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IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO

L'iperaldosteronismo rappresenta la causa pi frequente sia di ipertensione arteriosa di tipo endocrino sia
di eccesso di mineralcorticoidi.
Nell'ambito delle ipertensioni arteriose, le ipertensioni endocrine vanno da un
5 a un 10% e di queste l'iperaldosteronismo primario la forma pi frequente.
Se mettiamo a confronto l'attivit sodio-ritentiva dei mineralcorticoidi il pi potente risulta l'aldosterone
che mostra un'attivit 3000 volte superiore rispetto al cortisolo, che non un mineralcorticoide, a cui
viene attribuita un'attivit pari a uno;
Seguito poi da uno dei precursori, il DOC che il desossicorticosterone e dal corticosterone, sempre un
precursore, che ha un'attivit relativa di 15.
Questi ormoni normalmente in fisiologia hanno un peso bassissimo per in alcune patologie come la
sindrome di Cushing, cos come in alcuni deficit della steroidogenesi che si associano ad ipertensione
arteriosa, tendono invece ad essere prodotti in grande quantit e sono responsabili dell'ipertensione
arteriosa. L'attivit di sodio-ritenzione a livello del rene, a livello delle ghiandole sudoripare e salivari, a
livello dell'intestino determiner un aumento del sodio e del liquido extracellulare e un aumento della
volemia.
L'aldosterone sulla cellula principale del tubulo renale ha sia azioni trascrizionali, per cui fa aumentare la
sintesi del trasportatore del sodio, sia azioni non trascrizionali, stimolando il trasportatore ATPasi
dipendente del sodio determinando cos il riassorbimento del sodio. Questa ritenzione del sodio a sua
volta responsabile dell'attivazione dell'ATPasi e della pompa idrogenionica, che porta fuori, nel lume del
tubulo renale, gli idrogenioni; quindi l'aldosterone determina sodio-ritenzione e fuoriuscita di idrogenioni,
meccanismo responsabile dell'alcalosi metabolica.
L'aldosterone sotto il controllo del sistema renina-angiotensina. Questo non significa che l'ACTH non
abbia un'azione sulle cellule della glomerulare, presente infatti il recettore dell'ACTH su queste cellule e
l'ACTH ha un ruolo di stimolo, secondario per rispetto alla renina-angiotensina, ecco perch in presenza
di un deficit dell'ACTH la secrezione dell'aldosterone non ne risente in maniera fondamentale.
Come fa l'eccesso di aldosterone, di mineralcorticoidi in linea generale, a dare un'ipertensione arteriosa?
Abbiamo gi visto che la ritenzione di sodio determina l'aumento del volume plasmatico, questo gi uno
dei meccanismi con i quali si ha un aumento la pressione arteriosa, ma l'aldosterone trova dei suoi
recettori anche nei miociti cardiaci e ha un effetto ionotropo positivo a livello cardiaco; quindi c'
un'azione diretta dell'aldosterone sul cuore. La ritenzione di sodio in un 50% dei casi si associa a
ipopotassiemia che rappresenta uno stimolo alla vasocostrizione; questi sono gi 3 meccanismi diversi
tramite i quali l'eccesso di mineralcorticoidi e quindi l'eccesso di aldosterone, pu provocare ipertensione
arteriosa. L'azione dei mineralcorticoidi tende a far incrementare, in alcuni casi per azione diretta in altri
casi per azione indiretta, la concentrazione di sodio intracellulare; questo si traduce in aumento anche del
calcio intracellulare a livello della muscolatura liscia, per esempio dei vasi, determinando quindi un
aumento del tono, con ipertono della muscolatura liscia e tendenza alla vasocostrizione. Ma i
mineralcorticoidi, quindi l'aldosterone, agiscono anche sul sistema nervoso centrale; ci sono infatti
recettori anche nel sistema nervoso centrale, quindi c' un'attivazione di quei centri che, tramite il
sistema nervoso autonomo, regolano sia l'attivit cardiaca che vascolare e quindi vasocostrizione; cos
come, per lo stesso motivo, si riduce l'attivit dei barocettori e quindi c' una minore risposta
vasodilatativa all'azione ipertensivizzante. L'aumento di mineralcorticoidi, oltre a determinare
vasocostrizione per tutti questi meccanismi, fa s che la cellula della muscolatura liscia dei vasi e anche la
cellula cardiaca per alcuni aspetti, diventi maggiormente sensibile all'azione delle catecolammine, quindi a
parit di catecolammine che io ho in circolo avr un vaso che risponde in maniera maggiore.
L'iperaldosteronismo primario conosciuto anche come Malattia di Chon perch questo autore, Chon,
l'ha descritta verso la met degli anni '50 in una donna di 34 anni con ipertensione arteriosa. Questa
paziente aveva una spiccata ipokaliemia e alcalosi metabolica e l'autore osserv che tutto questo era
legato ad un adenoma del surrene, quello che appunto nominato tutt'ora nei testi di patologia come
adenoma di Chon, che secerne aldosterone.
Oggi la prevalenza dell'iperaldosteronismo aumentata rispetto al passato perch stato introdotto un
nuovo metodo di screening. Prima infatti il principale screening per l'aldosteronismo era l'ipokaliemia che
consentiva l'identificazione solo del 50% degli iperaldosteronismi, ci significa che fino all'introduzione di
questo test, non si diagnosticava un 50% degli iperaldosteronismi. L'introduzione di questa nuova tecnica,
che consiste nella valutazione del rapporto concentrazione di aldosterone plasmatico e attivit reninica
plasmatica (PRA) (oggi in alcuni laboratori pu essere sostituita dalla concentrazione della renina
plasmatica), ha portato ad individuare molte pi forme, cosicch nell'ambito delle ipertensioni arteriose,
l'iperaldosteronismo pu arrivare addirittura fino ad essere un 13% di tutte le cause, quindi quasi ad un
raddoppio di quelli che erano i casi precedentemente descritti. Grazie all'introduzione di questo rapporto
(ARR), i casi di iperaldosteronismo per anno scoperti in Italia, ma anche negli Stati Uniti, in Asia, nel Sud
America ed in altre parti del mondo sono pi che raddoppiati . Questo risulta importante anche
nell'ambito della diagnosi differenziale dell'ipertensione arteriosa, per cui se viene esclusa l'ipertensione
essenziale, la prima causa a cui dobbiamo pensare, insieme all'ipertensione nefrovascolare ,
l'iperaldosteronismo.
Quali sono le cause di iperaldosteronismo primario? Quello che era l'adenoma di Chon, che fino a 10 anni
fa era considerato la causa pi frequente, oggi rappresenta circa un terzo dei casi; un adenoma
generalmente singolo della corteccia surrenale, che poi deriva dalla zona glomerulare della corteccia
surrenale e che produce aldosterone. Pi della met dei casi sono legati ad una iperplasia bilaterale,
sempre della zona glomerulare della corteccia surrenale; abbiamo poi un 2% in cui l'iperplasia
monolaterale; fortunatamente meno dell'1% un carcinoma secernente aldosterone; molto rare sono
forme congenite, familiari, ereditarie per dei difetti genetici; anche praticamente un'eccezione la
possibilit, nell'ambito delle sindromi paraneoplastiche endocrine, che un tumore ectopico possa
produrre aldosterone.
Per quanto riguarda il quadro clinico, l'ipertensione arteriosa non solo il sintomo fondamentale, ma
spesso l'unico sintomo che abbiamo; in una met dei pazienti e addirittura oggi, via via che lo screening
individua sempre pi pazienti, possiamo arrivare anche a meno della met, in circa un terzo dei pazienti,
abbiamo l'ipopotassiemia e un'ipopotassiemia clinicamente manifesta, quindi avere un'astenia, adinamia,
le parestesie, i crampi muscolari, nei casi pi gravi si pu arrivare anche a delle aritmie o alla paralisi
intermittente proprio in conseguenza all'ipopotassiemia; cos come altri sintomi possono essere
conseguenza dell'alcalosi metabolica: polidipsia, poliuria, ipereccitabilit neuromuscolare con i segni di
Chvostek e Trousseau positivi. Perch possiamo avere questa ipereccitabilit neuromuscolare legata
all'alcalosi metabolica? Per il calcio dissociato, perch viene ad essere ridotta, nelle condizioni di alcalosi,
la quantit di calcio ionizzato, di calcio libero, quindi abbiamo una condizione di ipocalcemia relativa che
per pu essere sintomatica.
Domanda: "Professore ma l'ipertensione arteriosa di grado severo, variabile..?"
Allora come reperto ambulatoriale una ipertensione arteriosa varia, cio pu essere media, pu essere
medio-grave, il problema ed uno dei problemi delle ipertensioni secondarie che queste, sia perch
tendono a dare nel tempo, cio una ipertensione che si aggrava, ma anche per una persistenza, cio dei
danni legati ad altri fattori, da pi frequentemente complicanze, cio in questi pazienti, le complicanze
dell'ipertensione: ictus, retinopatia, cardiopatia, ecc sono pi gravi e pi frequenti; perch altrimenti si
potrebbe pensare che dando un antipertensivo, qualunque esso sia e abbassando la pressione arteriosa, si
possa risolvere il problema; a parte che pi difficile farlo con un antipertensivo non specifico, ma anche
per le azioni ulteriori che hanno questi ormoni i danni d'organo sono molto maggiori e tende comunque
ad essere pi grave rispetto all'ipertensione essenziale come dato medico; poi il singolo paziente pu
essere diverso da caso a caso.
Fondamentalmente un'immagine legata a quello che dicevamo prima, che il miocita cardiaco, cos come
i fibroblasti cardiaci, risentono e hanno recettori per l'aldosterone, quindi l'iperaldosteronismo,
indipendentemente dal meccanismo dell'ipertensione, quindi indipendentemente dal fatto fisico, che
l'ipertensione ha la sua azione sulla muscolatura, tende a formare l'ipertrofia proprio come azione fisica,
qui abbiamo anche l'azione endocrina che tende a favorire l'ipertrofia e la fibrosi, proprio come
conseguenza dell'iperaldosteronismo, di eccesso di mineralcorticoidi e quindi una volta che noi abbiamo il
sospetto clinico, o comunque ci troviamo di fronte alla necessit di valutare un iperteso per una forma
secondaria, questo metodo che stato appunto introdotto da una decina d'anni e che appunto il
rapporto aldosterone plasmatico/attivit renina plasmatica, viene ad essere il miglior test di screening per
l'aldosteronismo primario.
Per aumentare l'accuratezza molti autori ritengono importante valutare attentamente i farmaci assunti
dal paziente e se questi possano interferire in qualche modo con il test; quindi, ad esempio, se il paziente
ipokaliemico sar necessario correggere l'ipokaliemia per evitare di avere dei falsi, in caso di terapia con
antialdosteronici o con amiloride necessaria la sospensione pi di un mese prima, in caso di uso di
contraccettivi o FANS questi devono essere sospesi per tre settimane.
Recentemente stata introdotta la determinazione della concentrazione reninica plasmatica in
sostituzione dell'attivit in quanto pi semplice da determinare. In tale condizione patologica la
concentrazione di renina sar bassa perch il feedback sar tale che il rene non sar stimolato a produrre
renina. In passato data la difficolt nell'avere un dosaggio affidabile della quantit di renina, si preferiva
fare l'attivit reninica plasmatica valutando quindi l'attivit enzimatica; l'enzima per delicatissimo,
basta infatti una variazione nella temperatura per determinare un'alterazione della sua attivit; molto
delicato diventa quindi anche il prelievo che necessita di accortezze maggiori aumentando cos il rischio di
errori durante questi passaggi.
Proprio per tutti questi motivi oggi, sempre di pi, ci si sta spostando verso la concentrazione reninica,
che ha gi sostituito o sta per sostituire in quasi tutti gli ospedali l'attivit reninica.
Il riscontro di un valore alto, sopra al cut off, del rapporto aldosterone/concentrazione reninica
plasmatica, in caso di sospetto di iperaldosteronismo, non consente comunque di confermare la diagnosi;
sono indispensabili a tale scopo altri test che vengono appunto indicati come test di conferma.
Non necessario svolgerli tutti dato che questi test sono alternativi; per esempio quello al
fluoroidrocortisone, che poi un mineralcorticoide, il gold standard, ma anche il pi complicato ed
per questo che nella pratica si fa di meno. La scelta del test quindi viene a dipendere dalle condizioni in cui
si lavora, se in un ambiente ospedaliero o non ospedaliero, se in day hospital o non in day hospital e cos
via. Tutti questi test sono fondamentalmente dei test di soppressione che sfruttano dei normali
meccanismi fisiologici, cio sfruttano tutti quei meccanismi che in natura fanno ridurre la secrezione di
aldosterone.
Il test dell'infusione salina un test abbastanza utilizzato perch si pu fare in condizioni di day hospital o
anche di ambulatorio prolungato perch ho bisogno di mantenere il paziente per 4 ore durante le quali
somministro 2 litri di soluzione fisiologica, aumento la volemia di questo paziente, aumento anche la
concentrazione di sodio riducendo cos, in condizioni normali, la secrezione di aldosterone; se ho un
iperaldosteronismo primario questa riduzione non si ha, potendo confermare cos l'iperaldosteronismo.
Un altro test di soppressione prevede di dare direttamente un carico di sodio, invece della
somministrazione di una soluzione fisiologica e questo pu essere fatto anche non in day hospital. Il test
stato codificato per valutare l'aldosterone nelle urine nelle 24 ore per cui non si valuta tanto
l'aldosteronemia ma l'aldosterone prodotto nelle 24 ore nelle urine, comunque a questo paziente si fa
fare questa dieta ipersodica per 3 giorni di fila e poi si fa raccogliere l'urina nelle 24 ore e si va a dosare
l'aldosterone; anche qui un soggetto normale avr l'aldosterone al di sotto del valore soglia e un soggetto
con iperaldosteronismo ce l'avr invece al di sopra.
Il fluoroidrocortisone, un mineralcorticoide molto potente, quando somministrato in un soggetto
normale, porta ad una riduzione della secrezione di aldosterone, se nel paziente per la secrezione di
aldosterone autonoma, aumentata, questo non avr alcun effetto; deve essere inoltre svolto in maniera
particolare, cio dando continuamente il sale e il potassio per evitare che si abbiano degli eccessi di
sodiemia ma anche di ipopotassiemia; comunque anche qui nel soggetto normale questo test sopprime
l'aldosterone. Questo appunto il gold standard, cio il test che d la migliore accuratezza diagnostica,
minor numero di falsi negativi e di falsi positivi per un test complicato per cui nella pratica clinica viene
fatto pochissimo.
Il test al captopril, che un ACE inibitore, si fa quando non possibile usare gli altri test, come nel caso in
cui il paziente iperteso mostri anche una condizione di morbidit cardiovascolare per cui fare un test al
sodio o anche un test all'infusione salina con sovraccarico di liquidi potrebbe essere rischioso. I captopril,
essendo un ACE inibitore, determiner in un soggetto con ipertensione essenziale riduzione della renina e
quindi anche dell'aldosterone ma in un soggetto con iperaldosteronismo primitivo, non si avr alcuna
risposta.
Quindi il messaggio che voi dovete ricordare questo: sono 4 test, tutti e 4 di soppressione, se si riduce
l'aldosterone possibile escludere l'iperaldosteronismo, se non si riduce si pu confermare
l'iperaldosteronismo.
Una volta confermata la diagnosi di iperaldosteronismo primario, non interessa a questo punto sapere se
si tratta di un adenoma singolo o di una iperplasia bilaterale (poi le due cose spesso coincidono),
importante per sapere se si tratta di una forma responsiva o non responsiva allo stimolo fisiologico e a
tale scopo si utilizza il test del cambiamento di postura. Se ho un paziente ricoverato, faccio un prelievo
quando il paziente sta a letto e poi lo faccio stare in attivit ortostatica per 2-4 ore; siccome pi
frequentemente ho il paziente che arriva in day hospital o in laboratorio, faccio un prelievo, considerando
quello dell'ortostatismo, appena il paziente arrivato, poi lo tengo 4 ore sdraiato sul lettino e faccio il
prelievo in clinostatismo. In fondo l'ortostatismo che fa? Attiva il sistema renina-angiotensina-
aldosterone, come condizione fisiologica, allora se il paziente ha una forma responsiva e questo nella
maggioranza dei casi si ha in presenza di una iperplasia spesso bilaterale, allora questa essendo una
forma che produce un eccesso di aldosterone, che con i normali test che abbiamo visto fino ad ora non
viene ad essere soppresso, per risponde al passaggio dal clino all'ortostatismo e quindi l'ortostatismo mi
far si che io aumento la mia quota di aldosterone. Viceversa e questo si verifica pi frequentemente
nelle forme di adenoma, le forme non responsive, non hanno differenza fra clino e ortostatismo. Quindi
diciamo, se tutti gli altri test di conferma sono test di soppressione, questo un test di stimolo e quindi le
forme responsive sono quelle che rispondono all'ortostatismo, cio aumentando ulteriormente la
produzione di aldosterone. In genere questo test lo si utilizza una volta che stata confermata la diagnosi
di iperaldosteronismo primario insieme con la diagnostica per immagini, perch si integrano, per
distinguere se ci si trova di fronte ad una forma responsiva, che frequentemente bilaterale ed
un'iperplasia o se mi trovo di fronte ad una forma non responsiva che generalmente un adenoma ed
monolaterale; questa distinzione importante anche per la terapia. Il test della postura viene associato
infatti alla tac o alla risonanza (la scintigrafia meglio non usarla perch frequenti sono i falsi e i risultati
dubbi, quindi praticamente non la fa nessuno, solo alcuni che tendono a studiarla ed introdurla come
metodo); la risonanza per ha una sensibilit inferiore per cui per il surrene si preferisce la tac,
soprattutto la tac a strato sottile, che ha una risoluzione maggiore. E'chiaro per che se ho un
microadenoma non lo vedo e proprio per questo importante fare insieme la tac con il test della postura,
insieme cio nello stesso momento della mia cronologia diagnostica perch in questo momento che io
devo stabilire se ho una forma responsiva quindi pi frequentemente bilaterale o non responsiva e quindi
unilaterale.
Questa una tac che mi ha dato un collega in cui possibile vedere, ma se non c'erano le frecce non le
riuscivamo a vedere a questa distanza e a queste dimensioni, anche due piccole lesioni bilaterali, quindi
ecco spesso noi abbiamo delle immagini altamente diagnostiche, ma molto spesso giochiamo con delle
dimensioni in cui si pu avere, se ricordate l'altra volta, un incidentaloma surrenale che ci confonde le
idee, ecco perch non mi posso fidare solo della diagnostica per immagini ma devo mettere insieme
anche il test della postura.
In alcuni casi addirittura occorre ricorrere al cateterismo venoso delle vene surrenali per fare un prelievo
da entrambi i lati e vedere se c' un gradiente, quindi andare a dosare l'aldosterone refluo dalla vena
surrenale. E' necessario dunque arrivare con il catetere fino alle vene surrenali e tale procedura risulta
molto difficoltosa specie a livello della destra che va direttamente sulla cava formando anche un angolo
che rende la cateterizzazione complessa. Si tratta quindi di un cateterismo non facile e ci sono infatti
molto dubbi ma considerato il gold standard; grazie ad esso infatti riesco a dire da un lato e dall'altro se
ho differenza di aldosterone e dire se sono in presenza di una forma unilaterale o bilaterale. Pi
frequentemente si cerca comunque di fare questa distinzione tramite l'associazione tac pi test della
postura, distinzione fondamentale soprattutto per l'approccio terapeutico considerando anche gli effetti
che l'aldosterone ha su cuore e altri organi. In caso di un adenoma non responsivo unilaterale o anche di
una iperplasia che unilaterale, la terapia di scelta sar quella chirurgica, asportazione del surrene,
adrenalectomia unilaterale, quindi sar possibile salvare l'altro surrene evitando cos un Addison, in
questo caso l'effetto sar molto rapido e i farmaci antialdosteronici diventano di seconda scelta in un
paziente che non si vuole o che non si pu operare. In caso di una forma bilaterale non sar possibile fare
l'intervento chirurgico, non si pu infatti curare una malattia causandone un'altra e allora la terapia di
prima scelta, a parte la dieta iposodica, sar quella con antialdosteronici, quindi con farmaci che essendo
antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi bloccano quelle azioni dei mineralcorticoidi anche a livello
del cuore, dei reni, dei vasi e solo di seconda scelta sono altri farmaci, come l'amiloride, che agiscono per
esempio, sulla pompa del sodio, oppure altri antipertensivi ;ma chiaro che vengo a perdere, quindi qui
curo i danni dell'ipertensione ma vengo a perdere quel fattore protettivo nei confronti di un'eccessiva
secrezione dell'aldosterone.
Domanda: " Come ci comportiamo? Come se fosse bilaterale, quindi solo con la terapia medica?"
Diciamo che la situazione che pi probabile che si verifichi che questo possa avere un adenoma non
secernente da un lato, quindi essere un incidentaloma, che come dicevamo l'altra si riscontra in un 5-10%
della popolazione, un adenoma che sia silente e abbia sull'altro lato una iperplasia magari unilaterale;
questa la situazione pi probabile e qui potrebbe essere utile il cateterismo. Allora non importante se
sia adenoma, ecco perch importante forme responsive, non responsive, bilaterale, unilaterale, perch
non importante, essendo l'adenoma una lesione benigna, non tanto importante l'anatomia patologica
diciamo, se sono uni o bilaterali se unilaterale che sia una iperplasia lo togliamo, se bilaterale o l'uno o
l'altro quindi anche se abbiamo in questo caso uno e l'altro, comunque una lesione bilaterale e quindi ci
comportiamo in questa maniera per non provocare un Addison.
I farmaci antialdosteronici hanno il vantaggio in questo caso di essere proprio dei farmaci specifici per
questo problema patologico. I farmaci classici, come lo spironolattone o anche il carbonato di potassio
che poi metabolicamente correlato, hanno tra le conseguenze principali un' azione antiandrogena;
quindi nel soggetto maschile danno dei problemi di antiandrogenismo che possono anche essere
invalidanti: la ginecomastia ma anche una disfunzione erettile. Recentemente per uscito un farmaco,
l'eplerenone, che per non ancora arrivato in Italia, che riduce notevolmente l'effetto sul recettore degli
androgeni e che quindi quasi non presenta pi questi effetti collaterali. Questa una molecola simile allo
spironolattone, che mantiene quindi la sua attivit antialdosteronica ma perde molto dell'attivit
antiandrogena. Questa diapositiva fa vedere come appunto l'azione proprio del blocco del recettore dei
mineralcorticoidi quindi indipendentemente dalla soluzione dell'ipertensione arteriosa migliora tutti
questi parametri cardiaci che vanno anche appunto a quello che il rischio di morte improvvisa,
dell'ipertrofia, le alterazioni a livello dei vasi e anche dei vasi renali .
(Riferito a slides) Abbiamo gi risposto a questa domanda dicendo appunto tutti gli altri danni su tutte le
altre strutture che vanno al di fuori della semplice ipertensione arteriosa; questo anche uno dei motivi
per cui farmaci come gli antiangiotensina, i sartanici che sono gli antirecettori dell'angiotensina, oggi sono
diventati tra i principali farmaci dell'ipertensione arteriosa indipendentemente dall'iperaldosteronismo
perch vanno a proteggere gli organi bersaglio da tutte queste azioni che il sistema renina-angiotensina-
aldosterone pu provocare di danno.