ESPOSIZIONE FARMACOLOGIA

1. Che cos'è un farmaco

DEFINIZIONE DI FARMACO:
● Sostanza chimica dalla struttura nota che produce un effetto biologico quando somministrato ad un organismo
vivente.
● I farmaci non creano nuove funzioni/effetti biologici, possono solo modulare, alzare o abbassare, degli effetti biologici
già esistenti. Sono da utilizzare per un bisogno specifico.

FARMACO, MEDICAMENTO E VELENO:

Il farmaco o principio attivo è una sostanza in grado di indurre attraverso le sue proprietà chimiche o fisico-chimiche variazioni
funzionali nell'organismo. Si configura come:
● medicamento quando determina variazioni utili in senso terapeutico, profilattico o diagnostico.
● veleno (o tossico) quando causa variazioni dannose per l'organismo, qualunque sia la quantità che ne viene ingerita

DEFINIZIONE DI MEDICINALE
Nel momento in cui al farmaco viene data una forma farmaceutica (compressa, capsula, sciroppo, supposta, gocce) per poterlo
somministrare (per rendere il farmaco somministrabile) ad un soggetto (uomo o animale) a fini terapeutici, preventivi,
diagnostici, viene chiamato medicinale.

COMPOSIZIONE DELLA FORMA FARMACEUTICA (principio attivo + eccipidnti)

Le forme farmaceutiche contengono:
● il principio attivo (uno o più) è dotato di attività farmacologica
● gli eccipienti sono componenti inerti, privi di attività terapeutica. Danno al prodotto un determinato stato fisico,
caratteristiche organolettiche (gusto, colore gradevole), proprietà particolari (necessarie per ottenere
formulazioni con caratteristiche funzionali alla somministrazione, quindi compressa, sciroppo, ecc) e possono essere
importanti per la sicurezza d'uso di un farmaco

NOME DEL FARMACO e categorie di medicinali

La maggior parte dei farmaci sono specialità medicinali (originali): prodotto medicinale autorizzato sulla base di un dossier
completo contenente i risultati sperimentali chimici, biologici, farmaceutici, farmaco- tossicologici e clinici. È coperto da un
brevetto che tutela i privilegi della proprietà intellettuale che un'azienda detiene sull'invenzione o sulla scoperta della sostanza e
che permettono all'azienda proprietaria di vendere in esclusiva il farmaco. Hanno un nome di fantasia detto nome
commerciale, seguito dalla denominazione comune internazionale (DCI) del principio attivo, uguale in tutti i paesi del
mondo.
Il farmaco generico (o equivalente perché deve avere la stessa formula chimica): indica il farmaco copia di un medicinale di
marca a brevetto scaduto (diviene "generico" cioè di non-proprietà). Non ha nessun nome di fantasia ma solo la denominazione
comune internazionale del principio attivo seguita dal nome dell'officina farmaceutica produttrice.

ORIGINE DEI FARMACI

● Naturale (dal regno animale, vegetale, se è naturale non è detto che sia sicuro)
● Semisintetici (penicilline: amoxicillina, ampicillina oppure aspirina)
● Sintesi chimica (totale)
● Biotecnologia e tecniche del DNA ricombinante (produzione di sostanze attive, di natura proteica codificate ed
espresse da cellule in coltura)

PROPRIETÀ NATURALI DEI FARMACI

I farmaci possiedono proprietà:
● Fisiche (peso molecolare, minore dei farmaci di via orale, espresso in dalton)
● Fisico-chimiche (idrofilia, lipofilia)
● Chimiche
che condizionano la via di somministrazione, la farmacocinetica e la capacità di interagire con il bersaglio biologico.

AZIONE DEL FARMACO

Per esplicare l'effetto terapeutico il farmaco deve essere biologicamente disponibile, cioè deve raggiungere il circolo
sistemico in una concentrazione efficace, per raggiungere il sito della sua attività (diuretico, il bersaglio a livello dei tubuli
renali) in una concentrazione adeguata (il farmaco deve arrivare nella giusta quantità nel sito). Se uno di questi passaggi non
avviene il farmaco non farà alcuna azione.
Si dice biodisponibilità la frazione di farmaco somministrata che raggiunge la circolazione sistemica senza subire alcuna
modificazione chimica rispetto al totale somministrato.
I parametri fondamentali per l'azione farmacologica sono:
 ● Giusta dose
● Giusto intervallo di tempo tra una dose e l'altra
● Giusta via di somministrazione
● Giusta modalità di assunzione del farmaco
Per avere un migliore effetto terapeutico il farmaco non deve venire a contatto con altre sostanze se non con l'acqua.
L’azione farmacologica (è la farmacocinetica) di un composto dipende da: concentrazione del farmaco al sito di azione, durata
della sua azione, intensità della sua azione/potenza del farmaco.
La concentrazione del farmaco deve essere mantenuta per un adeguato periodo di tempo affinché il farmaco risulti distribuito a
tutti gli organi e tessuti target, prima di essere eliminato. La forma farmaceutica consente di veicolare il principio attivo:
trasforma una molecola biologicamente attiva in un sistema o dispositivo e ne consente un agevole somministrazione o
impiego terapeutico garantendo il corretto dosaggio e un completo rilascio del principio attivo nell'organismo

EFFETTI DEI FARMACI

Gli effetti di un farmaco vengono classificati in funzione della loro utilità e pericolosità in:
● Effetti terapeutici: sono quelli benefici e desiderati (che mi aspetto)
● Effetti collaterali: quelli non ricercati e non utili ma non necessariamente tossici. Sono indissolubilmente legati al
meccanismo d'azione e quindi agli effetti terapeutici, e sono pertanto prevedibili e quindi prevenibili
● Effetti tossici: sono sempre dannosi, non si possono prevedere e sono legati alla risposta individuale al farmaco,
sono reazioni avverse rare
- L'insieme degli effetti utili costituisce il profilo di efficacia di un farmaco
- L'insieme degli effetti collaterali e tossici costituisce il profilo di sicurezza di un farmaco

REAZIONI AVVERSE AI FARMACI (ADR)

Comprendono qualsiasi risposta non desiderata che si verifica in seguito all'assunzione di un farmaco in dosi terapeutiche, per
gli studi approvati (quindi non c’entra nulla la tossicità perché il farmaco lo sto usando correttamente).
Esiste un nesso di causa fra la somministrazione di un farmaco e l'insorgenza della reazione avversa, per cui la reazione
avversa può divenire prevenibile quando è legata al meccanismo d'azione del farmaco.
Sulla base della loro prevedibilità le ADR vengono classificati in
● A abnorme/di tipo 1: sono prevedibili, dose-dipendenti, principalmente correlate alla proprietà della molecola del
farmaco e al suo meccanismo d’azione
● B bizzarre/reazioni di tipo 2: imprevedibili, dose indipendenti, non correlate al meccanismo di azione del farmaco,
ma al contrario dipendono dalla risposta individuale a quel farmaco in soggetti predisposti

I DISPOSITIVI MEDICI
I dispositivi medici, unica altra categoria di prodotti che posseggono proprietà terapeutiche, caratterizzate da un meccanismo
d'azione tipicamente fisico-meccanico, cioè diverso da quello farmacologico, immunologico e metabolico. Vanno a modulare la
funzione in maniera fisico-meccanico senza inserire il farmaco, anche se possono portare in sé una quantità di farmaco. Degli
esempi sono il pacemaker, l'impianto contraccettivo sottocutaneo (fiammifero), il dispositivo intrauterino per la
contraccezione (detto IUD o volgarmente spirale anticoncezionale), il cerotto transdermico.

FASI DELL'AZIONE DI UN FARMACO

● Fase farmaceutica: caratterizzata dalla capacità della forma farmaceutica (capsule, compresse, supposte, soluzioni,
aerosol) a cedere il principio attivo affinché venga assorbito e assoggettato ai processi farmacocinetici
○ Disgregazione della forma di dosaggio
○ Dissoluzione del principio attivo
● Fase farmacocinetica: dipende dalle caratteristiche chimiche e chimico-fisiche del farmaco e comprende i processi
che determinano la quota di farmaco disponibile al sito di azione
○ Assorbimento
○ Distribuzione
○ Metabolismo
○ Escrezione)
● Fase farmacodinamica: è costituita dall'interazione del farmaco con il sito d'azione (farmaco-recettore) del tessuto
bersaglio, che a sua volta attiva la risposta biologica

2. Farmacocinetica
FARMACOCINETICA (ADME)
● Parte della farmacologia che studia il decorso nel tempo e l'intensità dell'effetto correlati all'assorbimento,
distribuzione, metabolismo ed escrezione.
● Studia le modalità con cui un farmaco entra nell'organismo, si distribuisce nei vari tessuti e viene eliminato, ovvero
dei processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (ADME), cioè (il percorso del farmaco
all'interno dell'organismo per raggiungere il sito bersaglio dove poi andrà a fare l'azione).
L'eliminazione del farmaco avviene con il metabolismo (trasformazione dei farmaci in metaboliti inattivi) e l'escrezione
(allontanamento del farmaco dall'organismo), con cui si interrompe l'attività biologica del farmaco.
La farmacocinetica è importante per valutare se l'agente farmacologico è in grado di avere la sua azione terapeutica tenendo
conto anche dell'influenza dei numerosi fattori, in quanto da questi possono dipendere un aumento o una riduzione delle
concentrazioni plasmatiche tissutali del farmaco, le quali a loro volta possono essere responsabili di effetti tossici o di
insufficiente risposta al trattamento, dato che il farmaco è in grado di produrre i suoi effetti solo se è presente nel sito d'azione a
concentrazioni appropriate. Questi fattori possono essere fisiologico (età, stato nutrizionale, gravidanza), genetico (sistemi
enzimatici di metabolismo, recettori), patologico (insufficienza della funzione di eliminazione renale ed epatica),
farmacologico (interazioni dipendenti dalla contemporanea somministrazione di altri farmaci).

LE VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI scelte in base alla situazione con una formulazione farmaceutica idonea alla
via di somministrazione al fine di favorire la biodisponibilità del farmaco. La scelta della via di somministrazione viene decisa
sulla base delle conoscenze dei vantaggi e svantaggi che porta. Possono essere classificate in naturali (enterali, topica,
inalatoria) e artificiale (parenterali).
1. Via enterale (orale, sublinguale 100%, rettale quasi 100%) → passaggio del tratto enterico (intestino): le sostanze
attive contenute nella preparazione devono entrare nel tubo digerente, venire assorbite, passare nel sangue e
arrivare in concentrazione adeguate all'organo bersaglio (eccezione sublinguale che va direttamente nella
circolazione sanguigna). La biodisponibilità varia per effetto di primo passaggio epatico.
2. Via parenterale (intramuscolare, endovenosa, sottocutanea, quindi iniezioni) → direttamente nella circolazione
sanguigna bypassando stomaco e intestino. Molte preparazioni parenterali non endovenose possono avere
formulazioni a rilascio controllato (iniezioni di insulina zinco in sospensione cristallina, detta anche insulina
ultra-lenta)
3. Via topica (colliri, pomate, gocce nasali o auricolari, aerosol) → effetto localizzato su pelle (superficie corporea) e
mucose (negli occhi)
4. Via transcutanea (cerotti transdermici) → rilascio di farmaco in quantità costante su una particolare superficie
determinata dalla dimensione del cerotto e su una particolare zona del corpo
5. Via inalatoria → azione rapida

Assorbimento
● È il passaggio del farmaco attraverso le barriere biologiche delle membrane cellulari dall'esterno dell'organismo al
circolo sistemico. È determinato dalle proprietà fisico-chimiche del farmaco, dalla formula del farmaco e dalla via di
somministrazione.
● La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata. La concentrazione
plasmatica di un farmaco nell'unità di tempo dipende dalla differenza tra la quantità assorbita e la quantità
eliminata. Il picco di concentrazione plasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più lento è
l'assorbimento più basso il picco plasmatico

Distribuzione
● È la ripartizione del farmaco veicolato dal sangue nell'organismo, il quale si localizza nei fluidi interstiziali
extravascolari ed extracellulari (soprattutto nell'intestino al livello dei villi intestinali) attraverso le membrane per
diffusione passiva.
● I farmaci in circolo sono liberi o legati a proteine. Solo la quota libera del farmaco non legata alle proteine
plasmatiche (i farmaci trasportati nel plasma da proteine) si distribuisce ai tessuti (farmaco libero = farmaco attivo,
mentre farmaco legato = farmaco non attivo), il farmaco legato alle proteine plasmatiche rimane in circolo. Degli
esempi di proteine trasportatrici sono: l'albumina, capace di legare molti farmaci acidi, a-1 glicoproteina, è acida e
lega i farmaci basici.
Quando la quota libera di farmaco viene eliminata dopo che è stata assorbita dai tessuti, una parte di farmaco legato
a proteine si libera per ripristinare e mantenere l'equilibrio tra quota libera e quota legata (equilibrio tra le
concentrazioni del farmaco nel sangue e le concentrazioni del farmaco nei tessuti). Pertanto, il legame proteine -
farmaco è un legame temporaneo e reversibile e il farmaco legato costituisce una riserva
Un elevato legame con le proteine rallenta il metabolismo e l'eliminazione del farmaco.
L'assunzione di più farmaci contemporaneamente crea la competizione tra farmaci per il legame alle proteine e
può causare interazioni farmacologiche clinicamente importanti (es. warfarin che è un anticoagulante e FANS
che è un antinfiammatorio) in quanto un farmaco diventa più libero di quanto ci si aspetta causando un'azione
farmacologica più rapida rispetto a quella attesa e possibili effetti collaterali.

Metabolismo
● È il processo biochimico, la cui sede principale è il fegato, che per mezzo di enzimi destruttura la molecola chimica
del farmaco con l’obiettivo di rendere ciò che rimane del farmaco il più facilmente eliminabile possibile, e per fare ciò
crea metaboliti inattivi o parzialmente attivi per rendere la sostanza la più innocua possibile o il più utile possibile e
utilizzabile dall’organismo oppure per allontanarla dall’organismo per mettere al sicuro l'organismo stesso che è
l'obiettivo principale del nostro sistema.
● Il metabolismo avviene anche nell'intestino a opera del microbiota intestinsle.
● Le caratteristiche lipofile, che promuovono il passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche e il
conseguente accesso ai siti d'azione, ostacolano la loro eliminazione dall’organismo; il metabolismo fa sì che i
farmaci divengano polari e solubili in acqua (anche se insolubili) e, in questo modo, che possano essere eliminati
nelle urine.
 ● Sebbene il metabolismo di norma inattivi i farmaci, alcuni metaboliti dei farmaci talvolta sono farmacologicamente più
attivi rispetto alla sostanza madre e vengono chiamati profarmaci (la codeina, una analgesico oppiaceo contenuto
nell'oppio, viene trasformato in morfina) oppure possono diventare tossici (es. paracetamolo, gli epatociti lo
detossicano con il glutatione, contenuto nel nucleo, un antiossidante non enzimatico che protegge il DNA
dall'attacco dei radicali liberi). Nel caso di ingestione di grosse quantità di paracetamolo, le vie metaboliche si
saturano in quanto gli enzimi non bastano, ci sono troppe molecole da biotrasformare, permane soprattutto la via del
citocromo P450, per cui aumenta la quantità di farmaco attivo, si esaurisce la scorta di glutatione e il metabolita
altamente tossico non viene neutralizzato del tutto e danneggia il fegato anche in modo irreparabile fino a decesso
dell'assistito per epatite acuta (modalità di suicidio). L'antidoto per l'intossicazione da paracetamolo è
N-acetilcisteina (fluimucil, mucolitico, ha effetto nel contrastare radicali liberi o nel indurre la sintesi del glutatione),
che si lega e neutralizza il metabolita altamente tossico.
● I farmaci possono essere metabolizzati tramite due trasformazioni metaboliche:
○ reazioni di fase 1: il farmaco viene metabolizzato introducendo, togliendo, trasformando un gruppo
funzionale con le reazioni di ossidazione, riduzione e idrolisi (sistema enzimatico del citocromo P450). Il
metabolismo nel fegato è caratterizzato dalla presenza degli enzimi appartenenti alla famiglia del
citocromo P450 (enzimi metabolizzanti) che si occupano di semplificare il farmaco, renderlo più semplice
o più polare (per renderlo eliminabile con l'acqua per via renale),il cui meccanismo prevede l'aggiunta di un
atomo di ossigeno al farmaco per formare un gruppo ossidrile e la conversione di un altro atomo di
ossigeno in acqua. Il sistema enzimatico del citocromo P450 catalizza la maggior parte delle reazioni di
ossidazione, è presente nel reticolo endoplasmatico del fegato (anche rene, polmone, intestino)
○ reazione di fase 2: il metabolismo del farmaco (molecola liposolubile e attiva) viene completato con
reazioni di coniugazione, con la formazione di un metabolita polare, quindi più idrosolubile e ionizzabile, a
pH fisiologico, inattiva (glutatione).
● Il metabolismo può essere indotto o inibito da diversi fattori e sostanze (succo di pompelmo è un induttore naturale)
● L'effetto di primo passaggio. Soprattutto per somministrazione orale, il farmaco viene assorbito nello stomaco
(farmaci acidi) e nell'intestino (farmaci basici) e confluisce attraverso la vena porta al fegato dove il farmaco viene
metabolizzato. L'effetto di primo passaggio o metabolismo presistemico costituisce il processo di biotrasformazione
della molecola del farmaco prima che raggiunga la grande circolazione. L'effetto di primo passaggio avviene anche
prima, all'interno del microbiota intestinale, in quanto contiene alcune isoforme del citocromo P450 presenti nel
fegato.
La biodisponibilità rappresenta la percentuale della dose di farmaco somministrata che arriva alla grande
circolazione sistemica dopo aver passato il filtro epatico (passaggio per il fegato), per questo è chiamato effetto di
primo passaggio epatico

Escrezione
● Una volta metabolizzato il farmaco viene eliminato dall'organismo prevalentemente attraverso il rene e il fegato (bile,
urine e feci), i polmoni (respiro), poi a seguire la sudorazione, la salivazione e lacrimazione. Anche il latte
materno può essere una via di escrezione del farmaco
● Gli scambi nefrone - sangue sono essenziali nel processo di escrezione renale del farmaco, il qualei dipende da
● filtrazione: in condizioni fisiologiche, è il processo di filtrazione della quota libera di farmaci idrofili e di
piccoli dimensioni (fino a 60.000 Dalton). Il filtrato passa dai capillari al tubo prossimale del rene. Non
vengono filtrati i farmaci legati alla proteine plasmatiche. In caso di infezioni renali viene eliminata anche
l'albumina (proteina plasmatica di 68 mila dalton).
● secrezione attiva tubulare: processo che consente di portare il farmaco dal sangue verso il nefrone
mediante l'utilizzo di trasportatori proteine carrier (processo attivo perchè il frasporto è contro gradiente).
● riassorbimento passivo: una quota del farmaco (altamente concentrato) situato nel nefrone tende a
distribuirsi per diffusione passiva, cioè ritorna dal tubulo renale nella circolazione sistemica e viene quindi
riassorbito in modo passivo. I fattori che condizionano il riassorbimento passivo e in particolare il grado di
ionizzazione del farmaco (acido o base debole) sono il pH dell'ambiente (urina) e il pKa del farmaco, quindi
i farmaci non carichi (non ionizzati e non idrosolubili) vengono riassorbiti e non eliminati, invece quelli
carichi si. L'acidificazione o l'alcalinizzazione delle urine è utilizzata per aumentare l'escrezione di un
farmaco nelle intossicazioni ad esempio dei barbiturici.
L'acido acetilsalicilico (aspirina) a pH acido non è ionizzato (quindi viene riassorbita), per eliminarlo si
facilita l'escrezione riducendo il riassorbimento e quindi si alcalinizza il ph delle urine. Nelle intossicazioni,
per accelerare l'escrezione di sostanze acide ai liquidi da infondere si addiziona il bicarbonato di sodio
(diuresi forzata alcalina) mantenendo il pH urinario intorno a 8; per accelerare l'escrezione di sostanze
basiche ai liquidi da infondere può essere addizionato l'acido ascorbico (diuresi forzata acida)
mantenendo il pH urinario intorno a 5.
I diuretici favoriscono la diuresi osmotica (eliminano liquidi), vengono utilizzati in alcune patologie come
l'ipertensione, eliminano sia acqua che sali
● I farmaci che arrivano al fegato liposolubili possono anche venire convogliati dal plasma nella bile ed eliminati con
l'escrezione biliare, la quale poi viene convogliata nell'intestino, dove ci possono essere diversi tipi di reazioni che
neutralizzano in parte le reazioni avvenute a livello epatico e il farmaco diventa di nuovo liposolubile. Questo
processo viene detto circolo enteroepatico. In seguito la popolazione batterica a livello gastroenterico (microbiota)
metabolizza i diversi farmaci in composti idrosolubili (biotrasformazione extraepatica o reazioni di fase 3 → a livello
 intestinale). Fegato - (effetto primo passaggio epatico) - intestino - (idrolisi e liberazione del principio attivo) -
riassorbimento dall'intestino - fegato - circolazione - distribuzione ai tessuti.
Si ha un ricircolo del farmaco, che può prolungare l'azione del farmaco in quanto la molecola non viene eliminata e
l'emivita viene prolungata (fino al 20%), ad es. morfina.

FATTORI CHE DETERMINANO I LIVELLI EMATICI DI UN FARMACO

- La via di somministrazione
- La quantità e velocità dell’assorbimento
- La velocità di eliminazione
- La modalità di somministrazione (unica o ripetuta, nel secondo caso ha rilievo l’intervallo di tempo tra le
somministrazioni)
- La quantità di farmaco somministrata (dose)

TEMPO DI EMIVITA DI UN FARMACO ( t ½ )

● È il tempo necessario (h) affinché la concentrazione plasmatica del farmaco si dimezzi. Dopo un tempo pari a circa 5
volte l'emivita, quasi 97% della dose somministrata è stata eliminata. Per dare una situazione stazionaria al paziente
che necessita di un farmaco (ad esempio nella terapia cronica) è importante somministrarlo più volte.
● Il tempo di emivita determina l'intervallo delle somministrazioni cioè il tempo tra una somministrazione di farmaco e la
successiva. Il tempo di mezza vita di un farmaco ci indica quando è il momento di assumere la dose successiva di
farmaco quando quella precedente non è ancora finita per mantenere la concentrazione di farmaco nel nostro
organismo costante nel tempo e quindi essere coperti farmacologicamente dall'azione del farmaco.
Se aumenta la dose e diminuisce l’intervallo tra una dose e l’altra il farmaco si accumula nell’organismo inutilmente,
non aumenta il beneficio terapeutico e aumenta il rischio dell’insorgenza degli effetti collaterali.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE induttori e inibitori del metabolismo del farmaco

Si intende la contemporanea somministrazione di più farmaci che può causare l’inibizione oppure la stimolazione degli enzimi
farmaco metabolizzanti, quindi rispettivamente la diminuzione o l'aumento dell’effetto terapeutico.
Pertanto, se dei farmaci vengono assunti in concomitanza con altri farmaci, possono influire sul metabolismo dei farmaci
assunti in modo da rallentarlo (gli enzimi vengono rallentati dalla presenza dell'altro farmaco, quindi il farmaco che deve essere
metabolizzato resta più a lungo nel metabolismo e prolunga l'effetto del farmaco che in alcuni casi alza la concentrazione
terapeutica del farmaco a dosi tossiche, es. morfina con altri farmaci) o accelerarlo (il farmaco introdotto si comporta come un
induttore degli enzimi del farmaco precedentemente assunto, quindi la contemporanea presenza accelera il metabolismo del
farmaco precedentemente assunto e il paziente non sente l'effetto terapeutico, es. antiepilettico verso warfarin)

CLEARANCE TOTALE SISTEMICA

È il volume di sangue o plasma dal quale il farmaco è eliminato nell'unità di tempo. Se la velocità di somministrazione è
superiore a quella di eliminazione il farmaco si accumula nell'organismo e può dare tossicità esempio insufficienza renale grave
deficit di funzionalità epatica. Talora è necessario modificare la dose di farmaco da somministrare al paziente nefropatico,
cirrotico, anziano, bambino.

3. Farmacodinamica
FARMACODINAMICA
La farmacodinamica studia il meccanismo d’azione dei farmaci, occupandosi in particolare dell’interazione tra farmaci e
recettori e della relazione tra dose ed effetto.

INTERAZIONE FARMACO RECETTORE

La maggior parte dei farmaci agisce mediante interazione con specifici bersagli (recettori, macromolecole proteiche deputate
alla trasmissione di un segnale chimico tra le cellule), legandosi ad essi (i farmaci sono i ligandi).
Il legame può essere specifico e reversibile. Il ligando può attivare o inattivare un recettore. L'attivazione può aumentare o
ridurre una particolare funzione cellulare. La selettività di un farmaco, cioè la capacità di agire su un determinato sito piuttosto
che su altri, è legata ai legami fisici del farmaco con I recettori cellulari, e la sua affinità, cioè la probabilità dell farmaco a
coprire i recettori a ogni istante, e l'attività di un farmaco sono determinate dalla struttura chimica del farmaco. Pochi farmaci
sono assolutamente specifici per un recettore (quindi alcuni farmaci agiscono sullo stesso recettore) e infatti la maggior parte è
dotata di una selettività relativa.
In base alla loro localizzazione subcellulare I recettori si dividono in
● recettori di membrana (ligandi endogeni idrofili: neurotrasmettitori classici, citochine, fattori di crescita)
● recettori intracellulari (ligandi endogeni lipofili: ormoni steroidei).

TIPI DI RECETTORI
● Recettori a canali ionici regolati da ligandi (ionotropi): sono coinvolti principalmente nella trasmissione sinaptica
veloce. Esempio sono i recettori per l’acetilcolina di tipo nicotinico (nACh) e i recettori per il Gaba (Gaba A). Il
GABA è un neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale, la sigla sta per "acido gamma amino butirrico",
ligando endogeno del snc, è relativo all'azione delle benzodiazepine
 ● Recettori accoppiati a proteine G (metabotropici). Gli effettori controllati dalle proteine G sono: Adenilato Ciclasi,
Fosfolipasi C, Canali ionici
● Recettori che controllano direttamente l'enzima effettore: il tempo che intercorre fra il legame farmaco recettore e
l'effetto cellulare è più lungo e si può misurare in minuti è il caso per esempio dei recettori di insulina ecco perché la
reazione fisiologica fra insulina e i suoi recettori necessita di qualche minuto per fare l'effetto
● Recettori intracellulari cioè che stanno all'interno della cellula cioè all'interno del nucleo della cellula. Il farmaco ha
un percorso più lungo da percorrere e solo dopo che il farmaco è entrato nel nucleo della cellula ci sarà la formazione
del legame farmaco recettore e come conseguenza dell'interazione farmaco recettore ci sarà la promozione di sintesi
di proteine che porta a ottenere gli effetti cellulari che vogliamo avere. È un processo temporalmente più lungo e il
tempo che deve passare dalla formazione del complesso farmaco recettore e l'effetto cellulare che ci attendiamo di
ottenere si misura in ore. I recettori intracellulari in genere sono recettori che legano ormoni di natura steroidea per
esempio che legano gli estrogeni o gli androgeni o i glucocorticoidi come il cortisone (genera proteine
antinfiammatorie gli dà anche l'azione immunosoppressiva)

MECCANISMO D'AZIONE DEI FARMACI

La maggior parte dei farmaci impiegati in terapia agisce mimando l'azione delle sostanze endogene cioè i ligandi endogeni
(insulina). In conseguenza del legame col farmaco, il recettore subisce una variazione della sua conformazione che scatena
quella serie di eventi che generano la risposta biologica desiderata detta trasduzione del segnale (canale del gaba con le
benzodiazepine).
Il legando farmaco-recettore crea un effetto e i farmaci si comportano in maniera diversa a seconda dell'effetto. Seguendo la
legge dell'azione di massa (il numero di recettori occupati dipende dalla concentrazione del farmaco nel tessuto bersaglio) si
forma il complesso-farmaco recettore. I farmaci si comportano come:
● Agonisti puri: evocano il 100% dell'effetto (esempio adrenalina sia che venga prodotta dall'organismo sia che venga
introdotta, perché l'adrenalina è un farmaco simpatico mimetico cioè che attiva il sistema nervoso autonomo nella
sua funzione simpatica e genera una serie di effetti come la stimolazione della frequenza cardiaca, potenzia la forza
di contrazione, provoca broncodilatazione, un aumento della pa, provoca delle azioni che raggiungono il livello
massimo della funzione che il farmaco può generare, oppure anche i farmaci broncodilatatori nella terapia dell'asma).
● Agonisti parziali: sono incapaci di evocare il 100% dell'effetto anche a dosi molto alte e a occupazione totale dei
recettori (l'effetto che è in grado di generare non sarà mai un effetto massimale e l'effetto non cambia anche se si
aggiungono le dosi).
● Antagonisti: legano il recettore ed impediscono sia il legame col ligando endogeno, sia con un farmaco (non genera
nessun effetto), inattivando in questo modo il recettore. La maggior parte dei farmaci si comportano da antagonisti,
esempio farmaci del sistema cardiovascolare (ace inibitori, calcio antagonisti, alfa e beta bloccanti), diuretici dell'ansa
( inibiscono e simporto sodio cloro potassio nel tubulo renale come furosemide lasix), i fans (inibitori dell'enzima
ciclossigenasi). È più utile, comodo e sicuro utilizzare un farmaco antagonista perché è più facile modulare l'entità
dell'effetto farmacologico.

BERSAGLI BIOLOGICI DEI FARMACI

Proteine funzionali:
● Enzimi (COX cioè ciclossigenasi, enzima convertente angiotensina)
● Trasportatori molecolari (pompe ioniche, carriers)
● Canali ionici voltaggio-dipendenti (canali del Na+, del K+, del Ca+)
Recettori per ligandi endogeni:
● intracellulari (ormoni steroidei, tiroxina): la loro attivazione si traduce nella regolazione dell'espressione genica della
cellula bersaglio,con sintesi di proteine specifiche.
● di membrana (amine, peptidi)

TOLLERANZA e DIPENDENZA
● Tolleranza: meccanismo che si instaura quando l’organismo di un individuo continua a venire a contatto con un tipo di
sostanza psicoattiva, i tessuti e i recettori che stanno all’interno del SNC e sui quali quella sostanza agisce, smettono
di rispondere, pertanto, per ottenere lo stesso effetto si deve aumentare la dose (passando anche al fenomeno della
dipendenza).
● Dipendenza: si instaura quando il soggetto trae una sensazione gradevole tramite l’utilizzo del farmaco, lo ricerca e
diventa dipendente (es. morfina). È un disturbo mentale caratterizzato da: perdita di controllo sul consumo di una
particolare sostanza psicoattiva, persistenza di tale consumo nonostante la consapevolezza delle conseguenze che
questo comporta.

REGOLAZIONE DELL'ASSETTO RECETTORIALE

Il numero di recettori espressi dalle cellule può variare:
● un'eccessiva stimolazione del recettore viene contrastata con la diminuzione del numero di recettori
(down-regulation), e conseguente riduzione della capacità di risposta (desensibilizzazione)
● al contrario, un'assenza di segnale o la somministrazione cronica di un antagonista viene contrastata con l'aumento
del loro numero (up- regulation)
4. Farmaci antinfiammatori
MECCANISMO D'AZIONE DEI FANS
Farmaci antinfiammatori non steroidei vanno a bloccare l'azione fisiologica delle ciclossigenasi (COX-1 costitutiva, cioè sempre
presente nei tessuti e COX-2 inducibile, cioè nella sede), derivati dall'acido arachidonico), enzimi deputati alla sintesi delle
prostaglandine, mediatori delle risposte infiammatorie. Pertanto, i FANS bloccano la cascata antinfiammatoria.

CLASSIFICAZIONE dei FANS

● FANS classici: COX-1 e COX-2 inibitori (acido acetilsalicilico → aspirina)
● FANS atipici (paracetamolo → tachipirina): inibitori selettivi della COX del SNC → solo attività antipiretica e
antidolorifica (no antinfiammatoria)
● COXIB: COX-2 inibitori selettivi

fans classici: ACIDO ACETILSALICILICO (ASA) effetti dose-dipendente

● EFFETTO ANTI-INFIAMMATORIO (malattie osteoarticolari e reumatiche): 500-1000 mg fino 4 volte al giorno
● EFFETTO ANTIDOLORIFICO (dolore di intensità lieve e moderata; non efficace nel dolore viscerale grave): 300-600
mg fino a 4 volte al giomo
● EFFETTO ANTIPIRETICO: 300-600 mg fino a 4 volte al giorno
● EFFETTO ANTIAGGREGANTE PIASTRINICO (inibizione sintesi del trombossano A2, nella prevenzione e nel
trattamento delle patologie trombotiche): 100-300 mg al giorno

FANS classici
● IBUPROFENE → moment: efficace azione antalgica ed antiinfiammatoria, gastrolesività minore rispetto ad altri
FANS. Utilizzato in pediatria e venduto come farmaco da banco
● Naprossena: buona azione antalgica e antinfiammatoria, molto efficace nel prevenire attacchi di emicrania. Bassa
incidenza di effetti collaterali e, anche per terapie prolungate, è meglio tollerato di altri FANS
● Ketoprofene: attività simile a quella dell'ibuprofene, ma maggiori effetti gastrolesivi L'isomero destrogiro,
desketoprofene, è indicato nel trattamento di dolori dentali, mestruali e muscolo-scheletrici

FANS classici - Effetti indesiderati

● DANNO GASTRICO: dispepsia (difficoltà a digerire), nausea, pirosi, gastrite, ulcera.
Se la terapia con FANS è cronica possono venire associati protettori gastrici (es. inibitori di pompa protonica)
Controindicazione all'impiego di qualsiasi FANS: presenza accertata di ulcera peptica.
● DANNO RENALE: i FANS riducono il flusso ematico renale e quindi il filtrato glomerulare. Il trattamento cronico può
causare insufficienza renale, più frequentemente negli anziani.
● BRONCOSPASMO: in soggetti allergici, i FANS (ASA) possono provocare una crisi d'asma. Bloccando la
cicloossigenasi, aumentano la sintesi di leucotrieni, coinvolti nei meccanismi patogenetici del broncospasmo e delle
reazioni di ipersensibilità.
● Sindrome di Reye scatenata dalla somministrazione di ASA a bambin/adolescenti affetti da un'infezione virale.
Degenerazione adiposa del fegato ed edema cerebrale. spesso fatale. Per questa ragione l'ASA è controindicato nel
soggetti di età inferiore al 16 anni. → meglio paracetamolo
● Effetto antiaggregante piastrinico, prevalentemente con ASA
● Salicilismo: trattamento prolungato con alte dosi di ASA cefalea. vertigini, diminuzione dell'udito, tinnito, da
vasocostrizione del microcircolo cerebrale. I sintomi sono completamente reversibili entro 2-3 giorni dalla
sospensione del farmaco.

FANS Atipici: PARACETAMOLO

● NON ha attività antinfiammatoria (è incapace di agire sulle COX nei tessuti periferici) è: antidolorifico (moderato),
antipiretico (inibizione selettiva della COX prodotta dagli astrociti del SNC → abbassa febbre)
● Metabolizzato nel fegato.

EFFETTI AVVERSI del paracetamolo

● TOSSICITA' EPATICA DA SOVRADOSAGGIO nausea, vomito, anoressia, dolore addominale. I segni clinici
compaiono dopo 2-4 giomi La diagnosi precoce (determinazione rapida del livelli plasmatici di paracetamolo) è
fondamentale per evitare la necrosi epatica: lavanda gastrica, preceduta dalla somministrazione di carbone attivato e
trattamento ev di acetilcisteina (Fluimucil) → appartiene ad un gruppo di medicinali chiamati mucolitici, usati per
facilitare l'eliminazione del muco dalle vie respiratorie e a un gruppo di medicinali chiamati antidoti usati per
contrastare l'effetto tossico di alcune sostanze.

Inibitori selettivi della COX-2 → COXIB

classe di antinfiammatori non steroidei che inibiscono prevalentemente la COX-2 e pertanto hanno:
1. azione antinfiammatoria (come i FANS classici)
2. azione antidolorifica
3. minore incidenza di danno gastrico rispetto ai FANS classici
4. nessuna attività antiaggregante piastrinica
 5. costo superiore rispetto ai FANS classici
Indicazioni: gravi patologie osteoarticolari con dolore importante (es. gravi processi artrosici degenerativi, artrite reumatoide,
spondilite anchilosante)

EFFETTI INDESIDERATI GRAVI dei COXIB: aumento del rischio di eventi trombotici cardio- vascolari (infarto, ictus ischemico)
per attivazione piastrinica; è un effetto "di classe" proprio dei COX- 2 inibitori selettivi. Ne limita l'uso in una serie di pazienti.

CONTROINDICAZIONI all'uso dei COXIB

- insufficienza cardiaca - disfunzione del ventricolo sinistro
- ipertensione
- pazienti a rischio di eventi trombotici cardiovascolari

FARMACI ANTINFIAMMATORI STEROIDEI: I GLUCOCORTICOIDI meccanismo d'azione

Il cortisolo, ormone prodotto dal surrene, è il principale glucocorticoide naturale, ha un effetto antinfiammatorio e
immunosoppressivo. Infatti il cortisolo è interessato nella inibizione del processo infiammatorio e allergico. I principali
glucocorticoidi derivano dal cortisolo.
I recettori per i glucocorticoidi sono presenti in quasi tutti i tessuti e sono recettori intracellulari.
I farmaci glucocorticoidi entrano nella cellula, si legano ai loro recettori e formano un complesso farmaco-recettore che si
trasferisce nel nucleo della cellula e interagisce con specifiche sequenze di DNA. I glucocorticoidi quindi promuovono la
sintesi di proteine ad azione antinfiammatoria e sopprimono la sintesi di proteine infiammatorie (azione di modulazione del
sistema immunitario, cioè azione immunosoppressiva)

I glucocorticoidi sono:
● I PIU' POTENTI ANTINFIAMMATORI E IMMUNOSOPPRESSORI
● CONTROLLANO OGNI ASPETTO DELLE RISPOSTE IMMUNO-MEDIATE
● CONTROLLANO OGNI ASPETTO DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA
● Hanno sia un'azione acuta, che una cronica

L'azione cronica consiste nel blocco di: attivazione, migrazione e proliferazione di tutte le cellule coinvolte nella risposta
infiammatoria.
● Inibiscono il rilascio di istamina, riducono il numero di mastociti
● Riducono la chemiotassi, la fagocitosi, la presentazione dell'antigene alle cellule immunocompetenti
● Causano linfocitopenia
● Inibiscono la risposta proliferativa dei linfociti T a stimoli antigenici
● Hanno effetti inibitori anche sul linfociti B → terapia antirigetto

FARMACOCINETICA DEI GLUCOCORTICOIDI

● ben assorbiti per via orale (liposolubili)
● alcuni sono somministrabili per e.v. (emergenze)
● applicazioni topiche (attenzione all'assorbimento sistemico non desiderato)
Ricordare che il tempo di emivita dell'effetto biologico è molto più lungo del tempo di dimezzamento nel plasma, perché
modulano la sintesi di proteine. Pertanto la terapia non va mai bloccata, ma man mano diminuita, perché la linea
ipotalamo-ipofisi-corteccia cerebrale è chiusa, devo abituare l'organismo a funzionare da solo.
Come regola generale: metabolismo epatico, escrezione renale
● il metabolismo degli ormoni steroidei coinvolge l'addizione sequenziale di atomi di O o di H seguita da
● coniugazione (fegato e rene), con formazione di
● esteri solforici e glucuronidi idrosolubili
● escreti per via renale

Glucocorticoidi di sintesi
● PREDNISONE: quello maggiormente utilizzato nella terapia orale di processi infiammatori cronici, allergie, patologie
su base autoimmune, prevenzione del rigetto di trapianti d'organo.
● METIL-PREDNISOLONE somministrato per via orale, parenterale e topica. Preparazioni depot (deposito) per via
intramuscolare dotati di effetti prolungati nel tempo.
● TRIAMCINOLONE derivato del prednisolone. Utilizzato nella terapia delle malattie allergiche e infiammatorie
osteoarticolari. Ha minori effetti mineraloattivi rispetto al prednisolone. Si somministra per via orale, intramuscolare,
intra-articolare e topica
● BETAMETASONE, derivato metilato del triamcinolone. Utilizzato nei processi infiammatori e allergici e in numerose
malattie steroido-sensibill.
Si somministra per os, per via parenterale, per uso topico e trova vasto impiego per Il trattamento dell'asma
bronchiale per via inalatoria.
● DESAMETASONE isomero del betametasone. Si somministra per os e per via parenterale. Trova specifico impiego
in alcune forme di edema cerebrale.

Usi clinici dei glucocorticoidi → malattie autoimmuni

● Asma bronchiale
 ● Malattie reumatiche (artrite reumatoide, LES)
● Sindrome nefrosica
● Rettocolite ulcerosa e Morbo di Crohn
● Insufficienza cortico-surrenalica
● Allergie
● Rigetto acuto nel trapianti d'organo
● Leucemie, linfomi
● Terapia sostitutiva nell'insufficienza cortico-surrenalica
● Patologie cutanee
● Patologie oculari

Effetti collaterali in caso di terapia cronica

● Soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene; in caso di trattamento prolungato (settimane o mesil si instaura
l'atrofia del surrene e l'organismo non è in grado di rispondere ad alcun tipo di stress
● Suscettibilità alle infezioni: conseguenza all'azione immunosoppressiva
● Osteoporosi
● Cataratta, glaucoma.
● Turbe neurologiche: ansia, Insonnia, euforia, depressione, aggressività.
● Sindrome di Cushing iatrogena: iperglicemia + atrofia muscolare + assottigliamento della cute + osteoporosi
● Ridistribuzione del tessuto adiposo con tipica localizzazione nell'addome, nel viso faccia a luna piena e dorso gobba
di bufalo
● Possibile ritenzione di acqua e sodio che portano a ipertensione arteriosa, edemi
La terapia cronica con glucocorticoidi non va interrotta bruscamente, bensì sfilata progressivamente

ATTENZIONE!
Per la loro potenza di azione e per i loro importanti effetti collaterali, i glucocorticoidi vanno utilizzati:
● solo in situazioni di reale necessità
● per il minor tempo possibile
● al dosaggio minore possibile, in relazione alla patologia da trattare.

5. Terapia dell'asma
CONTROLLO DELL'ASMA
Dato che l'asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie respiratorie dovuta allo spasmo della muscolatura liscia come
risposta a diversi fattori, l'obiettivo della terapia è prevenire la sintomatologia mediante farmaci che:
● eliminano/prevengono il broncospasmo → Dilatare i bronchi → FARMACI BRONCODILATATORI: Farmaci da
usare al bisogno o continuativamente, a seconda del grado di severità della malattia
● riducono/spengono la componente infiammatona/allergica → Spegnere l'infiammazione → FARMACI
GLUCOCORTICOIDI: Terapia di base dell'asma di grado moderato e grave, devono essere usati insieme ai
broncodilatatori

Classi di farmaci utilizzati nell'asma

● Agonisti dei recettori beta 2 adrenergici bronchiali
● Glucocorticoidi
● Antileucotrienici
● Teofillinici
● Anticolinergici

Agonisti dei recettori beta 2 adrenergici bronchiali → provocano broncodilatazione

La muscolatura liscia del bronchi è ricca di recettori adrenergici di tipo beta-2.
Fisiologicamente, l'adrenalina è il loro agonista (li attiva), che induce il rilasciamento della muscolatura bronchiale, e dilata le
vie aeree bronchiali, dunque i farmaci che agiscono come agonisti sui recettori Beta-2 adrenergici bronchiali provocano
broncodilatazione.
I recettori adrenergici sono recettori del sistema nervoso autonomo simpatico (adrenalina e noradrenalina), non sono sufficienti
nel broncospasmo.

Beta 2 agonisti a BREVE DURATA D'AZIONE (SABA: Short Acting Beta Agonists)
● SALBUTAMOLO, FENOTEROLO: somministrati per via inalatoria
● SALBUTAMOLO, CLENBUTEROLO: somministrati per via orale
Si considerano farmaci sintomatici, perché vengono somministrati al bisogno, nel pre-trattamento dell'asma da sforzo o prima
dell'esposizione ad un fattore scatenante
● Inizio d'azione: in 3-5 minuti (molto rapida)
● picco dell'azione (massima azione farmacologica): in 30-60 min
● durata d'azione: 4-6 ore
Effetti collaterali Beta 2 agonisti:
● poco frequenti con la via inalatoria, purché vengano rispettate le dosi terapeutiche (quando ad es non è capace e
assume più somministrazioni)
● potenzialmente più frequenti con la via orale (assorbimento sistemico) dovuti alla stimolazione dei recettori beta2
presenti in sede extra-bronchiale
● Tremore fine della muscolatura degli arti, tachicardia/extrasistoli

Beta, agonisti a LUNGA DURATA D'AZIONE (LABA: Long Acting Beta Agonists)
● SALMETEROLO, FORMOTEROLO, INDACATEROLO, OLODATEROLO: somministrati per via inalatoria
● SALBUTAMOLO a lento rilascio, TERBUTALINA a lento rilascio: somministrati per via orale
○ Si considerano farmaci DI FONDO, USATI NELL'ASMA CRONICA
○ Inizio d'azione: in 5-15 minuti, a seconda del farmaco
○ durata d'azione: superiore a 12 ore (più lunga quindi meno somministrazioni nella giornata)
○ effetti collaterali simpaticomimetici lievi uguali a quelli di SABA
○ si associano sempre alla terapia anti-infiammatoria con corticosteroidi inalatori → controllo della malattia

Beta2, agonisti INALATORI a DURATA D'AZIONE ULTRA-LUNGA (U-LABA: Ultra-Long Acting Beta Agonisti)
● INDACATEROLO, OLODATEROLO, VILANTEROLO: somministrati per via inalatoria
● durata d'azione: fino a 24 (‐ 48) ore

TEOFILLINICI
● TEOFILLINA e i suoi congeneri Aminofillina, Diprofillina, Bamifillina, Doxofillina:
Meccanismi di broncodilatazione:
● inibizione delle fosfodiesterasi delle fibre muscolari lisce → rilasciamento della muscolatura liscia
● antagonismo sui recettori A28 dell'adenosina
● Inibizione dell'ingresso del Calcio e del suo rilascio intracellulare nelle cellule della muscolatura liscia
● somministrabili per via orale e parenterale (e.v; i. m.)
● effetti indesiderati: cefalea, nausea, vomito, pirosi gastrica, agitazione, tachicardia, interazione con
fumo di sigaretta e alcuni farmaci
● basso indice terapeutico, pertanto non di prima scelta
● basso costo, ottima efficacia

ANTI-LEUCOTRIENI
I leucotrieni sono agenti broncocostrittori con azioni pro-infiammatorie → nasce per riprodurre gli effetti dei glucocorticoidi
senza gli effetti collaterali dei glucocorticoidi per essere usati anche nei bambini, ma in realtà gli effetti sono variabili nei pazienti
● Montelukast (farmaco) è un antagonista selettivo del recettore dei leucotrieni di tipo 1, che:
○ rilascia la muscolatura liscia tracheo-bronchiale
○ ha effetto antinfiammatorio e immunomodulatore
○ riduce i livelli sierici di IgE
○ opzione terapeutica nella prevenzione dell'asma da sforzo
○ terapia aggiuntiva in pz. con asma non controllata con i glucocorticoidi
○ cefalea, dispepsia, dolore addominale, febbre, influenza
○ ampia variabilità di risposta interindividuale
○ possono essere utili nell'asma indotta da FANS (acido acetilsalicilico)

ANTICOLINERGICI (ANTIMUSCARINICI)
Antagonisti non selettivi dei recettori colinergici muscarinici, promuovono la broncodilatazione.
Indicati particolarmente nella BPCO (molto efficaci nella broncodilatazione), e solo come eventuale terapia aggiuntiva
nell'asma cronico (quasi inefficaci nell'asma).
● IPRATROPIO: antimuscarinico a breve durata d'azione (SAMA Short Acting Muscarinic Antagonist)
● ACLIDINIO BROMURO, GLICOPIRRONIO BROMURO: antimuscarinici a lunga durata d'azione (LAMA Long Acting
Muscarinic Antagonist)
● TIOTROPIO, UMECLIDINIO: antimuscarinici a ULTRA-lunga durata d'azione (ULAMA Ultra-Long Acting Muscarinic
Antagonist)

Caratteristiche ANTICOLINERGICI (ANTIMUSCARINICI)

● Tutti somministrati per via inalatoria
● Il Tiotropio ha un inizio lento dell'effetto broncodilatante, ma una durata d'azione molto prolungata, oltre le 24 ore e
fino a 48 ore → monosomministrazione giornaliera
● effetti collaterali: secchezza delle fauci, alterazione della clearance mucociliare

GLUCOCORTICOIDI
Farmaci di elezione nella terapia dell'asma cronico. Hanno effetti antinfiammatori immunosoppressori e importantissimi per
tenere sotto controllo i fattori patologici alla base della malattia.
● Beclometasone (1972), Budesonide, Flunisolide
 ● Ciclesonide: lunga emivita, caratteristiche farmacocinetiche particolari che lo rendono particolarmente maneggevole
per il pz.
● somministrati per via inalatoria, solo in caso di asma cronica grave o di asma in fase di riacutizzazione, che non
risponde al broncodilatatori possono essere somministrati per via sistemica. Farmaci somministrati per via inalatoria:
aerosol pre-dosati in bombolette pressurizzate, erogatori a polvere secca, aerosol nebulizzati
● effetti collaterali: pochi, candidosi orale → importante utilizzare il distanziatore!!!
I PAZIENTI devono venire ADDESTRATI all'uso corretto degli erogatori utilizzati e la tecnica di utilizzo va controllata
regolarmente.
E' dimostrato che spesso la mancata risposta terapeutica dipende non dall'inefficacia del farmaco, ma dall'incapacità
del paziente di eseguire correttamente l'inalazione.
Utilizzo dello spaziatore
● MIGLIORA L'EROGAZIONE
● RIDUCE IL DEPOSITO DI FARMACO A LIVELLO DI BOCCA E ORO-FARINGE, DIMINUENDO LA
TOSSE E LA POSSIBILITA' DI CANDIDOSI ORALE
● L'UTILIZZO PER I GLUCOCORTICOIDI NE DIMINUISCE IL RISCHIO DI EFFETTI COLLATERALI
SISTEMICI

6. Farmaci cardiopatici
MODALITÀ D'AZIONE
Il sistema cardiovascolare è sotto il controllo di una complessa rete di interazioni che coinvolgono il:
● Sistema nervoso simpatico
● Sistema nervoso parasimpatico
● Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (SRAA)
● Rene
Le classi di farmaci in grado di modulare questi sistemi/organi agiscono a livello di uno o più di questi sistemi (ad es.
modulando le resistenze vascolari periferiche; la frequenza cardiaca; la forza di contrazione del cuore; il volume plasmatico). Le
patologie cardiovascolari interessate sono l'ipertensione, l'angina pectoris, l'infarto miocardico, le aritmie cardiache, sindrome
coronarica (la diminuzione del volume plasmatico come effetto provocato dai diuretici possono trattare queste patologie).

L'attivazione del SISTEMA SIMPATICO provoca AUMENTO ↑ di:

● frequenza cardiaca (FC)
● forza contrazione del cuore
● automaticità del ritmo e facilitazione della conduzione AV
● consumo O2

L'attivazione del SISTEMA PARASIMPATICO provoca effetti opposti DIMINUISCE ↓ :

● forza contrazione del cuore
● automaticità del ritmo
● la conduzione AV

Alcune classi di farmaci ad azione sul sistema CV modulano le azioni fisiologiche mediate dal sistema simpatico (per lo più
sono antagonisti del simpatico), che agisce sul suoi recettori di tipo ALFA (alfa 1: vasi, alfa 2: sede presinaptica) e BETA
(beta 1: cuore, rene; beta 2: bronchi, utero), attraverso le catecolamine (adrenalina, noradrenalina, dopamina). → (1) beta 1
bloccanti, (2) inibitori SRAA, (3) calcioantagonisti, (4) NITRODERIVATI
● Farmaci che producono risposte simili a quelle delle catecolamine si definiscono simpaticomimetici
● Farmaci che bloccano o inibiscono l'attività delle catecolamine si definiscono simpaticolitici.
L'impiego di farmaci che si sostituiscono alle catecolamine e ne modulano/antagonizzano gli effetti risulta estremamente
utile nella pratica clinica.

EFFETTI DELLE CATECOLAMINE SUL Sistema CV

Le catecolamine stimolano l'attività cardiaca (recettori beta 1 nei nodi SA e AV, nel tessuto di conduzione, nelle cellule
miocardiche).
● effetto cronotropo positivo (↑ frequenza cardiaca)
● effetto dromotropo positivo (↑ velocità di conduzione)
● effetto batmotropo positivo (↑ eccitabilità delle cellule cardiache)
● effetto inotropo positivo (↑ forza di contrazione → ↑ ↑ gittata cardiaca e consumo di O2)
Noradrenalina e Adrenalina: vasocostrittori diretti (rec. Alfa1 sui vasi) e indiretti (rec. Beta 1 nell'apparato luxtaglomerulare
renale → attivazione SRAA).

I farmaci che antagonizzano le azioni delle catecolamine sul recettori adrenergici cardiaci
hanno notevole importanza clinica e sono la base terapeutica di importanti patologie del sistema cardiovascolare:
● malattia coronarica
● aritmie cardiache
 ● infarto del miocardio
● ipertensione
● scompenso cardiaco

(1) I FARMACI BETA-1 BLOCCANTI (cardioselettivi) si comportano come antagonisti selettivi dei recettori beta di tipo 1
(cuore), delle catecolamine:
1. sono cronotropi e inotropi negativi (rallentano FC)
2. rallentano la conduzione A-V, quindi la frequenza cardiaca
3. riducono le resistenze vascolari periferiche
4. riducono il volume sistolico (meno sforzo di espulsione del sangue dal ventricolo da parte del cuore)
5. modulano il sistema RAA → abbassano l'attività
6. in uso cronico, rallentano il rimodellamento delle camere cardiache che si verifica con il tempo in caso di disfunzione
contrattile del VS

In tal modo riducono:

● la frequenza cardiaca (FC)
● la forza contrazione
● il consumo di O₂
→ Diminuiscono: la gittata cardiaca, la pressione arteriosa (PA), lo sforzo contrattile cardiaco
● la automaticità del ritmo
● la conduzione AV
→ Si comportano da antiaritmici (di classe 2-Vaughan Williams 1992)

USI CLINICI dei beta-1 bloccanti

● ipertensione (in uso cronico)
● cardiopatia ischemica in senso lato → angina pectoris, infarto
● angina stabile (no in angina di Prinzmetal)
● aritmie sopraventricolari e ventricolari (utili nel periodo post- infarto miocardico)
● insufficienza cardiaca in pz.selezionati (metoprololo, bisoprololo, carvedilolo)
● glaucoma ad angolo aperto (uso topico) → riducono la produzione di umor acqueo
● tempesta tiroidea (propranololo), cirrosi epatica, tremore muscolare, manifestazioni somatiche d'ansia
(propranololo a piccole dosi)

Effetti collaterali dei beta-1 bloccanti

● bradicardia (FC bassa)
● ridotta tolleranza all'esercizio fisico
● in alcuni casi possono favorire l'insufficienza cardiaca
● broncospasmo (nel soggetto asmatico)
● disturbi metabolismo lipidico (aumento trigliceridi, riduzione colesterolo HDL)
● possono mascherare i sintomi tipici dell'ipoglicemia nel diabetico (cioè FC alta, agitazione, sudorazione)
● disturbi del sonno, depressione, impotenza
● effetto rebound (rimbalzo) in caso di brusca sospensione di una terapia cronica, quindi aumenta bruscamente la FC
● aggravamento sintomi delle vasculopatie periferiche

(2) SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE (SRAA)

È una cascata enzimatica che è importante nella regolazione fisiologica cardiovascolare. Fisiologicamente favorisce la
vasocostrizione, stimolazione del sistema simpatico (in caso di abbassamento pressorio), ritenzione di sodio e acqua →
effetti dannosi sul rene. È un sistema che il nostro organismo adotta in gravi situazioni della caduta della pressione arteriosa
(PA). Se funziona troppo causa ipertensione, ritenzione. La secrezione di renina, secreta dalle cellule iuxtaglomerulari del rene,
aziona il sistema SRAA (angiotensina 1 - conversione in angiotensina 2 grazie all'enzima ACE - vasocostrizione quindi
aumento delle resistenze periferiche, stimolo sistema simpatico, stimolo aldosterone che causa riassorbimento di sale e acqua
e quindi aumento del volume plasmatico).

Modulazione SRAA
● blocco la secrezione di renina, per cui bloccano la catena SRAA,
● inibizione l'enzima ACE (conversione di angiotensina 1 in 2),
● farmaci antagonisti dell'angiotensina 2

FARMACI inattivatori del SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA- ALDOSTERONE (SRAA)

II SRAA è uno del più importanti regolatori fisiologici dei valori della pressione arteriosa (promuove la vasocostrizione), e del
volume plasmatico (promuove il riassorbimento di acqua e sodio).
I farmaci del sistema RAA hanno un ruolo fondamentale in molte patologie cardiovascolari, in cui il SRAA è attivato in modo
abnorme.
Abbiamo 3 classi di farmaci attivi sul SRAA:
1. ACE-Inibitori
2. Antagonisti dei recettori dell'Angiotensina II
 3. Inibitori diretti della renina

Bersagli farmacologici nel SRAA

● ALISKIREN (farmaco): INIBITORE DIRETTO della RENINA: riduce la produzione di angiotensina I, quindi inibisce
tutta la cascata del SRAA.
○ INDICAZIONE: ipertensione arteriosa
○ CONTROINDICATO: gravidanza (tranne nelle situazioni salvavita per cui viene utilizzato lo stesso),
stenosi bilaterale dell'arteria renale, grave disfunzione renale, cirrosi biliare
● ACE-INIBITORI: Inibiscono l'azione fisiologica dell'enzima ACE, che converte Angiotensina I in Angiotensina II,
quindi impediscono la produzione di Angiotensina II.
Enalapril, fosinopril, lisinopril, ramipril, perindopril ecc.
Le diverse molecole si differenziano fra loro per aspetti farmacocinetici, fra cui la via di eliminazione (renale oppure
mista epatico/renale).
Tutti hanno ottima efficacia terapeutica e in generale sono ben tollerati.
Gli ACE-Inibitori provocano vasodilatazione renale, con miglioramento della velocità di filtrazione glomerulare.
Ciò li rende farmaci di prima scelta nella terapia dell'ipertensione con insufficienza renale cronica: preservano la
funzionalità renale, anche nel paziente diabetico.

Gli ACE-I sono usati in molte patologie cardiovascolari, da soli o in combinazione con altre classi di farmaci:
● ipertensione
● disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (indipendentemente dalla comparsa di sintomi di scompenso cardiaco
conclamato)
● scompenso cardiaco sintomatico
● fase acuta dell'IMA e successivamente in cronico
● pazienti ad alto rischio di eventi cardiovascolari ischemici (sindromi coronariche croniche con ipertensione,
disfunzione ventricolare, diabete, malattia renale)
● insufficienza renale cronica: preservano la funzionalità renale, anche nel paziente diabetico

EFFETTI INDESIDERATI degli ACE-inibitori

● TOSSE secca e persistente: compare nel 5-20% dei pazienti (donne), da 7 a 180 giorni dall'inizio della terapia,
scompare dopo 4 giorni dalla sospensione → se compare tosse è inutile dare ACE-inibitore, per cui si somministra
antagonista angiotensina 2
● ANGIOEDEMA 0,1-0,2% dei pazienti, in particolare periorale o perioculare, può comparire sia nelle prime ore dopo
la prima dose, sla dopo assunzione cronica Le popolazioni afro-americane hanno un rischio 4-5 volte più alto
● IPOTENSIONE alla prima somministrazione
● IPERKALIEMIA
● Eruzioni cutanee maculopapulari pruriginose

CONTROINDICAZIONI degli ACE-inibitori

1. GRAVIDANZA: SONO DANNOSI PER IL FETO
2. Soggetti con STENOSI dell' ARTERIA RENALE (riducono l'entità della filtrazione glomerulare)

ANTAGONISTI dei RECETTORI dell'ANGIOTENSINA II (sartani): Antagonizzano tutti gli effetti derivanti dal legame fra
Angiotensina Il e i suoi recettori di tipo 1 (AT1). I diversi farmaci differiscono per parametri farmacocinetici
● Farmaci ben tollerati
● non provocano tosse
● hanno alta efficacia, ma costo maggiore rispetto agli ACE-inibitori
● Effetti collaterali: rari; ipotensione alla prima dose
● Controindicazioni: gravidanza; stenosi dell'arteria renale.

(3) CALCIOANTAGONISTI
Farmaci che bloccano i canali del Ca voltaggio-dipendenti di tipo L (lenti), situati nelle membrane delle cellule miocardiche e
nelle cellule muscolari lisce dei vasi arteriosi → ione calcio favorisce la contrazione delle cellule della muscolatura liscia (anche
vasi arteriosi e arteriolari), per cui la vasocostrizione. Se impedisco l'entrata degli ioni calcio sono vasodilatatori (arterie grosse
quindi le coronarie con effetto antianginoso, arteriole periferiche quindi abbassano la PA perché diminuiscono le pressioni
vascolari periferiche quindi effetto antipertensivo, diminuzione effetto post carico con diminuzione del lavoro cardiaco,
effetto antiaritmico cioè diminuzione della forza contrattile e quindi della frequenza cardiaca (FC).

Meccanismo d'azione dei calcioantagonisti

● blocco dei canali del calcio tipo L: diminuzione della concentrazione intracellulare di ioni Ca
● rilasciamento di lunga durata della muscolatura liscia arteriosa → vasodilatazione arteriosa sia periferica, sia
coronarica, sia cerebrale → riduzione resistenze vascolari
● nel muscolo cardiaco → azione antiaritmica
○ ↓contrattilità (azione antianginosa perché diminuisce il consumo di ossigeno e quindi lo sforzo cardiaco)
○ ↓frequenza segnapassi nodo del seno (effetto antiaritmico)
 ○ ↓velocità conduzione nodo atrioventricolare (effetto antiaritmico)
● l'azione sulla muscolatura liscia arteriolare provoca vasodilatazione e diminuzione delle richieste miocardiche di O2:
azione antianginosa
● l'azione sul muscolo cardiaco: azione antiaritmica

I calcioantagonisti si dividono in 3 sottoclassi, in base alla loro struttura chimica, e da essa dipende la differente selettività di
azione a livello vasale, oppure cardiaco.
La scelta del tipo di Ca-antagonista dipende dalla patologia da trattare, perché le 3 sottoclassi di molecole hanno indicazioni
cliniche ed effetti collaterali differenti.

Diversa struttura chimica diversa selettività d'azione dei calcioantagonisti

● DIIDROPIRIDINE: nifedipina, amlodipina ecc.: attività maggiore a livello vascolare → vasodilata→ solo per
ipertensione, quindi la FC si alza (aritmia)
● BENZOTIAZEPINE: diltiazem: selettività intermedia, cardiaca e vascolare,
● FENILALCHILAMINE: verapamil: attività maggiore a livello cardiaco: antiaritmico di classe IV (Vaughan Williams)
trattamento delle tachiaritmie sopraventricolari da rientro; diminuzione delle risposte ventricolari nella fibrillazione e
nel flutter atriale → non c'è la tachicardia di compenso

FARMACOCINETICA calcioantagonisti
● Buon assorbimento orale
● T½ variabile da 1 ora (verapamil) a 30-50 ore (amlodipina)
● Alla sospensione della terapia non determinano effetto rebound (effetto rimbalzo della PA o della frequenza cardiaca)
● Soprattutto le diidropiridine sono farmaci sicuri nella gravidanza

Farmaci fondamentali nella cardiopatia ischemica e nella protezione del miocardio in genere:
● effetto antianginoso diretto per riduzione della contrattilità, con ridotta richiesta di O2
● effetto dilatante sulle coronarie principalmente le extramurali, poi anche le piccole branche intramurali
● effetto emodinamico; la dilatazione delle arterie e delle vene sia nel circolo sistemico, sia in quello polmonare
riduce il precarico cardiaco, il volume diastolico, la pressione nel ventricolo sinistro. La vasodilatazione periferica
determina anche riduzione del postcarico e favorisce l'aumento dell'elezione ventricolare sistolica

USI CLINICI calcioantagonisti

1. ipertensione
2. terapia della cardiopatia ischemica da spasmo coronarico e su base aterosclerotica (angina pectoris di ogni
tipo, compresa angina di Prinzmetal)
3. IMA
4. protezione del miocardio durante interventi di cardiochirurgia
5. tachiaritmie sopraventricolari (Diltiazem, Verapamil)
6. utilizzabili in gravidanza (non teratogeni) e in preeclampsia, una situazione grave in gravidanza (nifedipina)

Effetti collaterall (diversi a seconda della molecola usata !!) dei calcioantagonisti
● ipotensione, cefalea, capogiri, lipotimia
● disturbi gastrointestinali (nausea, stipsi)
● tachicardia (le didropiridine)
● bradicardia, blocco AV (Diltiazem, Verapamil)
● peggioramento dell'insufficienza cardiaca (Diltiazem, Verapamil)
● disturbi della conduzione

(4) NITRODERIVATI (NITRATI ORGANICI)

vasodilatatori con azione sulle arterie coronarie e anche sul vasi di capacitanza (vene). Diminuiscono la richiesta di ossigeno e
quindi lo sforzo del cuore. Si usano come farmaci aggiuntivi agli altri antipertensivi perchè da un ulteriore vantaggio al riposo
del cuore.

NITRATI ORGANICI Effetti terapeutici:

● riduzione del post-carico (tensione sistolica parietale)
● riduzione del pre-carico (tensione diastolica parietale)
● riduzione del riempimento ventricolare e del volume ventricolare
● miglioramento della perfusione della parete cardiaca
● diminuzione del lavoro cardiaco
● diminuzione del consumo miocardico di O2
● Miglioramento globale del bilancio di O2 miocardico

Tipi di nitrati organici

● Nitroglicerina e isosorbide dinitrato → a breve durata d'azione: usati nell'attacco acuto di angina pectoris (via
sublinguale, endovenosa)
 ● Isosorbide mononitrato, isosorbide tetranitrato → azione protratta a: usati come seconda linea terapeutica dell'angina
cronica, quando beta bloccanti o calcioantagonisti non danno risultati soddisfacenti

NITROGLICERINA
● Penetra molto rapidamente nei tessuti, molto ben assorbita dalla mucosa orale (via sublinguale, spray buccale) →
rapido raggiungimento di elevati livelli ematici di farmaco
● L'effetto di una dose sublinguale compare in 2-3 minuti e dura 20-30 minuti
● il farmaco è molto potente: dose massima 0,8 mg x 3 volte in 15 minuti
● somministrabili anche per via endovenosa
● prima scelta nell'attacco acuto di angina pectoris

Se occorre un trattamento cronico, devo usare preparazioni a lento rilascio.

Il farmaco ha un' elevato effetto di primo passaggio epatico, quindi, se somministrato per via orale ha una bassa
biodisponibilità.
Una via di somministrazione che ottiene una ottima biodisponibilità e quella transcutanea (sistemi transdermici, cerotti): la
nitroglicerina penetra molto bene attraverso la cute intatta e raggiunge la circolazione sistemica, evitando il metabolismo
epatico.

Nitrati organici - INDICAZIONI TERAPEUTICHE

● Angina da sforzo, angina variante, angina instabile
● scompenso cardiaco acuto, per l'effetto venodilatante
● edema polmonare acuto
● sono utilizzati in associazione ad altre classi di farmaci (es. beta-bloccanti, calcioantagonisti)

EFFETTI COLLATERALI dei nitrati organici (è un intenso vasodilatatore)

● Cefalea → dilatazione vasi centrali
● Vampate
● ipotensione
● Tachicardia riflessa/bradicardia paradossa

7. Farmaci diuretici
MODALITÀ D'AZIONE DEI FARMACI DIURETICI
Lo scopo dei farmaci diuretici è quello di favorire l'eliminazione di acqua dall'organismo.
L'acqua viene eliminata in conseguenza dell'eliminazione dello ione sodio, per meccanismo osmotico
I diuretici agiscono prevalentemente a livello del tubulo renale, dove interferiscono con i fisiologici meccanismi di
riassorbimento del Sodio (Na), diminuendone il riassorbimento.
Più Na si concentra nel tubulo renale, più aumenta il richiamo osmotico di acqua, con potenziamento della diuresi

Meccanismo d'azione dei diuretici

● aumento eliminazione Na
● riduzione volume plasmatico
● riduzione resistenze vascolari

Effetti clinici principali dei diuretici

● aumento della diuresi
● diminuzione del volume plasmatico
● diminuzione della pressione arteriosa
● diminuzione dell'entità degli edemi di origine sia cardiaca, sia renale
Pertanto, sono utilizzati in molte patologie, da soli o combinati con altri farmaci.

Suddivisione in base alla potenza d'azione dei diuretici

● ALTA INTENSITA' D'AZIONE→ DIURETICI DELL'ANSA
● MEDIA INTENSITA' D'AZIONE → DIURETICI TIAZIDICI
● DEBOLE INTENSITA' D'AZIONE→ DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO,
● DIURETICI OSMOTICI, Inibitori dell'anidrasi carbonica ( aiuta nella conversione dell'anidride carbonica in
bicarbonato per l'eliminazione della anidride carbonica)

Classi di diuretici
1. Inibitori dell'anidrasi carbonica

I più potenti e utilizzati

2. Diuretici osmotici
3. Diuretici dell'ansa (inibitori del cotrasporto Na* - K-2 CI)
 4. Diuretici tiazidici (inibitori del cotrasporto Na* - 2 CI)

5. Risparmiatori di potassio
a. inibitori del canali del Na+ dell'epitelio renale
b. antagonisti dell'aldosterone

DIURETICI A FORTE INTENSITA' D'AZIONE

● DIURETICI DELL'ANSA: Agiscono principalmente sul segmento spesso del tratto ascendente dell'ansa di Henle,
dove avviene il riassorbimento maggiore di ioni Na → per casi critici
Meccanismo d'azione: blocco del cotrasportatore ioni Na /K*/2Cl‐
Il meccanismo molecolare che permette il blocco del trasportatore non è conosciuto, ma sembra che i diuretici
dell'ansa si leghino al sito di legame del Cl-

FARMACOCINETICA dei diuretici a forte intensità

● rapidamente assorbiti nel tratto gastrointestinale
● dopo somministrazione orale, la loro azione si esplica entro 1 ora
● dopo somministrazione E.V., producono l'effetto massimo entro 30 min
● emivita: 90 min (aumenta in caso di insufficienza renale)
● durata d'azione: 3-6 ore

EFFETTI COLLATERALI dei diuretici a forte intensità

● IPOPOTASSIEMIA (ipokallemia) cioè forte diminuzione di ioni K→ aritmie cardiache
● iposodiemia (in caso di uso eccessivo)
● perdita di ioni Mg (può provocare aritmie) e Ca
● iperglicemia, ipertrigliceridemia, iperuricemia
● possibili interazioni con:
○ anticoagulanti (ne aumentano l'attività)
○ litio (ne aumentano la concentrazione plasmatica)
○ aminoglicosidi (ototossicità)
○ sulfaniluree (iperglicemia)
○ digitale (glicosidi cardioattivi)

USI CLINICI dei diuretici a forte intensità

● edema polmonare acuto
● scompenso cardiaco congestizio in fase avanzata
● edemi gravi di varia origine, ascite, sindrome nefrosica
● scompenso renale
● ipertensione arteriosa

DIURETICI A MEDIA INTENSITA' D'AZIONE

● DIURETICI TIAZIDICI: Agiscono a livello del tubulo contorto distale.
Inibiscono la pompa Na/Cl e diminuiscono il riassorbimento attivo di Na

USI CLINICI dei diuretici a media intensità

● Ipertensione moderata in combinazione con altri antiipertensivi
● Scompenso cardiaco congestizio
● Edemi di varia origine (cirrosi epatica, sindrome nefrosica, insufficienza renale cronica, glomerulonefrite acuta, edemi
da corticosteroidi)
● Nefrolitiasi da calcio

TIAZIDICI EFFETTI COLLATERALI

● ipokaliemia
● perdita di ioni Mg e di Cl
● ipercalcemia (sembra per effetto diretto sul tubulo prossimale), iperuricemia, ipocalciuria
● ridotta tolleranza al glucosio
● interazioni con anticoagulanti, anestetici, sali di litio

DIURETICI A DEBOLE INTENSITÀ D'AZIONE

● RISPARMIATORI DI POTASSIO→ ANTAGONISTI dell'ALDOSTERONE: Antagonisti del recettore per i
mineralcorticoidi.

EFFETTI COLLATERALI dei risparmiatori di potassio

● IPERKALIEMIA → Spironolattone: interferisce con la biosintesi degli ormoni steroidi >> ginecomastia e impotenza
nel maschio; irsutismo, irregolarità mestruali nella femmina
USI TERAPEUTICI dei risparmiatori di potassio
prevalentemente usati in combinazione con altri diuretici
● Terapia dell'edema refrattario associato a iperaldosteronismo secondario (scompenso cardiaco congestizio,
cirrosi epatica in fase ascitica, sindrome nefrosica)
● Terapia dell'iperaldosteronismo primario

DIURETICI A DEBOLE INTENSITÀ D'AZIONE

● DIURETICI "OSMOTICI"
Non interferiscono con il fisiologico funzionamento del simporti renali.
Le molecole osmoticamente attive di questi farmaci si concentrano nel tubulo renale dove aumentano la pressione
osmotica intratubulare, e in seguito a ciò, richiamano acqua dallo spazio interstiziale, che si accumula nel tubulo per
essere eliminata sotto forma di urina. I diuretici osmotici si somministrano solo per via endovenosa.
● MANNITOLO, a diverse concentrazioni
● urea (nan disponibile in italia)

Esempi di usi clinici dei diuretici a debole intensità di azione:

● Sindrome da squilibrio da dialisi
● Riduzione dell'ipertensione endocranica (edema cerebrale) dopo stroke, oppure prima e dopo interventi di
neurochirurgia
● Glaucoma acuto, per ridurre la pressione endo- oculare
● Prevenzione e trattamento dei danni renali acuti
● Aumento della eliminazione urinaria in caso di overdose di alcuni farmaci (salicilati, barbiturici, litio)

I diuretici osmotici NON vanno utilizzati:

● negli stati ipertensivi non controllati
● nel paziente con scompenso cardiaco
● nell'edema polmonare acuto
● nello stato anurico conseguente a grave patologia renale

INIBITORI DELL'ANIDRASI CARBONICA

Utilizzati solo in ofyalmologia (reparti di oculistica
● ACETAZOLAMIDE
● DICLORFENAMIDE
● METAZOLAMIDE
● BRINZOLAMIDE

USI CLINICI degli inibitori dell'anidrasi carbonica→ Glaucoma ad angolo aperto per diminuire la pressione oculare

8. Farmaci della coagulazione

EMOSTASI
Processo fisiologico che, in caso di lesione del vasi sanguigni, arresta la emorragia.
Il primo evento dell'emostasi è la vasocostrizione locale del vaso danneggiato
Proseguono:
● adesione delle piastrine all'endotelio vasale danneggiato, con formazione di un aggregato, detto trombo
● stimolazione del fattori locali della coagulazione che portano alla formazione del "reticolo di fibrina che consolida
ed estende il trombo piastrinico

TROMBOSI
Processo patologico durante il quale un "tappo piastrinico e/o fibrinico" occlude un vaso, arterioso o venoso
● TROMBO ARTERIOSO (trombo bianco) ha prevalente componente piastrinica, biancastro, di piccola dimensione e
abbastanza resistente alla frammentazione. La trombosi arteriosa è in genere associata all'aterosclerosi.
● TROMBO VENOSO (trombo rosso) ha una alta componente di globuli rossi, è di grande dimensione ed è fragile >>>
si frammenta facilmente, generando EMBOLI, che arrivando al cuore destro possono entrare nelle arterie polmonari
(embolia polmonare). I trombi venosi si associano in genere alla stasi ematica; trombi di grandi dimensioni possono
formarsi negli atri cardiaci, in presenza di fibrillazione atriale.

TERAPIA e PROFILASSI delle MALATTIE TROMBOTICHE

● farmaci ANTICOAGULANTI:
○ EPARINE
○ ANTAGONISTI della Vitamina K
○ INIBITORI DIRETTI della TROMBINA
○ INIBITORI del FATTORE Xa
● farmaci ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI
 ● farmaci FIBRINOLITICI

EPARINA STANDARD → donna gravida

● eparina naturale, non frazionata e una miscela di mucopolisaccaridi solforati con alto PM (5000-30.000 Dalton)
● favorisce l'azione inibente dell'antitrombina III sulla trombina e sul fattore X della coagulazione
● somministrata per via endovenosa in infusione continua → situazione di emergenza
● per il profilo farmacocinetico non favorevole, è oggi molto meno utilizzata, ma la possibilità di neutralizzare
rapidamente la sua azione mediante l'antidoto specifico (protamina solfato) la rende di prima scelta nella
scoagulazione del sangue quando è necessario attuare la circolazione extracorporea
● effetti collaterali: sanguinamento, reazioni allergiche, osteoporosi
● nel 2-3% del pazienti può verificarsi un effetto collaterale grave: la trombocitopenia da anticorpi contro il complesso
eparina-fattore piastrinico IV
● necessità di monitorare il paziente (conta piastrinica, tempo di tromboplastina parziale attivata - aPTT)
● per antagonizzare gli effetti dell'eparina si usa la protamina solfato

EPARINE a BASSO PESO MOLECOLARE (EBPM)

● sono FRAMMENTI dell' EPARINA naturale, con PM di 1.000- 10.000 Dalton
● inibiscono il fatt. X della coagulazione
● somministrate per via sottocutanea
● DALTEPARINA, ENOXAPARINA NADROPARINA, ecc.
● profilo farmacocinetico migliore rispetto all'eparina naturale:
○ migliore biodisponibilita
○ emivita 3-4 volte più lunga
○ azione anticoagulante più costante nel tempo
○ migliore prevedibilità dell'azione anticoagulante
○ sufficiente 1 sola iniezione s.c. al dì
● Rispetto alle eparine standard hanno:
○ uguale efficacia
○ effetti collaterali: simili, ma di minore entità
○ non determinano allungamento del test aPTT
○ non necessitano di monitoraggio terapeutico (paziente obeso sì)
● Utilizzata in:
○ profilassi primaria e terapia della TVP e della embolia polmonare, dell'angina instabile
○ profilassi del tromboembolismo venoso in chirurgia generale, ortopedica, oncologica, ginecologica,
urologica
○ si inizia 12 ore prima dell'intervento e si prosegue per 3-4 settimane
○ monosomministrazione s.c. nelle 24 ore

ANTICOAGULANTI ORALI
● ANTAGONISTI della VITAMINA K (la vitamina k è importante nella sintesi e funzionalità delle proteine che fanno
parte della cascata della coagulazione): hanno struttura chimica di tipo cumarinico, simile a quella della vit. K.
○ Riducono i livelli plasmatici delle proteine della coagulazione, la cui attivazione dipende dalla vit. K e quindi
provocano uno stato di ipocoagulabilità.
○ Derivati della coumarina, scoperta nel 1920.
● WARFARIN (Coumadin)
● ACENOCUMAROLO (Sintrom@), due volte più potente del warfarin

WARFARIN → non ha antidoto, l'unica cosa è somministrare vit. K, plasma fresco

● Via orale; unica somministrazione, lontano dai pasti.
● Picco di concentrazione ematica; 1 h,
● Picco dell'effetto farmacologico: 48 h.
● L'effetto comincia dopo 12-16 ore dalla somministrazione e dura 4-5 gg
● Sono biotrasformati nel fegato (CYP450), variazioni genetiche >> modificazioni della risposta individuale al
farmaco.
● Alimenti (vegetali), farmaci, epatopatie, patologie varie modificano la biodisponibilità del warfarin.
● La dose va personalizzata e monitorata strettamente con la misurazione del PT (Tempo di Protrombina), i cui valori
vengono standardizzati mediante l'indice INR (international normalized ratio).

EFFETTI COLLATERALI del warfarin:

● emorragie maggiori (intracraniche, oculari,endoarticolari)
● emorragie minori (epistassi, gengivorragie, ecchimosi)
● reazioni da ipersensibilità (dermatiti, prurito) > alterazioni cutanee (necrosi cutanea da dicumarolici)
● osteoporosi

CONTROINDICAZIONI del warfarin:

● Gravidanza (emorragie fetali, difetti dello sviluppo fetale)
 ● sanguinamenti gravi e recenti patologie plastriniche, difetti congeniti dei fattori coagulativi
In caso di eccessivo effetto anticoagulante: sospensione del farmaco, somministrare vit. K.
Se l'emorragia è grave: infusione di plasma fresco o di concentrati dei fattori della coagulazione.

ANTICOAGULANTI ORALI
● INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
○ patologie cardiache (sostituzioni valvolari, alterazioni del ritmo cardiaco, prevenzione delle complicanze e
delle recidive di infarto)
○ patologie arteriose (prevenzione delle tromboembolie centrali e periferiche)
○ patologie venose (trattamento e prevenzione delle recidive della TVP e dell'EP)

NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI (NOA)

● RIVAROXABAN, APIXABAN, EDOXABAN: inibitori diretti del Fattore X attivato (Xa) >>> bloccano la
trasformazione della protrombina in trombina
● DABIGATRAN: inibitore diretto della trombina, agisce sia sulla trombina stabile, sia su quella legata al coagulo e
blocca la trasformazione del fibrinogeno in fibrina.
● I NAO hanno efficacia sovrapponibile a quella delle eparine e degli antagonisti della vit. K
○ Hanno effetto rapido, stabile, riproducibile
○ Non richiedono monitoraggio laboratoristico
○ Hanno migliore profilo di tollerabilità
○ Hanno antidoti specifici: ANDEXANET ALFA (antidoto di rivaroxaban e apbaban, via e.v.);
IDARUCIZUMAB (anticorpo monodonale antidoto di dabigatran, via e.v.)

ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI
● INIBITORI DELLA SINTESI DEL TROMBOSSANO A2
○ ACIDO ACETILSALICICO (ASA): 75-150 mg/die, per via orale danno un'azione antiaggregante che
perdura per circa 7 giorni (il tempo medio di vita delle piastrine).
○ ASA allunga il tempo di sanguinamento >> avvertire il medico se ci si deve sottoporre a piccoli interventi
chirurgici
● ANTAGONISTI DEL RECETTORE PIASTRINICO PER L'ADP
○ IRREVERSIBILE:
■ TICLOPIDINA (ogg) poco usata)
■ CLOPIDOGREL pro-farmaco; profilo di tossicità più favorevole PRASUGREL pro-farmaco; più
prevedibile inibizione dell'aggregazione piastrinica
○ REVERSIBILI:
■ TICAGRELOR: l'effetto cessa dopo 24-48 ore
● ANTAGONISTI DEL RECETTORE PIASTRINICO GPIIb/Illa
● Utilizza molto specifico, in pazienti ad alto rischio, nella fase acuta delle sindromi coronariche acute e in
situazioni di emergenza durante la rivascolarizzazione coronarica percutanea. Sono di solo uso
ospedaliero, solo per infusione e.v. Molto costosi.
● ABCIXIMAB, anticorpo monoclonale, con azione antipiastrinica molto prolungata. Utilizzato nella
rivascolarizzazione coronarica percutanea (es. impianto di stent).
● EPTIFIBATIDE, TIROFIBAN, piccoli composti sintetici.

FARMACI FIBRINOLITICI (trombolitici)

Utilizzati per tentare di lisare il trombo quando si è già formato.
Sono selettivi per il trombo da lisare, ma questa selettività è relativa, pertanto sono potenzialmente pericolosi per la vita del
paziente: complicanze emorragiche.
Sono farmaci di emergenza, usati solo nell'immediatezza di eventi acuti gravi (infarto miocardico, embolia polmonare,
occlusioni di shunts arterovenosi) nel tentativo di ricanalizzare i vasi arteriosi occlusi.
Si usano solo in ambiente ospedaliero altamente specializzato e sono molto costosi.
● 1 generazione: streptochinasi, urochinasi
● 2" generazione: analoghi dell'attivatore tissutale del plasminogeno, prodotti con la tecnica del DNA ricombinante;
molto costosi → ALTEPLASI
● 3' generazione (derivati della alteplasi):
○ RETEPLASI aumentata fibrino-specificità, emivita più lunga
○ TENECTEPLASI emivita ancora più lunga, bolo e.v. singolo

MALATTIE EMORRAGICHE
Piastrinopenie, piastrinopatie >>> emorragie cutanee e mucose Carenza congenita/acquisita di uno o più fattori della
coagulazione >>> emorragie profonde (emoperitoneo ecc.)

TERAPIA
● FARMACI ANTI-EMORRAGICI
● FARMACI ANTI-FIBRINOLITICI
● VITAMINA K
VITAMINA K: Vitamina liposolubile, che in natura si trova in due forme:
● vitamina K, nei vegetali a foglia verde
● vitamina K, sintetizzata dal batteri nel tratto gastrointestinale dei mammiferi
È fondamentale per la corretta sintesi epatica dei fattori della coagulazione (Fatt II, VII, IX eX)
Somministrabile per via orale, intramuscolare o endovenosa.
Utilizzata nel trattamento e/o prevenzione di
● sanguinamento da anticoagulanti orali
● malattie emorragiche del neonato
● deficienze di vitamina K (malattia celiaca, steatorrea, malattie epatocellulari, morso di serpenti)

ANTIEMORRAGICI
● PLASMA FRESCO (contiene tutti i fattori della coagulazione)
● DERIVATI del PLASMA (concentrati del fattore carente, concentrati del complesso protrombinico)
● PROTEINE COAGULATORIE RICOMBINANTI (rFVIII, rFVIIa)
● DESMOPRESSINA stimola il rilascio di Fatt. VIII, Falt di von Willebrand e attivatore del plasminogeno; aumenta
l'adesività piastrinica. Utilizzata nella emofilia A fievo e nella malattia di von Willebrand tipo I

FARMACI ANTIFIBRINOLITICI: Si legano al plasminogeno e ne impediscono l'attivazione; Impediscono la lisi del tappo di
fibrina.
● Acido epsilon-aminocaproico (EACA)
● ACIDO TRANEXAMICO (Tranex®)
○ via orale/endovenosa lenta
○ INDICAZIONI: Menorragia primaria, sanguinamento gastro-intestinale, estrazioni dentarie, interventi di
cardiochirurgia, artroprotesi ecc.
○ CONTROINDICAZIONI: gravidanza, allattamento, sanguinamento delle alte vie urinarie.

9. Trattamento dell'ansia - farmaci ansiolitici

Ansia
Stato funzionale, generalmente transitorio, consistente in una reazione spontanea di tipo psicologico, comportamentale e
fisiologico, finalizzata al controllo di situazioni di pericolo
Sintomo secondario di una malattia organica che causa preoccupazione per la propria salute (curare innanzitutto la patologia
che causa lo stato d'ansia).
● Ansia situazionale: causata da eventi occasionali o situazioni drammatiche che nguardano la vita affettiva o sociale di
un individuo (in questo caso, può essere utile un farmaco sedativo-ipnotico, utilizzato per un breve periodo di tempo).
● Ansia patologica: si verifica in assenza di minaccia, .causando comportamenti Inappropriati o esagerati e uno stato di
disagio psico-fisico (preoccupazione, spavento, sudorazione, tremore, palpitazioni)
Sintomo di diverse malattie psichiatriche e sintomo primario di un gruppo di nevrosi, classificate come disturbo d'ansia
● disturbo d'ansia generalizzato
● disturbo da attacchi di panico
● agorafobia, fobie specifiche
● disturbo d'ansia sociale
● disturbo d'ansia di separazione
● disturbo post-traumatico da stress
● disturbo ossessivo-compulsivo

Disturbo d'ansia generalizzato

Stato di preoccupazione eccessiva che si manifesta con continuità per almeno 6 mesi associato ad almeno tre dei seguenti
sintomi
● Irrequietezza
● Alterazioni del sonno
● Facile affaticabilità
● Difficoltà di concentrazione o amnesie
● Tensione muscolare
● Iperattività del sistema nervoso autonomo (palpitazioni, sudorazione, dispnea, nausea)

Basi biochimiche dell'ansia

I neurotrasmettitori coinvolti negli stati emozional e patogenesi dell'ansia sono Acido gamma-aminobutirrico (GABA),
Noradrenalina (NA), Serotonina (5-HT)
I farmaci usati nel controllo dell'ansia modulano le azioni di questi neurotrasmettitori:
● Benzodiazepine: gruppo di riferimento, indicate nel trattamento sintomatico a breve termine di ansia e Insonnia
● Ansiolitici non benzodiazepinici: buspirone, indicato nel trattamento a lungo termine del disturbo d'ansia
generalizzato
 ● Ipnoinducenti non benzodiazepinici: zolpidem, zopiclone, zaleplon, utilizzati nel trattamento dell'insonnia
● Antidepressivi: inibitori della ricaptazione della serotonina/adrenalina

Complesso recettoriale GABAA

II GABA, è un recettore ionotropo, che funziona come canale per il Cloro, presente a livello post- sinaptico in molti neuroni.
Le benzodiazepine (BDZ) facilitano selettivamente l'azione inibitoria del GABA nel SNC.

(1) Benzodiazepine (BDZ)

Introdotte nell'uso clinico nei primi anni '60 del XX secolo.
Le BDZ si legano ad un sito specifico del recettore GABA (recettore per le benzodiazepine, diverso rispetto al sito di legame del
GABA) facilitando l'interazione del GABA con il recettore GABAA, il che provoca l'apertura del canale per il cloro e l'entrata
del cloro nel neurone, che si iperpolarizza, riducendo la trasmissione nervosa.
Le BDZ aumentano la frequenza di apertura del canale del cloro e in tal modo potenziano l'azione inibitoria del GABA stesso

Farmacocinetica delle benzodiazepine

● Benzodiazepine: liposolubili, per via orale sono assorbite abbastanza rapidamente (per il diazepam → valium: picco
plasmatico entro 30 minuti); somministrabili anche per e.v. el.m.
● Metabolismo ed eliminazione: metabolismo epatico, ad opera dei sistemi enzimatici del citocromo P450, con
formazione di metaboliti attivi e a lunga emivita.
● Eliminazione per via renale.
● N.B. Una diminuita funzionalità epatica (causa età o presenza di malattie epatiche) può ridurre la velocità di
eliminazione delle benzodiazepine e portare al potenziamento degli effetti centrali (negli anziani o in soggetti con
ridotta funzionalità epatica può essere necessario diminuire i dosaggi).

Effetti collaterali delle benzodiazepine

Le BDZ sono farmaci complessivamente ben tollerati e con un ampio indice terapeutico.
● Sedazione eccessiva
● Astenia
● Diminuzione delle performance cognitiva e psicomotoria: amnesia, confusione mentale, difficoltà di
apprendimento, Incoordinazione motoria specie negli anziani
● Riduzione delle funzioni cognitive: sedazione residua diuma (hangover)
● Effetti paradossi (irrequietezza psicomotoria, eccitamento).

Effetti terapeutici delle benzodiazepine→ Ipnoinduzione

A dosaggi appropriati, le benzodiazepine inducono il sonno
● riducono il tempo necessario per addormentarsi (cosiddetto tempo di latenza del sonno)
● aumentano la durata del sonno cosiddetto NREM (non rapid eye movement).
Sono pertanto utili nel trattamento dell'insonnia.
La terapia dell'insonnia deve essere utilizzata solo per un tempo limitato a poche settimane. Se viene continuato causa
dipendenza (meno dei barbiturici, il quale un eccesso causa coma)

Effetti terapeutici delle benzodiazepine → Ansiolisi e sedazione

Le BDZ sono utili per controllare i sintomi correlati all'ansia, con dosi che non deprimono la normale vigilanza e capacità
collaborativa del soggetto né determinano torpore a sonnolenza.
In questo ambito, le benzodiazepine hanno sostituito barbiturici, che inducono prevalentemente la sedazione, cioè una
depressione generalizzata del SNC in cui, pur mantenendosi lo stato cosciente, viene provocata la riduzione della vigilanza,
con torpore e sonnolenza.
● Azione anticonvulsivante: alcune BDZ sono utilizzate nella terapia di determinati tipi epilessia.
○ Diazepam nella forma farmaceutica di soluzione rettale in contenitori microclismi monodose permette la
rapida ed efficace somministrazione in pazienti pediatrici In caso di convulsioni febbrili; oppure come
sedativo, prima di esami e trattamenti esplorativi.
● Azione miorilassante: l'azione sui recettori GABA, specie a livello di midollo spinale, riduce il tono muscolare.
○ Diazepam viene utilizzato nella spasticità muscolare da lesioni del midollo spinale.
● In ambito anestesiologico, midazolam viene utilizzato come componente di alcune tecniche anestesiologiche, come
la sedazione cosciente e la premedicazione in corso di anestesia bilanciata.
● Sindrome di astinenza da alcool
● Ansiolisi del paziente che deve effettuare procedure mediche spiacevoli (es. gastroscopia, colonscopia)

Gravidanza e allattamento
Le benzodiazepine sono sconsigliate in gravidanza:
● L'impiego nel primo trimestre di gravidanza può provocare labbro leporino e/o palatoschisi.
● L'impiego nell'ultimo trimestre di gravidanza può provocare una sintomatologia da sovradosaggio nel neonato
(sopore, atonia muscolare, suzione ridotta e depressione respiratoria)
● Sono escrete nel latte materno, quindi non vanno utilizzate durante l'allattamento

Tolleranza e dipendenza
 ● Tolleranza; diminuita capacità di risposta ad un farmaco in seguito a somministrazione prolungata e necessità di
aumentare la dose per mantenere gli effetti farmacologici.
Per le benzodiazepine si sviluppa riguardo agli effetti anticonvulsivante e sedativo- ipnotico, in minor misura per
quello ansiolitico.
● Dipendenza: condizione che richiede la somministrazione continua di un dato farmaco per prevenire la comparsa di
una sindrome di astinenza (stato d'ansia, insonnia, Irritabilità, confusione, cefalea, palpitazioni, tremore, sudorazione;
in casi gravi convulsioni). La brusca sospensione di una terapia cronica con benzodiazepine può portare alla
comparsa di una sindrome di astinenza.
La sospensione di una terapia cronica con benzodiazepine deve essere graduale (da 4 settimane ad 1 anno).

OVERDOSE
● Overdose da benzodiazepine: di solito non è mortale. Lo diventa se vengono associate con alcool o con farmaci ad
azione deprimente il SNC (barbiturici, oppioidi) per depressione del cdntro ddl respiro e collasso cardiorespiratorio.
L'antagonista recettoriale flumazenil (Anexate) somministrato per via ev., è utilizzato in caso di overdose e nel
recupero dalla sedazione o dall'anestesia
● OVERDOSE DA BARBITURICI SPESSO È FATALE

(2) Ipnoinducenti non benzodiazepinici

● Comprendono farmaci che, pur chimicamente differenti dalle BDZ, interagiscono selettivamente con la subunità a del
GABA (sono solo ipnotici), e non esercitano azione ansiolítica.
● Hanno breve durata d'azione e sono indicati nel trattamento a breve termine dell'insonnia (non più di 2 settimane).
Hanno uguali controindicazioni delle BDZ, ma minor rischio di tolleranza e dipendenza.
● Zolpidem: ha buone proprietà ipnotiche ed è ben tollerato. Non determina effetti residui "hangover", né insonnia "di
rimbalzo".
Effetti indesiderati: disturbi gastroenterici, astenia, disturbi della memoria e del comportamento (aggressività).
● Zopiclone: l'effetto ipnotico si manifesta con riduzione del tempo di addormentamento e del numero di risvegli
notturni, Induce dipendenza solo negli alcolisti a tossicodipendenti.
Effetti indesiderati: secchezza delle fauci e disgeusia, con sapore amaro e metallico.
● Zaleplon: ha durata d'azione molto breve.
Effetti indesiderati: cefalea, astenia, vertigini, amnesia, aggressività (effetto paradosso).

ANALGESICI OPPIOIDI (dolore)

Il dolore è presente in varie patologie e la sua gestione dipende dalla origine del dolore (oncologico, neuropatico, viscerale,
chirurgico) e dalla sua intensità e durata.
● Nel dolore lieve o moderato si usano I FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei), che definiamo "antidolorifici».
● Nel dolore moderato o grave, acuto o cronico, spesso è necessario usare i farmaci oppioidi.
Gli oppioidi vengono definiti «analgesici» perché, oltre all'azione antinocicettiva diretta (azione antidolorifica), riducono
anche la componente emozionale del dolore.

OPPIO (Papaver Somniferum "Poppy Plant)

Farmaco potente di origine vegetale
Incidendo la capsula seminifera immatura del Papaver somniferum, si estrae una secrezione lattiginosa, che, essiccata, diventa
brunastro e di consistenza gommosa.
La coltivazione del papavero da oppio è regolata da convenzioni internazionali.
In reparto, i farmaci oppioidi vanno tenuti in appositi armadi ad accesso limitato e il loro utilizzo è sottoposto a severi controlli da
parte del farmacista ospedaliero.

FARMACOCINETICA oppio
● Gli oppioidi si somministrano per via orale e parenterale
● Buon assorbimento quando somministrati per via s.c., i.m., transmucosale e transdermica (fentanil, buprenorfina)
● Alcuni dei loro metaboliti attivi sono più attivi della morfina stessa
● Se il pz ha una ridotta funzionalità renale, i loro effetti possono perdurare a lungo, in quanto vengono eliminati nelle
urine (anziano; bambino fino a 6 mesi di età)

Meccanismo d'azione dell'oppio

Interazione con I recettori oppioidi che si trovano:
● nel sistema nervoso centrale o periferico
● nei neuroni del tratto gastro-enterico
I recettori per gli oppioidi sono di 3 tipi: mu, delta, kappa, distribuiti nel sistema nervoso
Per l'azione analgesica, è importante l'interazione con I recettori di tipo mu.

Principali effetti dei farmaci oppioidi strettamente morfino-simili (ad alta affinità per i recettori mu):
● analgesia: gli oppioidi alterano la percezione del dolore, e le reazioni emozionali dolore-correlate (riduzione della
componente sia sensoriale che affettiva)
● euforia (sensazione placevole di benessere fisico e psichico, sensazione di irrealtà e distacco dalla realtà
circostante, gradevole effetto di sedazione)
 ● soppressione del riflesso della tosse (codeina)
● miosi (pupille a punta di spillo/ristrette: segno di possibile sovradosaggio da oppioidi)

Gli oppioidi deprimono il centro bulbare del respiro, alterando tutte le fasi e i parametri respiratori e riducono la capacità di
risposta alla CO2 in maniera dose-dipendente.
Nel soggetto normale ciò non comporta problemi; nel pz asmatico o con BPCO, invece, possiamo avere problemi di
depressione respiratoria.
In caso di overdose acuta e la causa più comune di morte

EFFETTI INDESIDERATI degli oppioidi

● sono comuni a tutti gli analgesici oppioidi
● anche se esistono differenze qualitative e quantitative tra le diverse molecole.

● nausea e vomito (morfina, metadone): da stimolazione della CTZ del tronco cerebrale
● stipsi: compare nel 90% dei soggetti, (dovuta all'azione sia centrale che periferica degli oppioidi), non va Incontro a
tolleranza farmacologicamente. e quindi va risolta
● spasmi delle vie biliari per contrazione della muscolatura liscia dei dotti biliari e dello sfintere di Oddi
● spasmi delle vie urinarie per contrazione degli ureteri o dello sfintere vescicale

● effetto immunodepressivo (nel tossicodipendente); per inibizione dell'attività delle cellule immunocompetenti (non
riguarda metadone)
● alterazioni neuroendocrine (nel tossicodipendente) per effetti sui fattori di rilascio ipotalamici: aumento della
secrezione di prolattina e adiuretina;
● diminuzione della secrezione di ACTH e gonadotropine (non va incontro a tolleranza >> amenorrea, impotenza,
diminuzione della libido)

● in seguito a esposizione prolungata nel tempo una sostanza oppioide, i recetton oppioidi vanno incontro a processi di
desensibilizzazione e sottoregolazione, che possono limitare la risposta terapeutica >> necessità di periodici
aggiustamenti posologici nel dolore oncologico
● L'adattamento recettoriale provoca:
○ tolleranza
○ dipendenza fisica e psichica
○ possibile sindrome da astinenza, rara nel paziente correttamente gestito

● potenziale tossicomanigeno
ci sono sensibili differenze tra le vane molecole, in base al grado di affinità e attività intrinseca nei confronti del rec.
mu:
Gli oppioidi possono diventare farmaci di abuso.
L'oppioide eroina è usata a scopo voluttuario e produce una grave e rapida dipendenza (addiction), con sindrome da
astinenza (che compare poche ore dopo la sospensione della somministrazione di eroina) con sintomi di: agitazione,
iperalgesia, ipertermia, ipertensione, diarrea, brividi rinorrea, piloerezione, midriasi.

Oppioidi naturali
● La MORFINA da tutti gli effetti centrat e perifera
○ im./ev, (doridrato di morfina): nel dolore acuto la nsposta analgesica è rapida e intensa: effetto massimo già
dopo 20 min durata circa 4 ore
○ orale (solfato di morfina): nel dolore cronico.
Per l'ampio metabolismo epatico, la dose orale è 3-10 volte superiore a quella parenterale. (Il farmaco, coniugato con
acido glucuronico, viene eliminato con le urine).
La morfina è controindicata nel neonato alto rischio di depressione respiratoria
● CODEINA (ha tutti gli effetti della morfina, ma è 10 volte meno potente ed efficace) viene metabolizzata in morfina!
E' disponibile in commercio solo in associazione con
● paracetamolo (FANS) (Tachidol, Co-Efferalgan): nel dolore di media entità
● farmaci attivi sulle vie respiratorie, in dosi non analgesiche (Paracodina, Cardiazol Paracodina): effetto
antitussivo (tosse non efficace)

Oppioidi di sintesi agonisti puri

● METADONE principalmente impiegato nella disassuefazione controllata dalla dipendenza da eroina.
Come analgesico ha la stessa attività della morfina, ma con ottima biodisponibilità orale e lunga durata d'azione (t:
15- 40 ore) Raggiunge più rapidamente SNC perchè più lipofilo. La tolleranza si sviluppa lentamente e la sindrome
da astinenza è più lieve.
● PETIDINA (o meperidina): breve durata d'azione, usata nel dolore acuto in ostetricia, NEL TRAVAGLIO DI PARTO
perché non ritarda il parto.

Oppioidi di sintesi agonisti mu puri

FENTANIL, ALFENTANIL, SUFENTANIL, REMIFENTANIL (Ultiva)
hanno potenza analgesica >100/1000 volte superiore rispetto alla morfina → sono potentissimi. Passano velocemente la BEE
>>> rapida comparsa dell'effetto, brevissima durata d'azione (15-30 min.): si usano in anestesia negli interventi chirurgici e
possono essere somministrati per via epidurale e anche sublinguale.
Nel dolore cronico, fentanil è usato nella forma farmaceutica di cerotto transdermico a lento rilascio

Oppioidi di sintesi agonisti parziali

● TRAMADOLO (Contramal, Fortradol, Tralodie ecc.) analgesico non stupefacente
1. bassa incidenza di depressione respiratoria
2. bassissimo potenziale di dipendenza
3. non causa stipsi
4. non contrae la mm. liscia viscerale
5. non ha effetti immunodeprimenti
Può indurre la nausea (frequente e mal tollerata)
Somministrabile per via parenterale, epidurale, orale: efficace antidolorifico, con inizio d'azione entro 10-20 min e durata di circa
6 ore.

Oppioidi di sintesi - analgesici stupefacenti (agonisti-antagonisti)

● BUPRENORFINA (Temgesic, Subutex, Transtec) effetti analgesici simile a quelli della morfina, ma con lunga durata
(8 ore). Ha potenziale tossicomanigeno interiore alla morfina, ma può dare effetti allucinatori.
● PENTAZOCINA (Talwin, Pentafen): effetti simili alla morfina, causa aumento di PA e frequenza cardiaca.
Somministrata per os, ben assorbita, picco plasmatico dopo 1-3 ore, ty: 4-5 ore.
Sedazione, vertigini, nausea, sudorazione, disforia, allucinazioni

ANTAGONISTI degli oppioidi → antidoti

● NALOXONE (e naltrexone): sono derivati morfinici che antagonizzano tutti i rec. oppioidi, con maggior affinità per mu
Il naloxone (Narcan) antagonizza l'azione degli oppioidi sia endogeni sia esogeni.
Uso: trattamento della depressione respiratoria da overdose di morfina e congeneri.
Solo per via e.v., breve durata d'zione (20 min.) >> ripetere le somministrazioni ogni 2-3 min. fino a reversione del
coma.

Analgesia da oppioidi: sinergismo con

● altri farmaci oppioidi
● FANS
● anestetici locali (analgesia epidurale)

Interazioni farmacologiche degli oppioidi

● antipsicotici antistaminici, ansiolitici ipnotici aumentano gli effetti sedativi, ipotensivi e deprimenti sul respiro
● antidepressivi triciclici (amitriptilina, nortriptilina, desimipramina) potenziano l'analgesia degli oppioidi, ma anche gli
effetti sedativi