Embriologia

Gametogenesi
Il sistema delle cellule diploidi è favorevole ad un processo evolutivo basato sull'ampliamento del patrimonio genetico
attraverso la riproduzione di tipo sessuale che comporta, dal punto di vista evolutivo, il sopperire alle mutazioni che possono
essere presenti; Inoltre è un metodo di rimescolamento genico poiché comporta un costante nuovo apporto di geni che
permettono combinazioni vincenti.

Essa è basata su gameti, che, con un processo meiotico, subiscono un rimescolamento genico (crossing-over) e determinano
una nuova combinazione del patrimonio; le cellule gametiche sono aploidi e formano lo zigote diploide, dovuto dall'unione tra
ovocita e spermatozoo.

Generalità
I gameti, diversificati in base al sesso, si formano dalla 2^ settimana di sviluppo e derivano dalle cellule germinali primordiali
(CGP), sviluppate a livello dell'epiblasto (foglietto derivante dall'ectoderma); Durante la 4^ settimana queste migrano nel sacco
vitellino dove vi è già un abbozzo ddlle gonadi.
Durante le prime fasi di sviluppo, le CGP aumentano per mitosi e, in seguito, andranno incontro ad un processo di
gametogenesi in base al sesso dell'embrione; in questo è contenuto il processo di meiosi, che ridurrà il numero dei cromosomi
fino a rendere aploide la cellula, e di citodifferenziamento, il quale completerà la maturazione in spermatogoni o oogoni.

I protogoni (CGP) migrano quindi verso le gonadi in formazione e colonizzano lo strato periferico femminile o lo strato interno
maschile; Inizialmente l'abbozzo è istologicamente indifferenziato a livello della cavità addominale ma, durante il primo e
secondo mese avviene il differenziamento e quello riguardante i genitali esterni dal terzo mese:
● A livello del testicolo, prima di discendere, le cellule della cortex1 muoiono e si differenzia solo la parte midollare in
spermatogoni;
● A livello dell'ovaio, le cellule della cortex sopravvivono e si differenziano, trasformandosi in oogoni.

Meiosi
Gli oogoni e spermatogoni si dividono tramite mitosi a livello dell'abbozzo delle gonadi; La differenziazione che comprende la
meiosi, spermatogenesi e oogenesi, comprende una duplicazione del DNA con due conseguenti divisioni meiotiche che danno
origine a cellule aploidi.
La prima divisione meiotica comprende un appaiamento dei cromatidi che dovranno scambiarsi parti di DNA; La profase I viene
distinti i vari stadi:
1. Leptotene: Condensazione della cromatina mentre i cromosomi si rendono visibili;
2. Zigotene: Appaiamento dei cromosomi omologhi e formazione del complesso del sinaptonema;
3. Pachi-Zigotene: I cromosomi, ancorati alla cisterna perinucleare, iniziano a chiudersi a cerniera a lampo;
La chiusura è dovuta alla tripla rotaia del complesso sinaptonemico
4. Pachitene: Dentro la tripla rotaia appaiono i nodi di ricombinazione e avviene il crossing-over;
5. Diplotene: I cromatidi si allontanano ma restano uniti solo per i chiasmi2;
6. Diacinesi: Avviene la fine dell'appaiamento dei cromatidi e vi è l'allontanamento dei cromosomi.

La prima divisione meiotica è riduzionale mentre la seconda è equazionale.

Differenze pratiche tra spermatogenesi e oogenesi

Gli spermatogoni vanno incontro ad un processo di amplificazione e duplicazione mitotica, entrando nello stadio di
spermatocita, che porta alla formazione di quattro cellule aploidi; Alla fine della seconda divisione, da uno spermatocita si
ottengono 4 spermatidi, cellule aploidi uguali tra loro che, durante la maturazione dello spermatozoo, hanno un'eliminazione
del citoplasma ed una riduzione delle membrane accessorie.
Essi rimangono spermatogoni a livello delle gonadi (che diverranno testicoli) e il processo di formazione degli spermatidi
avverrà dalla pubertà in avanti.

La divisione meiotica dell'oocita primario porta alla formazione di un oocita maturo e tre globuli polari, privi di capacità
funzionale, dove l'accumulo di citoplasma è presente in una sola cellula; Le cellule femminili inoltre entrano nel processo
meiotico durante lo sviluppo embrionale e restano bloccate nella profase I fino alla maturità sessuale.

1
Parte più corticale delle gonadi
2
Punti in cui avvengono gli scambi nei cromatidi
L'oogenesi è un processo meiotico lento e a tappe mentre la spermogenesi è un processo rapido e continuo;
L'organizzazione risulta differente siccome vi sono più spermatozoi per ogni cellula del Sertoli durante il processo di formazione
mentre per l'oocita vi sono più cellule follicolare che circondano ciascuno di essi.

Oogenesi
Le CGP di un organismo femminil si differenziano in oogoni, racchiusi e delimitati da cellule epiteliali appiattite, e vanno
incontro ad una serie di divisioni mitotiche, disponendosi poi ad isolotti dal terzo mese; Questo processo porta a svilupparne
entro il 5° mese circa 7-8 milioni che diverranno oociti primari, iniziando la profase della prima divisione meiotica.
Viene effettuato anche un processo di selezione tra questi tramite un processo di atresia3, selezionando solo le cellule più
funzionali; Nel caso maschile, durante l'ovulazione, vi è un processo di selezione a livello vaginale quando lo sperma viene
riversato.

Al 7° mese gli oogoni o sono andati incontro o sono diventati oociti primari, iniziando così la prima fase meiotica; Alla nascita
non si possiedono più oogoni ma oociti primari, ognuno circondato da cellule epiteliali che formano il follicolo primordiale.
Questi rimangono nella fase di diplotene della profase I fino alla pubertà, quando inizierà il ciclo mestruale che segue il ciclo
ovarico; Le cellule del follicolo primordiale secernono dei fattori di inibizione fino al momento in cui incontra segnali dei fattori
rilascianti le gonadotropine, ovvero fino a che non avviene la maturazione sessuale.

Processo di atresia
Tra il 5° e 7° mese si hanno 7-8 milioni di follicoli primari ma precedentemente una serie di oogoni non sono divenuti oociti
primari siccome sono andati incontro a morte cellulare, il processo di atresia; Questo prosegue poi fino alla pubertà, riducendo
il numero degli oociti presenti di 5 milioni durante la vita intrauterina e altri 2.5 milioni durante l'età prepuberale, facendo restare
solo 500 mila oociti primari.
Di questi però solo meno di 500 vanno incontro al processo ovulazione anche se ad ogni ciclo mestruale vengono differenziati
circa 15-20 follicoli primari di cui uno solo viene selezionato per raggiungere la fecondazione.

Ciclo ovarico
Dalla pubertà la donna presenta regolarmente il ciclo mestruale, iniziati grazie all'ormone rilasciante le gonadotropine4 (GnRH),
il quale agisce sull'adenoipofiei che rilascia gli ormoni luteinizzante (LH) e follicolostimolante (FSH); Questi ormoni hanno
un ciclo mensile e inducono modificazione cicliche all'ovaio duranti 28 giorni.
All'inizio di ogni ciclo, diversi oociti primari vengono selezionati ed iniziano a maturare, stimolati dall'ormone FSH ma solo ujo
maturerà completamente attraversando 3 stadi:
1. Follicoli primari
2. Follicoli secondari
3. Follicoli di Graaf

In origine vi sono molti oogoni disposti ad isolotti delimitati da cellule epiteliali piatte che diventano in seguito oociti primari,
delimitati da cellule follicolari piatte; Quando inizia ad agire l'ormone FSH, le cellule piatte si modificano in cubiche e diventa
multilaminare, stratificandosi attorno all'oocita, dove inizia anche la comparsa di una membrana accessoria fondamentale alla
fecondazione: la zona pellucida.
Si passa quindi al follicolo secondario quando, nello strato multilaminare delle cellule della granulosa si creano antri
follicolari che producono un liquido, formando spazi vuoti e ingrandendo il follicolo di conseguenza; In questo momento inizia
ad avvenire il differenziamento della teca follicolare: le cellule connettivali intorno alle cellule della granulosa si trasformano in
cellule della teca esterna e della teca interna, quest'ultime definite da ghiandole interstiziali endocrine, e divise da una
membrana basale.
Si definisce anche la zona pellucida, una sorta di glicocalice che ricopre l'oocita; Esso matura infine in un follicolo di Graaf,
con una dimensione notevole, cui attorno sono delineate le cellule della teca, la membrana della granulosa e le cellule del
cumulo ooforo5.

Ovaio maturo
L'ovaio è diviso in due sezioni, la midollare, ricca di vasi arteriosi disposti a spirale (arterie elicine), e la corticale; Dall'esterno
all'interno si trova: l'epitelio germinale, uno strato di cellule epiteliali cubiche che lo delimitano (è in continuazione con il
mesotelio della cavità peritoneale), la tonaca albuginea, la capsula connettivale dell'ovaio, i follicoli primari, disposti nella
parte più corticale, che man mano si sviluppano maturando in follicoli di Graaf, i quali si collocano nella parte più profonda dello
stroma ovarico, la parte più interna costituito da fibre reticolari e muscolatura liscia, tenendo a sporgere dall'organo.

3
Morte cellulare
4
Prodotto dall'ipotalamo
5
Cellule della granulosa che circondano l'oocita
Durante la formazione del follicolo di Graaf, le cellule della granulosa proliferano e danno origine al corpo luteo, una ghiandola
endocrina cordonale con un ruolo fondamentale nella produzione di ormoni come progesterone, il quale viene secreto fino al
3° mese embrionale, dove il corpo diventa corpo luteo gravidico; In questa fase, l'oocita va incontro ad ovulazione e arriva al
livello delle tube uterine, formando anche la mucosa uterina in caso di fecondazione, per permettere alle pareti uterine dj
accogliere la cellula uovo.

Ciclo ovarico
Dai follicoli primordiali si sviluppano quelli primari che sviluppano la zona pellucida e avviene una pluristratificazione delle
cellule della granulosa, sviluppando le cellule della teca follicolare permettendo la formazione dell'antro follicolare, contenente
liquido follicolare, e maturando così il follicolo a secondario; Le cellule della teca si sono differenziate e quella interna inizia a
produrre i precursori degli estrogeni (testosterone) che, sotto l'influenza dell'ormone FSH, sono assunti dalle cellule della
granulosa e trasformati in estradiolo.
Gli ormoni estrogeni sono importanti perché:
● Stimolano l'endometrio uterini ad entrare nella fase follicolare (o proliferativa), inspessendosi in preparazione ad
una gravidanza;
● Causa la fluidificazione del muco cervicale, il quale favorisce il passaggio dello sperma;
● Stimolano l'adenoipofisi a secernere LH, il quale determina la fase dell'ovulazione e lo sviluppo del corpo lutei, che
produrrà progesterone.

L'oocita è al massimo sviluppo quando forma un ispessimento nella granulosa, il cumulo ooforo; i follicoli di Graaf sono
caratterizzati da un antro follicolare molto sviluppato che schiaccia la granulosa verso la teca interna e il cumulo ooforo
sineisice a circondare solo l'oocita, formando la corona radiata, la quale tiene unito l'oocita alla granulosa attraverso ponti
cellulari che si romperanno con l'ovulazione.
A metà ciclo aumenta l'ormone LH che:
● Favorisce la maturazione dell'oocita primario in secondario favorendo la fine della prima fase meiotica e inizio della
seconda, la quale viene conclusa alla fecondazione di esso;
● Stimola la produzione di progesterone e fa iniziare la fase progestinica dove si sviluppa il corpo lutei;
● Determina la rottura del follicolo e l'inizio dell'ovulazione.

Ovulazione
L'alta concentrazione di LH nell'ovaio stimola:
● L'aumento dell'attività di collagenasi che stimola la digestione delle fibre di collagene che circondano il follicolo;
● L'aumento di prostaglandine che causano la contrazione delle fibre muscolari a livello dello stroma ovarico.

Di conseguenza l'oocita secondario viene espulso nella cavità peritoneale dove viene circondato dalle fimbrie tubariche che lo
raccolgono e lo trasportano all'interno della tuba uterina; Il rimanente del follicolo va incontro al collassamento e si trasforma in
una temporanea ghiandola endocrina cordonale, il corpo lutei, che spesso raggiungono dimensioni importanti.

Tube uterine
È formata da alcune zone distinte dalle funzioni di ciascuna e, partendo dall'estremità prossimale all'ovaio, si trovano:
● Fimbrie, le quali raccolgono l'uovo espulso in seguito all'ovulazione e hanno una struttura villosa;
● Infundibolo, il quale si dirama nella parte terminale delle fimbrie;
● Ampolla, è la zona dove avviene la fecondazione;
● Istmo, dal diametro ridotto per selezionare gli spermatozoi con maggiore abilità ed è in contatto con la cavità uterina.

È formato da un epitelio cilindrico ciliato, che mobilita il secreto, e presenta inoltre delle cellule mucipare che secernono il
secreto tubarico; questo epitelio riveste le pliche tubariche che hanno la funzione di costituire un ambiente adatto alla
fertilizzazione.
Il corpo delle pliche è formato da sottili strati di connettivo lasso mentre le pareti uterine sono formate, dall'esterno, da
connettivo lasso, tonaca muscolare e uno strato mucoso.

Corpo luteo
In seguito all'ovulazione, il follicolo rotto collassa e si riempie di materiale di coagulazione, riorganizzandosi e formando il corpo
lutei mestruale dove, durante il suo sviluppo, la teca interna secerne ancora estrogeni al fine di mantenere trofica la parete
uterina; Le cellule della granulosa continuano a proliferare e formano un processo di neoangiogenesi dove tutte le zone del
corpo luteo vengono vascolarizzate, diventando pronti per una gravidanza.
● Se non avviene la fecondazione, il corpo luteo regredisce e diviene corpus albicans circa 2 settimane dopo
l'ovulazione, bloccando quindi la produzione di LH e progesterone e quindi la mucosa uterina collassa, causando le
mestruazioni;
 ● Se avviene la fecondazione, l'embrione si impianta nella parete uterina e inizia a produrre l'ormone HCG (ormone
gonadotropina corionica umana), il quale mantiene il corpo luteo gravidico, permettendogli di produrre estrogeni
fino alla 12^ settimana, da quando lo sostituirà la placenta, regredendo quindi a corpus albicans.

Ciclo uterino
La parete uterina è formata da tre strati: l'endometrio, la mucosa che riveste internamente le cavità, il miometrio, uno spesso
strato di muscolatura liscia, e il perimetrio, una sierosa peritoneale che lo riveste esternamente; Dalla pubertà, l'endometrio va
sotto a modificazione cliniche sotto il controllo di ormoni ovarici che causano le perdite durante le mestruazioni.
Di questo ciclo si distinguono 3 fasi differenti:
● Proliferativa (fase follicolare), la quale va a passo della crescita dei follicoli ovarici ed è sotto l'influenza degli
estrogeni, genera l'ispessimento dello stroma formando un tessuto spugnoso compatto e generando una
proliferazione delle ghiandole tubulari;
● Secretoria (fase progestinica), che inizia 2-3 giorni dopo l'ovulazione in risposta al progesterone prodotto dal corpo
luteo mentre le ghiandole secernono glicogeno, importante per il nutrimento dell'ovulo fecondato;
● Mestruale, avviene quando il corpo luteo regredisce e la mucosa uterina, ispessita, si sfalda poiché non più
sostenuta dagli ormoni, avendo così la mestruazione mentre le arterie collassano comportando un ischemia6 ma lo
strato basale, irrorato da arterie basali, si comporta da strato rigenerativo.

Spermatogenesi
La gametogenesi maschile deve fornire un quantitativo elevatissimo di gameti, il più funzionali possibili per poter fecondare
l'ovocita; Le cellule germinali sono un numero bassissimo prima della maturità sessuale, il momento cui inizia, e
successivamente, attraverso la mitosi e meiosi, aumento di quantità.
Alla fine del processo meiotico sono presenti 4 gameti aploidi, gli spermiatdi, che non hanno ancora subito il processo di
differenziamento.

Spermatogenesi
A livello dei tubuli seminiferi vi sono vari livelli di maturazione permettendo di conseguenza un elevato numero di
spermatozoi; Alla nascita, le CGP possono essere riconosciute nei cordoni sessuali dei testicoli, che diverranno tubuli
seminiferi, siccome sono grandi e chiare, circondate da cellule di sostegno che derivano dall'epitelio di superficie della gonade
e ha un ruolo fondamentale nello sviluppo degli spermatozoi, trasformandosi in seguito in cellule del Sertoli.

Le CGP assieme al Sertoli danno origine agli spermatogoni, cellule staminali in continua proliferazione mitotica al fine di
mantenere una riserva nei tubuli seminiferi; Esso si divide formando lo spermatogono di tipo A che, dividendosi ulteriormente
per mitosi, originerà uno spermatogono di tipo B, il quale si dividerà ulteriormente più volte per mitosi.
Lo spermatogono si dividerà poi in spermatocita primario dal quale avrà inizio la prima divisione meiotica, trasformandosi in
spermatocita secondario che terminerà la meiosi, dando origine agli spermatidi; Questi ultimi non hanno le sembianze di
uno spermatozoo e sono tondeggianti.

Stadi della spermatogenesi

Prima è presente lo spermatogonio di tipo A e poi di tipo B, successivamente diventa spermatocita primario e poi secondario ed
infine spermatide, iniziando la strutturazione del flagello; Questi ultimi hanno dei ponti citoplasmatici che li tengono uniti, dai
quali si staccheranno successivamente, e la formazione del corpo residuo, una parte citoplasmatica inutile allo spermatozoo
siccome ad esso gli serve: una testa, un acrosoma, un flagello e dei mitocondri alla sua base.

Spermogenesi
È una serie di modificazioni dello spermatide al fine di renderlo uno spermatozoo, nelle quali si forma anche l'acrosoma, una
vescicola lisosomiale specializzata, contenente 24 mitocondri, che fa da cappuccio intorno alla parte anteriore della testa, la
quale contiene il DNA; intanto viene formato il flagello, costituito da microtubuli, mentre il citoplasma viene eliminato.
Questo ciclo di spermatogenesi e spermiogenesi dura circa 64 giorni ed è formato da: Mitosi degli spermatogoni (16 gg), prima
divisione meiotica (8 gg), seconda divisione meiotica (16 gg) e spermiogenesi (24 gg).

6
Lo sfaldamento delle zone dello stroma funzionale e delle sue ghiandole
Attività endocrina delle gonadi maschili
Le finzioni delle gonadi maschili sono sotto il controllo degli ormoni ipofisari:
● Ormone FSH: è importante per la spermatogenesi e, agendo sui recettori delle cellule del Sertoli, stimola la
produzione di fluido testicolare e la sintesi di proteine recettoriali intracellulari per le proteine ABP7;
● Ormone LH: i lega ai recettori presenti sulle cellule di Leydig e stimola il rilascio di ormoni androgeni di tipo
steroideo, come il testosterone.

Il testosterone è indispensabile per l'ultima parte della spermatogenesi, il differenziamento e il mantenimento dei caratteri
sessuali secondari del maschio; Viene prodotto in età fetale per permettere la produzione di gonadotropina corionica umana
che favorisce lo sviluppo dei genitali maschili.
Il cromosoma Y contiene il fattore SRY che svolge un ruolo determinante nella progressione sessuale maschile: Questo fattore
induce infatti lo sviluppo in senso maschile della gonade indifferenziata.

La fecondazione
L'oocita, espulso nel momento dell'ovulazione, viene captato dalle fimbrie della tuba uterina e, tramite l'epitelio ciliato, viene
portato nella parte ampollare dove avverrà la fecondazione, la quale inizia quindi con la migrazione dell'ovocita nelle tube;
Esso, dopo la sua espulsione, è capace a mantenersi per circa 14/24 ore, solo nelle quali può avvenire la fecondazione, a
differenza degli spermatozoi che sopravvivono 3/4 giorni.
Al momento della fecondazione, gli spermatozoi hanno completato la maturazione mentre la cellula uovo deve terminare la
seconda divisione meiotica, che completerà grazie alla fecondazione.

Lo spermatozoo, per fecondare l'ovocita, deve raggiungere l'ampolla, ma di questi solo l'1% riesce a superare la cervice (collo
dell'utero), la quale è composta da un epitelio squamoso pavimentoso stratificato, a differenza dell'endocervice che è composta
da uno cubico o cilindrico; Il passaggio che porta lo spermatozoo all'ampolla dira 2-7 ore e gli permette di arrivare fino all'inizio
della tuba uterina.
Arrivati all'istmo, questi si fermano e riprendono il percorso solo in caso di avvenuta ovulazione, poichè, avvenuta l'espulsione
dell'ovocita, le cellule della corona radiata producono sostanze chemiotattiche che attirano gli spermatozoi; Solo in presenza di
queste sostanze, gli spermatozoi possono giungere alla parte ampollare, con un percorso di circa 7 ore che gli permette di
subire il processo di capacitazione, in quanto questi non sono ancora pronti a fecondare l'ovocita.

Fattori che favoriscono la progressione degli spermatozoi

Gli spermatozoi vengono selezionati ma esistono fattori che creano le condizioni adatte alla fecondazione:
● Contrazioni della muscolatura liscia uterina durante l'orgasmo femminile grazie al rilascio di ossitocina;
● Prostaglandine, contenute nel liquido spermatico, permettono la contrazione della muscolatura liscia;
● Muco cervicale ha un pH relativamente basico che contrasta con le secrezioni vaginali che sono acide;
● Liquefazione dello sperma grazie ad enzimi presenti nel liquido vaginale, il quale favorisce il loro tragitto.

I movimenti degli spermatozoi dalla cervice alla tuba uterina sono dovuti alla loro propulsione e sono favoriti dal movimento dei
fluidi indotto dal movimento delle ciglia uterine.

Fattori che selezionano negativamente gli spermatozoi

Esistono anche dei fattori che selezionano negativamente gli spermatozoi:
● L'acidità dell'ambiente vaginale, con un pH 4 circa;
● Vi è un'azione leucocitaria, principalmente dei granulociti neutrofili, nella cavità uterina, i quali eliminano gran parte
degli spermatozoi tramite fagocitosi; /
● Vi è un processo di fagocitosi endometriale;
● Solo 1/50.000 degli spermatozoi giunge a livello della giunzione utero-tubarica.

Barriere
Lo spermatozoo, entrato nell'ovocita che ha cominciato la seconda divisione meiotica, deve superare due tipi di barriere:
● Le cellule a glicocalice che costituiscono la zona pellucida, una parete rigida;
● La corona radiata.
L'ovocita svolge la seconda divisione assieme al corpuscolo polare e, terminata questa, si otterranno un oocita e 3 corpuscoli
polari.

7
Androgen Binding Protein
Capacitazione degli spermatozoi
È un meccanismo di maturazione che comprende le proteine di membrana spermatiche, le quali di modificano e cambiano i
connotati per superare le due barriere, rendendoli quindi capaci di fecondare la cellula uovo; Il processo di fecondazione è
innescato da processi di riconoscimento specie-specifico e solo uno spermatozoo alla fine riesce a fecondare la cellula uovo.
Durante il processo di penetrazione, si erge un altro sistema di barriera che impedisce ad ulteriori spermatozoi di entrare.

Le modifiche di capacitazione riguardano principalmente la membrana plasmatica a livello acrosomiale e post-acrosomiale

dello spermatozoo e consistono in
● Cambiamenti conformazionali delle glicoproteine della membrana, indotti dalla perdita di fattori anti-capacitanti,
persi nelle tube;
● Fenomeni di rimozione di glicoproteine di superficie e del plasma seminale dal liquido seminale.

Questi hanno come risultato un aumento della fluidità di membrana dello spermatozoo e l'espressione di nuove proteine
recettoriali, importanti nel riconoscimento specie-specifico, appartenenti alle bindine.

Reazione acrosomiale
Solo lo spermatozoo che ha superato il processo di capacitazione può superare la barriera della corona radiata e, avvenuta
l'espressione delle bindine, il riconoscimento della corona innesca la reazione acrosomiale; Essa induce la rottura della
membrana dell'acrosoma, dalla quale vengono rilasciati enzimi per il superamento della zona pellucida.
La reazione acrosomiale consiste nella perdita dell'acrosoma e fuoriuscita di enzimi lisosomiali che permettono il superamento
della zona pellucida; Gli enzimi contenuti ed importanti sono la ialuronidasi e l'acrosina8

La zona pellucida viene mantenuta fino ai primi stadi dello sviluppo poiché l'embrione, per superare l'istmo, non deve
aumentare di volume, cosa che farà nella cavità uterina quando inizierà a svilupparsi.

Penetrazione dello spermatozoo

Dopo la zona pellucida, lo spermatozoo penetra nello spazio perivitellino, tra la zona pellucida e la membrana dell'ovocita,
venendo a contatto con la superficie di quest'ultimo; Quando raggiunge questo spazio, perde completamente la capacità di
muoversi: ci sono sistemi integrinici (proteici) che gli permettono di penetrare direttamente.
Dopo l'adesione, avviene la fusione tra le due membrane plasmatiche, verificandosi tra quella dell'oocita e quella
post-acrosomiale dello spermatozoo siccome quella acrosomiale è scomparsa precedentemente; Conclusa la divisione
meiotica dell'oocita, i due DNA rimangono ancora separati, creando il pronucleo maschile e femminile.

Fusione delle membrane cellulari

Dello spermatozoo entrano sia la testa che la coda nell'ovocita ma la sua membrana viene lasciata all'esterno, sulla superficie
della cellula uovo e tutte le componenti dello spermatozoo nell'oocita, esclusa la cromatina, vengono distrutte; Lo spermatozoo
espone il nucleo e si forma il pronucleo, derivante dalle membrane plasmatiche dell'oocita che si formano attorno al DNA suo.
La sua cromatina è estremamente condensata ma grazie alle protamine α-γ9 assume una forma filamentosa e si trasforma in
pronucleo dopo essere stata circondata dalle membrane del reticolo endoplasmatico dell'oocita.

Risposta dell'oocita alla penetrazione

Una volta penetrato lo spermatozoo e formati i due pronucleo, il reticolo endoplasmatico rilascia piccole vescicole contenenti
una grande quantità di ioni Ca²+, il quale aumento determina una reazione corticale che avviene tramite tramite l'espulsione di
granuli corticali dall'oocita; Questi rilasciano, nello spazio perivitellino, enzimi e glicoproteine acide che inducono la
trasformazione sia della membrana vitellina che dalla zona pellucida, dando origine alla membrana di fecondazione.

Terminata la seconda meiosi, i due pronucleo formano un corredo diploide e questi, i cromosomi materni e paterni, iniziano a
duplicarsi separatamente, liberati nel citoplasma a seguito della rottura delle membrane pronucleari.

Segmentazione
Una volta duplicato il corredo cromosomico, inizia la prima divisione mitotica che porta alla formazione di due blastomeri,
circa dopo 30 ore dalla fecondazione, la quale avvia la fase di segmentazione, che avviene nella tuba uterina; La divisione
continua portando ad un aumento di blastomeri che diventano più piccoli ad ogni divisione.
Dalle 8 cellule si inizia a parlare di morula ed essi formano una massa compatta dopo la terza divisione, quando è già morula,
aumentando il contatto reciproco tra j blastomeri, tenuti insieme da giunzioni: è il processo di compattazione.

8
Simile alla tripsina, serve a perforare la zona pellucida; Si trasforma alla forma attiva dopo il superamento della corona radiata
9
Piccole proteine basiche a funzione istone-simile
Cellule totipotenti
Durante le prime divisioni, le cellule embrionali sono totipotenti, come dimostrato dalla capacità a livello clonale di generare uno
sviluppo completo; Essa viene mantenuto fino allo stadio di 8 blastomeri.

Morula
Alla formazione della morula, dai 16 blastomeri a circa 3 giorni dalla fecondazione, si iniziano a riconoscere i blastomeri interni,
che costituiscono la massa cellulare interna che formeranno l'embrioblasto, e j blastomeri esterni che costituiscono la massa
esterna che formeranno il trofoblasto; La morula però rimane della dimensione dell'oocita e, alla fine del quarto giorno, la zona
pellucida scompare una volta superato l'istmo e raggiunta la cavità uterina.

Blastocisti
Quando la massa cellulare supera i 100 blastomeri, circa dopo 4.5 giorni dalla fecondazione, si ha il passaggio di liquido
all'interno con conseguentemente la formazione di una cavità, la blastocele; In questa fase l'embrione inizia ad essere
denominato blastocisti.
Da questo momento inizia l'impianto embrionale a livello della parete uterina, le cellule trofoblastiche producono enzimi che
erodono l'epitelio della parete uterina per aggrapparsi:
● Si hanno le cellule del trofoblasto tenute assieme da giunzioni occludenti, le quali delimitano l'embrione;
● Si hanno le cellule dell'embrioblasto, denture assieme da giunzioni comunicanti, che danno origine all'embrione.

Gonadotropina corionica umana

La HCG, che conferma la presenza di una gravidanza, è
● Prodotta da cellule secernenti del trofoblasto polarizzato embrionale dal 5° giorno;
● Ha funzioni analoghe all'ormone LH, inducendo la formazione del corpo luteo gravidico, con il conseguente rilascio di
progesterone che induce trasformazioni della mucosa uterina: decidualizzazione;
● Viene prodotta e secreta fino a quando la placenta non acquisisce la capacità di produrre ormoni steroidei;
● Viene rilasciata nelle urine e può essere misurata tramite l'uso di mAbs10.

Impianto della blastocisti

Durante il periodo dell'impianto, la mucosa uterina è in fase secretiva, nel corso del quale le ghiandole uterine e le arterie
diventano tortuose e il tessuto diventa edematoso, permettendo il riconoscimento di tre strati distinti nell'endometrio:
● Strato superficiale compatto;
● Strato intermedio spugnoso;
● Sottile strato basale.

Quando avviene l'impianto della blastocisti, il trofoblasto si sdoppia in due strati:

● Citotrofoblasto, il quale delimita l'embrione;
● Sinciziotrofoblasto11, che erode i tessuti materni della parete uterina.

Il sincizio comincia a erodere la parete uterina dove sono presenti i vasi e quindi anche le arterie spiralizzate, prendendo
contatto con i vasi materni; Da questo deriva la placenta, ciò che permette di filtrare le sostanze nutritive per l'embrione.

Seconda settimana di sviluppo

Il trofoblasto si differenzia in citotrofoblasto e sinciziotrofoblasto: il primo è lo strato interno le cui cellule continuano a duplicarsi
per mitosi che poi si fondono tra loro, diventando più grandi e andando a formare il secondo; Le sue cellule riconoscono la
parete uterina ed erodono, attraverso enzimi idrolitici, l'endometrio per dare inizio all'annidamento.

Decidualizzazione
All'inizio dell'annidamento, l'endometrio risponde alla penetrazione con la reazione deciduale dove sia dall'embrioblasto che dal
trofoblasto vengono rilasciate molecole che inducono una modificazione sulla parete dell'endometrio:
● L'endometrio aumenta l'attività secretoria delle ghiandole del connettivo;
● I fibroblasti aumentano di volume, riempiendosi di sostanze nutritive, che avviene affinché il connettivo possa dare
sostegno all'embrione addentrato, fornendo anche energia sufficiente per aiutare l'impianto;

10
Diagnosi di gravidanza
11
Chiamato "sincizio" perché deriva da cellule trofoblastiche che vanno incontro a mitosi senza dividere il citoplasma
 ● I vasi sanguigni aumentano la loro permeabilità, richiamando così una grande quantità di sangue a livello della parete
endometriale, reclutando numerosi globuli bianchi e creando una reazione simile ad un'infiammazione ma evitando
così il rigetto dell'embrione poiché non riconosciuto siccome formato per metà del DNA dal padre, attuando una
reazione affinche l'embrione smetta di erodere l'endometrio, limitando la sua azione.

Embrione bilaminare
Durante l'annidamento, a livello dell'embrioblasto, la massa cellulare interna assume la forma di disco bilaminato formato da
due lamine di cellule dove quelle aderenti al citotrofoblasto vengono chiamate epiblasto mentre quelle rivolte al blastocele
vengono dette ipoblasto.

All'8° giorno si forma quindi il disco germinativo, formato da queste ultime due tipologie di cellule che determina l'asse
primitivo dorso-ventrale siccome le cellule dell'ipoblasto danno origine alla parte dorsale mentre quelle dell'epiblasto alla
parte ventrale.
Dallo stesso giorno, le cellule dell'epiblasto iniziano a produrre un liquido che crea delle cavità che confluiscono in un'unica
fessura, espandendosi e arricchendosi di amnios, formando la cavità amniotica cui è coperta da epiblasti e amnioblasti; La
cavità aumenta sempre più di dimensioni fino ad avvolgere tutto l'embrione e svolgere quindi diverse funzioni:
● Protezione dell'embrione da infezioni;
● Impedisce l'adesione dell'amnios alla superficie dell'embrione;
● Protegge il feto da traumi meccanici che possono avvenire durante la gravidanza;
● Stabilizza la temperatura;
● Crea uno spazio affinché avvengano correttamente i ripiegamenti12 rosto-caudali13 e laterali;
● Danno la possibilità all'embrione di muoversi all'interno dell'endometrio.

Mentre si sviluppa la cavità amniotica, avvengono delle modificazioni a livello dell'ipoblasto, iniziando a proliferare cellule
cubiche monostratificate, che rivestono internamente il blastocele attraverso la membrana di Heuser, la quale forma la cavità
esocelomatica, detta anche sacco vitellino primario.

Al 9° giorno si formano ampie lacune nel sinciziotrofoblasto, che vengono riempite dal sangue materno che fuoriesce dai
capillari dell'endometrio precedentemente erosi.

Al 10° giorno l'embrione è completamente all'interno della parete uterina, dove l'endometrio ricopre totalmente la blastocisti; Nel
punto di penetrazione si formerà un coagulo di sangue che porterà alla formazione dello strato epiteliale della mucosa uterina a
livello embrionale.

Tra il 12° e 18° giorno, grazie alla formazione di lacune ricche di sangue materni, nasce la circolazione utero-placentare e si
ha quindi il primo abbozzo di circolazione tra il tessuto della madre e la placenta; Il sacco vitellino secondario14 si forma tra le
cellule della membrana di Heuser e il citotrofoblasto, tra le quali si interpone un tessuto denominato magma reticolato, formato
da cellule stellate e tanto liquido.

Al 12° giorno, questo viene invaso da cellule proliferanti dell'epiblasto formando il mesoderma extraembrionale, interposto tra
la membrana di Heuser e il citotrofoblasto, dividendosi in due lamine: una che circonda la membrana e una adesa al
citotrofoblasto; In questo si formano poi lacune che, confluendo, danno origine alla cavità corionica (celoma extraembrionale),
che circonda il sacco vitellino primario e la cavità amniotica.
La cavità corionica si espande e divide il mesoderma in due lamine, quella splancnopleurica, aderente al sacco vitellino, e
quella somatopleurica, aderente al citotrofoblasto; Quest'ultimo, assieme al sinciziotrofoblasto e la lamina somatopleurica,
formano uno strato di spessore crescente chiamato corion.

Al 13° giorno, dopo la formazione del coagulo nel punto di penetrazione, il tessuto subisce una cicatrizzazione e l'epitelio
cicatrizzato, detto tappo di chiusura, può sanguinare, coincidendo col 28° giorno mestruale; Dopo lo sviluppo della prima
circolazione utero-placentare, a livello del citotrofoblasto, le cellule proliferano formando estroflessioni su tutta la superficie
dell'embrione, chiamati villi primari, i quali si trasformano in villi secondari appena il mesoderma extraembrionale vi penetra e
terziari appena dal mesoderma iniziano a svilupparsi cellule endoteliali e vasi sanguigni.
Il mesoderma provoca una strozzatura al sacco vitellino che diventa sacco vitellino definitivo e da origine alle cisti
esocelomatiche che degenerano e vengono riassorbite nel corso dello sviluppo embrionale, col sacco vitellino che circonda la
membrana di Heuser; La sua funzione è di trasferire nutrienti durante la 2^ settimana embrionale ma ha anche una funzione
organigenetica: nel mesoderma extraembrionale si sviluppano le isole angiogenetiche dove si formeranno i vasi sanguigni.

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Avvengono alla 4-5^ settimana di sviluppo e permettono all'embrione l'assunzione di una forma cilindrica
13
Ripiegamenti tra la testa e la coda
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Deriva dalla trasformazione del sacco vitellino primario
Terza settimana di sviluppo

Gastrulazione
Tra il 14° e il 15° giorno, il disco bilaminare diventa trilaminare grazie alla gastrulazione, meccanismo che consiste nella
transizione epitelio-mesenchimale delle cellule dell'epiblasto che formano la linea primitiva, un ispessimento nella porzione
caudale della superficie dorsale di questo mentre all'estremità cefalica si trova il nodo primitivo delimitato dalla fossetta
primitiva; Oltre alla proliferazione interna, queste cellule cambiano forma subendo una trasformazione epitelio-mesenchimale:
● Perdono la polarità apico-basale e le giunzioni cellulari;
● Cambiano forma, diventando prima a fiasco e poi stellate;
● Formano gli pseudopodi.

In seguito migrano nello strato sottostante, sostituendo l'ipoblasto e diventando un nuovo tessuto, l'endoderma; L'embrione
cambia forma e si allunga in senso antero-posteriore, mentre l'estremità cefalica si allarga e la parte caudale si allunga.
La formazione della linea primitiva determina l'orientamento dell'embrione:
● Avviene la formazione di un asse cefalo-caudale;
● La linea primitiva determina la simmetria bilaterale;
● Vi è la formazione dell'asse dorso-ventrale, dove quello ventrale sarà dominato dall'endoderma e quello dorsale
dall'epiblasto.

Una volta formato l'endoderma, le cellule dell'epiblasto continuano a migrare ponendosi tra questi due strati e danno origine al
mesoderma embrionale; l'epiblasto rimanente invece si trasforma in ectoderma che darà origine dividendosi in:
● Neuroectoderma, che darà origine al cervello e al midollo spinale;
● Epidermide, che darà origine al rivestimento del corpo e dei suoi annessi.

Il mesoderma si espande in tutte le direzioni dentro al disco tranne in due punti, la membrana bucco-faringea e la membrana
cloacale, dove rimane il contatto tra endoderma e l'ectoderma le quali daranno origine alle cavità della bocca e dell'ano.

Notocorda
Alcune cellule epiblastiche mesodermali si dirigono in direzione cefalica, entrando attraverso il nodo primitivo, e formano un
cordone rettilineo di cellule mesenchimali detto processo notocordale che cresce in direzione cefalica, fino al raggiungimento
della placca precordale, interrompendosi a livello della membrana bucco-faringea; Interrompendosi nell'endoderma, formano la
placca notocordale che poi, staccandosi, forma la notocorda.
Le cellule di questo processo attraversano una serie di trasformazione dove si formerà prima il canale cordale, una cavità a
fondo cieco, il quale si perforerà e metterà in comunicazione l'amnios col vitellino, diventando la placca cordale che, con un
risollevamento dei margini, si formerà la notocorda, interposta tra l'endoderma e l'ectoderma, andando dal nodo primitivo in
direzione encefalica:
● Al 17° giorno la fossetta primitiva si insinua nel processo notocordale e formando il canale notocordale dall'amnios;
● Al 18° giorno il canale aderisce al foglietto formando il canale neuroenterico d mettendo in comunicazione la cavità
amniotica e il sacco vitellino, formando anche la placca cordale;
● Al 19° giorno questa si ripiega, sollevandosi in alto verso l'ectoderma e perdendo il contatto con l'endoderma e
formando la notocorda, una struttura cilindrica piena.

La notocorda è una struttura che si sviluppa durante la gastrulazione, un cilindro di cellule mesenchimali cui attorno si formano
corpi vertebrali15, cellule mesenchimali prima cartilaginee e poi ossee, che formeranno poi le vertebre; Il tessuto
mesenchimale degenererà formando un nucleo polposo in mezzo ai dischi intervertebrali.

Neurulazione
La formazione della notocorda indurrà modifiche nell'ectoderma sovrastante, le cui cellule si ispessiranno e cambieranno forma
dando origine alla piastra neurale, un abbozzo del SNC, da cui originerà il neuroectoderma; Questa piastra si espande
maggiormente a livello craniale e si assottiglia a livello caudale, spingendo la linea primitiva e il noto primitvo all'estremità fino a
farli scomparire.
Le cellule iniziano ad introflettersi nell'embrione, formando una doccia neurale i cui margini sono le pliche neurali che si
accrescono e sollevano chiudendosi, dando origine al tubo neurale; Da origine ad un cilindro chiuso che originerà il SNC16
mentre le cellule esterne formeranno l'epidermide.
Chiusa la doccia neurale, le cellule ai margini formano un gruppo di cellule fuse tra solo, le cellule della cresta neurale, e
migrano lateralmente a formare il SNP e altre strutture17

15
Definiscono l'asse longitudinale dell'embrione
16
Grazie a vescicole encefaliche che formeranno l'encefalo e il midollo spinale
17
Gangli, cellule di Schwann, meningi, melanociti, odontoblasti, connettivo, ossa del cranio e midollare del surrene
Evoluzione del mesoderma
Durante la sua evoluzione, il mesoderma si espande in tutte le direzioni e, formata la notocorda, esso prolifera e si ispessisce
mentre ai lati di essa formando due colonne longitudinali di mesoderma parassiale, in continuità a due cordoni laterali paralleli
di mesoderma intermedio che proseguono in un sottile mesoderma laterale dalla forma appiattita; Ciascuna colonna
parassiale si suddivide in blocchi detti somiti, ognuno sviluppato in tre gruppi distinti di cellule:
● Sclerotomo, contenente i precursori cellulari dello scheletro assiale come vertebre e costole;
● Miotomo, che originerà la muscolatura del collo, tronco e arti;
● Dermatomo, che formerà il derma della cute del dorso.

Questi si formano a intervallo di tempo regolare, formando 3 somiti al giorno; Dal mesoderma intermedio derivano le strutture
urogenitali mentre la lamina del mesoderma laterale si origina in lamine più sottili divise dal celoma intraembrionale:
● Il mesoderma somatico dorsale, a contatto con l'ectoderma, forma la somatopleura embrionale che genera la
parete ventrale e laterale delle cavità del corpo;
● Il mesoderma splancnico ventrale, a contatto con l'endoderma, forma la splancnopleura embrionale, da cui
derivano le cellule del sangue, i vasi sanguigni, il cuore e i muscoli lisci dei visceri.

Quarta settimana di sviluppo

Alla quarta settimana, l'embrione inizia a ripiegarsi, originando:
● Incurvamento cefalo-caudale, dove vi è un rapido accrescimento longitudinale del SNC e sviluppa vescicole
encefaliche;
● Ripiegamento laterale, che avviene grazie alla formazione e rapida crescita dei somiti.

Una parte del sacco vitellino, inglobato nell'embrione, da poi origine all'intestino primitivo, diviso in tre parti:
● Intestino anteriore: esofago, trachea, abbozzo polmonare, stomaco, duodeno prossimale, fegato e pancreas;
● Intestino medio: duodeno distale, anse digiunali e ileali, colom e parte colon traverso;
● Intestino posteriore: terzo distale del colon traverso e canale anale.

Dalla 4^ settimana assume una forma umana e si forma il cordone embrionale, dall'allantoide presente ora nel peduncolo
embrionale, fondendosi con i vasi e il sacco vitellino; Nel frattempo, l'amnios cresce tanto da fondersi con il corion, formando la
membrana amniocoriale.

Placenta
È composta da due porzioni, quella materna, formata dalla decidua basale18, e quella fetale, formata dal corion frondoso con i
villi terziari; La decidua forma dei setti connettivali, setti deciduali, che si dispongono negli spazi intervillosi, senza
raggiungere la placca corionica, e si dividono in 10-30 zone dette lobi o cotiledoni materni.
La barriera emato-placentare separa il sangue della madre con quello del feto ed è composta nei primi tre mesi da endotelio
per i vasi fetali, connettivo per il villo, citotrofoblasto e sinciziotrofoblasto ma, dopo i 4 mesi è formata da endotelio a stretto
contatto con il sinciziotrofoblasto, aumentando la velocità di scambio; Le funzioni placentari sono:
● Scambio dei gas respiratori, tramite diffusione, tra il sangue materno e quello fetale;
● Scambio di sostanze nutritive ed elettroliti, come amminoacidi, carboidrati e vitamine;
● Scambio di prodotti di rifiuto come urea, acido urico e bilirubina;
● Produzione di ormoni sintetizzati nel sinciziotrofoblasto:
○ Gonadotropina corionica umana, durante i
due primi mesi di gravidanza;
○ Progesterone, dalla fine del 4° mese;
○ Estrogeni che stimolano la crescita uterina e
lo sviluppo della ghiandola mammaria;
○ Somatomammotropina corionica19 per lo
sviluppo della ghiandola mammaria;
● Trasmissione anticorpi materni, assorbiti per pinocitosi
dal sinciziotrofoblasto e trasportati nei capillari fatali;
● Barriera contro gli agenti patogeni.

18
Viene eliminata tramite il parto; Esistono anche la decidua parietale e capsulare
19
Detto anche ormone lattogeno placentare