FARMACOLOGIA

La FARMACODINAMICA rappresenta quella parte della farmacologia che si occupa dello studio,assunzione e
movimento dei farmaci nel loro sito di azione. Quindi si occupa di stabilire come si muove un farmaco
allinterno dellorganismo.
Landamento a S italica prevede lesistenza di una prima serie di dosi per le quali ad aumenti anche elevati
corrisponde soltanto un aumento relativamente piccolo delleffetto,espresso come intensit,durata o
frequenza. A questo segue una seconda parte della curva in cui a incrementi anche minimi della dose fanno
seguito grandi aumenti delleffetto. la parte conclusiva della curva descrive una situazione simile alla prima
serie,in cui anche a grandi aumenti di dose corrispondono piccoli aumenti progressivamente
decrescenti,delleffetto. Landamento parabolico che meno frequente di quello a S italica prevede l
esistenza di una prima serie di dosi per le quali ad aumenti anche piccoli corrispondono grandi aumenti
dell effetto seguita da una seconda serie nella quale anche per grandi aumenti di dose si registrano
aumenti sempre pi piccoli dell effetto farmacologico. Pi raro l andamento rettilineo in cui a un dato
aumento della dose corrisponde sempre un pari aumento delleffetto.
FARMACOCINETICA: quella branca della farmacologica che studia i processi successivi alla
somministrazione dei farmaci,cio assorbimento distribuzione ai tessuti la biotrasformazione o
metabolismo o infine escrezione.
VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI: VIE ENTERALI: comprendono via orale rettale e sublinguale
VIA ORALE: la via di somministrazione piu utilizzata a casua della sua semplicit,sicurezza e basso costo
per il trattamento di malattie. Uno degli svantaggi di questa via di somministrazione che la
biodisponibilit del farmaco,cio la frazione della dose somministrata che raggiunge la circolazione,puo
essere molto variabile. VIA RETTALE: caratterizzata da un incompleto assorbimento e da una latenza nell
insorgenza dell effetto farmacologico. Essa per molto utile in presenza di vomito o nel paziente non
collaborativo. VIA SUBLINGUALE: prevede l assorbimento del farmaco dalla cavit orale attraverso i vasi
sublinguali e questo evita la sua esposizione al tratto gastrointestinale e al fegato ed utile per farmaci
instabili al ph gastrico.inoltre a differenza della via orale caratterizzata da una rapida comparsa degli
effetti farmacologici e pertanto puo essere impegata in particolari situazioni di emergenza.
VIE PARENTERALI: a differenza di quelle enterali prevedono l impego di uno strumento di
somministrazione:VIA ENDOVENOSA: la somministrazione del farmaco direttamente nella circolazione
sistemica permette il quasi istantaneo raggiungimento di concentrazioni plasmatiche terapeutiche e quindi
dell effetto terapeutico. Gli svantaggi di questa via sono rappresentati da effetti tossici locali o sistemici.
VIA INTRAMUSCOLARE: l iniezione nel tessuto muscolare insieme a quella sottocutanea rappresenta una
via alternativa alla somministrazione endovenosa che riduce l eliminazione del farmaco nel tratto
gastroenterico. A differenza di quella endovenosa in questa esiste una fase di assorbimento dal sito di
iniezione che generalmente rapida.non tutti i farmaci possono essere somministrati tramite questa
via.VIA SOTTOCUTANEA: utlizzata per l iniezione di soluzioni o sospensioni di farmaci purch non irritanti
per evitare dolore e necrosi locale.lassorbimento generalmente lento per la ridotta perfusione ematica
del tessuto.
ASSORBIMENTO E DISTRIBUZIONE DEI FARMACI:

ASSORBIMENTO: Lassorbimento un processo dinamico in base al quale un farmaco viene

trasferito dal sito di somministrazione alla circolazione sistemica. questa fase fa seguito a tutte le
vie di somministrazione tranne quella endovenosa. Molti fattori,chimici e fisiopatologici,possono
influenzare l assorbimento dei farmaci e per comodit possono essere distinti in caratteristiche del
farmaco e del tessuto dalla capacit del farmaco di oltrepassare le membrane biologiche.

Lassorbimento in genere un processo di diffusione passiva,anche se per alcuni farmaci

presupposto l intevento di un trasportatore sulla mucosa intestinale che limiterebbe l assorbimento
del farmaco,riducendo il rischio di intossicazione in caso di sovradosaggio.

DISTRIBUZIONE: La distribuzione la fase durante la quale il farmaco diffonde dal plasma nei vari
compartimenti tissutali,raggiungendo il suo sito d azione. La modalit con cui un farmaco si
distribuisce all interno dell organismo determina la rapidit con cui compare la risposta terapeutica
e la sua durata.

PARAMETRI FARMACOCINETICI:

BIODISPONIBILIT: una delle principali propriet farmacocinetiche dei farmaci. In farmacologia il

termine viene utilizzato per descrivere quella frazione di farmaco somministrato e che raggiunge la
circolazione sistemica senza subire modificazioni chimiche rispetto al totale. Il valore di
biodisponibilit si ottiene calcolando la quantit ematica di farmaco circolante in un determinato
tempo a partire dal momento che viene somministrato.
EMIVITA: rappresenta il tempo necessario affinch la concentrazione del farmaco nel plasma si
dimezzi
CLEARENCE: il volume di sangue ripulito dai processi di eliminazione

RISPOSTE ABNORMI ALLA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI:

FARMACOIDIOSINCRASIA: Con il termine farmacoidiosincrasia, si intende descrivere quel fenomeno
mediante il quale un soggetto manifesta una particolare, eccessiva e/o violenta reazione patologica quando
entra in contatto con farmaci solidi, liquidi o gassosi. una reattivit dell'organismo a determinate sostanze
che in soggetti normali risultano innocue.Pur essendo questa reazione tipicamente negativa, non da
confondersi con un fenomeno allergico. La differenza sostanziale tra le due manifestazioni che mentre
l'allergia una reazione del sistema immunitario ad un qualcosa che in certi soggetti viene riconosciuto
come estraneo e perci viene attaccato, l'idiosincrasia, invece, non imputabile al sistema immunitario.
Pu dipendere da vari fattori:mancanza/presenza nell'organismo di particolari enzimi che ostacolano
l'assimilazione del farmaco o reagiscono al contatto con esso, anche in funzione del dosaggio; eccessiva
sensibilit alla sostanza. La causa un'ipersensibilit al principio attivo, non riscontrabile necessariamente
alla prima somministrazione. Essa pu derivare da problemi genetici o da alterazioni proprie del paziente,
come ad esempio una modifica dell'equilibrio farmacocinetico e farmacodinamico.
FARMACOALLERGIA: La farmaco-allergia una risposta abnorme che si verifica dopo una precedente
esposizione ad un farmaco che ha indotto sensibilizzazione dellindividuo al farmaco. in alcuni casi le
reazioni possono interessare solo alcuni distretti, ma ci possono essere situazioni gravi e sistemiche come lo
shock anafilattico. Nel caso di fenomeni allergici, quando possibile, si pu effettuare una terapia durgenza
con antistaminici, cortisonici o adrenalina sia in vena sia direttamente nel cuore tramite puntura cardiaca.
Ladrenalina ha una velocit di reazione estremamente veloce mentre i cortisonici sono estremamente
lenti. Le diverse reazioni prodotte sono chiamate reazioni di ipersensibilit; sono di 4 tipi:

Le reazioni di tipo I (anafilattiche o immediate), sono mediate dalle IgE le quali si legano a recettori
presenti sulla superficie di mastociti e granulociti basofili permettendo la loro degranulazione; si ha
cos il rilascio di istamina ed altri mediatori che provocano orticaria, angioedema, ecc..
I bersagli principali di questo tipo di reazione sono il tratto gastrointestinale (allergie alimentari), la
pelle (orticaria e dermatite atopica), il sistema respiratorio (rinite e asma) e il circolo vascolare

(shock anafilattico). Nel caso di edema della glottide bisogna intervenire tempestivamente data la
grave situazione.
I farmaci maggiormente responsabili di questo tipo di reazione di ipersensibilit sono: penicilline,
vaccini, ormoni, anestetici locali.

Le reazioni di tipo II (citotossiche), sono mediate da IgG e IgM; in questo caso gli anticorpi
partecipano direttamente al danno alle cellule predisponendole alla fagocitosi o alla lisi.
I principali tessuti bersaglio per le reazioni citolitiche sono le cellule del sistema circolatorio.
Esempi di risposte allergiche di tipo II sono: lanemia anaplastica da cloramfenicolo, l'anemia
emolitica indotta dalle penicilline, l'anemia emolitica autoimmune da metildopa, la porpora
trombocitopenica da chinidina e la granulocitopenia da sulfamidici.

Le reazioni di tipo III o fenomeno di Arthus (da immunocomplessi), sono mediate dagli
immunocomplessi (Ag + Ig) che attivano il complemento. Successivamente, i frammenti del
complemento attraggono i neutrofili che, rilasciando enzimi lisosomiali e generando radicali liberi
tossici, producono danno tessutale.
Un esempio dato dalla malattia da siero. I sintomi clinici della malattia da siero includono le
eruzioni cutanee orticarioidi, l'artralgia o l'artrite, la linfadenopatia e la febbre. Tali reazioni durano
solitamente dai 6 ai 12 giorni e cessano dopo l'eliminazione dell'agente allergizzante.
Altre manifestazioni sono le vasculiti localizzate (glomerulonefriti, eritema multiforme - o sindrome
di Steven Johnson - da sulfamidici).
I farmaci maggiormente responsabili sono: sulfamidici, penicilline, barbiturici, antiepilettici e alcuni
FANS (come il fenilbutazone).

Le reazioni di tipo IV (cellulo-mediate) sono caratterizzate dalle risposte cellulari mediate dai
linfociti T sensibilizzati che sono la causa del danno cellulare e tessutale.
Un esempio di reazione di tipo IV la dermatite da contatto provocata dall'edera velenosa.
Si distinguono in reazioni cellulo-mediate di tipo eczematoso e di tipo tubercolinico.
I farmaci maggiormente responsabili sono: mercurio, disinfettanti, preparati dermatologici (a base
di antistaminici) e anestetici locali.I farmaci maggiormente responsabili di tali effetti sono i FANS e
le fenotiazine.
o

Reazioni fotoallergiche e fototossiche: alcuni farmaci assunti per via sistemica o topica
possono interagire con la luce determinando fenomeni di fotosensibilit. Questa una
reazione di ipersensibilit di tipo IV cellulo-mediata e determina dermatite da contatto.

FARMACOACCUMULO: Quando si somministra un farmaco, la sua concentrazione plasmatica raggiunge un

valore di picco e poi diminuisce in funzione del suo tempo di dimezzamento. Se un farmaco viene
somministrato dopo un intervallo di tempo pari a 5 emivite, la nuova dose di farmaco non far altro che
sostituire quella precedente. Se lintervallo delle dosi inferiore alle 5 emivite, ciascuna dose va a
sommarsi a ci che rimasto delle precedenti; la concentrazione plasmatica aumenta con possibile
comparsa di fenomeni tossici per farmaco-accumulo. Interrotte le somministrazioni, laccumulo si attenua e
finisce con lo sparire in un tempo pi o meno lungo secondo la natura del farmaco.

Farmaco-accumulo si pu verificare anche per una ridotta eliminazione del farmaco (ad esempio, in un
paziente con insufficienza renale) o per uno stato patologico che rallenta i processi metabolici epatici ed
extraepatici (ad esempio, in un paziente con epatopatia). Anche la somministrazione contemporanea di pi
farmaci pu determinare accumulo di uno di essi per interferenze di tipo farmacodinamico o
farmacocinetico.
FARMACOTOLLERANZA: La farmaco-tolleranza (o farmaco-abitudine) quel fenomeno che causa una
riduzione dell'intensit dell'effetto a seguito di ripetute somministrazioni. Si stabilisce in proporzione alle
dosi somministrate, al numero delle somministrazioni e, soprattutto, alla brevit dellintervallo intercorso
tra queste. Poich la tolleranza si stabilisce verso la dose e non verso il farmaco, sufficiente aumentare la
dose per ristabilire lazione farmacologica compromessa o perduta; ci determina un progressivo
spostamento della curva dose-effetto verso destra.La farmaco-tolleranza pu essere congenita o acquisita.
FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
La farmacologia cellulare e molecolare studia il bersaglio dei farmaci nell'organismo e gli eventi molecolari
alla base degli effetti cellulari e sistemici.
La maggior parte dei farmaci deve interagire con macromolecole specifiche di natura proteica, i recettori,
che sono localizzati o alla superficie o all'interno della cellula. Tali macromolecole sono dotate di una loro
funzione e ne consegue che un farmaco non genera un effetto ma modifica un'azione preesistente.
La farmacologia non si occupa solo dei recettori in senso stretto, quindi dei recettori ionotropici (canali
ionici) e metabotropici (recettori accoppiati a proteine G), ma si occupa anche di altri bersagli con i quali i
farmaci interagiscono. Tali bersagli sono rappresentati da:

Enzimi.
Trasportatori.
Pompe.
Neurotrasmettitori.
Acidi nucleici (sono il bersaglio dei chemioterapici antiblastici).
Proteine strutturali

I recettori sono delle strutture glicoproteiche in grado di legare una o pi molecole-segnale (o ligandi)
come ormoni, fattori di crescita e neurotrasmettitori, e, attraverso una modificazione conformazionale,
dare origine a un effetto biologico. Il termine usato con varie accezioni e in farmacologia, precisamente,
corrisponde a qualsiasi struttura biologica bersaglio dei farmaci.
Dal punto di vista chimico, linterazione di un ligando con un recettore di tipo reversibile e stechiometrica.
In questa interazione sono coinvolti: legami ionici, legami idrogeno, interazioni di Van der Waals e
interazioni idrofobiche. Nella maggior parte dei casi, il legame debole in modo che linterazione sia
reversibile; in alcuni casi, soprattutto per alcuni farmaci, il legame irreversibile.
Ci sono diversi modi per classificare i recettori:

In base al meccanismo di funzionamento, si distinguono recettori ionotropici e recettori

metabotropici: nel primo caso permettono il passaggio di ioni, nel secondo caso sono accoppiati a
proteine G.
In base alla localizzazione cellulare, si distinguono recettori intracellulari e recettori di membrana
(odi superficie).

1. RECETTORI DI MEMBRANA: sono glicoproteine che attraversano completamente la membrana e

che possiedono regioni che si estendono da entrambi i lati della membrana plasmatica. Come i
fosfolipidi, anche questo tipo di recettori anfipatico, ossia possiede regioni polari idrofile esposte
sia sul versante extracellulare del plasmalemma sia su quello citoplasmatico, separate da segmenti
idrofobici apolari che si inseriscono nel doppio strato fosfolipidico. Generalmente, le zone
transmembrana sono formate da -eliche di 19-24 aminoacidi con gruppi laterali apolari. Le regioni
che sporgono verso lesterno della membrana contengono il sito in grado di interagire e di legarsi
con la molecola-segnale che agisce come segnale extracellulare.
In seguito allinterazione, il recettore va incontro ad una transizione conformazionale che
determina lattivazione di un dominio catalitico situato nella regione della proteina rivolta verso il
citoplasma. Questo sito catalitico di solito catalizza o inizia una reazione che rappresenta il primo
passo di una serie di reazioni che portano alla risposta cellulare.
CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI DI MENBRANA:
In base alla loro struttura, ai meccanismi di attivazione e di trasduzione del segnale, i recettori di membrana
possono essere classificati in:

Canali ionici; in base al meccanismo di apertura si distinguono in:

o Voltaggio-dipendenti.
o Ligando-dipendenti (o recettori-canale).
o Dipendenti da deformazione meccanica; sono canali attivati da stimoli meccanici di
distensione o stiramento (ad esempio il canale del Na+ del corpuscolo del Pacini o i canali
del K+ delle cellule cigliate).

Recettori accoppiati a proteine G; di questi fanno parte:

o Recettore colinergico muscarinico.
o Recettori adrenergici.
o Recettori dopaminergici (o della dopamina).
o Recettori serotoninergici (o della serotonina).
o Recettore B del GABA.
o Recettori metabotropici del glutammato.
o Recettori purinergici P1 delladenosina.
o Recettori istaminergici (o dellistamina).
o Recettori che attivano le proteine fosforilanti il DNA (MAPK).
o Recettori delle chinine.

Recettori enzimatici ad attivit tirosin-chinasica intrinseca (TRK); di questi fanno parte:

o Recettore dellinsulina.
o Recettori dei fattori di crescita.
o Recettori delle citochine.

Recettori enzimatici ad attivit guanilato-ciclasica.

Recettori per ladesione cellulare.

I recettori-canale (o canali ionici ligando-dipendendi) sono recettori rapidi (meccanismo di trasduzione in

soli 1-2 ms) costituiti da glicoproteine formate da diverse subunit che si assemblano a formare un canale
idrofilico. Le subunit sono costituite da singole catene polipeptidiche che attraversano la membrana
cellulare da due a sei volte, a seconda del tipo di recettore, in corrispondenza di altrettante regioni ricche di
aminoacidi idrofobici (denominate M1-M6).
Il legame col ligando ad un sito generalmente presente nella porzione extracellulare del recettore,
determina delle modificazioni conformazionali che rendono il poro-canale intrinseco al recettore
permeabile agli ioni; il canale passa cos da uno stato conformazionale di riposo ad uno stato attivato.
Questo passaggio di cariche induce una serie di eventi quali la modificazione del potenziale transmembrana
(depolarizzazione se entrano cationi o escono anioni, iperpolarizzazione se entrano anioni o escono cationi)
e/o lattivazione di cascate enzimatiche.
I recettori canale sono presenti su pi tipi cellulari ma la loro concentrazione massima a livello delle
cellule nervose.
In base alla struttura molecolare, invece, si distinguono quattro classi che comprendono sia i recettoricanale permeabili ai cationi che quelli permeabili agli anioni:

I recettori della classe I sono pentameri. Di questa classe fanno parte:

o Recettore colinergico nicotinico (muscolare e neuronale) (cationico).
o Recettore della serotonina di tipo 3 (R 5-HT3) (cationico).
o Recettori A e C del GABA (anionici).
o Recettore della glicina di tipo A (Gly RA) (anionico).

I recettori della classe II sono tetrameri. Di questa classe fanno parte:

o Recettori del glutammato (GluR).

I recettori della classe III sono tetrameri ma con due subunit che sono omomeri. Di questa classe
fanno parte:
o Recettori dei nucleotidi ciclici (cAMP e cGMP).

I recettori della classe IV sono trimeri. Di questa classe fa parte:

RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G

sono dei recettori di membrana (o di superficie) che mediano i loro effetti attraverso lattivazione di una
proteina G, quindi attraverso una cascata di eventi biochimici che portano alla formazione dei secondi
messaggeri allinterno della cellula; a causa della lunga sequenza di eventi, rispetto ai recettori-canale la
tramissione meno rapida.
RECETTORI PER LADESIONE CELLULARE:
Sono recettori che captano segnali dalla matrice extracellulare per regolare la proliferazione, la forma, la
motilit e la morfologia delle cellule, sia in condizioni fisiologiche che in condizioni patologiche.

Quando linterazione si verifica tra due molecole di adesione dello stesso tipo si parla di interazione
omofilica; quando si verifica tra due molecole diverse o tra una molecola dadesione e la matrice
extracellulare si parla di interazione eterofilica.
RECETTORI PER I FATTORI DI CRESCITA: come il recettore dellinsulina e i recettori delle citochine, fanno
parte dei recettori ad attivit tirosin-chinasica intrinseca (TRK).
Essi condividono una struttura di base costituita, nella maggior parte dei casi, da una singola catena
polipeptidica che attraversa una sola volta la membrana plasmatica. Dal punto di vista funzionale, tali
recettori sono organizzati in diversi domini funzionali:

Il dominio extracellulare comprende il sito di legame per il fattore di crescita, presenta diverse
combinazioni di motivi strutturali e rappresenta la parte pi variabile del recettore. Sulla base di
queste differenze i recettori per i fattori di crescita possono essere raggruppati in diverse
sottofamiglie.
Il dominio transmembrana costituito da circa 25 aminoacidi idrofobici che attraversano il doppio
strato lipidico e funge da connessione tra il dominio extracellulare e quello intracellulare.
Il dominio iuxtamembrana comprende una cinquantina di aminoacidi, separa il dominio
transmembrana da quello catalitico ed sede di importanti funzioni regolatorie. una regione ben
conservata tra recettori appartenenti alla stessa sottofamiglia ed coinvolta nella modulazione
della trasduzione del segnale da parte di segnali extrarecettoriali.
Il dominio catalitico, responsabile dellattivit tirosin-chinasica, formato da 250 aminoacidi e ha
unelevata omologia fra tutti i recettori per i fattori di crescita.
La coda C-terminale ha lunghezza e funzioni variabili e rappresenta il segmento che, nel recettore
attivato, lega i trasduttori intracellulari del segnale.

La maggior parte dei recettori per i fattori di crescita sono omodimeri e possiedono un meccanismo
classico secondo il quale il fattore si lega al dominio extracellulare, evento a cui fa seguito la dimerizzazione
del recettore. Il legame con il recettore induce un cambiamento conformazionale del dominio
extracellulare che stabilizza le interazioni recettore-recettore.
La dimerizzazione stabilizza lo stato attivo della chinasi e porta in sua prossimit il dominio intracellulare di
un altro recettore. Conseguentemente si verifica una transfosforilazione dei recettori a livello dei residui di
tirosina situati sia allinterno che allesterno del dominio catalitico. La transautofosforilazione del recettore
pu verificarsi anche esternamente al dominio catalitico, nel dominio iuxtamembrana e nella coda Cterminale.
La fosforilazione di questi residui porta alla formazione di siti di ancoraggio che vengono riconosciuti con
alta affinit dai trasduttori citoplasmatici del segnale contenenti specifici domini.
1. RECETTORI INTRACELLULARI:i recettori intracellulari sono proteine nucleari o citoplasmatiche (solo
i recettori dei glucocorticoidi, dei mineralcorticoidi e del progesterone) che in seguito
allinterazione con i rispettivi ligandi sono in grado di controllare lespressione genica. I ligandi
devono attraversare la membrana cellulare per entrare nel citoplasma, perci devono essere
molecole lipofiliche o avere un carrier specifico. Attraversato il doppio strato lipidico della
membrana, il ligando interagisce con il proprio recettore a livello intracellulare (se si tratta di
recettori citosolici) o a livello nucleare (se si tratta di recettori nucleari).
SISTEMI DI TRASMISSIONE
1. TRASMISSIONE ADRENERGICA: I recettori adrenergici fanno parte dei recettori catecolaminergici
(che comprendono anche i recettori dopaminergici). Sono

recettori accoppiati a proteine G che, come ligandi endogeni, legano adrenalina e noradrenalina (quindi i
recettori noradrenergici sono compresi nella dicitura recettori adrenergici).
In base allaffinit per i ligandi endogeni adrenalina e noradrenalina, nonch per il composto di sintesi
isoprenalina, i recettori adrenergici sono distinti in recettori e recettori .
I recettori -adrenergici si suddividono in:

Recettori 1, che comprendono i sottotipi 1A, 1B e 1C.

Recettori 2, che comprendono i sottotipi 2A, 2B e 2C.

I recettori -adrenergici si suddividono in:

Recettori 1.
Recettori 2.
Recettori 3.

I recettori 1-adrenergici sono solo postsinaptici e sono recettori ubiquitari; il sottotipo 1A ha una
prevalente localizzazione a livello dei vasi, del cuore e del fegato, ma negli stessi organi sono presenti i
sottotipi 1B e 1C.
Sono tutti associati a proteine Gq/11 che promuovono lattivazione di una fosfolipasi C (PLC), causando in
ultima analisi un aumento della concentrazione di calcio intracellulare.
I recettori 1-adrenergici hanno una significativa rilevanza nel controllo delle funzioni del sistema
cardiocircolatorio per la loro presenza nei vasi e nel cuore, nella regolazione delle funzioni del tratto genitourinario per la loro localizzazione a livello della muscolatura liscia della vescica e della prostata e nella
regolazione del tratto gastro-intestinale per la loro presenza nelle pareti e negli sfinteri dellintestino. Essi
mediano la maggior parte degli effetti vasocostrittivi della muscolatura liscia indotti dalla stimolazione
dellortosimpatico.
Gli effetti dei recettori 1-adrenergici, quindi, sono:

Aumento delle resistenze periferiche.

Vasocostrizione.
Aumento della pressione sanguigna.
Midriasi.
Nello stomaco, rilasciamento della muscolatura liscia.
Nellintestino, rilasciamento della muscolatura liscia delle pareti e contrazione degli sfinteri.
Aumentata chiusura dello sfintere interno della vescica.
Aumento della glicogenolisi epatica.
Nel SNC determinano stato di veglia e secrezione di ormone adrenocorticotropo (o corticotropina,
ACTH) e di ormone luteinizzante (LH).

I recettori 2-adrenergici sono sia presinaptici che postsinaptici. Sono espressi in modo preponderante sui
neuroni noradrenergici, nei quali sono in grado di mediare una risposta di tipo iperpolarizzante dovuta alla
stimolazione di canali del potassio rettificanti anomali (o inward rectifiers).

I recettori 2A sono espressi a livello centrale nel telencefalo, nella corteccia cerebrale,
nellippocampo, nel cervelletto, nellipofisi e nel mesencefalo.
I recettori 2B sono stati identificati solo nelle aree del diencefalo mentre mancano nei tessuti
periferici.

I recettori 2C sono stati trovati nei gangli della base, nel cervelletto, nel fegato e nel rene.

Sono recettori accoppiati a proteine Gi con conseguente inibizione delladenilato-ciclasi e riduzione di AMPciclico (cAMP) ma altri due meccanismi sono responsabili dei loro effetti: coinvolgimento di proteine G la
cui attivazione promuove la fuoriuscita di potassio provocando iperpolarizzazione e proteine G0 che
inibiscono i canali del calcio.
I recettori 2-adrenergici sono in genere responsabili di una riduzione del rilascio di noradrenalina (effetti
mediati da autocettori presinaptici), ma anche di altri neurotrasmettitori, quali lacetilcolina nei gangli
intramurali dello stomaco (effetto mediato dagli eterocettori presinaptici). Altri effetti mediati da questi
recettori sono:

Contrazione arteriosa.
Rilasciamento della muscolatura liscia.
Nel rene, riduzione dellescrezione di Na+, K+ e Cl-.
Nel SNC, inibizione della scarica simpatica, aumentata secrezione di ormone della crescita (o
somatotropina, GH) e stimolo allassunzione di cibo.
Inibizione della liberazione di insulina da parte delle cellule -pancreatiche.
Inibizione dellattivit della lipasi negli adipociti.
Aggregazione piastrinica.

Tutti i recettori -adrenergici sono postsinaptici e sono accoppiati a proteine Gs con conseguente aumento
intracellulare di cAMP che attiva una protein-chinasi A (PKA) che fosforila diverse proteine intracellulari con
conseguente comparsa di numerose risposte funzionali.

I recettori 1-adrenergici si trovano principalmente a livello miocardiaco, ma anche a livello di

alcuni neuroni del sistema nervoso centrale e a livello dellapparato juxtaglomerulare del rene dove
mediano il rilascio di renina.Nelle cellule muscolari scheletriche e cardiache la stimolazione di
questi recettori, oltre alla formazione di cAMP, pu anche attivare proteine Gs che stimolano la
funzionalit di canali del calcio voltaggio-dipendenti costituendo cos un meccanismo addizionale
nella regolazione dellattivit di questi organi. Con lapertura di questi canali, il calcio entra nella
cellula, si lega alla calmodulina e il complesso Ca++-CaM attiva la kinasi delle catene leggere della
miosina (MLCK) provocando:
o Aumento della contrattilit del miocardio (effetto inotropo positivo).
o Aumento della frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo).
o Aumento della velocit di conduzione (effetto dromotropo positivo).
o Aumento delleccitabilit (effetto batmotropo positivo).

I recettori 2-adrenergici si riscontrano a livello della muscolatura liscia e nel fegato. Il meccanismo
di attivazione di questi recettori lo stesso dei 1 ma inquesto caso la PKA fosforila la
MLCKinattivandola, quindi inibendo la fosforilazione della miosina e la contrazione. Determinano:
o Broncodilatazione.
o Rilasciamento della muscolatura liscia viscerale e del tratto urogenitale.
o Rilasciamento della muscolatura liscia uterina.
o Aumento della glicogenolisi muscolare ed epatica.
o Aumento della gluconeogenesi.

I recettori 3-adrenergici si riscontrano soprattutto nel tessuto adiposo dove promuovono la lipolisi
tramite attivazione della lipasi che catalizza il catabolismo dei trigliceridi ad acidi grassi. Il
meccanismo quello generico: attivazione della PKA.

SISTEMA DOPAMINERGICO: I recettori dopaminergici (o della dopamina) fanno parte dei recettori
catecolaminergici (che comprendono anche i recettori adrenergici); legando il ligando endogeno dopamina.
I recettori dopaminergici si distinguono in due tipi, D1 e D2, entrambi associati a proteine G.

I recettori D1 (o D1-like) sono solo postsinaptici e sono associati ad una proteina Gs, che attiva
ladenilato-ciclasi inducendo la formazione di AMP-ciclico (cAMP), o ad una proteina Gq che attiva
la fosfolipasi C (PLC) che idrolizza il PIP2 provocando la mobilizzazione di calcio.
Comprendono due sottotipi:
o
o

D1, che si trovano nello striato, nel talamo, nellipotalamo e nel sistema limbico.
D5, che si trovano nellippocampo e nellipotalamo.

I recettori D2 (o D2-like) sono sia pre- che postsinaptici. Sono associati ad una proteina Gi, quindi
determinano una riduzione di cAMP che causa apertura di canali del potassio e chiusura di quelli
del calcio.
Comprendono tre sottotipi:
o

D2, suddivisibili di D2s e D2l: si trova nello striato, nella sostanza nera e nellipofisi.
[s e l stanno per short e long in quanto tali sottotipi recettoriali differiscono nella
lunghezza della sequenza aminoacidica che costituisce il terzo loop citoplasmatico del
recettore].

o
o

D3: si trova nel bulbo olfattorio, nello striato laterale e nellipotalamo.

D4: si trova nella corteccia frontale, nel bulbo e nel mesencefalo.

SISTEMA COLINERGICO:
La trasmissione colinergica segue le solite tappe della neurotrasmissione:

Sintesi.
Rilascio.
Interazione con i recettori e inizio dellattivit postsinaptica.
Catabolismo e/o dissipazione.

Sintesi dellacetilcolina
Lacetilcolina sintetizzata a partire da acetil-CoA e colina, in una reazione sintetizzata dallenzima colinaacetiltransferasi (CAT).

Lacetil-CoA si forma nei mitocondri dei neuroni colinergici derivando dal metabolismo del glucosio
e, pi precisamente, dal piruvato attraverso la reazione a pi tappe catalizzata dalla piruvatodeidrogenasi; pu anche essere sintetizzato dallacetato-tiochinasi che catalizza la reazione
dell'acetato con ATP.

La colina deriva dalla fosfatidilcolina esogena (introdotta con la dieta) o endogena (prodotta dalla
membrana per azione delle fosfolipasi) e, captata dal fluido extracellulare, giunge nei neuroni

colinergici per cotrasporto con il sodioattraverso un meccanismo attivo che pu essere ad alta o a
bassa affinit. Il sistema ad alta affinit (Km = 1-5 mM) esclusivo dei neuroni colinergici ed
dipendente dalla concentrazione di Na+ extracellulare.
La colina, inoltre, ricaptata dalle terminazioni nervose a seguito dellidrolisi dell'acetilcolina ad
opera dellacetilcolin-esterasi.

La colina-acetiltransferasi sintetizzata nel corpo cellulare e viene poi trasportata lungo l'assone
fino ai terminali assonali. Questi ultimi contengono numerosi mitocondri dove avviene la sintesi di
acetil-CoA.
La colina-acetiltransferasi specifica dei neuroni colinergici e ne permette lidentificazione
immunoistochimica.

Diversi fattori contribuiscono a mantenere costanti i livelli di acetilcolina:

La disponibilit di colina il fattore limitante l'attivit dell'enzima colina acetiltransferasi.

La concentrazione dei prodotti.
L'attivit dell'enzima. Ci sono dei regolatori a lungo e a breve termine che in ultima analisi regolano
l'espressione dell'enzima.

I fattori a lungo termine sono:

Ormoni tiroidei.
Estrogeni.
Neurotrofine (NGF).

I fattori a breve termine sono:

Variazioni dell'ambiente ionico nei terminali nervosi (depolarizzazione).

Grado di fosforilazione intracellulare.
Distribuzione subcellulare dell'enzima.

Questo enzima presenta diverse forme citosoliche oltre ad una forma accoppiata alla membrana associata
ad un sistema di captazione della colina che deriva dall'idrolisi dell'acetilcolina ad opera dell'acetilcolinesterasi.
A sintesi ultimata, lacetilcolina viene trasportata e immagazzinata nelle vescicole sinaptiche in
concentrazione 100 volte superiore a quella citoplasmatica. Il trasportatore vescicolare (VAChT) si basa su
un gradiente protonico che guida la captazione delle amine. Le vescicole contengono: acetilcolina e ATP in
rapporto 1:10, calcio, magnesio e proteoglicani (vesciculina).
Lacetilcolina ha un gruppo quaternario che presenta una carica positiva ed un gruppo estereo che ha una
parziale carica negativa ed sensibile alla rapida idrolisi da parte delle colin-esterasi.
Rilascio dellacetilcolina
Lacetilcolina viene rilasciata sotto forma di quanti quando unpotenziale d'azione determina
depolarizzazione della terminazione assonica. Ci causa lapertura di canali del calcio voltaggio-

dipendentiche entra nel citoplasma assonico e consente la fusione tra la membrana assoplasmatica e le
vescicole contenenti ACh situate in stretta prossimit della membrana stessa.
Il contenuto delle vescicole viene quindi riversato all'esterno attraverso un processo di esocitosi.
Oltre a questa liberazione quantale di ACh, vi un lento e continuo rilascio di questo neurotrasmettitore
responsabile dei potenziali di placca in miniatura (MEPP = miniature endplate-potentials), di cui non si
conosce ancora la funzione (probabilmente di natura trofica).
Interazione dellacetilcolina con i recettori e inizio dellattivit postsinaptica
Lacetilcolina pu legarsi sul recettore presinaptico (nicotinico o muscarinico -M2-) o sul recettore
postsinaptico (nicotinico o muscarinico -M1, M2 e M3-). A seconda del tipo di recettore e della sede,
questo neurotrasmettitore pu avere funzione eccitatoria o inibitoria.
Catabolismo dellacetilcolina
Lacetilcolina agisce in tempi brevi (1-2 ms); affinch la sua azione sia appropriata, quindi, necessario che
venga degradata e lenzima deputato alla sua idrolisi lacetilcolin-esterasi (AChE) che agisce in tempi
inferiori al millisecondo. Si riformano, quindi, acetil-CoA e colina; questultima pu essere ricaptata dai
terminali assonici per formare nuova acetilcolina.
Lacetilcolin-esterasi una proteasi appartenente alla classe delle serino-esterasi; si trova, oltre che sulle
membrane pre- e postsinaptiche, anche nei globuli rossi (con funzione sconosciuta).
Presenta un sito anionico ed un sito esterasico. Sul sito anionico c un residuo di glutammato che lega
lACh; sul sito esterasico ci sono residui di serina e alanina e a questo livello, precisamente tramite il gruppo
-OH della serina, legato il gruppo acetilico dellacetilcolina.
LAChE idrolizza 5000 molecole di acetilicolina al secondo con una velocit maggiore nella placca
neuromuscolare rispetto ai recettori muscarinici postgangliari.
Oltre lesterasi vera presente una butirril-colinesterasi (BuChE, o pseudocolin-esterasi) localizzata nel
plasma, in cellule gliali, nel fegato, nella cute, nella muscolatura liscia gastrointestinale.
Lacetilcolin-esterasi e la butirrilcolin-esterasi sono enzimi che appartengono alla famiglia delle idrolasi
seriniche.
L'AChE esiste in due diverse forme molecolari: semplici oligomeri omomerici di subunit catalitiche
(monomeri, dimeri e tetrameri) e associazioni eteromeriche di subunit catalitiche e strutturali.

Le forme omomeriche si trovano in forma solubile nelle cellule, presumibilmente destinate alla secrezione, o associate alla membrana esterna postsinaptica.
In modo simile alla forma ancorata tramite legame glicofosfolipidico, la forma eterologa stata
trovata alla superficie esterna della membrana cellulare.
Un'altra forma eterologa composta da un tetramero di subunit catalitiche legate tramite ponti
disolfuro a ciascuna delle tre catene di una subunit strutturale simile al collagene. Questa specie
molecolare associata con la lamina basale della sinapsi neuromuscolare del muscolo scheletrico.

RECETTORE COLINERGICO NICOTINICO:

Il recettore colinergico nicotinico (nAChR) appartiene alla famiglia dei recettori-canale cationici nonch alla
classe I (insieme al recettore serotoninico di tipo 3, al recettore del GABA di tipo A e al recettore
glicinergico di tipo A), quindi un eteropentamero di cui sono state clonate diverse subunit (alfa1-9,
beta1-4, gamma, delta, epsilon) che possono assemblarsi tra loro a formare diverse isoforme che hanno
propriet biologiche e farmacologiche diverse.
Quando due molecole di acetilcolina si legano ai siti recettoriali presenti sulla subunit alfa, si apre un
canale ionico che permette il passaggio allinterno della cellula di ioni Na+ e Ca++ con conseguente
depolarizzazione ed eccitazione cellulare.
Il recettore nicotinico cos chiamato perch ha alta affinit per il ligando non endogeno nicotina, media
per lacetilcolina e bassa per la muscarina. Esiste anche un recettore colinergico definito muscarinico
(mAChR), ma questo accoppiato a proteine G (quindi metabotropico).
Il recettore nicotinico pu essere di tipo muscolare e di tipo neuronale.

Il recettore nicotinico muscolare (NM) si trova a livello della placca neuromuscolare e, quando
attivato dal legame con lACh, determina lapertura del canale del Na+ causando la serie di eventi
che portano alla contrazione muscolare.
Considerando il recettore nicotinico muscolare nell'embrione, esso ha una struttura del tipo
(2alfa1/1beta1 /1gamma/1delta); nell'adulto, invece, la subunit gamma sostituita da una
subunit epsilon che modifica le propriet ioniche dato che la subunit gamma responsabile di
una bassa conduttanza del recettore-canale tant che lapertura del canale avviene in 11 ms;
nell'adulto la conduttanza alta e l'unica differenza riguarda lespressione della subunit epsilon
invece della gamma. In questo caso il tempo di apertura raggiunge un massimo di 5 ms.
Le subunit del recettore nicotinico muscolare sono disposte in maniera tale che una subunit alfa
continui con la subunit gamma (o epsilon nelladulto) e che l'altra subunit alfa confini con la
subunit delta. Gli aminoacidi che partecipano al legame con l'ACh ed altri farmaci sono localizzati
nell'interfaccia tra la subunit alfa e la subunit gamma adiacente.
Un'altra molecola di acetilcolina pu riconoscere siti di legame dati da amminoacidi posti
nell'interstizio tra la subunit alfa e la subunit delta.
Nel sito di legame che riconosce la molecola di ACh stato identificato un sito principale che lega la
testa cationica dell'ACh (testa cationica ad azoto quaternario). Questo sito formato da un
amminoacido fondamentalmente presente sulla subunit alfa1; il legame con la testa cationica con
tale amminoacido non fa altro che attirare amminoacidi carichi negativamente che sono posti sulla
subunit gamma o sulla subunit delta. In ultima analisi si crea un avvicinamento di queste
subunit tra di loro deteminando una slittamento di -eliche transmembrana responsabili
dell'aumento della dimensione del poro-canale.

Il recettore nicotinico neuronale (NN) ha sede nel SNC, nei gangli del sistema nervoso autonomo
(SNA) e nella midollare del surrene. Le sue funzioni, quando lega lACh o agonisti, sono:
- Nel SNC, coinvolgimento nei meccanismi dellattenzione, con ruolo poco definito.
- Depolarizzazione dei neuroni postgangliari partecipando cos alla trasmissione gangliare.

- Determinare la secrezione di catecolamine dal surrene.

Il recettore nicotinico del SNC ha una struttura del tipo 2alfa/3beta; sono espresse tutte le
isoforme tranne quelle espresse nel recettore nicotinico muscolare; infatti, le isoforme apossono
essere presenti dalla 2 alla 10 tranne la 1 che tipica del recettore muscolare come le subunit
beta che sono espresse in tutte le isoforme, da 2 a 4, tranne la 1 tipica del muscolare. Il recettore
ad alta densit, formato dall'isoforma alfa4 e dalla beta2 (2alfa4/3beta2), come il recettore
nicotinico di placca riconosce ed sensibile alla nicotina ma non lega l-bungarotossina che una
tossina paralizzante.
A livello del SNC ci sono altri due tipi di recettore formati da 5 subunit uguali (5alfa7 o 5alfa9) la
cui presenza conferisce a questo recettore un'elevata permeabilit al calcio, quindi una propriet
controcorrente dato che i recettori nicotinici muscolari hanno spiccata permeabilit al sodio; tali
recettori, per, sono sensibili all-bungarotossina.
Il recettore colinergico oltre al sito principale che riconosce lACh, gli agonisti selettivi come la nicotina e gli
antagonisti competitivi specifici che competono con lACh per legarsi sullo stesso recettore, presenta anche
dei siti di modulazione; tra questi ce ne sono due che legano farmaci e sono i siti per i glucocorticoidi. I
glucocorticoidi sono usati anche nelle malattie autoimmunitarie, tra cui la miastenia grave. importante
conoscere l'esistenza di questo sito di modulazione del recettore nicotinico per gli steroidi perch
attraverso tale legame gli steroidi inibiscono l'attivit del recettore nicotinico e sono importanti per
comprendere gli effetti secondari dei glucocorticoidi a livello dei recettori nicotinici nei muscoli respiratori.
Nel trattamento di questa malattia si utilizzano dei farmaci inibitori dell'ACh-esterasi che potenziano la
trasmissione colinergica che carente in questa malattia; tra questi c leserina il cui effetto benefico
dovuto ad un duplice meccanismo:

Inibire l'ACh-esterasi mantenendo un buon tenore di ACh potenziando la trasmissione colinergica;

Legare direttamente il recettore nicotinico in un sito di modulazione allosterica favorendo l'attivit
del recettore stesso.

RECETTORE COLINERGICO MUSCARINICO: A differenza del recettore colinergico nicotinico (nAChR) che
un recettore-canale, il recettore colinergico muscarinico (mAChR) accoppiato a proteine G, quindi un
recettore metabotropico. cos chiamato perch ha elevata affinit per la muscarina, media per
lacetilcolina (ACh) e bassa per la nicotina.
Si distinguono 5 sottotipi:

M1: accoppiato a proteine Gq ed ad alta conduttanza per K+. localizzato soprattutto nel
sistema nervoso centrale (SNC) a livello delle sinapsi interneuroniche centrali, corteccia, e
ippocampo; per questo motivo questo recettore definito anche recettore muscarinico
nervoso.Questi recettori sono anche localizzati a livello delle sinapsi gangliari del sistema nervoso
autonomo, laddove fungono da recettori che generano un potenziale postsinaptico eccitatorio
tardivo e quindi mantengono il neurone in uno stato di eccitazione.
Ancora, questi recettori si trovano perifericamente a livello delle cellule parietali gastriche dove
controllano la secrezione dellacido cloridrico.
Infine, presente in alcune ghiandole esocrine.

M2: accoppiato a proteine Gi ed ad alta conduttanza per K+ e bassa per Ca++. localizzato a
livello della muscolatura atriale e del tessuto di conduzione, mentre non presente a livello
ventricolare; per questo motivo questo recettore definito anche recettore muscarinico cardiaco.

Questo tipo di recettore si trova anche a livello delle sinapsi interneuroniche centrali, ma a questo
livello funge da recettore presinaptico con la funzione di inibire il rilascio del neurotrasmettitore.
Infine, lo si riscontra anche nei muscoli lisci.

M3: accoppiato a proteine Gq ed a bassa conduttanza per Ca++. localizzato a livello di tutte le
ghiandole esocrine in cui determina aumento della secrezione. Essendo stato localizzato
primariamente nelle ghiandole, questo recettore definito anche recettore muscarinico
ghiandolare.
presente anche nei muscoli lisci, dove aumenta il tono muscolare, e nei vasi, dove determina
vasodilatazione. Questa vasodilatazione avviene poich laumentata concentrazione di calcio a
seguito dellattivazione del recettore M3, determina lattivazione calmodulina-dipendente di un
enzima nitrossido-sintasi espresso a livello dellendotelio. Il nitrossido un gas diffusibile che
raggiunge la muscolatura liscia dei vasi, attiva la guanilato-ciclasi con produzione di GMP-ciclico. Il
cGMP attiva una protein-chinasi G (PKG) che attiva a sua volta una fosfatasi che defosforila la
miosina e determina lo scioglimento del complesso acto-miosinico; ne consegue miorilassamento,
quindi vasodilatazione.

M4: ad alta conduttanza per K+ e bassa conduttanza per Ca++. presente nei polmoni, nellutero
e nel SNC.

M5: a bassa conduttanza per Ca++. presente nel SNC.

Questi recettori possono essere raggruppati in due superfamiglie:

M1: comprende i tipi M1, M3 e M5; determinano la formazione di IP3 e determinano la liberazione
di Ca++ intracellulare tramite lattivazione di una proteina Gq.

M2: comprende i tipi M2 e M4; inibiscono la formazione di cAMP e aprono i canali del K+ tramite
lattivazione di proteine Gi o Go (sono i responsabili della bradicardia indotta da ACh).

NEUROTRASMISSIONE MEDIATA DA AMMINOACIDI INIBITORI

Nel sistema nervoso centrale,lacido y-aminobutirrico (GABA) il principale mediatore della
neurotrasmissione inibitoria veloce e lenta. La glicina un altro amminoacido che media la
neurotrasmissione inibitoria veloce principalmente nel midollo spinale. Di minore importanza un altro
amminoacido inibitorio,la taurina.

GABA: il GABA viene sintetizzato da specifici neuroni a partire dallacido L-glutammico in una
reazione catalizzata dallacido L-glutammico decarbossilasi,enzima espresso nei neuroni che
utilizzano il GABA come neurotrasmettitore.La maggior parte del GABA e del glutammato deriva
dalle risorse di glutammina presenti nelle cellule gliali.La principale fonte di glutammina e di acido
glutammico,e quindi di GABA il glucosio.Studi elettrofisiologici hanno dimostrato lesistenza di
diversi recettori per il GABA che differiscono per struttura molecolare,meccanismo di trasduzione
del segnale,funzione e profilo farmacologico.

Il recettore GABA A (recettore ionotropo) uno dei due recettori per il GABA (acido -amminobutirrico) che
sono presenti a livello del sistema nervoso, assieme al recettore GABA B (recettore metabotropo
accoppiato alle proteine"G"). un canale per il cloro presente a livello postsinaptico in molti neuroni.

Il canale formato da diverse subunit, leggermente diverse a seconda del distretto nervoso in cui si trova:

2 subunit
2 subunit
1 subunit

Il GABA agonista endogeno del recettore e si lega prevalentemente ad un sito posto sulla subunit beta ,
mediando una modificazione allosterica che fa aprire il canale per il cloro.
Esistono molti agonisti ed antagonisti del recettore GABA A, che si legano alle diverse subunit:
Agonisti
Antagonisti
subunit

benzodiazepine
ciclopirroloni
imidazopiridine
pirazolo pirimidine

flumazenil

subunit

muscimolo

bicucullina

Ad altri siti, presenti sempre nella struttura del recettore, si legano invece altri composti quali:

barbiturici
neurosteroidi (allopregnanolone)
anestetici generali endovenosi
etanolo

Il recettore GABA B (recettore metabotropo accoppiato alle proteine"G") uno dei due recettori per il
GABA (acido -amminobutirrico) che sono presenti a livello del sistema nervoso, assieme al recettore GABA
A (recettore ionotropo). un recettore accoppiato in particolare alla proteina Gi che agisce sull'adenilato
ciclasi (inibendola) e sui canali del potassio (attivandoli) e del calcio (inibendoli). Il GABA B media le risposte
inibitorie lente, la forma strutturale pienamente funzionale un eterodimero, costituito da un singola unit
Il GABA B media le risposte inibitorie lente, la forma strutturale pienamente funzionale un di GABA-BR1 e
da una singola unit di GABA-BR2.
NEUROTRASMISSIONE MEDIATA DA AMMINOACIDI ECCITATORI

RECETTORI PER IL GLUTAMMATO: Ad oggi sono stati identificati 24 geni responsabili della sintesi
dei recettori di membrana per il glutammato che vengono classificamente suddivisi in due classi:
RECETTORI INONOTROPICI responsabili delle risposte rapide ed i recettori metabotropici a 7 domini
trans-membrana.

I recettori del glutammato ionotropici appartengono alla famiglia dei recettori-canale cationici nonch alla
classe II, quindi sono tetrameri costituiti da 4-5 subunit che partecipano a formare un canale ionico
transmembrana aperto dallinterazione del glutammato. Le subunit sono proteine glicosilate di circa 900
aminoacidi con siti di fosforilazione nella porzione intracellulare; in particolare, si compongono di un
dominio aminoacidico terminale (ATD), tre segmenti transmembrana (M1-3), un core, sito di legame (S1-2)
tra i segmenti M2 e M3, un canale rientrante (P) e una coda terminale intracellulare carbossilica che li
rende simili a quelle dei canali per il potassio.
Il sito di legame per gli agonisti localizzato tra i semgmenti M2 e M3; il legame degli agonisti a questi siti
produce modificazioni conformazionali che permettono ai cationi di entrare nella cellula. Il legame di pi
agonisti allo stesso complesso recettoriale produce una maggiore conduttanza.
In base allagonista selettivo, alle cinetiche di attivazione/inattivazione e desensitizzazione, oltre che alle
differenze di permeabilit e di conduttanza ionica, essi sono distinti in tre sottogruppi Tra questi recettori
rientrano i recettori AMPA (trasferiscono ioni Na+), KA e NMDA (trasferiscono ioni Ca++). Le sigle si
riferiscono ai ligandi selettivi per i diversi tipi recettoriali e rispettivamente sono gli acronimi di:

-amino-3-idrossi-5-metil-ossazol-4-proprionato (AMPA).
Acido kainico (KA).
N-metil-D-aspartato (NMDA).

I recettori metabotropici del glutammato sono responsabili della trasmissione sinaptica eccitatoria,
fungono da modulatori della sinapsi glutammatergica, in quanto reclutati solo in condizioni di elevate
concentrazioni extracellulari del neurotrasmettitore.
Si conoscono 8 sottotipi di mGlu (mGlu1-8) suddivisi in tre gruppi in base allomologia di sequenza, al
profilo farmacologico e ai meccanismi di trasduzione del segnale.

Al I gruppo appartengono i recettori mGlu1 e mGlu5. Essi sono localizzati prevalentemente a livello
postsinaptico dove la loro funzione quella di rinforzare la trasmissione glutammatergica durante
fenomeni di plasticit (apprendimento, memoria e coordinazione motoria), interagendo con i
recettori iGlu e con i canali ionici. Inoltre, modulano positivamente il rilascio di glutammato e
negativamente (mGlu1a) il rilascio di GABA (o acido g-amino-butirrico).
Sono recettori di tipo eccitatorio e, quando espressi in sistemi eterologhi, esplicano la loro funzione
mediante laccoppiamento di una proteina Gq/11 che attiva una fosfolipasi C (PLC) con
conseguente produzione di inositolo-trifosfato (IP3) e diacilglicerolo (DAG), responsabili del rilascio
intracellulare di calcio e dellattivazione di protein-chinasi C (PKC); inoltre, essi attivano i canali del
calcio di tipo L e di tipo N e inibiscono i canali del potassio coinvolti cos i canali ionici inducendo
aumento delleccitabilit neuronale.
Questi recettori sono in grado anche di attivare la fosfolipasi A2 con formazione di acido
arachidonico, la fosfolipasi D, e le MAPK (ERK1/ERK2) facilitando lespressione genica.
I recettori del I gruppo potenziano la funzione dei recettori ionotropici del glutammato sia con
meccanismo mediato dalla protein-chinasi C (rimozione del blocco da magnesio dei recettori
NMDA) che con meccanismo indipendente dalle proteine G, attivando tirosin-chinasi non
recettoriali della famiglia Src, che determinano unaumentata fosforilazione del recettore NMDA e
del recettore AMPA, potenziandone cos le correnti.

Al II gruppo appartengono i recettori mGlu2 e mGlu3. Essi hanno localizzazione prevalentemente

presinaptica e svolgono un ruolo di tipo inibitorio sulla sinapsi glutammatergica, riducendo il

rilascio di glutammato solo durante i processi di ipereccitabilit neuronale, mentre non

intervengono in caso di trasmissione sinaptica eccitatoria normale.
Il recettore mGlu2 inoltre localizzato sui terminali di neuroni GABAergici dove controlla in senso
inibitorio il rilascio di GABA fungendo da eterorecettore.
I recettoro mGlu3 si possono trovare anche a livello postsinaptico, ma sono espressi primariamente
dalle cellule gliali (negli astrociti si localizzano sul versante endoteliale dove possono essere
raggiunti anche dal glutammato circolante).
Questi recettori sono accoppiati a proteine Gi o Go ed inibiscono ladenilato-ciclasi determinando
una riduzione dei contenuti intracellulari di AMP-ciclico, quando espressi in sistemi eterologhi
(meccanismo sensibile alla tossina della pertosse).
Anchessi intervengono nella modulazione dei canali ionici, soprattutto canali del calcio di tipo L e
N, che vengono inibiti. Tale meccanismo di fondamentale importanza nel processo di inibizione
del rilascio di neurotrasmettitore dai terminali presinaptici.
Inoltre, questi recettori attivano i canali del potassio, determinando iperpolarizzazione di
membrana; entrambi gli effetti sui canali determinano riduzione delleccitabilit neuronale.
Infine, attraverso la subunit gdella proteina G, attivano le vie della MAPK e della PI-3-chinasi,
mediante le quali mediano i loro effetti neuroprotettivi ed antiapoptotici.
Tutte queste funzioni sono condivise dai recettori metabotropici del glutammato del III gruppo.

Al III gruppo appartengono i recettori mGlu6, mGlu7 e mGlu8. Anchessi un controllo inibitorio sui
livelli di glutammato extracellulare e sono prevalentemente presinaptici. I recettori del III gruppo
sono inoltre presenti sui terminali di neuroni GABAergici dove svolgono il ruolo di eterorecettori.
Lunica localizzazione del recettore mGlu6 nelle cellule bipolari ON della retina.
Questi recettori sono accoppiati a proteine Gi o Go ed inibiscono ladenilato-ciclasi determinando
una riduzione dei contenuti intracellulari di AMP-ciclico, quando espressi in sistemi eterologhi
(meccanismo sensibile alla tossina della pertosse).
Anchessi intervengono nella modulazione dei canali ionici, soprattutto canali del calcio di tipo L e
N, che vengono inibiti. Tale meccanismo di fondamentale importanza nel processo di inibizione
del rilascio di neurotrasmettitore dai terminali presinaptici.
Inoltre, questi recettori attivano i canali del potassio, determinando iperpolarizzazione di
membrana; entrambi gli effetti sui canali determinano riduzione delleccitabilit neuronale.
Infine, attraverso la subunit gdella proteina G, attivano le vie della MAPK e della PI-3-chinasi,
mediante le quali mediano i loro effetti neuroprotettivi ed antiapoptotici.
Tutte queste funzioni sono condivise dai recettori metabotropici del glutammato del II gruppo.

I recettori metabotropici del glutammato sono anche espressi in organi periferici quali cuore, timo,
pancreas, fegato, intestino, osso testicoli, cute (in melanociti, cheratinociti e terminali nocicettivi afferenti)
e papille gustative.

I recettori metabotropici del glutammato sono recettori di membrana costituiti da una larga porzione Nterminale extracellulare di circa 600 aminoacidi, da 7 domini transmembranari connessi da 3 anse (o loop)
extracellulari e 3 anse intracellulari, e da una porzione C-terminale intracellulare (di lunghezza variabile).
La regione N-terminale ha una struttura globulare bilobata che costituisce i 2/3 distali della porzione
extracellulare e si presenta in una configurazione aperta in assenza di ligando e chiusa in sua presenza.
Il glutammato, infatti, si lega sul solco formato dai due lobi e, mediante legami con residui aminoacidici di
entrambi i lobi, ne determina lavvicinamento e la chiusura attorno ad esso; la conformazione chiusa viene
cos stabilizzata. La struttura bilobata, oltre a riconoscere i ligando endogeno, anche sede del legame di
agonisti e antagonisti competitivi.
Alla base della struttura globulare presente una catena di circa 70 aminoacidi, ricca di residui cisteinici,
che la connette alla regione transmembranaria.
I 7 domini transmembranari hanno il compito di accoppiare il recettore a proteine G ed anche sede di
legame di antagonisti non competitivi e di modulatori allosterici positivi e, nel caso di sottotipi dotati di
attivit costitutiva (mGlu1 e mGlu5), di agonisti inversi.
La regione C-terminale presenta siti di fosforilazione, importanti per la regolazione dellattivit recettoriale,
ed inoltre bersaglio di proteine citoplasmatiche, il cui legame determina il corretto inserimento del
recettore nella membrana plasmatica, la specifica localizzazione in varie sedi del neurone, linterazione con
altri recettori di membrana e, nel caso dei recettori mGlu del I gruppo, controlla lattivit costitutiva del
recettore.
Tutti i sottotipi sono organizzati a formare delle strutture dimeriche (omodimeri) stabilizzate da legami
disolfuro, necessarie per il funzionamento del recettore.
I recettori del I gruppo vanno incontro a desensitizzazione omologa dopo prolungata esposizione
allagonista, mediante un processo di fosforilazione indotto dalla protein-chinasi C su siti localizzati a livello
della regione C-terminale; ci altera laccoppiamento del recettore con la proteina Gq/11.
La calmodulina (attivata dal calcio) in grado di prevenire la desensitizzazione legandosi al sito di
fosforilazione della PKC. Anche le chinasi GRK fosforilano e desensitizzano i recettori del I gruppo, ma con
un meccanismo agonista-dipendente, determinando il sequestro e linternalizzazione del recettore; inoltre,
le proteine Gq interagiscono direttamente con le proteine RGS2/4 che ne bloccano la funzione.
La fosforilazione di questi recettori pu determinare laccoppiamento dei recettori a proteine G inibitorie,
provocando una riduzione del rilascio di glutammato che rappresenta un freno delleccitabilit neuronale.
Infine, le isoforme lunghe delle proteine Homer hanno la capacit di dimerizzare e cos di connettere i
recettori mGlu fra loro, con i recettori per lIP3, con i canali del calcio di tipo N, con i canali del potassio di
tipo M, con i recettori NMDA, e di regolarne lattivit costitutiva. Questi effetti vengono revertiti dalla
Homer 1a (isoforma corta) che, indotta dallattivit sinaptica, funge da dominante negativo nei confronti
delle isoforme lunghe (costitutive).
I recettori del II e III gruppo vanno incontro a desensitizzazione per effetto della protein-chinasi C e della
protein-chinasi A, che ne fosforilano la regione C-terminale, provocando il distacco della proteina G. gli
effetti mediati dalla PKA possono derivare anche dallattivazione di altri recettori, come i -adrenergici.
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA MUSCOLATURA SCHELETRICA

MIORILASSANTI: Farmaci che riducono o aboliscono il tono della muscolatura scheletrica. Possono essere
suddivisi in due gruppi: farmaci utilizzati nel trattamento di spasmi muscolari dolorosi associati a
manifestazioni acute, per esempio, la lombosciatalgia (carisoprodolo, ciclobenzaprina); farmaci utilizzati nel
trattamento della spasticit conseguente a lesione del sistema nervoso centrale (baclofene, dantrolene).
Accanto a questi, esistono poi farmaci che mostrano azione sia centrale che periferica (pridinolo,
tiocolchicoside). I miorilassanti devono essere usati esclusivamente in situazioni particolari, che
corrispondano alle indicazioni appropriate, e non in situazioni lievi. Non vanno confusi con i curarici,
farmaci in grado di determinare una vera e propria paralisi muscolare.
FARMACI PER LA TERAPIA DEL DOLORE:
Farmaci analgesici non oppiacei
Fanno parte di questo gruppo i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) che, per tale specifica
indicazione, possono essere definiti analgesici non-stupefacenti. Anche se con grado variabile, i FANS
hanno quattro attivit principali: antinfiammatoria, antipiretica, analgesica e anti-aggregante piastrinica.
Oltre allacido acetilssalicilico e al diflunisal, che rappresentano i FANS pi ampiamente utilizzati nel dolore
lieve o moderato, altri sembrano pi specificamente indicati in sindromi dolorose sostenute da un processo
infiammatorio come libuprofene (dolore infiammatorio di lieve o media intensit), il diclofenac (dolori
acuti muscolo-scheletrici, artrite e osteoartrite), lacido mefenamico (dolori acuti muscolo-scheletrici), il
meloxicam, il tenoxicm e il piroxicam (poliartrite, anche da metastasi). Inoltre, FANS con buona attivit
antipiretica e analgesica, ma con scarsa o nulla attivit antinfiammatoria, sono il paracetamolo
(acetaminofene), alcuni derivati del dipirone (come la noramidopirina), il Ketorolac, la nimesuline.
Farmacodinamica dei FANS e analgesia
Gli effetti terapeutici dei FANS dipendono in gran parte dallinibizione delle ciclossigenasi e, quindi, da una
riduzione della biosintesi endogena di prostaglandine, trombossani e prostaciclina. Tuttavia, il
paracetamolo e i derivati fenazonici (derivati non-acidici) mostrano attivit antipiretico-antidolorifica e
scarsa attivit antinfiammatoria, non solo per motivi di ordine farmacodinamico, ma anche per aspetti che,
come vedremo, sono dovuti a una particolare farmacocinetica. A livello delle terminazioni nervose
periferiche, come pure a livelo spinale e sovraspinale, le prostaglandine, attraverso una serie di
modificazioni post-recettoriali (fig. 1), determinano unimportante modificazione fenotipica delle fibre e dei
neuroni su cui operano e che si manifesta funzionalmente come sensitizzazione neuronale. Tale
sensitizzazione pu verificarsi a vari livelli nelle vie di conduzione del dolore, sia nelle reti neurali ascendenti
spino-talamiche e talamo-corticali, che in quelle discendenti nei nuclei del rafe. La stimolazione dei
recettori delle prostaglandine e della prostaciclina induce attivazione di alcune kinasi (per es. la PKA) che,
mediante fosforilazione dei canali per il sodio insensibili alla tetrodotossina (TTX), sono responsabili della
sensitizzazione neuronale. Tale modificazione funzionale dei neuroni nocicettivi fondamentale per la
comparsa di alcuni segni specifici del dolore patologico come liperalgesia e lallodinia. Poter inibire con i
FANS la sintesi di particolari prostanoidi vorr, quindi, dire prevenire la sensitizzazione neuronale e
linduzione di iperalgesia o allodinia. I FANS, inoltre, operano anche un efficace potenziamento delle vie
antinocicettive endogene. In particolare, essi facilitano lattivit dei neuroni che dallarea grigia
periacqueduttale (PAG) proiettano ad altri nuclei del sistema antinocicettivo endogeno. Cos come per gli
oppioidi, il bersaglio principale dei FANS come agenti antidolorifici rappresentato dagli interneuroni
GABAergici presenti a livello dellarea PAG. Infatti, la stimolazione dei recettori / degli oppiacei su tali
interneuroni, determinerebbe la sintesi di alcuni derivati dellacido arachidonico che sono, a loro volta, il
substrato di tre diversi sistemi enzimatici: le ciclossigenasi, le 5-lipossigenasi e le 12-lipossigenasi (fig.2). Tra
i derivati dellattivit delle 12-lipossigenasi vi il 12-HPETE che un potente attivatore fisiologico di alcuni
canali per il potassio presenti sui neuroni GABAergici. Lincrementeo di questa corrente al potassio genera
iperpolarizzazione (inibizione) di tali neuroni e conseguente riduzione del release di GABA a livello dellarea

PAG. La riduzione del tono GABAergico determina a sua volta disinibizione dei neuroni output che, in tale
sede, modulano fisiologicamente funzioni antinocicettive. I FANS possono potenziare tale azione
determinando, attraverso il blocco delle COX, lo spostamento verso le 12-lipossigenasi una quota maggiore
di precursori prostanoidi. In questo modo, la sintesi di 12-HPETE verr incrementata a spese di una pi
bassa sintesi di prostaglandine pronocicettive.
Infine, ma non di minore importanza, un terzo meccanismo antinocicettivo dei FANS potrebbe risiedere nel
fatto che il blocco delle COX renderebbe disponibile una pi elevata quantit di acido arachidonico per
alcuni enzimi preposti alla sintesi di due endocannabinoidi, arachidoniletanolamide (anandamide) e 2arachidonilglicerolo(2-AG), noti per la loro intensa attivit antidolorifica. Ancora attraverso il
potenziamento indiretto endocannabinoide, potrebbe essere importante il fatto che molti FANS (per
esempio ibuprofene, ecc.) inibiscono lenzima che normalmente preposto alla metabolizzazione
dellanandamide.
Farmacocinetica dei FANS e analgesia
Il paracetamolo, la nimesulide e la noramidopirina mostrano buona attivit antipiretica e antidolorifica e
scarsa attivit intinfiammatoria, oltre che per motivi di ordine farmacodinamico anche per la loro
particolare farmacocinetica. Gi nei primi anni 70, venne considerata la possibilit che i FANs con funzione
acidica potessero concentrarsi in determinati distretti dellorganismo come milza, midollo osseo, oltre che
in compartimenti dellorganismo con pH basso come tessuti infiammati, stomaco o tubuli collettori del
nefrone. Diversamente, il paracetamolo e i derivati fenazonici, che hanno un pKa neutro e un basso legame
alle proteine del plasma, si distribuiscono molto pi omogeneamente in tutto lorganismo e attraversano
facilmente la barriera ematoencefalica con rapido accesso al sistema nervoso centrale (SNC). Il mancato
sequestro di questi farmaci in compartimenti al di fuori del SNC, cos come il libero accesso in
questultimo, sono importanti aspetti farmacocinetici che, congiuntamente al particolare profilo
farmacodinamico, diventano fondamentali per comprenderne il meccanismo dazione antidolorifico a
livello centrale. I FANS sono i farmaci di prima scelta nel dolore lieve o moderato di diversa origine
(infiammatorio, post-chirurgico, cefalico, ecc.). In particolare, lacido acetilsalicilico e i suoi derivati sono del
tutto inefficaci nel dolore viscerale (addome acuto, colica renale e infarto del miocardio) mentre, in
combinazione con oppioidi deboli, possono essere utili nel dolore neoplastico o anche nellartrite
reumatoide, almeno nelle sue fasi iniziali. Oltre allacido acetilsalicilico, e soprattutto se alla base del dolore
vi un processo infiammatorio (artirte e osteoartrite), sono efficaci libuprofene, il diclofenca, lacido
mefenamico, il meloxicam, il tenoxicam e il piroxicam. Il paracetamolo, che soprattutto un antipiretico,
mostra buona attivit analgesica nel dolore lieve e moderato e, diversamente dal ketorolac, inefficace nel
dolore post-chirurgico.
I farmaci delle sindromi algiche su base neuropatica
Sodio-bloccanti (antiepilettici/antiaritmici). La lidocaina uno dei farmaci pi usati nel dolore neuropatico
e viene somministrata preferenzialmente allinizio della terapia mediante lenta infusione endovenosa (2-5
mg/kg iv) e per circa 30 min. Le concentrazioni plasmatiche di lidocaina in grado di indurre attivit antiallodinica e antiiperalgesica (1-3 mg/ml) sono molto al di sotto di quelle necessarie a determinare un
effetto anestetico locale.
La loro efficacia nel dolore neuropatico sembrerebbe essere dovuta a una loro azione sinergica a due
diversi livelli: a livello delle fibre nervose periferiche danneggiate e direttamente a livello del sistema
nervoso centrale. Nel primo caso, il blocco delle correnti al sodio riduce la genesi ectopica degli impulsi
nocicettivi che sono necessari per la sensitizzazione neuronale centrale. A livello del sistema nervoso
centrale, invece, il blocco dei canali al sodio in grado di modulare negativamente il release di glutammato
sia a livello spinale che sovraspinale e avere, quindi, unazione antineuropatica. Da un punto di vista
elettrofisiologico, stato evidenziato che il dolore cronico potrebbe avere origine da una modificazione

fenotipica (ipereccitabilit) di lunga durata dei neuroni nocicettivi. I meccanismi fisiopatologici, che sono
alla base di questa sensitizzazione neuronale, sembrano condividere i processi neuroplasticit
responsabili dei fenomeni elettrofisiologici noti come LTP e LTD e, quindi, degli eventi coinvolti
nellapprendimento e nella memoria. Un intervento precoce e immediato teso a ridurre la superstimolazione dei recettori del glutammato appare, quindi, un intervento necessario per la riduzione della
sintomatologia neuropatica.
Antidepressivi. Molti studi controllati dimostrano lefficacia degli antidepressivi triciclici (amitriptilina,
nortriptilina, imipramina) nel trattamento di alcune forme di dolore neuropatico come quello caratterizzato
da componente urente continua, da dolore sordo o lancinante. Leffetto di questi farmaci sul dolore
neuropatico potrebbe essere dovuto al blocco dei trasportatori (carrier) presinapticidi noradrenalina e
serotonina con conseguente attivazione delle vie antinocicettive endogene. Tuttavia, studi clinici condotti
con inibitori selettivi per il reuptake della serotonina hanno dimostrato che solo gli antidepressivi triciclici di
vecchia generazione (soprattutto lamitriptilina) sono veramente efficaci nel dolore neuropatico. Questo
suggerisce come la loro attivit antineuropatica sia legata non solamente al blocco del reuptake delle
monamine, ma che essa sia dovuta anche ad altre azioni, come ad esempio la modulazione negativa del
tono glutammatergico. Infatti, lamitriptilina e la stessa imipramina, sono molecole che a concentrazioni
terapeutiche, oltre a bloccare vari recettori (per es. muscarinici, serotoninergici, adrenergici e istaminergici)
possono bloccare in maniera non competitiva anche i recettori NMDA del glutammato.
Analgesici oppioidi
Attualmente il termine oppioide viene impiegato pi genericamente per indicare sostanze che abbiano
un profilo farmacodinamico come quello della morfina. A partire della seconda met degli anni 70 a oggi, ai
classici alcaloidi derivati dalloppio, si sono aggiunte progressivamente almeno due nuove classi di
sostanze: una comprendente endopeptidi con attivit oppioide e laltra oppioidi endogeni a struttura
benzilisochinolinica e, quindi, del tutto simili da un punto di vista chimico, agli alcaloidi estratti dalloppio. I
peptidi oppiodidi derivano da quattro precursori, i primi tre sono ben noti: la
proopiomelanocortina(POMC), la proencefalina-A e la proencefalina-B (o prodinorfina), mentre il quarto
(da cui hanno origine le endomorfine) non stato ancora identificato. Dalla POMC derivano vari
neuropeptidi e tra essi la -endorfina, lACTH, la -lipotropina, la-MSH e la -lipotropina. Di tali peptidi,
solamente la -endorfina mostra attivit agonista sui recettori oppioidi. A partire dalla proencefalina,
invece, derivano due neuropeptidi quali la leu-e la me-encefalina, mentre le dinorfine vengono prodotte dal
clivaggio della prodinorfina. Infine, un altro neuropeptide, la nocicettina, sembra, diversamente da tutti gli
altri neuropeptidi oppiodi, operare una riduzione della soglia nocicettiva. Gli oppioidi attivano specifici
recettori metabotropi accoppiati a proteine Gi/Go (GPCRs) e che sono espressi in determinate aree
cerebrali. Essi sono noti come recettori (OP3), recettori (OP1) e recettori (OP2). I recettori oppioidi
che appaiono essere maggiormente coinvolti nella modulazione del dolore sono quelli di tipo (in
particolare i sottotipi ) presenti nellarea grigia periacqueduttale (PAG) e nella sostanza gelatinosa del
Rolando. I recettori 2, invece, sembrano avere un ruolo primario nella depressione respiratoria cos come
nella bradicardia indotta da oppioidi.
Oppiodi deboli o del dolore moderato
La distinzione tra oppioidi deboli e oppioidi potenti per certi versi arbitraria e poco realistica dal
momento che oppioidi deboli come codeina o tradolo, se somministrati per via intramuscolare, mostrano
attivit analgesica simile a quella della morfina.
Appartengono a questo gruppo la codeina, il destropropossifene, la diidrocodeina, lossicodone, il
tramadolo, la pentazocina, il meptazinolo. Di essi, i farmaci di interesse clinico sono la codeina, il
destropropossifene, la diidrocodeina e il tramadolo.

Codeina (metilmorfina)
un alcaloide naturale (0,5% delloppio), che per via orale mostra una potenza dieci volte inferiore a quella
della morfina. I metaboliti della codeina sono il 6-glicuronide (che quantitativamente il pi importante), il
3-glicuronide e la morfina-6-glicuronide. stato osservato che in animali con deficit di enzimi demetilanti,
cos come in soggetti con ridotta espressione del citocromo CYP2D6, la codeina possiede scarsa attivit
analgesica. Ci suggerisce che la codeina potrebbe essere un profarmaco della morfina e che la quantit di
codeina biotrasformata in morfina pu variare dal 2 al 10% anche in relazione al grado individuale di
metabolizzazione. Dalla codeina sono state ottenute, mediante specifiche modificazioni chimiche nelle
posizioni 6 e 14, farmaci quali lidrossicodone e lossicodone che mostrano potenza analgesica simile a
quella della codeina. La codeina viene spesso associata al paracetamolo. Tale combinazione risulta
vantaggiosa sia per i diversi, ma convergenti e sinergici, meccanismi farmacodinamici (Fig.2), sia per le loro
emivite plasmatiche (2 ore) che risultano sovrapponibile.
Destropropossifene
Questo farmaco, che ildestroisomero del propossifene (a sua volta un derivato del metadone), si lega e
attiva i recettori degli oppioidi con una potenza simile a quella della codeina e possiede, inoltre, una
modesta azione antagonista sui recettori NMDA del glutammato. Viene somministrato sia per via orale (30
mg) che parenterale (30-75 mg). Il destropropossifene subisce un importante metabolismo da primo
passaggio epatico e comparsa precoce di importanti metaboliti. Il nor-propossifene, il maggiore e pi
tossico (in particolare negli anziani) metabolita ad essere prodotto, mostra ancora buona attivit
analgesica, ma supera con una certa difficolt la barriera emato-encefalica. Studi controllati randomizzati
condotti su pazienti con dolore muscolo-scheletrico, post-chirurgico o da artrite, hanno evidenziato
linefficacia del destropropossifene nel potenziare lanalgesia da paracetamolo e, quindi, ne hanno messo in
dubbio la reale utilit. Tuttavia, in altri studi pi recenti e controllati con placebo, stata evidenziata per il
destropropossifene attivit antidolorifica a un dosaggio di 100 mg (equivalenti in termini di efficaccia
antidolorifica a 60 mg di codeina). Cos come per lattivit antalgica, anche le reazioni avverse quali stipsi,
nausea, vomito, secchezza delle mucose, sono meno importanti, sia per intensit che per frequenza, se
messe a confronto con un oppioide forte come la morfina. Il destropropossifene indicato, cos come la
codeina, in associazione al paracetamolo nel trattamento del dolore moderato e lieve. Avendo, tuttavia,
una pi lunga emivita rispetto ai FANS, il destropropossifene presenta un rischio maggiore di accumulo, e
ci stato riscontrato soprattutto in pazienti epatopatici.
Tramadolo
un farmaco di sintesi dotato sia di attivit oppioide che non-oppioide. Questultima caratteristica,
evidentemente naloxone-indipendente, si riferisce alla sua capacit di inibire il reuptake di serotonina e
noradrenalina mediante legame selettivo ai trasportatori presinaptici per questi neurotrasmettitori. Un
profilo farmacodinamico, cos particolare, fa s che il tramadolo sia un farmaco con azione duplice: induce
gli effetti tipici di un oppioide e, nello stesso tempo, pu agire come un antidepressivo triciclico. La
combinazione e il sinergismo tra queste due diverse attivit, sembrano essere necessarie perch il
tramadolo abbia azione antidolorifica.
Vi sono, inoltre, formulazioni che prevedono lassociazione di tramadolo e paracetamolo e, in tal caso,
come se venissero associati tre diversi farmaci: un FANS con azione antipiretica e analgesica, un
antidepressivo triciclico e un oppioide debole. Il tramadolo pu essre somministrato sia per via orale (50200mg) che per via parenterale (50-100mg). Ha unemivita plasmatica di circa 5 ore ed metabolizzato, a
livello epatico, in o-desmetil-tramadolo che, rispetto al farmaco progenitore, possiede maggiore azione
oppioidergica (2-4 volte maggiore). Il tramadolo induce reazioni avverse (depressione respiratoria, stipsi,
nausea e vomito) di grado minore rispetto a dosi equianalgesiche di morfina. Lattivit analgesica 10 volte
minore rispetto a quella della morfina. Ci vero se si confrontanto le potenze relative dei due farmaci se

somministrati entrambi per via parenterale. Diversamente, a causa della migliore biodisponibilit del
tramadolo rispetto alla morfina, la potenza relativa del tramadolo diverrebbe 5 volte minore rispetto alla
morfina, qualora i due farmaci venissero somministrati per via orale.
Fentani
Il fentanil un derivato sintetico della meperidina e, come la morfina, un agonista preferenziale dei
recettori (OP3). Rispetto alla morfina circa 100 volte pi potente e mostra unemivita di 20-30 minuti.
Viene somministrato per via sistemica durante interventi chirurgici (neuroleptoanalgesia/anestesia) e nella
analgesia controllata dal paziente e per via transdermica (per es. cerotto nel dolore da cancro).
Lapplicazione del cerotto determina un lento e non sempre regolare, o prevedibile, assorbimento del
farmaco (steady-state variabile da 36 a 48 ore). Il fentanil, infatti, controindicato per via trasdermica in
pazienti con dolore severo e incontrollato. Sebbene le concentrazioni plasmatiche minime efficaci vengano
raggiunte in tempi molto variabili (3-23 ore), una latenza media di 12 ore sembra rappresentare un tempo
generalmente sufficiente per la comparsa dellanalgesia. da considerare, inoltre che particolari condizioni
quali ad esempio una sorgente di calore a livello topico, o anche un eventuale stato febbrile del paziente,
possono facilitare la cessione del fentanil dal cerotto e ci pu talvolta essere causa di tossicit. Anche il
fentanil, cos come gli altri oppioidi, induce reazioni avverse tipiche di questa classe di farmaci.
Buprenorfina
Questo farmaco, che rappresenta unalternativa alla morfina per via orale e a dosaggi medio-bassi, un
agonista parziale dei recettori (OP3) e (OP1) e un antagonista dei recettori (OP2). Proprio per le sue
carateristiche di debole agonista, a bassi dosaggi la buprenorfina mostra attivit agonista oppioide e pu
addirittura sinergizzare con la stessa morfina; diversamente, ad alte concentrazioni, essa si comporta come
antagonista sugli stessi recettori oppioidi dal momento che, avendo scarsa potenza, impedisce agli agonisti
pieni (sia naturali che si sintesi) di potersi legare ed attivare efficacemente i recettori degli oppioidi. La
somministrazione per via orale di buprenorfina comporta una drastica riduzione della biodisponibilit. Se
somministrata per via intramuscolare, invece, si pu indurre unimportante emesi e, per tali ragioni, la via
sublinguale rappresenta per la buprenorfina la via di somministrazione maggiormente usata. Le massime
concentrazioni plasmatiche si osservano dopo 2-3 ore dallapplicazione sublinguale e lemivita plasmatica
di oltre 3 ore. Diversamente dagli agonisti completi, la buprenorfina non induce incrementi pressori nei
dotti biliare o pancreatico e non rallenta il transito intestinale. Relativamente allazione analgesica, inoltre,
la buprenorfina mostra un caratteristico effetto massimale (effetto ceiling) dopo un dosaggio massimo di 24 mg/di. Un ulteriore aspetto interessante della buprenorfina che, in caso di overdose da eccessiva
autosomministrazione, il naloxone (antagonista selettivo dei recettori oppioidi) risulta non
sufficientemente efficace nel risolvere una eventuale difficolt respiratoria. In questo caso, diventa
importante limpiego di farmaci come il doxapram, uno stimolante non specifico dellattivit respiratoria. La
buprenorfina viene inattivata a livello epatico e i metaboliti escreti con le urine.

Metadone
Il metadone un oppioide con lunga emivita e dotato di profilo farmacodinamico complesso. Oltre a
stimolare i recettori oppioidi (OP3), anche un antagonista non competitivo dei recettori NMDA del
glutammato e un bloccante il reuptake della serotonina. Il metadone una miscela racemica e la forma Lmetadone appare essere il vero responsabile dellattivit analgesica, mentre il destroisomero risulterebbe
pi attivo come antitussigeno. A parit di dosaggio, il metadone somministrato per via orale mostra met
della potenza analgesica rispetto alla somministrazione intramuscolare. Alla somministrazione orale fa

seguito un rapido e buon assorbimento del farmaco che si distribuisce in modo esteso nei vari
compartimenti dellorganismo. Il metadone, infatti, si caratterizza per lampio volume apparente di
distribuzione (meno dell1% resta nel plasma), per lelevato legame alle proteine plasmatiche (60-90%) e
per la tendenza, a seguito di somministrazioni ripetute, ad accumularsi nei tessuti e a creare una vera e
propria riserva di farmaco. Queste caratteristiche farmacocinetiche rendono ragione della lunga emivita
(16-20 ore) del metadone e dei problemi di accumulo che riguardano tale farmaco. Il metadone viene
metabolizzato dal fegato in diversi cataboliti che vengono allontanati sia con le urine (in tal caso un terzo
pu essere ancora nello stato immodificato) che con le feci. importante ricordare, inoltre, che
somministrazioni ripetute di metadone determinano un graduale potenziamento dellattivit antidolorifica
e ci pu costituire un vantaggio sia per lincremento della potenza terapeutica che per la migliore
compliance. stato ben documentato che pazienti in cui il trattamento con morfina si riveli inadeguato e
induca, invece, gravi reazioni avversi di tipo specifico (sonnolenza, deliri, mioclono, vomito, nausea), bassi
dosaggi di metadone si dimostrano particolarmente efficaci e privi di reazioni avverse significative. Ci
potrebbe essere in parte spiegabile considerando il suo complesso meccanismo dazione e, in particolare, il
blocco dei recettori NMDA ne giustificherebbe la parziale efficacia anche in sindromi dolorose di natura
neuropatica in cui gli oppioidi risultano inefficaci.
FARMACI DELLANESTESIA GENERALE
L'anestesia generale o narcosi uno stato farmacologicamente indotto, temporaneo e reversibile, di ipnosi,
analgesia e miorisoluzione. Il fine dell'anestesia indurre temporaneamente la perdita totale della
coscienza, con soppressione di ogni tipo di sensibilit; le sue maggiori applicazioni riguardano la chirurgia. Si
riconoscono diversi stadi:
1. stadio di analgesia
2. stadio di eccitazione e perdita di coscienza
3. stadio di anestesia chirurgica o "tolleranza", a sua volta diviso in quattro fasi di profondit
crescente.
Una ulteriore somministrazione, porterebbe ad un quarto stadio che porta all'asfissia, con paralisi dei centri
della respirazione e della circolazione e conseguente morte del paziente.
La tecnica anestesica suddivisa nelle seguenti fasi:

Preanestesia: in cui si somministrano farmaci ansiolitici e eventualmente altri farmaci con lo scopo
di ridurre le secrezioni dell'albero respiratorio e dell'apparato gastrointestinale.
Induzione: in cui si ottiene la perdita di coscienza del paziente
Mantenimento: in cui possibile l'atto chirurgico
Risveglio.

Anestetici per via inalatoria (farmaci liquidi che si trasformano in vapore al passaggio
dell'ossigeno)[1]
o Sevoflurano - il pi recente, rapido e maneggevole dei gas anestetici
o Isoflurano
o Desflurano - tra i pi impiegati, specie per il fast-track (risveglio veloce e rapida dimissione
del paziente)
o Alotano - non pi usato per i suoi effetti tossici
o Enflurano
o Protossido d'azoto - in progressiva dismissione, quasi scomparso dalle sale operatorie

Anestetici per via endovenosa

o
o

Tiopentale - molto impiegato negli anni passati; fu usato come "siero della verit" dalla
polizia americana
Propofol - utilizzato soprattutto per l'induzione, ma anche per il mantenimento
dell'anestesia generale. L' induzione del paziente prevede l'infusione di propofol in bolo
generalmente a 2mg/kg; il mantenimento dell'anestesia generale si realizza mediante
infusione continua con pompa siringa. Il propofol anche utilizzato in terapia intensiva per
mantenere il coma farmacologico, generalmente in associazione con un oppioide (di solito
remifentanil).

ANESTETICI LOCALI:
Gli anestetici locali sono una classe di farmaci che inibiscono la conduzione nervosa bloccando i canali del
sodio presenti su tutte le membrane delle cellule eccitabili. Questo meccanismo d'azione spiega la loro
efficacia terapeutica come anestetici ma anche i loro possibili effetti collaterali sul Sistema Nervoso
Centrale e sul cuore.
A seconda della loro durata d'azione, gli anestetici locali si distinguono in:

Anestetici a breve durata d'azione, come Procaina e Clorprocaina;

Anestetici con durata intermedia, come Lidocaina e Prilocaina;
Anestetici a lunga durata d'azione, quali Bupivacaina, Ropivacaina, Levobupivacaina.

Essi nel loro insieme differiscono per

la potenza anestetica, che deriva dalla liposolubilit del farmaco, caratteristica necessaria per
l'attraversamento delle membrane;

inizio e durata della loro azione.

L'anestetico locale, una volta somministrato, passa in circolo per essere distribuito in un particolare
distretto, secondo due fasi. In una prima fase, il farmaco viene attratto dagli organi maggiormente
vascolarizzati, come SNC,cuore, polmoni e fegato. In una seconda fase, si ha la distribuzione negli organi
bersaglio.
Dopo aver esplicato la loro azione, gli anestetici locali devono essere degradati per permetterne
l'eliminazione. La degradazione, per, dipende dalla natura chimica del farmaco. Se si tratta di ammidi,
questa avviene a livello epatico per ossidazione o coniugazione con acido glucuronico.Successivamente, si
ha l'eliminazione con la bile. Se, invece, si tratta di esteri, essi inibiscono il meccanismo di eliminazione
attraverso le colinesterasi del plasma.
Per quel che riguarda la struttura chimica di questi composti, si distingue all'interno della molecola:

un nucleo aromatico ed eterociclico, con caratteristiche lipofile e quindi idrofobe;

una parte idrofila, costituita da un gruppo amminico secondario o terziario.

Queste due porzioni sono legate da una catena intermedia.

Primo anestetico locale ad essere scoperto stato la cocaina, un composto di origine naturale, isolato dalle
foglie di coca. Per, la cocaina ha una elevata tossicit e provoca dipendenza. Da questa vennero cos
sintetizzate delle molecole con effetti collaterali meno gravi.
Possono anche essere utilizzati esternamente, come nel caso della mirtecaina.

FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE,DEL SANGUE E DEL RENE

I Farmaci del sistema cardiovascolare sono divisi in 4 categorie: FARMACI PER LIPERTENSIONE
ARTERIOSA,PER LO SCOMPENSO CARDIACO,PER LA CARDIOPATIA ISCHEMICA,PER LE TURBE DEL RITMO
CARDIACO.

I FARMACI ANTIPERTENSIVI SONO:

DIURETICI: sono tutti i farmaci che determinano un aumento della diuresi, cio della produzione di
urina.Vengono utilizzati in caso di edema, ipertensione, insufficienza cardiaca. Oggi i diuretici vengono
correntemente classificati in base al sito d'azione a livello del nefrone,in :
Tiazidici. Determinano un'eliminazione idrosalina (per questo i francesi li chiamano saluretiques).Bloccano il
trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale del rene, cosa che permette di eliminare il 15% di sodio filtrato
dal glomerulo. Agiscono anche per una filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min.
Comportano anche una perdita di potassio.Le sostanze di questa famiglia si differenziano per la loro durata
d'azione, dalle 12-24h dell'idroclorotiazide alle 48h del clortalidone.
Diuretici dellansa: Bloccano il trasportatore Na+/K+/2Cl- nel ramo ascendente dell'ansa di Henle, cosa che
permette di eliminare il 40% del sodio filtrato a livello glomerulare.
La furosemide attiva anche per filtrati inferiori a 5 ml/min.
Nel corso di un trattamento con diuretici dell'ansa, la loro attivit si pu ridurre a causa dell'aumento
compensatorio del riassorbimento nei tubuli distali. Altre cause di resistenza a tali diuretici sono
l'iponatriemia o l'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei. Se esiste una resistenza, piuttosto che
aumentare la dose del diuretico dell'ansa, meglio associare un tiazidico: questo permette un blocco
sequenziale nel nefrone, che permette la ripresa della diuresi.
A tal proposito opportuno sorvegliare la potassiemia e la magnesiemia e, nel caso, aumentare l'introito di
tali sali.Tutti i diuretici dell'ansa hanno un'azione rapida ma di durata relativamente corta .L'acido
etacrinico, in particolare, presenta importanti effetti collaterali di tipo ototossico: tinnito, vertigini e perdita
dell'udito.
Risparmiatori di potassio . Bloccano il riassorbimento di sodio e la secrezione di potassio, fatto,
quest'ultimo, che risulta essere un importante effetto indesiderato delle due precedenti classi di diuretici.I
risparmiatori di potassio hanno un effetto diuretico moderato e per tal motivo non sono usati in
monoterapia, ma vengono associati a tiazidici.
Sono controindicati con gli ACE-inibitori per il pericolo di un'iperkaliemia.
Si distinguono

Antagonisti dell'aldosterone, come lo spironolattone

Risparmiatori indipendenti dall'aldosterone: amiloride, triamterene

Il canreonato di potassio ha dimostrato effetti carcinogeni in esperimenti animali. Tale molecola un

metabolita dello spironolattone, che non ha alcun effetto cancerogeno.
Lo spironolattone, in associazione alla triterapia (iACE, diuretici, digitalici) diminuisce la mortalit
dell'insufficienza cardiaca agli stadi NYHA III e IV.
Inibitori dell'Anidrasi Carbonica
Avendo un effetto diuretico molto meno efficace rispetto ai diuretici dell'ansa e ai tiazidici, questi farmaci
(il cui capostipite l'Acetazolamide), la cui azione principale quella di inibire l'enzima anidrasi carbonica a
livello del tubulo prossimale renale, sono in uso per altre loro azioni farmacologiche: sono infatti impiegati
nel trattamento cronico del Glaucoma da soli o in associazione alla Pilocarpina. L'acetozolamide si altres
mostrata efficace come farmaco antiepilettico (grande male e piccolo male), da sola o in associazione ad
altri farmaci.

Diuretici Osmotici
Sono sostanze idrofile che vengono filtrate attraverso il glomerulo renale trasportando per osmosi acqua
nel liquido tubulare e che vengono successivamente riassorbite dai tubuli renali solo in minima quantit.
Tra di esse le pi importanti sono il Mannitolo e l'Urea. Provocano quindi soprattutto escrezione di acqua
piuttosto che di ioni Sodio: per questo motivo non trovano impiego contro la ritenzione di Sodio. I diuretici
osmotici sono indicati all'ingestione di sostanze tossiche o che possono dare insufficienza renale acuta ed
altres in corso di edema cerebrale.
FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE
l Sistema renina-angiotensina-aldosterone un meccanismo ormonale che regola:
-la pressione sanguigna
-il volume plasmatico circolante (volemia)
-il tono della muscolatura arteriosa
La renina un enzima prodotto da:
-cellule iuxtaglomerulari del rene
la sua produzione stimolata da:
-riduzione del volume sanguigno circolante (ipovolemia)
-bassa pressione arteriosa (ipotensione)
-sistema nervoso ortosimpatico
-stimoli di natura patologica
Il sistema pu essere attivato qualora si verifichi una perdita di volume del sangue o una caduta di
pressione in seguito ad un'emorragia

Quindi diminuendo la perfusione dell'apparato iuxtaglomerulare dei reni, le cellule iuxtaglomerulari

rilasciano la renina.
La renina converte un peptide inattivo, l'angiotensinogeno, in angiotensina I; quest'ultimo peptide viene
convertito a sua volta in angiotensina II dall'enzima di conversione dell'angiotensina I detto ACE
(angiotensin-converting enzyme), prodotto principalmente a livello dei capillari polmonari.
L'angiotensina II, a differenza dell'angiotensina I un potente vasocostrittore.
A livello renale, costringe le arteriole del glomerulo, e quindi esplica un effetto sia sulle arteriole efferenti
che su quelle afferenti.
La costrizione delle arteriole afferenti determina un aumento della resistenza arteriolare, con conseguente
aumento della pressione sistemica e diminuzione del flusso sanguigno (nel glomerulo). Nonostante ci i
reni possono continuare la loro attivit di ultrafiltrazione solo necessitando di meccanismi che mantengano
elevata la pressione glomerulare. Per far s che ci avvenga l'angiotensina II, costringendo le arteriole
efferenti, permette alla pressione sanguigna di mantenersi ad un livello tale da bilanciare il calo del flusso
sanguigno renale.Nella corteccia della ghiandola surrenale, causa il rilascio di aldosterone.

L'aldosterone agisce sui tubuli renali a livello della parte convoluta distale (ansa di Henle), favorendo il
riassorbimento di sodio dall'urina
L'aldosterone agisce anche a livello del Sistema nervoso centrale, contribuendo ad aumentare il senso di
appetito per il salato ed il senso della sete inoltre facilita il rilascio dell'ormone antidiuretico, la
vasopressina, per opera dell'ipotalamo. La vasopressina agisce sul tubulo collettore inducendolo a
riassorbire acqua.
In definitiva, tutti questi effetti hanno l'azione comune di aumentare la quantit di liquido nel sangue
aumentandone la sua pressione!
A che servono quindi gli ACE-inibitori?
Gli ACE-inibitori vengono utilizzati per limitare la produzione dell'angiotensina II inibendo l'ACE
E gli antagonisti dell'angiotensina II?
Gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARBs) invece inibiscono gli effetti dell'angiotensina, che
viene comunque normalmente prodotta, ma inibita nelle sue azioni sulle cellule bersaglio.
E l'aliskiren cos'?
L'aliskiren un inibitore diretto della renina.
ACE INIBITORI: Gli ACE-inibitori sono farmaci che trovano impiego specialmente nella terapia
dell'ipertensione arteriosa, del post-infarto del miocardio e dell'insufficienza cardiaca cronica. Questi
farmaci sono inibitori dell'Enzima di Conversione dell'Angiotensina (Angiotensin Converting Enzyme= ACE),
che fa parte di una cascata regolatrice della pressione arteriosa (sistema renina-angiotensina-aldosterone).
Composti ACE-inibitori sono stati per la prima volta messi in evidenza nel veleno di serpenti.

Quelli pi importanti usati in terapia sono il captopril, l'enalapril, il lisinopril, perindopril e il ramipril. Anche
a causa del loro grande significato terapeutico, questi farmaci sono tra quelli pi venduti in assoluto. Gli
ACE-inibitori vengono impiegati soprattutto nella terapia dell'ipertensione arteriosa. Per quest'indicazione,
gli ACE-inibitori vengono considerati farmaci di prima scelta, somministrati da soli (monoterapia) o assieme
ad altri antipertensivi (terapia combinata, soprattutto con diuretici o con calcio-antagonisti). Al contrario,
nelle forme di ipertensione che si accompagnano a livelli diminuiti di renina nel plasma sanguigno (es.
Sindrome di Conn), gli ACE-inibitori mostrano un effetto insufficiente.Inoltre, gli ACE-inibitori hanno
dimostrato, in numerosi importanti studi clinici, di poter prolungare la vita del paziente anche
nell'insufficienza cardiaca cronica. Ci dovuto, probabilmente, alla riduzione del postcarico e alla
diminuzione della tensione parietale del muscolo cardiaco a causa della riduzione di angiotensina II.Anche
dopo un infarto miocardico vengono impiegati gli ACE-inibitori.Un'altra indicazione degli ACE-inibitori la
nefropatia diabetica. Attualmente, solo il captopril possiede l'approvazione per quest'indicazione.
Il meccanismo d'azione degli ACE-inibitori si basa sull'inibizione dell'enzima di conversione
dell'angiotensina. Nell'organismo, quest'enzima ha due compiti principali. Da un lato, responsabile della
sintesi dell'octapeptide (peptide composto da 8 aminoacidi) angiotensina II, che un vasocostrittore, a
partire da un suo precursore inattivo, il decapeptide (10 aminoacido|aminoacidi) angiotensina I, mediante
scissione dei due aminoacidi C-terminali; dall'altro, catalizza la degradazione del mediatore bradichinina in
prodotti inattivi.
L'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina ha come conseguenza una diminuzione della
concentrazione dell'angiotensina-II in corrispondenza dei recettori per l'angiotensina (AT1 e AT2). A ci
consegue in primo luogo la caduta del tono dei vasi sanguigni e la diminuzione della pressione arteriosa.
Inoltre, la riduzione dei livelli di angiotensina-II porta a una diminuzione della liberazione di aldosterone
dalla corteccia surrenale e, quindi, influisce sul bilancio idrico (vedere anche sistema renina-angiotensinaaldosterone). A livello cellulare, si pu osservare una regressione degli effetti mitogeni, mediati
dall'angiotensina II, sui fibroblasti e sui miociti del cuore, che soprattutto dopo un infarto miocardico
portano ad alterazioni sfavorevoli (rimodellamento).
Nelle malattie renali, quali la nefropatia diabetica, gli ACE-inibitori portano a una diminuita eliminazione di
proteine (proteinuria) ed impediscono, almeno in parte, la progressione della malattia (nefroprotezione).
Questo effetto di notevole importanza clinica dovuto alla maggiore azione vasodilatante degli ACEinibitori sull'arteriola efferente del glomerulo rispetto all'arteriola afferente, con conseguente riduzione
della pressione intraglomerulare. Ci riduce la perdita di proteine dal rene e fa s che la progressione della
malattia sia rallentata.
L'inibizione della degradazione della bradichinina porta, al contrario, al suo accumulo e agli effetti
collaterali collegati.
Sito d'attacco degli ACE-inibitori: Tramite l'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), gli
ACE-inibitori portano a due effetti principali, tra loro indipendenti. Da un lato, portano a riduzione della
produzione dell'angiotensina II dall'angiotensina I (a sinistra nella figura); dall'altro, inibiscono anche la
degradazione della bradichinina, provocandone l'accumulo.
ALFA-BLOCCANTI: sono molecole che bloccano il recettore adrenergico nelle arterie e nella muscolatura
vasale con conseguente rilassamento dei vasi sanguigni. Hanno forti effetti sulla pressione. dato che il
normale controllo dei vasi si attua in gran parte attraverso lazione dei recettori alfa-adrenergici,il blocco di
questi recettori riduce il tono simpatico dei vasi sanguigni e ci provoca una diminuzione delle esistenze
vascolari periferiche. Tale diminuzione induce tachicardia riflessa,dovuta alla diminuzione della pressione
sanguigna. Tra questi farmaci ricordiamo :terazosina,prazosina e fentolamina.

BETA-BLOCCANTI: Inibiscono i recettori beta del sistema adrenergico. sono antipertensivi efficaci! Tutti i
bloccanti clinicamente disponibili sono antagonisti competitivi e tra questi alcuni vengono definiti non
selettivi in quanto bloccano sia i recettori beta1 che beta2,mentre i cardio selettivi bloccando solo i
recettori beta1. Questi farmaci sono efficaci nel trattare langina,le aritmie cardiache,linfarto del
miocardio,il glaucoma.
FARMACI ALFA 2 ADRENERGICI: si tratta di farmaci che,superando la barriera ematoencefalica,agiscono
direttamente sulle regioni pressorie,modulando verso la periferia le loro azioni terapeutiche attraverso il
controllo centrale del tono simpatico.
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO(CALCIOANTAGONISTI): calcio-antagonisti sono una classe di farmaci
utilizzati come antiipertensivi o in altre patologie dell'apparato cardiocircolatorio. Vengono chiamati anche
"bloccanti dei canali al calcio" o "bloccanti dei canali lenti al calcio".I calcio-antagonisti hanno come
substrato i canali al calcio di tipo L, ovvero canali al calcio voltaggio dipendenti; queste molecole vanno a
legarsi al canale al calcio durante lo stato inattivato prolungando cos la durata di questo stato e impedendo
pertanto l'ingresso di calcio all'interno della cellula. I loro effetti si esplicano sulla muscolatura liscia e
cardiaca; la muscolatura striata esente dal loro effetto in quanto il meccanismo d'azione di quest'ultima
dipendente da calcio gi presente all'interno della cellula. Impedendo l'ingresso di calcio attraverso i canali
voltaggio dipendenti impediscono alla muscolatura liscia di contrarsi, per cui i loro effetti saranno un
rilassamento della muscolatura delle resistenze periferiche con conseguente ipotensione. A livello cardiaco
esplicano azione inotropa e cronotropa negativa.
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA: Considerata la pericolosit della
patologia, il primo passo verso la guarigione dalla cardiopatia ischemica senza dubbio la prevenzione:
fondamentale l'identificazione dei fattori di rischio, dunque la correzione dello stile di vita e la guarigione
dalle malattie predisponenti, che rientrano tra le norme di profilassi primaria. Per fare un esempio,
abbiamo visto che la cardiopatia ischemica pu essere favorita da obesit, ipertensione, ipercolesterolemia
e diabete: in un'unica parola, la cardiopatia ischemica risente pesantemente della sindrome metabolica,
perci la messa in atto di strategie volte a curare la malattia sottostante pu sicuramente abbattere il
rischio di degenerazione sintomatologica.
Anche l'abitudine tabagica e l'abuso di alcol possono in qualche modo predisporre il paziente alla
cardiopatia ischemica: non a caso, si raccomanda di smettere di fumare e assumere alcolici, regole che
dovrebbero essere seguite sempre e comunque, non solamente per la prevenzione da malattie gravi come
la cardiopatia ischemica.
Per allontanare il rischio di ischemia, soprattutto nei suoi episodi cardiaci acuti, si raccomanda di assumere
antiaggreganti piastrinici, particolarmente consigliati in quei soggetti con pi fattori di rischio. Anche la
somministrazione di Beta-bloccanti, ACE inibitori e Calcio-antagonisti (per trattare l'ipertensione) rientra tra
le regole di prevenzione primaria. I nitrati, invece, prevengono l'angina nel contesto della cardiopatia
ischemica.

Farmaci per la cura dell'angina I farmaci pi utilizzati per la cura dell'angina pectoris sono i nitrati
(soprattutto nitroglicerina, Isosorbide dinitrato e Isosorbide mononitrato), gli antiaggreganti piastrinici
(Acido acetilsalicilico, Eparina), i betabloccanti (quali Atenololo, Acebutololo cloridrato, Metoprololo
tartrato, ecc) e i calcio antagonisti (es. Verapamil, Amlodipina, ecc). Spesso questi farmaci vengono utilizzati
in associazione: per fare un esempio, un betabloccante pu non essere sufficiente per allontanare i sintomi
dell'angina, pertanto il paziente pu assumere anche un calcio antagonista o un nitrato a lunga durata
d'azione.

Anche le statine vengono utilizzate in terapia per la cura dell'angina pectoris: sono indicate per minimizzare
l'eventualit di malattie cardiovascolari nei pazienti a rischio (soprattutto se associate a nitrati), e per
prevenirne le complicanze.
Farmaci per la cura dell'attacco di cuoreL'infarto miocardico una delle conseguenze pi pericolose della
cardiopatia ischemica: la messa in atto di strategie farmacologiche e non, volte al prevenire l'attacco di
cuore, implica anche la prevenzione della cardiopatia ischemica.
Sono di seguito riportati i farmaci pi utilizzati in terapia per la cura dell'infarto miocardico, ed alcuni
esempi di specialit medicinali:
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Antiaggreganti piastrinici: es. Acido Acetilsalicilico, eparina, Clopidogrel

Farmaci trombolitici: es. Alteplase
Farmaci betabloccanti: es. Acebutololo cloridrato, metoprololo tartrato, Timololo maleato
ACE-inibitori: es. Ramipril, Lisinopril
Nitrati: es. nitroglicerina
Farmaci per la cura dell'ipercolesterolemia: es. Gemfibrozil, Colestiramina

La somministrazione di alcuni farmaci piuttosto che altri dipende dallo stato di salute generale del paziente;
ad ogni modo, l'obiettivo primario della terapia farmacologica quello di evitare l'insorgenza della
cardiopatia ischemica, e delle sue ricadute.
DIGITALICI
I derivati digitalici rappresentano i capisaldi dellinsufficienza cardiaca. I derivati attivi sono principalmente
due: la digossina e la digitossina. La digitonina un altro glicoside digitalico che per non ha effetti sul
cuore e viene principalmente sfruttato per il suo potere tensioattivo. Grazie al loro meccanismo di azione
consentono di migliorare lattivit di pompa del cuore e della circolazione. Laumento della contrattilit
cardiaca dovuto allaumento del calcio intracellulare,determinato dallinibizione della pompa
sodio/potassio ATPasi dimostratasi essere il recettore specifico della digitale. In effetti linibizione della
pompa determina un aumento del NA intracellulare e un maggiore scambio tra NA e CA.
FARMACI DELLINFIAMMAZIONE:
FANS FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI dalleffetto anti-infiammatorio,analgesico,antipiretico.
Bloccano in maniera piu o meno reversibile il sito di legame di un enzima:LA CICLOOSSIGENASI. Esistono in
diverse forme,vengono prescritti come anti-dolorifici generici e come antiflogistici per diminuire
linfiammazione provocata da malattie muscolo scheletriche e articolari e come antipiretici per diminuire la
temperatura in caso di febbre. Si suddividono in salicitati,derivati indolici e derivati del pirazolone. Con
consumo cronico si puo avere danno gastrico con rischio di emoragie. Danno renale per lo sfaldamento
delle pareti del rene e inoltre alcuni tipo laspirina,impediscono laggregazione piastrinica impedendo
lemostasi.
FAS FARMACI ANTINFIAMMATORI STEROIDEI. Sono detti glucocorticoidi. Sono una classe di ormoni
steroidei prodotti nelluomo in particolare nella corti colare del surrene. Il pi importante il cortisolo.
Agiscono sul metabolismo dei carboidrati riducendo le infiammazioni. Trovano impiego soprattutto per
contrastare infiammazioni,allergie e reazioni di rigetto nei trapianti di organo. Stimolano il fegato a formare
GLUCOSIO a partire da amminoacidi e glicerolo e inducono alla deposizione di glucosio sottoforma di
glicogeno epatico.
FARMACI DI FONDO

Per farmaci di fondo specialmente nella cura dell'artrite reumatoide si intende una classe molto
eterogenea di molecole che avrebbe almeno in teoria in comune la caratteristica di modificare in meglio
l'andamento nel tempo della mallattia.Questo significa che un buon farmaco di fondo non deve solo ridurre
i sintomi e l'infiammazione, ma deve anche modificare il grado di aggressivit della malettia stessa
riducendo per esempio il numero di nuove erosioni ossee che la malattia produce.
TOSSICOLOGIA:
BENZODIAZEPINE:ansiolitico (riducono l'ansia) ipnoinducente (diminuiscono il tempo necessario per
l'addormentamento, prolungano il tempo totale del sonno, diminuiscono il numero dei risvegli notturni e
dei movimenti corporei durante il sonno) o sedativo miorilassante (rilassano la muscolatura scheletrica)
anticonvulsionante (utilizzate nell'epilessia) inducono un certo grado di amnesia anterograda
BARBITURICI: I barbiturici sono farmaci che agiscono come sedativi del sistema nervoso, e, in virt di
questo, producono un ampio spettro di effetti, dalla sedazione lieve anestesia totale. Essi sono inoltre
efficaci come ansiolitici, come ipnotici, e gli anticonvulsivanti. Essi hanno un potenziale dipendenza, sia
fisica che psicologica.
CANNABIS: La Cannabis contiene centinaia di sostanze chimiche, delle quali circa sessanta appartengono
alla classe dei cannabinoidi (i componenti psico-attivi). Come agisce:Molti degli effetti dei cannabinoidi
sono dovuti alla sua azione nel sistema nervoso centrale: il THC provoca un aumento della liberazione di
dopamina. Effetti: la Cannabis sativa, se usata come droga, viene generalmente fumata. Gli effetti sono
rapidi e durano fino a quattro ore. Tra questi i pi comuni sono: benessere, felicit o euforia, dissociazione
di idee, cambiamenti della percezione (vista, udito, tatto), rallentamento del tempo e perdita di attenzione;
mentre raramente si verificano casi di allucinazioni o illusioni. Di solito c' anche un aumento dell'appetito
e possono esserci anche effetti negativi come ansia, panico o paranoia. I cannabinoidi sono stati utilizzati
con successo come farmaci antiemetici(contro il vomito o la nausea) durante la chemioterapia, come
analgesici, contro le convulsioni, per rilassare i muscoli e come vasodilatatori nell' asma bronchiale e per il
trattamento dei casi di anoressia derivanti dallAIDS. In Canada ne consentita la coltivazione ad uso
personale da parte dei malati di epilessia, metre in 8 stati degli USA il THC viene somministrato, dietro
speciale prescrizione medica per varie malattie.
DOOPING: Il doping l'uso (o abuso) di sostanze o medicinali con lo scopo di aumentare artificialmente il
rendimento fisico e le prestazioni dell'atleta. II ricorso al doping un'infrazione sia all'etica dello sport, sia a
quella della scienza medica. I regolamenti sportivi vietano il doping, specificando strettamente le tipologie e
le dosi dei farmaci consentiti, e mettono per iscritto l'obbligo per gli atleti di sottoporsi ai controlli
antidoping, che si effettuano mediante l'analisi delle urine e in alcuni casi anche del sangue (controlli
incrociati). Gli atleti che risultano positivi alle analisi (negli ultimi anni si preferisce l'espressione non
negativi) vengono squalificati per un periodo pi o meno lungo; nei casi di recidiva si pu arrivare alla
squalifica a vita. Il Comitato Olimpico Internazionale (COI) ha istituito un'apposita agenzia, la WADA, che si
occupa della lotta al doping. Negli ultimi anni in Italia e altri paesi il doping diventato un reato, sotto la
fattispecie della frode sportiva.
LE ANFETAMINE: sono sostanze con azione eccitante e antidepressiva. Amumentano lattenzione,ritardano
la fatica,riducono il bisogno di sonno e accrescono laggressivit. In seguito alla loro assunzione il cuore
pulsa pi velocemente dando una forza che altera le capacit mentali. Lefficacia di questi farmaci aumenta
se il consumo continuo,si puo creare una vera e propria dipendenza che puo compromettere equilibri
basilari come la temperatura corporea e il battito cardiaco.
STEROIDI ANABOLIZZANTI: sono derivati sintetici del testosterone,un importante ormone maschile. Puo
essere somministrato per via orale,sublinguale e parentale . rapidamente assorbito e viene escreto per il

90% attravero le urine. Provoca un aumento della massa muscolare e della forza,euforia e aumento
dellaggressivit.
ERITROPOIETINA: un ormone glicoproteico prodotto dal rene. stato impiegato come sostanza dopante
per la sua capacit di aumentare la concentrazione emoglobinica ed il trasporto di ossigeno ai tessuti
migliorando la performance sportiva. la sostanza pi importante per la stimolazione proliferazione dei
globuli rossi. Tra gli effetti contrari ricordiamo mal di testa vertigini cambiamenti della visione.
ORMONE DELLA CRESCITA: un ormone che stimola e regola la crescita somatica nella donna e nelluomo,
viene anche chiamato somatotropina (Growth Hormone, GH). La somatotropina influisce sul metabolismo
degli zuccheri, delle proteine, dei grassi. Nel corpo umano viene prodotto a seguito di stimoli come ad
esempio lo stress, lattivit fisica, il sonno e lipoglicemia. Le applicazioni cliniche della somatotropina sono
limitate al trattamento di bambini, con difficolt di crescita perch il loro organismo non produce lormone
a causa di un difetto endogeno. Eventualmente, il GH pu essere usato come adiuvante nel trattamento del
ritardo della crescita causata da uninsufficienza renale cronica. La convinzione che la somatotropina riesca
a potenziare la forza muscolare con un effetto simile a quello degli steroidi anabolizzanti, ha indotto
numerosi sportivi ad assumerne alte dosi. Questa ipotesi scientificamente infondata. Gli studi clinici
effettuati su atleti non hanno evidenziato alcun risultato ergogenico, perch la somatotropina esplica un
effetto anabolico solo nei soggetti con deficit di produzione endogena dellormone. Gli effetti collaterali
della somatotropina sono ben documentati: iperglicemia, ipotiroidismo, dolori muscolari e debolezza
(astenia). Luso di dosi elevate di somatotropina causa acromegalia, cio un anomalo ingrossamento degli
organi interni con diminuzione del tessuto adiposo che li protegge nella cavit addominale, indebolimento
dei muscoli, modificazioni della fisionomia del cranio e del viso, diabete mellito, impotenza, cardiopatia ed
accorciamento della durata della vita.
TESTOSTERONE: li ormoni androgeni come il testosterone hanno effetti anabolizzanti che favoriscono la
ritenzione di azoto ed il conseguente aumento delle masse muscolari. In alcuni casi patologici ed in ambito
sportivo questa propriet particolarmente utile, mentre l'azione androgena diventa un effetto collaterale
da evitare.
Il testosterone infatti responsabile dei caratteri sessuali che compaiono durante la pubert maschile:
aumento della peluria, aumentata secrezione di sebo, odori corporei, aggressivit, desiderio sessuale, acne
e recessione bitemporale. Tutti questi effetti rientrano nella categoria delle caratteristiche androgene.
Nelle ragazze la produzione di testosterone ridotta (dalle 20 alle 50 volte inferiore), ma importante per lo
sviluppo osseo e muscolare e per la regolazione del desiderio sessuale.
Dato che avere la barba pi folta ed i capelli diradati non apporta alcun vantaggio ad uno sportivo, la
molecola di testosterone stata chimicamente modificata con lo scopo di eliminare l'azione androgena ed
esaltare quella anabolizzante. Ci ha prodotto farmaci come lo stanozololo in cui l'azione androgena si
ridotta sensibilmente a favore di quella anabolizzante.
Grazie a questi farmaci l'atleta accresce la massa e la forza muscolare, la densit ossea e recupera meglio gli
sforzi fisici. Questi prodotti hanno anche la capacit di stimolare la produzione di eritrociti (globuli rossi)
aumentando la sintesi di eritropoietina.
MORFINA: una sostanza con propriet narcotico stupefacenti. Viene utilizzata in medicina come
analgesico per il trattamento del dolore acuto e cronico. Provoca effetti quali il blocco del rilascio dei
neurotrasmettitori a livello presinaptico,provocano linflusso di ioni potassio nel neurone e la cellula viene
inibita. Gli effetti collaterali sono,convulsioni disturbi del sonno vomito morte per avvelenamento.

COCAINA: uno stupefacente che agisce sul sistema nervoso. Comporta il blocco della ricaptazione delle
dopamine e si ha un aumento di quest ultime. Questo aumento sembra essere responsabile dello stato di
eccitazione e di euforia. Gli effetti sono tanti,vasocostrizione,ansia,anestesia locale,paranoia overdose che
porta alla morte.
EROINA: la dipendenza da eroina identica a quella dalla morfina ma si instaura piu in fretta e con
quantitativi minori,per cui il rischio di overdose maggiore. un narcotico euforizzante che deprime il
centro respiratorio nel SNC. Effetti collaterali sono: dipendenza fisica e psichica,apatia,depressione.