MORBO CUSHING

La sindrome di Cushing è rappresentata da una costellazione di anomalie cliniche

provocate da livelli ematici cronicamente elevati di cortisolo o di corticosteroidi
ad esso correlati. Il morbo di Cushing è la sindrome di Cushing dovuta a
un'eccessiva produzione ipofisaria di ormone adrenocorticotropo, generalmente
secondaria a un adenoma ipofisario. I sintomi e i segni tipici comprendono
facies lunaris, obesità tronculare, tendenza alle ecchimosi e arti sottili. La
diagnosi si basa sul rilievo anamnestico di assunzione di corticosteroidi o sul
riscontro di elevato e/o relativamente autonomo cortisolo sierico. Il
trattamento dipende dalla causa.

EZIOLOGIA

L'iperfunzione della corteccia surrenale può essere ormone adrenocorticotropo-dipendente o

ormone adrenocorticotropo-indipendente.
L'iperfunzione ormone adrenocorticotropo-dipendente può derivare da
• Ipersecrezione di ormone adrenocorticotropo da parte della ghiandola pituitaria (malattia di
Cushing)

• Secrezione di ormone adrenocorticotropo da parte di un tumore non ipofisario, come un carcinoma

a piccole cellule del polmone o un tumore carcinoide (sindrome da secrezione ectopica di ormone
adrenocorticotropo)
• Somministrazione di ormone adrenocorticotropo esogeno

L'iperfunzione ormone adrenocorticotropo-indipendente in genere deriva da

• Somministrazione terapeutica di corticosteroidi

• Adenomi o carcinomi surrenalici

Le manifestazioni cliniche della sindrome di Cushing comprendono

• Faccia lunare con un aspetto pletorico

• Obesità del tronco con cuscinetti di grasso prominenti a livello sopraclaveare e cervicale dorsali
(gibbo di bufalo)

• Strie violacee (smagliature)

• Di solito, dita ed estremità distali molto sottili

È presente atrofia e astenia muscolare. La cute è sottile e atrofica, con scarso potere di
cicatrizzazione e suscettibile alle ecchimosi. Sull'addome possono comparire smagliature
purpuree. Sono caratteristiche comuni l'ipertensione, i calcoli renali, l'osteoporosi, l'intolleranza al
 glucosio, una ridotta resistenza alle infezioni e i disturbi psichiatrici. Nei bambini si osserva
caratteristicamente un blocco dell'accrescimento in altezza.
Le donne, di solito, presentano irregolarità mestruali. Nelle donne con tumori surrenalici, un
aumento della produzione di androgeni può portare allo sviluppo di irsutismo, calvizie temporale e
ad altri segni di virilismo.

DIAGNOSI

Cortisolo libero urinario

• Test di soppressione al desametasone
• Livelli di cortisolo sierico o di cortisolo salivare alla mezzanotte

• ACTH plasmatico; se rilevabile, test di provocazione

La diagnosi viene sospettata, generalmente, sulla base della sintomatologia caratteristica. La

conferma diagnostica (e l'identificazione delle cause) generalmente richiedono dosaggi ormonali e
test radiodiagnostici.

Misurazione del cortisolo libero urinario

In alcuni centri, l'iter diagnostico inizia con una misurazione di 24 h del cortisolo libero urinario, che
è elevato > 120 mcg/24 h (> 331 nmol/24 h) in quasi tutti i pazienti con sindrome di Cushing.
Tuttavia, molti pazienti con aumenti del cortisolo libero urinario tra 100 e 150 mcg/24 h (276 e 414
nmol/24 h) presentano obesità, depressione o ovaie policistiche, ma non la sindrome di Cushing. I
valori normali possono variare a seconda del dosaggio.
Un paziente con sospetta sindrome di Cushing con livelli di cortisolo libero urinario molto alti (> 4
volte il limite superiore alla norma) presenta quasi certamente la sindrome di Cushing. Da due a tre
risultati normali escludono di solito la diagnosi. Livelli leggermente elevati necessitano solitamente
di ulteriori indagini, così come valori normali in caso di forte sospetto clinico.
Deve essere anche effettuata una misurazione basale mattutina (p. es., 9 del mattino) del cortisolo
sierico.

Test di soppressione al desametasone

Un approccio alternativo consiste nel test al desametasone, durante il quale vengono somministrati
1, 1,5 o 2 mg di desametasone per via orale dalle 11 alle 12 di pomeriggio e il cortisolo sierico
viene misurato dalle 8 alle 9 del mattino il mattino successivo. Nella maggior parte dei pazienti
normali, questo farmaco sopprime i valori mattutini sierici di cortisolo a < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L),
mentre nei soggetti con sindrome di Cushing si osservano sempre livelli più elevati. Un test più
specifico ma ugualmente sensibile consiste nella somministrazione di 0,5 mg per via orale
di desametasone ogni 6 h per 2 giorni (basse dosi). Di solito, una chiara incapacità di sopprimere i
livelli di cortisolo in risposta al desametasone a basse dosi stabilisce la diagnosi, a meno che non
ci sia motivo di sospettare un assorbimento o un metabolismo del desametasone anomali.
Misurazione del cortisolo a mezzanotte

Se i risultati delle misurazione del cortisolo libero urinario e del test di soppressione
al desametasone non sono dirimenti, il paziente viene ricoverato per la misurazione del cortisolo
plasmatico a mezzanotte, che è un'indagine che più facilmente porta a conclusione il processo
diagnostico. In alternativa, campioni di saliva possono essere raccolti e conservati in frigo a casa. Il
cortisolo varia normalmente da 5 a 25 mcg/dL (138-690 nmol/L) nelle prime ore del mattino (tra le
6 e le 8 del mattino) e diminuisce gradualmente fino a < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L) a mezzanotte. I
pazienti con sindrome di Cushing presentano di solito normali livelli di cortisolo sierico al mattino,
ma non presentano il normale declino diurno nella produzione di cortisolo, per cui i livelli sierici
serali del cortisolo sono più alti della norma e la produzione totale di cortisolo nelle 24 h può
essere elevata. I normali intervalli del cortisolo salivare di mezzanotte variano a seconda del
dosaggio.
Il cortisolo sierico può essere falsamente elevato nei soggetti con aumento congenito della
globulina legante i corticosteroidi o in corso di terapia estrogenica, ma in questi pazienti le
variazioni diurne rimangono normali.
Misurazione dell'ACTH plasmatico

I livelli di ormone adrenocorticotropo vengono misurati per determinare la causa della sindrome di
Cushing. Livelli non misurabili, sia basali che, soprattutto, in risposta all'ormone di rilascio
della corticotropina, suggeriscono una causa surrenalica primitiva. Livelli elevati suggeriscono una
causa ipofisaria o una fonte ectopica. Se invece l'ormone adrenocorticotropo è misurabile, i test di
stimolo aiutano a differenziare il morbo di Cushing dalla più rara sindrome da secrezione ectopica
di ormone adrenocorticotropo. In risposta ad alte dosi di desametasone (2 mg per via orale ogni 6
h per 48 h), i livelli sierici di cortisolo delle 9 del mattino diminuiscono di > 50% nella maggior parte
dei pazienti con morbo di Cushing, ma raramente in quelli con sindrome da secrezione ectopica di
ormone adrenocorticotropo. Al contrario, i livelli di ormone adrenocorticotropo e di cortisolo
aumentano > del 50% e del 20% rispettivamente, in risposta all'ormone corticotropo umano o
bovino (100 mcg EV o 1 mcg/kg EV), nella maggior parte dei pazienti con morbo di Cushing, ma
molto raramente in quelli affetti da sindrome da secrezione ectopica di ormone adrenocorticotropo
Un approccio alternativo per la localizzazione del luogo di produzione dell'ormone
adrenocorticotropo, che è più accurato ma più invasivo, è rappresentato dal cateterismo di
entrambi i seni petrosi (che drenano l'ipofisi) e dal dosaggio dell'ormone adrenocorticotropo sul
sangue prelevato da queste vene, 5 minuti dopo un bolo di ormone di rilascio della corticotropina
100 mcg o 1 mcg/kg (umano o bovino). Un rapporto ormone adrenocorticotropo centrale/ormone
adrenocorticotropo periferico > 3 esclude praticamente la sindrome da secrezione ectopica di
ormone adrenocorticotropo mentre un rapporto < 3 indica la necessità di cercare una sede di
produzione ectopica. Se l'ormone di rilascio della corticotropina non è disponibile, vi è una qualche
evidenza che la desmopressina 10 mcg possa essere ugualmente efficace.
 Diagnostica per immagini

La diagnostica per immagini ipofisaria viene effettuata se i livelli di ormone adrenocorticotropo e i

test di stimolo suggeriscono un'origine ipofisaria; la RM con gadolinio è l'indagine più accurata, ma
alcuni microadenomi sono visibili anche alla TC. Se i test suggeriscono una causa non ipofisaria,
l'imaging comprende TC ad alta risoluzione del torace, del pancreas e delle ghiandole surrenali;
scintigrafia o PET con octreotide radiomarcato o, preferibilmente, Gallio-68 dotatate e
occasionalmente PET con fluorodeossiglucosio. Può essere necessario il cateterismo dei seni
petrosi per differenziare le fonti ipofisarie da quelle ectopiche.

Nei bambini con morbo di Cushing, i tumori ipofisari sono molto piccoli e, di solito, non sono
evidenziabili alla RM. Il cateterismo dei seni petrosi è particolarmente utile in questa situazione. La
RM è preferibile alla TC nelle donne in gravidanza, per evitare l'esposizione fetale alle radiazioni.

Trattamento della sindrome di Cushing

• Elevata assunzione di proteine, e somministrazione di potassio (o farmaci risparmiatori di potassio
come lo spironolattone)

• Inibitori surrenali come il metirapone o il ketoconazolo e raramente il mitotano o nuovi farmaci

come l'osilodrostato e il levoketoconazolo

• Chirurgia o radioterapia per rimuovere i tumori secernenti ormone adrenocorticotropo ipofisari,

surrenalici ed ectopici

• A volte analoghi della somatostatina o agonisti della dopamina per bloccare la secrezione di

ormone adrenocorticotropo, o mifepristone, antagonista del recettore glucocorticoide
Inizialmente, le condizioni generali del paziente devono essere supportate da un elevato introito di
proteine e da un'appropriata somministrazione di K. Se le manifestazioni cliniche di
ipercortisolismo sono gravi, può essere ragionevole inibire la secrezione corticosteroidea mediante
la somministrazione di metirapone 250 mg-1 g per via orale 3 volte/die o di chetoconazolo 400 mg
per via orale 1 volta/die, aumentando la dose fino a un massimo di 400 mg 3 volte/die. Il
ketoconazolo è probabilmente a più lenta insorgenza e talvolta epatotossico. Le alternative
comprendono il mitotano e i nuovi farmaci levoketoconazolo e osilodrostat, che bloccano la
steroidogenesi, o il mifepristone che è un antagonista del recettore. L'etomidato per via parenterale
(un anestetico EV che blocca anche la produzione di cortisolo) può essere un salvavita per i
pazienti con sintomi fulminanti; viene somministrato per infusione EV: la dose iniziale è di solito 1-2
mg/ora, aumentata se necessario, con frequenti valutazioni dei livelli di cortisolo e della
conseguente titolazione della dose.

Tumori ipofisari ACTH-secernenti

I tumori ipofisari che producono un'eccessiva produzione di ormone adrenocorticotropo sono

rimossi chirurgicamente o trattati mediante radioterapia. Se nessun tumore viene evidenziato dalle
procedure di diagnostica per immagini, ma è verosimile un'origine ipofisaria, può essere effettuata
un'ipofisectomia totale, soprattutto nei pazienti anziani. I pazienti più giovani possono ricevere
un'irradiazione a supervoltaggio dell'ipofisi, con una somministrazione di 45 Gy (Gray). Tuttavia,
nei bambini, l'irradiazione può ridurre la secrezione di ormone della crescita e, occasionalmente,
può causare pubertà precoce. In centri speciali, un fascio focalizzato di radioterapia può essere
somministrato in dose singola (radiochirurgia). In alternativa, se disponibile può essere usata la
terapia con fascio di protoni. La risposta alla terapia radiante può, in alcuni casi, richiedere diversi
anni, ma la risposta è più rapida nei bambini.

Gli studi suggeriscono che i casi lievi di malattia persistente o ricorrente possono beneficiare di
farmaci che sopprimono la secrezione di ormone adrenocorticotropo, tra cui l'analogo della
somatostatina e l'agonista della dopamina cabergolina. Tuttavia, l'iperglicemia è un effetto negativo
significativo del pasireotide. In alternativa, i recettori dei corticosteroidi possono essere bloccati
con il mifepristone. Il mifepristone, recettore antagonista del glucosio, aumenta i livelli sierici di
cortisolo, ma blocca gli effetti dei corticosteroidi e può causare ipokaliemia.
La surrenectomia bilaterale viene riservata ai pazienti con ipercorticosurrenalismo ipofisario, che
non rispondono né all'esplorazione ipofisaria (con eventuale adenomectomia) né alla terapia
radiante, o a coloro che non hanno riscontrato vantaggi dalla chirurgia e nei quali la radioterapia è
controindicata. La surrenectomia richiede la terapia ormonale corticosteroidea sostitutiva per tutta
la vita.

Tumori adrenocorticali corticosteroidi secernenti

I tumori adrenocorticali vengono asportati chirurgicamente. I pazienti devono ricevere del cortisolo
durante l'intervento chirurgico e nel periodo postoperatorio, dal momento che la corteccia
surrenale non interessata dal tumore sarà atrofica e soppressa. Gli adenomi benigni possono
essere asportati per via laparoscopica. Nel caso di un'iperplasia surrenalica multinodulare, può
essere necessaria la surrenectomia bilaterale. Anche dopo una surrenectomia teoricamente totale,
in alcuni pazienti si assiste a una riattivazione funzionale.

Tumori secernenti ACTH ectopico

La sindrome da secrezione ectopica di ormone adrenocorticotropo viene trattata rimuovendo il

tumore non ipofisario secernente l'ormone adrenocorticotropo. Tuttavia, in alcuni casi, il tumore è
disseminato e non può essere escisso. Gli inibitori degli enzimi surrenalici, quali il metirapone alla
dose di 500 mg per via orale 3 volte/die (fino a un totale massimo di 6 g/die) o il mitotano, 0,5 g per
via orale 1 volta/die, aumentando le dosi fino a un massimo di 3-4 g/die, in genere evitano
l'insorgenza di gravi turbe metaboliche (p. es., l' ipokaliemia). Quando viene utilizzato il mitotano,
possono essere necessarie grandi dosi di idrocortisone o di desametasone, rendendo talvolta
inaffidabile la misurazione della produzione di cortisolo. Può anche svilupparsi ipercolesterolemia
grave. Il chetoconazolo 400-1200 mg per via orale quotidianamente blocca anche la sintesi
corticosteroidea, sebbene possa causare epatotossicità e una sintomatologia addisoniana. Il
mifepristone può anche essere utile per il trattamento della sindrome da secrezione ectopica di
ormone adrenocorticotropo; tuttavia, poiché blocca l'azione del cortisolo ma non abbassa i livelli
 sierici, il monitoraggio del suo utilizzo può essere problematico. In una situazione di emergenza,
l'etomidato parenterale può produrre una rapida caduta del cortisolo sierico, ma il suo uso richiede
un attento monitoraggio.
A volte i tumori secernenti ormone adrenocorticotropo ectopico rispondono agli analoghi della
somatostatina a lunga durata d'azione (p. es., octreotide e/o altri), sebbene la
somministrazione > 2 anni richieda uno stretto follow up dal momento che può causare una forma
lieve di gastrite, calcoli biliari, colangite, e malassorbimento.
Sindrome di Nelson

La sindrome di Nelson compare quando l'ipofisi continua ad aumentare di volume, dopo la

surrenectomia bilaterale, causando un marcato aumento della secrezione di ormone
adrenocorticotropo e dei suoi precursori, portando a una grave iperpigmentazione. Questa si
verifica in circa 20-25% dei pazienti che vengono sottoposti a surrenectomia. Il rischio è
probabilmente ridotto se il paziente viene sottoposto a radioterapia ipofisaria profilattica al
momento della surrenectomia.

Sebbene la terapia radiante possa arrestare la continua crescita ipofisaria, in molti pazienti è
necessaria anche l'ipofisectomia. Le indicazioni per ipofisectomia sono le stesse per ogni tumore
pituitario: un aumento di dimensioni tale da causare l'invasione delle strutture circostanti,
determinando difetti del campo visivo, compressione dell'ipotalamo o altre complicanze.

La radioterapia può essere somministrata, se non è stata somministrata al momento della

surrenectomia bilaterale. La radiochirurgia, o la terapia radiante a fascio focalizzato, possono
essere somministrate in una singola frazione, quando è già stato effettuato un trattamento radiante
esterno standard, se la lesione è localizzata a una distanza di sicurezza ragionevole dal nervo
ottico e dal chiasma.

Punti chiave
• La diagnosi è di solito fatta con il riscontro di livelli elevati di cortisolo sierico notturno, di
cortisolo salivare o del livello di cortisolo libero urinario nelle 24 h, e con un test di
soppressione al desametasone in cui il cortisolo sierico non si sopprime.
• Le cause ipofisarie si distinguono dalle cause non ipofisarie in base ai livelli di ormone
adrenocorticotropo.

• Per identificate una possibile causa tumorale ci si avvale quindi della diagnostica per
immagini.

• I tumori sono di solito trattati chirurgicamente o con radioterapia.

• Possono essere somministrati metetrapone, ketoconazolo, levoketoconazolo o osilodrostat

per sopprimere la secrezione di cortisolo surrenalico prima del trattamento definitivo o può
essere somministrato l'antagonista recettoriale mifepristone.
• Il pasireotide o la cabergolina per sopprimere la secrezione di ormone adrenocorticotropo
possono essere somministrati a pazienti con tumori ipofisari ricorrenti o tumori diffusi che
producono ormone adrenocorticotropo ectopico.