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Farmaco

Secondo la definizione ufficiale


dell’OMS un farmaco è una sostanza o
un prodotto utilizzato per modificare o
esaminare, quindi per modificare in
caso di patologie, o esaminare in caso
di esami diagnostici, le funzioni
fisiologiche o gli stati patologici a
beneficio del paziente. Un farmaco deve avere un beneficio per il paziente, quindi deve modificare
uno stato patologico e deve avere un rapporto tra efficacia terapeutica ed effetti collaterali a
beneficio del paziente. Nel caso della donna in gravidanza non si può parlare solo di beneficio del
paziente, quindi della madre, ma dobbiamo considerare l’unità madre-feto. Quando poi avremo
una donna in allattamento dovremo pensare anche al beneficio del neonato che viene allattato.

La denominazione comune internazionale (DCI) è la denominazione del principio attivo contenuto


nella specialità medicinale: andiamo in farmacia e acquistiamo un farmaco con una
denominazione, che può essere anche di fantasia (come, ad esempio, l’Aulin o altri farmaci come
amplital). All’interno dei blister delle specialità medicinali ci sono principi attivi (uno o più) che
appartengono a determinate classi terapeutiche. Dobbiamo sapere cosa c’è all’interno della
specialità, quindi ad esempio dobbiamo sapere che all’interno delle compresse di Aulin c’è la
nimesulide, che fa parte della classe FANS, a cui appartengono altri principi attivi (come aspirina o
ibuprofene). A questa stessa classe di farmaci (FANS) ne appartengono anche altri, e non
dobbiamo somministrare due farmaci che appartengono alla stessa classe terapeutica.

In questa diapositiva sono presentate varie specialità medicinali che contengono tutte lo stesso
principio attivo e appartengono a una determinata classe terapeutica: dobbiamo evitare
somministrazione di specialità medicinali con nomi diversi ma che contengono o lo stesso principio
attivo o principi attivi della stessa classe terapeutica per evitare interazioni farmacologiche dovute
a sovraddosaggio (aumento della dose), che può portare ad effetti tossici.

Orfani
Ritornando al concetto dell’unità madre-feto vediamo che questa è una popolazione speciale che
rappresenta un sistema estremamente complesso, e molto spesso sia la donna che il suo feto
rimangono “orfani” da un punto di vista terapeutico: esistono molti farmaci che non possono
essere usati in gravidanza perché possono portare danni di tipo teratogenetico al feto. La donna in
gravidanza in certe situazioni è obbligata ad assumere determinati farmaci, e ci sono studi che
dimostrano che una donna in gravidanza assume tre farmaci al giorno (di cui alcuni non sono
ancora stati testati in gravidanza). Questo è ancora più vero se si considerano le erbe medicinali,
che vengono assunte per una sbagliata concezione da parte della popolazione in generale e dei
media, ovvero si pensa che queste facciano sempre bene o che tutt’al più non facciano niente ma
questo non è sempre vero.

Farmacocinetica e farmacodinamica
La farmacocinetica si definisce in modo poco scientifico come ciò che l’organismo fa al farmaco,
quindi come un farmaco, una volta assunto, entra nell’organismo, come l’organismo lo modifica e
come lo elimina. La farmacodinamica è quello che il farmaco fa all’organismo, quindi il
meccanismo d’azione del farmaco tramite legame al suo recettore sugli organi bersaglio e
successiva modificazione dei sistemi biologici (sia per quanto riguarda l’effetto terapeutico sia
effetti tossici).
Nel caso della donna in gravidanza si vuole, per quanto riguarda la farmacocinetica, che il farmaco
raggiunga l’organo bersaglio, il sito d’azione, in dosi adeguate da avere un effetto terapeutico in
un tempo adeguato, ma è fondamentale che il farmaco non attraversi la barriera placentare: i
farmaci ottimali che si possono usare in gravidanza sono quelli che non attraversano q uesta
barriera. La placenta, però, è fatta per
essere attraversata perché serve sia per proteggere il feto dal flusso di sostanze che possono
essere tossiche, ma anche per far passare ossigeno, nutrienti e molecole complesse al feto, e
quindi la barriera placentare in realtà non è una vera e propria barriera ma un filtro, da cui molti
farmaci riescono a passare.

Farmacocinetica
Alcuni di questi meccanismi sono particolarmente comuni non solo all’unità madre feto, ma anche
alle persone non in gravidanza, altri invece non sono comuni e vedremo alcune di queste
differenze. Una volta che il farmaco viene somministrato deve arrivare alla circolazione sist emica e
poi all’organo bersaglio.

I meccanismi di farmacocinetica sono quelli che permettono assorbimento, distribuzione,


metabolismo ed eliminazione del farmaco, quindi quei meccanismi definiti con l’acronimo ADME.
La quantità di farmaco che arriva all’organo per avere un effetto terapeutico dipende dall’insieme
di tutti questi processi, quindi dall’ADME. Nell’unità madre feto o nella donna in allattamento
studiare questo è ancora più complesso, perché nel nostro organismo (non in gravidanza) abbiamo
vari compartimenti dove i farmaci possono o non possono passare a seconda delle caratteristiche
del farmaco (fisico chimiche) e dell’organo (ad esempio cervello, barriera ematoencefalica), ma in
gravidanza o in allattamento dobbiamo capire anche se il farmaco riesce a passare dalla placenta o
nel latte.

Vie di somministrazione
Le vie di somministrazione di un farmaco sono molteplici:

 via sistemica, quindi tutte le vie enterali e parenterali che permettono il passaggio dei farmaci
a livello del sistema circolatorio e poi da qui a livello dei vari organi;
 vie locali, o topiche, quindi le vie che permettono la somministrazione del farmaco solo nella
zona in cui il farmaco deve avere il suo effetto (ad esempio vie di somministrazione
intravaginali e altri tipi di vie di somministrazione topica come creme, pomate, gel contenenti
il farmaco, oppure infiltrazioni di farmaci, colliri, aerosol).

Quando possibile le vie topiche sono da preferire rispetto a quelle sistemiche, perché è sempre
bene evitare reazioni di tipo avverso. Tutti i farmaci hanno un effetto, anche a seconda della dose,
ma non ha senso (a meno che non abbia effetto terapeutico) somministrare un farmaco per via
sistemica se può essere dato per via locale (es antimicotico).

La via transcutanea può essere locale ma anche sistemica, perché possiamo somministrare
farmaci (tipo ormoni femminili) attraverso cerotti per via transcutanea, ma con effetto sistemico:
l’ormone passa dal derma, il farmaco viene assorbito dalla circolazione e da qui arrivare ai vari
organi. La via transcutanea è una via che viene usata perché permette un andamento temporale
costante del farmaco senza grossi picchi al momento dell’assorbimento, ovvero il mantenimento
del farmaco nell’organismo è più costante rispetto ad altre vie. Inoltre, è una via molto ben accetta
dal paziente, perché non è una via invasiva.

Naturalmente le vie più utilizzate per la somministrazione di farmaci sono la via orale, per OS, le
vie enterali, quindi anche la via rettale, e poi le vie parenterali (endov enosa, solo a livello
ospedaliero, endomuscolare o sottocutanea).

Via orale
La via orale è la via più comunemente usata soprattutto a livello domiciliare, è ben accetta dal
paziente perché non invasiva, ha facile somministrazione, è efficiente e rende il paziente
autonomo, è sicura e non dolorosa e può essere usata per la maggior parte dei farmaci ma non per
tutti. Alcuni farmaci non sono assorbiti per via orale, per vari motivi.

Tuttavia, questa via ha anche degli svantaggi, perché il paziente deve esse re collaborativo (non
può essere usata con paziente in coma) e non può essere usata nelle urgenze perché l’inizio
dell’effetto terapeutico è distante nel tempo e variabile. Nelle urgenze la via più usata è la via
endovenosa.

Inoltre, uno degli svantaggi della


via orale è che il farmaco viene
assorbito a livello GI e passa nel
fegato, e si può avere l’effetto di
primo passaggio che consiste in
un ampio metabolismo del
farmaco che diminuisce
notevolmente la concentrazione
del farmaco che arriva a livello
sistemico.

Via endovenosa
Anche la via sistemica per via endovenosa ha una serie di vantaggi e svantaggi: uno dei vantaggi è
che il farmaco ha una azione rapidissima perché arriva subito in circolo, può essere usata per
tempi lunghi e una somministrazione continua nel tempo permette di mantenere livelli costanti
nel circolo. Quindi il paziente arriva in ospedale, viene incanulato e tramite ago cannula vengono
somministrati i farmaci, di solito sciolti in soluzione fisiologica (quindi acquosa).
La somministrazione endovenosa può essere usata anche in pazienti non collaborativi, in stato
comatoso, ma dobbiamo stare attenti al dosaggio del farmaco che viene somministrato perché nel
caso di dosaggi errati (rari, ma si possono avere), una volta che il farmaco arriva nel sistema
cardiocircolatorio non è facile da rimuovere. Inoltre, la somministrazione deve essere fatta da
personale sanitario e si può usare solo per farmaci che possono essere sciolti in soluzione acquosa.
La scelta della via di somministrazione dipende dal tipo di farmaco ma anche dalla patologia.

Scelta della via di somministrazione


Alcuni farmaci non possono essere somministrati per via orale perché sono inattivati a livello
mucoso: tutti i farmaci di origine proteica non possono essere somministrati per via orale perché
le proteine vengono idrolizzate a livello dello stomaco e quindi vengono trasformati in AA che non
hanno più effetto terapeutico (esempio di questo è l’insulina, che deve essere somministrata per
via sottocutanea).

Altri farmaci non assorbiti sono l’eparina (usata anche in gravidanza) ovvero un farmaco
anticoagulante che non può essere dato per via orale perché l’eparina è un GAG con peso
molecolare elevato (da 5000 a 30000) molto carico negativamente, quindi le eparine sempre
somministrate per via EV o sottocutanea.

Altri farmaci, ad esempio, se somministrati per via orale sono inattivati dal fegato troppo
rapidamente (xinocaina, anestetico, oppure nitroglicerina, usata per angina in fase di attacco
acuto, che deve essere somministrata per via sottolinguale perché la zona è fortemente irrorata
quindi l’assorbimento è rapido e arriva nel circolo sistemico prima di arrivare al fegato).

La via orale è da evitare per la nitroglicerina, perché il farmaco prima raggiunge il sistema GI e poi
il fegato, dove ho l’effetto di primo passaggio quasi completo (95%), quindi i livelli che
raggiungono il sistema cardio circolatorio sono insufficienti: la nitroglicerina viene somministrata a
livello sottolinguale. Quando un farmaco viene somministrato poi deve essere assorbito, a meno
che non debba avere effetto locale.

Assorbimento del farmaco


L’assorbimento di un farmaco è il trasferimento di un farmaco dalla sede di somministrazione
(quindi ad esempio via orale oppure transcutanea) al circol o sistemico tramite il passaggio dalle
membrane cellulari. In caso di somministrazione topica, la prima membrana da attraversare è
rappresentata dalla cute.
I fattori che condizionano l’assorbimento di un farmaco sono molteplici e sono:

 caratteristiche del farmaco, ovvero il peso molecolare, lo stato fisico, la carica, la solubilità…
 proprietà dell’organismo: morfologia e dimensioni della superficie assorbente, perfusione
dell’area assorbente, specie, razza, età, stato nutrizionale, stato di salute…
 caratteristiche dell’esposizione: dose, via di somministrazione, durata del contatto con la
superficie assorbente…
 fattori esogeni: formulazione, interazione con altre sostanze, condizioni fisiche (es. alta
temperatura) …

Passaggio dalle membrane cellulari


Vediamo come i farmaci passano le membrane cellulari, che sono costituite da un doppio strato
fosfolipidico in cui sono presenti anche proteine che attraversano in vario modo le membrane
stesse.
Lo stato fisico-chimico del farmaco è fondamentale per il passaggio attraverso le membrane:
dobbiamo tener conto dell’acidità o basicità del farmaco e anche del pH della soluzione in cui il
farmaco è disciolto. Ci sono meccanismi di facilitazione, anche meccanismi attivi, che permettono
il passaggio dalle membrane biologiche e questi sono importanti anche nella placenta.
Le membrane biologiche sono costituite da un doppio strato fosfolipidico, quindi hanno natura
prevalentemente lipidica e i farmaci per passarvi attraverso devono essere facilmente solubili nei
lipidi (ma non troppo), ovvero essere molecole lipofile. Ci sono molecole che non sono cariche in
modo positivo o negativo sulla superficie, come molti farmaci, che possono passare bene
attraverso la membrana. Altre molecole, che sono di grandi dimensioni, o cariche o polari, invece,
non passano liberamente attraverso le membrane perché hanno caratteristiche fisico chimiche
particolari. Quindi non passano per diffusione passiva ma con altri meccanismi che prevedono una
mediazione, ovvero l’utilizzo di proteine di membrana di vario tipo. L’assorbimento si distingue in
attivo e passivo. Quindi ci sono meccanismi di diffusione passiva attraverso il doppio strato, ma
anche vari tipi di trasporto attivo, che sono la diffusione facilitata attraverso carrier o la diffusione
tramite trasportatori, meccanismi molto frequenti nella placenta e che servono a trasportare
composti e anche anticorpi (con endocitosi e pinocitosi), e questo è fondamentale per l a vita del
feto.

1. Assorbimento passivo
L’assorbimento passivo è quello che si ha per la maggior parte dei farmaci, che attraversano le
membrane biologiche per un meccanismo di assorbimento secondo gradiente di concentrazione
(ovvero il farmaco dalla parte dove è più concentrato passa alla parte dove è meno concentrato
attraversando la membrana). Gli organismi biologici sono dei compartimenti aperti quindi
dobbiamo sempre considerare che per semplificazione dei concetti si parla di vari compartimenti,
ma in realtà da un compartimento all’altro c’è un passaggio. Inoltre, i farmaci vengono anche
eliminati, quindi c’è un flusso costante del farmaco fino all’eliminazione che può avvenire per vari
meccanismi. I nostri compartimenti, quindi, non sono mai compartimenti stagni, perché se fossero
stagni si raggiungerebbe l’equilibrio tra un compartimento e l’altro e si interromperebbe il flusso
di sostanze.

La diffusione passiva è il meccanismo di diffusione prevalente per la maggior parte dei farmaci ed
è possibile se il farmaco è lipofilo, quindi se ha un alto coefficiente di ripartizion e, oppure se il
farmaco è non ionizzato. Se un farmaco non è ionizzato significa che non ha cariche negative o
positive sulla sua superficie: il fatto che un farmaco sia non ionizzato dipend e dalla pka del
farmaco e dal pH dell’ambiente (concetti già conosciuti a chimica). Per passare in modo passivo a
recettori, proteine e macromolecole un farmaco non deve essere legato, perché altrimenti non
può attraversare le membrane per diffusione passiva.

Per coefficiente di ripartizione si intende un numero che definisce se un farmaco è lipofilo, e


quindi facilmente solubile nei grassi o in composti organici, oppure se è idrofilo, e quindi
facilmente solubile in acqua. È un numero che si determina sperimentalmente: abbiamo due fasi,
una acquosa e una oleosa sopra, dello stesso volume, in cui inseriamo un farmaco, agitiamo a
lungo in modo tale che il farmaco abbia il tempo di diffondersi e distribuirsi nelle due fasi, poi
separiamo le due fasi e dosiamo il farmaco nell’acqua e nell’olio. A questo punto facciamo un
rapporto tra la concentrazione del farmaco in fase oleosa e in fase acquosa, e questo è il
coefficiente di ripartizione definito come P. Se la concentrazione del farmaco nella fase oleosa, al
numeratore, è superiore a quella in fase acquosa, il rapporto è supe riore a 1, indice che il farmaco
è lipofilo quindi diffonde facilmente nelle membrane. Se il rapporto è inferiore a 1, al contrario, il
farmaco è idrofilo quindi non diffonde dalle membrane.
Nelle molecole con P molto alto, quindi molto lipofile, succede che il farmaco che è presente da
questa parte passa peggio dall’altra perché si scioglie troppo passando dalle membrane, quindi il
passaggio da 2 a 3 è un passaggio limitante. Una molecola con P basso, di tipo idrofilo, non passa
troppo bene dalle membrane biologiche ma una volta che è all’interno della membrana poi passa
meglio dall’altra parte, quindi il passaggio da 1 a 2 in questo caso è il processo limitante.

Vi sono due situazioni estreme: molecole molto idrosolubili non passano proprio dalla membrana,
invece molecole molto liposolubili passano molto bene ma poi rimangono intrappolate per un
tempo piuttosto lungo nelle membrane biologiche. Un esempio di questo comportamento è dato
dagli anestetici generali che hanno attività molto elevata, quindi rimangono intrappolati per un
tempo più o meno lungo nelle membrane stesse.

Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso ma dipende dal pka della molecola, che ci
definisce se una molecola è acida o basica, e anche dal pH dell’ambiente, quindi dal pH in cui la
molecola è disciolta. Il pka di una molecola è definito come il pH a cui quella molecola è per il 50%
in forma dissociata e per il 50% in forma indissociata. Se io dico che una molecola ha pka 3 questo
significa che a pH 3 quella molecola è al 50% in forma dissociata e 50% indissociata, quindi è un
acido. Pka più bassi indicano che le molecole sono più acide, pka più alti indicano che le molecole
sono più basiche. Pka superiore a 7 indica che le molecole sono basiche, alcaline. Quindi vedete
che gli acidi deboli in una soluzione acquosa si dissociano secondo una costante di dissociazione e
sulla base dell’equazione di H-H (che conosciamo da chimica): da tutto questo viene fuori che il
pka indica il pH dell’ambiente cioè il -log10 in cui questo rapporto è uguale a 1, ovvero in cui la
forma dissociata è uguale a quella indissociata.
I farmaci sono molecole leggermente acide o leggermente basiche (un farmaco non sarà mai un
acido cloridrico). Nel caso di un farmaco leggermente acido (quindi con pka di 4 o 5) disciolto in
ambiente acido (ad esempio nello stomaco, ambiente gastrico acido con pH 2), con pH inferiore
alla pka del farmaco stesso, il farmaco si trova in un ambiente ricco di protoni e quindi si dissocerà
meno: quindi a pH inferiore al suo pka un farmaco è meno dissociato, cioè si trova in forma più
lipofila. Un farmaco acido, quindi, può essere assorbito anche a livello dello stomaco perché qui si
trova in una forma che è meno dissociata. Al contrario per i farmaci basici, che se si trove ranno in
ambiente acido saranno estremamente dissociati, quindi non ben assorbibili a livello dello
stomaco (verranno poi assorbiti a livello intestinale).

Vediamo le reazioni di ionizzazione per un acido debole e per una base debole : vedete che il
rapporto è 1, quindi il pka è uguale al pH a cui la molecola è dissociata per il 50%. Quindi se
conosciamo il pka di un farmaco, risolvendo l’equazione di H-H possiamo capire come varia il
grado di ionizzazione del farmaco stesso sulla base del pH dell’ambiente. Dobbiamo ricordare
sempre che un acido disciolto in un ambiente a pH inferiore al suo pka si trova prevalentemente in
forma indissociata, mentre una base disciolta in ambiente con pH superiore al suo pka si trova
prevalentemente in forma non dissociata: questo ci farà capire se un farmaco potrà essere
assorbito a livello gastrico o meno. Il passaggio passivo dalla membrana, quindi, dipende dal
coefficiente di ripartizione, dal pka del farmaco e dal pH dell’ambiente, ma anche dal gradiente di
concentrazione ai due lati della membrana.

Anche altri due fattori risultano importanti per la diffusione passiva, ovvero lo spessore della
membrana (le membrane cellulari hanno quasi tutte stesso spessore) e l’area A della membrana
stessa. Per area della membrana si intende l’area totale della superficie assorbente: abbiamo
parlato di stomaco e intestino, quindi lo stomaco ha un’area totale che è molto più bassa rispetto
all’area totale assorbente dell’intestino tenue, che presenta villi e microvilli con una superficie
assorbente pari ad un campo di calcio come area totale, perché ovviamente l’intestino tenue è
proprio l’organo preposto all’assorbimento di nutrienti, quindi i farmaci che possono essere
assorbiti anche a livello gastrico lì trovano un’area più bassa rispetto all’intestino quindi vengono
assorbiti anche nell’intestino.

Per quanto riguarda la differenza di


concentrazione se C1=C2 allora il tutto si azzera
quindi non ho passaggio attraverso le
membrane, ma nel nostro organismo non ho un
ambiente chiuso ma un ambiente aperto, e
quindi questo non avviene.

Un altro fattore fondamentale nella diffusione


passiva è anche il fatto che una volta che i
farmaci passano dal tratto GI nella circolazione
portale, proprio la circolazione portale porta via
il farmaco stesso quindi questo gradiente di concentrazione rimane sempre un gradiente, non si
azzera mai, perché il farmaco viene portato via, poi raggiunge il fegato, poi la circolazione
sistemica e poi viene eliminato dai vari sistemi tra cui il sistema renale. Altro meccanismo che
consente il passaggio del farmaco è l’irrorazione capillare della zona mesenterica, che permette il
trasporto dei composti assorbiti verso la circolazione: questo meccanismo è importante per
l’assorbimento dei nutrienti, ma viene sfruttato anche dai farmaci.

2. Diffusione facilitata
Parliamo ora di diffusione facilitata, ovvero un trasporto che non consuma energia ma che
permette il passaggio di molecole anche cariche utilizzando dei carrier di membrana, quindi delle
proteine di membrana che attraversano in maniera integrale la membrana e che formano dei pori
attraverso cui passano questi composti, o addirittura dei trasportatori che sono in grado proprio di
trasportare la molecola. Questi trasportatori possono ruotare sulla membrana, oppure il polo si
può aprire (come nel caso dei canali ionici), ma ci sono anche trasportatori di altro tipo che
permettono un passaggio di sostanza che sono selettivi (quindi passaggio di una sola o poche
sostanze) e saturabili. Un esempio di sostanza assorbita con questo meccanismo è la vitamina B12,
che viene assorbita mediante trasporto facilitato. Il trasporto facilitato non sfrutta energia.

Trasporto attivo
Il trasporto attivo necessita, come la diffusione facilitata, di un carrier, ma richiede anche un
dispendio energetico: l’energia solitamente è data sotto forma di ATP. È un passaggio contro
gradiente, tramite trasportatori saturabili e molto selettivi. Gli zuccheri, alcuni amminoacidi, gli
acidi nucleici e i NT sono trasportati con meccanismi di trasporto attivo. Ci sono alcuni farmaci che
possono modificare l’attività di questi trasportatori, ma anche stati patologici o mutazioni o
polimorfismi genetici che causano modifiche nel trasporto di vari composti. Ritornando al concetto
di pH e pka vedete come il pH varia nel tratto GI, quindi abbiamo nello stomaco un pH che va da 1
a 3, nel duodeno intorno a 5 o 6 a seconda anche della presenza o assenza di cibo nel tratto GI.
Qui è riportato il passaggio dell’acido acetilsalicilico dal succo gastrico, dove abbi amo pochissima
ionizzazione, fino all’urina, dove invece la ionizzazione è molto elevata (al contrario per un
farmaco basico).
Prendiamo uno di questi farmaci e vedete come l’acido acetilsalicilico (aspirina), farmaco acido,
viene assorbito in modo diverso nello stomaco o nel duodeno. I farmaci basici hanno andamento
opposto, quindi non sono assorbiti a livello gastrico ma a livello i ntestinale, con pH di circa 8.
I farmaci antiacidi
sono farmaci che
modificano il pH
gastrico, e possono
essere i farmaci di
pompa protonica o i
farmaci anti H2, ma
anche farmaci da
banco, acquistabili
in farmacia o para
farmacia senza
ricetta. In gravidanza
si può avere
necessità di farmaci
di questo tipo,
perché si può avere
reflusso gastro esofageo con modificazioni del pH, però ricordiamoci sempre che questi farmaci
modificano il pH dello stomaco quindi l’assunzione in donne in gravidanza può causare la
diminuzione dell’assorbimento non solo di farmaci acidi, ma di tutti i composti acidi, tra cui anche
l’acido folico o il ferro. Quindi nelle donne in gravidanza non è una buona idea quella di assumere
questi farmaci senza prima averne parlato con un medico oppure con l’ostetrica. Sapere che questi
farmaci modificando il pH acido dello stomaco modificano anche l’assorbimento di nutrienti
fondamentali per la donna e il feto, credo sia molto importante. La modificazione del pH dello
stomaco e del pH della prima parte del duodeno modifica l’assorbimento di determinati composti.

Farmaci e cibo
L’assorbimento è influenzato non solo dal pH, ma anche dalla presenza o assenza di cibo nel
tratto GI. L’assunzione di farmaci con latte anziché con acqua non è mai una buona idea: si è
dimostrato molto bene che alcuni farmaci come le tetracicline, quindi antibiotici, in presenza di
latte ma anche di formaggio (quindi in presenza o assenza di determinati tipi di cibo a livello del
GI) non vengono assorbite, o almeno vengono assorbite ma in quantità minime. Il meccanismo è
che le tetracicline formano con il calcio presente nel latte o nel formaggio dei precipitati, quindi
dei complessi, che precipitano a livello GI e in questa forma la tetraciclina, ovvero il principio
attivo, non può essere assorbito.
Questo è dimostrato in questo grafico, dove abbiamo in ordinata la concentrazione plasmati ca del
farmaco, una tetraciclina, e in ascissa l’andamento nel tempo. Guardiamo solo due di questi
grafici: questo in cui la tetraciclina era stata assunta a stomaco vuoto con un bicchiere di acqua, e
invece questo (in basso) con un bicchiere di latte. Vedo l’andamento nel tempo della
concentrazione plasmatica del farmaco e vedete che rispetto al farmaco assunto con un bicchiere
di acqua, l’andamento nel tempo è molto molto più basso, quindi se in questo caso il farmaco
raggiunge la concentrazione plasmatica efficace, nell’altro caso non potrebbe mai raggiungerla. La
presenza di latte, quindi di calcio, ha fatto sì che si formassero precipitati con tetraciclina che
impediscono l’assorbimento della maggior parte del farmaco.

Quando nel libretto o nella posologia c’è la raccomandazione “lontano dai pasti” questo sta ad
indicare che la presenza di cibo nel tratto GI condiziona in modo negativo l’assorbimento di quel
farmaco. Dobbiamo prestare attenzione a questo tipo di fattore.
Quindi vedete cosa si intende per prima dei pasti (30 minuti), dopo i pasti (30 minuti), lontano dai
pasti (3 o 4 ore dopo il pasto). Alcuni farmaci devono essere somministrati prima del pasto o
subito dopo, perché la presenza del cibo limita fenomeni di irritazione della mucosa GI da p arte
del farmaco stesso. La somministrazione errata del farmaco rispetto al pasto può condizionare sia
la quantità dell’assorbimento, quindi non si raggiungono concentrazioni sufficienti, ma anche il
tempo di assorbimento, perché può ritardarlo condizionando l’efficacia nel tempo della
somministrazione del farmaco stesso, quindi il farmaco può avere efficacia ritardata nel tempo.

Il tempo di contatto è un altro fattore che può determinare la quantità di farmaco che viene
assorbito, quindi la motilità del tratto GI deve essere fisiologica, e ad esempio nel caso di motilità
GI accelerata (come in condizioni di diarrea) la permanenza del farmaco a livello dell’area di
assorbimento, quindi del tratto GI, potrebbe essere diminuita in modo tale da non portare a li velli
plasmatici sufficienti (idem vomito, che può provocare anche espulsione di una parte di farmaco
ancora non assorbito): questo può avere conseguenza sia di non raggiungere dosaggi plasmatici
efficienti a livello terapeutico, sia effetti come gravidanze impreviste per quanto riguarda ad
esempio la pillola anticoncezionale (episodi di diarrea o vomito possono essere responsabili della
non efficacia dell’effetto anticoncezionale perché questa non raggiunge un livello ormonale
sufficiente nell’organismo). Anche la qualità del cibo ingerito può permettere un differente
svuotamento gastrico e diversa motilità GI condizionando anche l’assorbimento.

Oltre a questo, ci sono farmaci che essi stessi vanno a modificare l’attività GI, quindi farmaci
vagolitici che rallentano motilità GI, o vasomimetici che, al contrario, la accelerano. Altre situazioni
che possono modificare l’assorbimento a livello GI sono le caratteristiche delle preparazioni
farmaceutiche, e qui c’è un esempio di un esperimento di anni fa sulla digossina, che viene usata
nell’insufficienza cardiaca di grado 3 e 4: ho 4 preparazioni diverse con lo stesso dosaggio di
farmaco (0.25 mg per compressa) somministrato a pazienti sani, e si vede al tempo 0 la
somministrazione di stesso dosaggio in stesse condizioni, e vediamo che l’andamento nel tempo
della concentrazione plasmatica è molto diverso. Questo comporta l’attenzione dell’uso di farmaci
anche di tipo generico: i generici non devono avere solo la stessa quantità del farmaco originale,
ma devono essere anche bioequivalenti, e quindi dare delle concentrazioni plasmatiche simili a
quelle del farmaco che è stato prodotto. Quindi non basta la presenza della stessa quantità di
principio attivo nelle compresse ma questa quantità deve essere assorbita nell o stesso modo,
ovvero deve dare lo stesso picco plasmatico o simile (più o meno 10%).

Oltre a tutto questo ci sono altri fattori che modificano l’assorbimento. Tornando agli antiacidi,
questi non solo causano diverso assorbimento perché modificano pH dell o stomaco, ma possono
contenere alluminio o magnesio che hanno effetti chelanti su vari tipi di farmaci. Il carbone attivo
viene di norma utilizzato nella stipsi, ma può adsorbire in maniera non selettiva altri composti e
limitare l’assorbimento di alcuni farmaci. Alcuni farmaci non vengono assorbiti perché vengono
degradati a livello GI, e sono tutti i farmaci che subiscono idrolisi da parte del pH acido dello
stomaco, ma anche i polipeptidi, come ad esempio l’insulina.

Altri fattori che sono più legati alla persona piuttosto che al farmaco sono alterazioni della flora
batterica: la flora batterica ha una funzione fondamentale nel nostro organismo ed è anche
responsabile del metabolismo di alcuni farmaci, quindi un aumento della flora può portare a una
modificazione delle varie specie, a modificazioni del metabolismo di un farmaco.

Si può avere un aumento della flora batterica con aumento del metabolismo di alcuni farmaci e
quindi diminuzione dell’assorbimento, ma anche diminuzione della flora batterica con diminuzione
del metabolismo di farmaci e quindi aumento dell’assorbimento. Ad esempio, gli antibiotici a largo
specchio sono assunti senza indicazione medica talvolta: l’uso di antibiotici può causare modifiche
significative nella flora batterica intestinale, diminuendola, e quindi modificare il metabolismo di
farmaci e la disponibilità. L’età condiziona l’assorbimento di farmaci e anche varie patologie
concomitanti che si possono avere a livello del tratto GI.

Nelle altre parti del tratto GI l’assorbimento non si ha, è molto limitato, tranne l’uso di farmaci in
una porzione sottolinguale, molto vascolarizzata. Nell’esofago non ho assorbimento e nel colon ho
assorbimento quasi solo di acqua. Per quanto riguarda la somministrazione di un farmaco per via
trans-rettale non ci sono dimostrazioni che ci sia buon assorbimento: è usata soprattutto nel
bambino ma ci sono dubbi se effettivamente questa via permetta un assorbimento costante.
Quindi abbiamo visto che i farmaci somministrati per via orale, come la maggior parte dei
composti, sono assorbiti a livello intestinale.

Se un farmaco ha un metabolismo epatico troppo elevato, tuttavia, la somministrazione per via


orale è da evitare dal momento che il fegato viene raggiunto prima del circolo sistemico, e questo
passaggio diminuisce molto la concentrazione di farmaco che passa in circolo: questi farmaci
verranno, quindi, somministrati per via EV, di modo che possano raggiungere prima il circolo
rispetto al fegato. Inoltre, è possibile che una volta che il farmaco arriva nel fegato venga
metabolizzato e da qui passi nella cistifellea e attraverso il dotto biliare torni, con la bile,
nell’intestino, dove può riformarsi il farmaco attivo, che di nuovo può essere assorbito attraverso
la circolazione portale (quindi una quota parte è riassorbito e torna nel fegato): il circolo entero -
epatico fa sì che il farmaco abbia una permanenza più lunga a livello del nostro organismo, ovvero
una emivita più lunga, e questo condiziona la biodisponibilità dei farmaci.
Metabolismo e distribuzione dei farmaci
Una volta che il farmaco è stato assorbito a livello gastrointestinale, passa attraverso la
circolazione portale e va verso il fegato dove avviene il metabolismo.

Il fegato è il principale organo del nostro corpo dove avviene il metabolismo dei farmaci, cioè la
biotrasformazione enzimatica per trasformare una molecola lipofila, e quindi apolare, in una
molecola polare, ovvero idrofila per la sua eliminazione. I farmaci quindi per essere assorbiti
devono avere una struttura lipofila, sono assorbiti a livello gastrointestinale, passano nel fegato
dove vengono trasformati in molecole polari così da essere facilmente eliminabili a livello renale.

Tutti i farmaci passano attraverso il fegato, anche quelli somministrati per via endovenosa,
transcutanea o per mezzo di ulteriori vie. Tutti i farmaci saranno metabolizzati e ogni farmaco può
dare origine a diversi tipi di metaboliti, a seconda del tipo di farmaco alcuni farmaci non sono
metabolizzati mentre la maggior parte è metabolizzata.

I farmaci possono dare origine a tante molecole e si possono formare vari tipi di metaboliti: da un
farmaco si possono formare metaboliti inattivi (la maggior parte dei farmaci è inattivata dal
metabolismo; per i farmaci in cui l’inattivazione è molto elevata, la somministrazione per via orale
non è possibile), metaboliti tossici (ad esempio il paracetamolo, che nelle normali dosi è al di sotto
dei 4 grammi al giorno, è sicuro in normali condizioni però può causare intossicazioni per dosaggi
troppo elevati che si vedono spesso nel bambino e nell’adulto se al di sopra di 8 grammi) o
metaboliti attivi (alcuni farmaci, ovvero profarmaci, hanno bisogno di un’attivazione metabolica,
come ad esempio la dopamina, l’eroina, la morfina).

Pochissimi farmaci, come ad esempio la digossina, non sono mutabilizzati ma vengono eliminati
tramite l’eliminazione renale.
Gli enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci sono già esistenti all’interno del fegato perché
necessari per il metabolismo dei composti endogeni (sintesi degli acidi grassi, degli ormoni ecc..).

Il metabolismo dei farmaci avviene prevalentemente nel fegato, tuttavia non è l’unico organo o
l’unico tessuto in cui avviene il metabolismo: si può avere a livello intestinale da parte della flora
batterica, nelle cellule dell’epitelio intestinale, a livello del polmone, della placenta, del rene ma
anche a livello sistema nervoso centrale. Naturalmente però l’organo più importante è il fegato.
Le reazioni metaboliche sono di due fasi:

1. Fase I: ossidazione e idrolisi, si formano composti più idrosolubili rispetto al farmaco di base,
si creano alcoli, acidi, ammine, gruppi solforati.
Dal metabolismo di fase I si può passare al metabolismo di fase II, o metabolismo di
coniugazione.
2. Fase II: conosciuto anche come metabolismo di coniugazione a cui si può passare dal
metabolismo di fase I. Un esempio è appunto l’aspirina, che viene de-acetilata ad ottenere
acido salicilico e un’alcole. (Il nome dell’aspirina è acido acetilsalicilico.) L’acido salicilico può
passare al metabolismo di fase due in cui abbiamo la coniugazione.
La fase due è il metabolismo che comporta una reazione di coniugazione, cioè l’attacco
enzimatico di un gruppo (l’acido glucuronico) in modo covalente all’acido salicilico.
Tuttavia alcuni farmaci possono andare al metabolismo di fase II saltando la fase I, altri
farmaci invece hanno solo la fase I. Possono dunque andare in serie o in parallelo, i composti
che si formano sono più polari e idrofili.
Il metabolismo presistemico o effetto di primo passaggio si basa sul fatto che dopo la
somministrazione orale alcuni farmaci sono assorbiti e trasportati attraverso il sistema portale al
fegato, dove possono subire una notevole biotrasformazione fin dal primo passaggio. L’effetto di
primo passaggio può limitare la biodisponibilità di un farmaco. Occorre dunque cambiare la via di
somministrazione del farmaco.

Con ‘’biodisponibilità‘’ si intende la capacità di un farmaco di raggiungere una determinata


concentrazione plasmatica. Un farmaco che viene somministrato per via endovenosa prima passa
nella circolazione sistemica e successivamente al fegato. Un farmaco somministrato per via orale
va direttamente al fegato.

Metabolismo dei farmaci di fase I


I farmaci sono trasformati per reazione di funzionalizzazione, ovvero si ha la messa in evidenza di
gruppi funzionali come -OH, -NH2, - COOH, -CH3. Si tratta di un metabolismo che permette di
rendere la molecola più idrosolubile e questo si basa su reazioni di ossidazione, riduzione e idrolisi.
Le reazioni di ossidazione possono essere suddivise in due tipi: microsomiali e non.

Reazioni microsomiali
Le reazioni microsomiali sono reazioni metabolizzate da enzimi della classe dei citocromi, i quali
sono denominati anche enzimi microsomiali epatici e sono la classe fondamentale di enzimi che
catalizzano reazioni enzimatiche di fase I.
Questi enzimi sono denominati così perché riconosciuti sui microsomi e si tratta di isoenzimi che
fanno parte di una classe chiamata ossidasi a funzione mista o MEOS tra cui i più importanti sono
i citocromi P450 (anche chiamati CYP450) che catalizzano una reazione in cui un gruppo -RH in
presenza di ossigeno e NADPH ridotto forma un gruppo ossidato F(ROH) insieme ad acqua e NADP
ossidato.

F(RH)+ O2 + NADPH+ H+ —> F(ROH) + H2O + NADP+

In presenza di ossigeno e di NADP si ha la formazione del gruppo ossidato idrosolubile. Questi


enzimi (P450) fanno parte di grande famiglia con all’interno, ad esempio, il citocromo P 3A4 che
metabolizza circa il 60 % dei farmaci. Troviamo anche il citocromo 2D6, 2D1, 1A2, i quali sono
responsabili del metabolismo di circa il 30 % dei farmaci. Si tratta di una famiglia con un gran
numero di rappresentanti e sono espressione di circa 150 geni. Naturalmente sono responsabili
del metabolismo di composti endogeni (steroidi, acidi grassi, prostaglandine ecc..).

Il citocromo CYP3A4 è caratterizzato da fenomeni di induzione e inibizione, che sono punti di


interazione fra farmaci e prodotti della dieta ma anche fra farmaci ed erbe medicinali.
Naturalmente i punti di interazione fra farmaci e prodotti della dieta/erbe medicinali sono punti
cardinali non solo nelle polifarmaco terapie, in cui il medico prescrive questi farmaci ed è a
conoscenza delle interazioni che vi sono tra i due, ma anche in caso di assunzione da parte della
persona di farmaci da banco, che possono interagire tra di loro, di prodotti della dieta che possono
interagire con i farmaci, e di erbe medicinali.

Quali sono i rischi dell’interazione? I rischi sono che da una parte si possa avere una diminuzione
dell’effetto del farmaco e dall’altra che si possa avere un aumento del rischio di intossicazione da
farmaci. Il metabolismo dei farmaci è estremamente importante nell’interazione tra farmaci.

Questo enzima, CYP3A4, è indotto da molti da molti farmaci e prodotti della dieta (come molti
xenobiotici). Con “induzione enzimatica” si intende un aumento della sintesi di nuove proteine e
nuovi enzimi; si tratta di un meccanismo generale in cui si ha un composto che è un induttore e
quindi va ad aumentare la sintesi proteica e in caso di presenza di un certo numero di enzimi,
quando un composto è presente continuamente ed è un induttore, si ha un aumento del numero
di enzimi che sono presenti a livello epatico. Quindi si ha l’aumento della capacità metabolica per
aumento numerico degli enzimi. Se in condizioni normali abbiamo una certa capacità metabolica
questa viene aumentata dal numero di enzimi presenti a livello dell’epatocita.

Ogni enzima funziona allo stesso modo ma aumentandone il numero totale, la capacità metallica
aumenterà. Se il farmaco b, che è il substrato dell’enzima, ne trova 10 al posto di 2 allora la
capacità metabolica sarà certamente aumentata e si produrrà più metabolita inattivo. La
conseguenza dell’induzione enzimatica è che il farmaco b viene metabolizzato rapidamente e
quindi aumenta la velocità di produzione del metabolita inattivo, diminuisce così la biodisponibilità
del farmaco.
Abbiamo un aumento del tempo e delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco ( fenacetina,
antinfiammatorio) nel grafico a lato. In condizioni normali il paziente assumeva una dieta in
bianco, mentre gli altri soggetti
avevano una dieta a base di manzo
arrostito sul carbone di legna. Dai
due grafici vediamo che
l’andamento delle due
concentrazione plasmatiche nel
tempo nel caso di una dieta in
bianco è molto maggiore rispetto a
quelle delle persone con dieta a
base di manzo arrostito su carbone
di legna. Questo farmaco viene
metabolizzato rapidamente nella
dieta in bianco, per questo la
concentrazione plasmatica è più
alta, mentre nella seconda dieta
(manzo arrostito) si ha la presenza
di due potenti induttori enzimatici
(benzopirene e 3- metilcolantrene) che abbassano la concentrazione plasmatica. Altri enzimi
induttori sono ad esempio:

 l’etanolo , componente di bevande, è un potente induttore e enzimatico che auto-induce il


proprio metabolismo. Se un bicchiere di vino, bevuto una volta, dà una certa euforia, dopo
una settimana l’effetto scompare: questo avviene perché è un induttore del proprio
metabolismo che appare dunque aumentato;
 gli insetticidi, come il DDT e l’aldini;
 gli idrocarburi alogenati (TCDD);
 gli additivi alimentari (idrossianisolo butilato).

Il citocromo 3A4 ha molti farmaci che possono fargli da substrati, come le ATC, BDZ,
calcioantagonisti, antibiotici e anche gli ormoni endogeni.
Il citocromo subisce anche il meccanismo di inibizione da parte di molti farmaci e prodotti della
dieta. Questo è un meccanismo che dipende da due fattori: da una parte si può avere un’inibizione
diretta dell’attività enzimatica, quindi il farmaco inibitore va ad inibire direttamente l’enzima con
una diminuzione dell’attività enzimatica dell’enzima sul farmaco b (si ha una competizione da
parte del farmaco inibitore sull’attività enzimatica). Dall’altra parte abbiamo tuttavia una
diminuzione della sintesi proteica dell’enzima. L’effetto generale che si ha è la diminuzione del
metabolismo e le conseguenze dell’inibizione enzimatica sono che il farmaco b viene
metabolizzato più lentamente, il quale avrà una emitivita più lunga con possibilità di accumulo e
possibili effetti collaterali. Alcuni farmaci che causano inibizione enzimatica sono: cloramfenicolo,
isoniazide, cimetidina, dicumarolo, chetoconazolo e nortriptilina.
Il succo di pompelmo ha all’interno dei composti che fungono da inibitori enzimatici e infatti può
andare ad inibire molti farmaci con un meccanismo di inibizione enzimatica diretta, da una parte,
e un’inibizione della sintesi degli enzimi, dall’altra. Gli anteritmici, le benzodiazepine, gli antibiotici,
gli antistaminici, i cortisteroidi, gli immunosoppressori sono esempi di farmaci che subiscono
questo tipo di inibizione. Per chi prende questo tipo di farmaci, assumere frequentemente succo di
pompelmo causa effetti avversi.

Reazioni non microsomiali


Si tratta di reazioni metaboliche quali idrolisi del plasma operara da esterasi, l’alcool deidrogenasi,
l’aldeide deidrogenasi, la monoamino ossidasi, la xantina ossidasi ed enzimi specifici per certi
farmaci.

Metabolismo dei farmaci di fase II


Le reazioni del metabolismo di fase II sono reazioni enzimatiche di biosintesi, per mezzo delle
quali un composto esogeno o un metabolita derivato dalle reazioni di fase I si lega in modo
covalente con una molecola endogena. Avvengono ad opera di enzimi solubi li localizzati nel
citoplasma e nei mitocondri di fegato, rene o polmone. Sono generalmente
processi di inattivazione, ma ci sono eccezioni (morfina-6- glucuronoide è più attivo della morfina),
e rendono il farmaco meno liposolubile e più facilmente eliminabile.

Le più importanti reazioni di fase II o di coniugazione sono le seguenti:

A. coniugazione con acido glucuronico (queste sono le più importanti);


B. coniugazione con acetato;
C. coniugazione con solfato;
D. coniugazione con glicina => ad esempio l’aspirina viene coniugata con glicina;
E. coniugazione con glutanione;
F. reazioni di metilazione (O-S e N-metilazine).

Le reazioni di fase II sono quelle che permettono il circolo enteroepatico per molti farmaci: i
farmaci, coniugati con l’acido glucuronico, passano nella bile e, attraverso il coledoco, si spostano
nell’intestino tenue dove la flora batterica intestinale va tagliare il legame con l’acido glucuronico
e i gruppi fosfato. Si ha la formazione del farmaco libero che può essere nuovamente assorbito.
Il circolo enteroepatico si ha per i farmaci che subiscono metabolismo di fase II e aumenta
l’emivita del farmaco, cioè aumenta la persistenza del farmaco nel nostro organismo.
Fattori che influenzano il metabolismo dei farmaci sono:

– età => il metabolismo è basso prima della nascita, aumenta fino alla pubertà, raggiunge un
plateau durante l’età adulta per poi calare significativamente in età al di sopra dei 65 anni;
– sesso => un esempio è il metabolismo del metanolo è diverso nell’uomo rispetto alla donna:
nella donna è più rallentato. Per questo motivo le donne sono più sensibili all’effetto
dell’etanolo rispetto all’uomo;
– gravidanza => l’attività di alcuni isoenzimi (CYP2D6 e CYP3A4) è aumentata in gravidanza,
mentre per alcuni (CYP1A2) diminuisce;
– stati patologici => tipicamente sappiamo che il metabolismo avviene prevalentemente nel
fegato e dunque tutti gli stati patologici (come le epatopatie) causano diminuzione del
metabolismo;
– fattori ereditari => ovvero polimorfismi genetici: la popolazione è suddivisa in varie
sottopopolazioni per la presenza di vari polimorfismi genetici che condizionano la cinetica di
metabolismo. Questo perché presentano delle differenze genetiche che comportano la
presenza di isoenzimi diversi.

L’emivita è il tempo di dimezzamento, ovvero il tempo necessario per ridurre del 50% la
concentrazione plasmatica del farmaco. Prendendo come esempio il valium si nota che la sua
emivita aumenta con l’età. Maggiore è il metabolismo di un farmaco minore è l’emivita di un
farmaco, e viceversa.

Gli isoenzimi sono enzimi della stessa famiglia che hanno la stessa attività enzimatica ma
differenza di substrato. Quindi si tratta di enzimi che metabolizzano farmaci diversi anche se sono
della stessa famiglia e presentano lo stesso tipo di reazione.

Distribuzione di un farmaco
Si tratta del trasferimento del farmaco dal torrente circolatorio ai tessuti, ovvero come un farmaco
si distribuisce ai tessuti target in cui vogliamo che il farmaco arrivi e di conseguenza anche come
possiamo evitare che il farmaco non arrivi nei tessuti/organi in cui non vogliamo che arrivi. È
influenzata da:

 permeabilità capillare, la quale è inversamente proporzionale alla presenza di barriere più


complesse; ad esempio il cervello ha una permeabilità capillare molto bassa e solo pochi
farmaci possono entrare. Sarebbe auspicabile che i farmaci che non sono destinati al cervello
non arrivino per l'appunto a questa parte dell’organismo;
 struttura del farmaco, la quale condiziona il passaggio dei farmaci, ovvero può agevolare o
no. I farmaci liposolubili e quelli con peso molecolare più basso passeranno meglio, mentre i
farmaci proteici, come quelli di maggior grandezza, saranno ostacolati;
 flusso ematico = tanto maggiore sarà irrorato un organo tanto maggiore sarà la distribuzione
del farmaco. Questo fattore è influenzato anche dalla permeabilità capill are;
 legame con le proteine plasmatiche = la maggior parte dei farmaci circolano nella
circolazione sistemica legate a proteine plasmatiche (in particolare all’albumina).

La distribuzione è dunque il processo di ripartizione del farmaco in tre fasi liquide: plasma, fluidi
extracellulari e fluidi intracellulari. I farmaci che si distribuiscono nei tre compartimenti si
distribuiscono in tutto l’organismo.

I farmaci idrosolubili avranno una distribuzione generalmente più bassa rispetto a farmaci che
invece sono liposolubili, in quanto questi farmaci anche con peso molecolare molto grande, come
ad esempio l’eparina, hanno un volume di distribuzione molto piccolo e infatti si distribuiscono
solo nel plasma o al massimo nei fluidi extracellulari. I farmaci liposolubili si distribuiscono sia nel
plasma che nei liquidi intra ed extracellulari poiché hanno un volume di distribuzione molto
grande.
Circa il 55% - 60% di un organismo è costituito da acqua: prendendo una persona di circa 70 kg ha
circa 42 litri di acqua, e se un farmaco si distribuisce in tutto l’organismo esso si distribuirà in
massimo 42 litri.

I vasi che irrorano il nostro organismo hanno diversi tipi di barriere, mentre alcuni vasi non
offrono alcun tipo di barriera alla diffusione dei farmaci. Le barriere tessutali che troviamo nel
nostro organismo sono la mucosa gastroenterica, le barriere epiteliali (della pelle, della cornea,
della vescica e del polmone), barriere capillari (capillari con maculae, capillari fenestrati, con
giunzioni occludenti), barriera emato-encefalica, peritoneo e placenta. La permeabilità capillare è
proporzionale alla presenza di barriere sempre più complesse ed è quindi diversa nei vari distretti
capillari.

BARRIERA EMATOENCEFALICA
Essa impedisce il passaggio dei composti dal circolo al sistema celebrale. Questa barriera è di
protezione, in quanto permette al cervello di rimanere al sicuro da composti xenobiotici che
possono essere dannosi per il cervello stesso. Questo impedisce anche l’accesso di un certo
numero di farmaci al sistema nervoso centrale, negli anni la chimica farmaceutica ha dunque
dovuto cercare dei modi per trasformare determinati farmaci in particolari principi attivi attivati
per farli penetrare a livello del sistema nervoso centrale. La barriera emato-encefalica è anche una
barriera attiva (sia attiva che passiva), che estrude attivamente dei composti, dei farmaci che
potrebbero per la loro struttura passare facilmente. È una barriera che fino a qualche anno fa
veniva considerata una barriera esclusivamente passiva ma che poi si è scoperto essere anche
attiva.

BARRIERA PLACENTARE
Si tratta di una barriera che da una parte è impermeabile, la cui funzione è di protezione del feto
da composti xenobiotici, mentre dall’altra parte permette il passaggio di ossigeno, nutrienti, di
anticorpi per far sì che il feto possa essere ossigenato e protetto.
La placenta non è costante durante tutto il periodo della gestazione, ma si modifica: dal punto di
vista strutturale diventa molto più spessa al termine della gestazione, e anche dal punto di vista
della protezione cambia, inoltre ci sono dei meccanismi attivi di passaggio dei composti che
vengono sfruttati da farmaci. Ricordiamo tuttavia che l’utilizzo di farmaci durante la gravidanza
deve essere fatto in modo cosciente.

Ci sono diversi meccanismi che permettono il passaggio dei farmaci, che sono la diffusione
semplice (passaggio di acqua, gas, nutrienti), il trasporto attivo (passaggio di vitamine, aminoacidi,
calcio e farmaci), la pinocitosi (passaggio di anticorpi) e il retrotrasporto attivo (passaggio di
proteine MDR).

Proteine MDR
La placenta contiene anche sistemi di trasporto attivo, come le proteine MDR, che proteggono il
feto dall’esposizione di alcuni composti esogeni. Il nome esteso di queste proteine è mutidrug
resistant protein e fanno parte di una famiglia di proteine che sono denominate MDR ed esse
conferiscono la resistenza ai farmaci di tipo mioplastico, ad esempio nel caso delle cellule tumorali
queste proteine servono per estrudere farmaci dalla cellula tumorale all’esterno e quindi
conferiscono la resistenza ai farmaci antitumorali.

Le proteine MDR sono presenti anche a livello della barriera ematoencefalica e, mediante il
consumo di ATP, servono per trasportare in maniera attiva il substrato che passa bene la barriera
ematoencefalica o una barriera cellulare nella porzione intracellulare, ma viene in seguito estruso
in maniera attiva (consumo di energia ATP che si trasforma in ADP) dalla barriera ematoencefalica.
Sono riconosciute come proteine ABCD1 e glicoproteine P.

La placenta è un organo attivo metabolicamente e quindi è in grado di detossificare in certa


misura composti nocivi e anche alcuni farmaci. I composti che possono passare liberamente sono
presenti in concentrazioni simili o identiche a livello del plasma del fegato e del feto e i globuli
rossi sono in grado di passare la barriera. All’equilibrio le concentrazioni di un composto tossico
e/o dei suoi metaboliti nel sangue materno e in quello fetale sono simili. Per composti che hanno
un alto volume di distribuzione (Vd) nel sangue materno le possibilità di una loro contrazione nel
sangue fetale sono molto ridotte. Inoltre sostanze estranee, quali virus della rosolia, spirochete
della sifilide e anche, come già detto, globuli rossi sono in grado di passare.

Per quanto riguarda il passaggio di farmaci nel latte, questi passano perché hanno delle
determinate proprietà lipofisiche a seconda della percentuale di legame delle proteine plasmatica,
del peso molecolare e della percentuale di ionizzazione nel siero e nel latte.
I farmaci liposolubili passano con maggior facilità. Anche la dose, la durata della somministrazione
e la via di somministrazione influenzano il passaggio.

Volume di distribuzione
Il volume di distribuzione è un volume apparente ed indica quanto il farmaco si distribuisce e in
quali liquidi. Questo volume si ricava da un rapporto tra la dose assunta e la concentrazione
plasmatica, attraverso il quale si ottengono dei dati sperimentali da cui si ottiene la
concentrazione plasmatica.
Se noi otteniamo ad esempio un numero di circa 3, possiamo dire che il farmaco si distribuisce nel
plasma, perché questo volume è 3 litri. Viceversa se questo volume è di circa 14 litri, vuol dire che
si diffonde in tutti i liquidi extracellulari (plasma + liquido interstiziale), mentre se è circa 42 litri si
diffonde anche nei liquidi intracellulari.
In realtà ci sono dei casi in cui questo rapporto non vale, perché in alcuni casi viene un numero
estremamente elevato: ad esempio nella clorpromazina abbiamo un volume di distribuzione di
circa 21 L/Kg, nessuno di noi ha 1470 litri quindi quando il volume di distribuzione è molto
maggiore rispetto al volume totale di liquidi vuol dire che il farmaco è segregato in un determinato
tessuto. La clorpromazina è un farmaco antipsicotico che viene relegato nel cervello e quindi la
concentrazione plasmatica è molto bassa pertanto in questo rapporto il denominatore è molto
basso ed è per questo che viene un numero estremamente alto.
Tutte le volte in cui troviamo che un rapporto dose assunta/concentrazione plasmatica ha un
valore estremamente elevato, vuol dire che il farmaco è sequestrato in un particolare tessuto. Per
questo si parla di ‘’volume apparente ‘’di distribuzione: non sempre andiamo ad identificare il
volume vero in cui il farmaco è disciolto. Se noi avessimo un compartimento chiuso, tutto il
farmaco che noi andiamo ad inserire nella circolazione sistemica rimarrebbe chiusa, quindi la
concertazione plasmatica ci darebbe un determinato volume di distribuzione. Il nostro organismo
in realtà non è un circuito chiuso e quindi andiamo a determinare il farmaco al picco, ma
naturalmente il farmaco viene eliminato, anche se si parla di uno o due compartimenti. Se noi
abbiamo due compartimenti la quantità di volumetti farmaco che noi andiamo a ritrovare nel
plasma sarà inferiore. Il farmaco passa dal plasma al volume extra-vascolare. Lo stesso
quantitativo darà una concentrazione plasmatica più bassa. Noi infatti andiamo a misurare la
concentrazione plasmatica al picco. Minore è la concentrazione plasmatica, maggiore è il volume.
L’eparina, ad esempio, ha un volume di distribuzione solo di 3,5 litri e si distribuisce solo nel
volume plasmatico. Mentre il warfarin avendo un volume di diffusione di 7 litri si distribuisce poco
ai tessuti perché presenta un alto legame proteico. Il warfarin è un anticoagulante, si usa poco in
gravidanza.
I fattori che influenzano la distribuzione sono:

1) Irrorazione dei vari organi


Organi altamente perfusi sono il cervello, fegato, cuore e rene; gli organi mediamente perfusi
sono i muscoli e la cute. Mentre gli organi scarsamente perfusi sono il tessuto adiposo e il
sistema scheletro.
2) Liposolubilità e ionizzazione
Ritorniamo al concetto di distribuzione, vediamo che stiamo parlando di SNC e di farmaci
meno idrofili, ovvero più lipofili, che si distribuiscono appunto nel SNC (barbiturici, tiopentale,
pentobarbitale) e si devono distribuire rapidamente; inoltre avranno un volume apparente di
distribuzione molto elevato. La capacità di passare la barriera emato-encefalica è
inversamente proporzionale alla idrofilia.
3) Localizzazione ai tessuti.
4) Legame alle proteine plasmatiche
I farmaci si diffondono soprattutto grazie a un legame con una proteina plasmatica, in
particolare l’albumina su cui esistono molti siti di legame a cui i farmaci possono legarsi in
modo aspecifico. Nel caso dell’albumina i farmaci si legano con legami reversibili, saturabili e
non selettivi. Esistono farmaci che legano per il 99,9% alle proteine plasmatiche, ad esempio il
warfarin e l’aspirina. Due
Il plasma è costituto da due compartimenti: la fase proteica, che funge da organo di deposito
circolante per il farmaco, e la fase liquida, nella quale si trova il farmaco libero. Il legame alla
proteina è reversibile e i farmaci sono in equilibrio continuo tra parte legata e libera; se il
farmaco non è legato alle proteine non attraversa le membrane.
La quota libera è quella quantità di farmaco che si distribuisce ai tessuti e che viene
metabolizzata ed eliminata. Il grado di legame di un farmaco alle proteine plasmatiche è
espresso dal rapporto tra concentrazione di farmaco legato e concentrazione totale di
farmaco nel plasma.
Un farmaco è fortemente legato se il rapporto è maggiore al valore di 0.9, mentre un farmaco
è scarsamente legato se il rapporto è inferiore al valore di 0.2.
Un esempio è l’albumina, la quale insieme all’alfa-1 glicoproteina acida costituiscono le
proteine a cui i farmaci si legano in modo aspecifico; i legami a questa proteina sono
reversibili, saturabili e non selettivi. Vari farmaci possono competere fra loro per il legame
all’albumina stessa.
Ci sono proteine che legano in modo specifico i farmaci e sono quelle fondamentali per il
trasporto degli ormoni corticosteroidi: quindi gli steroidi si legano in maniera specifica alle
trasportine. I farmaci però generalmente si legano all’albumina e all’alfa-1 glicoproteina.
È importante sapere se il farmaco si lega in maniera alta o no alle proteine perché, in primo
luogo, se il farmaco si lega molto alle proteine plasmatiche è necessario dare una dose di
carico per avere un effetto terapeutico => la prima dose (dosaggio aumentato) viene
somministrata per saturare il legame alle proteine plasmatiche in modo da avere una quantità
di farmaco libero sufficiente per avere un effetto terapeutico.
In secondo luogo, se un farmaco si lega alle proteine plasmatiche e un altro agente compete
per tale legame, accade che lo spiazza (spiazzamento di un farmaco dalle proteine
plasmatiche): se era legato per il 97% e viene spiazzato per il 3% la sua concentrazione
raddoppia, mentre se era legato per il 70% e viene spiazzato per il 3% la sua concentrazione
livera varia ma non drasticamente.
Abbiamo somministrato una dose di carico tale che il farmaco che è legato per il 99.9% alle
proteine plasmatiche, abbiamo dato in pratica 1000 molecole di modo tale che 1 molecola di
farmaco sia libera e abbia un effetto terapeutico. C’è un equilibrio stabile in cui abbiamo il
99.9 legato alle proteine plasmatiche e una 1 molecola che crea l’e ffetto terapeutico.
Se noi somministriamo un farmaco che spiazza solo del 10 % il legame alle proteine
plasmatiche del primo farmaco, vediamo che la percentuale legata del farmaco è il 90 %, ma
su 1000 molecole il 90 % indica che 100 sono libere. Si passa da 1 molecola sufficiente a 100,
un quantitativo dunque superiore che può causare e ffetti avversi. Spiazzare solo il 10 % del
legame alle proteine per un farmaco che estremamente legato, con una percentuale di
legame
estremamente elevata, può causare il passaggio da una concertazione plasmatica terapeutica
ad una tossica, oltre che causare fenomeni di accumulo.
I FANS, warfarin, doxiciclina, furonosamide, chinidina, diazepam e propranololo sono farmaci
legati alle albumine e alle glicoproteine e possono competere allo stesso legame. Lo
spiazzamento di un farmaco può essere causa di reazioni avverse indesiderate.
5) Cambiamenti del volume extracellulare o del pH.
Ad esempio, nel neonato la quantità di acqua è maggiore che nell’adulto e i farmaci idrosolubili
sono presenti nel compartimento acquoso in quantità maggiore. Naturalmente nel neonato la
farmacocinetica deve essere ben studiata e i farmaci devono essere studiati in maniera molto
critica: non basta diminuire la dose, ma, per così dire, dobbiamo conoscere nel dettaglio il
metabolismo neonatale.

Eliminazione dei farmaci


Il nostro organismo non è un compartimento chiuso e i farmaci vengono eliminati
prevalentemente attraverso il rene, soprattutto per i farmaci o i metaboliti polari in quanto il
metabolismo rende più polari i farmaci in modo da renderli più facilmente eliminabili.
Esistono anche altre vie di eliminazione, come la via fecale, attraverso la bile, oppure per via
polmonare. Possono anche essere eliminati attraverso il sudore, la saliva e le ghiandole sebacee.
Anche il latte materno può essere considerato come una via di eliminazione per molti farmaci.

Eliminazione renale
A livello renale il 20 % della componente acquosa del sangue viene filtrata a livello glomerulare. Il
tasso di filtrazione glomerulare è di circa 130 mL/min e i capillari glomerulari sono caratterizzati da
una permeabilità particolarmente elevata.

Con l’acqua sono filtrate a livello glomerulare sostanze con peso molecolare fino a diverse migliaia
di Dalton. Le proteine plasmatiche NON vengono filtrate.

I farmaci liberi o i metabolismi con basso peso molecolare vengono quindi eliminati per filtrazione
glomerulare. La quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche NON può essere eliminata con
questo meccanismo. Le patologie renali rallentano l’escrezione, prolungano l’emivita e possono
causare accumulo dei farmaci.

Abbiamo i meccanismi attivi di escrezione:

 Sistema di trasporto degli anioni a livello del tubulo contorto prossimale


Questo sistema è responsabile dell’escrezione di composti organici e metaboliti coniugati con
glicine, solfato e acido glucuronico. Attraverso questa via vengono escreti l’aspirina, la
penicillina, le ciclosporine e i diuretici. Poiché i meccanismi di secrezione attiva sono saturabili,
è possibile sfruttare la competizione dei vari anioni per questo sistema allo scoppio di
interferire con l’escrezione di un farmaco e prolungare la permanenza nell’organismo.
Ad esempio, il probenecid compete con la penicillina per la secrezione tubolare e ne
diminuisce l’escrezione. L’aspirina compete con l’acido urico nei meccanismi di secrezione
degli acidi organici nel tubulo prossimale renale e aumenta l’uricemia.

 Sistema di secrezione attiva di trasporto dei cationi


Questo sistema saturabile permette l’escrezione dei neurotrasmettitori endogeni
(acetilcolina, dopamina, istamina e serotonina) e loro metaboliti.
I substrati di questo sistema di trasporto devono presentare un gruppo amminico carico
positivamente al pH fisiologico. Vengono eliminati con questo sistema, gli alcaloidi naturali e i
loro derivati e gli analgesici oppiacei, come la morfina. La morfina una volta coniugata
all’acido glucurnico verrà però secreta dal sistema di trasporto degli anioni.
Esiste anche un meccanismo di riassorbimento passivo che permette ai composti e ai farmaci di
essere riassorbiti dallo strato glomerulare, e quindi di ritornare poi nel plasma e avere un aumento
della durata della presenza del farmaco nell’organismo. Tipicamente sono i farmaci liposolubili non
ionizzati che vengono riassorbiti per questo tipo di meccanismo.
Nelle urine dove l’aspirina (acido debole) trova un’ambiente alcalino con pH al di sopra del pka
della molecola, l’aspirina si trova in condizione di ionizzazione e così pure altri farmaci di pka
acido.
Cosa succede se noi andiamo a modificare il pH delle urine quindi a renderlo leggermente più
alcalino rispetto all’urina che è leggermente più acida quindi pH inferiore a 7?

Succede che se si va a modificare il pH delle urine si ottiene questo grafico che rappresenta
l’andamento del tempo di escrezione del fenobarbital in condizioni standard (di pH di urina
normale) viceversa quando si alcalinizza l’urina c’è un aumento significativo nel te mpo della
clearance, cioè della escrezione di fenobarbital.

Dall’altra parte invece per quanto riguarda un altro composto, che è l’amfetamina, si vede nei
grafici a destra che l’escrezione urinaria dell’amfetamine che è un composto basico è molto
maggiore nel caso di urina acida che con un pH inferiore a quello del pH fisiologico .
In sostanza, rendendo l’urina più basica a un pH superiore a quello standard si ha un aume nto
dell’escrezione del composto acido e viceversa, ovvero rendendo più acida l’urina, si ha un
aumento dell’escrezione di composti di tipo basico.

Questi meccanismi possono essere sfruttati nella disintossicazione e naturalmente vengono


ancora aumentati dall’uso di agenti diuretici. Questi meccanismi si chiamano meccanismi di
trappola ionica o di diuresi forzata alcalina o acida e permettono di aumentare l’escrezione nel
tempo del farmaco. ➔ sono metodiche e vengono utilizzate anche in tossicologia.
Escrezione per via renale
 I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma.
La loro concentrazione dipende soprattutto dal volume delle urine.
 I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazioni superiori a quelle presenti
nel plasma, quindi la loro escrezione dipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal
volume delle urine.
 I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze polari, ma possono essere escreti
in misura maggiore perché soggetti a meccanismi di secrezione attiva.
 I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono escreti in maniera pH dipendente,
a pH alcalino i farmaci che sono acidi deboli si trovano sotto forma ionizzata, quindi so no meni
riassorbiti a livello renale e più velocemente escreti. Viceversa, vale per i farmaci che sono basi
deboli.

Clearance
Il concetto di clearance (Cl) si intende il volume di sangue ripulito nell’unità di tempo dai processi
di eliminazione. Per ogni farmaco la clearance ha un valore costante indipendente dalla
concentrazione plasmatica e la cinetica di eliminazione renale dei farmaci è generalmente di I
ordine. Quando si parla di cinetica di primo ordine si intende cinetica che è indipendente dalla
concentrazione e quindi si può avere un metabolismo con cinetica di ordine I ➔tutti i farmaci che
sono soggetti a cinetica di ordine I hanno una clearance che ha un valore costante e che è
indipendente dalla concentrazione plasmatica. Una cinetica di ordine I è una
cinetica non saturabile e per cui la velocità il metabolismo è proporzionale alla concentrazione del
farmaco➔ quindi per tutti i farmaci in cui è presente.

Meccanismo di eliminazione passiva


I meccanismi di secrezione/escrezione attiva sono saturabili e anche alcuni meccanismi del
metabolismo possono essere saturabili vuol dire che al disopra di una determinata concentrazione
il meccanismo è saturo quindi devono avvenire diversi cicli del metabolismo affinché tutta la
molecola venga metabolizzata e lo stesso per quello che riguarda l’e screzione. Nel caso di
meccanismi saturabili si parla di meccanismi di fase o ordine 0 quindi questi meccanismi si hanno
per pochi farmaci. La maggior parte dei farmaci vengono metabolizzati ed eliminati per
meccanismi di ordine I. Nell’unità di tempo viene eliminata una
frazione costante (Ke) della quantità di farmaco presente nell’organismo. La clearance renale per
tutti i farmaci che sono soggetti a meccanismi di eliminazione di ordine I dipende da quest a
formula C = U x V / P.
 U = Concentrazione del farmaco nell’urina;
 V = Volume urina in 1 min;
 P = Concentrazione del farmaco nel plasma.
 Cl = 0 quantità di farmaco nell’urina è uguale a 0 ➔quindi viene completamente riassorbito
(non è eliminato) (es. glucosio).
 Cl = volume di plasma ultrafiltrato (Cl=130 ml/min) ➔ Non si lega alle proteine, non subisce.
Né riassorbimento né secrezione quindi la Cl è dovuta al fatto solo che c’è questa
ultrafiltrazione.
 Cl < volume di plasma ultrafiltrato➔ il farmaco viene in parte riassorbito
 Cl > volume di plasma ultrafiltrato ➔il farmaco viene in parte secreto
 Cl = flusso plasmatico renale (acido Para Amino Ippurico, AI), quindi questo composto viene
filtrato e viene secreto attivamente in modo che tutto il plasma viene completamente
depurato da questo composto in un unico passaggio attraverso il rene ➔ quando tutto il
plasma viene depurato nell’unità di tempo abbiamo una CLEARANCE di 650 ml/min perché
naturalmente in questo caso abbiamo che la Cl è uguale al volume plasmatico che viene
depurato.

Biodisponibilità di un farmaco
La biodisponibilità del farmaco è definita come la
percentuale di farmaco somministrato che
raggiunge non modificato il circolo sistemico.
Questa percentuale è calcolata partendo dalla
considerazione che la biodisponibilità di un
farmaco somministrato per via endovenosa è pari
al valore del 100%.

Viceversa la biodisponibilità di un farmaco


somministrato per via orale è una percentuale di
questa (ovvero del 100%) e si calcola andando a
calcolare sperimentalmente l’area sotto la curva
(AUC) che rappresenta la quantità di farmaco che
raggiunge la circolazione quindi si fa un’integrale
dell’area sotto questa curva.

La biodisponibilità di un farmaco somministrato


da via orale dipende da questi fattori:

 forma farmaceutica del farmaco;


 proprietà fisico-chimiche del farmaco (liposolubilità, grado di ionizzazione, peso molecolare);
 eventuale presenza di cibo;
 pH e motilità del tratto gastroenterico;
 contemporanea somministrazione di altri farmaci;
 esteso metabolismo pre-sistemico (la dose somministrata per via orale deve essere
superiore a quella somministrata per via endovenosa).

In condizioni fisiologiche standard la biodisponibilità è del 75% (75% della dose somministrata
arriva alla circolazione sistemica ➔ condizione ottimale) e naturalmente questo non è sempre
possibile perché dipende da tanti altri fattori. La biodisponibilità per via orale è sempre più bassa
di quella che si ha per via intramuscolare, che è più bassa di quella che si ha per via sistemica.

Sapere la biodisponibilità è importante perché la concentrazione plasmatica di un farmaco


somministrato per la stessa via (orale in questo caso) sia nell’interno di un determinato intervallo.
Esiste una concentrazione minima efficacie al di sotto della quale non si raggiunge la
concentrazione che ha efficacia farmacologica. Bisogna fare attenzione a tutti i fattori che possono
condizionare la concentrazione plasmatica quindi l’efficacia terapeutica.
Farmaci che hanno la stessa concentrazione di principio attivo nella compressa e sono
bioequivalenti danno una biodisponibilità simile.
La biodisponibilità di un farmaco dipende anche della complessità dell’organismo.
L’unità madre-feto è un modello a più compartimenti, estremamente complesso. I modelli a
compartimento servono per capire determinati concetti e, quindi, la semplificazione del modello
ci fa comprendere il concetto che poi viene automaticamente modificato con l’aumento della
complessità della situazione.

Curva di decadimento della concentrazione


plasmatica in scala lineare
Se vediamo il modello super semplificato; il
meccanismo è considerato come un volume unico. Si
ha una curva costituita da due curve che si intersecano:
la prima curva rappresenta la distribuzione del farmaco
all’interno del compartimento unico. L’organismo
umano non è un’compartimento chiuso quindi oltre
alla fase di distribuzione del farmaco all’interno del
compartimento ci sono vari meccanismi di eliminazione
del farmaco che sono il meccanismo di eliminazione
renale, fetale, il metabolismo, attraverso il sudore e il
respiro.

Successivamente alla fase veloce si ha la fase lenta che


non è uguale per tutti i farmaci e la fase lenta dipende da tutti i meccanismi messi insieme che
sono espressi con la seguente formula: 𝑪(𝒕) = 𝑪(𝟎) ∙ 𝒆𝒙𝒑−𝑲𝒆𝒍 ∙ 𝒕
ciascun farmaco ha una costante di eliminazione specifica e alcuni hanno una costante maggiore e
più rapida, mentre per altri è minore e più lenta.

Emivita di un farmaco
L’emivita di un farmaco è il tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica di un farmaco
si riduca della metà dopo un’unica somministrazione e prende anche il nome di tempo di
dimezzamento (t1/2).

Nel caso di composti di farmaci che subiscono processi di eliminazione e di metabolismo di primo
ordine, e quindi sono reazioni non saturabili, il tempo di emivita è sempre costante. Se inseriamo
in un grafico la concentrazione plasmatica in ordinata e il tempo in ascissa si nota che farmaci
eliminati per cinetica di ordine 1 hanno cinetiche di tipo esponenziale e sono indipendenti dalla
dose somministrata di farmaco.
Questo non è vero per i farmaci che hanno cinetiche di ordine 0, ovvero che sono saturabili, e in
questo caso l’emivita dipende dalla dose: tanto più alta sarà la dose tanto più lunga sarà l’emivita.
Prendiamo come esempio un farmaco che passa attraverso il fegato e trova un enzima che è
saturato, quindi l’enzima si satura ad una determinata concentrazione/dose del farmaco.
Per esempio: l’enzima che metabolizza l’aspirina si satura a 300mg e quindi al di sotto di 300 mg
tutta l’aspirina che passa attraverso il fegato viene metabolizzata, con conseguente emivita molto
breve. Invece per i dosaggi superiori saranno necessari pi ù passaggi attraverso il fegato affinché
tutta l’aspirina possa essere metabolizzata. (Tanto più alto è il dosaggio tanta più alta è l’emivita.)
L’emivita può variare a seconda delle condizioni e se il metabolismo viene inibito allora l’emivita
aumenterà. L’emivita a tempo di dimezzamento è importante:

 per determinare l’intervallo tra le somministrazioni di un farmaco;


 può costituire una discriminante per scegliere un farmaco entro una data categoria (es.
benzodiazepine);
 influenza il grado di accumulo di un farmaco dopo somministrazioni ripetute;
 definisce il tempo di wash-out di un farmaco. Per determinati trattamenti, prima di iniziare un
nuovo farmaco, dobbiamo aspettare il wash-out, cioè che il paziente sia libero dal farmaco nel
plasma e nei tessuti.
Farmaci che hanno emivita breve devono essere somministrati in maniera ravvicinata per avere
concentrazioni plasmatiche stabili. Tanto più breve è l’emivita di un farmaco tanto più inferiore è
l’intervallo tra le somministrazioni.
Facciamo il caso di un farmaco con emivita breve che deve essere somministrato 4 volte al giorno
per avere una concentrazione plasmatica sempre all’interno dell’intervallo standard e quindi si
tratta di un farmaco che ha necessita di 4 somministrazioni giornaliere ➔ il paziente deve alzarsi
almeno una volta la notte, ma questa posologia non è ben accetta dal consumatore quindi si
preferiscono farmaci con emivita più lunga con 2 somministrazioni al giorno. D’altra
parte la somministrazione di un farmaco con emivita breve può causare fenomeni di accumulo con
reazioni avverse gravi.

Questo grafico illustra l’andamento nel tempo della concentrazione plasmatica di un farmaco
somministrato o per via di infusione continua o per via orale. Lo steady state è lo stato di
equilibrio della concentrazione plasmatica. Quando si va a interrompere la somministrazione si ha
un andamento esponenziale verso lo zero, ma dal punto di vista matematico non si arriva mai allo
zero assoluto. Per la via orale si hanno due esempi: nella curva nera (B) si hanno somministrazioni
più ravvicinate, e nella curva rossa (C) si hanno somministrazioni con dosaggi doppi più lontani nel
tempo. In seguito alla somministrazione orale la curva teorica, cioè lo steady state, non si
raggiunge mai, ma si hanno delle variazioni significative intorno alla curva ideale: queste variazioni
sono più piccole nel caso della somministrazione di una dose di 100mg due volte al giorno. Per
raggiungere dosaggi plasmatici all’intorno dello steady state sono necessarie 6/7
somministrazioni. Il dimenticarsi di una dose fa calare la concentrazione plasmatica al 50% e non è
la stessa cosa fare somministrazioni doppie rispetto a somministrazioni singole (si potrebbero
avere dei disagi). Inoltre sono necessarie 10 emivite per eliminare il 99,9% del farmaco ma con
almeno 7 emivite si ottenere il wash-out del farmaco (< 1%).
Farmacodinamica
La farmacodinamica si definisce come i meccanismi generali che permettono ai farmaci di avere i
loro effetti farmacologici, e quindi definisce il come i farmaci modificano la funzione degli organi,
tessuti e cellule dell’organismo per avere un effetto sul paziente ma anche un effetto non voluto
(tossico, reazione avversa, effetto collaterale).

In poche parole si tratta dello studio del meccanismo d’azione di un farmaco e dei suoi effetti
biochimici e fisiologici. Un farmaco non crea effetti, ma semplicemente modula effetti biologici
che sono preesistenti.

Un farmaco per avere un effetto deve avere un bersaglio cellulare, ovvero un recettore che
modifica delle risposte biologiche all’interno delle cellule; pertanto i farmaci sfruttano delle
reazioni o degli effetti biologici o dei meccanismi che sono già presenti all’interno del nostro
organismo combinandosi con molecole già presenti nel nostro organismo (ovvero i recettori).

Recettori dell’azione dei farmaci


I recettori dell’azione dei farmaci sono presenti grazie alla presenza di molecole endogene
(neurotrasmettitori, ormoni, ioni, proteine), che vanno a modificare in maniera fisiologica ma
anche patologica l’azione dei farmaci. I recettori sono già presenti nel nostro organismo e la
maggior parte dei farmaci (pochi agiscono indipendentemente da recettori) agiscono andando ad
interagire con recettori.

Più di 100 anni fa Ehrlich, un immunologo, definì questo concetto molto prima che si fossero
scoperti i primi recettori con questa frase “Corpora non agunt nisi fixata”, che vuol dire che i
farmaci che sono composti non agiscono a meno che non i nteragiscano con dei recettori.

Solo pochissimi composti utilizzati come farmaci agiscono senza interagire con dei recettori e sono
gli antiacidi-tamponi, gli agenti chelanti, i diuretici osmotici, gli agenti adsorbenti (come il
carbone attivato) e l’acqua ossigenata. A parte questi, tutti gli altri farmaci agiscono su recettori e
anche se non sono ancora stati evidenziati/definiti sappiamo sicuramente che i farmaci agiscono
sui recettori.

Si definisce “recettore” (scoperti nella metà degli anni ‘70) il componente di una cellula che
interagisce con un farmaco dando inizio alla catena di eventi biochimici che portano agli effetti
farmacologici osservati.

Tipologie di recettori:

 recettori classici di sostanze endogene (neurotrasmettitori, ormoni…) => membrana,


 enzimi (aspirina inibisce la cicloossigenasi),
 trasportatori (farmaci antidepressivi che sono inibitori del trasporto della serotonina),
 canali ionici (anestetici locali e farmaci calcio antagonisti),
 acidi nucleici (molti antibiotici o antimicotici hanno come recettore DNA o RNA) ,
 proteine strutturali (la colchicina impedisce la polimerizzazione della tubulina).

Un RECETTORE è una macromolecola che interagisce in maniera specifica con un


neurotrasmettitore endogeno, con un ormone o con un farmaco esogeno dando inizio a una
catena di eventi biochimici che porta ad una risposta biologica.

Esistono quattro diverse famiglie di recettori:

 CANALI IONICI REGOLATI DA LIGANDI (RECETTORI IONOTROPI) = nel caso di un recettore


nicotinico il canale si apre, fa passare il sodio ed è presente a livello delle giunzioni
neuromuscolari, a livello dei gangli, e anche a livello del SNC.
Il farmaco, legandosi al recettore, modifica la conformazione tridimensionale del recettore
stesso; ciò determina l’apertura del canale e il passaggio dello ione dall’esterno della
membrana all’interno della membrana. Questo passaggio causa una rapida depolarizzazione
della membrana che se raggiunge un valore soglia fa partire un potenziale d’azione e quindi
determina la contrazione muscolare. I recettori ionotropi sono recettori che hanno un
effetto estremamente vasto e il cui effetto si ha nell’arco di millisecondi.
 RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G (RECETTORI METABOTROPI) = questi sono recettori
che una volta attivati dal ligando si accoppiano alle proteine G, le quali possono essere di
tipo inibitorio o di tipo stimolatorio e che con reazioni (generalmente di fosforilazione) vanno
ad aumentare o diminuire la concentrazione intracellulare e hanno ulteriori modificazioni su
vari effetti cellulari. Il meccanismo prevede la modificazione dei composti, di secondi
messaggeri, di canali e di proteine all’interno della cellula: si tratta di reazioni chimiche di
fosforilazione che hanno dei tempi più lunghi ➔ l’effetto di questi recettori si ha nel arco di
secondi e quindi sono più lenti rispetto ai recettori canali. Tutti i recettori del sistema
simpatico (responsabili del battito cardiaco, della pressione arteriosa etc.) sono recettori
accoppiati alle proteine G.
 RECETTORI ACCOPPIATI A CHINASI = si tratta di recettori di membrana vanno a modificare la
fosforilazione quindi le vie intracellulari per poi modificare la trascrizione genica, la sintesi
proteica ➔ sono dei meccanismi più complessi con tempi più lunghi.
 RECETTORI NUCLEARI = sono dei recettori intracitoplasmatici, come i recettori per ormoni
estrogeni e tutti gli ormoni che derivano dalla biosintesi del colesterolo e quindi gli ormoni
sessuali e i corticosteroidi. I recettori nucleari hanno tutti un meccanismo che comprende in
parte il passaggio del recettore attivato nel nucleo, dove si ha la modificazione della
trascrizione genica (modificazione in senso positivo con aumento della trascrizione genica,
dell’espressione di determinate proteine oppure diminuzione dell’espressione di altre
proteine) ➔ sono dei meccanismi lenti.

Legame farmaco-recettore
Generalmente il legame farmaco-recettore (F-R) è un legame reversibile nel 95% dei casi. Si tratta
di un legame reversibile perché il legame chimico tra farmaco e recettore è dovuto a legami
deboli, ovvero legami ionici, ponti idrogeno, attrazioni di Van der Waals e interazioni idrofobiche.

Nel legame reversibile si ha un equilibrio tra il recettore libero e il farmaco libero con il complesso
farmaco-recettore molecole libere di recettore e molecole libere di farmaco sono in equilibrio
dinamico.

Un legame irreversibile si ha quando il farmaco si lega con legami covalenti al suo recettore: in
questo legame l’effetto della molecola si esaurisce fino a quando sono state ripristinate nuove
proteine recettoriali. Nel caso di legame irreversibile l’emivita del farmaco non è uguale all’emivita
dell’effetto farmacologico.

L’aspirina è un farmaco molto particolare e il suo legame con il recettore è irreversibile; inoltre
anche l’acido acetilsalicilico acetila irreversibilmente l’enzima cicloossigenasi (COX).
il meccanismo di attacco e distacco del farmaco-recettore è quello che causa l’effetto biologica. Il
legame farmaco-recettore è selettivo e il neurotrasmettitore si può legare a vari sottotipi
recettoriali. Ad esempio l’adrenalina si può legare a tutti i sottotipi recettoriali.

Nel caso dei farmaci antagonista β1 e antagonista β2: l’antagonista beta 1 si lega solo al recettore
β1, l’antagonista β2 si lega sia al recettore β2 che al β1. ➔ si ha una certa selettività d’azione che
non è assoluta ma dipende dalla dose. Se si aumenta la dose del farmaco e tutti i recettori A sono
saturi e legati a farmaci, alcuni farmaci andranno a legarsi al recettore B e l’affinità non è molto
elevata ma in qualche modo (dipende dalla dose) il farmaco si lega al recettore.

La selettività non è assoluta, ma dipende della dose del farmaco: più un farmaco è selettivo per un
determinato recettore minore sarà l’affinità del farmaco per gli altri recettori. La selettività serve
perché minore è la selettività d’azione maggiore sarà il rischio di effetto collaterale; anche la
tossicità di causare reazioni avverse dipende dalla selettività e dal dosaggio (al di sotto di un
determinato dosaggio il farmaco sviluppa una certa tossicità): al di sopra di una determinata dose
il farmaco si può legare a determinati recettori anche se non ha una estrema affinità.

Il legame farmaco-recettore è anche stereospecifico e per stereo-specificità si intende un caso


molto frequente in cui in una molecola organica si ha un carbonio asimmetrico cioè un atomo di
carbonio che è al centro di una piramide al cui vertici ci sono sostituenti diversi .
Nell’adrenalina il carbonio è legato a 4 gruppi che sono diversi tra di loro e in questo caso
possiamo avere 2 stereoisomeri: i 4 gruppi che si legano al carbonio si possono disporre nello
spazio in maniera speculare ma non identica e quindi i due composti sono uguali dal punto di vista
chimico ma sono diversi nella stereo-selettività e per questo motivo non sono mai sovrapponibili.
Solo uno dei 2 stereoisomeri, ovvero L-adrenalina è quello che si lega bene al recettore e in
generale tra due stereoisomeri si lega bene solo una che è la forma L.

Efficacia di un farmaco
Non tutti abbiamo le stesse caratteristiche genetiche e non tutti rispondiamo allo stesso modo ai
vari farmaci. Il trattamento antibiotico facilita la selezione di ceppi resistenti e i trattamenti
farmacologici devono essere seguiti, quindi, alla lettera.

I meccanismi di tolleranza sono quei meccanismi che consentono la distruzione rapida del
recettore; ad esempio un meccanismo responsabile della tolleranza è il metabolismo accelerato,
per esempio mediante l'induzione di enzimi epatici, come gli enzimi del citocromo P-450. Altri
possibili meccanismi sono una diminuzione nell'affinità di legame tra un farmaco e un recettore e
una diminuzione nel numero di recettori. I meccanismi responsabili della tolleranza al farmaco non
sempre sono noti e, generalmente, la tolleranza porta ad aumentare le dosi di un farmaco
richiesto per produrre lo stesso effetto.

L’efficacia di un farmaco dipende dalla variabilità dei farmaci, dal numero di molecole del farmaco
(al di sotto di una certa dose non si raggiunge una concentrazi one plasmatica efficace e efficiente)
presenti presso il sito recettoriale, dal numero dei recettori e dalle loro proprietà e dall’affinità del
farmaco per il recettore stesso (maggior affinità maggior legame).

L’interazione tra un farmaco e un recettore segue la legge dell’azione di massa: l'azione di un


farmaco è la formazione di un complesso reversibile ed è proporzionale al numero dei recettori
occupati. Si calcola la costante di dissociazione del complesso F-R: Kd = 1/ Ka dove Ka=costante di
affinità e Kd = costante di dissociazione. Se la Ka >Kd di forma maggiore quantità di complesso ➔
effetto significativo.
La costante di dissociazione che l'inverso della costante di affinità, quindi maggiore è l'affinità
minore sarà la costante di dissociazione.

Classi dei farmaci


I farmaci si suddividono in due grandi classi: i farmaci agonisti e i farmaci antagonisti.
Un farmaco agonista è un farmaco che si lega ad un recettore in modo di generare una risposta
biologica e mima gli effetti biologici di composti endogeni. Mentre un farmaco antagonista è un
farmaco che, pur legandosi ad un recettore è incapace di produrre una risposta biologica, ma
inibisce (parzialmente o completamente) l’effetto di un agonista, che agisca attraverso lo stesso
recettore.

Curva dose-effetto
Teoria dell’occupazione recettoriale di Clark: l’effetto di
un farmaco è proporzionale al numero di recettori
occupati dal farmaco e anche dalla dose del esso.
L’effetto massimale si ha quando tutti i recettori sono
occupati per cui aumentando la concentrazione del
farmaco non si avrà un aumento della risposta. ➔teoria
poi rielaborata da Stephenson e Ariens. L’aumento
dell’effetto non è lineare in quanto la curva è un’iperbole
che tende all’effetto massimale 100%.
Curva dose-effetto
semilogaritmica
Si tratta di una curva
sigmoide in cui esiste un
determinato intervallo di
concentrazione la cui
risposta è lineare:
all'aumentare del
logaritmo della dose
abbiamo un aumento di
tipo lineare. Su questa
curva si notano due
parametri che sono
l’effetto massimale o massimo, che rappresenta l’efficacia di un farmaco (che si raggiunge quando
tutti i recettori del sistema sono occupati), e la potenza, che si definisce come la dose di farmaco a
cui si ha il 50% dell’effetto (=il 50% dei recettori sono occupati).

La curva è caratteristica per ogni determinato farmaco agonista e serve per andare a comparare i
farmaci. I farmaci che appartengono alla stessa categoria terapeutica hanno un’efficacia uguale
per tutti ma una potenza che non è uguale per tutti. Uno spostamento a destra di una curva dose-
risposta sta ad indicare che il farmaco è meno potente e quindi è necessaria una dose maggiore
per avere il 100% d’effetto. Mentre i farmaci che hanno una curva spostata verso sinistra hanno
potenza crescente.

La potenza è una caratteristica intrinseca del farmaco; mentre l’efficacia è una caratteristica che
non dipende solo dal farmaco ma dipende anche dal numero di recettori che sono presenti nel
nostro organismo, e quindi con lo stesso farmaco, che in condizioni normali ha la stessa efficacia,
se il numero di recettori diminuisce o scompare l’efficacia diventa zero. Quando Il numero di
recettori diminuisce (come si può avere in alcuni meccanismi di tolleranza) l’efficacia del farmaco
va a diminuire.

L’efficacia dipende anche da un altro parametro che dipende dal farmaco stesso ma anche
dell’interazione farmaco-recettore e l’affinità intrinseca (il farmaco agonista una volta legato al
recettore deve causare una risposta biologica). L’attività intrinseca è la capacità di un farmaco di
attivare un recettore in seguito al legame e si tratta di un parametro che determina l'efficacia.
Deduciamo quindi che potenza ed efficacia non sono caratteristiche che vanno di pari passo.
L’efficacia è determinata dall’attività intrinseca, o parametro alfa.

Efficacia e potenza dei farmaci


analgesici
In questo grafico sono mostrati vari
andamenti di efficacia e potenza di
farmaci analgesici. Le prime curve
mostrano grafici di farmaci della
classe degli oppioidi, mentre le altre
di farmaci della classe dei FANS.
Da questi grafici si nota che i farmaci
della classe degli oppioidi sono più
efficaci e più potenti rispetto ai FANS.
All’interno degli oppioidi il fentanyl è il più potente, mentre la morfina è il meno potente.
Viceversa, come efficacia sono tutti paragonabili.

Farmaci agonisti
I farmaci agonisti si suddividono in due classi in base alla risposta massima che si ottiene quando
tutti i recettori sono occupati:

 agonista totale o pieno: ad occupazione recettoriale 100% dà una risposta massimale, ovvero
dà un 100% dell’effetto, che è determinabile dalla risposta fisiologica la quale è massimale;
 agonista parziale: ad occupazione recettoriale completa dà una risposta massima inferiore
rispetto a quella data dall’agonista totale a cui segue un’efficacia minore. L’agonista parziale
agisce sullo stesso recettore dell’agonista pieno, ma non è in grado di produrre un effetto
massimale.

Nel grafico di destra, i farmaci A e B hanno la stessa efficacia e sono entrambi agonisti pieni,
mentre il farmaco C ha un’efficacia inferiore e si definisce come agonista parziale.
Il fatto che il farmaco C sia un agonista parziale dipende dal termine α / attività intrinseca, cioè la
capacità di un farmaco di attivare il proprio recettore quando si ha un legame. Per definizione i
farmaci agonisti pieni hanno un’attività intrinseca pari a 1, mentre i farmaci agonisti parziali
hanno un’attività intrinseca compresa tra 0 e 1.

Farmaci antagonisti
Il farmaco antagonista è un farmaco che, pur legandosi ad un recettore, è incapace di produrre
una risposta biologica e piuttosto inibisce (parzialmente o completamente) l’effetto di un farmaco
agonista che agisce attraverso lo stesso recettore a cui si è legato l’agonista. I
farmaci antagonisti sono suddivisi in 2 sottoclassi, a seconda che competano o meno con
l’agonista per il legame col recettore: farmaco antagonista competitivo, o sormontabile, e
farmaco antagonista non competitivo, o insormontabile.
- Farmaco antagonista competitivo -
Si tratta di un farmaco che si lega
con legami reversibili allo stesso
sito attivo (su cui si lega
normalmente il farmaco agonista)
formando un complesso
(RF)reversibile e inattivo.
L’antagonista blocca quindi il
legame dell’agonista al suo sito
recettoriale e così ferma la cascata
di eventi

intracellulari (secondi messaggeri) che portano all’attivazione della cellula, de ll’organo, del
sistema. In questo caso il farmaco agonista e l’antagonista competono per lo stesso sito
recettoriale; con l’aumentare della concentrazione dell’agonista l’effetto dell’antagonista viene
spiazzato dalla presenza di molte molecole di agonista. Il legame deve essere reversibile proprio
per permettere lo spiazzamento.

Come si valuta l’attività di una molecola antagonista competitivo? A questo proposito, per
quanto riguarda gli antagonisti competitivi, si afferma che si può sempre trovare una
concentrazione (elevata) di agonista che spiazza l’antagonista dal sito recettoriale e quindi,
aumentando la concentrazione di agonista, si può generare lo stesso effetto massimo ottenuto in
assenza dell’antagonista.

La curva dell’agonista puro (nera) fa vedere che all’aumentare della dose si ha l’aumento
dell’effetto fino al 100% (antagonista 0). Le altre curve sono ottenute con dosi crescenti di
antagonista: antagonista 1 curva rossa, antagonista 10 curva verde e antagonista 100 curva blu.
Ciascun punto della curva, mantenendo costante la concentrazione dell’antagonista, rappresenta
l’effetto all’aumentare della dose dell’agonista e vediamo che, all’aumentare dell’agonista, si
raggiunge sempre l’effetto massimale.
Quando andiamo a studiare in modo sperimentale l’effetto di un farmaco antagonista e otteniamo
curve portate verso destra, sappiamo che il nostro antagonista è competitivo e sormontabile. Un
antagonista competitivo sposta la curva dose-risposta dell’agonista verso destra, ovvero riduce la
potenza dell’agonista.

- Farmaco antagonista non competitivo -


Il farmaco antagonista non competitivo o insormontabile è una molecola che si lega in modo
irreversibile al sito di legame del farmaco agonista. Inoltre, il legame antagonista-recettore può
avvenire su un sito “allosterico” e rendere il recettore meno accessibile all’attivazione da parte
dell’agonista.
Nel secondo tipo di legame, se l’agonista si lega al proprio sito recettoriale, che è diverso da quello
dell’antagonista, il legame dell’antagonista al sito recettoriale modifica in modo allosterico il sito di
legame dell’agonista impedendo la risposta biologica.

Il legame di un antagonista non competitivo al recettore è di tipo non sormontabile, in quanto un


legame covalente o che porta modificazioni di tipo allosterico non può essere spiazzato
aumentando la dose dell’agonista.

Come si valuta l’attività di un antagonista non competitivo?

La curva nera è quella dell’agonista puro senza antagonista, mentre le altre hanno concentrazioni
crescenti di antagonista (1/10/100). Da queste curve si nota che, all’aumentare della
concentrazione dell’agonista, non si sormonta l’effetto dell’antagonista e quindi un farmaco
antagonista non competitivo deprime l’effetto massimo ottenibile anche con dosi elevate
dell’agonista senza modificarne la potenza: così si diminuisce l’efficacia anche se la potenza non
cambia. Per i farmaci antagonisti l’attività intrinseca è pari a 0.

Sicurezza di un farmaco
Un farmaco ideale dovrebbe avere un meccanismo specifico e selettivo, deve essere attivo a basse
dosi, deve avere una buona potenza, una buona efficacia, e, infine, una tossicità trascurabile o
assente. Tutti i farmaci però sono caratterizzati dal rapporto beneficio-rischio e quindi dobbiamo
fare in modo che il rischio sia inferiore al rischio. Il rischio e il beneficio del paziente va valutato
anche sulla base della patologia: ci sono patologie gravi che vengono contrastate con farmaci che
possono avere rischi elevati per il paziente, ma si fa sempre riferimento alla bilancia rischi/
benefici.
Nel caso di una donna in gravidanza e in
allattamento, si deve tenere conto non
solo della madre, ma anche del feto e il
neonato.
Come si valuta la sicurezza di un farmaco?

La sicurezza di un farmaco è valutata con


un parametro, detto indice terapeutico,
che viene ottenuto sperimentalmente con
delle curve, come in questo grafico, in cui
si mette in ascissa il dosaggio e in ordinata
la percentuale dei soggetti trattati. Si
rappresenta l’effetto benefico in nero, in
cui all’aumentare della dose si vede che aumenta la risposta positiva sui soggetti trattati, fino ad
ottenere, a dosi elevate, che tutti i soggetti rispondono al trattamento in modo positivo: efficacia
del farmaco.

Nella curva rossa si mette l’effetto tossico,


che qui non è definito, e si mettono in
pratica tutte le reazioni avverse: l’effetto più
grave è ovviamente la mortalità.
Andiamo a valutare due parametri: la dose
efficace 50 (la dose che causa la risposta nel
50% dei soggetti) e la dose tossica 50 (la
dose che causa tossicità nel 50% dei soggetti
trattati); il rapporto tra il secondo e il primo
definisce il valore dell’indice terapeutico e
maggiore è questo rapporto più sicuro è il
farmaco. Il primo grafico è perciò un
esempio di farmaco più sicuro rispetto al secondo, in quanto il rapporto è maggiore.

Si definisce un farmaco sicuro come un farmaco che ha indice terapeutico superiore o uguale a 10,
e quindi la dose efficace50 deve essere superiore di almeno 10 volte rispetto alla dose tossica50.
Nel grafico, più ravvicinate sono le curve meno sicuro sarà il farmaco.

Un altro parametro è la finestra terapeutica, cioè l’intervallo di concentrazioni in cui si osserva un


buono risultato terapeutico senza comparsa di effetti collaterali. Nel primo caso la finestra
terapeutica è ampia, al contrario del secondo.

La tossicità dipende dalla dose, ma anche dalla variazione individuale: ricordiamoci che i farmaci
evacuanti sono tra i farmaci di sui si abusa e che portano relazioni avverse estremamente
importanti.
Farmacocinetica nell’unità madre-feto
Nella farmacocinetica l’unità madre-feto assume delle caratteristiche importanti e spesso l’unione
di questi due individui sono considerati come orfani per la farmacologia.

Passaggio di farmaci attraverso la barriera placentare


La maggior parte dei farmaci che erano nel sistema circolatorio materno passano attraverso la
placenta, in quanto la funzione primaria della placenta è quella di promuovere il trasporto
selettivo di nutrienti, catabolismi e di gas tra madre e feto.
La placenta non è un semplice membrana, ma è permeabile e dotata di sistemi attivi di trasporto e
di sistemi metaboliti: già la placenta è in grado di trasformare farmaci che possono essere
trasportati sotto forma di metaboliti. La placenta è un organo attivo metaforicamente, quindi è in
grado di biotrasformare e detossificare in certa misura i composti esogeni nocivi, ma purtroppo
molti farmaci non vengono detossificati completamente e possono avere effetti nocivi sul feto.

All’equilibrio le concentrazioni di composto tossico e/o dei suoi metaboliti nel sangue materno e in
quello fetale sono simili: per composti che hanno un alto volume di distribuzione (Vd) nel sangue
materno, e quindi anche bassa concentrazione plasmatica, le possibilità di una loro concentrazione
nel sangue fetale sono molto ridotte, ma ciò non significa che non siano dannose per il feto stesso.
Esistono anche grandi organismi che possono passare dal sangue materno al sangue fetale e sono
ad esempio organismi di origine esogena, quali il virus della rosolia, lo spirocete della sifilide, ma
anche globuli rossi sono in grado di passare la barriera placentare.

La diffusione attraverso la placenta dipende dal gradiente di concentrazione materno-fertile, dalla


superficie e spessore delle membrane placentari (non hanno stesso spessore tra fine e inizio
gravidanza) e dalle caratteristiche chimico fisiche delle molecole che diffondono. Altri parametri
che possono influenzare la diffusione semplice attraverso la placenta sono il pH del sangue
materno e fetale e il legame alle proteine plasmatiche nel sangue materno e fetale. Se si
tratta di molecole molto liposolubili, il fattore limitante è il flusso dalla madre alla placenta
(passaggio tanto maggiore quanto lo è il flusso placentare), mentre per le molecole polari o idrofile
esse passano la membrana lentamente e il fattore limitante diventa la velocità di passaggio o
diffusione attraverso le membrane.

Fattori che influenzano il passaggio placentare


Questi fattori sono la liposolubilità/ionizzazione, ovvero i farmaci liposolubili diffondono
rapidamente mentre i farmaci ionizzati diffondono più lentamente, e le dimensioni/peso
molecolare. Per quest’ultimo fattore se il peso molecolare è tra 250-500 la diffusione è buona,
mentre se è tra 500-1000 si hanno difficoltà di diffusione e al di sopra di 1000 il passaggio è
limitato a meno che non ci siano meccanismi di trasporto.

- Proteine di trasporto -
Esistono delle proteine di trasporto, le quali appartengono alla classe delle ABC, di cui fanno parte
anche le P-gp, BCRP, MRP1, MRP2, MRP3. Queste proteine sono presenti non solo sulla placenta,
ma anche sulla barriera emato-encefalica, nel fegato, nei reni e nei polmoni. Si tratta
di proteine che fisiologicamente proteggono tessuti e organi, in questo caso il feto, dall’effetto
nocivo di composti esogeni: consumando energia agiscono con un meccanismo di
retrotrasporto in modo da retrotrasportare farmaci, che erano passati dal sangue materno verso il
tessuto connettivo fetale attraverso la placenta. Il loro trasporto è contro gradiente di
concentrazione e hanno tantissime isoforme, solitamente presenti quindi sulla membrana apicale.

Il problema è che questi trasportatori ABC possono essere sito di interazioni tra farmaci e tra
composti xenobiotici e farmaci: è pertanto fondamentale per il benessere del feto cercare di
evitare qualsiasi tipo di interazione con i farmaci nel caso questi venissero retrotrasportati. Vi
possono essere xenobiotici che vanno ad inibire questi meccanismi e in questo modo, a causa di
meccanismi di competizione con altri farmaci, potrebbero arrivare al feto stesso con effetti nocivi.

Modifiche parametri farmacocinetici


Per quanto riguarda l’unità madre-feto, possono esserci anche modifiche dei vari parametri
farmacocinetici, che possono portare a variazioni dell’emivita dei farmaci e a minore
biodisponibilità.

Questa tabella, presa da un lavoro pubblicato nel 2016, mostra le modifiche di vari parametri
farmacocinetici: si tratta di risultati poco presenti in letteratura ed esistono infatti pochi studi di
farmacocinetica fatti sulla donna in gravidanza e quelli fatti sono basati su poche donne e su
parametri variabili.
Secondo ricerche del 2013, negli Stati Uniti almeno il 64% delle donne in gravidanza assume 1 o
più farmaci durante la gravidanza e circa 2/3 di questi farmaci non sono mai stati formalmente
studiati nelle donne in gravidanza. In conclusione spesso le donne assumono farmaci senza
prescrizione medica, ma ci sono anche donne che hanno determinate patol ogie, quali epilessia,
malattie psichiatriche, ipertensione, diabete, che devono essere seguite e che devono prendere
farmaci. È importante monitorare tutti i farmaci presi dalla donna in gravidanza e soprattutto i
farmaci con basso indice terapeutico.

La fisiologia materna in gravidanza influenza la farmacocinetica e la donna in gravidanza ha:


 Vd aumenta (ritenzione di liquidi e sodio),
 aumentato flusso renale ed eliminazione di farmaci attraverso questa via,
 diminuita concentrazione di albumina plasmatica (importante per i farmaci che si legano alle
proteine),
 aumentata attività in generale dei P450 epatici e del metabolismo di fase II (variazione
biodisponibilità dei farmaci ed eliminazione epatica),
 in generale, una redistribuzione del flusso ematico, che può influenzare tutti i parametri
farmacocinetici (assorbimento, distribuzione, eliminazione),
 ridotta compliance (la nausea o il vomito al mattino possono far sì che il farmaco non venga
assunto).

- Metabolismo -
Per quanto riguarda il metabolismo di fase 1, alcuni citocromi aumentano mentre altri
diminuiscono. Se il metabolismo di un farmaco aumenta, si ha una diminuzione dell’emivita con
possibile mancanza dell’effetto terapeutico, mentre se il metabolismo diminuisce si ha un
aumento dell’emivita.
Ci sono molte carenze nelle nostre conoscenze per quanto riguarda anche alcuni enzimi durante la
gravidanza, non ci sono dati completamente noti anche su enzimi importanti per il metabolismo
dei farmaci.Per quanto riguarda il trasporto, la presenza delle glicoproteine P in vari tessuti viene
modificata durante la gravidanza e ci sono molti aspetti della farmacocinetica durante la
gravidanza che hanno bisogno di studi più approfonditi.

Di conseguenza è necessario monitorare bene i farmaci che hanno un basso indice terapeutico
(nella madre) e i farmaci non dovrebbero essere usati in gravidanza, ma ciò non sempre è
possibile. Spesso è possibile sostituire un farmaco con un altro più sicuro della stessa classe, che
ha meno probabilità di causare effetti avversi in gravidanza:
 non si dovrebbero usare farmaci da banco se non sono stati prescritti dal medico,
 si preferisce usare insulina al posto di ipoglicemizzanti orali per trattare il diabete in
gravidanza, in quanto l’insulina non può attraversare la placenta e controlla meglio il
diabete;
 gli ipoglicemizzanti orali (sulfaniluree, metformina) attraversano la barriera placentare e
sono stati documentati casi di ipoglicemia nel neonato;
 come anticoagulante, per prevenire la trombosi, si usa eparina e non warfarin che è
teratogeno;
 molti antibiotici beta-lattamici, come le penicilline, sono considerati sicuri;
 gli antiipertensivi possono ridurre il flusso placentare se provocano una brusca caduta della
pressione arteriosa nella madre. Perciò le loro dosi e effetti devono essere strettamente
monitorati. Alcuni antiipertensivi di grande uso sono controindicati in gravidanza, come gli
inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) e i diuretici tiazidici
perché tossici o teratogeni.

Teratogenesi
Si tratta della genesi di neonati con caratteristiche modificate e dipende da vari fattori e anche
dall’assunzione di farmaci, che passano la barriera placentare e vanno a modificare la morfogenesi
e che hanno una serie di effetti su vari tessuti e organi che si formano nelle settimane in cui i
farmaci sono stati assunti dalla donna in gravidanza.

Esempio della Talidomide: una tragedia europea


La talidomide, nata da un brevetto tedesco della Chemie Gruenthal del 1953, aveva passato vari
test sulla sicurezza negli animali da esperimento, soprattutto perché non era stata somministrata
correttamente. Studi successivi dimostrarono infatti l’esistenza di tossicità
fetale (riduzione del numero
di cuccioli) e tipiche
malformazioni in specie come
il coniglio ed il ratto. Alcuni
animalisti usano questi
argomenti per confutare alla
sperimentazione animale. Se
i test fossero stati eseguiti
correttamente, la talidomide
non sarebbe mai stata
approvata per uso umano e,
quindi, da un punto di vista scientifico e bioetico, tali dati non fanno che rafforzare la necessità di
una corretta sperimentazione proclinica.

Contenga (il nome commerciale) fu ampiamente commercializzato grazie ad un’intensa campagna


pubblicitaria (“farmaco ansiolitico ed ipnotico, con effetti antiemetici e privo di effetti collaterali”),
alla pressione sulle riviste scientifiche ed alla prescrizione non obbligatoria.
Dal marzo 1961 si accumularono dati e le relazioni su casi di nefrite multipla e su altri disturbi
neurologici ma la società riesci a sopire ancora il caso. Intanto era emerso un numero
preoccupante di malformazioni neonatali peraltro estremamente rare, la focomelia. Una ditta
farmaceutica, la National Drug Company, che produceva in Inghilterra il farmaco su licenza della
Gruenthal, iniziò ad indagare sugli effetti del talidomide assunto durante la gravidanza, e fece
notare che probabilmente sussisteva una correlazione tra Contergan e focomelia. La casa tedesca
continuò ad affermare che tutti gli esperimenti condotti sugli animali avevano dimostrato che il
farmaco non esercitava alcun effetto teratogeno.

Nel 1960, Chemie Gruenthal decise di espandere il mercato negli USA, e chiese l’approvazione
della Food and Drug Administration. Non ci si aspettavano controversie e il caso fu affidato a
Kelsey, un nuovo revisore. Kelsey aveva esperienza di studi di tossicità e rifiuto di approvare la
talidomide finché non fosse stata ottenuta una documentazione migliore e più completa, anche
perché in UK stavano emergendo i dati sulla tossicità neurologica. Sebbene la consociata
americana premesse per l’approvazione, Kelsey continuò ad opporsi. La decisione non arrivò: nel
frattempo stavano emergendo i dati sulla tossicità fetale. I bambini statunitensi furono risparmiati,
non quelli europei. Sette membri della Gruenthal furono processati per falso, avevano di fatto
occultato i dati sulla tossicità. Il processo durò due anni, e nell’aprile del 1970 la compagnia si
accordò per pagare 100 milioni di marchi (50 milioni di euro) a un fondo per le 2866 vittime
tedesche.

In UK il farmaco fu commercializzato come Distaval da una Compagnia di bevande alcoliche che


tentava di entrare nel campo farmaceutico con gli stessi effetti disastrosi. La compagnia rifiutò di
pagare, ma, tuttavia, nel 1973, dopo una enorme pressione dell’opinione pubblica e il boicottaggio
dei suoi prodotti, capitolò e pagò un’ingente somma al fondo per le vittime ingl esi della
talidomide.

Circa 15000 feti sono stati colpiti, 12000 bambini in 46 nazioni colpiti da malformazioni, 8000 dei
quali sopravvissuti dopo il primo anno di vita e molti ancora vivi ma con gravi handicap. In Italia le
vittime ufficiali sono una ventina, una cifra forse sottostimata. Si avevano malformazioni
all’orecchio interno ed esterno, ai pollici, agli arti. Il periodo sensibile è dai 20 ai 36 giorni dopo
l’inizio della gravidanza ed è il periodo della teratogenesi. L’unica cosa positiva da questa tragedia,
se si può dire, è stato che tutte le agenzie hanno reso necessario il test di tossicità.
Test di tossicità
Questo test comprende lo studio degli effetti di sostanze la cui esposizione comprende il periodo
che va da prima del concepimento (per entrambi i genitori) al periodo di gestazione, alla nascita,
allo sviluppo fino all’età della pubertà.

La teratologia è la disciplina che studia gli effetti di una sostanza sullo sviluppo del feto dal
concepimento alla nascita, mentre la tossicologia riproduttiva studia gli effetti di una sostanza sul
sistema riproduttivo di entrambi i sessi. I farmaci
devono essere sottoposti a tre tipi di studi: fertilità, tossicità dello sviluppo e tossicità postnatale.
Per esaminare la possibilità che un agente possa alterare riproduzione e sviluppo si utilizzano dei
test sequenziali:
1. segmento I = fertilità generale e capacità riproduttiva,
2. segmento II = test di teratogenesi,
3. segmento III = tossicità perinatale e postnatale,
4. segmento IV= test multigenerazionali.

I test del segmento I sono effettuati su ratti con 2-3 dosi (non tossiche per la madre) e 20
animali per sesso per dose: i maschi ricevono la dose 60 gg prima dell’accoppiamento e le
femmine 14. Il trattamento continua per tutta la gestazione e l’allattamento.
Si osservano il numero di femmine ingravidate, il numero di nati morti, il numero di nati vivi e il
peso, la crescita e le condizioni generali nelle prime settimane di vita.

Nei test del segmento II le sostanze vanno somministrate per un periodo che corri sponde al
primo trimestre della gravidanza della donna, periodo di sviluppo degli organi (organogenesi). Si
effettuano su 12 conigli e su 20 ratti o topi per dose (1-3) e per sesso; l’esposizione va dal giorno 6
al 15 per i ratti e dal 6 al 18 per i conigli.
I feti vengono prelevati il giorno della presunta nascita (ratti 21esimo, conigli 31esimo), sono
pesati e viene registrato il numero dei vivi, dei morti e di quelli riassorbiti, l’utero viene asportato e
pesato. Metà dei feti vengono usati per lo studio delle anomalie scheletriche e metà per le
anomalie dei tessuti.

Classificazioni FDA

Farmaci e allattamento
Anche per quanto riguarda farmaci e
allattamento ci sono tabelle che classificano i
farmaci e anche le donne in allattamento
possono aver bisogno dei farmaci ed il latte è
proprio una delle vie di eliminazione di questi.
Le domande da porsi sono:

 È il farmaco (o la sostanza da assumere) necessario?


 Esiste un’alternativa terapeutica più sicura?
 Il farmaco influenza la produzione di latte, o il suo sapore?
 Quanto del farmaco escreto nel latte è assorbito dal neonato?
 Il neonato può eliminare questo farmaco efficacemente?
 Quali reazioni avverse (ADRs) ci si possono aspettare nel neonato?
 Che cosa occorre fare per prevenire o ridurre l’esposizione del neonato ai farmaci (diminuire
le dosi, calcolare il tempo tra l’assunzione e l’allattamento, o interrompere l’allattamento al
seno)?

Fattori che influenzano il passaggio dei farmaci nel latte sono le proprietà chimico fisiche del
farmaco (ovvero la percentuale di ionizzazione nel siero e nel latte (pKa), la liposolubilità, il peso
molecolare e la percentuale di legame alle proteine plasmatiche) e il trattamento (ovvero la dose,
la durata, la via di somministrazione).

SUGGERIMENTI PER MINIMIZZARE IL RISCHIO DURANTE L’ALLATTAMENTO

Cosa occorre valutare?


Per ogni farmaco si deve considerare il beneficio per la madre, verificare il potenziale rischio per il
feto (molti dei dati sono epidemiologici, non esistono evidenze chiare sulla relazione causa-
effetto) o per il neonato e considerare il rischio potenziale per la madre causato dal’interruzione di
terapia. La domanda finale
che dobbiamo porci è la terapia deve essere continuata o interrotta o modificata?
La farmacovigilanza è la parte della farmacologia che permette la vigilanza degli effetti di farmaci
già in commercio. Esistono centri di vigilanza che raccolgono dati riportati dal paziente, dal medico
e da tutto il personale sanitario. Essa ha un valore importante per le donne che successivamente
potranno o dovranno assumere quel determinato farmaco.
Fitoterapia
La fitoterapia è una terapia che prevede l’uso di piante medicinali.

“Ciò che è naturale non è chimico”


Basandoci su fonti non ufficiali, in modo particolare su internet, si arriva alla concezione generale
che se un farmaco è naturale vuol dire che non è chimico, che non fa male e che, al massimo, non
fa niente. In realtà non è proprio così e i sanitari devono saper discernere, leggendo su varie fonti,
cosa è vero e cosa non lo è.

È necessario sapere, per prima cosa, che “ciò che è naturale non è chimico” è assolutamente falso:
le piante verdi, infatti, sono gli unici esseri viventi in grado di rendere organiche le sostanze
inorganiche utilizzando l’energia del sole. Le piante producono un numero incredibile di molecole
anche altamente complesse, come proteine, carboidrati e acidi nucleici: sono dei laboratori chimici
molto più potenti rispetto a quelli artificiali che abbiamo a disposizione; i nostri laboratori, infatti,
non sono in grado di sintetizzare, a partire da acqua, anidride carbonica e luce solare, molecole
altamente complesse. Dunque, chimico non vuol dire che non è naturale.
Le piante producono un numero elevato di molecole, di cui molte sono anche biologicamente
attivamente e hanno un effetto farmacologico. Le piante sono i pre cursori di molti farmaci: oltre
l’80% dei farmaci a nostra disposizione hanno origine naturale (animale, vegetale, dai batteri e dai
funghi).

Storia della fitoterapia


La fitoterapia, cioè l’arte di servirsi dei medicamenti contenuti nelle piante per guarire le malattie,
è antica quanto l’umanità: nelle grotte e in alcuni insediamenti preistorici, dove hanno vissuto
ominidi e anche gli homo sapiens circa 5000-6000 anni fa, si sono rinvenuti semi di varie piante
(semi di Sambucus nigra e di Sambucus ebulus) che probabilmente venivano utilizzati dall’uomo
primitivo come medicamenti. Sono stati ritrovati anche i semi del Papaver somniferum, che poteva
essere utilizzato come analgesico. Nella medicina popolare veniva utilizzato anche il sambuco
come lassativo, diuretico ed emolliente.

La storia della fitoterapia e, quindi, la storia alla base della farmacologia inizia da Omero, che
ricorda l’origine naturale dei farmaci e la loro pericolosità nell’Odissea: già in Omero si ritrova il
concetto che all’interno della stessa pianta si possono avere composti di tipo diverso, alcuni con
effetti positivi ed altri con effetti negativi e addirittura mortale.

Successivamente, Ippocrate, considerato il padre della medicina, nei suoi scritti “Corpus
hippocraticum”, espone in modo sistematico:

 le regole per raccogliere i rimedi vegetali (belladonna, oppio e menta),


 le norme per preparare i medicamenti (tisane e unguenti), che all’epoca partivano tutti da
composti presenti nelle piante o negli animali,
 la loro classificazione in base all’effetto (purganti, emetici, diuretici),
 le modalità del loro utilizzo, cioè come devono essere somministrati i vari tipi di
medicamenti.
In questi scritti, quindi, c’è già una classificazione dei medicamenti in base agli effetti
farmacologici. Ippocrate parla della mandragora, che è una pianta che ha in sé delle parti che
conferiscono delle proprietà antidepressive e può essere somministrata a piccole dose a coloro
che soffrono di mania suicida e di depressione. Essa, però, contiene anche alcune sostanze, come
la scopolamina e l’atropina, che rendono la pianta velenosa: infatti, se assunte in grandi quantità,
queste sostanze possono determinare allucinazioni e avvelenamento anche mortale. Nei suoi
scritti, Ippocrate afferma anche che la tossicità dipende dalla dose.

Successivamente, circa nel 300 a.C. Teofrasto scrive un vero e proprio trattato di fitoterapia,
chiamato “Historia plantarum”. In questa opera vengono descritti con estrema precisione gli
effetti di alcuni fitoterapici, come il papavero, la cicuta, la mandragora e l’emetico elleboro.
Vengono anche illustrati i metodi per ricavare lattici, resine e balsami dalle piante e anche i metodi
di conservazione dei medicamenti.

Teofrasto è stato il primo a citare Diocle Caristio, considerato il primo farmacologo, il quale
affermava che le virtù dei medicamenti potevano essere stabilite sol o con l’esperienza su individui
sani e malati. Durante la fase 3 e 4 della sperimentazione clinica, in cui abbiamo la suddivisione
delle coorti in individui sani e malati, dobbiamo vedere gli effetti dei vari farmaci somministrati
andando a fare la cosiddetta Evidence Based Medicine. La medicina, quindi, è basata sull’evidenza.
Per immettere in commercio dei nuovi farmaci, bisogna basarci su dati scientifici basati
sull’evidenza sperimentale e non ci si può basare su racconti di tipo aneddotico in quanto l’effetto
su un’unica persona non ha significato. La medicina, quindi, è basata sull’esperienza che deriva da
dati sperimentali.

Nel I sec d.C. Dioscoride Pedanio, nella sua opera “De Materia Medica”, descrive molte piante
medicinali: ancora oggi 90 piante tra quelle da lui descritte hanno un uso terapeutico. La sua opera
è rimasta un classico testo di farmacologia fino al XVIII secolo. Ci sono dei rimedi che non hanno
assolutamente efficacia, come il fumo delle lucciole bruciate per favorire la diuresi e il sangue
d’agnello per l’epilessia. La lanolina, grasso contenuto nella lana di pecora, invece, viene usato
ancora oggi in farmacia e cosmetica, soprattutto nelle formazioni idranti ed è ammesso il suo
utilizzo come lucidante. Dioscoride parla dei derivati della Cannabis ad uso medicinale: ci sono
voluti ben 20 secoli per approvare l’uso della Cannabis in alcune patologie; secondo quello che
veniva riportato, anche nella medicina orientale essa veniva utilizzata principalmente come
anestetico, ma anche per disordini femminili, reumatismo, gotta, malaria, stipsi e debolezza
mentale.

Galeno è considerato, dopo Ippocrate, il più grande medico dell’antichità. Le preparazioni


galeniche sono ancora alla base di numerosi farmaci. Nel suo libro “Methodus medendi”, egli
elenca ben 473 medicamenti di origine vegetale, mentre nel libro “Megateche” afferma che la
terapia deve derivare dalla conoscenza della malattia e delle sue cause e ordina i farmaci in base
alle loro proprietà e intensità d’azione. Dunque, per arrivare alla terapia è molto importante la
conoscenza della patogenesi delle malattie.

Per ben 17 secoli, la medicina e la farmacologia sono rimaste legate alle innovazioni di questi
grandi studiosi. La farmacologia ebbe un grande impulso a partire dal 1800.

La fitoterapia oggi
La fitoterapia è una scienza che studia l’impiego, a scopo terapeutico e preventivo, di piante
medicinali, sotto forma di droghe, di tisane o di estratti, in base alle azioni farmacologiche dei vari
costituenti chimici presenti nel prodotto utilizzato.
Per droga si intendono le parti della pianta in cui sono presenti i principi attivi, che possono
trovarsi nelle radici, nelle foglie e nei semi delle piante. I principi attivi costituiscono la parte
farmacologicamente attiva dei medicamenti.

Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), una pianta medicinale è un organismo
vegetale che contiene in uno dei suoi organi sostanze che possono essere utilizzate a fini
terapeutici o che sono i precursori di emisintesi di specie farmace utiche. Alcuni farmaci derivano
da prodotti naturali dopo una modificazione chimica. I prodotti naturali sono modificati per avere
una farmacocinetica più favorevole e, quindi, per ottenere un’emivita più lunga, come succede nel
caso degli antibiotici oppure nel caso dei farmaci della classe degl i ACEinibitori, utilizzati come
antiipertensivi.

Alcuni esempi di piante medicinali sono la malva officinale, l’aloe vera, la Digitalis purpurea, la
belladonna e l’erba di San Giovanni: da esse si estraggono dei farmaci che sono positivi, ma alcune,
in modo particolare la belladonna e la Digitalis purpurea, sono estremamente tossiche. Quindi,
non è detto che ciò che è naturale faccia sempre bene.

Si va sempre più affermando il concetto di fitocomplesso: secondo la Treccani, il fitocomplesso è


“l’insieme dei componenti chimici di una pianta, risultante dalla naturale combinazione del
principio attivo con altre sostanze, terapeuticamente inattive o con attività di neutra diversa, ma
che globalmente conferiscono alla pianta le specifiche proprietà terapeutiche per cu i viene
utilizzata”.

Dunque, il fitocomplesso è l’insieme di componenti della pianta che conferiscono ad essa le


proprietà terapeutiche per cui viene utilizzata. I principi attivi presi singolarmente possono
rivelarsi meno efficaci o con effetti diversi da quelli della pianta nel suo complesso. Questo
comporta una difficoltà: la variabilità della composizione chimica del fitocomplesso costituisce un
ostacolo nel dosaggio dei vari principi attivi presenti, nell’applicazione terapeutica, nella
comprensione delle proprietà farmacologiche e tossicologiche della pianta nel suo complesso e
nella standardizzazione e della regolamentazione.

La difficoltà nello studio di un fitocomplesso dipende essenzialmente dalla variabilità della sua
composizione chimica: dunque, ciò che all’interno del fitocomplesso non è mai la stessa cosa. Le
varie componenti del fitocomplesso possono essere diverse: si hanno delle differenze nella
composizione di un fitocomplesso.

L’azione delle droghe e dei fitocomplessi, pur svolgendosi con meccanismi che sono propri anche
dei farmaci di sintesi, differisce
da questi per il fatto di essere
polivalente. Si parla, quindi, di
attività farmacologica
polivalente, fenomeno che
dipende dalla composizione
delle droghe e delle preparazioni
vegetali che è costituita da una
pluralità di composti anche
molto diversi. Di conseguenza, il
quadro farmacologico e
terapeutico è caratterizzato da
una molteplicità di effetti
nettamente diversi fra loro e che
compaiono a dosi diverse.
In questo lavoro sperimentale, è stata fatta un’analisi quantitativa e qualitativa dei principi attivi in
vari prodotti del Ginkgo biloba: si tratta di un’analisi fisicochimica HPLC con massa che permette di

separare i vari prodotti presenti nel fitocomplesso e di riconoscerli e dosarli quantitativamente.


Vengono considerati 5 prodotti (A, B, C, D, E) diversi appartenenti sempre al Ginkgo, perché
comprati in zone diverse e da produttori diversi. Nel prodotto B sono presenti dei picchi che non
sono presenti negli altri.

C’è una differenza sia quantitativa che qualitativa dei prodotti estratti dai fitocomplessi: è molto
difficile, quindi, una standardizzazione vera della qualità e della quantità dei prodotti attivi o
tossici presenti in un fitocomplesso. È difficile una standardizzazione vera della quantità e della
qualità dei prodotti tossici presenti in un fitocomplesso.

La verifica della bioequivalenza non è possibile per la maggior parte delle preparazioni vegetali,
dato che i principi attivi sono noti solo in parte o totalmente sconosciuti e non è, quindi, possibile
conoscerne le concentrazioni ematiche. Quando sono noti almeno i principali costituenti chimici
attivi presenti nella droga o nel fitocomplesso, questi composti vengono utilizzati per la
standardizzazione degli estratti.

Le differenze tra un fitocomplesso e una molecola pura è che nella molecola pura o c’è una
maggiore precisione nei dati farmacodinamici e farmacocinetici, o gli effetti iatrogeni sono
maggiori, o i dosaggi sono più razionali, o ci sono interazioni tra la sostanza chimica e la cellula
umana; mentre nel fitocomplesso o c’è una grande difficoltà nel dosaggio razionale, in quanto non
sappiamo con certezza quanto composto è presente nel fitocomplesso, o c’è una minore incidenza
di effetti collaterali, o ci sono molti composti chimici complessi che hanno capacità modificative e
integrative dei vari principi attivi.

Un esempio di fitocomplesso è rappresentato dai policosanoli, che sono una miscela di alcoli
alifatici primari a lunga catena estratta dalla cera della canna da zucchero. Essi hanno una potente
attività ipocolesterolemizzante negli animali e nell’uomo. Tutti i principali alcoli che compongono il
policosanolo esercitano un’attività ipocolesterolemizzante, ma, se gli alcoli vengono somministrati
singolarmente, nessuno di essi ha la stessa efficacia e potenza del fitocomplesso. Non si conosce
bene il motivo anche perché studiare un fitocomplesso è molto difficile.

I fitomedicamenti sono presenti in commercio e, spesso, si possono trovare nelle farmacie, dove
sono soggetti a tutta una serie di regolamentazioni, e anche nelle erboristerie e si comprano anche
su internet, anche se spesso da siti non sicuri. Per poter essere messi in commercio, i
fitomedicamenti devono rispondere a precisi requisiti di efficacia, sicurezza e qualità. La
Legislazione Comunitaria attuale considera le fitomedicine farmaci a tutti gli effetti, per cui la loro
vendita è autorizzata solo se è dimostrata la loro sicurezza e d efficacia, se sono prodotte in
ottemperanza alle regole di buona qualità, se sono confezionate ed etichettate secondo le
disposizioni vigenti nella CEE e se sono prescritte e distribuite da operatori sanitari qualificati
(medico e farmacista). Per la valutazione della qualità delle fitomedicine, è molto importante il
rispetto di una serie di criteri definiti come GAP (Good Agricoltural Practices), che garantiscono al
prodotto raccolto la qualità necessaria per poterlo utilizzare come materia prima da cui estrarre
una fitomedicina.

Ci deve essere una massima cura nella raccolta e nella conservazione dei fitocomplessi: è
importante che la conservazione avvenga in ambienti idonei e areati, in assenza di inquinamento e
in assenza di muffe e parassiti. Oltre alla raccolta e alla conservazione, è molto importante anche il
luogo di coltivazione: spesso si ritrova che all’interno dei prodotti sono presenti quantità elevate
di metalli presenti a causa dell’inquinamento dell’ambiente e si possono avere anche aggiunte di
farmaci con principi attivi non voluti all’interno del fitocomplesso (questa è frode).

È molto importante il tempo balsamico, che è un particolare periodo in cui si ha la massima


concentrazione di principi attivi. Ad esempio, la frutta e la verdura hanno un tempo di
maturazione e dovrebbero essere raccolte quando si ha la massima maturazione.

I fattori incidenti sono:

 il clima,
 l’esposizione alla luce,
 la piovosità,
 l’inquinamento,
 l’altitudine,
 la temperatura,
 la presenza di parassiti,
 la costituzione del terreno,
 l’influenza delle piante vicine,
 l’età e lo stato di salute della pianta.
Le piante forniscono la maggior parte delle molecole biologicamente attive note. I farmaci a nostra
disposizione derivano per l’85% da fonti naturale e per il 15% da sintesi chimica. Non esistono
sostanze naturali inerti dal punto di vista farmacologico: ad esempio, anche l’acqua, prodotto
essenziale per la vita, se assunta in grandi quantità può causare degli squil ibri idro-salini e, quindi,
tossicità oppure anche l’ossigeno può essere tossico in determinate situazioni; possono essere
tossici anche gli amminoacidi e il glucosio assunti in grandi quantità.

Le sostanze naturali possono alterare in vario modo le funzioni del nostro organismo e modificare
l’attività di alcuni farmaci. Le piante, se usate correttamente possono essere molto utili alla salute,
ma quando assunte senza controllo medico e senza conoscenza diretta della materia, possono
provocare seri problemi. La medicina fai da te, soprattutto nelle donne in gravidanza, non è mai
consigliabile.

Sono oggi disponibili alcuni studi clinici condotti con prodotti medicinali vegetali: si sta cercando di
portare la fitoterapia verso l’Evidence Based Medicine in modo che la somministrazione di
fitoterapici porti ad effetti quantificabili e utili per poter fare anal isi statistiche. Tuttavia lo studio
dei fitocomposti ha prodotto spesso risultati non valutabili. Per poter essere sicuri dell’effetto
terapeutico dei fitocomplessi e poter escludere eventuali effetti tossici, sono necessari molti
esperimenti: la fitoterapia può trovare una giusta collocazione nella terapia medica solo se può
disporre di droghe vegetali tecnicamente ineccepibili e il più possibile standardizzate.

Purtroppo, l’uso dei fitoterapici viene fatto spesso con autoprescrizione e autosomministrazione: il
fenomeno dell’automedicazione non controllata con prodotti fitoterapici è dilagante.
Le donne sono la parte della popolazione che utilizza maggiormente i fitoterapici: quindi, le donne
assumono più fitoterapici rispetto agli uomini. Le cause per cui vengono utilizzati i fitoterapici sono
molteplici: stitichezza, insonnia, effetto dimagrante, ansia/depressione, cellulite, circolazione e
altri. La maggior parte di questi sono tutti problemi che si possono avere in gravidanza. Le donne
in gravidanza possono pensare di poter risolvere questi problemi con l’uso di erbe medicinali, ma
questa non è una buona idea.

Non si ha la consapevolezza che ci possano essere delle interazioni e delle interferenze tra un
prodotto fitoterapico e un prodotto di sintesi chimica. È opinione diffusa e comune che più erbe
associate facciano meno male e possano addirittura ridurre la tossicità del farmaco. Il problema
delle interazioni tra estratti vegetali e farmaci è sottostimato. I meccanismi di interazione più
frequenti sono l’induzione enzimatica e l’inibizione enzimatica, anche se nella maggior parte dei
casi (23%) i meccanismi di interazione sono ancora sconosciuti.

Secondo i dati pubblicati dal sito “americanpregnancy.org”, sito ufficiale americano sulla
gravidanza, anche durante la gravidanza, le donne assumono fitoterapici: per la maggior parte dei
casi, la sicurezza dei fitoterapici che vengono assunti da donne incinta non è stata testata
attraverso ricerche approfondite.
A differenza dei farmaci da prescrivere, questi prodotti fitoterapici non vengono controllati e
valutati attraverso numerosi test e approvati dalle agenzie FDA (in America) e l’EMA (in Europa) e
l’Agenzia del Farmaco (in Italia) e, quindi, la loro qualità non è stata controllata: di conseguenza,
questi prodotti possono essere ancora più pericolosi.
Secondo questo studio, che è di circa 10 anni fa, anche in Toscana le donne dicevano di utilizzare
un certo numero di prodotti naturali, ma si rilevò soprattutto che la maggior parte di esse non si
rendeva conto dell’importanza dell’erbe e del rischio a cui potevano andare incontro e che la
maggior parte di esse non avvertiva del loro utilizzo né il medico né l’ostetrica.

I rischi a cui si può andare incontro facendo uso dei fototerapici è determinato dalla presenza di
contaminanti, in quanto la maggior parte delle erbe medicinali che si acquistano su internet non
hanno un’origine dichiarata: molte di esse sono prodotte in Asia e in altre zone in cui la qualità non
è ben controllata e in cui ci possono essere contaminanti e in alcuni casi sono stati ritrovati
all’interno dei fitocomplessi anche alti livelli di metalli pesanti e farmaci non dichiarati aggiunti
illegalmente per produrre l’effetto farmacologico desiderato. Non dobbiamo assolutamente
comprare le erbe medicinali su internet, ma in farmacia dove sono più controllate.

Sfortunatamente, non si conosce la reale frequenza degli effetti coll aterali perché la maggior parte
delle erbe non è stata testata con studi clinici e perché i sistemi di controllo sono meno estesi
rispetto a quelli effettuati per i prodotti farmaceutici. Quindi, la farmacovigilanza, deputata a
riconoscere e definire le reazioni avverse, è fatta in maniera inadeguata. È molto importante che
l’uso delle erbe medicinali sia sempre oggetto di discussione tra il paziente e il medico o l’ostetrica
per capire se esse possono essere utilizzate oppure non devono esserlo. La pericolosità dei
fitocomplessi non è necessariamente intrinseca, ma può nascere proprio dall’autogestione che ne
fa il paziente, senza informarne il proprio medico, associandoli a terapie farmacologiche e
ignorando la possibilità di interazioni negative o reazioni avverse.

Erbe controindicate in gravidanza


L’iperico o erba di San Giovanni è un rimedio fitoterapico che si può trovare sotto forma di tisana,
tè e marmellata e che ha un blando effetto anti-depressivo.

Prendiamo il caso di una donna che sta allattando e che soffre di depressione post-partum: il
medico le prescrive degli antidepressivi, ma la donna pensa di supportare la terapia antidepressiva
con l’iperico avendo l’idea di poter introdurre meno farmaci antidepressivi prendendo
contemporaneamente delle tisane a base di iperico, che ha un effetto antidepressivo.

L’iperico ha in realtà la capacità di indurre, in base alla dose, l’espressione di almeno tre enzimi del
metabolismo epatico. Esso aumenta l’espressione di questi enzimi: si ha, quindi, l’aumento del
numero delle proteine e l’aumento dell’attività enzimatica.
Ha inoltre un effetto inibitorio su vari tipi di farmaci: quindi, se combinato con alcuni farmaci può
diminuire il loro effetto. Nel caso degli antidepressivi, esso va ad inibire il loro metabolismo e,
quindi, si può avere una diminuzione dell’effetto antidepressivi dei farmaci stessi. Dunque, non si
devono somministrare antidepressivi insieme all’iperico per il rischio di interazioni importanti.

Intossicazioni
Spesso si verificano delle intossicazioni dovute alla raccolta errata di piante che non sono salutari
per l’organismo e, addirittura, anche molto tossiche. Nell’ultimo periodo, infatti, è aumentata
l’abitudine di andare a raccogliere le proprie erbe medicinali. Questo, però, comporta il rischio di
intossicazione.

Il Centro Antiveleni dell’Ospedale Niguarda di Milano ha effettuato degli studi sulle intossicazioni
classificandole in:

 Intossicazioni mortali, dovute spesso alle ingestioni accidentali di colchino, che viene spesso
scambiato per aglio ursino, che ha effetto ipotensivo, depurante, stimolante e antisettico
(proprietà, però, non ben dimostrate).
Il colchico, invece, è una pianta che contiene la colchicina, ovvero un potente veleno
antimitotico in quanto blocca la tubulina e, quindi, la formazione del fuso mitotico. Se
assunta in gravidanza, può portare a gravi danni al feto.
 Intossicazioni molto gravi, dovute all’ingestione di o veratro, scambiato per genziana lutea,
la quale ha proprietà eupeptiche in quanto stimola l’appetito e facilita la digestione.
Il veratro contiene veratridina, che va ad inibire la divisione cellulare, o mandragora, che
viene scambiata per borraggine, o belladonna, che viene scambiata per mirtillo.

La raccolta di queste erbe che vengono scambiate per altre che hanno determinati effetti può,
dunque, causare intossicazioni molto gravi o, addirittura, mortali e quindi si sconsiglia la raccolta di
piante medicinali spontanee per uso “salutistico” o di automedicazione, a meno che non si
abbiano delle conoscenze molto approfondite sulla botanica o sulla farmacomiosia, branca della
farmacologia che studia proprio le erbe medicinali, perché il rischio di uno scambio accidentale
con specie velenose è elevato.
Il fai da te non è mai consigliabile, o comunque solo per brevi periodi e per disturbi lievi. È sempre
bene rivolgersi, soprattutto nel caso delle donne incinta, a pe rsonale sanitario esperto e ben
informato. Bisogna prestare attenzione alle interazioni con altri farmaci .

OTC in gravidanza
I farmaci OTC (Over The Counter) sono i farmaci da banco, cioè quei farmaci che si possono
acquistare anche senza la prescrizione medica. Questi farmaci non sono sicuri per la donna in
gravidanza e per il feto.

Per l’uso di farmaci da banco, è necessario sempre parlare e consultare medici, ostetriche,
farmacisti o personale sanitario perché ci possono essere effetti sulla madre e sul feto. Purtroppo,
adesso anche in Italia molti prodotti si trovano al supermercato e, quindi, è facile che le persone e,
anche la donna incinta, li prendano senza problemi.

I farmaci OTC sono assunti 1 volta e mezzo più spesso rispetto ai farmaci con prescrizione. L’auto-
prescrizione e l’auto-somministrazione sono sempre una cosa negativa.

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