SBOBINA 10-05-2023 ISTOLOGIA prima parte Vincenzo Verdoliva

Sviluppo dell’apparato urogenitale

Parlaremo dello sviluppo delle gonadi, delle vie genitali interne e dei genitali esterni

Da dove originano i gameti?

Come già detto durante la spiegazione della spermato/ovogenesi essi derivano dalle cellule germinali
primordiali, fino a una decina di anni fa si pensava avessero origine dal sacco vitellino (dove effettivamente
si possono distinguere) però si è scoperto che sono presenti già nell’epiblasto cioè alla seconda settimana
post fecondazione quindi è come se l’individuo si preparasse ad automantenersi

Quindi hanno origine nell’epiblasto, nella parete del sacco vitellino in prossimità dell’allantoide quindi verso
strutture più caudali, dopodichè fanno un lungo percorso, arrivano nella parete dell’intestino medio per poi
migrare e colonizzare le sette o creste genitali cioè inspessimenti mesonefrici coperti da epitelio celomatico
che daranno origine anche alle gonadi, quindi è lungo il percorso da fare, sia spazialmente che
temporalmente, infatti sono in epiblasto alla seconda settimana, saranno distinguibili nel sacco vitellino in
terza settimana e colonizzeranno le gonadi soltanto alla sesta settimana, questa migrazione quindi impiega
4 settimane, queste cellule germinali primordiali sono quelle che differenzieranno in oogoni e spermatogoni
naturalmente quindi avranno uno sviluppo diverso a seconda del sesso dell’individuo

Lo sviluppo delle cellule germinali primordiali avviene attraverso fenomeni di induzioni successive, la prima
avviene nella fine della seconda settimana, dove si forma la prima linea primitiva e poi una seconda e terza
induzione regolate da fattori WNP(?) e BMP4 che indurranno la migrazione nella parete del sacco vitellino,
abbiamo nominato le creste genitali che si indentificano in quinta settimana come inspessimento del
mesonefrio, quindi si formerà un inspessimento ventrale che prenderà il nome di cresta genitale, le cellule
germinali primordiali arrivano e colonizzano questo tessuto inducendo la formazione delle gonadi

Questo dotto mesonefrico corrisponde a quello di Wolf, gran parte regredisce ma una parte rimane dando
origine a strutture dell’apparato genitale maschile, poi c’è un altro dotto di Muller o Paramesonefrico che
invece da origine a strutture femminili

Le gonadi nascono dalle creste gonatiche ventralmente al mesonefro laddove arriveranno le cellule
germinali primordiali che indurranno una serie di meccanismi

Chiaramente ci sarà una prima fase di sviluppo delle gonadi identica per entrambi i sessi si parla di Gonade
indifferente o gonade bipotenziale (in alcune parti della registrazione sembra dire dipotenziali, sarà lo stesso
SPERO), perché può dar origine a tutte e due le gonadi, poi ad un certo punto dovranno intervenire
meccanismi che dovranno indurre un differenziamento diverso per i due sessi quindi il primo passo per
l’induzione del differenziamento è il corredo cromosomico, come sappiamo a xx corrisponde la femmina e a
xy corrisponde il maschio

Questo in realtà è presente ma non induce differenziazione fino al 40esimo giorno di gestazione

In realtà tutto ciò che riguarda la differenziazione sessuale non è perfettamente studiato nel sesso
femminile e stranamente lo è più nel maschile

Siamo abituati a dire che la presenza dell’Y induca la formazione di un maschio e l’assenza induca la
formazione di una femmina

Questo perché sul cromosoma y c’è un gene l’SRY sex-determinating factor che attiverà una cascata di
fattori che indurrà la formazione di un individuo maschio, la sua assenza nella donna causerebbe lo sviluppo
femminile, ma non è proprio corretto, bisogna infatti considerare che SRY da solo non è sufficiente ma ha
bisogno di almeno altri 4 geni per riuscire nell’intento (WT1, SF1, SOX9, DAX1)
SRY attiva SOX9 in particolare

Quindi l’attivazione di queste vie trasformerà la gonade da bipotenziale a gonade maschile o femminile

Oltre al discorso genetico, quindi dal tipo di corredo cromosomico, non dobbiamo dimenticare che oltre a
fattori genetici sono coinvolti anche fattori ormonali in quella che è la formazione testicolare e la
differenziazione del sesso maschile, perché a partire da un certo momento dello sviluppo la gonade
maschile produrrà androgeni e la gonade femminile (o meglio la placenta) produrrà estrogeni che con gli
estrogeni materni aiuterà nella formazione nell’individuo di sesso femminile

Torniamo alle cellule germinali primordiali, abbiamo detto che arrivano sull’epitelio celomatico che ricopre il
mesonefrio e inducono rapidamente dei cambiamenti e la proliferazione dell’epitelio celomatico stesso (e se
stesse proliferano), una cresta genitale colonizzata è molto più addensata di cellule rispetto alle zone
limitrofe, notiamo che le cellule germinali primordiali arrivano all’intestino medio e poi si dividono a destra
e a sinistra, arrivano e si differenziano in cordoni sessuali primitivi (prima fase gonade indifferente) e dal
punto di vista topografico si vedono le creste genitali dove sta avvenendo la formazione dei cordoni sessuali
primitivi, dietro vediamo la porzione di mesonefrio e poi abbiamo i 2 dotti mesonefrico e paramesonefrico

Quindi un ulteriore componente mesodermica che sono i due dotti

Anche qui altre immagini con puntini rossi per vedere i cordoni sessuali primitivi indotti dalle cellule
germinali primordiali, con dietro il dotto paramesonefrico

Il dotto paramesonefrico è importante nell’uomo, il dotto mesonefrico è importante nella donna, ma nella
prima fase sono presenti entrambi

L’evoluzione successiva è diversa grazie al differenziamento e ai fattori TDF test-determing-factor i quali

determineranno l’evoluzione delle gonadi e del tratti genitivi esterni

Nel maschio la proliferazione e la formazione dei cordoni sessuali primitivi esita nella formazione dei tubuli
seminiferi che dapprima saranno ripieni cioè solidi e poi vanno incontro a cavitazione
Questi cordoni vengono a contatto con la superfice epiteliale e con l’epitelio tramite una superficie di
connettivo fibroso della tunica albuginea e questi tubuli seminiferi attraverso la rete testis si mettono in
comunicazione con i tubuli del dotto mesonefrico dal quale originerà epididimo e le strutture a valle

Nella donna invece i cordoni sessuali primitivi degenerano quindi viene persa la comunicazione tra la
gonade e il mesonefrio di fatto l’ovaio è isolato

Quindi questa zona degenerata (in base allo stroma(?) e ai tessuti sanguigni) andrà a formare la midollare
dell’ovaio quindi avremo la formazione di ulteriori cordoni sessuali primitivi da parte delle cellule germinali
primordiali che porterà alla formazione della corticale

Innanzitutto c’è da dire che esiste una differenza temporale il testicolo si sviluppa prima a partire dalla
settima settimana invece lo sviluppo delle ovaie avviene in decima settimana quindi con tre settimane di
ritardo

I cordoni sessuali danno origine ai tubuli seminiferi dove si differenziano subito cellule di Sertoli e
successivamente di Leydig successivamente si origineranno gli spermatogoni che rimarranno tali fino alla
pubertà

Si forma la tunica albuginea per perdere il contatto col tessuto epiteliale

Dopodichè l’altra parte di cordoni daranno origine al mediastino del testicolo, la rete testis e i condottini
efferenti si collegano al dotto mesonefrico che diventa epididimo e dotto deferente.

Dal mesenchima delle creste genitali si differenziano le Cellule di Leydig che daranno la componente
ormonale nel momento in cui si dovrà passare alla fase successiva

Questo avviene successivamente verso la del periodo embrionale cioè la fine del terzo mese quando le
cellule di Sertoli e Leydig iniziano a secernere AMH e testosterone che inducono la regressione del dotto di
Muller e il differenziamento maschile

Tra 18esima e 20esima settimana inizia la discesa dei testicoli, infatti le creste genitali si trovano
nell’addome e quindi devono compiere un bel percorso che finisce in 33esima settimana indotto da
testosterone principalmente

L’epididimo inizia con un cordone diritto che scende verso il basso dopodichè esso proliferando si allungherà
e si ripiegherà per generare la struttura matura

Nelle prime fasi dello sviluppo delle gonadi, esse si trovano in stretto contatto con le strutture mesonefriche
che si stanno formando poi la discesa dei reni e delle stesse gonadi le farà allontanare

Quindi i testicoli passano da vicino ai reni a lateralmente alla vescica che presenta un’estensione che arriva
fino all’ombelico detta uraco

Nella donna invece i cordoni sessuali sessuali primitivi regrediscono generando uno stroma ricco di vasi che
darà la midollare, l’epitelio superficiale continua a proliferare dando origine a una seconda generazione di
cordoni detti corticali che rimangono vicini alla superficie, al terzo mese questi cordoni si dividono in nidi di
cellule isolate che continuano a proliferare e poi iniziano a circolare ciascun oogonio per andar a costituire
le cellule follicolari che circondano gli oogoni e quindi i follicoli primordiali

Gli oogoni iniziano la meiosi e si arresta in profase 1 per poi riprendere in pubertà

Sulla superficie rimarrà un epitelio cubico semplice che riveste l’oogonio

Notiamo la fase iniziale con la gonade indifferente che è ancora molto vicina al mesonefro con il dotto
paramesonefrico, la porzione centrale degenera viene perso il contatto con il dotto mesonefrico che
degenera, il dotto paramesonefrico andrà a costituire l’infundibolo e quindi poi avrà origine in questa
porzione alla tuba e piano piano si forma la struttura dell’ovaio che anch’esso sarà nelle cavità addominali e
dovrà scendere anche lui verso il basso naturalmente di meno dei testicoli

Qui vediamo che è possibile che permangano residui di dotto di Wolf che hanno vari nomi (Epoophoron,
Paroophoron ecc…, che non danno molti problemi a parte cisti o fastidi)

La regolazione molecolare del sesso è dettata da alcuni fattori, quando c’è il periodo di gonade indifferente
non è identificabile il futuro della gonade, visto che il cromosoma y è presente dall’inizio della fecondazione,
e infatti la determinazione del sesso gonadico è dettata da fattori opposti

FGF9/SOX9 è in equilibrio con WNT4/R-SPO1 questi si inibiscono a vicenda per cui concentrazioni uguali
portano ad una situazione di stallo invece quando si attiva il gene SRY questo attiva l’espressione di SOX9
quindi nell’uomo prevarrà SOX9 e quindi porterà il differenziamento maschile

Dall’altro lato ad un certo punto SOX9 non viene mantenuto, prevalgono i segnali di WNT4 E R-SPO1 e
questo porterà il differenziamento femminile

Anomalie cromosomatiche non influiscono sulla regolazione di questi geni ad esempio nella sindrome di
Klineferter XXY il cromosoma Y c’è quindi verrà espesso SOX9 ma non in condizioni tali da essere
preponderante e quindi non ci sarà spermatogenesi ad esempio
Andiamo a vedere cosa succede nelle vie genitali, qui vediamo sostanzialmente, una prima fase bipotente
con entrambi i dotti fino alla sesta settimana dopodichè nel maschio si producono AMH e testosterone,
nella femmina non si sa invece quali siano questi ormoni che inducono alla degenerazione dei dotti

Nel maschio degenera il dotto di Wolf che formerà l’epididimo, deferente, vescicole seminali e parte
dell’uretra

Nella femmina invece la degenerazione del dotto di Muller formerà la tuba, utero, cervice e parte della
vagina

Poi ci sono i vari residui elencati prima Epoophoron, Paroophoron, dotto di Gartner e Cisti di Gartner per il
dotto di Wolf che non è perfettamente degenerato, vediamo anche che l’estremità caudale dei dotti uniti
sporge nella parte che corrisponde alla parete posteriore del seno Urogenitale, dove producono un piccolo
rigonfiamento detto tubercolo di Muller che sarà importante per lo sviluppo delle strutture femminili in
particolare della vagina

Quindi abbiamo una fase bivalente con entrambi i dotti di Muller e di Wolf, nel maschio quindi ripetendo il
dotto di Muller degenera una decina di tubuli mesonefrici danno origine ai condotti seminiferi efferenti, il
dotto di Wolf da origine invece all’epididimo, al deferente, al dotto eiaculatore e alle vescicole seminali

Il seno urogenitale formerà l’uretra prostatica e membranosa mentre nella femmina il seno darà origine a
tutta l’uretra

L’uretra prostatica sarà composta da due parti, una superiore che fa parte della zona urinaria del seno
urogenitale ed una inferiore che fa parte del segmento pelvico, il restante segmento pelvico formerà l’uretra
membranosa

Nella femmina invece tubuli e dotti mesonefrici di Wolf degenerano e rimangono solo quelli di
Muller(mesoderma) che si fondono caudalmente generando una struttura a T(?) e formeranno l’ovidotto, le
corna uterine, il corpo dell’utero, la cervice e i 2/3 superiori della vagina, il restante un terzo invece deriva
dal seno urogenitale con un origine embriologica differente

Notiamo in questa foto che il dotto di Wolf sta iniziando a degenerare e il dotto di Muller da entrambi i lati

Quindi i dotti paramesonefrici nella prima parte rimangono obliqui, mentre nella parte finale si avvicinano
alla linea mediana fondendosi, questa fusione porta ad un unico cordone solido che successivamente grazie
ad una canalizzazione genererà il lume dell’utero / canale utero-vaginale

Il dotto di Muller derivava dalla fusione dei dotti del seno urogenitale, si formeranno dal seno delle
evaginazioni che proliferano e generano una lamina vaginale compatta che si fonde con la lamina vaginale
superiore che deriva dal tubercolo di Muller

La canalizzazione è presente dal quinto mese

Dalla degenerazione del mesonefro derivano anche i legamenti, quelli dell’ovaio e del testicolo, questi si
allargheranno ulteriormente nella femmina per andare a formare il legamento largo che trattiene l’ovaio, la
tuba ecc…

La discesa delle gonadi per entrambi i sessi avviene per accorciamento del legamento rotondo, nel maschio
la discesa avviene nel canale inguinale e nel percorso si forma il gubernaculum testis che è come se fosse un
vero e proprio legamento che va a legare il testicolo al derma della parete addominale che andrà a formare
lo scroto quindi lo mantiene in sede, il testicolo tirato dal gubernaculum testis si forma dietro le sue
strutture quali dotto deferente e epididimo
Il testicolo arriva alla regione inguinale nella 12esima settimana e migrano nel canale inguinale dalla
28esima e arriva alla 33esima nella sede definitiva

La discesa delle gonadi femminili avviene con lo stesso meccanismo, ma l’ovaio arriva nella piccola pelvi e lì
si ferma

Come si formano i genitali esterni?

Anche qui abbiamo una prima fase indifferente e poi una differenziazione infatti non si può distinguere il
sesso del bambino fino alla 12esima settimana post fecondazione

E’ indifferente fino alla decima settimana dopodichè ci saranno dei piccoli cambiamenti e si arriverà in
dodicesima settimana con la sicurezza quasi certa di attribuire il sesso all’individuo

E si sviluppa attraverso la formazione di tre rigonfiamenti attorno alla regione della membrana cloacale

Creste urogenitali, rigonfiamenti scrotali e tubercolo genitale che è impari e mediale, invece le creste e i
rigonfiamenti sono pari e ai due lati della linea mediana, qui vediamo che si formano intorno alla regione
della cloaca, la membrana cloacale è suddivisa in due dal setto(o sperone) urorettale in seno urogenitale
anteriormente e zona anale posteriormente, ci ricordiamo che la membrana cloacale è data da ectoderma e
endoderma senza mesoderma interposto, ma non è identificabile se il sesso del feto così

Ma ad un certo punto dopo la formazione di questi rigonfiamenti abbiamo cellule mesenchimali che
migrano nella zona della membrana cloacale per formare queste pieghe cloacali, che cranialmente si
fondono per formare il tubercolo genitale e caudalmente si dividono per formare le pieghe uretrali
anteriormente e pieghe anali posteriormente, nel frattempo lo sperone urorettale ha concluso il suo
percorso andando a suddividere la membrana cloacale come detto prima, nel frattempo si formano altri due
rigonfiamenti genitali ai lati delle pieghe uretrali, questi formeranno nel maschio i rigonfiamenti scrotali e
nella femmina le grandi labbra, nel maschio sotto l’influenza degli androgeni testicolari in particolare del
diidrotestosterone (regola lo sviluppo dei genitali esterni) e il testosterone (che si occupa soprattutto lo
sviluppo delle vie genitali maschili)

Il testosterone diviene diidrotestosterone grazie alla 5-alfa-reduttasi, un difetto in essa porta ad avere meno
diidrotestosterone e quindi minor masconilizzazione dei genitali esterni, sotto effetto degli androgeni il
tubercolo genitale si allunga per formare il fallo che durante la crescita spinge le vie uretrali e le butta fuori,
esse formeranno il solco uretrale, che si estende fino ad un certo punto ma non arriva alla porzione più
distale del fallo che corrisponde al glande, alla fine del terzo mese le due pieghe uretrali si fonderanno
generando l’uretra peniena che sarà presente solo in quella parte, la porzione più distale dell’uretra si va a
formare durante il quarto mese quando avremo delle cellule ectodermiche che provengono dall’apice del
glande che penetrano all’interno e formano un cordoncino epiteliale che si canalizza e forma il meato
uretrale esterno

I rigonfiamenti scrotali si fondono sulla linea mediana per andare a formare la sacca scrotale

Nella femmina invece ci sono gli estrogeni prodotti dalla gonade e dalla placenta materna, il tubercolo
genitale si allunga leggermente per formare il clitoride, similmente ad un fallo anzi esso si allunga anche di
più quindi bisogna far attenzione a non scambiarli

Successivamente regredisce però, né le pieghe uretrali nè i rigonfiamenti genitali si fondono anzi rimangono
aperti, le pieghe daranno origine alle piccole labbra e i rigonfiamenti alle grandi labbra, il solco urogenitale
rimane aperto e andrà a formare il vestibolo della vagina ricoperto da imene che in parte dev’essere
perforata per permettere il ciclo mestruale, se non è perforato non esce il sangue mestruale

Ecco una FOTO RIASSUNTIVA

Ci ricordiamo che questo avviene sotto influenza ormonale quindi problemi ormonali in qualunque senso
questo processo sarà perturbato

Vediamo che i genitali in fase indifferente in cui non si può predire, guardando il tubercolo genitale in fase
precoce possiamo dire che sarà un maschio ma non è sempre così

Il tubercolo genitale nella prima fase è ancora più lungo successivamente avrà una piccola regressione, altra
tabella riassuntiva:

Capiamo che la determinazione del sesso deriva da tante cose, il sesso può esser genetico cioè
cromosomico, gonadico per la presenza delle gonadi maschili o femminili e un sesso fenotipico

La presenza dell’uno rispetto all’altro deriva da fattori mascolinizzanti o dalla loro assenza
Il sesso genetico ha ancora senso visto che esiste quello psicologico? NON SI SA, godo

Si è scoperto che esistono in alcuni individui cellule sparse nell’organismo con un corredo cromosomico
differente

La medicina di genere è quel campo della medicina che si occupa delle persone non-binary o della
community LGBTQ+ ecc... e si occupa anche delle differenze delle donne rispetto all’uomo anche nel campo
curativo

Abbiamo visto che lo sviluppo in un senso o nell’altro dipende dai fattori elencati prima, una differenza
risiede nel fatto che i gameti hanno un ingresso in meiosi distinto, gli spermato/ovogoni sono indotti anche
in questo caso da alcuni fattori, prodotti dalle strutture circostanti, il mesonefro ad esempio produce l’acido
retinoico (prodotto anche dalle gonadi), questo va ad avere un effetto diverso in base al sesso, infatti nei
testicoli infatti indurrà l’azione del citocromo p22-6b1(?), il quale metabolizza l’acido retinoico e blocca
l’ingresso in meiosi, nella donna questo non viene espresso, quindi l’acido retinoico non viene degradato e
induce l’ingresso in meiosi

[0,00-40,30]

2° parte Christian D’Aniello (40.30 – 1.21.00)

L’effetto degli androgeni l’abbiamo già detto: prima si sviluppa la gonade maschile, questa inizia a produrre
androgeni, questi il testosterone porterà allo sviluppo delle vie genitali maschili, il diidrotestosterone
porterà invece alla formazione dei genitali esterni maschili.

Quindi i fattori genetici in sé non sono sufficienti; sono necessari anche fattori ormonali (quindi tutto ciò che
può andare ad influire sugli ormoni/sulla loro produzione può andare poi ad alterare questi processi).

Ma l’acido retinoico da chi viene metabolizzato? (domanda studente) Dal citocromo P26B1 (i citocromi sono
dei complessi proteici che hanno un ruolo detossificante nel metabolismo)

Malformazioni
Cosa può succedere se qualcosa va storto e non funziona come previsto?

Malformazioni dell’apparato urinario

Agenesia renale: il rene non si sviluppa; può essere monolaterale/unilaterale (compatibile con la vita) o
bilaterale (non compatibile con la vita).

Qual è uno dei segni della agenesia unilaterale? Il ruolo del mesonefro (che diventerà poi il rene definitivo),
durante lo sviluppo fetale, non è quello di eliminare le sostanze di scarto e filtrare, visto che lo svolge la
placenta, ma di “mettersi in relazione” con il liquido amniotico. Per cui il feto, quando la membrana
buccofaringea si perfora, ingoia liquido amniotico. Questo viene filtrato dai reni e viene eliminata questa
sorta di urina; per cui il liquido amniotico induce la maturazione funzionale del rene e il rene induce la
corretta formazione del liquido amniotico. Se i reni non ci sono, il liquido amniotico non è sufficiente, non si
forma o si forma in scarse quantità e si parla di oligoidramnio. Per cui quando non si vede liquido amniotico
è un segno che potrebbe indicarci che c’è una agenesia renale bilaterale nel feto.

Displasia renale: il rene presenta delle cisti

Ipoplasia renale: il rene si presenta più piccolo del normale

Rene policistico: è una malattia genetica che rappresenta l’estremo della displasia renale in cui tutto il
parenchima renale è sostituito da cisti

Reni sovrannumerari/duplicazione renale: duplicazione dei reni che possono coinvolgere o meno gli ureteri
come diversa morfologia

Rene pelvico: se il rene non ascende mono o bilateralmente

Reni a ferro di cavallo: quando i reni ascendono (non più di tanto perché la mesenterica superiore li blocca)
e ruotano medialmente possono arrivare in contatto tra di loro e possono fondersi

Cisti, seni e fistole dell’uraco: se l’uraco (collega la vescica con l’ombelico) non si oblitera, non va a formare il
legamento ombelicale ma rimane, si possono formare delle cisti, dei seni o delle fistole dell’uraco. Cosa
succede se rimane una fistola dell’uraco? Che esce l’urina dall’ombelico.

Estrofia della vescica: situazione più grave fino ad ora, dopo l’agenesia renale, in cui la parete/mucosa della
vescica è estrofica/è aperta verso esterno. In questo caso c’è un difetto della parete addominale che non si è
chiusa e la mucosa vescicale è esposta. In genere si associa ad altre varie mutazioni/deformazioni, quindi, è
difficilmente compatibile con la vita.

Estrofia della cloaca: situazione ancora più grave, quando tutta la struttura non si va a formare: il seno ureo
genitale non si va a formare, la cloaca è esposta, abbiamo un difetto nella parete addominale etc.

Qui vediamo:

-a: rene sovrannumerario -b: uretere biforcato -d: rene pelvico -e: rene a ferro di cavallo (non sale
più di tanto perché viene bloccato dal mesenterica superiore che forma questa specie di trappola che lo
blocca)
rene a ferro di cavallo; presenta vari ureteri doppi

In alcune situazioni può succedere che i reni non ascendono completamente e si ottengono degli ureteri
molto tortuosi. Il problema di tali ureteri è che l’urina fluisce difficilmente e stagna, aumentando di molto la
possibilità di contrarre infezioni.

Malattie dell’apparato genitale

Ermafroditismo: bisogna distinguere un ermafroditismo vero e uno pseudo ermafroditismo. Nel primo caso
abbiamo sia tessuto ovarico che tessuto testicolare in una stessa gonade che sarà detta ovotestis oppure
quando si sviluppano sia ovaio che testicoli in una stessa persona. Nel secondo caso abbiamo uno scambio
fra gonadi e genitali esterni (esempio: abbiamo gonadi femminili e genitali esterni maschili)
CRIPTORCHIDISMO: quando i testicoli non discendono completamente (cripto= nascosto). Può essere mono
o bilaterale. Il problema che si va a formare in questa situazione? Non si ha spermatogenesi perché per
avvenire il testicolo deve trovarsi ad una temperatura ridotta rispetto a quella corporea; in più è facile che i
testicoli vadano in trasformazione neoplastica. Ecco perché è importante controllare nei neonati che i
testicoli siano discesi o no, in modo da andare a curare la deformazione il prima possibile.

EPISPADIA: abbiamo visto come si forma l’apparato riproduttore maschile, e che è molto complicato. È facile
che ci siano delle complicazioni. Epispadia è quando l’uretra si apre sulla faccia dorsale del pene.

IPOSPADIA: invece qui l’uretra si apre sulla faccia ventrale del pene. Ha un’incidenza molto alta di 5 su 1000
nati viti. Negli ultimi 15 anni l’incidenza dell’ipospadia e delle altre malattie urogenitali sono raddoppiate
per via dell’inquinamento che induce delle alterazioni embrionali (fondamentali per lo sviluppo dei genitali
esterni).

Ipospadia che, come possiamo vedere, può essere su vari livelli a seconda del punto di uscita.

Altre deformazioni: il tubercolo genitale può dividersi all’inizio del suo sviluppo, diventando un pene doppio,
o mentre si sta sviluppando e quindi dare un pene bifido.

Esempio di alterazione ormonale durante lo sviluppo: neonato di sesso femminile che presenta un clitoride
ingrandito e le grandi e piccole labbra fuse simili allo scroto. Tale virilizzazione dei genitali esterni femminili
può avvenire perché nella madre c’è un eccesso di androgeni (ad esempio questa ha una ghiandola
surrenale iperplasica che produce più androgeni che passano la placenta e causano nel feto tali
deformazioni).
Anomalie dell’utero
Utero, cervice e vagina possono avere delle anomalie quando c’è un problema dello sviluppo dei dotti
paramesonefrici di Muller. Possono esserci morfologie molto varie:

Utero Didelfo: in cui abbiamo due emiuteri con duplicazione della vagina e due cervici, oppure due emiuteri
con un’unica vagina e due cervici o ancora una cervice una vagina e due emiuteri

Atresia unilaterale dell’utero

Atresia della cervice da sola

Presenza di un utero setto a diversi livelli che viene facilmente diagnosticato perché la donna non riesce a
restare incinta.

Se ci sono problemi nello sviluppo della vagina si può avere: una vagina atresica, oppure una vagina doppia.

Malattie congenite dell’imene

L’imene si deve formare però si deve anche originare l’orifizio vaginale.

Si possono avere varie forme dell’orifizio vaginale: perforazione incompleta, imene settato, imene
cribiforme, imene stenotifo e imene imperforato (l’alterazione più estrema).

Molte di queste deformazioni sono facilmente diagnosticabili: perchè quelle più lievi ce ne si accorge perché
c’è un problema di infertilità; in quelle più gravi ce ne si accorge nel momento del menarca in cui abbiamo
un’anaomalia del flusso di sangue (esempio: in una vagina atresica non si potrà avere il flusso mestruale)

Sindrome di Rokyitansky: anomalia congenita di utero, vagina e tube che nei casi più estremi arriva anche
all’assenza di questi mentre ovaie e genitali esterni sono sviluppati normalmente. La frequenza è 1 su 5000.

Ce ne sono di diversi tipi. Ultimamente è diventata famosa perché un paio di anni fa è stato eseguito in Italia
il primo trapianto di utero ad una ragazza che soffriva di questa sindrome. Tale sindrome causa disagi sia
nell’attività sessuale (nel caso di assenza do vagina), in cui è impossibile o molto difficile averla, che nel
concepire (nel caso dell’assenza di utero).

Queste sono le possibili sedi di testicoli criptorchidi o ectopici. I primi sono testicoli che non scendono del
tutto (come abbiamo detto prima). Ectopico invece è un testiscolo che è sceso, è fuoriuscito dall’anello
inguinale per poi vagare e spostarse in altre zone in cui non dovrebbe stare spostandosi più a sinistra, o
salendo o scendendo ulteriormentepiù in bassi, scendendo più a sinistra etc. Sono situazioni rare ma
possibili.

Quando si fa un trapianto di utero la donna può essere in grado di concepire.

Sviluppo del Cuore e apparato cardiovascolare
E’ il primo organo funzionale che va a svilupparsi. Perché si sviluppa tale apparato? Perché arrivati ad un
certo punto le necessità nutritive dell’embrione aumentano, aumentano le sue dimensioni e quindi la
diffusione semplice (attraverso cui arrivano le sostanze dal sacco vitellino, dalla circolazione
embrioplacentaria inizialmente sufficiente ad alimentarlo non è più sufficiente. Questo deficit comincia a
manifestarsi verso la metà della 3° settimana. Per cui l’inizio dello sviluppo del cuore è molto precoce; inizia
al 19esimo giorno e già al 23esimo c’è un cuore che batte. E’ il primo organo funzionale che si sviluppa
prima ancora che il suo sviluppo morfologico si sia completato.

Lo sviluppo del cuore va di pari passo con lo sviluppo del sistema vascolare. I primi vasi si formano alla fine
della terza settimana al di fuori dell’embrione nel mesoderma extraembrionale splancnicro dove cellule
mesodermiche differenziano in angioblastri che si portano gli uni vicino agli altri a formare degli isolotti di
angioblastri. Questi poi si capitano, si mettono in comunicazione e formeranno dei vasi sanguigni primitivi.
Questo sistema/meccanismo di vasculogenesi che si ha nel mesoderma extraembrionale splancnicro è lo
stesso che si avrà nell’embrione.

Eventi chiavi nella formazione del cuore (in ordine cronologico) formazione di tubi cardiaci, formazione
degli abozzi del cuore, formazione dei ripiegamenti che portano alla formazione dell’ansa cardiaca, la
formazione delle camere cardiache (quindi la loro segmentazione/divisione dei due atrei e dei due
ventricoli), la formazione del setto aorto-polmonare (tratto di efflusso) e infine l’allineamento delle camere
cardiache.

Formazione tubi cardiaci

La formazione dei tubi cardiaci è indotta intorno al 19esimo giorno dall’endoderma dell’intestino faringeo,
quindi nella porzione più craniale, dove viene indotta la formazione di angioblastri, isolotti sanguigni
secondo lo schema appena detto poco fa. Questi isolotti si fondono tra di loro a formare un tubo a forma di
ferro di cavallo che corrisponde all’area cardiogenica primaria. Il celoma intraembrionale che lo circonda
darà origine alla cavità pericardica e da isole sanguigne adiacenti alla linea mediana si formeranno le
alte/arterie dorsali che sono i primi vasi arteriosi che si sviluppano dai quali poi deriverà il sistema vascolare.

Che tipo di cellule si formano nel campo cardiogenico primario? Sono cellule cardiache progenitrici che si
formano nell’epiblasto (anche qui molto precocemente) le quali migrano lateralmente alla linea primitiva
nell’esoderma laterale splancnicro. In questa zona a ferro di cavallo comincia il campo cardiogenico
primario, anteriormente e cranialmente rispetto alle pieghe neurali (rispetto alla futura regione del sistema
nervoso centrale dell’encefalo) . Il cuore si sviluppa quindi avanti alle pieghe neurali e ancora più avanti avrà
il setto trasverso dal cui genererà poi il diaframma.
Come sanno queste cellule che devono migrare? Perché nella matrice dell’intestino faringeo è presente
fibronectina la quale viene usata da queste cellule per migrare e localizzarsi in questa zona.

Qui queste cellule cardiache progenitrici differenzieranno in angioblasti che formeranno il tubo cardiaco che
in realtà è costituito da 2 tubi uniti a ferro di cavallo (avremo un tubo a destra e un tubo a sinistra). Il
differenziamento in angioblastri coincide con una perdita di molecole di adesione, di N-caderina (una sorta
di transizione epitelio-mesenchima), e acquisiscono il differenziamento in angioblastri.

Dalla regione cardiogenica primaria deriva la gran parte del cuore: gli atri, il ventricolo sinistro e gran parte
del ventricolo destro. Tali strutture si sviluppano contemporaneamente alla stabilizzazione della lateralità.
Contemporaneamente allo sviluppo dell’asse laterale destra-sinistro, utilizzando gli stessi gli stessi mediatori
che inducono lo sviluppo di quell’asse, si sviluppano queste strutture. Quindi capiamo che se qualcosa
perturba l’asse destro-sinistro si avrà anche una perturbazione di quello che è il cuore.

Se esiste un campo cardiogenico primario, ne esiste anche uno secondario, il quale darà origine a tutto ciò
che rimane del cuore: tratto di efflusso (dell’aorta e del tronco polmonare) ciò che rimaneva del ventricolo
destro.
Chi è che regola l’induzione cardiogenica? L’endoderma faringeo, anche in questo caso sono eventi induttivi:
fattori prodotti da strutture adiacenti che inducono lo sviluppo/differenziamento di questa porzione di
mesoderma in cuore. È regolata da fattori positivi e fattori negativi. I primi sono quelli che derivano
dall’endoderma, mentre i secondi provengono da tutte le regioni circostanti (notocorda, ectoderma, nodo di
Hensen…) con l’obiettivo di restringere l’azione dei fattori cardio specifici in quel punto specifico del
mesoderma (noi sappiamo che il mesoderma lo abbiamo in tutto l’embrione e anche oltre) e devo fare in
modo che i fattori agiscano solo in quella zona per poter sviluppare lì il cuore.

Il campo cardiogenico secondario si differenziano dal primario solo perché producono una parte minore di
cuore? In realtà no; le cellule del campo cardiogenico primario hanno una grande capacità proliferativa (dà
origine a molte cellule) ma il tipo di cellule è sostanzialmente uno solo: “cardiomiociti”. Al contrario le
cellule del campo cardiogenico secondario hanno una elevata plasticità differenziativa: daranno origine a
tanti tipi di cellule come cellule muscolari lisce, cardiomiociti atriali, cellule del nodo seno-atriale, cellule
endoteliali, cellule delle vie di conduzione (hanno una capacità di differenziamento maggiore).

Formazione degli abbozzi

Mentre tutte queste strutture si iniziano a generare, si verifica il ripiegamento longitudinale (causato dal
crescita della testa dell’embrione) che andrà a spostare cuore e setto trasverso ventralmente e verso il basso
portandoli nella loro posizione definitiva (anziché esserci testa, cuore setto trasverso che darà origine ad
una parte del diaframma uno avanti all’altro, avremo dall’alto verso il basso testa, cuore con sotto setto
trasverso; alla fine quindi il cuore poggerà sul diaframma) e intorno si va pian piano a formare la cavità
pericardica.

Nota bene: la prof parla di diaframma ma solo per farci comprende meglio, il diaframma in questo
momento non si è ancora formato. Quando parla di diaframma è setto trasverso che darà origine al
diaframma)

Questa cavità pericardica che in parte si è già formata è una cavità pericardica che si trova ad avere un
accrescimento più rallentato rispetto all’accrescimento del cuore stesso e soprattutto una minore
distensibilità rispetto al cuore stesso.
Si sono formati i tubi cardiaci, ora cosa succede? Tra 22esimo e 23esimo girono, durante la quarta settimana
oltre al ripiegamento longitudinale avviene il ripiegamento trasversale (causato dall’amnios che porta la
parte laterale del disco verso la linea mediana e si va chiudere. Succede che i due tubi endocardici anch’essi
vengono spinti medialmente uno verso l’altro fino a che si fondono dando origine ad un unico tubo
cardiaco. Durante questa fase il tubo endocardico è sospeso nella cavità pericardica grazie ad una sorta di
legamento: “il mesocardio dorsale”.

I tubi endocardici vengono poi circondati dalla splanconopleura che formerà il mantello mioepicardico,
ovvero la componente che darà origine alla componente miocardio e cardio del cuore. Fra questo ed il tubo
endocardico viene prodotto un tessuto, la gelatina cardiaca (per la sua consistenza gelatinosa), che avrà una
duplice funzione: servirà ad ammortizzare gli urti derivati dalla contrazione del cuore nelle prime fasi,
dall’altra a favorire i movimenti delle cellule che dovranno formare le camere cardiache. Alla fine del
23esimo giorno, quando si è formato questo tubo cardiogeno, questo inizia a battere.
Qui si vede che la posizione della regione cardiogenica che si trova anteriormente e rostralmente alla placca
precordale.

E qui abbiamo il celoma intraembrionale che in questa regione forma la cavità pericardica. Abbiamo già tutti
e tre gli strati (endocardio, miocardio ed epicardio o pericardio viscerale).

Cosa succede dopo il 24esimo giorno?

A partire dal 24esimo giorno, le cellule del campo cardiogenico primario che quelle del secondario
proliferano e aumentano di numero e il tubo cardiogeno non è più un tubo unico ma inizia a presentare per
la prima volta dei rigonfiamenti (prima volta che non riconosciamo più un tubo uniforme), delle regioni:
regione del seno venoso, dell’atrio primitivo, il ventricolo primitivo, il bulbo e il sacco aortico (dal quale
originano le aorte dorsali).
Fase dei ripiegamenti

Come vediamo la posizione non è quella definitiva, chi la fa assumere? (passiamo alla fase dei ripiegamenti
con la formazione dell’ansa cardiaca). Fra il 23esimo e il 28esimo giorno, il tubo cardiogenico si allunga
perché man mano arrivano sempre più cellule del campo cardiogenico secondario. Al 23-24esimo giorno
succede che questo tubo cardiogeno si è talmente ingrandito e presenta una miriade di rigonfiamenti nel
mentre però è contenuto in una cavità pericardica che non è cresciuta di pari passo ed è abbastanza rigida.
Il tubo non può far altro che ripiegarsi per poter sopravvivere all’interno di questo spazio ristretto, per poter
occupare meno spazio. Si forma quindi l’ansa cardiaca che causa conseguenze: che la porzione cefalica si
porta ventralmente a destra mentre quella caudalica in cui si trova l’atrio primitivo si porta verso l’alto e a
sinistra. Quindi si inizia ad avere una localizzazione più simile a quella che si avrà nel cuore definitivo. Questi
ripiegamenti avvengono attorno ad un asse che è quello rappresentato dal mesocardio dorsale che funge
quindi da leva/asse intorno alla quale poter far avvenire questi ripiegamenti.

Alla fine, il mesoderma dorsale viene assorbito, quindi scompare, e come nell’adulto il cuore sarà sospeso
nella cavità pericardica dai vasi sanguigni. In questa fase noi abbiamo ancora un unico lume nel cuore;
quindi, atrio e ventricolo (al momento ce ne sono solo 1 per tipo) comunicano attraverso il canale
atrioventricolare.

Contemporaneamente si formano altri vasi in tutte le regioni del mesoderma splancnico poiché
chiaramente l’individuo deve avere vasi sanguigni in tutto il corpo per poter far arrivare i nutrienti.

Come vengono regolati i ripiegamenti e la formazione dell’ansa cardiaca? Avviene contemporaneamente

alla formazione della lateralità, dell’asse destro-sinistro. Se ci ricordiamo il discorso del cardiocettore, delle
ciglia, del nodo di Hensen, dello spostamento verso sinistra che induce un gradiente da sinistra verso destra,
questo diventa importante per il cuore ma non solo: sarà importante per la formazione dell’apparato
respiratorio, per la formazione del fegato. Quindi la perturbazione di questo asse avrà effetti su tutte queste
strutture.
Nel cuore devo sviluppare cardiomiociti che comporranno il miocardio delle camere cardiache e non (non
delle camere); ma chi lo va a regolare/definire? Abbiamo sempre equilibri di fattori di crescita e fattori di
trascrizione, per cui: quando prevale il fattore TBX5 verrà indotto il differenziamento del miocardio delle
camere cardiache, quando invece avremo inibitori (TBX2 e TBX3) avremo il differenziamento in miocardio
non delle camere. Oltre a questi un ruolo importantissimo è svolto nuovamente dall’acido retinoico che
viene prodotto dal mesoderma che nella fase iniziale si trova caudalmente, quello al seno venoso e agli atri.
Vi è una prima produzione di acido retinoico e queste cellule decidono di autoprodurselo; quindi, iniziano a
esprimere geni che producono una retinaldeide deidrogenasi che permette loro di autoprodurre l’acido
retinoico. In questo modo si avrà un incremento di acido retinoico importante in corrispondenza di queste
strutture. L’acido retinoico fa sì che queste strutture diventino caudali. Quindi noi avremo un gradiente di
acido retinoico più concentrato caudalmente e meno concentrato cranialmente. In questo modo noi avremo
la specificazione delle strutture e poi la loro localizzazione.

Oltre a questo, l’acido retinoico interviene in un altro processo, ossia quello della formazione delle trabecole
carnee. Noi sappiamo che il miocardio per poter svolgere la sua funzione ha una muscolatura molto
rappresentata, per cui si formano queste trabecole carnee.

Alla fine della quarta settimana, molto precocemente quindi, i cardiomiociti vengono indotti da segnali
endocardici a proliferare e a formare queste trabecole; prima avremo una fase di proliferazione e poi di
compattazione delle trabecole regolata dall’acido retinoico che porta alla trabecolatura del miocardio che è
fondamentale perché se io non avessi queste trabecole il miocardio non risulterebbe capace di pompare il
sangue con quella forza di cui necessita per mandarlo in tutto l’organismo.
In questa fase il sangue fluisce in maniera unidirezionale (non ritorna al cuore primitivo). Dove va a finire
questo sangue? Diaciamo solo le cose principali di questo argomento: Il sangue arriva nel seno venoso
(porzione di cuore che riceve il sangue) da tre vene: vene cardinali (vene proprie dell’embrione), le vene
vitelline (provenienti dal sacco vitellino) e le vene ombelicali (che provengono dalla placenta). Il sangue
arriva nel seno venoso, passa nel cuore, fuoriesce nel sacco aortico, passa poi nelle due arterie dorsali e poi
arriva nel corpo dell’embrione (attraverso le arterie intersegmentali), al sacco vitellino (attraverso l’arteria
vitellina) e ritorna alla placenta (attraverso le arterie ombelicali) dove deve essere riossigenato.

Il percorso che segue il sangue, fino a questa fase, nel cuore è semplice, poiché prevede il passaggio
attraverso un unico canale.

Formazione delle camere cardiache e della sepimentazione

Come si vanno a formare gli atri e i ventricoli, e come fanno a segmentarsi/sepimentarsi? Questo processo
avviene tra la quinta e l’ottava settimana e comprende: lo sviluppo del seno venoso, la formazione di atri e
ventricoli primitivi, la divisione delle quattro camere e la formazione del tronco aorto-polmonare (tratto di
efflusso). Gli atri si formano dalla struttura del seno venoso e dell’atrio primitivo, ma come avviene?
Inizialmente noi abbiamo un seno venoso formato da due corni (corno destro e corno sinistro) e poi
abbiamo una camera atriale (atrio primitivo) unica che comunica col seno venoso attraverso l’orifizio
senoatriale. Succede che l’atrio si espande e man mano va ad inglobare la struttura del seno venoso. Il
corno destro viene incorporato nell’atrio destro e il corno sinistro degenera/regredisce e va a formare la
vena obliqua di Marshall (questo perché a partire della quinta settimana vi è uno spostamento della
circolazione sanguigna verso destra e quindi la parte sinistra regredisce a favore di quella destra).

Come si forma l’atrio sinistro? All’inizio nell’atrio primitivo sbocca un’unica vena polmonare che si biforca, i
due tratti si biforcheranno ulteriormente un’altra volta. La zona dell’atrio sinistro cresce, si espande sempre
di più e progressivamente andrà ad incorporare prima l’ostio della prima biforcazione e poi quello delle
altre, alla fine nell’atrio sinistro avremo lo sbocco delle 4 vene polmonari che andranno a costituire la
regione liscia dell’atrio sinistro in contrapposizione con quella rugosa dell’auricola sinistra (questo discorso
di parte liscia e parte rugosa vale anche per l’atrio destro). La parte liscia sarà quella del seno venoso dove
arriveranno le vene cave.

Quindi atrio destro definitivo nasce dall’incorporazione del corno di destra del seno venoso, atrio sinistro
definitivo nasce dall’incorporazione delle vene polmonari.

Come facciamo a dividere gli atri e poi a dividere i ventricoli, e poi a dividere gli atri dai ventricoli lasciando
un orifizio per il passaggio? Come facciamo a passare da un unico tratto di efflusso ad una arteria
polmonare e un’aorta? In pratica, come si formano i setti?

La formazione di un setto si può avere generalmente in due modi:

- O perché viene indotta una proliferazione di cellule che porta alla formazione di una cresta, quindi
tramite una sorta di accrescimento attivo (come in questo caso, io ho un lume sul quale
l’endocardio prolifera, e si forma questa sorta di cuscinetto detto cuscinetto endocardico) (Immagini
nella foto A,B e C).
- O grazie al fatto che all’interno di una cavità io ho una porzione al centro della cavità che non si
accresce, rimane lì ferma, mentre quelle laterali si accrescono. Man mano che quelle laterali si
accrescono la porzione centrale che non si accresce rimane lì schiacciata/compressa e si forma un
setto. (immagini nella foto D, E ed F).

Come avviene la sepimentazione degli atri? Noi diciamo che il setto prolifera e scende verso il basso ma
in realtà non è proprio così. Gli atri si formano col secondo processo, ovvero grazie ad una zona che non
prolifera mentre quelle circostanti sì. Diciamo che scende verso il basso perché poi ci risulterebbe
difficile capirlo.

Tutto ciò inizia alla fine della quarta settimana. Inizialmente, dal tetto dell’atrio si forma questo setto,
detto septu primum, che scende verso il canale atrioventricolare (unica apertura). Questa discesa non è
completa, ma rimane una comunicazione chiamata ostium primum.

Dopodiché sul margine del canale atrioventricolare, con il primo processo, si formano degli ispessimenti
detti cuscinetti endocardici (destro, sinistro, superiore e inferiore). Destro e sinistro restano invariati,
mentre superiore e inferiore si fondono tra di essi formando il septum intermedium.
In questo modo avremo un canale atrioventricolare destro e un canale atrioventricolare sinistro.
Succede poi che questo septum intermedium si porta anche verso l’alto e va ad incontrare il septum
primum. Per cui alla fine della sesta settimana septum primum e septum intermedium si fondono andando
a chiudere l’ostium primum che si era formato. Prima che la chiusura sia completa, sui margini superiori
dell’sotium primum compaiono dei forellini che si fondono tra di loro andando a formare quest’altra
apertura che è l’ostium secundum.

Lateralmente all’ostium secundum si va a formare un altro setto che è il septum secundum che a sua volta
cresce verso il setto intermedium senza raggiungerlo, lasciando un’apertura sul pavimento dell’atrio destro
chiamata ovale di Botallo.

3° parte Erica Battipaglia 41 min finali – revisionato da Daniele D’Arienzo

Il forame ovale rimarrà aperto fino alla nascita. Dunque, per tutta la durata della gravidanza,
atrio destro ed atrio sinistro comunicano, poiché i polmoni ancora non si sono formati, e
questa cosa fa sì che il cuore devii il sangue da destra verso sinistra.
Il setto atrioventricolare si forma dalla fusione tra il cuscinetto endocardico superiore e
inferiore.
Per la formazione di questi ultimi, un importante ruolo è svolto dalla migrazione delle
cellule della cresta neurale cardiaca. Qualora tali cellule non migrassero correttamente,
avremmo un’alterazione del setto intermedio e quindi un’anomala separazione tra atri e
ventricoli.
Nel canale atrioventricolare destro e sinistro si devono sviluppare le valvole per evitare il
reflusso. 
Le valvole mitrale, tricuspide e semilunare si sviluppano da veri e propri cuscinetti (che ci
rimandano l’immagine di qualcosa che ha un certo spessore), l’assottigliamento dei quali,
fondamentale per la formazione delle valvole, è eseguito dal flusso sanguigno, che esercita
un attrito su tale superficie fino a determinare la sottile struttura valvolare.
Dalle trabecole si differenzieranno corde tendinee e muscoli papillari.
I segnali coinvolti nello sviluppo delle valvole cardiache sono: acido ialuronico, EGF, calcio
ecc.

Come si formano i ventricoli?

Il ventricolo dx e sx hanno un contributo differente dei campi cardiogenici primari.
È quasi tutto campo cardiogenico primario ed una parte piccola del ventricolo destro è
campo cardiogenico secondario.
Nel ventricolo abbiamo una parte che è quella contrattile ed un’altra che si continua con il
tratto di efflusso.
Anche i ventricoli devono dividersi in dx e sx: si forma un setto che va ad essere
inizialmente aperto con il foro interventricolare che poi si chiude completamente alla fine
della quinta settimana. Dunque, non avrò più comunicazione tra i due ventricoli.
Avremo poi la crescita di tre proliferazioni mesenchimali: due che deriva dalle creste delle
creste del (?) ed una che deriva dal cuscinetto endocardico inferiore e questo spiega perché
il setto interventricolare ha una pars muscolare ed una pars membranosa.

Come si divide invece il tratto di efflusso?

Il setto aortopolmonare si verifica per la crescita di due creste in due punti diversi: creste del
tronco e creste del bulbo.
Queste due creste nella loro crescita si fondono, non sulla linea retta, ma formando un
percorso a spirale. Questa spiralizzazione (che richiede un ruolo fondamentale delle creste
neurali) fa si che alla fine l’aorta esca dal ventricolo sinistro ed il tronco polmonare dal
ventricolo destro.
Capiamo che se non avviene una spiralizzazione del setto avremo il contrario.

Le creste neurali cardiache sono le cellule delle creste che migrano attraverso terzo, quarto e
sesto arco faringeo e vanno nel cuore.
Probabilmente sono due sottopopolazioni diverse (una darà cuscinetti endocardici e l’altra il
setto aortopolmonare). 

L’ultima fase è quella dell’allineamento delle camere cardiache: avrò lo spostamento

contemporaneo della regione sinistra verso destra che porterà l’allineamento del canale
atrioventricolare destro con il ventricolo destro e del ventricolo sinistro con la regione del
tronco aortopolmonare.
Si avrà dunque, alla fine della sesta settimana, l’allineamento perfetto: ciascun atrio con il
proprio ventricolo e ciascun ventricolo con il proprio tratto di efflusso.

Come si sviluppa il sistema di conduzione?

Inizialmente tutte le cellule endocardiche hanno un’attività pacemaker, dunque tutte hanno
la capacità di indurre la contrazione.
Questa attività verrà poi ristretta nella parte caudale sinistra del tubo cardiaco quando esso è
ancora un tubo non ripiegato.
Con i ripiegamenti questa zona si riporterà nella posizione craniale ed a destra (questa
funzione viene assunta dal seno venoso) e con il riposizionamento ti si avrà la formazione
del nodo senoatriale.
Anche il nodo atrioventricolare inizia con una proliferazione di cellule intorno al canale
atrioventricolare: queste cellule si fonderanno tra loro e formeranno il nodo
atrioventricolare. 
La regolazione del sistema di conduzione è estremamente complessa (sono coinvolti
gradienti morfogeni) ed è diversa per il nodo senoatriale, atrioventricolare e di His.

A partire dall’ottava settimana il cuore è formato definitivamente come quello di un adulto e

progressivamente si avrà soltanto crescita nelle dimensioni.

La circolazione fetale presenta tre cortocircuiti importanti:

-Il forame ovale di Botallo;
-Il dotto arterioso di Botallo (che va ad unire l’arteria polmonare con l’aorta, dunque va a
cortocircuitate una parte del sangue dell’arteria polmonare verso l’aorta, sempre perché i
polmoni non sono in grado di ricevere sangue, o almeno una quantità abbondante di
quest’ultimo);
-il dotto venoso di Aranzio: una sorta di sfintere che devia il sangue dal fegato in modo tale
da deviarne la maggior parte verso il cervello, anche perché il fegato fetale ha soprattutto un
ruolo emopoietico, in minor misura un ruolo metabolico che per gran parte è svolto dalla
madre.

Com’è la circolazione fetale prima della nascita?

(Ha precisato che uno degli assistenti a la chiede spesso all’esame)
Il sangue arriva dalla placenta attraverso la vena ombelicale ed è sangue con una certa
saturazione di ossigeno (80%), qui si attiva il dotto venoso di Aranzio che ne devia la gran
parte verso la vena cava inferiore. Nella vena cava inferiore si mescolerà con sangue non
ossigenato. Trova il forame ovale di Botallo, quindi diciamo che in parte bypassa il
ventricolo destro e va nell’atrio sinistro, dove si mescola con una piccola quantità che arriva
dalle vene polmonari, passa nel ventricolo sinistro e poi nell’aorta.
Dall’aorta arriva attraverso seno coronario e carotidi agli organi importanti (cuore e
cervello) e arriva in circolo.
Il sangue venoso passa nella cava polmonare attraverso il ventricolo destro (perché una
parte comunque ci arriva) e dall’aorta discendente attraverso le arterie ombelicali ritorna
alla placenta dove deve essere riossigenato.
Possiamo notare che ci sono diverse tonalità di rosso: questo perché ci sono diverse
pressioni parziali di ossigeno nel sistema arterioso. Ho una commistione di sangue
ossigenato con quello non ossigenato (cosa che dopo la nascita non può avvenire).

Al momento del parto avvengono dei cambiamenti che separano circolazioni destra e
sinistra.
Ad esempio:
Il taglio del cordone ombelicale porta alla vasocostrizione della muscolatura liscia delle
arterie ombelicali che si chiudono prima funzionalmente e poi dopo due tre mesi si
chiuderanno del tutto.
Si chiude anche il dotto venoso di Aranzio, per cui si fonderanno legamenti del fegato.
Subito dopo la nascita avviene la prima respirazione cioè la prima dilatazione polmonare. I
polmoni producono Bradichinina, la quale indurrà una vasocostrizione della muscolatura del
sotto di Botallo che si chiude funzionalmente e poi in seguito definitivamente.

Con la prima respirazione cambiano anche le pressioni: aumenta la pressione nell’atrio

sinistro e si riduce quella dell’atrio destro per cui il septum primum viene spinto contro il
septum secundum ed il forame ovale di Botallo si chiude.
Questa chiusura è per accollamento/sovrapposizione dunque non è stabile durante le prime
24h.
Se le crisi di pianto del neonato sono particolarmente intense cambiano le pressioni e
possono causare una riapertura del forame ovale di Botallo e questo ci spiega le cianosi che
ci possono essere nelle prime 24h di vita.
Progressivamente avremo la totale divisione della circolazione destra dalla sinistra.

Le Malformazioni cardiache sono molto frequenti e sempre più diagnosticabili con

l’ecografia prenatale più avanzata.
Le più comuni riguardano circa l’1% dei nati vivi, l’incidenza aumenta di 10 volte contando
anche i nati morti.
I difetti cardiaci congeniti si classificano sulla base della struttura embriologica interessata:
Difetti del setto atriale (DSA), Difetti del setto atrio-ventricolare (DSAV), Difetti del setto
interventricolare o ventricolare (DSV) Malformazioni della regione cono-truncale e
Malformazioni associate all’eterotassia (riguarda anomalie di posizionamento del cuore o
delle camere cardiache).

Per la gran parte dei casi si tratta di eziologia multifattoriale: quando fattori ambientali
intervengono su fattori predisponenti. Il 20% delle cardiopatie congenite sono derivanti da
anomalie cromosomiche e l’80% sono di natura sporadica dunque insorgono de novo.
Esistono sindromi associate a cardiopatie congenite (come la sindrome di down). Molti
agenti possono essere teratogeni per il cuore (virus della rosolia, thalidomide, vitamina A,
alcool..);anche malattie materne aumentano il rischio di CHD: diabete, obesità,
ipertensione...

Esistono inoltre sindrome monogeniche, una di esse è la sindrome cuore mano per
mutazione di TBX5 che indice l’arto superiore ed era coinvolto anche nell’induzione del
miocardio e della formazione delle camere cardiache.
Nella Cardiomiopatia congenita ipertrofica vi è una completa disorganizzazione delle
cellule muscolari cardiache che si accumula nel corso del tempo ed è causa di morte
improvvisa.
Nella sindrome di George, della quale abbiamo parlato quando abbiamo studiato il timo:
quest’ultima comporta agenesia timica e malformazioni cardiache perchè c’è un difetto a
livello delle creste neurali.

Le anomalie più comuni sono quelle del setto interatriali: possono andare dalla persistenza
degli ostium primum e secundum o causare addirittura un atrio unico quando proprio non si
forma comunicazione fino a quella più comune che è il forame ovale pervio (non si chiude).
Quest’ultima situazione può anche essere asintomatica per tutta la vita oppure nei casi
sfortunati nei quali si sviluppa un trombo venoso negli arti inferiori che invece di andare ai
polmoni va attraverso il forame nel ventricolo sinistro e può causare embolia.
In tutte queste situazioni abbiamo mescolamento di sangue ossigenato e deossigenato.

Nell’anomalia del septum intermedium (che divideva gli atri dai ventricoli) si parla di
canale atrioventricolare che permane. Con canale intendiamo sia la struttura embriologica
che si forma sia la malformazione dovuta alla mancata chiusura del canale stesso.

Anomalia del setto interventricolare: vi è comunicazione interventricolare a diversi livelli

oppure addirittura vi può essere un ventricolo unico.

Anomalie del bulbo arterioso: si può avere per separazione ma formazione di una fistola tra
aorta e vena polmonare o se questa separazione avviene ma non del tutto, ancora può essere
causata da una comunicazione totale o nei casi più gravi non avviene la spiralizzazione, le
creste scendono e vi è una trasposizione dei grossi vasi.

Malformazioni più complesse possono essere causate da malformazioni cardiache

“sovrapposte” o possono associarsi a malformazioni che interessano altri distretti.

Esempi:
Atresia della tricuspide: la tricuspide non si è formata, non c’è l’orifizio atrioventricolare
destro, dunque il ventricolo destro non si può sviluppare.
Il cuore è un muscolo e si sviluppa anche per allenamento, dal momento che non fluisce
sangue nel ventricolo destro questo non si sviluppa correttamente, il ventricolo sinistro sarà
caratterizzato da ipertrofia compensatoria. Vi è mescolamento del sangue ed una persistenza
della comunicazione tra atrio destro ed atrio sinistro. Si può anche avere atresia dell’aorta:
quest’ultima non si forma dunque sarà il ventricolo sinistro ad essere atrofico mentre il
destro sarà ipertrofico per compensazione.

Le più famose sono la trilogia e la tetralogia di Fallot: vengono chiamate così perché in una
ci sono tre e nell’altra quattro manifestazioni.

Nella trilogia di Fallot abbiamo:

Una stenosi dell’arteria polmonare (calibro ridotto; Comunicazione interatriale; Ipertrofia
del ventricolo destro.
Nella tetralogia di Fallot ci sono quattro condizioni:
Stenosi polmonare; comunicazione interventricolare; l’aorta si trova a destra e vi è un
ipertrofia compensatoria del ventricolo destro.

La trasposizione dei grossi vasi che si verifica quando non c’è una spiralizzazione del setto
nella quale vi è morte del 90% dei casi, in quanto dal ventricolo sinistro esce l’arteria
polmonare che quindi manderà sangue ad alta pressione nei polmoni mentre dal destro esce
l’aorta che manderà in circolo sangue non ossigenato.

Vi può poi essere eterotassia la quale va dalla destrocardia di tutto il cuore fino a fenomeni
intermedi relativi ad esempio ad un’alterazione della posizione o della forma degli atri o ad
atri che sono tutti uguali e non diversi ecc.

APPARATO FARINGEO
Per apparato faringeo intendiamo la struttura degli archi faringei chiamati anche chiamati in
passato archi branchiali per la loro somiglianza alle branchie dei pesci che si sviluppano sul
danavnti dell’ intestino faringeo e che dunque presentano una derivazione da tutti i foglietti
germinativi:mesoderma, ectoderma ed endoderma ed una grossa componente da parte delle
cellule delle creste neurali.

Perché si chiamano archi?

Si chiamano archi faringei perché sono degli anelli incompleti aperti posteriormente.
Abbiamo gli archi, dietro la faringe e e dietro ancora il tubo neurale e le creste neurali che
seguiranno una determinata direzione per andare a colonizzare gli archi faringei.
Fino alla quarta settimana la testa e la faccia occupano la metà della lunghezza
dell’embrione e lo sviluppo della faccia inizia nella regione frontonasale (al davanti della
sporgenza dell’encefalo) e dai primi archi faringei.
Se consideriamo che all’esterno abbiamo ectoderma e immaginiamo di asportarlo al di sotto
troveremmo mesoderma che è ectomesenchima: mesenchima di somitomeri rinforzato dalle
cellule delle creste neurali, le quali daranno origine alla componente scheletrica e
connettivale di tutti i tessuti della faccia.
L’unica eccezione è lo smalto, il quale deriva da ectoderma.

Questa immagine mette in evidenza il contributo dei due tipi di ossificazione allo
splancnocranio ed al neurocranio:

Nello spessore dell’arco faringeo avremo elementi muscolari, nervosi e vascolari.

L’acroderma sovrastante andando a ricoprire questi archi nel punto di unione di un arco con
il sottostante delimiterà dei solchi faringei; l’endoderma all’interno farà la stessa cosa ma in
tal caso parleremo di tasche faringee.
Ai margini degli archi troviamo delle membrane dove ectoderma ed endoderma sono

separate da mesoderma.
Gli archi faringei sono sei ma solo quattro sono visibili dall’esterno: dal primo al quarto. Il
quinto arco degenera mentre il sesto non è visibile esternamente.

Gli archi non nascono contemporaneamente. Troviamo solchi all’esterno e tasche

all’interno: i solchi formati da ectoderma, le tasche da endoderma ed al centro c’è
mesenchima che deriva da somitomeri e creste neurali.
Questi archi faringei si organizzano intorno a vasi sanguigni che si estendono dorsalmente
rispetto al cuore: dobbiamo immaginare che dall’arco aortico avremo degli archi vascolari
che vanno direttamente dentro agli archi faringei.
Vediamo dunque la stretta relazione tra cuore, sacco artico, rami che provengono dal sacco
aortico che entrano negli archi faringei e faringe.

Si formano temporaneamente cinque paia di archi aortici, quelli più craniali regrediscono
mentre quelli più caudali permangono e vanno appunto nei rispettivi archi.

Rispetto al discorso della non contemporaneità con cui si sviluppano, in questa immagine
possiamo vedere soltanto il primo ed il secondo arco poco dopo la chiusura del neuroporo
anteriore. Possiamo inoltre notare il primordio dell’occhio dell’embrione.

Il primo argo faringeo presenta due sporgenze: processo mascellare e processo mandibolare
dalle quali deriveranno le strutture rispettivamente mascellari e mandibolari. Dorsalmente
troviamo il ganglio del trigemino che innerverè tutti i tessuti derivanti da questo arco.
Se teniamo presente la derivazione dagli archi faringei delle componenti nersvosa e
vascolare risulterà più facile lo studio dell’anatomia.
Le cellule dei gangli sensitivi derivano dalle cellule delle creste neurali e da strutture
chiamate placodi epibranchiali (al di sopra delle branchie/ archi faringei).
I placodi epibranchiali sono regioni di ectoderma superficiali, cioè ectoderma specializzato
che contribuisce a formare i gangli sensitivi di questi archi: (quinto, settimo, nono e decimo
paio di nervi cranici).

In questa immagine, che rappresenta la parte esterna (faccia) vediamo bene il primo e il
secondo, il terzo e il quarto arco faringeo.
Man mano che si delineano questi archi, la membrana buccifaringea, intorno alla quale si
organizzano, inizia a perforarsi e fa stabilire una sorta di connnessione tra faringe e
stomodeo. Si forma per la prima volta una sorta di bocca.

I derivati degli archi:

Dal primo arco faringeo: Cartilagine del Meckel (da cui deriverà la mandibola), incudine e
martello; questo arco è innervato dal quinto paio di nervi cranici. I muscoli che ne
deriveranno sono i muscoli masticatori.
Dal secondo arco faringeo (o arco ioideo): Cartilagine del Reickert (staffa), processo
stiloideo, legamento stiloideo, piccolo corno e porzione superiore del corpo dell’osso ioide.
Questo arco è percorso dall’arco aortico dell’arteria ioidea e stapedia ed innervato dal
settimo paio di nervi cranici (nervo faciale), i muscoli che ne deriveranno sono i muscoli
mimici)
Dal terzo arco faringeo: Grande corno e porzione inferiore del corpo dell’osso ioide.
È irrorato dalla carotide interna ed innervata dal nervo glossofaringeo. Il muscolo che andrà
a caratterizzarlo sarà lo stilofaringeo.
Dal quarto arco faringeo: Cartilagini tiroidea
Dal sesto arco faringeo: Cartilagine cricoidea ed aritenoidea
Il quarto e sesto arco sono irrorati dall’arteria succlavia destra ed innervati dal nervo vago.
La muscolatura che andrà a caratterizzarlo è quella del faringe e del laringe.

Per quanto riguarda i solchi:

Il primo solco da origine al meato uditivo esterno.
Il secondo, terzo e quarto arco non danno origine a nulla.
Dal secondo solco vi sarà una proliferazione di tessuto che scende verso il basso e va a
coprire tutti gli archi. In questo modo avremo il collo non a solchi ma liscio.

Per quanto riguarda le tasche:

Dalla prima tasca deriva l’orecchio medio
Dalla seconda tasca derivano le tonsille
Dalla terza tasca avranno origine in parte le paratiroidi ed il timo
Dalla quarta tasca deriveranno le restanti porzioni delle paratiroidi, una componente del
timo che però regredisce
La quinta tasca darà origine al “ corpo ultimo brachiale” da cui origineranno le cellule “C”
parafollicolari.

Andiamo a vedere meglio le tasche: dal secondo arco abbiamo questa proliferazione che si
porta in avanti, si forma il seno cervicale (apertura) che successivamente per la crescita di
strutture circostanti verrà obliterato, si chiuderà.
Sull’orifizio esterno del condotto uditivo esterno vi saranno poi delle proliferazioni
provenienti dall’arco mandibolare e da quello ioideo che si fonderanno assieme e
formeranno il padiglione auricolare.
Per quanto riguarda le tasche branchiali o faringee:
La prima tasca si porta tra l’abozzo dell’orecchio interno e quello dell’orecchio esterno e
formerà l’orecchio medio; il fondo della tasca formerà la cassa del timpano e la sua apertura
nella faringe formerà la tuba uditiva. Ectoderma ed endoderma si accollano e formano la
membrana timpanica, che non si deve perforare al contrario di altre membrane che abbiamo
visto.
La seconda tasca: l’epitelio prolifera e forma la tonsilla palatina;
La terza tasca darà l’abbozzo principale del timo, il quale dopo essersi formato a livello del
collo scenderà verso il basso, migrerà, si unirà con labbozzo controlaterale e diventerà un
organo impari.
Dalla parete dorsale della terza tasca originano le due paratiroidi inferiori che verranno
portate verso il basso dalla tiroide quando essa si formrà.
La quarta tasca da origine ad un abbozzo timico che regredisce, dalla parete dorsale nascono
le paratiroidi superiori, che anch’esse verranno trascinate verso il basso.
La quinta tasca darà origine al corpo ultimo brachiale da cui deriveranno le cellule C
parafollicolari. Man mano che la tiroide scende, queste cellule la colonizzano.