocnim casovima; ponavljanje pokreta I reci, povienje miinog tonusa sa bolnim grevima u razliitim miinim grupama, posebno u nonim satima ; halucinacije, paranoja; impulsivno ponasanje; problemi u percepciji I motorici

Teska AB Amiloidne plake i neurofibrilarna klubad su rasprostranjena po citavom mozgu, progresivna atrofija Pacijent ne prepznaje clanove porodice, nesposoban za bilo kakvu komunikaciju; potpuno su zavisni od tudje brige;sva cula kao da su nestala; gubitak na tezini; epilepticni napadi; kozne infekcije, teskoce pri gutanju; jaukanje, mumlanje; vreme spavanja se povecava; nemogucnost kontrolisanja praznjenja besike i creva; na kraju pacijent skoro sve vreme provodi u krevetu. Pacijenti oboleli od AB umiru uglavnom od posledica drugih bolesti, najcesce od aspiracione pneumonije, koja se desava kao posledica toga sto osoba ne moze pravilno da guta pa hrana I pice dospevaju u pluca.

APP I BETA AMILOID (A)

Amiliodne plake koje su karakteristika AB sacinjene su od A, proteinskog fragmenta koji nastaje od veceg proteina amiloidnog prekusorskog proteina (APP). APP membranski protein neurona, vazan za rast i prezivljavanje neurona, - mozda ucestvuje u popravci ostecenih neurona kao i u izrastanju nerava nakon povrede

A se stvara tako sto dva enzima seku APP na dve razlicite pozicije: 1.-sekretaza sece APP ekstracelularno 2.-sekretaza sece APP u nivou celijske membrane A je peptid koji se sastoji od oko 40 aminokiselina, od 39 43 sto zavisi od -sekretaze koja nije specificna za odredjenu sekvencu. Sto je duzi A skloniji je formiranju amiloidnih plaka, pa je u tom smislu A42 toksicniji od A40.

Fragmenti APP-a (tj. A) se grupisu, mesaju se sa drugim molekulima i taloze na neuronskim i ne-nervnim celijama CNS-a. Plake se formiraju u hipokampusu i regionima cerebralnog korteksa.
A ima centralnu ulogu u razvoju AB. AB sa ranim pocetkom, nasledna (izmedju 30 i 60. god. zivota) pokazano da je rezultat mutacije gena ukljucenih u produkciju A. Zato je A vazan kao ciljni molekul u terapiji i razvoju lekova protiv ove bolesti.

Toksicnost A Pojedinacni molekuli se mogu razgraditi odredjenim enzimima npr. Insulindegradativnim enzimom, neprilizinom, plazminom Ali posto agregiraju i formiraju plake tesko ih je ukloniti. Plake mogu indukovati inflamatorni odgovor, stvaraju se slobodni radikali, uzrokuje se stvaranje neurofibrilarnih klubadi sve ovo vodi celijskoj smrti. Genetka i AB Za cetiri gena pokazano je da uticu na razvoj AB: 1.APP gen na hromozomu 21 2.Presinilin 1 (PS1) gen na hromozomu 14 3.Presinilin 2 (PS2) gen na hromozomu 1 4.apoE gen na hrimozomu 19 Mutacije na genima za APP, PS1 I PS2 povezane su sa retkom porodicnom AB sa ranim pocetkom. Ljudi sa Daunovim sindromom mogu da razviju demenciju slicnu AB do 40. god razlog verovatno lezi u trizomiji 21. hromozoma na kome se nalazi gen za APP, sto znaci da se stvara vise APP, pa se verovatno produkuje I vise A. Mutacije gena za APP u AB kao posledicu imaju povecanje ukupnog nivoa A ili se njima favorizuje produkcija A42 oba dogadjaja povecavaju verovatnocu stvaranja amiloidnih plaka. PS1 I PS2 su komponenete -sekretaze koja sece APP, mutacije gena za ove proteine dovode do vece produkcije A42 ApoE gen kodira protein apolipoproteinE koji ucestvuje u odstranjanju viska holesterola iz krvi

Tau protein Intracelularnu strukturu neurona delom sacinjavaju mikrotubule koje imaju ulogu u anterogradnom I retrogradnom prenosu. Tau je protein koji obezbedjuje stabilnost ovih mikrotubula. U AB dolazi do hemijske promene tau proteina, tako da pocinje da se grupise sa drugim tau molekulima i stvaraju se strukture nalik na klubad. Ovime se narusava struktura mikrotubula cime dolazi do kolapsa transportnog sistema u neuronima. Prvo dolazi do poremecaja u komunikaciji izmedju neurona, a kasnije I do smrti celija. Glavna hemijska promena Tau proteina koja se desava u AB je intezivna fosforilacija, gde vaznu ulogu ima kinaza glikogen sintaze 3 (GSK3). Grupisani A aktivira GSK3 da fosforilise tau protein, sto znaci da je A odgovoran za abnormalnosti tau proteina.

Tautopatije Poremecaji u strukturi tau proteina karakteristicne su i za druge, ali retke neurodegenerativne bolesti: Dele niz slicnosti medjusobno kao i sa AB, ali svaka ima I neke osobene karakteristike. Karakteristicni simptomi: promena licnosti i socijalnog ponasanja; poremecaji u govoru, misljenju I teskoce u donosenju odluka; slaba koordinacija i odrzavanje ravnoteze; simptomi nekih psihijatrijskih oboljenja; demencija. Skoro je otkrivena mutacija u genu za tau na hromozomu 17, koja uzrokuje tautopatiju koja se naziva frontotrmporalna demencija sa parkinsonizmom vezana za hromozom 17 (FTDP-17).

Holesterol i ApoE Brojne studije su pokazale da lekovi koji snizavaju nivo holesterola, kao sto su statini, mogu da smanje rizik oboljevanja od AB nizak nivo holesterola redukuje produkciju A. -sekretaza sece APP unutar membrane, a intramembranska kataliza zahteva da enzim koji vrsi katalizu ima domen koji se naziva lipidna ploca (lipid raft), a koja je bogata holesterolom. Visok nivo holesterola forsira stvaranje lipidnih ploca, cime favorizuje i produkciju A. ApoE uklanja visak holesterola iz krvi,
tako sto ga prenosi do adekvatnih receptora na celijama jetre. Defekti ApoE rezultuju u nemogucnosti vezivanja za ove receptore, sto dovodi do povecanja holesterola u krvi I povecanom riziku od ateroskleroze. ApoE je protein od 299AK, ciji je gen lociran na hromozomu 19, polimorfan je, ima tri alela,koji kodiraju tri proteinske izoforme: apoE2, apoE3, apoE4 Ljudi sa apoE4 imaju povecan rizik oboljevanja od AB.

Apo E u CNS produkuju astrociti, aktivirana mikroglija i neuroni. Uloga mu je u redistribuciji lipida, (ukljucujuci i holesterol) izmedju celija CNS. Posto je utvrdjeno da i apoE4 I holesterol predstavljaju faktore rizika oboljevanja od AB, posumnjalo se da to ima veze sa ulogom apoE4 kao transportera holesterola, ali se u eksperimentima nije nasla potpora za ovu hipotezu. Pokazano je da apoE moze da se veze za A, inhibirajuci njegovo uklanjanje, a forsirajuci njegovo talozenje. ApoE takodje forsira i samu produkciju A. ApoE4 oba ova procesa podstice mnogo efikasnije u odnosu na apoE3.