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Facolt di Farmacia

Dipartimento Farmacobiologico
Sezione di Farmacologia

FARMACI
ANTIPROTOZOARI

Farmacologia e Tossicologia

Dott.ssa Sabata Pierno

PROTOZOI
Rizopodi
Entamoeba
histolytica

Flagellati
Giardia lamblia
Tricomonas hominis
T. tenax
T. vaginalis
Tripanosoma gambiense
T. rhodesiense
T. cruzi
Leishmania donovani
L. tropica
L. braziliensis
L. mexicana

Sporozoi
Toxoplasma gondi
Plasmodium falciparum
P. malariae
P. ovale
P. vivax

RIZOPODI:
cyst

ENTAMOEBA
Causa amebiasi
trasmissione via oro-fecale
parassiti del colon (commensali o
forme patogene)

invasione tessuti
colite, epatite

trofozoite

Trofozoiti di entamoeba
histolytica nel colon
ascesso epatico

Farmaci antiamebici
LUMINALI (Dilossanide furoato) attivi verso le forme
intestinali
SISTEMICI (Deidroemetina) efficaci contro le forme
invasive
MISTI (Metronidazolo) efficaci contro le forme
sistemiche ma meno contro quelle intestinali (minore
capacit di concentrarsi nel colon). Si possono associare
antibiotici (Tetracicline)

FLAGELLATI:

Giardia

Tricomonas

Causano:
Giardiasi
trasmissione mediante cisti (in acqua contaminata o feci)
pu essere asintomatica
parassitosi dellINTESTINO TENUE provoca diarrea, calo
ponderale
terapia: metronidazolo
Tricomoniasi
parassitosi dellINTESTINO CRASSO, e VIE GENITOURINARIE (Vaginiti, uretriti)
terapia: metronidazolo

Giardia

Trichomonas vaginalis
organi sessuali

Trichomonas hominis
colon umano

ATABRINE
General Information:
An acridine derivative formerly widely used as an
antimalarial but superseded by chloroquine in recent years.
It has also been used as an anthelmintic and in the
treatment of giardiasis and malignant effusions. It is used in
cell biological experiments as an inhibitor of phospholipase
A2. [PubChem]
A synthetic drug derived from cinchonas and other trees native to the Andes
mountains in South America was discovered by a German researcher before the
war and was distributed to American troops stationed on the South Pacific islands.
Complaints against the yellow pills. Atabrine was bitter, appeared to impart its
own sickly hue to the skin. Some of its side effects were headaches, nausea, and
vomiting, and in a few cases it produced a temporary psychosis.

METRONIDAZOLO
N
N

Derivato del 2-nitroimidazolo

EFFETTI ANTIPARASSITARI
potente attivit contro Entamoeba histolytica
attivit anti-tricomonas
colpisce i trofozoiti di Giardia lamblia
attivit antibatterica (cocchi, Gram-positivi e GRAM-negativi)

MECCANISMO DAZIONE

Il metronidazolo inattivo finch non viene ridotto allinterno di


cellule dellospite (anossiche o ipossiche) o di microorganismi
caratterizzati da elevato potenziale redox.
Contiene un nitrogruppo che deve essere ridotto perch diventi attivo.
Le forme ridotte del farmaco portano alla formazione di prodotti
citotossici che si legano a proteine, membrane, DNA causando gravi danni

Piruvato
PIRUVATO-FERREDOSSINA
OSSIDOREDUTTASI
specifica

AcetilCoA

Ferredossina

NADP+
NITROREDUTTASI

Ferredossina
ridotta

ALCOOL
DEIDROGENASI

Etanolo

Metronidazolo
ridotto
attivo

Acetato

Metronidazolo
inattivo

NADPH

SOMMINISTRAZIONE orale
ASSORBIMENTO rapido
ESCREZIONE urinaria

POSOLOGIA
compresse o preparazioni endovenose (FLAGYL)
trattamento tricomoniasi 250mg 3xd 7gg
trattamento amebiasi 750mg 3xd 5-10gg
trattamento giardiasi 250mg 3xd 5-7gg
trattamento dracunculiasi (malattia del tessuto sottocutaneo)

TOSSICIT
rari effetti collaterali
a volte: cefalea, nausea, orticaria, cistite
occasionalmente: vomito, diarrea, effetti neurologici
raramente: encefalopatia, convulsioni, parestesie
dellarto

DILOXANIDE
diloxanide e diloxanide furoato (estere insolubile)
efficaci contro i parassiti intestinali non invasivi.
Attivit amebicida diretta, agendo sulle amebe prima dellincistamento.
Si conosce poco sul meccanismo dazione
Assorbimento ed escrezione
scarso assorbimento
concentrazioni plasmatiche massime in 1 ora
escrezione nelle urine entro 48 ore
lestere viene idrolizzato nel lume intestinale e nella circolazione sistemica
compare solo la diloxanide
Usi terapeutici
farmaco di scelta per i portatori asintomatici di cisti
somministrazione orale (500 mg 3 volte/giorno x 10 giorni)
il ciclo di terapia pu essere ripetuto
Tossicit
lievi effetti collaterali (vomito, prurito, orticaria)

EMETINA e DEIDROEMETINA
Alcaloide ricavato dalla ipecacuana (radice brasiliana)
Antiamebico sistemico diretto verso le forme pi gravi di amebiasi intestinale,
epatite amebica, ascessi amebici.
La deidroemetina possiede propriet farmacologiche simili ed meno tossica.
A causa della tossicit si usano quando i farmaci nitroimidazolici sono
controindicati
Tossicit
reazioni tossiche sistemiche riguardanti il cuore e il sistema cardiovascolare,
sistema neuromuscolare, SNC, e tratto gastrointestinale
i pazienti devono restare a riposo e sotto sorveglianza (controllo ECG)
controindicato in gravidanza o in pazienti affetti da cardiopatia, nefropatia,
neuromusculopatia
Posologia
somministrazione per via parenterale (1-1.5 mg/kg al giorno x 5 giorni)

Trattamento Tripanosomiasi

Tripanosoma Brucei Rhodesiense


(si localizza nel sangue, linfa, liquido c.-r., provoca tripanosomiasi
africana progressiva e letale con coinvolgimento del SNC e arresto
cardiaco)
Tripanosoma Brucei Gambiense (provoca la malattia del sonno con
compromissione dello stato di vigilanza. Coinvolgimento tardivo del SNC
e decorso clinico pi lungo)

trasmessi da mosca tze-tze (Glossina)


trattamento: Suramina, Pentamidina
Tripanosoma Cruzi
(invade il sangue ed altre cellule causa la tripanosomiasi americana, con
megaesofago, megacolon, cardiomiopatia e morte)

trasmessi da cimici ematofaghe (Triatoma)


trattamento: Nifurtimox, Benznidazolo

Glossina
Tripanosoma brucei nel sangue

Malattia del sonno

Tripanosoma cruzi

Triatoma

Morbo di Chagas
La fase acuta della malattia
pu essere fatale
Rigonfiamento della
palpebra causato
dallingresso del
parassita nella regione
oculare

Invasione degli organi


interni con danni cardiaci
(miocardite) ed intestinali.

MELARSOPROLO
effetti antiprotozoari
effetto letale sui tripanosomi (tripanosomiasi africana) a causa dellossido di arsenico che
reagisce con i gruppi sulfidrilici delle proteine inattivandole;
inibisce glicolisi e produzione di ATP
Azione specifica: i tessuti dei mammiferi ossidano il farmaco ad un composto non tossico
eliminabile ad una velocit maggiore rispetto al protozoo

assorbimento ed escrezione
una piccola quota raggiunge il liquido cefalo-rachidiano ed esercita effetto letale nei confronti
dei tripanosomi presenti nel SNC
rapida escrezione (la sua azione dura solo qualche giorno)
posologia
via endovenosa (somministrare con attenzione per la sua azione irritante)
3.6 mg/kg al giorno per 3-4 giorni ripetuto per 3 cicli settimanali
tossicit
frequente (reazioni febbrili, encefalopatia, convulsioni, edema cerebrale, coma)
potrebbe essere dovuta ad una risposta immunitaria ritardata al farmaco
- altri effetti: neuropatia periferica, ipertensione e danno cardiaco, alterazione funzionalit epatica
il suo uso riservato al trattamento degli stadi avanzati della malattia (no profilassi)

SURAMINA SODICA
Trattamento della tripanosomiasi africana (tripanosoma
gambiense e rhodesiense).

effetti antiprotozoari
inibisce alcuni enzimi e il metabolismo energetico nei tripanosomi; inibisce RNA polimerasi

assorbimento ed escrezione
persiste in circolo per tempi lunghi (legame tenace con le proteine plasmatiche)
non viene metabolizzata quindi pu essere utile nella profilassi

inefficace nei confronti del T. cruzi (non penetra nel liquido cefalo-rachidiano)
posologia
somministrazione endovenosa lenta in soluzione acquosa al 10%
(dose negli adulti 1g per 5 settimane)
tossicit
- astenia, albuminuria, febbre, eruzioni cutanee e complicanze neurologiche.
-rari: nausea, vomito, shock e perdita di coscienza
il trattamento va sospeso in caso di intolleranza

NIFURTIMOX
Usato per il trattamento della malattia di Chagas (tripanosoma cruzi).
effetti antiprotozoari
subisce una parziale riduzione e forma radicali recettivi che causano la formazione di prodotti
dellossigeno tossici (es. superossidi, perossido di idrogeno, ecc.) che il parassita non in
grado di eliminare
con conseguente perossidazione lipidica, lesioni di membrana, inattivazione enzimatica,
danneggiamento del DNA

assorbimento ed escrezione
rapido assorbimento
basse concentrazioni plasmatiche

posologia
somministrazione orale giornaliera (8-10 mg/kg in 4 dosi per 120 giorni)

tossicit
danni di membrana nei tessuti dei mammiferi (anche se queste cellule risultano protette dalla
presenza di enzimi antiossidanti)
effetti collaterali frequenti: reazioni di ipersensibilit (dermatiti, febbre, ittero, infiltrati
polmonari, reazioni anafilattiche), complicanze a carico del tratto gastrointestinale e sistema
nervoso, mialgia e astenia.
pu deprimere le reazioni immunitarie cellulo-mediate
non esistono controindicazioni assolute data la gravit della malattia e la mancanza di farmaci

Trattamento delle leismaniosi

Leismania tropica causa leismaniosi cutanea bottone dOriente


ulcere sulle braccia e sul viso che lasciano una cicatrice indelebile
Leismania brasiliensis causa leismaniosi muco-cutanea con
formazione di papule che ulcerano (cancro leismaniotico) e
metastatizzano in altre sedi
Leismania donovani agente della leismaniosi viscerale o Kala azar.
Linvasione degli organi interni provoca febbre, sindromi diarroiche e
cirrosi.

trasmissione mediante
Phlebotomus papatasii
I serbatoi della leismania sono roditori, canidi e primati
Nel cane la leishmaniosi una parassitosi cronica, spesso incurabile
Ma per L.donovani luomo pu fungere da vero e proprio serbatoio

trattamento: stibogluconato di sodio, pentamidina

Leismaniosi cutanea

Leishmania donovani

Leismaniosi viscerale (Kala azar)


Sintomi:
febbre, anemia,
linfonodi

rigonfiamento

milza,

fegato,

PENTAMIDINA

Pentamidina isetionato
fiale da 300mg
(PENTAM 300, PENTACARINAT)
o areosol (NEBUPENT)

EFFETTI ANTIPROTOZOARI
Efficaci contro L. donovani, L. tropica, T. rhodesiense
MECCANISMO DAZIONE
non molto chiaro
(composti cationici)
interazione con DNA
ASSORBIMENTO ED ESCREZIONE
assorbimento discreto dopo somministrazione orale
eliminazione lenta
notevole accumulo nei tessuti (efficacia profilattica)

IMPIEGHI TERAPEUTICI e POSOLOGIA


trattamento

Tripanosomiasi:

iniezione intramuscolare
infusione endovenosa lenta (dosi giornaliere 4 mg/kg x 10 gg)

trattamento Leismaniosi viscerale: stessa terapia x 12-15 gg


trattamento polmonite da P. carinii (comune in pazienti
AIDS): farmaco di scelta in associazione con trimetoprimsulfametossazolo (4 mg/kg, via intramuscolare x 14 gg)
TOSSICITA
via endovenosa pu causare reazioni pericolose: tachicardia, vomito,
capogiri, cefalea (probabilmente dovuti alla liberazione di istamina)

via intramuscolare ben tollerato, talvolta pu causare ascessi


raramente pancreatite, ipoglicemia, alterazione funzionalit renale

Stibogluconato di sodio
la preparazione clinica contiene 30% di antimonio pentavalente

Effetti antiprotozoari
interferenza con i meccanismi bioenergetici
(inibizione glicolisi e ossidazione acidi grassi, riduzione produzione ATP)

Assorbimento ed Escrezione
assorbimento rapido
escreto nelle urine entro 24 h

Tossicit
generalmente ben tollerato
sintomi gastrointestinali, dolori muscolari, rigidit delle articolazioni,
modificazioni elettrocardiografiche (reversibili), aritmie
aumento transaminasi (reversibili)
rari: shock e morte improvvisa

Preparazione
PENTOSTAM
uso parenterale endovena o intramuscolare in soluzione acquosa
(dolore nella sede di iniezione)

Posologia e Usi Terapeutici


Farmaco di 1a scelta nelle leismaniosi

leismaniosi cutanea: 20 mg/kg/die x 20 gg


leismaniosi mucocutanea e sistemica: 20 mg/kg/die x 30 gg
somministrazione a giorni alterni se si presentano reazioni sfavorevoli
(soprattutto in pazienti debilitati)
svantaggi: lunghi cicli di terapia, alti costi
vantaggi: scarsi fenomeni di resistenza
alternative terapeutiche: pentamidina, amfotericina B

TOXOPLASMOSI
Causata dal protozoo toxoplasma gondii
Si pu manifestare nelle zone caldo umide
Si trasmette alluomo per:
ingestione di carne cruda infetta (di solito maiale)
ingestione di vegetali contaminati
contatto con le feci del gatto contenenti oocisti
Trasmissione transplacentare
Si tratta di una malattia asintomatica che una volta contratta non segnala la
sua presenza con dei malesseri particolari.
MANIFESTAZIONI CLINICHE: Linfoadenopatia, febbre, malessere, mialgia
Linfezione ha implicazioni gravi in ospiti immunocompromessi
Le infezioni congenite sono gravi e possono tradursi in una sindrome fatale
caratterizzata da idrocefalo, ittero, epatosplenomegalia, ritardo mentale e
corioretinite

La toxoplasmosi si cura con PIRIMETAMINA


di solito in associazione con SULFADIAZINA
inibitori del metabolismo del folato
entrambi raggiungono il SNC attraverso il fluido cerebrospinale
DOSI: 2-4 g (sulfadiazina) + 50 mg (pirimetamina) al giorno
effetti collaterali pirimetamina: anoressia, crampi alladdome, vomito,
tremore, convulsioni
pu indurre anemia megaloblastica dovuta a carenza di acido folico
effetti collaterali sulfadiazina: nausea, vomito, diarrea, mal di testa
entrambi i farmaci sono controindicati in soggetti con ipersensibilit
nota o disfunzione epatica o renale e in gravidanza
ALTRI FARMACI:
trimetoprim-sulfametossazolo
pentamidina (via parenterale)

PNEUMOCISTOSI
Causata da Pneumocystis carinii, classificato tradizionalmente
come parassita protozoario, recentemente come fungo
I parassiti si attaccano alle cellule epiteliali del polmone
Manifestazioni cliniche: febbre, respiro faticoso, tosse secca,
cianosi
La pneumocistosi viene curata con
1) trimetoprim sulfametoxazolo o 2) pentamidina isetionato
1) questi due farmaci inibiscono indipendentemente fasi diverse della sintesi
dellacido tetraidrofolico
Effetti collaterali: nausea, vomito, reazioni di ipersensibilit, granulocitosi,
anemia
2) si utilizzano dosi di 4 mg/kg al giorno per 14 gg per via intramuscolare o
infusione endovenosa. Laggiunta di corticosteroidi riduce il rischio di
insufficienza respiratoria
Effetti collaterali: nefrotossicit, ipoglicemia, sincope

Atovaquone
Efficace contro T. gondii
P.carinii
plasmodi e altri protozoi

Meccanismo
dazione:
analogo
dellubichinone
(lipofilo)
agisce
interferendo con il trasporto di elettroni e biosintesi di ATP a livello
mitocondriale (bersaglio sembra essere il citocromo bc1)
Dosi: 750 mg 3 volte al giorno per 21 gg, via orale
Effetti collaterali: eruzioni cutanee, febbre, vomito, diarrea, cefalea