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CLIMATERIO

Fase di transizione della vita femminile in cui cessa la capacit riproduttiva a causa della ridotta attivit
secretoria dellovaio per esaurimento del patrimonio follicolare e per insensibilit dei follicoli residui
alla stimolazione gonadotropinica (inizia gi in fase premenopausale - 40 anni -).
Chiude il periodo fertile della donna.
Tuttora non possibile dare una definizione precisa in termini temporali della fase climaterica, si
considera suddivisa in tre periodi variamente integrati tra loro:

perimenopausa
. Pre-menopausa

climaterio
. Menopausa

. Post-menopausa (dopo 65 aa: senilit)

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ENDOCRINOLOGIA DELLA MENOPAUSA: modificazioni ormonali
- Elevazione progressiva dei valori di FSH senza modificazione di LH seguita poi da secrezione
esagerata di gonadotropine con elevazione dei tassi di FSH costantemente superiori a quelli
osservati in un ciclo normale persistenti anche per numerosi aa dopo la menopausa (70-120 mU/ml)
- Concentrazione di LH plasmatico costantemente superiore a quella riscontrabile al picco ovulatorio,
ma estremamente fluttuante in rapporto alle concentrazioni di estrogeni circolanti (50-80 mU/ml)
- Mantenimento della capacit di risposta ipofisaria alla stimolazione pulsatile di GnRH ipotalamico
- Ipersecrezione di GnRH per scomparsa del feed-back ovarico
- Mutazione dellattivit ciclica bifasica ipotalamica in tonica monofasica
- Iperincrezione TSH, GH, ACTH

FISIOPATOLOGIA PERI-MENOPAUSA
1. Progressivo esaurimento dellattivit steroidogenetica ovarica
2. Spiccata riduzione dei livelli di estrogeni circolanti cessazione delle mestruazioni
3. Aumento stabile delle gonadotropine per venir meno del feed-back inibitorio degli estrogeni su
ipotalamo e ipofisi

FISIOPATOLOGIA PRE-MENOPAUSA
1. Follicoli ridotti in numero e meno funzionali (gi dopo i 37 aa)
2. Progressivo aumento del livello di FSH circolante conseguente alla ridotta secrezione di inibina da
parte delle cellule della granulosa
- Maggior reclutamento di follicoli: rapido esaurimento del patrimonio follicolare; (Effetto
compensatorio sulla ridotta responsivit e capacit secretoria dellovaio che garantisce cicli
mestruali regolari e ovulatori)
- Parallela progressiva riduzione dei livelli di estrogeni, fase luteinica inadeguata e cicli anovulatori.
Per mantenere il ciclo sufficiente aggiungere un progestinico, che inoltre accorcia la durata delle
perdite ematiche, evitando il rischio di anemizzazione.
3. Picco di estradiolo preovulatorio anticipato
4. Picco di LH anticipato
5. Ovulazione precoce e accorciamento del periodo intermestruale
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PERIMENOPAUSA
Si definisce perimenopausa il periodo di tempo che precede e subito segue levento menopausa.
Linizio della perimenopausa coincide con la comparsa di irregolarit nella ciclicit dei flussi mestruali,
associata o meno alla comparsa di sintomi legati ad un iniziale, ma ingravescente, ipoestrogenismo e si
conclude 12 mesi dopo lultima mestruazione. Si possono presentare perdite ematiche anomale.

PRE-MENOPAUSA
La pre-menopausa il periodo iniziale della perimenopausa: la donna in pre-menopausa presenta
ancora cicli mestruali regolari ma con disturbi dellovulazione che portano ad uno stato di
ipoestrogenismo relativo o assoluto.
Ognuna di queste fasi ha caratteristiche proprie e presenta ampie variazioni individuali: possibile che
talora la pre-menopausa preceda solo di pochi mesi la completa estinzione dellattivit ovarica, mentre
in altri casi pu addirittura iniziare 8-10 aa prima della menopausa.
Gli eventi che portano alla cessazione della funzione ovarica non avvengono secondo tempi stabiliti,
perci il periodo perimenopausale varia da soggetto a soggetto (media 3-5 anni).

MENOPAUSA
La menopausa considerata clinicamente come la cessazione delle mestruazioni da almeno 12 mesi,
cronologicamente coincide con la data dellultima mestruazione.
Pu essere spontanea (fisiologica) o indotta (medica (GnRH, RT, CT), chirurgica)
Compare in genere tra i 45 e i 53 anni
precoce: insorge tra i 40 e i 45 anni
prematura: insorge prima dei 40 anni. Cause genetiche (mutazioni, sindrome dellX-fragile),
autoimmuni, metaboliche, farmacologiche (GnRH, RT, CT) e chirurgiche
tardiva: insorge dopo i 53 anni. Aumenta il rischio di tumori ormono-dipendenti.

POST-MENOPAUSA
La post-menopausa il periodo che segue alla menopausa, ha una durata di 5-10 aa.
caratterizzata dalla cessazione della produzione di estradiolo ovarico e dalla prevalenza di estrone
circolante prodotto per la conversione periferica dellandrostenedione.
- Precoce (primi 3 aa dallultima mestruazione)
- Tardiva

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SINTOMATOLOGIA MENOPAUSALE
Nel periodo premenopausale il sintomo pi frequente rappresentato dalle irregolarit mestruali
seguito dalle vampate di calore che diventano invece la sintomatologia pi caratteristica nella paziente
in menopausa.
Le manifestazioni cliniche della menopausa avvengono in tempi successivi, dipendenti dalleffetto che
progressivamente induce lassenza degli estrogeni
La sintomatologia estremamente variabile. Alcuni sintomi sono gi presenti in premenopausa e si
accentuano poi in menopausa.
Osteoporosi e malattie cardiovascolari, legati alla carenza ormonale, allinizio normalmente non
danno sintomi, spesso non vengono presi in considerazione con la dovuta attenzione.

1. SINTOMI VASOMOTORI

Hot Flush
Improvvisa sensazione di intenso calore che interessa per lo pi la parte superiore del corpo e che
insorge inaspettatamente ed in modo irregolare, in diversi momenti del giorno o della notte. Dura pochi
minuti, talora si accompagna a palpitazioni e pu essere seguita da una profusa sudorazione.
Quando insorge nelle ore notturne, la vampata pu essere responsabile di una interruzione del sonno.
Rappresenta una delle manifestazioni cliniche pi frequenti, infatti interessa l80% delle donne
e tipicamente iniziano in perimenopausa.
Nella maggior parte dei casi le donne avvertono vampate di calore da 6 mesi fino a 2 anni con
intensit e frequenza che tendono a diminuire nel tempo. In alcune donne per i sintomi vasomotori
permangono per diverso tempo.
Hot flushes influenzano negativamente la qualit di vita e il benessere della donna.

Fisiopatologia
- Riduzione degli estrogeni circolanti
- Vasodilatazione periferica legata a meccanismo di alterata regolazione centro termoregolatore
ipotalamico per probabile attivazione del sistema adrenergico, serotoninergico o dopaminergico
- Picco LH

Fattori che aumentato la probabilit di sviluppare sintomi vasomotori:


- BMI aumentato
- fumo
- ridotta attivit fisica
- menopausa chirurgica

La probabilit di presentare sintomi vasomotori in menopausa sembra essere influenzata anche


dallEtnia. Uno studio condotto dal Womens Health Across the Nation nel 2000, ha dimostrato che le
donne di etnia asiatica presentano con minor frequenza sintomi vasomotori, rispetto alle donne di razza
bianca, mentre le donne di razza Afro-americana ne sono affette maggiormente.

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Terapia Ormonale:
Estrogeno terapia (ET) sistemica
il trattamento maggiormente efficace per la cura dei sintomi vasomotori in menopausa e rimane ad
oggi lunica terapia approvata dal US Food and Drug administration (FDA) Riduzione del 75%
della frequenza e dellintensit delle vampate.
Attualmente sono disponibili in commercio numerosi prodotti a basso dosaggio.
Studio RCT in doppio-cieco ha dimostrato che lormonoterapia a bassi dosaggi con estrogeni
coniugati/medrossiprogesterone acetato provoca una diminuzione dei sintomi vasomotori e
dellatrofia genitale pari alla terapia ormonale con dosi tradizionali.

Contraccettivi orali
Rappresentano una alternativa alla tradizionale ET.
Sono maggiormente indicati in donne in perimenopausa in buona salute e non fumatrici.
Presentano come beneficio aggiuntivo leffetto contraccettivo e il controllo delle irregolarit del ciclo.
Talora le pillole a basso dosaggio non garantiscono gli effetti a lungo termine: possono favorire
precoce comparsa di perdita ossea o distrofia ossea.

Progestinici
Medrossiprogesterone acetato in monoterapia riduce le vampate di calore Scomparsa o marcata
riduzione degli hot flushes in pi del 75% delle pz in studio

Terapia non Ormonale


Fitoestrogeni (azione estrogenomimetica)
Clonidina (diminuzione del tono adrenergico centrale)
Gabapentin (analogo acido alfa aminobutirrico)
SSRI (selective serotonin/norepinephrine reuptake inibitors)

Paroxetina e venlafaxina provocano una riduzione significativa degli hot flushes, seppur con i
seguenti effetti collaterali: cefalea, secchezza delle fauci, nausea, insonnie disfunzioni sessuali.

2. Rischio cardiovascolare
Gi nel 1987 dati dellOMS riportavano che le malattie cardiovascolari costituivano la seconda causa di
morte nelle donne statunitensi tra i 35 ed i 74 anni.
Una possibile correlazione tra menopausa e rischio di malattie cardiovascolari stata inizialmente
avanzata sulla base di considerazioni di ordine epidemiologico: fino allet della menopausa
lincidenza di patologie cardiovascolari nella donna nettamente inferiore rispetto alluomo mentre
dopo la menopausa questa differenza tende progressivamente a ridursi.
Numerosi studi hanno quindi evidenziato come gli estrogeni agiscano in et fertile in senso protettivo
nei confronti delle patologie cardiovascolari in quanto:
migliorano lassetto lipidico riducendo i livelli di colesterolo totale, aumentando i livelli di
colesterolo HDL migliorando quindi il rapporto HDL/LDL; migliorano la funzionalit cardiaca;
riducono le resistenze periferiche inducendo vasodilatazione a vari livelli.
Tutti questi fattori tendono a contrastare linsorgenza della aterosclerosi vascolare, ossia delle placche
aterosclerotiche che, localizzandosi sulla parete dei vasi sanguigni, li occludono pi o meno
parzialmente riducendo il passaggio di sangue e portando nei casi estremi allischemia ed allinfarto.

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3. Osteoporosi
Losteoporosi comunemente definita come una malattia sistemica dello scheletro caratterizzata
da una ridotta massa ossea e da unalterazione microarchitetturale del tessuto osseo con
conseguente aumento della fragilit e del rischio di frattura
una condizione caratterizzata dalla perdita di almeno il 20% della massa minerale dellosso, che
diventa pi fragile, con conseguente aumento del rischio di frattura. Il processo osteoporotico,
connesso con let, non specifico del climaterio ma viene da questo accelerato.
Losteoporosi post-menopausale determina la perdita di circa il 50% dellosso trabecolare e del 30%
dellosso corticale, con conseguente notevole aumento del rischio di frattura soprattutto a carico di
vertebre, testa del femore e radio distale, anche in assenza di trauma.
LOrganizzazione Mondiale della Sanit ha inserito losteoporosi tra le patologie di rilievo sociale.
Numerosi studi hanno evidenziato come le fratture osteoporotiche (ed in particolare la frattura del
femore) siano una delle principali cause di ospedalizzazione nella popolazione anziana.
Circa il 25% delle donne in menopausa presenta segni radiologici di osteoporosi.

La probabilit di frattura direttamente proporzionale allet ed alla densit ossea.

Aumento riassorbimento osseo Riduzione densit ossea Rapido assottigliamento, rarefazione,


distruzione struttura ossea Maggior esposizione alle fratture per traumi minimi (colonna,
avambraccio, femore).

Esiste una relazione causale tra accelerata perdita di osso e carenza estrogenica.
Gli estrogeni sembrano agire in vari modi:
aumentando la sintesi di calcitonina che antagonizza gli effetti dellormone paratiroideo;
aumentando la conversione della vitamina D a 1,25-diidrossivitamina D che facilita
lassorbimento intestinale del calcio;
promuovendo il riassorbimento tubulare del calcio a livello renale.

Losteoporosi una malattia a patogenesi multifattoriale:


familiarit
alimentazione inadeguata (scarso apporto di calcio non solo in et adulta ma anche durante
linfanzia e ladolescenza inadeguato picco di massa ossea)
struttura corporea esile
sedentariet
fumo
eccessiva assunzione di alcolici
patologie quali lipertiroidismo o le alterazioni mestruali con prolungati periodi di amenorrea
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farmaci: cortisonici, anticonvulsivanti, metilxantine

Quali sono le fratture osteoporotiche?


Losteoporosi una malattia sistemica, interessa cio tutto lo scheletro, ciononostante vi sono delle sedi
in cui, a causa di vari fattori (esposizione a traumi, disposizione delle linee di forza, composizione
microarchitetturale dellosso), si manifestano con maggiore frequenza episodi fratturativi correlati
allosteoporosi.
Le sedi maggiormente interessate da fratture osteoporotiche sono:
Polso: a questo livello si pu osservare la cosiddetta frattura di Colles.
Collo del femore: questo tipo di frattura in genere tipica dellanziano in seguito di una caduta. La
frattura del femore costituisce levento che con maggiore frequenza causa di conseguenze invalidanti
permanenti e non di rado di mortalit.
Colonna vertebrale: a carico dei corpi vertebrali si possono osservare vari tipi di fratture che
comportano uno schiacciamento del corpo vertebrale. Questo tipo di lesione si accompagna ad una
sintomatologia dolorosa acuta persistente. A seguito del crollo vertebrale si determinano inoltre difetti
di postura che, nei casi pi gravi, possono portare a difetti di respirazione e di equilibrio.

La diagnostica dellosteoporosi si avvale di metodiche strumentali.


La Mineralometria Ossea Computerizzata la metodica di scelta: permette di misurare la densit
dellosso ed esprime degli indici di riferimento (T e Z score) che consentono la definizione del quadro.

T score: indica lo scostamento rispetto al cosiddetto picco di massa ossea, cio al valore massimo
di densit ossea che un soggetto ha nel corso della propria vita (picco che in genere si raggiunge
durante la terza decade di vita).
OSTEOPOROSI :Tscore =< -2.5
OSTEOPOROSI conclamata : Tscore =< -2.5 + una frattura
OSTEOPENIA: Tscore compresi fra -1 e -2.5
Z score: indica lo scostamento rispetto al valore medio di soggetti sani di pari et e sesso.

Linee guida SIOMMMS per esecuzione di DXA:


1. Menopausa precoce <= 45 anni
2. Trattamenti corticosteroidei per pi di 3 mesi (>5mg/die)
3. Donne in post-menopausa con familiarit per fratture spontanee
4. Donne in post-menopausa con peso <57Kg o BMI <19
5. Pregresso riscontro di osteoporosi
6. Condizioni associate a osteoporosi
7. Precedenti fratture spontanee
8. Donne >=65 anni e in menopausa da almeno 10 anni

Trattamento non farmacologico


Regolare attivit fisica
Limitazione o cessazione del fumo
Limitazione del consumo di caff e alcol
Adeguato apporto di calcio (1200-1500 mg/die) e VIT D (800-1000 UI/die) con dieta o
supplementazione.

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Trattamento farmacologico
Inibitori del riassorbimento osseo: riducono il turnover osseo e si distinguono in deboli
(calcitonina e Raloxifene) e potenti (estrogeni e Bifosfonati) anti catabolici
Stimolatori della neoformazione ossea: aumentano la resistenza dellosso aumentando la massa
ossea anabolici
STEROIDI SESSUALI
La carenza estrogenica il principale meccanismo eziopatogenetico dellosteoporosi in
postmenopausa sia fisiologica che chirurgica.
Tra i vari interventi farmacologici preventivi lHRT rappresenta la risposta alleziopatogenesi
dellosteoporosi postmenopausale con riduzione delle fratture del 50%, se iniziata precocemente, e
riduce in modo significativo il rischio di frattura in pz con malattia stabilizzata.
Al momento dellinteruzione della HT laumento della densit minerale ossea e la riduzione del
rischio di frattura non persistono.
Dati ottenuti da uno studio longitudinale della Cohort National Osteoporosis Risk Assessment :
Rapido decremento della densit minerale ossea alla interruzione dellHT
Le donne che hanno interrotto la HT da pi di 5 anni presentano un rischio di frattura pari a
quelle che non hanno mai effettuato terapia.

BIFOSFONATI
Alendronato che stato il primo bifosfonato approvato (10 mg/die o 70 mg/sett)
Risedronato (5 mg/die oppure 35 mg/sett)
Clodronato (somministrazioni per OS, i.m., e.v.)
Ibandronato (150 mg/mese)
Zolendronato (Aclasta) (1 flacone/anno e.v. da infondere in 15 min)

La somministrazione annuale di acido zoledronico tramite infusione ev comporta un aumento


considerevole della densit minerale ossea e una considerevole riduzione delle fratture vertebrali e
danca.
Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, dolori muscolo-scheletrici, osteonecrosi e ulcerazioni
esofagee (rare).
Il trattamento con bifosfonati ritenuto efficace e sicuro se effettuato per pi di 10 anni.

CALCITONINA
Non pi utilizzata.
Ormone polipeptidico prodotto dalle cellule C della tiroide che blocca il riassorbimento osseo
legando gli osteoclasti (200 unit/die per via nasale). Somministrata attraverso spray nasali o
iniezioni sc, stabilizza losteoporosi.

RALOXIFENE (modulatore selettivo del recettore per gli estrogeni)


I SERMs sono analoghi degli estrogeni capaci di attivare gli stessi recettori ma con effetti diversi
nei vari tessuti (in particolare il Raloxifene si comporta come antagonista a livello mammario e
endometriale, agonista a livello dellosso e del metabolismo lipidico) (60 mg/die per OS).
Previene fratture vertebrali in donne con bassa densit minerale ossea e osteoporosi, ma sembra
non ridurre il rischio di fratture non vertebrali.
Diminuisce il rischio di sviluppare carcinoma mammario in postmenopausa
Aumenta 2x probabilit di sviluppare malattia tromboembolica.

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RANELATO DI STRONZIO
Meccanismo dazione duale: inibisce il riassorbimento e allo stesso tempo favorisce lapposizione
di nuovo osso.

TERIPARATIDE
Frammento attivo dellormone paratiroideo. Farmaco anabolico per eccellenza.

TIBOLONE
Estrogeno sintetico che agisce sui recettori di estrogeni, progesterone e androgeni.
Molto usato per controllare i sintomi della menopausa e per la prevenzione del Ca mammario,
anche se oggi ci sono evidenze che dimostrano che ne aumenta lincidenza.

FITOESTROGENI
Sostanze naturali non steroidee contenute nelle piante con una struttura simile agli estrogeni, si lega
agli stessi recettori ma con attivit biologica 1000 volte inferiore.
Da quanto illustrato, gli aspetti pi rilevanti correlati alla menopausa riguardano:
- nella fase acuta la sintomatologia climaterica che talvolta pu essere imponente;
- a breve termine i disturbi urogenitali e gli effetti a livello cutaneo del deficit di estrogeni;
- a lungo termine losteoporosi ed il rischio cardiovascolare, nonch alcuni disturbi a carico
del sistema nervoso centrale.

DENOSUMAB
Ab monoclonale non ancora diffuso, diminusice il rischio di frattura vertebrale e danca se
somministrato 2 volte/sett sc per 36 mesi.

4. Sintomi Neurovegetativi
Nellambito di tali disturbi si comprendono una serie di alterazioni che insorgono dopo un periodo di
tempo variabile da pochi mesi ad alcuni anni dal momento della menopausa e che comprendono
soprattutto i cambiamenti di umore, i disturbi del tratto urogenitale e le alterazioni a carico della cute.
Lentit di tale sintomatologia in genere condizionata da aspetti caratteriali preesistenti o da alcune
situazioni proprie di questa fase della vita, quali labbandono del nucleo familiare da parte dei figli o la
cessazione dellattivit lavorativa.

Modificazione del tono dellumore


Il deficit estrogenico si accompagna a modificazioni di alcuni neurotrasmettitori che determinano
modificazioni del tono dellumore con:
stato dansia
facile irritabilit
riduzione della libido (tp con deidroepiandrostediolo)
cefalea
stanchezza persistente e depressione (non necessario dare antidepressivi alle donne in
menopausa, il cambiamento dumore non sempre vuol dire depressione!!!)

Disturbi del tratto urogenitale


I sintomi urogenitali, diversamente da quelli vasomotori, tendono a peggiorare con il passare del
tempo. Comprendono una serie di sintomi piuttosto frequenti:
prurito
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secchezza vulvo-vaginale
vaginiti ricorrenti
dolore durante i rapporti sessuali
incontinenza urinaria
bruciore
Questi disturbi sono dovuti a processi degenerativi che interessano gli organi genitali e i tessuti
connettivi di sostegno e sono dovuti sia al venir meno dellazione trofica degli estrogeni che
allinvoluzione fisiologica legata allet.
Si ha riduzione del peso e del volume dellutero ed assottigliamento dellendometrio.
La cistopatia disendocrina postmenopausa si presenta con gli stessi sintomi della cistite. Molto spesso
la donna si reca dal medico curante e la sottopone ad una terapia che lenisce i sintomi o talvolta ad una
terapia antibiotica senza aver prima eseguito lesame colturale un errore.
Lesame colturale nella cistopatia disendocrina postmenopausa negativo; si tratta di una cistite su
base atrofica dellosa e la terapia estroprogestinici topici.

Con la mancanza degli estrogeni lepitelio vaginale subisce profonde modificazioni che alterano
lambiente vaginale.
Si ha atrofia dellepitelio vaginale che causa laumento del pH vaginale e la riduzione della presenza
dei bacilli di Dderlein, fattori predisponenti linsorgenza di vaginiti recidivanti (terapia locale con
creme a base di testosterone).
Inoltre i tessuti connettivi propri della vagina subiscono anchessi una serie di modificazioni che
portano ad una vera e propria riduzione del lume vaginale.

Lincontinenza urinaria un problema che affligge molte donne in et postmenopausale ed dovuto sia
allatrofia dellepitelio vescico-uretrale che alla riduzione del tono e dellelasticit della muscolatura
perineale cui conseguono inoltre vari gradi di prolasso vescicale ed uretrale.
Essa si distingue in due categorie principali: lincontinenza da sforzo e da urgenza.
IUS: la perdita di urina si associa allesecuzione di sforzi anche minimi. La diminuzione di
estrogeni porta a una riduzione del tessuto connettivo lasso che sostiene luretra, con
conseguente insufficienza da sforzo.
URGE: il disturbo ha invece un carattere primariamente irritativo e si configura come una
sensazione di bisogno impellente di urinare senza capacit di controllo della minzione stessa.

Terapia
La ET efficace per la risoluzione di secchezza vaginale, dispareunia e sintomi associati
In assenza di sintomi vasomotori, preferibile una terapia estrogenica locale a basse dosi (minor
assorbimento sistemico e la maggior sicurezza)
La terapia locale, in ragione dello scarso assorbimento sistemico, di prima scelta in pazienti che
presentano sintomi urogenitali ma controindicazioni alla terapia ET (es. patologie cardiovascolari ad
alto rischio).
La terapia estrogenica locale in donne con storia di carcinoma mammario in terapia con
agonisti/antagonisti degli estrogeni o inibitori delle aromatasi rimane comunque controindicata nelle
pazienti con storia ca mammario.

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Alterazioni cutanee
Anche la cute risente dellazione degli estrogeni ed il loro deficit conseguente alla menopausa
determina una modificazione sia dellepidermide che del derma, con assottigliamento e riduzione della
componente elastica, che nel tempo si manifesta con secchezza e comparsa di rughe.
Latrofia interessa anche la ghiandola mammaria con riduzione di volume ed involuzione fibroadiposa
della mammella (radiogrammi pi leggibili).

VALUTAZIONE CLINICA
Attenta anamnesi: familiare, patologica, ginecologica e ostetrica, abitudini di vita
Esame obiettivo: peso, PA, visita ginecologica e senologica.
Esami ematochimici: emocromo, valutazione assetto lipidico, funzionalit tiroidea, epatica e renale,
glicemia.
Esami strumentali: Pap test, mammografia (dopo la menopausa ogni anno), MOC, ecografia
transvaginale se c indicazione.

ABITUDINI DI VITA
Fumo: la cessazione il pi importante fattore nella prevenzione delle malattie cardiovascolari
oltre a ridurre il rischio di tumore del polmone, della cervice e della vulva e di osteoporosi.
Assunzione di alcolici: luso moderato ha effetto protettivo sul rischio cardiovascolare e
osteoporotico
Caffeina: lassunzione di pi di 3 caff al giorno comporta disturbi del sonno e aumenta il rischio
osteoporotico
Attivit fisica: almeno 30 minuti di esercizio fisico moderato quotidiano migliora vampate, disturbi
del sonno, osteoporosi e rischio fratture, sovrappeso e rischio cardiovascolare
Corretta alimentazione
Riduzione dello stress

Sulla base degli elementi emersi da queste valutazioni potr essere necessario:
intraprendere una terapia per il controllo della sintomatologia climaterica;
intraprendere una terapia dei disturbi del tratto urogenitale;
intraprendere una terapia preventiva per contrastare il rischio osteoporotico e cardiovascolare.

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Dopo la diagnosi di menopausa:
1. la donna orientata a TOS?
2. la donna a rischio di demineralizzazione ossea?
3. la donna orientata allassunzione di supplementi orali di calcio?

TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA


Esperienze cliniche ormai pluriennali hanno dimostrato che la terapia ormonale sostitutiva efficace
sia per il controllo dei sintomi acuti che per la prevenzione dei rischi associati alla menopausa.
Una corretta assunzione della terapia ormonale con adeguati controlli periodici consente di ottenere una
buona sicurezza, prevenendo patologie che sono alla base di gravi eventi invalidanti in et pi avanzata
come osteoporosi e patologia cardiovascolare.

La TOS (terapia ormonale sostitutiva) si basa sul principio che vampate, insonnia, nervosismo e gli
altri sintomi tipici siano dovuti alla nuova situazione ormonale, caratterizzata da un calo di estrogeni
ovarici e progesterone, e che quindi lintroduzione degli ormoni mancanti possa riportare alla
condizione antecedente

Terapie ormonali
Contraccettivi: nonostante il declino della fertilit in perimenopausa rimane comunque la
probabilit di gravidanza e comunque regolarizza la ciclicit della mestruazione.
Progestinico: nelle metrorragie disfunzionali o per regolarizzare le mestruazioni in cicli
anovulatori.
ERT (estrogen replacement therapy): estrogeni in donne isterectomizzate
HRT (hormone replacement therapy): estrogeni e progesterone con effetto protettivo
sullendometrio

Vie di somministrazione:
Dispositivi intrauterini medicati al progesterone (levonorgestrel)
Orale (medrossiprogesterone acetato, medrogestone, didrogestone, nomegestrolo acetato,
ciproterone acetato)
Transdermica (17-b-estradiolo+ noretisterone acetato o levonorgestrel)
Vaginale (promestriene, progesterone micronizzato naturale)

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Progestinici
ORALI DOSI CONSIGLIATE
Ciproterone acetato 1 mg/die
Nomegestrolo acetato 2.5-5 mg/die
Medrossiprogesterone acetato 2.5-10 mg/die
Levonorgestrel 0.075 mg/die
Didrogesterone 5-10 mg/die
Medrogestone 10-20 mg/die
TRANSVAGINALI
Progesterone 100-200 mg/die

Estrogenici
ORALI
Estradiolo valerato 2 mg/die
EC equini 0.300 mg/die
Estriolo 4-6 mg/die
TRANSDERMICI
17--estradiolo 50 mcg/die

Etinilestradiolo
Il radicale etinilico rende la molecola pi stabile e resistente al metabolismo epatico.
Viene usato soprattutto a scopo contraccettivo. Nel sangue si lega allalbumina e non a SHBP.
Viene utilizzato alla dose di 0,02-0,05 mg/die sempre associato ad un progestinico.

Estriolo
Efficace nel migliorare il trofismo genito-urinario. Molto usato.
Somministrato in crema od ovuli o compresse vaginali e bisogna considerare sempre il rischio di una
possibile stimolazione uterina per lunghi periodi di applicazione.

Estrogeni coniugati
Vengono estratti dalle urine di giumenta gravida.
Sono costituiti da una miscela impura di soli sali di esteri solfati di estrone, equilina, diidroequilina.
Per os 1,25-0,3 mg/die in associazione con un progestinico. Per via vaginale hanno un buon effetto.

17- beta- Estradiolo


Ormone identico a quello prodotto nella steroidogenesi umana con alta affinit per i recettori per gli
estrogeni ed elevata attivit biologica.
Viene somministrato per via transdermica, abolendo il primo passaggio epatico, con una conseguente
dismissione diretta in circolo, a dosi di 25-50-75-100 mg/die, e per os a dosi di 1 o 2 mg/die.
La micronizzazione della formulazione costituisce un mezzo per facilitare lassorbimento senza
necessit di coniugazione.
La formulazione in gel costituita da un gel idroalcolico attraverso il quale il principio attivo
assorbito dalla pelle determinandosi a livello sottocutaneo un effetto riserva ormonale per 24 ore.
LE2 pu essere somministrato anche come spray nasale, abolendo il primo passaggio epatico.

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Promestriene
Ormone di sintesi, attivo solo per via vaginale. Ha azione esclusiva sullapparato genito-urinario,
migliorandone il trofismo. Rispetto a E2 non assorbito dalla mucosa vaginale.

SCHEMI DI TRATTAMENTO
Gli schemi terapeutici disponibili possono essere classificati in base a formulazione, modalit di
somministrazione e dosaggio degli ormoni impiegati.
Lassociazione del progestinico allestrogeno in maniera continuativa o ciclica ha lo scopo clinico di
ridurre il rischio di sviluppare carcinoma endometriale indotto dalla sola somministrazione di
estrogeno. Inoltre le diverse modalit di prescrizione del trattamento estrogenico con bilanciamento
progestinico saranno in grado di determinare la comparsa o meno del flusso ematico.

Modulatori selettivi dei recettori estrogenici (SERM)


ORALI DOSI CONSIGLIATE
Raloxifene 60 mg/die

BENEFICI:
- Riduzione fratture vertebrali del 30-50 %
- Riduzione rischio Ca mammario del 76 % in donne in postmenopausa
- Nessun aumento rischio del Ca endometriale
- Effetto positivo sul profilo lipidico con riduz. rischio pato. cardiovas.
- Aumento BMD in tutti i siti scheletrici
- Assenza sanguinamento vaginale; assenza dolore/tensione mammaria

Effetti collaterali
Dipendono dal tipo di preparato impiegato, dal dosaggio, dallatteggiamento psicologico della paziente
nei confronti della terapia stessa.
Spesso hanno carattere transitorio e si risolvono spontaneamente dopo due o tre cicli di terapia.
La diversa associazione della componente estrogenica e progestinica pu essere alla base di alcuni
effetti collaterali e la modificazione della terapia pu consentire la risoluzione degli stessi.
Alcuni sono riferibili allazione degli estrogeni, la maggior parte alla componente progestinica
- Aumentato rischio di TVP - Ipersensibilit cutanea
- Ritenzione di liquidi - Ittero colestatico
- Sanguinamenti - Piressia
- Tensione mammaria - Insonnia e sonnolenza
- Diminuita tolleranza al glucosio - Cefalea
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- Affaticamento - Nausea e modificazioni dellappetito
- Nervosismo e depressione - Modificazioni libido

Ritenzione idrica
Oggi meno evidente grazie ai bassi dosaggi. Ridurre introito di sale, assumere acqua, fare esercizio
fisico, valutare assunzione di erbe diuretiche o di blandi diuretici.

Gonfiore addominale
Diminuire le dosi di estrogeni e passare alla via transdermica, ridurre la dose di progestinico fino al
minimo per la sicurezza endometriale, passare ad un altro progestinico o al progesterone naturale.

Tensione mammaria
Ridurre la dose di estrogeni, passare ad un altro tipo di estrogeno, ridurre lintroito di sale, passare ad
un altro progestinico, eliminare caff o cioccolata.

Cefalea
Passare alla terapia estrogenica transdermica, ridurre la dose di estrogeno e/o progestinico, passare ad
un regime combinato-continuo per avere una dose costante nel tempo, passare ad un progesterone
naturale, assumere acqua, ridurre il sale, la caffeina e lalcool.
Per la cefalea premestruale non esiste alcuna terapia efficace.

Nausea
Assume lestrogeno orale durante il pasto o prima di coricarsi. Passare ad un altro estrogeno orale o alla
via transdermica, ridurre la dose di estrogeno o progestinico.

CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE
Neoplasie endometriali, endometrioidi dellovaio, mammarie pregresse o in atto
Malattie tromboemboliche in atto o recenti
Epatopatie acute o croniche in atto
Endometriosi
Otosclerosi
Porfirie
Tumori ipofisari pregressi o in atto
Ittero colestatico pregresso o in atto
Melanoma maligno

CONTROINDICAZIONI RELATIVE
Pregressi episodi di tromboflebite
Presenza di calcolosi della colecisti
Patologie benigne della mammella
Ipertrigliceridemia severa
Presenza di fibromiomi uterine, poich gli ormoni ne fanno aumentare il volume.
pregressa endometriosi, anche lieve, non trattata chirurgicamente.

MANAGEMENT CLINICO
Una volta intrapresa una terapia ormonale sostitutiva necessario eseguire un monitoraggio periodico
basato su indagini strumentali e laboratoristiche che verranno di volta in volta programmate.
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In questo modo sar possibile proseguire con tranquillit la terapia prescritta.
DEXA ogni 2 anni.

Terapie non ormonali


Si pongono in alternativa e talvolta in associazione alla classica terapia ormonale sostitutiva:

1. Antidepressivi
Se non ci sono controindicazioni sono indicate la venlafaxina (3.75-75 mg/die), la paroxetina
(12.5-25 mg/die) come opzioni per le donne con disturbi vasomotori non candidate alla terapia
ormonale sostitutiva.

2. SERMs
Recenti studi che mettono in confronto raloxifene vs tamoxifene nella prevenzione del Ca
mammario non comportano sostanziali differenze di influenza sulla salute fisica, mentale e sullo
stato depressivo da parte dei due SERMs.

3. Fitoestrogeni
Sostanze naturali non steroidee contenute nelle piante con una struttura simile agli estrogeni, si
lega agli stessi recettori ma con attivit biologica 1000 volte inferiore.

4. Tibolone
uno steroide di sintesi con attivit debolmente estrogenica, progestinica e parzialmente
androgenica. Risolve la sindrome climaterica, arresta la perdita ossea e rimuove i fattori di rischio
cardiovascolari. Provoca perdite ematiche vaginali nel 12-20% dei casi. assimilabile ad un
regime combinato continuativo di HRT.

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METANALISI
Cochrane Database of Systematic Review (2004-2007) A. Battaggia, R. Michieli

TOS pu aumentare lincidenza di stroke ed eventi coronarici.


RR 1.37 solo estrogeni
RR 1.34 EP non sequenziale
NB: EP sequenziali non sembrano aumentare il RR, ma scarsa potenza statistica

CHD solo per terapie EP non sequenziali


RR 1.74 a 1 anno
RR 1.49 a 2 anni
RR 1,43 a 3 anni
NB: la significativit statistica viene meno dopo un follow up di 5-6 anni (RR = 1.22)

TOS aumenta lincidenza di episodi tromboembolici solo per EP in formulazioni continue


RR 3.59 a 1 anno
RR 2.98 a 2 anni
RR 2.54 a 3 anni
RR 2.09 a 5-6 anni
NB: EP sequenziali non aumentano RR, ma scarsa potenza statistica soli estrogeni non aumentano
rischio (RR= 1.32 a 6-8 anni)

TOS E CANCRO
Il timore che la terapia ormonale sostitutiva possa determinare linsorgenza di tumori costituisce una
delle cause principali di basso utilizzo di tale terapia.
Numerosi studi hanno evidenziato come il rischio di carcinoma endometriale venga pressoch
annullato con una terapia estro-progestinica correttamente bilanciata e non ci sia nessuna influenza sul
carcinoma della cervice uterina e dellovaio.
Lunica neoplasia per cui leffetto della terapia ormonale sostitutiva ancora discusso rappresentata
dal carcinoma della mammella. La maggior parte degli studi affermano la presenza di un lieve
incremento del rischio di incidenza, ma non della mortalit per carcinoma mammario, per terapie
estro-progestiniche prolungate oltre i 5 anni.
Unattenta valutazione dei fattori di rischio preesistenti (storia personale o familiare positiva, etc.)
costituisce un aspetto di rilevante importanza ai fini della decisione terapeutica.
Il rischio di morte da ca mammella deve essere considerato nel contesto degli altri rischi nella vita di
una donna. Dopo la menopausa, i decessi legati a malattie cardiovascolari, per lo meno nelle fumatrici,
eccedono di gran lunga quelli dovuti al cancro della mammella.
La paura del carcinoma mammario maggiore rispetto a quella del carcinoma polmonare, nonostante
le probabilit di cura siano rispettivamente < 5% e > 70%. Inoltre il ca polmonare potrebbe essere
quasi interamente prevenuto con lastensione dal fumo, mentre le possibilit di prevenzione per il
carcinoma mammario sono assai pi modeste.

TOS con estroprogestinici pu comportare un maggior rischio di cancro al seno


RR 1.26 a 5-6 anni per formulazioni continue il rischio aumenta solo dopo il 4^ anno
NB: EP sequenziali non aumentano RR soli estrogeni non aumentano rischio

TOS con estroprogestinici pu ridurre lincidenza di cancro al colon


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RR 0.62 per formulazioni continue
NB: EP sequenziali non aumentano RR soli estrogeni non aumentano rischio
Lincidenza di fratture risulta significativamente ridotta dagli estrogeni
RR 0.71 a 6-8 anni fratture di ogni tipo
RR 0.61 a 6-8 anni frattura femore
RR 0.62 a 6-8 anni fratture vertebrali

Lincidenza di colelitiasi risulta significativamente aumentata dagli estrogeni non associati


RR 1.75

TOS in grado di ridurre significativamente la sintomatologia associata alla menopausa


Loutcome principale considerato dalla metanalisi rappresentato da qualsiasi sensazione di flush o
sudorazione anomala sperimentato dalla donna follow up 3-36 mesi

TIBOLONE E CANCRO MAMMARIO


Il Million Women Study, pubblicato il 9/8/2003, uno studio di coorte non randomizzato che ha
reclutato 1.084.110 donne britanniche da maggio 1996 a marzo 2001 in occasione dellesame
mammografico di screening triennale.
emerso che il Tibolone ha un rischio aumentato di cancro mammario pari a RR 1.45, che lo colloca
in posizione intermedia rispetto a ERT e HRT
In realt tale studio presenta bias di selezione, come tutti gli altri studi osservazionali. La principale
debolezza consiste nel riscontro della terapia effettuata al momento della mammografia senza avere
informazioni riguardo alle sue variazioni nel tempo relative a regime o dose.
Inoltre il follow up stato di 2,6 anni per lincidenza e 4,1 per la mortalit, periodi di analisi troppo
brevi.
Il dato sul Tibolone molto diverso, non concordando con i risultati di precedenti studi.
Sembra che tale riscontro sia presumibilmente associato a bias di selezione, dato che vengono
tipicamente trattate con tale farmaco le pazienti non candidabili a HRT per familiarit per cancro
mammario.
Sono quindi necessari altri studi, possibilmente randomizzati in doppio cieco, per confermare tale
riscontro.

dalla letteratura internazionale emerge che


CLINICAL PRACTICE GUIDELINE 2009 Cochrane Database of Systematic Review (2002-2008)
R.L. Reid, J.B. Blake, B. Abramson, A. Khan, V. Senikas, M. Fortier

SINTOMI VASOMOTORI
Modificare stile di vita: attivit fisica regolare, abolire il fumo, controllo del peso corporeo, ridurre
consumo di bevande calde e alcoolici (IC)
Il solo progestinico o contraccettivo orale a basso dosaggio pu essere offerto come alternativa nel
controllo della sintomatologia menopausale nella perimenopausa (IA)
Ogni sanguinamento vaginale dopo 12 mesi di amenorrea deve essere considerato sanguinamento
post-menopausale e quindi indagato (IA) Offrire HRT alle pazienti con POF o menopausa precoce
(IA), e raccomandarla fino allet di menopausa naturale (IIIC)
Terapia estrogenica pu essere offerta a pazienti con menopausa chirurgica per endometriosi (IA)

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PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI
Astenersi dalla prescrizione di HRT nelle pz con alto rischio tromboembolico (IA)
Indicare alla paziente in postmenopausa fattori di rischio per stroke (obesit, ipertensione e fumo di
sigaretta) (IA)
Prescrivendo HRT a pz pi anziane in postmenopausa indicare il rischio cardiovascolare: preferire
terapie estrogeniche a basso o ultrabasso dosaggio (IB)
Prescrivere HRT nelle pz diabetiche per ridurre i sintomi menopausali (IA)

HRT E CARCINOMA MAMMARIO


Periodicamente rivalutare i rischi e i benefici dellHRT (durata di HRT e rischio di Ca mammario)
(IA)
Prescrizione di HRT per controllo della sintomatologia menopausale in pz con aumentato rischio di
Ca mammario con appropriati counselling e sorveglianza (IA)
Discutere chiaramente sullincertezza del rischio associato ad HRT dopo dx di Ca mammario in pz
che vorrebbero intraprendere il trattamento (IB)

SINTOMI UROGENITALI
Coterapia progestinica non raccomandata come protezione endometriale nelle pz in terapia
estrogenica vaginale (IIIC)ECE in crema, anelli vaginali a rilascio di estradiolo o tavolette vaginali
di estradiolo sono raccomandate come trattamento efficace per latrofia vaginale (IA)
Coterapia progestinica non raccomandata come protezione endometriale nelle pz in terapia
estrogenica vaginale (IIIC)
Nel trattamento della stress incontinence le pz dovrebbero essere incoraggiate verso un approccio
non chirurgico come la perdita di peso nelle obese, fisioterapia del pavimento pelvico, stimolazioni
elettriche, pessario (II-1B)
Bladder drill (II-1B) e terapia con antimuscarinici (IA) sono raccomandate per il trattamento della
urge incontinence
Terapia estrogenica vaginale dovrebbe essere raccomandata per la prevenzione di infezioni urinarie
ricorrenti nelle donne in postmenopausa (IA)

UMORE, MEMORIA E COGNIZIONE


I soli estrogeni potrebbero essere un trattamento efficace nella sindrome depressiva nelle donne in
perimenopausa e potrebbe migliorare la risposta ai trattamenti antidepressivi, specialmente SSRIs
(IB).
La terapia estrogenica non raccomandata per ridurre il rischio di demenza in postmenopausa o per
ritardare la progressione della sindrome di Alzheimer poich solo limitati studi ne suggeriscono il
vantaggio (IB)

OSSO
Lobiettivo della terapia per osteoporosi quello di ridurre il rischio di frattura a prevenire la perdita
dosso (IB)
La stabilit o incremento della BMD riflette la risposta alla terapia in assenza di fratture da trauma
leggero o height loss.
Bisognerebbe valutare il rischio di frattura nella donna in postmenopausa in base ai propri fattori di
rischio: namely, et, BMD, pregresse fatture ed uso di glucocorticoidi (IB)
Supplementazione adeguata di calcio (1500 mg introito giornaliero) e vitamina D (800 IU/d di
supplemento) sarebbe necessario per prevenire la progressiva perdita di osso. La sola
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supplementazione di Calcio e vitamina D nelle pazienti con osteoporosi non sufficiente ma
sarebbe necessario interveno farmacologico con antiriassorbitivi o fc anabolici (IB)
Trattamento con alendronato, risedronato o acido zoledronico dovrebbero essere presi in
considerazione per ridurre il rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e dellanca (IA)
Etidronato un agente antiriassorbitivo e potrebbe essere efficace nel ridurre il rischio di fratture
vertebrali nelle pazienti ad alto rischio (IB)

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