FISIOPATOLOGIA LEZ.

10
16/12/20

GONADI MASCHILI
Le gonadi maschili producono:
-ormoni steroidei (principalmente testosterone)
- cellule germinali.
Entrambe le funzioni (riproduttiva ed endocrina) sono sotto il controllo dell’asse ipotalamo-ipofisi.

FISIOLOGIA DELL’ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-GONADI

1. L’asse gonadico è regolato dai neuroni ipotalamici che secernono
l’ormone stimolante le gonadotropine o GnRH (gonadotropin-releasing
hormone) secondo un ritmo pulsatile, ogni 60–90 min.
2. Il GnRH stimola a sua volta la parte anteriore dell’ipofisi (adenoipofisi),
le cellule gonadotrope, che produrranno LH (luteinising hormone) ed FSH
(follicle-stimulating hormone) riversandoli nel circolo sanguigno.
3. LH → stimola le cellule di Leydig a produrre TESTOSTERONE.
FSH → agisce sulle cellule del Sertoli e sui tubuli seminiferi stimolando la
spermatogenesi.
Le cellule del Sertoli producono anche l’inibina che agisce insieme al
testosterone a mediare un feedback negativo sull’ulteriore rilascio di LH
e FSH e sull’ipotalamo

DIFFERENZIAZIONE DELLE GONADI DURANTE LA VITA EMBRIONALE.

Sino alla ottava settimana di vita, l’apparato riproduttivo ha le potenzialità di differenziarsi in genitali di entrambi i
sessi. Presenta dei precursori che sono sia i Dotti di Muller che i Dotti di Wolff.
I dotti di Muller se permangono daranno luogo a (genitali in senso femminile):
- corpo e cervice uterina,
- tube di Falloppio,
- parte della vagina.
I dotti di Wolff hanno la potenzialità di differenziarsi in (genitali in senso maschile):
- epididimo,
- vasi deferenti,
- vescicole seminali
-Dotti eiaculatori.
Affinché ciò avvenga è necessaria l’attività delle gonadi maschili.

LA DIFFERENZIAZIONE SESSUALE EMBRIONALE è distinguibile in:

• La differenziazione sessuale primaria (formazione della gonade) è dipendente dalla presenza del cromosoma Y
– Assenza del cromosoma Y: gonade femminile
– Presenza del cromosoma Y: gonade maschile
• La differenziazione sessuale secondaria (fenotipo) inizia alla VIII settimana di gestazione ed è strettamente
dipendente dalla presenza di un testicolo funzionante che produce:
–MRF (fattore di regressione dei dotti di Muller per far prevalere lo sviluppo dei genitali in senso maschile)
– Testosterone (trasforma i dotti di Wolff in epididimo e dotti deferenti; trasformazione dei genitali esterni in
scroto e pene e del seno urogenitale in prostata).
in assenza di gonadi lo sviluppo del fenotipo è in senso femminile
1
 FISIOPATOLOGIA LEZ.10
16/12/20

• Quindi:
– Nel feto di sesso femminile (XX) non si forma il testicolo ma si forma l’ovaio che non produce il fattore di
regressione dei dotti di Muller che pertanto si trasformano in tube, utero e terzo superiore della vagina.
– In assenza di androgeni, il seno urogenitale non regredisce e si differenzia in genitali esterni femminili.
I geni che controllano la differenziazione delle gonadi in gonadi maschili sono localizzati sul braccio corto del
cromosoma Y. Sotto l’influenza del
gene SRY (sex determining Region of
Y chromosome), localizzato sul
cromosoma y, le gonadi iniziano a
differenziarsi come gonadi maschili
dopo 45-50 giorni di gestazione. Il
testicolo produce sostanze che
agiscono localmente e inducono
l’involuzione dei condotti di Muller.

In presenza di testicoli funzionanti, i

dotti di Muller vanno incontro ad
involuzione sotto l’influenza
dell’ormone Anti-Mulleriano (MIH),
una glicoproteina secreta dalle cellule
del Sertoli.

DIFFERENZIAZIONE DELLE GONADI

DURANTE LA VITA EMBRIONALE→ La differenziazione dei dotti di Wolff è stimolata dalla secrezione di
Testosterone da parte del testicolo.

DETERMINAZIONE DEL SESSO:

• La presenza di un cromosoma Y funzionante

è necessaria e sufficiente per lo sviluppo delle
gonadi maschili.
• La presenza di caratteristiche somatiche
maschili è dovuta all’azione del testosterone
(TST) e del diidrotestosterone (DHT) prodotti
dal testicolo nell’embrione

Esiste una mutazione genica di un enzima che

trasforma il testosterone in diidrotestosterone che comporta una presenza delle strutture garantite dalla
presenza di testosterone, ma invece si verifica un’assenza della mascolinizzazione dei genitali esterni

STRUTTURA DELLE GONADI MASCHILI

Sono costituite da 2 componenti principali cellulari strutturalmente separate che svolgono funzioni differenti:
Cellule del Leydig (producono testosterone) e Tubuli seminiferi (concorrono alla maturazione delle cellule
germinali). Queste due unità funzionali richiedono un asse ipotalamoipofisi intatto per iniziare e mantenere la
propria attività.

2
 FISIOPATOLOGIA LEZ.10
16/12/20

TESTICOLO: tra funzione Endocrina e Riproduttiva

STRUTTURA E FUNZIONI DELLE GONADI MASCHILI:

CELLULE DEL LEYDIG o cellule interstiziali: Rappresentano la componente endocrina.
Il principale ormone secreto è il TESTOSTERONE Il testosterone è secreto per il 95% dalle gonadi e il restante dal
surrene. La funzione delle cellule del Leydig è sotto il controllo dell’LH. Se abbiamo dei deficit di LH avremo anche
deficit di produzione di testosterone

TUBULI SEMINIFERI
Sono responsabili della produzione degli spermatozoi durante la vita riproduttiva maschile (dalla pubertà in poi).
Sono costituiti da:
-CELLULE DEL SERTOLI o di sostegno
- CELLULE GERMINALI.
Formano una rete fitta di dotti detta RETE TESTIS.
LA FUNZIONE DELLE CELLULE DEL SERTOLI È PRINCIPALMENTE SOTTO IL CONTROLLO DELL’FSH.
 Funzione protettiva: grazie alla presenza delle giunzioni cellula-cellula costituiscono la “barriera sangue-
testicoli”. Ha il ruolo di prevenire il passaggio di proteine dallo spazio interstiziale, nel lume dei tubuli seminiferi
 Funzioni di protezione immunologica: la barriera mantiene il microambiente germinativo come un distretto
immunologicamente segregato.
 Funzioni differenziative: La barriera mantiene le condizioni ideali per la differenziazione delle cellule germinali.
FUNZIONI DELLE CELLULE DEL SERTOLI:
 Responsabili del movimento delle cellule germinali dalla base del tubulo seminifero verso il lume
 Fagocitano attivamente le cellule germinali danneggiate ed i corpi residui
 In risposta all’FSH, secernono l’Androgen-binding protein (ABP), che lega il testosterone con alta affinità.
L’ABP, entra nel lume dei tubuli, e fornisce alte concentrazioni di testosterone alle cellule germinali in
sviluppo durante la spermatogenesi.
 Rilasciano fattori di crescita quali TGFa e TGFb, IGF1 e altri peptidi con funzione paracrina, tra cui l’omone
antimulleriano (MHI) sintetizzato nel corso dell’embriogenesi e responsabile della regressione dei dotti di
Mueller.

3
 FISIOPATOLOGIA LEZ.10
16/12/20

 Esprimono un enzima con attività aromatasica che trasforma il testosterone in Estradiolo

 sintetizzano l’inibina importante nella regolazione dell’asse ipotalamo – ipofisi.

SPERMATOGENESI maturazione delle cellule germinali

La spermatogenesi comprende una fase meiotica che produce spermatidi e una fase di maturazione che
produce spermatozoi. Per una corretta spermatogenesi è necessaria la presenza di androgeni a livello tubulare.
Il processo di spermatogenesi ha una durata di 74 giorni.
LE CELLULE GERMINALI vanno incontro a diversi stadi differenziativi:
- Spermatogoni - Spermatociti primari - Spermatociti secondari - Spermatidi – Spermatozoi.
Questo processo necessita anche del liquido seminale che è prodotto dalle ghiandole seminali e anche dalla
prostata
Il processo di maturazione degli spermatozoi va sotto il nome di Spermatogenesi.

SPERMATOGENESI
Comprende tre processi:
1- Moltiplicazione delle cellule germinali
2- Riduzione del numero di cromosomi dallo stato DIPLOIDE allo stato APLOIDE (meiosi)
3- Formazione di una struttura complessa (spermatozoo) che consenta: la motilità, la generazione di energia
per promuovere la motilità, e la protezione del corredo cromosomico da possibili danni ambientali.

Spermatogoni:
Localizzati a livello della membrana basale dell’epitelio germinale. Costituiscono una riserva di cellule seminali
con corredo diploide non mature incapaci di fecondare gli ovociti.
Dalla nascita fino alla pubertà possiamo avere:
 Spermatogoni di tipo A: si dividono per mitosi. Garantiscono una riserva stabile di cellule seminali.
 Spermatogoni di tipo B: danno inizio al processo differenziativo formando spermatociti di I ordine o primari.

Dopo la pubertà gli spermatociti primari vanno incontro alla 1

divisione meiotica che porta alla formazione di due spermatociti
di II ordine.
II divisione meiotica: formazione di 4 spermatidi con corredo
cromosomico aploide (2 con corredo 23X e due con corredo
23Y).
Gli spermatidi smettono di dividersi e vanno incontro ad un
processo maturativo che porta alla formazione degli
spermatozoi.
La maturazione è importante perché produce una cellula ricca di
mitocondri che danno l’ATP necessario agli spermatozoi per il
movimento.

Gli spermatozoi sono trasportati lungo i tubi efferenti

all’epididimo attraverso la pressione del fluido testicolare, il
movimento delle ciglia.
Quando sono rilasciati dal testicolo, gli spermatozoi sono ancora immaturi ed incapaci di fertilizzare l’ovulo.
Durante circa 12 giorni di transito lungo l’epididimo, gli spermatozoi vanno incontro a cambiamenti funzionali
essenziali per il processo della fertilizzazione della cellula uovo.

4
 FISIOPATOLOGIA LEZ.10
16/12/20

Per rendere funzionali gli spermatozoi sono importanti Le vescicole seminali, due strutture ghiandolari:
Che sono la fonte del fruttosio del liquido seminale, che provvede per il nutrimento degli spermatozoi. Altra
componente del liquido seminale è fornito dalla prostata: Ac. Citrico, colesterolo, fosfolipidi, zinco.

Gli steroidi di primaria importanza per la riproduzione maschile sono:

- Testosterone
- Diidrotestosterone
- Estradiolo

TESTOSTERONE: sintesi
I testicoli producono da 3 a 10 mg di testosterone al giorno,
con un picco al mattino.
Il 98% circola legato a proteine plasmatiche (SHBG, sex
hormone-binding globulin e albumina).
Il testosterone agisce su organi periferici mediante legame
con il Recettore degli Androgeni (AR) e attraverso la
conversione in metaboliti ATTIVI:
-DIIDROTESTOSTERONE (da parte dell’enzima 5-alfa-
reduttasi presente in prostata, cute, cuoio capelluto,
fegato, SNC)
Infatti esistono delle cure per la calvizia a base di
somministrazione periferica di un inibitore della 5-alfa-
reduttasi che potrebbe aiutare ad arrestare la perdita di
capelli
-ESTRADIOLO (da parte dell’enzima aromatasi).

FUNZIONI del testosterone:

• Differenziazione dell’apparato genitale in senso maschile (sviluppo dotti di Wolff e dei genitali esterni nel feto
maschio);
• Stimolazione sviluppo genitali esterni con maturazione e crescita degli organi sessuali accessori primari e
secondari (pene, scroto, prostata, vescicole seminali);
• Modifiche fisiche: modificazioni laringe e corde vocali, crescita pilifera con distribuzione maschile, sviluppo
muscolare in pubertà;
• Effetto favorente libido e potenza sessuale;
• Effetto ematopoietico (su cellule staminali e eritropoietina);
• Accrescimento osseo e aumento matrice minerale;
• Influenze comportamentali (aggressività).
Il testosterone ha un potente effetto stimolatore sulla spermatogenesi. in sua assenza infatti la maturazione
degli spermatogoni si arresta allo stadio di spermatocita primario.
Inoltre, il testosterone esercita un feedback negativo sia sulle gonadotropine ipofisarie che sul GnRH.
• differenziazione durante la vita embrionale dell’apparato genitale maschile
• sviluppo dei caratteri sessuali secondari alla pubertà.
Parte del testosterone viene convertito nel suo principale metabolita Diidrotestosterone dall’enzima 5-alfa
reduttasi (importante per la maturazione dei genitali esterni)

5
 FISIOPATOLOGIA LEZ.10
16/12/20

Il 5αR può essere inibito da un farmaco chiamato finasteride usato ad esempio nel carcinoma prostatico oppure
per evitare l’aumento della peluria o la perdita dei capelli (locale)

FUNZIONE TESTICOLARE NELLE VARIE FASI DELLA VITA:

Sviluppo fetale e periodo neonatale: le gonadotropine corioniche placentari stimolano i testicoli a
produrre piccole quantità di testosterone e permettono lo sviluppo dei caratteri sessuali maschili.
Subito dopo la nascita si ha un rialzo di T che dura 3-6 mesi.
Infanzia: I livelli di testosterone rimangono bassi fino alla pubertà.
Pubertà ed età adulta: aumento della produzione di testosterone sotto stimolo ormoni ipotalamo-
ipofisari.
Vecchiaia: calo progressivo della sintesi di testosterone (dai 50 aa in poi), ad 80 aa raggiunge un calo
del 20-50% del valore massimo.
Il testosterone circola legato a proteine di trasporto:
• 60% del testosterone lega l’SHBG • il 2% circola libero (forma attiva) • 38% lega l’albumina
Funzioni del testosterone nella pubertà/ regola:
1. Caratteri sessuali secondari
2. Crescita corporea
3. Imprinting maschile di organi come il cervello e i muscoli scheletrici
Nell’età adulta:
1. Spermatogenesi
2. Normale funzione sessuale
3. Mantenimento di tessuti maschili quali i muscoli scheletrici
Funzioni del Diidrotestosterone: Virilizzazione genitali esterni, maturazione sessuale alla pubertà: acquisizione
caratteri sessuali secondari

PATOLOGIE DELLE GONADI MASCHILI

IPOGONADISMO MASCHILE: si intende una sindrome clinica caratterizzata dall’alterazione della fisiologica
produzione di testosterone (con conseguente deficit androgenico), da un’alterata spermatogenesi (con
conseguente infertilità), o da entrambi.
L’ipogonadismo è un disordine endocrinologico legato alla disfunzione, ad uno o più livelli, dell’asse ipotalamo-
ipofisi-gonadi.
L’ipogonadismo colpisce circa il 6-10% della popolazione M generale.

L’ipogonadismo maschile si manifesta clinicamente in maniera differente in base all’età di insorgenza (PRE o
POSTPUBERALE).
 PREPUBERALE: possiamo avere alterazioni atomiche a livello del pene e dei testicoli, cryptorchidismo
(alterata localizzazione dei testicoli a livello dello scroto), presenza di gynaecomastia, e alterazione dello
sviluppo.

IPOGONADISMO MASCHILE: classificazione

 PRIMARIO O IPERGONADOTROPO: quando il difetto è a livello delle gonadi, in questo caso sono ridotti i
livelli di testosterone e di conseguenza abbiamo un aumento delle LH e FSH

6
 FISIOPATOLOGIA LEZ.10
16/12/20

 SECONDARIO O IPOGONADOTROPO: quando il difetto è a livello dell’asse ipotalamo-ipofisi, in questo

caso sono ridotti i livelli di testosterone, di LH e FSH. Non essendoci il testosterone possiamo avere
un’alterazione della spermatogenesi.
 IPOGONADISMO DA RESISTENZA PERIFERICA AGLI ANDROGENI: deficit a carico dei recettori
androgenici

IPOGONADISMO PRIMARIO (IPERgonadotropo)

I testicoli sono gli organi colpiti.
Il testosterone in circolo è ridotto al di sotto del range di normalità e la
spermatogenesi è alterata.
In risposta al calo di testosterone (che non può esercitare il suo FB negativo su
ipotalamo e ipofisi) aumentano le gonadotropine LH ed FSH → IPOGONADISMO
(↓testosterone) IPERGONADOTROPO (↑ LH, FSH).

IPOGONADISMI PRIMARIO: Alterazione della steroidogenesi e della spermatogenesi

 Ipogonanismo totale: entrambe le funzioni interessate
 Ipogonadismo parziale: se una sola funzione alterata

Alterazioni delle cellule del Leydig: alterazione della steroidogenesi, con basso testosterone
Alterazioni delle cellule dei tubuli seminiferi: alterazione della spermatogenesi. In questo caso è presente il
testosterone ma abbiamo: infertilità
Le alterazioni delle cellule del Leydig possono comunque portare a lungo andare ad alterazioni della
spermatogenesi a causa dei bassi livelli di testosterone.

7
 FISIOPATOLOGIA LEZ.10
16/12/20

Quadro clinico diverso a seconda dal grado del deficit e dall’età di insorgenza.
Prima della 7 settimana di vita fetale condizioni di ambiguità genitale.
Gli ipogonadismi dell’infanzia sono legati a difetti della steroidogenesi che comportano: basso testosterone,
alterazione dell’acquisizione dei caratteri, sessuali secondari, alterazione della crescita staturale, Ipotomia
muscolare, Distribuzione tessuto adiposo di tipo femminile.

Ipogonadismi che compaiono nella vita adulta presentano manifestazioni somatiche meno evidenti
(depauperamento dei muscoli), più evidenti disfunzioni sessuali, infertilità.

DEFICIT DELL’ENZIMA 5-ALFA REDUTTASI: Difettiva conversione del testosterone in Diidrotestosterone

• Pseudoermafroditismo maschile perché hanno una normale differenziazione delle strutture che dipendono dal
testosterone ma abbiamo alterazioni che dipendono dal Diidrotestosterone come il peno e lo scroto
• Incompleta maturazione dei genitali esterni
• Normale differenziazione delle strutture di Wolff dipendenti dal Testosterone.

Resistenza agli androgeni Femminilizzazione testicolare o SINDROME DI MORRIS:

Completa/incompleta: Alterazioni a livello dei recettori per gli androgeni Cariotipo 46XY
Dotti di Wolff assenti o poco sviluppati Genitali esterni di tipo femminile. La resistenza ormonale durante
l’embriogenesi previene la mascolinizzazione dei genitali esterni e la differenziazione dei dotti di Wolff.
o Cariotipo XY
o Anomalia a carico dei recettori degli androgeni → insensibilità recettoriale
o Soggetto fenotipicamente femminile
o Presenza di testicoli ritenuti
o Forme complete ed incomplete

Ipogonadismi Primitivi: forme congenite

Altre patologie che può portare ad alterazioni dell fertilità è la SINDROME DI KLINEFERTER: Causa più comune di
ipogonadismo primitivo (ipergonadotropo).
Patogenesi: Sindrome classica: Genotipo XXY dovuto ad una non disgiunzione meiotica materna che risulta in
una cellula uovo con due cromosomi X. Correlazione positiva con l’età materna alla nascita.
Varianti: XXXY; XXXXY; XXYY; XXY\mosaicismo

Caratteristiche cliniche:
 Non evidenti fino alla pubertà.
 I tubuli seminiferi vanno incontro a fibrosi e ialinizzazione.
 Testicoli più piccoli di dimensione, di aumentata consistenza.
 Azospermia.
 Cellule del Leydig funzionalmente anomale
 Rate di secrezione del testosterone ridotto
 Aumento compensatorio di LH.
SINDROME DI KLINEFERTER
Aumento LH-indotto della sintesi di estradiolo. Ilrate elevato estradiolo\testosterone è responsabile della
ginecomastia e femminilizzazione
> Pubertà ritardata
> Anomale proporzioni scheletriche: aumentata crescita degli arti superiori rispetto a quelli inferiori
La presenza di più di un cromosoma Y è associata ad aggressività.
8
 FISIOPATOLOGIA LEZ.10
16/12/20

Anomalie associate e diagnosi:

INFERTILITÀ → insufficienza gonadica dovuta a distruzione dei tubuli seminiferi (scleroialinosi)
OSTEOPOROSI → ridotta massa ossea nel 20-50% dei soggetti affetti e osteoporosi franca nel 15% dei casi
Ca MAMMARIO e Tumori GERMINALI → rischio +50-65 volte

DIAGNOSI clinica (1): Solo il 10% è diagnosticato prima della pubertà. Di solito, in adolescenza o età adulta.
Biochimica (2):
• Aumento di LH ed FSH
• Basso TESTOSTERONE circolante
• Elevato rapporto Estrogeni/Testosterone
• Spermiogramma: azoospermia.
Sindrome di Klinefelter: perchè la ginecomastia?
Dipende da Alti livelli circolanti di LH → stimolano l’AROMATASI che converte il TESTOSTERONE in ESTRADIOLO
→ alterato rapporto
estrogeni/testosterone = aumento volume ghiandola mammaria (recettori per estrogeni) non del tessuto
adiposo ma dei dotti e dello stroma periduttale.

CRIPTORCHIDISMO
Si intende un’anomala posizione dei testicoli nello scroto.
Monolaterale o bilaterale.
Lo scroto garantisce il mantenimento della temperatura delle gonadi 2°C inferiore alla temperatura addominale.
Frequenza: 5 % dei maschi.
Caratteristiche cliniche Diverse a seconda dalla localizzazione:
- 50% dei casi a livello dell’anello inguinale esterno.
- 19% nel canale inguinale
- 9% intraaddominale
- 23% ectopico (sede lontana dal normale pathway di discesa del testicolo dalla cavità addominale allo scroto)
Complicanze legate a questa patologia sono:
 L’aumento della temperatura del testicolo di C (temperatura differenziale tra addome 1.5- 2 e sacca
scrotale) determina una depressione della spermatogenesi.
 Aumentato rischio di sviluppare neoplasie testicolari.
 Aumentato rischio di sviluppare ernie inguinali.
Necessità di correggere chirurgicamente il Criptorchidismo prima dei tre anni di vita.

IPOGONADISMO SECONDARIO (IPOgonadotropo): disordini dell’asse ipotalamo-ipofiisi

Danno a livelli più alti dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.

Bassi livelli di testosterone circolante e ridotta spermatogenesi.

Ma → livelli di gonadotropine (LH ed FSH) bassi o inappropriatamente normali →

IPOGONADISMO (↓testosterone) IPOGONADOTROPO (↓ LH, FSH).

9
 FISIOPATOLOGIA LEZ.10
16/12/20

Panipopituitarismo - Deficit isolato di LH - Deficit di LH e FSH - Sindrome di Prader-Willi - Sindrome di Laurence-

Moon-Biedl – Iperprolattinemia

FORMA GENETICA DI IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO

Sindrome di KALLMANN
Deficit isolato di GnRH ipotalamico + iposmia/anosmia dovuti a difetti embrionali nella migrazione delle cellule
olfattive e di quelle ipotalamiche producenti GnRH.
o Raro: 1 su 10-25.000 nati. Mutazioni identificate: geni KAL1, FGFR1, PROK2, GnRHR.
o Habitus eunucoide, scarsa virilizzazione, ginecomastia, infertilità.
o Possono associarsi difetti della linea mediana (palatoschisi e daltonismo).

10