CHIMICA FARMACEUTICA

2/10/17

Obiettivi della Che. Farmaceutica:

- Individuazione di molecole farmacologicamente attive

- Progettazione di un farmaco
- Sintesi del farmaco
- Trasformazione di un farmaco in medicinale

Grazie allo sviluppo della ch. Farmaceutica stato possibile eradicare un grande numero di patologie ed
affezioni come, ad esempio, colera, difterite, pertosse, morbillo, meningite meningococcica, tubercolosi e
tante altre. Altre malattie non guaribili sono tenute efficacemente sotto controllo grazie a terapie
farmacologiche come asma, diabete, malattie dismetaboliche, affezioni cardiache ecc. Purtroppo AIDS,
morbo di Alzheimer, artrite e cancro rappresentano ancora una sfida tuttoggi.

Definizioni IUPAC:

La ch. Farm. Si occupa della scoperta, dello sviluppo, dellidentificazione e dellinterpretazione del
meccanismo molecolare di composti biologicamente attivi.
Lidentificazione e la sintesi dei farmaci, il loro metabolismo, e, pi in generale, lo studio delle
sostanze bioattive costituiscono il fulcro della ch. farm. Capire il metabolismo e lescrezione di una
molecola rappresenta un aspetto fondamentale del nostro studio.
Medicinale: sostanza o composizione avente propriet curative o profilattiche delle malattie umane;
ogni sostanza o composizione da somministrare alluomo allo scopo di stabilire una diagnosi medica,
o ripristinare, correggere, modificare meccanismi biologici da considerarsi medicinale.

La ch. Farm. una scienza interdisciplinare che interfaccia la chimica organica con le altre scienze biologiche
(biochimica, farmacologia, biologia molecolare, farmacocinetica, immunologia, tossicologia).

IL DOLORE E LA MALATTIA
La cura del dolore stata lorigine dello sviluppo farmacologico. La malattia venne concepita come la rottura
di uno stato di equilibrio, quindi la medicina tradizionale fu un insieme di primitive tecniche farmacologiche,
rituali, pratiche spirituali e religiose. La medicina fu quindi frutto di magia, empirismo e via via sempre pi
razionalit.

la dose che fa il veleno

Verso il 700 si iniziano ad intravedere gli albori della ch. Farm., nell 800 viene coniato il termine alcaloide,
nel 900 sono descritte le prime sintesi (di novocaina, veronal e prontosil rosso).

Lera moderna: scelta del target, identificzione del saggio biologico, identificazione del prototipo (hit),
passaggio dal prototipo al composto guida (lead), trials clinici (fase I, II, III, IV). La sfida oggi consiste nel
progettare farmaci in grado di agire esclusivamente, o quasi, su un bersaglio specifico e che siano,
possibilmente, caratterizzati da elevata efficacia gi a basse concentrazioni (minori effetti collaterali).

1
CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI
Esistono diversi metodi di classificazione, i pi diffusi sono:

1. Origine del farmaco

o Naturale (regno animale, vegetale, minerale)
o Sintetica
2. Modalit dazione
o Curano
o Compensano
o alleviano
3. Natura della malattia (classificazione sulla base del sistema organico colpito)
4. Struttura chimica
5. Classificazione pratica (ATC) utilizzata per far dialogare sistemi di raccolta di informazioni di aziende
sanitarie (farmacie, ASL ecc.)
6. Classificazione chimico-farmaceutica
o Farmaci attivi sul SNC
o Agenti farmacodinamici (bersaglio molecolare noto)
o Farmaci chemioterapici
o Farmaci delle malattie metaboliche ed endocrine

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ERA MODERNA DRUG DISCOVERY

Il processo di drug discovery si basa su processi rigorosi di identificazione del target, analisi di molecole in
grado di interagire con quel target, la messa a puto di una formulazione e infine di distribuzione.

Lo spazio chimico di partenza estremamente vasto (10mila molecole) e, al termine del complesso processo
di ricerca, le molecole finali saranno 1-3.

Fasi del drug discovery:

1. Selezione della patologia da trattare

2. Gene to function
3. Function to target
4. Target to hit
5. Hit to lead
6. Lead optimization
7. Pre-developed compound
8. Test di fase I (tollerabilit), II (efficacia nelluomo), III (efficacia e tollerabilit nei trattamenti cronici),
IV (monitoraggio e messa in commercio)

Il tempo richiesto per portare a termine il processo di drug discovery si aggira intorno a 8-12 anni; gli
screening continuano anche dopo la messa in commercio del farmaco, allungando il tempo necessario
intorno ai 20 anni. sempre pi difficile sintetizzare farmaci fortemente innovativi e nuove molecole attive
(costi elevati di ricerca). Lindustria farmaceutica dunque privilegia le malattie dei paesi industrializzati per
garantirsi dei buoni ritorni finanziari.

2
I bersagli molecolari durante il processo di ricerca possono essere enzimi, recettori, ormoni, acidi nucleici
ecc. In commercio sono presenti 500-800 molecole specifiche per un target. Attualmente lindividuazione del
target biologico precede lindividuazione di sostanze attive.

Individuazione del bersaglio e dei suoi ligandi:

Genoma proteoma identificazione del bersaglio (+validazione) determinazione della struttura del
bersaglio (il recettore) modello per omologia ricerca di ligandi

Il ligando pu avere diversi tipi di interazioni con il target:

- Interazioni di tipo elettronico

- Aspecifico (lipofili)
- Sterico

Nellinterazione F-R (farmaco-recettore) sono coinvolti diversi tipi di legami:

- Covalenti (40-140 kcal/mol)

Sono i legami pi forti e per cui non utili in ambito chimico-farmaceutico. Per allontanare un ligando
legato covalentemente col target necessaria troppa energia (interazione F-R irreversibile). inoltre
difficile avere una selettivit totale del ligando per quel target. Laspirina forma legami di tipo
covalente con i recettori delle cicloossigenasi, determinando acetilazione. Anche le penicilline e
lomeprazolo hanno un meccanismo di tipo covalente.

- Elettrostatici o ionici (10-20 kcal/mol)

Il legame ionico il legame pi forte tra i legami deboli. necessario che il recettore e il ligando
siano ragionevolmente vicini per instaurare questo tipo di legame.

- Ad idrogeno (3-5 kcal/mol)

Pu essere di intensit variabile a seconda dei gruppi funzionali coinvolti. Influiscono in modo
significativo sullinterazione di un farmaco con il proprio recettore.

- Di tipo idrofobico
Interessano catene alchiliche lunghe o anelli aromatici. Se due regioni non polari, come le catene
idrocarburiche del farmaco e del recettore, si avvicinano tra loro in ambiente acquoso, la spinta ad
associarsi deriva sia dalle forze di London che dalle forze idrofobiche generate dallaumento di
entropia delle molecole dacqua estruse.

- Legami di Van der Waals (ioni-dipolo e dipolo-dipolo) (2-3 kcal/mol)

Interazioni deboli date dalla presenza di atomi con elettronegativit diversa, generando una parziale
polarizzazione della molecola. Sono spesso presenti nelle molecole dei farmaci e diventano
significative nellinterazione tra farmaco e recettore.

VALUTAZIONE DELLATTIVITA BIOLOGICA

necessario avere a disposizione un saggio biologico per valutare lattivit del target dopo il legame con il
farmaco. I saggi devono essere semplici, rapidi e pertinenti. Si possono eseguire saggi sia in vitro che in vivo
e al termine di questi processi di screening si pu individuare un hit (prototipo).
3
Lhit rappresenta una molecola dotata di attivit biologica micromolecolare verso il target. Deve possedere
basso peso molecolare (150-250 MW) e deve essere privo di gruppi funzionali genotossici.

Lo screening di sostanze naturali tornato in auge negli ultimi anni. Si vanno ad indagare molecole
provenienti dal regno vegetale, fonte ricca di sostanze aventi attivit biologica negli animali.

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DRUG DISCOVERY PARTE I

Me too me better

Spesso lo studio e lo sviluppo di un farmaco il risultato di un approccio me too o me better, ovvero la

sintesi di farmaci sempre pi efficaci e migliorati per spiazzare lazienda farmaceutica rivale. Esempi di me
too compounds sono clorpromazina, aloperidolo, imipramina e terfenadina. Nel caso deli ACE inibitori, a
partire dalla struttura del captopril la stessa azienda farmaceutica Merck, nel corso degli anni, ha sviluppato
anti-ipertensivi sempre pi innovativi.

Vantaggi e svantaggi della strategia basata sul migliorare un farmaco gi esistente:

Pros:

1. Ottenere una molecola attiva in clinica

2. Capitalizzare informazioni
3. Alta profittabilit
4. Disponibilit sul mercato di farmaci pi efficaci
5. Possibilit di scoprire attivit inaspettate del farmaco

Cons:

1. Basso livello innovativo

2. Competizione con farmaci ben stabiliti nel mercato
3. Ostruzionismo da parte delle aziende rivali

Un farmaco rivisitato pu mostrare effetti collaterali indesiderati per il suo principale impiego, ma
potenzialmente interessanti per un altro campo farmacologico (es: solfonammidi ad attivit antibatterica e
clorpromazina). Tuttavia, la riconversione di un farmaco per un impiego diverso da quello iniziale non sempre
permette di eliminare il suo effetto farmacologico primario.

Scoperta casuale (Serendipity)

Un caso famosissimo di scoperta casuale stato quello della penicillina da parte di Alexander Fleming nel
1928. Solo nel 1939 Chain, Florey e Abraham furono in grado di sintetizzare la penicillina in una forma
utilizzabile per la sperimentazione clinica. Un altro esempio interessante quello della nicotinammide,
inizialmente impiegato per il trattamento della tubercolosi e poi utilizzato come antidepressivo
(specialmente il suo derivato, lisoniazide).

Random screening

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Un altro approccio per lo sviluppo di nuovi farmaci consiste nello screening di librerie di composti, al fine di
individuare e analizzare composti chimici gi scoperti ma sprovvisti di un profilo farmacologico. La popolarit
del random screening andata via via diminuendo negli anni, dagli anni 80 in poi questa tecnica stata
sostituita da una ricerca pi mirata. Il random screening aveva un unico vantaggio: lindividuazione di entit
molecolari con strutture molto diverse da quelle dei farmaci in uso. Negli anni 90 sono stati messi a punto
saggi ad alta produttivit (HTS) in concomitanza con lo studio mirato dei principi attivi.

Lo screening random di librerie ha diversi svantaggi, il primo tra tutti la mancanza assoluta di conoscenze
circa la struttura del target molecolare.

Librerie targeted

Le molecole sono riorganizzate in base ad una conoscenza pi approfondita del target molecolare, rendendo
possibili studi dettagliati (es: selettivit).

Studio di metaboliti attivi

I risultati di una sintesi errata o i sottoprodotti di reazione sono stati conservati e sottoposti a test di attivit
biologica. Farmaci scoperti in questo modo sono, ad esempio, il clordiazepossido e il metoprololo. Il
paracetamolo uno dei prodotti del metabolismo dellacetanilide o della fenacetina, utilizzati come
antipiretici.

Metodi razionali

Lapproccio razionale consiste nel sintetizzare prototipi attendibili di farmaci a partire da conoscenze
fisiologiche, fisioopatologiche, biochimiche, farmacocinetiche ecc. I farmaci scoperti con questa modalit
sono pochissimi. Un aiuto determinante lutilizzo di programmi di genomica, proteomica, bioinformatica e
modellistica molecolare.

La modellistica molecolare crea modelli attraverso i quali spiegare la complicata realt dellinterazione
farmaco-recettore. Grazie a questi programmi si possono definire due strategie di drug design: a) structure
based e b) ligand based.

A) Ligand-based drug design

Se non nota la struttura 3D del target, la conoscenza delle caratteristiche tridimensionali comuni
ad una serie di molecole permette di definire un farmacoforo (=insieme delle caratteristiche steriche
ed elettroniche necessarie per assicurare linterazione ottimale di un ligando con una specifica
struttura bersaglio).
B) Structure-based drug design
Progettazione di un farmaco sulla base della conoscenza della struttura tridimensionale del sito di
interazione.

VALUTAZIONE E VALIDAZIONE (HIT TO LEAD)

Validare un hit significa:

- Dimostrarne la sviluppabilit farmaceutica

- Dimostrarne la manipolabilit chimica
5
 - Dimostrare lesistenza di SAR (relazioni struttura-attivit) allinterno di congeneri

LEAD

Il lead un composto che fa da prototipo per una data struttura chimica che mostra attivit e selettivit in
uno screening rilevante dal punto di vista biochimico o farmacologico. Un lead compound un composto
dotato di attivit farmaceutica.

Fasi dazione di un farmaco:

1. Fase farmaceutica
Scelta della via di somministrazione e della formulazione opportuna
2. Fase farmacocinetica
Destino del farmaco allinterno dellorganismo
3. Fase farmacodinamica
Ottimizzazione dellefficacia terapeutica

ATTIVITA DEI FARMACI

A) Farmaci strutturalmente non specifici

In genere non possiedono un target, quindi la loro attivit dipende dalle loro caratteristiche chimico-
fisiche come solubilit, coefficiente di ripartizione, tensione di vapore ecc.
B) Farmaci strutturalmente specifici
Dipendono da caratteristiche chimiche come: grandezza e forma della molecola, stereochimica,
distribuzione elettrostatica, distribuzione dei gruppi funzionali ecc.

Tuttavia, il prodotto con la maggiore affinit per il bersaglio non si traduce necessariamente nel miglior
farmaco.

La regola del 5 di Lipinski

Una molecola ha propriet di assorbimento scarse se:

1. Ha peso molecolare maggiore di 500 Da

2. Il logP (coefficiente di ripartizione tra una fase acquosa e una fase lipofila) maggiore di 5
3. Ha pi di 5 gruppi donatore di legami a H
4. La somma degli atomi di O e N maggiore di 10

Una molecola che possiede almeno due di queste caratteristiche sar caratterizzata statisticamente da un
assorbimento scarso.

OTTIMIZZAZIONE DELLINTERAZIONE CON IL BERSAGLIO

Lo scopo delineare con precisione quali porzioni della molecola sono importanti per lattivit biologica e
quali no in modo da ottimizzare eventuali problematiche (scarsa attivit, bassa selettivit, effetti collaterali
importanti, sintesi difficoltosa)

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Metodi di ottimizzazione

1) Alterazione delle catene alchiliche (lunghezza, ramificazioni, ciclizzazioni)

Questo tipo di modifica pu servire per scoprire altri siti attivi di interazione con i recettori. Esempi:
adrenalina e isoprenalina, esametonio e decametonio (queste coppie vanno ad interagire in modo
diverso col recettore).

2) Isosteria e bioisosteria
Isosteri: composti o gruppi di atomi con lo stesso numero e la stessa disposizione di elettroni. Essi
possiedono caratteristiche chimico-fisiche (costante dielettrica, indice di rifrazione, solubilit ecc.)
comuni e sono in grado di riconoscere lo stesso oggetto biologico. Vengono da qui introdotti i
concetti di isosteria e bioisosteria.
Regola dello spostamento degli idruri secondo Grimm: laggiunta di un H ad un atomo conferisce allo
pseudoatomo le propriet dellatomo successivo nella tavola periodica.
Esempi: modificazione di tipo sterico delle idantoine per formare succinimidi e ossazolidinedioni.

Successivamente Erlenmayer propose il concetto secondo il quale, al fine dellisosteria, non fosse
importante il numero totale degli elettroni ma solo il numero e la disposizione degli elettroni nel
guscio esterno. Hinsberg poi ampli il concetto introducendo lequivalenza tra -CH=CH- e -S-

Nel 1970 Burger stil una classificazione dei bioisosteri e li divise in classici e non classici. Esempi
di sostituzione di gruppi funzionali seguendo la classificazione di Burger: acido folico e aminopterina,
procaina e procainammide.

Isosteri del legame ammidico (peptidomimetici): questa classe di isosteri particolarmente studiata
perch il legame ammidico rende i peptidi attaccabili dalle proteasi, quindi metabolicamente instabili
e non idonei allo sviluppo di un possibile farmaco. Alcuni esempi di pseudopeptidi: tioammide,
alchenil, N-metil, idrossietilene ecc.

Vinilogia e benzologia (principio di Angeli).

3) Semplificazione molecolare
Si pu attuare in modi diversi:
o Individuazione di una struttura chimica pi semplice che sia facilmente accessibile per via
sintetica e che consenta di essere modificata tramite metodi non troppo complessi;
o Eliminazione delle porzioni strutturali che possono essere responsabili di effetti collaterali o
di propriet farmacologiche/farmacocinetiche non desiderate;
o Semplificazione della stereoisomeria per ridurre il numero dei possibili isomeri della nostra
molecola di interesse
Esempi di semplificazione molecolare: d-tubocurarina e decametonio.
Lutilizzo di questa metodica pu portare alla perdita della specificit dazione: la semplificazione
strutturale rende la molecola pi flessibile e quindi facilmente adattabile a diversi siti attivi. Unaltra
conseguenza negativa lalterazione profonda delle propriet farmacocinetiche del prodotto
originale, in particolare per quanto riguarda la sua distribuzione e metabolizzazione.

4) Raddoppio molecolare
7
 Questo metodo consiste nella duplicazione di un farmacoforo direttamente (testa-testa, testa-coda,
coda-coda) o con spaziatore (spacer o linker).
5) Ibridazione molecolare
Due molecole con meccanismo dazione diverso ma con identico effetto farmacologico possono
essere unite covalentemente in ununica entit molecolare.
Diversi approcci di ibridazione:
o Connessione mediante uno spaziatore
o Connessione mediante uno spaziatore labile
o Fusione
o Integrazione

STEREOISOMERIA ED INTERAZIONI F-R

La possibilit di interazione F-R non dipende solo dai gruppi funzionali e dalla distribuzione delle cariche, ma
anche dalla stereoisomeria.

Sviluppare un farmaco enantiometicamente puro dovrebbe essere un approccio di sviluppo da privilegiare in

quanto uno dei due enantiomeri risulta attivo ma laltro potrebbe:
o Essere inattivo o meno attivo
o Amplificare lattivit
o Possedere attivit differente
o Essere un antagonista
o Essere attivo ma con effetti collaterali non trascurabili

Attendibilit del rapporto eudismico:

a. Entrambi gli enantiomeri possiedono attivit farmacologiche uguali con potenza uguale o differente
(o uno farmacologicamente inattivo)
b. Grado di purezza ottica

Pi del 60% dei farmaci in commercio possiede centri stereogenici.

Linterazione F-R estremamente specifica poich dipende in larga misura dalla disposizione nello spazio dei
gruppi funzionali di farmaco e sito biologico; diventa quindi indispensabile operare studi conformazionali. Un
recettore reagisce preferenzialmente con una delle numerose conformazioni spaziali che una molecola
(dotata di un certo grado di flessibilit) pu assumere. La conformazione che interagisce col recettore non
necessariamente la conformazione pi stabile e/o preferita in soluzione (o nello stato cristallino). Il target
biologico infatti pu imporre la conformazione di legame: il guadagno energetico che deriva dalla formazione
del complesso farmaco-recettore contribuisce al superamento della barriera energetica.

La selezione della molecola pi idonea alliterazione col recettore pu avvenire con diverse modalit:

a. Restrizione conformazionale
b. Irrigidimento strutturale
Amplia lattivit farmacologica. Es: anfetamina e tranilcipromina (inibitore MAO).
c. Modulazione del grado di ionizzazione

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Profarmaci per aumentare la solubilit

Se ci sono dei gruppi ionizzabili, il composto viene trasformato in sale. Se non ci sono gruppi ionizzabili (es:
fenitoina) possibile inserire gruppi funzionali particolari (es: gruppi fosfato) allinterno della molecola al fine
di preparare dei sali di questo derivato.

Profarmaco: sostanza di per s biologicamente inattiva, resa attiva da modificazioni enzimatiche o non
enzimatiche allinterno dellorganismo.

Modulazione della stabilit metabolica

Le modificazioni della catena possono servire anche a modulare la velocit di metabolizzazione e la stabilit
della molecola allinterno dellorganismo. Per aumentare la biodisponibilit del farmaco possiamo adottare
diverse strategie, tra cui:

- Prolungamento dellemivita di un farmaco

Es: tolbutamide
- Rimozione del gruppo sensibile al metabolismo
Es: clorpropamide

Si ottengono quindi modificazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche.

Criteri di progettazione di un carrier-prodrug

1. Lunione tra il principio attivo e porzione del carrier data da un legame covalente (solventi e pH
fisiologico non intaccano tale legame, solo gli enzimi possono)
2. Di regola il profarmaco inattivo o meno attivo del parent-drug
3. Il legame tra il parent-drug e il carrier deve essere scindibile in vivo
4. Il profarmaco e il carrier liberato in vivo devono essere privi di tossicit
5. La forma attiva deve essere liberata con una cinetica rapida per assicurarne livelli adeguati di farmaco
sul sito dazione, per minimizzare il metabolismo diretto del profarmaco e la graduale inattivazione
del farmaco.

Modificazioni per lo sviluppo pro-drugs

- Modificazioni della lipofilia

Generalmente prolungano il livello ematico di farmaco.
- Stabilizzazione/destabilizzazione dei processi metabolici per modulare la durata dazione e
lescrezione
- Preparazione di forme retard
- Eliminazione di odori/sapori
- Aumento della specificit
- Riduzione di effetti collaterali

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Esteri: il gruppo funzionale pi utilizzato per sviluppare i pro-drugs sono gli esteri. Essi aumentano la lipofilia
del farmaco e permettere quindi il suo passaggio attraverso le membrane. Gli esteri sono facilmente
idrolizzati dalle esterasi presenti in fegato, sangue e numerosi altri organi. Es: ampicillina, enalapril,
lovastatina, simvastatina ecc.

Carbammati: sono pi stabili degli esteri ma pi suscettibili allidrolisi.

Ammidi: poco usate a causa della loro instabilit enzimatica in vivo.

Altri approcci per rendere pi biodisponibile un profarmaco prevedono lutilizzo di derivati chetonici (ossime
e immine), ammidine e guanidine.

Lapproccio del cavallo di Troia: Consiste nel mascherare la molecola farmaco in profarmaco con
caratteristiche particolari. Es: levo-dopa: il suo profarmaco, pi polare, riesce a superare la barriera
ematoencefalica perch i trasportatori di membrana la scambiano per una Tyr, un amminoacido naturale.
Una volta superata la barriera il profarmaco diventa farmaco attivo ed esplica la sua azione farmacologica.

DRUG DISCOVERY PARTE II

QSAR: Relazioni struttura/attivit quantitative

il processo tramite il quale le propriet chimico-fisiche sono messe in relazione con lattivit biologica o la
reattivit chimica. Questo studio comprende:

1. Identificazione di propriet (descrittori) adatte al problema che si vuole affrontare (es: peso
molecolare, area, volume, momento dipolare, flessibilit, indice di rifrazione, potenziale di riduzione,
capacit di instaurare legami ad H ecc.);
2. Calcolo dei descrittori per un set di molecole di nota attivit biologica;
3. Calcolo dellequazione correlativa;
4. Utilizzo dellequazione per predire lattivit di composti non ancora studiati.

Vantaggi dellapproccio quantitativo delle relazioni struttura/attivit:

- Trovare analoghi con profilo farmacologico/farmacocinetico migliore;

- Scoprire altre attivit non considerate e dare origine a nuovi prototipi.

Idrofobicit
Indica la facilit con cui il farmaco oermea attraverso le membrane biologiche. Viene misurata tramite il suo
logP

P = Coefficiente di ripartizione: parametro usato per misurare il movimento di un farmaco attraverso le

membrane biologiche. La sua determinazione dipende dal sistema solvente:

- n-ottanolo/acqua
- olio di oliva/acqua
- cloroformio/acqua

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Pi comunemente:
.
=
.

Farmaci lipofili hanno P elevata e, al contrario, farmaci idrofili hanno P bassa.

Il carattere idrofobico di un farmaco cruciale per lattraversamento delle membrane e per linterazione col
recettore.

Costante di sostituenti idrofobici (): consente di calcolare il contributo di un sostituente alla lipofilia totale
del composto. Sono valori tabulati ed esistono due scale distinte, una per i sostituenti aromatici e una per gli
alifatici.

X = logP X logP H
dove:

logP X: coeff. di ripartizione del composto standard in presenza del sostituente

logP H: coeff. di ripartizione del composto standard

> 0 il sostituente pi idrofobico del composto standard

< 0 il sostituente pi idrofilo del composto standard

Parametri elettronici

Costante dI Hammett (): la distribuzione degli elettroni in un farmaco ne influenza la distribuzione nei tessuti
e lattivit biologica (la distribuzione elettronica influenza il tipo di legame che il farmaco instaura con target).

La costante di Hammett per un determinato sostituente definita dallequazione:

X = logK X logK H
> 0 sostituenti elettron-attrattori, favoriscono la ionizzazione

< 0 sostituenti elettron-donatori, favoriscono la forma indissociata

Effetti elettronici:

a. Induttivo
Dipende dalla capacit del sostituente di attirare gli elettroni di legame ( e ) sia attraverso la sua
elettronegativit sia attraverso lo spazio (effetto di campo);
b. Risonanza
Effetto della coniugazione di un sostituente con lanello aromatico. Riguarda la delocalizzazione degli
elettroni e ha un effetto stabilizzante.

Parametri sterici

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Le dimensioni del farmacoforo devono essere complementari a quelle del target.

Parametro sterico di Taft (Es ): la costante di Taft del sostituente X rappresenta la misura delleffetto del
sostituente sulla densit di carica del centro reattivo rispetto al metile (X = H).

( 2 )
=
log ( )

Equazione di Hansch: modello QSAR dove lattivit data dalla sommatoria del contributo di diversi fattori
chimico-fisici.
1
= + + ...+
[ ]

Craig plot: mette a confronto un sistema di assi cartesiani numerosi sostituenti in base a due diverse propriet
chimico-fisiche. utile per individuare sostituenti simili e ottimizzare lo studio QSAR.

Schema di Topliss (per composti aromatici e alifatici): schema a diagramma di flusso che suggerisce le
strategie di sintesi pi adatte per il miglioramento del LEAD. Lo schema stato progettato per razionalizzare
le differenze di attivit sulla base delle costanti idrofobiche, elettroniche e steriche dei sostituenti.

11/10/17

METABOLISMO DEI FARMACI

Aspetti chimico-farmaceutici

I farmaci, per essere assorbiti e distribuiti nei vari distretti dellorganismo, devono possedere delle
caratteristiche diverse da quelle che ne favoriscono leliminazione. La lipofilia e lassenza di cariche elettriche
facilitano lassorbimento e ostacolano leliminazione (leliminazione avviene in modo pi ottimale con
molecole idrofile). quindi necessario che lorganismo trasformi le molecole lipofile in idrofile al fine di una
escrezione pi efficiente.

Lo scopo del metabolismo quello di rendere il farmaco pi idrosolubile e quindi pi facilmente eliminabile.
Queste trasformazioni sono operate da enzimi. Talvolta possono originarsi metaboliti tossici.

Il metabolismo di un farmaco pu operare diversi cambiamenti nella sua farmacocinetica:

- Disattivazione metabolica: fenobarbitale 4-idrossi fenobarbitale

- Attivazione metabolica: prontosil rosso sulfanilammide
- Cambio di attivit farmacologica: codeina morfina, iproniazide isoniazide
- Formazione di metaboliti con la stessa attivit del farmaco originale: nordiazepam diazepam
temazepam oxazepam

Le razioni di biotrasformazione sono influenzate da diversi fattori fisiologici (et, sesso, etnia ecc.) e genetici.
importante inoltre ricordare che alcuni farmaci, cibi e inquinanti ambientali possono carusare induzione
enzimatica (es: barbiturici) o inibizione enzimatica (es: cloramfenicolo).

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Lo studio e la conoscenza del profilo metabolico di un farmaco un presupposto essenziale per
comprenderne lattivit, la durata dazione e la tossicit.

I siti di biotrasformazione sono prevalentemente in sede epatica, intestinale e gastrica; tuttavia gli enzimi
metabolici sono ubiquitari.

Le fasi della metabolizzazione si possono dividere in due step:

1) Reazioni di fase I
Introducono delle modifiche alla struttura chimica della molecola e avvengono a livello del RE delle
cellule epatiche. Gli enzimi coinvolti sono il cyP450 e la FMO (flavina-monoossigenasi);
2) Reazioni di fase II
Aumentano la solubilit dei metaboliti coniugando il metabolita a molecole endogene. Si formano
prodotti pi polari e inattivi. Avvengono nel citoplasma.

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REAZIONI DI FASE I

Reazioni di funzionalizzazione:

- Ossidazioni

o C-ossidazioni
Reazioni pi comuni a carico di enzimi microsomiali, richiedono la presenza di NADH o di
NADPH. Il citocromo P450 una famiglia di enzimi, aventi un gruppo EME, appartenente alla
sottoclasse enzimatica delle ossidasi a funzione mista (monoossigenasi).

Ossidazione di atomi di C alifatici e aliciclici: una catena alifatica pu subire ossidazione nelle
posizioni e 1 ad opera di alcoli.
Anche i gruppi metilenici degli idrocarburi possono essere facilmente ossidati.

Ossidazione degli anelli aromatici: idrossilazione, che porta allinserimento di un gruppo

ossidrilico sullanello aromatico. EDG favoriscono lidrossilazione in orto e para, EWG
riducono o prevengono lidrossilazione in meta. Lattacco avviene sempre nel punto meno
ingombrato stericamente.

Ossidazione di olefine: passa attraverso la formazione di un intermedio di tipo epossidico,

che successivamente vanno incontro ad idrolisi e generano i rispettivi dioli vicinali.

o N,S-ossidazioni
Le ammine terziarie possono essere ossidate a N-ossidi, mentre le ammine secondarie
possono essere sequenzialmente ossidate a idrossilammine e nitroni. I gruppi tiolici sono
ossidati a disolfuri, che a loro vola possono essere ossidati a solfossidi e solfoni.

o N,O,S-dealchilazioni
Un gruppo alchilico sostituito da un altro gruppo funzionale (alcol) o da un idrogeno. Le
ammine secondarie e terziarie vengono dealchilate a fornire le rispettive ammine primarie e
secondarie.
13
 o Deamminazioni
Eliminazione del gruppo amminico operata da monoamminoossidasi (MAO) o da
diamminoossidasi (DAO). Interessa ammine endogene (serotonina, dopamina, norepinefrina
ecc.) e xenobiotici. Si forma un intermedio imminico e successivamente una carbinolammina
che, per perdita di una molecola di ammoniaca, genera il composto deamminato.

o Ossidazione di alcoli e aldeidi

Sono reazioni catalizzate rispettivamente da alcol deidrogenasi e aldeide deidrogenasi, che
sono enzimi non microsomiali NAD-dipendenti.

- Riduzioni

o Riduzione dei nitro-derivati (trasformazione dei gruppi nitro in gruppi amminici)

o Riduzione di azo-derivati
o Riduzione di aldeidi (ad alcoli primari) e chetoni (ad alcoli secondari)
o Riduzione dei doppi legami (a legame semplice)

- Idrolisi

o Idrolisi di esteri
Sono coinvolte esterasi (idrolasi) non specifiche. Il gruppo estereo sostituito da un ossidrile,
formando un acido carbossilico. EWG favoriscono le reazioni di idrolisi.

o Idrolisi di carbammati

o Idrolisi di ammidi
Il gruppo ammidico sostituito da un ossidrile, portando alla formazione di un acido
carbossilico. Le ammidi sono idrolizzate pi lentamente rispetto agli esteri.

REAZIONI DI FASE II

La coniugazione in genere porta alla formazione di metaboliti pi polari e inattivi, di facile eliminazione.

Reazioni di coniugazione:

- Con acido glucuronico

una delle reazioni pi comuni che avvengono nel nostro organismo. La reazione con acido
glucuronico catalizzata dallenzima UDP-glucuronil transferasi e porta alla formazione di composti
particolarmente idrofili, facilmente eliminabili tramite le urine.

- Con solfati
La coniugazione con solfato interessa principalmente le sostanze endogene e occasionalmente i
farmaci. catalizzata dallenzima solfotransferasi.

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 - Con amminoacidi
Avviene con glicina e glutammina. unimportante via di eliminazione per xenobiotici aventi gruppi
carbossilici. Si formano prodotti di coniugazione ionizzati a pH fisiologico.

- Con glutatione
Il glutatione reagisce con composti elettrofili chimicamente reattivi. Si tratta di una reazione di
fondamentale importanza per la detossificazione dellorganismo.

- Acetilazione
Le reazioni di acetilazione portano ad una diminuzione della solubilit in acqua (azione disattivante
nei confronti di un farmaco). una reazione catalizzata dalle acetiltransferasi in presenza di acetil-
CoA.

- Metilazione
Reazione di inattivazione come lacetilazione che interessa prevalentemente ammine biogene
(dopamina, serotonina, adrenalina ecc.).

Stereochimica e metabolismo

Ci sono enzimi che possiedono una determinata stereoselettivit per un substrato, in modo da dare origine
a composti enantiometicamente puri (raramente si ottengono racemi).

Modifiche strutturali volte a diminuire i processi di biotrasformazione

1. Stabilizzazione metabolica (prolungare la durata dazione del farmaco);

2. Inattivazione dei sistemi aromatici;
3. Sostituzione di una funzione esterea labile in funzione ammidica;
4. Protezione di un centro labile mediante impedimento sterico;
5. Eliminazione di gruppi suscettibili di inattivazione metabolica.

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