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FARMACOLOGIA

Prof. Salvatore Florio


“Farmacologia veterinaria” e “Tossicologia veterinaria” - non disponibili (vedere fotocopiati) o altri di
medicina.
20 SETTEMBRE
Farmacologia: deriva da pharmacon, veleno o rimedio. È la scienza sperimentale che studia le modificazioni
indotte negli organismi viventi dai farmaci, che nella pratica medica servono per curare.
Farmaco: molecola in grado di interferire con i processi vitali di un organismo. Andando a modificare il
processo vitale compromesso, il farmaco pone rimedio a quello che si era verificato in maniera anomala.
La farmacologia comprende molte branche:
- Farmacognosia: provenienza e identificazione farmaci. Poco considerati, soppiantata da
farmacologia di laboratorio e sperimentale;
- Farmacodinamica: relazioni tra concentrazione del Farmaco nel sito di azione e la misura dell’effetto
indotto;
- Farmacocinetica: relazione tra dose somministrata e concentrazioni raggiunte nel sito di azione in
funzione del tempo. La risposta sarà più veloce più velocemente il farmaco si lega al recettore;
- Farmacoterapia: studio dell’impiego dei farmaci nel trattamento delle malattie;
- Farmacia: studio della preparazione, composizione e dispensa dei farmaci;
- Tossicologia: studio degli effetti indesiderati, tossici, dei farmaci, degli xenobiotici (estraneo alla vita,
che può avere effetto collaterale). Un farmaco è uno xenobiotico perché è estraneo alla biologia.
Anche il farmaco può risultare tossico per cui è di interesse anche della tossicologia.
Tossicologia generale: studia gli effetti indesiderati degli agenti chimici, fisici e biologici sugli organismi
viventi. È divisa in tossicologia:
- Generale: studia i principi generali secondo cui gli agenti chimici, fisici e biologici sono capaci di
interagire o danneggiare in maniera reversibile o irreversibile gli organismi viventi;
- Speciale: classifica sistematicamente le diverse sostanze responsabili di effetti tossici (anticoagulanti,
insetticidi, metalli pesanti…).
Branca importante è la tossicologia degli alimenti. Ogni giorno siamo esposti a contaminazioni degli alimenti;
attualmente si usano alcune sostanze che, se da un lato implementano la produzione, dall’altro possono
portare effetti collaterali sul prodotto. Questi si sommano man mano che si ingerisce la derrata alimentare.
Nel latte vi possono essere antibiotici se l’animale ha avuto una mastite ed è stato trattato durante la
lattazione. Se si consumerà del latte contaminato si potrà avere allergia se si è allergici alla penicillina (da
semplice rossore a paralisi della funzione respiratoria). Si pongono in atto degli studi per valutare i rischi dei
residui.
Le aree di interesse della tossicologia sono:
- Clinica: tossicodinamica, tossicocinetica, diagnosi, sintomatologia, trattamento;
- Forense: aspetti medico- legali;
- Ambientale: inquinamento dell’aria, acqua e suolo;
- Alimentare: tossici negli alimenti (tossicologia da residui e nutrizionale);
- Da farmaci;
- Da stupefacenti: negli animali per i dopanti;
- Industriale o occupazionale: prevalentemente in umana;
- Descrittiva o sperimentale (prove di tossicità);
- Bellica;
- Normativa o regolatoria (valutazione del rischio, tutale la salute del consumatore dai rischi che
possono derivare dall’esposizione ad un tossico. Il legislatore ha valutato per ogni sostanza gli LMR-
limiti massimi residuali di cui è permessa la presenza nell’alimento senza che crei danno all’uomo o
all’animale).
Tossico= veleno.
Tossina= veleno di origine biologica.
Tossicosi= stato patologico indotto dall’esposizione ad un veleno.
Dosaggio= quantità di tossico per unità di peso dell’animale. Lo andiamo a somministrare.
Dose= quantità di tossico assunta dall’animale.
I farmaci possono essere:
- Naturali: derivano da vegetali, animali o minerali. La loro struttura chimica è presente in natura. Sono
divisi in organizzati (struttura chimica ben definita, dove è stato possibile identificare la struttura
chimica della molecola attraverso opportuni studi. È utile perché, se si sostituiscono alcune parti, si
può avere una potenziamento del farmaco) o non organizzati. La digitale, ad esempio, è un farmaco
per il cuore che si ottiene dalle piante (Digitalis purpurea); l’estratto di fegato di merluzzo è un
farmaco di origine animale con alta percentuale di vitamine che favorivano accrescimento del
soggetto; per curare la diarrea si usano degli astringenti che derivano dalle rocce;
- Sintetici: ottenuti in laboratorio per via chimica. A volte hanno anche provenienza naturale come la
penicillina che proviene da muffe, ma è attualmente sintetizzata in laboratorio perché ormai è nota
la struttura chimica. Diminuisce i tempi e i costi di produzione, nonché permette di averne una
quantità molto alta in commercio.
Antibiotico= ogni sostanza ad attività antiinfettiva o antibatterica proveniente dal mondo naturale. La
penicillina prodotta dalla muffa è un antibiotico.
Chemioterapico= farmaco ad attività antiinfettiva sintetizzato in laboratorio, come il chinolone (infezioni
vescicali)
Chemioantibiotico= come amoxicillina, farmaco ad attività antiinfettiva presente nel mondo naturale ma
sintetizzato in laboratorio.
L’azione dei farmaci può essere:
- Protoplasmatica: le molecole agiscono indifferentemente sulle cellule con cui vengono a contatto. Il
fenolo, ad esempio, è una sostanza che se viene a contatto con le cellule, le modifica
sostanzialmente. È un disinfettante. Anche gli antitumorali interagiscono non solo con le cellule
tumorali, ma anche con quelle sane in rapida moltiplicazione (cellule del midollo osseo);
- Selettiva: agiscono specificamente su un tessuto e solo su quello, come la vasopressina che agisce
sul tubulo renale per il riassorbimento di acqua e sodio.
Vie di somministrazione:
- Naturali: orale, cutanea, polmonare, rettale, mammaria, congiuntivale;
- Artificiali: endovenosa, intramuscolare, sottocutanea, intraperitoneale, epidurale, intrarachidea,
intracardiaca, intrarticolare, intramidollare, intrarteriosa.
Il farmaco somministrato deve essere assorbito affinché esplichi la sua azione. I fattori che influenzano il suo
assorbimento a livello gastrointestinale sono:
- Legge dell’azione di massa;
- Equazione di Henderson- Hasselbach (acidi e basi);
- Fase farmaceutica (disintegrazione e dissoluzione: avremo sostanze solide, liquide o polverulente che
devono essere disintegrate per avere la liberazione della componente attiva della formulazione
farmaceutica. La formulazione farmaceutica, infatti, è composta da farmaco ed eccipienti, come ad
esempio sostanze che proteggono il farmaco dal pH acido dello stomaco, ecc.);
- Area della superficie di assorbimento: maggiore è l’area con cui il farmaco viene a contatto, maggiore
è la velocità di assorbimento;
- Velocità del flusso ematico: quanto migliore è la funzionalità della pompa cardiaca, tanto più
velocemente circolerà il sangue e sarà quindi più probabile che il farmaco arrivi nel sito di azione;
- Resistenza al pH gastrico, agli enzimi dello stomaco, dell’intestino e della flora intestinale;
- Trasporto specializzato: esistono dei trasportatori che permettono a particolari molecole di passare
la membrana cellulare. Se questo trasporto non è efficiente, il farmaco non passa;
- Circolo enteroepatico: se andiamo a deprimere la flora intestinale, il circolo diventa inefficiente;
- Effetto del primo passaggio: il farmaco somministrato per via orale, soprattutto, può subire delle
disgregazioni della produzione farmaceutica o delle modificazioni dovute dal pH dell’intestino.
Queste distrazioni sono dette effetto del primo passaggio e portano a perdita dell’efficienza del
farmaco. Ciò ci porta a pensare che, per evitare questo effetto, le vie migliori di somministrazione
sono l’endovenosa.
22 SETTEMBRE
Assorbimento polmonare: le cellule epiteliali degli alveoli e l’endotelio dei capillari ampiamente fenestrato
permettono lo scambio di gas, farmaci e altre molecole, anche tossiche, tra sangue ed esterno. Sono aree ad
elevato flusso ematico, per cui serve una giusta funzionalità del muscolo cardiaco affinché gli scambi siano
possibili.
A livello polmonare diffondono meglio soluzioni farmacologiche gassose (aerosol, anestetici volatili, tossici
che inaliamo attraverso le narici).

Fattori che influenzano l’assorbimento del farmaco:


- Caratteristiche farmaco:
o stato fisico (più facilmente assorbita polvere rispetto a solido e liquido rispetto a solido);
o massa molecolare (ridotta rispetto a massa elevata);
o solubilità;
o carica.
- Proprietà dell’organismo:
o morfologia e dimensioni della superficie assorbente;
o perfusione dell’area assorbente;
o specie (basti pensare alle differenze tra ruminanti ed altri animali: possiedono i prestomaci
in cui avvengono molti e complessi processi. Questo fa variare la posologia del farmaco. Nel
carnivoro potremo dare una dose ridotta rispetto a quella che daremo al ruminante);
o razza (nelle diverse razze si possono avere diverse concentrazioni di enzimi che quindi
agiscono diversamente nei confronti dei farmaci);
o età (nel cucciolo, animale adulto e anziano daremo dosi differenti: nel giovane l’attività
dell’organismo e del fegato non è la stessa dell’adulto, è più lenta, per cui si può avere
accumulo di farmaco con comparsa di segni di tossicità. Anche nell’anziano l’organismo è
“rallentato” e le funzioni svelenatrici diminuiscono);
o stato nutrizionale (un animale con tumore sarà in uno stato nutrizionale diverso da quello di
un soggetto in buona salute, perché il tumore si nutre a discapito delle cellule sane.
L’assorbimento del farmaco diminuisce per cui se facciamo un trattamento antinfettivo potrà
questo non essere efficace);
o stato di salute.
- Caratteristiche dell’esposizione:
o dose (DT, dose terapeutica, in grado di darci la guarigione del soggetto);
o via di somministrazione (sarebbe importante il contatto immediato del farmaco con il
sangue, per cui si dovrebbe preferire la via venosa);
o durata del contatto con la superficie assorbente (applicazione topica con pomate, impacchi,
ecc.: maggiore è la durata del contatto, più rapida sarà la guarigione. Ciò è difficile
nell’animale, che tende a leccarsi, per cui tendiamo ad usare collari elisabettiani);
- Fattori esogeni:
o formulazione;
o interazione con altre sostanze;
o condizioni fisiche (come la temperatura).

Assorbimento del farmaco viene diviso in:


- Esterno: dall’ambiente esterno al torrente circolatorio. Corrisponde alla somministrazione o
applicazione del farmaco;
- Interno: dal torrente circolatorio all’interno della cellula. Il farmaco in questo tragitto può subire
modificazioni che fanno sì che arrivi in quantità minori nella cellula. Alcune proteine plasmatiche
possono legarsi alle molecole esogene e “distrarle” dal loro compito; un farmaco molto affine
all’albumina sarà “distratto” da questa e andrà a legarsi in quantità minori alla cellula. Ciò tuttavia
può essere sfruttato in maniera positiva: se da una parte il farmaco legato all’albumina non è attivo,
dall’altra rappresenta una riserva che viene liberata quando le concentrazioni di farmaco si
abbasseranno. Raggiunge il bersaglio in un tempo. Nel paziente anziano in cui il cuore non pompa
bene, si dà la compressa di digitalico a base di digitale, molecola molto affine all’albumina. Questo
significa che basta poco farmaco per avere un effetto di regolarizzazione dell’attività cardiaca. Man
mano che la quota di digitale viene degradata, la quota legata all’albumina va in circolo ed esplica la
sua azione sul cuore.

Modificazioni:
- Prima dell’assorbimento: a livello orale, dove alcuni enzimi influenzano il grado di assorbimento;
- Dopo l’assorbimento: ossidazione, riduzione, saponificazione, demetilazione, desaminazione
ossidativa, acetilazione, metilazione, aminazione, coniugazione. Tutte queste azioni a carico del
fegato possono portare ad un minore assorbimento del farmaco oppure ad un riassorbimento, dopo
l’espulsione con la bile, di questo;
- Dopo l’eliminazione: i farmaci vengono eliminati maggiormente con i reni. Si possono avere
modificazioni a livello delle vie renali più piccole. L’urotropina a livello vescicale libera aldeide formica
che ha azione disinfettante e non irritante per l’ambiente anaerobico che si crea nella vescica. I
microrganismi eventualmente presenti, quindi, vengono eliminati. Tutto ciò dipende dall’acidità o
basicità dell’urina.

Eliminazione:
- Rene: il farmaco viene eliminato per filtrazione glomerulare ed escrezione tubulare;
- Apparato digerente: eliminate già con la saliva per alcuni composti che possiedono alogeni come
cloro e fluoro. La loro eliminazione porta, a volte, di un odore particolare dell’aria che l’animale espira
attraverso la bocca: alcuni farmaci che curano i vermi, ad esempio, danno odore di genziana;
- Polmone: così come vengono assorbiti i gas, così vengono eliminati;
- Cute: funziona sia da luogo assorbente (in maniera limitata, a meno che non si vada a corrompere
l’epidermide) sia da luogo di escrezione, attraverso la sudorazione;
- Apparato mammario: si deve porre grande attenzione per il consumatore di latte e derivati e per il
cucciolo durante la lattazione. Una certa quota di farmaco può passare alla mammella e da lì al
consumatore (cucciolo e essere umano), portando dei danni.

Fattori che modificano l’azione dei farmaci:


Specie animale
- Razza: tiobarbiturici (anestetici da somministrare per via venosa) nei purosangue. Una cosa è
somministrare il tiobarbiturico al cavallo di sangue puro e una è farlo al meticcio: danno diverse
risposte al farmaco. Stesso discorso va fatto per gli antistaminici nel mulo: non risponde bene a tali
sostanze rispetto all’animale puro;
- Età;
- Peso;
- Sesso: influenza di alcuni ormoni;
- Alimentazione: se l’animale è a stomaco pieno o vuoto;
- Stato di defedamento: quanto più debole è l’animale tanto più è difficile che il farmaco svolga la sua
azione.

Accumulo dei farmaci, quando non viene eliminato: se viene somministrato in dose eccessiva o non viene
eliminato, interagisce con altri substrati biologici con i quali non dovrebbe avere a che fare e dà segni di
tossicità. Per alcuni farmaci parleremo di dose di attacco, quantità massima che deve essere somministrata
per ottenere un effetto immediato. La dose di mantenimento rappresenta 1/3, 1/4 della dose di attacco,
somministrata dopo quest’ultima e dopo aver raggiunto una regolarizzazione dell’evento da curare. Serve
per evitare i problemi di accumulo che porterebbero effetti indesiderati.
L’ accumulo dinamico è dovuto al farmaco che dopo essere stato biotrasformato nell’organismo, subisce una
dinamizzazione necessaria per esplicare la sua funzione.

Reazioni anomale dell’organismo alle somministrazione di un farmaco: Un farmaco può dare risposta diversa
a seconda dell’individuo. Si possono avere reazioni in eccesso o in difetto.
Le reazioni in eccesso sono dette:
- Idiosincrasia: eccesso dell’azione del farmaco già dalla prima somministrazione per la presenza di
alcuni anticorpi formatisi durante la vita fetale. Il primo contatto con l’allergene, quindi, avviene nella
via intrauterina. Si ripete ad ogni somministrazione e non si trasferisce per via umorale;
- Anafilassi: si ha per un eccesso dell’azione del farmaco che si manifesta come shock anafilattico dopo
la seconda somministrazione. La prima somministrazione avviene nella vita extrauterina a differenza
dell’idiosincrasia. Si trasferisce per via umorale.
Le reazioni per difetto danno resistenze. Possono essere divise in:
- Naturale:
o Specie: in tutte le specie ha effetto ridotto rispetto alle altre. Es. belladonna sul coniglio: dalla
pianta si ricava la tropina, che agisce sul parasimpatico e porta a dilatazione della pupilla. Il
coniglio non reagisce alla somministrazione di tropina;
o Individuale: vi è stata una modificazione che porta a livello dell’efficacia del farmaco solo in
quel soggetto di quella specie.
- Acquisita:
o Assuefazione: alla quale va incontro il tossicodipendente, che richiede sempre più droga
perché è assuefatto dalla sostanza;
o Abitudine: il fumatore che ingerisce ogni giorno una certa quantità di nicotina. È una dose
continua nel tempo;
o Mitridatismo: resistenza per ingestione di piccole quantità di farmaco/veleno in maniera
continuata e costante.

Dose:
- Minima efficace o liminare: in grado di stimolare una pur piccola di quantità di recettori e creare,
scatenare l’effetto farmacologico, che però non sarà completo. Non la prendiamo in considerazione;
- Terapeutica: che porta al superamento dell’affezione;
- Letale: porta alla morte del soggetto;
- Tossica: in grado di dare reazioni tossiche/ effetti indesiderati;
- Massima: quella che può essere usata senza dare effetti tossici e accumularsi nell’organismo.

Anche in tossicologia la dose riveste un ruolo importantissimo. La tossicità di una sostanza viene espressa in
base alle dosi che sono in grado di determinare l’effetto indesiderato nell’animale:
- DMT (dose massima tollerata o dose soglia): quantità più alta di composto tossico che non determina
effetti rilevabili clinicamente;
- MDT (dose minima tossica): è la più bassa dose di tossico in grado di determinare un effetto tossico,
ma non è letale per il soggetto;
- DML (dose minima letale): dose più bassa in grado di portare alla morte dell’animale;
- DL (dose letale): è la dose in grado di determinare la morte dell’animale, per convenzione, entro 24
ore dall’esposizione;
- DL50 (dose letale 50): porta alla morte del 50% degli animali trattati una sola volta. Nell’indicare la
DL50 deve essere specificata anche la via di somministrazione, la specie ed eventualmente anche
razza e sesso. La dose letale 50 è indicativa della tossicità acuta e riferita all’effetto letale. Non dà
indicazioni sugli effetti a lungo termine, per esposizioni ripetute (tossicità cronica, che cronicamente
si evidenzia con esposizione prolungata al tossico. Il tossico si assume giorno per giorno e si accumula
nell’organismo. È la più difficile da diagnosticare e da curare), né su eventuali effetti mutageni,
cancerogeni o teratogeni. Per le sostanze gassose assunte per via inalatoria si parla di CL50,
concentrazione letale 50, per la quale occorre specificare anche il tempo si esposizione.
Le sostanze tossiche vengono classificate in base alla DL50 (nel ratto, espressa in mg/kg), in 4 classi:
- Ia: estremamente tossiche. Per via orale fino a 5; per via cutanea fino a 10;
- Ib: altamente tossiche. Per via orale da 5 a 50; per via cutanea da 10 a 100;
- II: moderatamente tossiche. Per via orale da 50 a 500; per via cutanea da 100 a 1000;
- III: leggermente tossiche. Per via orale oltre 500; per via cutanea oltre 1000.

La tossicità può essere acuta e cronica. La tossicità acuta si manifesta in seguito ad una singola esposizione
all’agente tossico o a più dosi nell’arco di 24 ore. Spesso la dose è alta e unica, oppure il tossico è molto
potente. L’esposizione per via inalatoria viene definita acuta quando si protrae per un tempo breve, massimo
4-6 ore.
La tossicità cronica, invece, insorge in seguito ad esposizione ad un tossico per tempi prolungati, mesi o anni.
In genere le dosi sono molto basse o comunque insufficienti a determinare danni se assunte una sola volta.
A seconda della durata, l’assunzione ripetuta piò portare una tossicità che si distingue in:
- Subacuta: fino a 30 giorni;
- Subcronica: da 1 a 3 mesi;
- Cronica: oltre i 3 mesi.
I pesticidi sulla frutta, ad esempio, non ci fanno male se assunti una volta; tuttavia l’effetto della loro continua
ingestione non si sa che effetti potrebbero avere nell’essere umano.

27 SETTEMBRE
FATTORI CHE INFLUENZANO LE PROPRIETA’ TOSSICHE DI UNA SOSTANZA:
a. Relativi all’agente tossico: caratteristiche chimico-fisiche, purezza, veicolo;
b. Fattori relativi all’esposizione: dose, via di introduzione, durata dell’assunzione, frequenza
dell’assunzione, concertazione nell’organo bersaglio (soprattutto nel fegato, organo disintossicatore
per eccellenza, e a livello del pannicolo adiposo- in caso di dimagrimento, i tossici accumulati nel
grasso si liberano in circolo poiché i lipidi si sciolgono);
c. Fattori ambientali: temperatura, umidità, ecc.;
d. Interazioni chimiche che i tossico può avere con prodotti derivati dal metabolismo e dare maggiore
o minore tossicità;
e. Fattori relativi al soggetto:
o Specie: vi sono differenze tra specie erbivore e carnivore. Nei ruminanti, ad esempio, il
transito intestinale è più lento e l’assorbimento incompleto rispetto ai carnivori. Presentano,
pertanto, segni di tossicità minori rispetto ai carnivori, in cui il transito è più rapido. Il rumine
è importante perché in esso lo xenobiotico viene enormemente diluito e vi possono essere
reazioni di biotrasformazione che attivano o inattivano la sostanza. Alcuni pesticidi, come i
paratigon, risultano essere poco attivi sull’organismo ma arrivati nei prestomaci o nel fegato,
vengono ossidati: la sostanza in questione, in particolare, viene ossidata in paraoxon,
responsabile di tossicità anche letale per il soggetto. È stato usato anche come gas nervino.
Cavalli e roditori non hanno la possibilità di vomitare per cui non sono dotati di questo
sistema di difesa per lo svuotamento dello stomaco in caso di ingestione di sostanze tossiche.
La pecora è particolarmente sensibile all’intossicazione da rame per un deficit di eliminazione
biliare, in quanto concentra in maniera maggiore tali sostanze a livello biliare.
Il gatto, che da una parte svelena con il vomito, è sensibile ai composti aromatici, come i
pirenoidi (nuovi pesticidi al posto del DDT) e FANS, perché ha un deficit di coniugazione
glucuronica. Nel fegato avviene una reazione che maschera i gruppi reattivi dello xenobiotico
che, in seguito, si coniugano con l’acido glucuronico. Il gatto sintetizza poco acido, per cui lo
xenobiotico non viene glucuronato e molto facilmente si possono evidenziare segni di
intossicazione;
o Razza: nell’ambito della specie canina, i collie sono molto sensibili all’ivermectina per
mancata espressione della glicoproteina P, molecola che metabolizza alcune sostanze (non
si ha biotrasformazione del farmaco, che si accumula nel soggetto e crea effetti nocivi a
livello del SN). La dose tossica è 100 mg/kg contro più di 2000 delle alte specie;
o Età: nel giovane i sistemi enzimatici sono ancora poco sviluppati; negli anziani le capacità
disintossicante epatiche sono ridotte;
o Sesso: le femmine di cane e i gatti sono sensibili agli organofosforici, per diverso quadro
ormonale;
o Stato fisiopatologico: un soggetto in salute elimina il tossico in maniera migliore del soggetto
defedato. Una dieta ricca di lipidi favorisce l’assorbimento del tossico.

Combinazione di più farmaci:


 Indifferenza: i farmaci non interferiscono tra di loro. Nel caso di somministrazione di sciroppo della
tosse a base di codeina e di antibiotico, agiscono su siti attivi differenti per cui non interferiscono tra
di loro;
 Antagonismo: due farmaci competono per lo stesso sito attivo. Può essere diretto, indiretto,
unilaterale, bilaterale. Il più grave è il competitivo, poiché i due farmaci concorrono per arrivare
prima al sito attivo. La penicillina veniva eliminata rapidamente a livello renale perché vi è un
trasportatore nel rene. Quando si scoprì ciò si sintetizzò un antagonista che raggiungeva più
velocemente il trasportatore e impediva l’eliminazione, permettendo il riassorbimento del farmaco.
L’antagonismo può essere:
o Funzionale: ad esempio i barbiturici e la noradrenalina agiscono in tale maniera: l’animale
non si addormenta nel tempo necessario dato dai barbiturici per cui se andiamo ad incidere
l’animale proverà dolore;
o Chimico: negli avvelenamenti, quando bisogna eliminare il tossico. I metalli pesanti possono
essere così combattuti. I metalli pesanti bloccano i gruppi -SH, che non svolgono più la loro
azione biologica. Il dimercaprolo elimina il metallo pesante dal gruppo.
o Farmacocinetico: responsabile dell’induzione enzimatica, evenienza che si verifica quando vi
sono due molecole diverse, induttore e indotto. I barbiturici sono induttori mentre la
rifamicina è l’indotto. Fanno sì che alcune molecole, dette molecole indotte, vengano
eliminate più velocemente dall’organismo e abbiano effetti farmacologici bassi. Sono
molecole indotte le combinazioni di estrogeni e progesterone, che servono per far coincidere
i calori. Se gli animali hanno subito interventi, questi ormoni verranno eliminati e l’animale
non andrà in calore per cui non potrà essere in seminato. Anche i farmaci antiglicemizanti,
usati per la cura degli animali anziani, il cui pancreas funziona poco, vengono indotti dai
barbiturici: la pillola verrà metabolizzato velocemente e la glicemia non si abbasserà.
L’aumento del viscosità del sangue può portare a trombosi, con conseguente paralisi o
addirittura morte. Per evitare tale problema si dà la cardioaspirina, che fluidifica il sangue e
che viene sempre indotta dai barbiturici;
o Recettoriale: la morfina è un farmaco con tropismo per i recettori oppioidi, con effetto
dopanti. Il naloxone antagonizza l’azione della morfina;
 Sommazione: l’effetto combinato di due composti è uguale alla somma dell’effetto di ogni singola
sostanza;
 Potenziamento: una sostanza non tossica aumenta gli effetti tossici di un’altra (propano e
tetracloruro di carbonio);
 Sinergismo: l’effetto combinato dei due composti + maggiore della somma degli effetti dei singoli
agenti. Succede in alcune terapie, in cui si possono attaccare due tappe sequenziali del metabolismo
di una sostanza. Parlando di trattamento anticoccidi, il più valido e usato prevede l’uso di sulfamidaci
e benzilpirimidinici. Sono due chemioterapici che agiscono sinergicamente perché vanno a bloccare
la sintesi dell’acido folico, precursore della timina. Se blocchiamo la timina nei coccidi, questi non
produrranno DNA e RNA e non potranno replicarsi. I sulfamidaci bloccano la folico sintetasi; la
diidrofolicoreduttasi viene invece bloccata dai benzilpirimidinici.

Classificazione degli agenti tossici:


 Organo bersaglio: verso il quale hanno elevato tropismo. Si accumulano a livello di fegato e rene
dobbiamo assicurarci del buon funzionamento di questi due organi. Morfina e alte sostanze bloccano
il SN, altre sostanze agiscono sul sistema emopoietico, bloccando i progenitori del sangue (azione
tossica mielodeprimente);
 Uso: i pesticidi con l’aumento da resistenza di parassiti devono continuamente essere riversati sui
vegetali e che quindi venga ingerita da noi. I solventi, usati per eliminare lo sporco, sono nocivi per
la salute e ciò è indicato da disegni sulle etichette. Gli additivi alimentari vengono aggiunti per
migliorare le qualità organolettiche dell’alimento (differenza tra salame industriale e no: nel primo si
aggiungono nitriti e nitrati per impedire l’indurimento e il colore del salume. Se usati eccessivamente
possono dare intossicazioni);
 Origine: animale (ape, scorpione, serpenti, ecc.), vegetali (piante cianogenetiche, producono derivati
dell’acido cianidrico, da cui si ricava il cianuro);
 Effetto: cancerogeno (inizializzazione del tumore), mutageno (blocca azioni metaboliche della cellula,
mutandola. Si hanno malattie rare), epatotossico, nefrotossico, ecc.;
 Stato fisico: gas (gas nervino), liquidi, solido (esche avvelenate topi);
 Tipo di etichetta: esplosivo, infiammabili, ecc.;
 Potenziale tossicità: estremamente, debolmente, tossico, ecc.;
 Strutture chimica (amina atomatica, idrocarburo, acido, solfuro);
 Meccanismo d’azione (inibitore delle colinesterasi, della citocromossidasi, ecc.).
29 SETTEMBRE
MECCANISMI DI TOSSICITÀ
GENERALI
- Interferiscono con del normali interazioni ligando- recettore: fanno in modo che la normale azione
non si esplichi, ma che abbia luogo l’azione tossica data dal legame tra recettore e xenobiotico;
- Interferenza con le funzioni di membrana: viene attraversata, principalmente, da ioni; andando a
bloccare i canali ionici, il tossico blocca il metabolismo in cui tali ioni sono implicati;
- Interferenza con la produzione di energia della cellula: soprattutto agisce sul ciclo di Krebs;
- Legame alle biomolecole;
- Alterazioni dell’omeostasi del calcio: alcuni avvelenamenti, soprattutto nel soggetto giovane e
anziano, possono portare a fratture per depauperamento della matrice ossea dell’osso;
- Perdita di cellule specifiche: quando interagisce con cellule progenitrici del sangue, in maniera che
non si riproducano efficacemente (tossico mielo-deprimente);
- Alterazioni genetiche non letali di cellule somatiche.
SPECIFICI
- Danno chimico:
o Alterazioni delle funzioni cellulari membrana-dipendenti: impossibilità del trasporto di ioni,
nutrienti, ecc.;
o Sostanze corrosive e caustiche,
o Acidi, basi, fenoli, aldeidi, alcoli, distillati del petrolio, Sali di metalli pesanti: alterando questi
gruppi chimici, il tossico inficia proprietà svelentanti dell’organismo;
o A Cute (arrossamento), occhi, prime vie respiratori, cavità orale;
- Necrosi di cellule epiteliali:
o Ridotto apporto energetico con cellule a elevata attività metabolica, come le cellule del
midollo osseo, o ridotto flusso sanguigno, per stenosi vascolare, placche aterosclerotiche.
Circolando meno velocemente il sangue, il tossico rimane a contatto con le cellule dei vasi,
provocando danno;
o Cellule dei tubuli renali, epatociti, midollo osseo, epitelio intestinale (la loro capacità
assorbente risulta essere inficiata se il tossico agisce sulle cellule dell’epitelio intestinale);
- Inattivazione o inibizione competitiva di enzimi:
o Struttura simile al substrato e blocco di attività enzimatiche;
o Nel metabolismo di: Acido ossalico (blocco della succinico- deidrogenasi), fluoroacetato
(inibizione enzima aconitasi), organofosforici e carbamati (Inibizione dell’acetilcolinesterasi),
cianuri (blocco della citocromossidasi),
- Interferenza con il metabolismo ed alcune sintesi:
o Disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa;
o Inibizione della fosforilazione ossidativa;
o Inibizione della sintesi proteica e degli acidi nucleici;
o Interferenza con la mobilizzazione lipidica: fanno in modo che i lipidi dal tessuto adiposo, non
vengano metabolizzato mediante le lipasi.
Gli effetti dannosi, alle volte mortali, più importanti sono quelli a carico del SN. Sono divisi in funzionali e
lesionali. I funzionali sono:
1) Convulsioni;
2) Alterata permeabilità della membrana agli ioni;
3) Inibizione degli enzimi.
Le lesionali provocano lesioni sia letali sia non, ma che nel tempo possono portare handicap all’animale; sono:
A. Necrosi neuronale diretta o indiretta;
B. Demielinizzazione: impedisce la trasmissione dello stimolo;
C. Alterata trasmissione assonica e sinaptica.
I danni ematici e vascolari comprendono:
- Ipoplasia o aplasia delle cellule ematiche;
- Ridotta sintesi emoglobina, metaemoglobina, carbossiemoglobina;
- Coagulopatie: alterata coagulazione per problemi dei trombociti. Si possono avere ictus e paralisi se
il coagulo va a bloccare i vasi più piccoli, soprattutto a livello centrale.
Azione simile a sostanze endogene, con effetti ormonali:
- PCB, diossine, micotossine, piante, additivi alimentari.
Attività immunosoppressiva:
- Metalli pesanti, diossine, micotossine.
Effetti teratogeni:
- Morfologici: blocco sviluppo di una parte dello scheletro, come i casi di focomelia, che provoca
l’assenza di arti;
- Funzionali: per alterazioni di reazioni metaboliche.
Effetti cancerogeni:
- Sostanze iniziatrici: iniziano il tumore;
- Sostanze promotrici: promuovono lo sviluppo della neoplasia.

CLASSIFICA DEGLI EFFETTI TOSSICI


- Sito di azione:
o Locale: se veniamo a contatto con il tossico su una parte ben determinata dell’organismo. È
causa da sostanze caustiche, corrosive e irritanti. Si può avere distruzione cellulare
localizzata;
o Sistemici: il tossico viene assorbito e distribuito. I tossici che vengono a contatto con la cute
possono penetrare, diffondere e arrivare nel sottocute, fino ai vasi. Da li potranno finire in
circolo ed arrivare in tutto l’organismo. Un contatto esterno può quindi dare degli effetti
sistemici.
- Durata:
o Reversibili: scompaiono dopo l’esposizione. Possono essere dati da accumulo farmaco di cui
si è sbagliata il quantitativo durante il trattamento. Tuttavia, con la sospensione del farmaco
e con lo smaltimento di quello residuo, il tutto torno alla normalità;
o Irreversibili: permangono o aumentano dopo l’esposizione.
- Tempo di latenza:
o Immediati: come il cianuro;
o Ritardati: come nel caso delle sostanze cancerogene.
- Modificazioni:
o Morfologiche;
o Funzionali;
o Reazioni allergiche o idiosincrasiche;
o Reazioni di fotosensibilizzazione: fototossicità e fotoallergia. Se esposto alla luce, in corso di
terapia con farmaco fotosensibilizzante, si possono avere tali reazioni tossiche.
RADICALI LIBERI
Le sostanze tossiche che contraggono un legame covalente con le macromolecole dell’organismo (DNA, RNA,
proteine…) sono rappresentate da metaboliti ad alata reattività biologica, identificati con gli iniziatori di
diversi danni cellulari (stress ossidativo, necrosi, mutazioni, cancerogenesi, morte cellulare).
I radicali liberi sono molecole e frammenti di molecole che hanno uno o più elettroni spaiati negli orbitali
esterni. Strappando elettroni ad altre molecole, causano stress ossidativo.
Oltre ad andare a legarsi alle macromolecole sovra citate, i radicali liberi attaccano la membrana cellulare,
provocando patologie degenerative, che si manifestano nei soggetti con l’avanzare dell’età, come
l’aterosclerosi, artrosi, reumatismi che tendono a cronicizzare, ecc. Quando l’attacco avviene a livello degli
acidi nucleici, possiamo avere patologie neoplastiche. Portano danno a:
- Membrana cellulare, impedendo gli scambi di sostanze. Provoca perossidazione lipidica;
- Organuli cellulari;
- DNA e RNA.
Quando i radicali agiscono sui lipidi avremo perossidazione lipidica; in caso di attacco alle proteine avremo
ossidazione dei gruppi SH, inattivazione di enzimi, ecc.; legato al DNA determina mutazioni e processi
neoplastici.
L’organismo contrasta i radicali liberi mediante la liberazione dei ROS, gli antiossidanti. Possono essere enzimi
o di natura non enzimatica. Tra gli endogeni ricordiamo la catalasi, il glutatione e la superossidosimutasi; tra
gli esogeni abbiamo pigmenti vegetali (polifenoli, bioflavonoidi), vitamine C ed E, Betacarotene,
micronutrienti ed enzimi (selenio, rame, zinco, coenzima Q10, melatonina, glutatione, ecc.). Questi ultimi
vengono somministrati quando, superata una certa soglia, è necessario un apporto esterno.

CRITERI PER LA DIAGNOSI TOSSICOLOGICA


1- Anamnesi: storia remota del soggetto. Serve per determinare la natura del tossico, il grado e il tempo
di esposizione (“il cane è stato molto in giardino”, “il vicino non sopporta il cane”, ecc.). Quando le
parole riferiteci dal padrone non ci danno alcuna indicazione (anamnesi negativa), andiamo a fare le
prove di laboratorio. L’anamnesi è muta, quando non vi sono dati anamnestici, perché l’animale, ad
esempio, è un trovatello. L’anamnesi è positiva generica quando è sicuro il contatto con una o piu
sostanze chimiche, non identificate o di cui non si conosce la tossicità. In quel caso si indaga con le
indagini di laboratorio. Se l’analisi è positiva specifica, conosciamo la sostanza tossica e la sua
tossicità;
2- Sintomi clinici: vi possono essere soggetti con paralisi o convulsioni. La presenza di tali sintomi può
essere sintomo patognomonico di alcuni tossici. Con l’esame clinico si valuta lo stato del paziente; si
determinano altre possibili eziologie, traumi, infezioni del SNC, trattamenti farmacologici,
valutazione dei riflessi (sia nervosi sia legati allo svelenamento, come il vomito. Le strutture nervose
nella cavità gastrica possono essere stimolate agendo sui centri nervosi del vomito, o
somministrando soluzioni di acqua e sapone). Le sindromi sono patologie in cui vi sono diversi
sintomi: l’avvelenamento da organofosforici, ad esempio, determina la comparsa di una sindrome
caratterizzata da ipersalivazione, lacrimazione, aumento funzionalità intestinale (diarrea),
diminuzione frequenza cardiaca. La valutazione dei diversi sintomi ci permette di caratterizzare il
veleno e curare l’avvelenamento;
3- Indagini postmortem;
4- Analisi cliniche: sui fluidi biologici (sangue, liquido cavità pleurica e pericardica);
5- Test sugli animali da laboratorio: con l’utilizzo dei fluidi biologici.

04 OTTOBRE
FARMACODINAMICA
La farmacodinamica è la branca della farmacologia che studia gli effetti biochimici e biologici dei farmaci,
oltre il modo con il quale questi effetti si realizzano, ma anche i rapporti tra l'attività dei farmaci e la loro
struttura chimica.
Interazione farmaco-recettore: la variazione prodotta da un farmaco (azione del farmaco) deriva
dall'interazione tra farmaco e una struttura, il recettore. Poiché i farmaci esercitano la loro azione in quantità
ridotte, ciò lascia prevedere l'uguale esigua quantità di tali strutture recettoriali, di cui, per poterne
dimostrarne l'esistenza, bisogna ricorrere all'affinità e alla specificità della loro interazione con particolari
molecole.
La classificazione dei recettori dipende dal tipo di farmaco che interagisce con essi e dagli effetti che tali azioni
determinano. Parliamo di azione del farmaco quando intendiamo l'interazione farmaco- recettore, e di effetti
del farmaco, ovvero gli effetti successivi all'interazione.
L’interazione F-R implica che entrambi si plasmino complementariamente l'un l'altro. L'attrazione si
commisura con l'instaurarsi di vari tipi di legami chimici deboli, forze ioniche, Van der Waals, ecc. Se
l'interazione fosse più forte la durata dell'azione sarebbe lunghissima, con effetti tossici.
L'interazione f-r dà l'interazione farmaco-recettore. Il tempo di latenza indica il tempo in cui il farmaco
impiega a saturare i recettori specifici. Varia da molecola a molecola: ve ne sono alcune che si legheranno
prima, perché sono piccole o perché hanno legame con le proteine plasmatiche più labile (Il farmaco legato
all'albumina non è attivo, ma funge da riserva di farmaco per l'organismo). Il tempo di latenza varia anche
dal tipo di assorbimento: se iniettato per via endovenosa o intramuscolare, il tempo di latenza del farmaco
sarà più breve.
Antagonista competitivo: effetto reversibile se viene incrementata la dose dell'agonista.
 L'atropina è un farmaco con elevata attività per i recettori muscarinici (SNA parasimpatico); l'atropina
blocca tali recettori e fa in modo che il mediatore endogeno che si dovrebbe legare al recettore,
ovvero l'acetilcolina (mediatore chimico SN parasimpatico), trova i recettori saturi. Se
somministriamo acetilcolina endogena, avremo una quantità più elevata di sostanza nell'organismo:
a livello dei recettori, queste grandi quantità, spiazzano l'atropina e si legano al recettore;
 Il propranololo è un antagonista del simpatico e blocca gli effetti beta- adrenergici (mediatore
chimico simpatico, adrenalina). I beta bloccanti si usano per regolarizzare il ritmo cardiaco: i recettori
beta si trovano proprio a livello cardiaco;
 La difenidramina è un antistaminico anti H1. Quando abbiamo una reazione allergica per liberazione
di istamina prendiamo l'antistaminico o, nel caso di puntura, spalmiamo la pomata; la difenidramina
è uno di quei farmaci che, bloccando i recettori, fa sì che l'istamina non si leghi a questi, facendo
passare i sintomi allergici;
 spironolattone è un antagonista dell'aldosterone, ormone mineralattivo prodotto dalla corteccia
surrenale, che regola l'equilibrio idrico- salino a livello renale. Porta a riassorbimento di acqua e sali
minerali,mentre lo spironolattone porta all'eliminazione di acqua e sali; l'eventuale edema presente
nell'organismo, quindi, viene drenato.
Antagonista non competitivo: impediscono all'agonista di produrre i suoi effetti su un sito recettoriale
 La fenossibenzamina è un alfa- adrenergico bloccante: crea una barriera tra recettore e adrenalina.
Non è competitivo perchè aumentando la dose non si altera l'effetto farmacologico;
 Composti organo- fosforati inibiscono le colinesterasi, che scindono l'acetilcolina. Se l'acetilcolina
non viene metabolizzata abbiamo fenomeni di broncospasmi, diarrea, ecc.
L'interazione farmaco- recettore è quella che ci dà l'azione del farmaco; è necessario che il farmaco
interagisca con il recettore, ma ciò non è sempre vero. In caso di acidità di stomaco per aver mangiato troppo,
prendiamo il bicarbonato. Non andiamo a dosarlo, perché il farmaco non interagisce sui recettori, non si
accumula nell'organismo, si scioglie a livello gastrico e abbassa il pH gastrico. Il bicarbonato in eccesso, anche
se assorbita, entra nei processi metabolici in cui lo ione bicarbonato serve.
L'olio di ricino è una molecola usata come purgante e, al pari del bicarbonato, non va dosato perché non
interagisce con i recettori. L’olio di ricino stimola la peristalsi; è formato da glicerolo (acido trivalente) e da
acido ricinoleico che fungono rispettivamente da lubrificante e da fattore aumentante la peristalsi, andando
ad irritare il plesso di Meissner.
Potenza di un farmaco: viene ricavata in base alla dose da somministrare per provocare un effetto di intensità
prefissata. Un farmaco potente è in grado di legare in poco tempo tutti i recettori (breve tempo di latenza);
si può somministrare in piccole dosi, che raggiungeranno i recettori e li legheranno subito.
Un farmaco meno potente necessita quantità maggiore di dose terapeutica somministrata per agire. Nel
percorso nell'organismo viene distratto, si disperderà per assorbimento, distribuzione ed eliminazione, e
arriva al recettore in tempi maggiori e in dosi minore. Dovremmo quindi somministrare una dose maggiore.
Tuttavia, più alta è la dose somministrata più possibilità avremo che il farmaco si accumuli e quindi avremo
un più probabile effetto tossico.
Sicurezza del farmaco: Tutte le sostanze sono veleni perché nessune sostanze sono prive di effetti collaterali.
È solo la dose che qualifica una data sostanza come veleno. Dovremmo bere due litri di acqua al giorno ma
se beviamo troppo ci sentiamo pieni. Va a diluire il plasma, con ipovolemia e tutti gli effetti correlati
all'eccessiva diminuzione del sangue. Una molecola innocua come l'acqua, quindi, può essere dannosa.
Parlando di tossicità si deve indicare l'indice terapeutico di un farmaco: ogni sostanza possiede due curve
dose- risposta quantali, una riferita al suo effetto terapeutico, l'altra per gli effetti tossici. La sicurezza di un
farmaco può essere accertata instaurando un rapporto tra la dose in grado di produrre effetti tossici e quella
necessaria per determinare effetti indesiderati:
DL50
indice terapeutico =
DE50
DE50: dose che provoca la guarigione del 50% degli animali;
DL50: dose di farmaco che determina la morte del 50% degli animali.
Più è basso l'indice terapeutico meno il farmaco è sicuro.
Azioni non attribuibili ad interazioni su recettori: come nel caso del bicarbonato di sodio e l'olio di ricino.
Alcuni farmaco agiscono senza combinarsi con recettori specifici, esplicando un'azione che dipende dalle loro
proprietà fisico- chimiche:
1. anestetico inalatorio: diffonde attraverso l'endotelio degli alveoli: più arriva in quantità elevate, più
l'animale si addormenterà prima perché diffonderà prima;
2. diuretici osmotici;
3. purganti salini: fanno gonfiare l'intestino ed evacuare;
4. antisettici: usati nell'ambiente come antibatterici. Non stiamo a vedere la dose, se possiamo ne
aggiungiamo molto per avere un'azione antibatterica alta;
5. antiacidi;
6. acidificanti;
7. alcalinizzanti.
Tutti questi farmaci sono efficaci a concentrazioni elevate perché la loro azione su particolari sistemi biologici
dipende dalla loro reale presenza in quel distretto (l'olio di ricino non agisce se non viene somministrato in
quantità massiva).
Antagonismo chimico: si ha quando l'antagonista interagisce direttamente con l'agonista che perde le sue
capacità di essere attivo (antagonismo per neutralizzazione), come avviene nel caso dell'eparina, molto acida,
con la protamina, fortemente basica, e nel trattamento degli avvelenamenti da metalli pesanti, dove gli
antagonisti (agenti chelanti) formano complessi di coordinazione con metalli pesanti distogliendoli dal
legame con alcuni ligandi tissutali, soprattutto gruppi sulfidrilici -SH.
Sono un esempio di antagonismo chimico:
- edatato di calcio bisodico per il piombo: lega il piombo, lo neutralizza, non può più legarsi ai gruppi
SH delle proteine (saturnismo);
- di-penicillamina per il rame;
- dimercaprolo (BAL) per metalli pesanti come arsenico, mercurio, oro: il dimercaprolo lega i metalli
pesanti.
TOSSICODINAMICA
La tossicodinamica è lo studio del meccanismo con cui ogni sostanza tossica interferisce con i normali processi
fisiologici e biochimici dell'organismo e costituisce la base di partenza per l'approccio ai problemi connessi
alla valutazione clinica ed alla tipologia di intervento terapeutico da attuare nelle intossicazioni.
Meccanismi generali: Molti tossici interagiscono con le normali interazioni ligando- recettore, comportandosi
da agonisti (mimandone la risposta) o antagonisti (bloccando la risposta).
Interagendo con le membrane cellulari, possono portare l'interruzione del flusso degli ioni (DDT interferisce
con la chiusura dei canali per il sodio) o provocarne alterazione dell'omeostasi del calcio. L'interessamento
delle membrane lisosomiali e mitocondriali provoco alterazioni del metabolismo cellulare. Può anche andare
a bloccare i processi produttori di ATP, causando interferenze con i processi di produzione di energia
cellulare. Alcuni tossici legano covalentemente bersagli molecolari, come enzimi, proteine strutturali, gruppi
SH, lipidi, acidi nucleici, ecc. Possono anche interferire con cellule specializzate, come le cellule epatiche
produttrici di fattori della coagulazione.
Meccanismi specifici: molti tossici provocano danni chimici, modificando la membrana e quindi lo scambio di
sostanze che passano per tale struttura. Si può avere necrosi delle cellule epiteliali ad alta attività metabolica
e moltiplicativa, per ridotto apporto energetico. I tossici inattivano o inibiscono gli enzimi con alterazione
della conformazione spaziale e della struttura terziaria/ quaternaria. Ancora, possono interferire con il
metabolismo e alcuni processi di sintesi (disaccoppiamento e inibizione della fosforilazione ossidativa,
inibizione sintesi proteica e acidi nucleici, interferenza mobilitazione lipidica).
Dei tossici hanno effetti sul SN: la stricnina porta ipereccitabilità per blocco dei neutrotrasmettitori inibitori
(acido gamma- amminobutirrico); il DDT e le piretrine portano alterazione della permeabilità ionica; gli organi
fosforici inibiscono gli enzimi per la trasmissione sinaptica.
Possono portare a lesione del SNC e SNP, come necrosi diretta per alterata sintesi proteica (organomercuriali)
o indiretta per anossia (anidride carbonica e cianuro).
I tossici provocano anche danni ematici e vascolari (coagulopatie, interessamento cellule progenitrici del
sanuge, ecc.); possono avere azione immunosoppressiva, cancerogena.
Residuo: qualsiasi sostanza chimica estranea alla normale composizione della derrata e potenzialmente in
grado di causare effetti negativi diretti e indiretti sulla salute del consumatore. I residui possono essere:
A. Sostanza il cui impiego negli animali in produzione zootecnica è vietato. Accidentalmente possono
essere presenti nella derrata; per queste sono previste dei LA, dosi minime accettate, che non danno
effetto tossico;
B. Contaminanti di origine naturale o industriale. Nella derrata si valuta LMT, limiti massimo tollerabile.
È più elevato dei limiti accettabili;
C. Sostanze il cui impiego negli animali è consentito (es: antibiotici, farmaci cardio-attivi, ecc.). Per
questi si valuta LMR, limite massimo residuale. Vengono aggiornati spesso, per salvaguardare la
salute del consumatore sia umano sia animale.

10 OTTOBRE
Relazione tra concentrazione, tempo ed effetto: più è alta la concentrazione di un tossico maggiore è la
saturazione dei recettori e, pertanto, gli effetti tossici. Gli effetti nocivi, inoltre, saranno maggiori maggiore
sarà il tempo in cui la sostanza resterà nell’organo. Questo discorso vale per i tossici, ma non altrettanto per
i farmaci: questi ultimi, infatti, possono arrivare in maniera massiva ma non dare segni di tossicità (vedi
bicarbonato). Per avere un buon effetto svelenatore è necessario che il fegato funzioni correttamente: da
questo dipende la diversa tossicità che una sostanza può avere in soggetti anziani e giovani.
La concentrazione a livello di organo è proporzionale alla concentrazione del sangue: si deve raggiungere il
livello plasmatico picco affinché tutti i recettori si saturino con la molecola, sia essa farmaco sia essa tossico.
Per questi ultimi vi è una soglia minima al di sotto della quale la sostanza non esplica la sua tossicità (tenere
conto nel caso degli alimenti).
Biodisponibilità: velocità e quantità con cui il farmaco somministrato è in grado di entrare, tal quale, nel
circolo sistemico e diventare disponibile nel sito di azione. Esso nel suo percorso può subire distrazioni già
nella cavità buccale (opera degli enzimi della saliva) o se somministrato per via IM (rimanere nel sito
dell’iniezione) o per via IV (legarsi alle proteine plasmatiche). La biodisponibilità F si calcola partendo da:
A. Concentrazione plasmatica picco;
B. Tempo necessario a raggiungere tale concentrazione;
C. Area sottesa alla curva costruita riunendo i valori di concentrazione in determinati tempi successivi.
Parliamo di AUC, area under curve. Indica quanto farmaco vi è nell’organo in questione nelle 24 ore.
𝐴𝑈𝐶𝑜𝑟𝑎𝑙𝑒
𝐹=
𝐴𝑈𝐶 𝑖𝑛𝑡𝑟𝑎𝑣𝑒𝑜𝑠𝑎
Se somministriamo in un luogo diverso da quello dove il farmaco deve agire, si deve far in modo che essa
raggiunga quanto più rapidamente il circolo sistemico. Deve attraversare le membrane biologiche per
diffusione facilitata, diffusione semplice, trasporto attivo o endocitosi. La via scelta dipende da:
1. Farmaco: carica, perso molecolare, solubilità, stabilità;
2. Fattori esogeni: formulazione, interazioni con altre sostanze, condizioni fisiche, pH.
Quando la biodisponibilità è incompleta, il rapporto tra le aree è minore di 100. Ciò dipende da:
 Insufficiente scioglimento della preparazione, se solida. In caso di antibiotico formato da una parte
solida da sciogliere in un solvente, si dovranno mescolare bene entrambi le parti affinché tutto il
farmaco esplichi la sua azione;
 Instabilità o inattivabilità del principio attivo nel contenuto viscerale: la flora batterica intestinale, ad
esempio, produce enzimi che possono inattivare il farmaco;
 Scarso passaggio trans-mucosale: il farmaco che arriva per via orale deve raggiungere al duodeno per
essere assorbito. In caso di enterite catarrale, l’intestino è ricoperto da muco e non può svolgere il
suo ruolo;
 Trasformazioni metaboliche nella parete intestinale o nel fegato, prima di entrare nel circolo
sistemico.
La diversa biodisponibilità varia da specie a specie: nelle capre, ad esempio, la flora batterica inattiva farmaci
come il cloramfendicolo (contro la Salmonella tifinurium) e altri chemioantibiotici, non portando ad un picco
di concentrazione di tale farmaco.
Purificazione organismo: il sangue deve essere liberato dalla sostanza estranea, per evitare accumuli ed
insorgenza di effetti tossici. L’eliminazione è indice di efficacia del meccanismo di eliminazione del farmaco
e prende in considerazione la sommatoria dei processi di escrezione da parte di rene e fegato, due organi
emuntori per eccellenza.
Parliamo di Body Clearance (BC) come al quantità di sangue ripulito dal farmaco nell’unità di tempo. Viene
espressa in ml/min/kg, ed è diversa dal concetto di semivita (tempo affinché la concentrazione del farmaco
dimezzi):
𝐶𝑙𝑏 = 𝐶𝑙𝑟 + 𝐶𝑙𝑛𝑟
Clr= clearance renale
Clnr= clearance non renale, dovuto a fegato e in misura minore a processi di sudorazione, salivazione ed
escrezione lattea.
Distribuzione: ripartizione delle molecole nelle tre fasi liquide dell’organismo, ovvero plasma, fluidi extra ed
intracellulari.
I fattori che influenzano la distribuzione del farmaco sono:
a- Caratteristiche del farmaco (carica, peso, stabilità, solubilità);
b- Fissazione proteica delle molecole: se un farmaco è molto legato alle proteine plasmatiche, più
difficilmente verrà distribuito;
c- Irrorazione dell’organo: più un organo è irrorato, più farmaco riceverà (fegato, intestino e polmoni);
d- Affinità specifica dei tessuti (organotropismo).
Quando il farmaco è arrivato nel plasma, per assorbimento IV, si distribuisce al comparto transcellulare (2%,
liquido cerebrospinale, intraoculare, peritoneale, pleurico, sinoviale, secrezioni tubo digerente), comparto
intracellulare (30-40%), interstizio e linfa (17%) e tessuto adiposo (20%).
I farmaci raggiungono tessuti e organi in maniera proporzionale al flusso sanguigno. La concentrazione,
quindi, dipende dalla capacità de farmaco di attraversare l’endotelio e diffondere per la membrana cellulare.
La cinetica di distribuzione dipende pertanto da:
 Dose somministrata;
 Via di somministrazione;
 Liposolubilità;
 Legame con le proteine.
La velocità di distribuzione iniziale dipende dal flusso ematico e dalla permeabilità capillare, per cui si
raggiungono alte concentrazioni in organi molto irrorati; la velocità finale, invece, dipende
dall’organotropismo. Diversi farmaci possono andare da tessuto molto irrorati a tessuti poco vascolarizzati,
come il tessuto osseo o adiposo, ma con più elevata affinità. Vi sono farmaci che chelano il calcio, come le
tetracicline, che portano ad alterazioni della calcificazione e più probabili fratture. Ad esempio, 5 minuti dopo
la somministrazione di diossina il 15% della dose si trova nel polmone e solo l’1% nel tessuto adiposo, mentre
dopo 24 ore troviamo il 20% nel tessuto adiposo e lo 0,3% nei polmoni. Questo perché la molecola ha alta
affinità per i lipidi. Se l’animale dimagrisce e nel suo pannicolo adiposo si era depositata diossina, quindi, si
possono avere effetti tossici proprio per la liberazione di questa sostanza.
Ancora, il piombo si accumula per il 50% nel fegato e dopo 2 ore il 90% si ritrova nel tessuto osseo. Se si
mobilizza calcio dalle ossa, si mobiliterà anche il metallo.
Eliminazione: per evitare accumulo il farmaco viene eliminato. La velocità di eliminazione è influenzata da:
- Legame con proteine plasmatiche;
- Grado di irrorazione degli organi emuntori: patologie come nefriti o nefrosi, parassitosi da fasciola o
Echinococco, cirrosi e steatosi epatica, diminuiscono l’irrorazione dell’organo e l’eliminazione del
farmaco;
- Attività degli enzimi farmaco- metabolizzanti;
- Capacità escrezione renale.
Spesso il tessuto di deposito non è quello bersaglio: in questo caso l’accumulo funge da protezione, perché
diminuisce la concertazione plasmatica della sostanza.
Tuttavia, il tossico viene immesso in circolo man mano che la parte libera viene eliminata; si ha la permanenza
di basse concentrazioni plasmatiche per lunghi periodi.
I depositi si hanno a livello di:
A. Albumina e altre proteine plasmatiche;
B. Fegato e rene;
C. Tessuto osseo;
D. Tessuto adiposo: si equilibra lentamente con il sangue, perché è poco irrorato. Può però agire da
deposito, rilasciando le sostanze in grosse quantità a fine esposizione. Le sostanze lipofile arrivano a
tale tessuto, gas compresi, ma possono anche andare a livello di SNC, molto irrorato e ricco di lipidi.
Se tali sostanze attraversano le meningi si concentrano a livello centrale, provocando problemi.
Vengono difficilmente eliminate perché vengono facilmente riassorbite a livello renale.
Il tetracloruro di carbonio veniva usato per combattere fasciola: esso viene metabolizzato in metilsterolo,
captato dagli epatociti, che però uscivano lese da questo assorbimento. Il fegato andava così incontro a
fenomeni di fibrosi e cirrosi.
Semitiva: tempo necessario affinché la concentrazione della sostanza dimezzi dopo il picco plasmatico
massimo. I valori sono indipendenti dalla dose: se aumentiamo questa, non aumenta anche la semivita; non
dipende neanche dalla via di somministrazione, a meno che l’assorbimento non sia rapido.
La via di eliminazione è molto importante nel condizionare la durata del farmaco: si usa la semivita per
programmare gli intervalli di somministrazione di farmaci che devono essere assunti diverse volte. In genere
un farmaco idrosolubile ha semivita più breve, perché viene eliminato velocemente; inoltre, rimanendo
legato fortemente alle proteine plasmatiche, difficilmente svolge il suo effetto farmacologico.
La semivita è influenzata da:
 Condizioni fisiologiche e patologiche che alterano l’accesso dei farmaci agli organi che li eliminano;
 Processi dovuti al sistema di enzimi epatici e renali, insufficienti nei neonati: sono fattori che
allungano la semivita di farmaci che agiscono su questi organi;
 pH urinario, per i farmaci riassorbiti a livello urinario. Se alcalinizziamo le urine diminuisce
l’assorbimento degli acidi organici deboli, con accorciamento semivita; al contrario se acidifichiamo
le urine otterremo un allungamento della semivita e un maggior assorbimento degli acidi organici.
Dai sulfamidici derivano acetilderivati che possono depositarsi nel rene come cristalli e apportare
lesioni ai tubuli renali (cristalluria ed ematuria nelle urine). Se alcalinizziamo le urine con del
bicarbonato, questi cristalli svaniranno. Animali con urine basiche riassorbono meno sostanze
rispetto ai carnivori ed onnivori, con urine più acide.
Legame alle proteine plasmatiche: è un fattore che può limitare la possibilità di distribuzione, la disponibilità
a raggiungere la biofase e può condizionare l’eliminabilità dall’organismo. E’ una interazione reversibile che
costituisce un serbatoio di farmaco attivo. Avviene soprattutto con l’albumina. Ciò fa sì che il farmaco non
attraverso le membrane, ma funge da riserva cosicché, man mano che il farmaco viene assorbito, la quota
legata alla proteina venga liberata. Vi sono farmaci:
- Poco legati;
- Molto legati:
o FANS;
o Walfarin;
o Ceftioful;
o Doxicilina;
o Fluorosemide;
o Chinidina;
o Diazepan;
o Propranorolo.
Un’alterazione del legame con le proteine può essere dovuta ad una modificazione del tasso delle proteine
per:
- Insufficienza epatica: si producono poche proteine plasmatiche;
- Insufficienza renale: vengono perse proteine nelle urine;
- Enteropatie;
- Ustioni: le bolle che si creano sono ricche di liquido e proteine;
- Parassitosi.
Se la quota di proteine libere, invece, aumenta, avremo un maggiore effetto del farmaco ed una più veloce
eliminazione.

17 OTTOBRE
Barriere cellulari: tutti i tessuti sono estesamente irrorati dai capillari sanguigni. Vi è un’ampia superficiale di
scambio tra sangue e tessuti. In genere, tra le cellule dell'endotelio capillare sono presenti dei pori, che
permettono il passaggio dal sangue al tessuto anche di molecole non lipofile. I pori hanno diametro di 10nm,
che impedisce o limita il passaggio di molte proteine, come l'albumina.
In alcuni organi (SNC, occhio, placenta) l'endotelio capillare è praticamente privo di pori. Inoltre vi è
scarsissima attività di endocitosi. Nel cervello, inoltre, i capillari sono rivestiti da cellule gliari.
A tale livello vi è pertanto una barriera al passaggio di sostanze che non diffondono per la membrana
cellulare. Farmaci non lipofili non penetrano molto nel SNC e non hanno quindi effetto centrale (muscarinici
di sintesi).
Le barriere sono:
- Ematoencefalica: struttura che non rappresenta un ostacolo assoluto per gli xenobiotici. Alcuni
fattori fisiologici e anatomici, però, ne riducono la permeabilità. I pori sono assenti e le cellule
endoteliali hanno giunzioni serrate, nonché carrier ATP-dipendenti in grado di trasportare alcune
sostanze in direzione del sangue. I capillari del SNC sono in gran parte avvolti da cellule gliali.
A livello della barriera emato-encefalica vi sono molti sistemi di trasporto che consentono il passaggio
di sostanze non lipofile necessarie per il metabolismo del SNC, come glucosio e amminoacidi. Il carrier
del glucosio è l'insulina, che viene prodotta per favorire l'ingresso della molecola nelle cellule.
Nell'encefalo circola il liquido cefalorachidiano che origina dal sangue a livello dei plessi coroidei,
dove l'endotelio capillare è più fenestrato ed è molto più permeabile che in altre regioni del SNC.
Farmaci idrofili possono quindi passare nel liquido. Tuttavia, data la bassa estensione del circolo del
liquor, il passaggio nel liquido interstiziale è limitato. Gli anestetici endovenosi vengono immessi in
circolo: le fenestrazioni dei plessi coroidei determinano la diffusione del farmaco nell'encefalo e
l'assopimento dell'animale.
Le zone del SNC vicine ai plessi coroidei e alcune regioni periventricolari sono meno protette dalla
barriera emato-encefalica e più sensibili ai farmaci presenti nel sangue (avviene per i farmaci che
possono arrivare al CTZ, Chemoreceptor Trigger Zone, area di innesco del riflesso del vomito. Viene
sfruttato nel corso di avvelenamenti quando vogliamo porre in atto una terapia, intervenire sui centri
del vomito, per fare in modo che il soggetto espella il tossico eventualmente presente nello stomaco.
Questo ovviamente nelle specie dove il vomito è possibile). In condizioni patologiche (infezioni con
infiammazione delle meningi, febbre elevata, aterosclerosi) si ha una compromissione anatomo-
funzionale della barriera emato-encefalica, con aumento della permeabilità. Quando si parla di
meningite, oltre all'interessamento diretto dei tessuti, abbiamo la possibilità che molecole che in
condizioni fisiologiche non passerebbero per la barriera, ora passino tranquillamente;
- Emato - testicolare: localizzata tra il lume del capillare interstiziale e il lume del tubulo seminifero. È
formata da endotelio capillare, lamina basale capillare, endotelio linfatico, cellule mioidi, lamina
basale del tubulo e cellule del Sertoli. In caso di infiammazioni, si può avere passaggio di nitrofurani
(agenti chemioterapici), agenti antibatterici e anticoccidici; tali molecole hanno particolare
organotropismo e si localizzavano a livello delle cellule germinative, provocando sterilità nel maschio
(coniglio e avicoli). Si riprenderà ad usare tale sostanza quando sarà modificata in maniera tale da
non passare la barriera emato- testicolare;
- Placentare: protegge il feto da sostanze nocive presenti nel sangue materno, ma deve garantire il
passaggio di molte sostanze; processi di trasporto attivo consentono il passaggio di sostanze nutritive
e vitamina dalla madre al feto. Consiste in numerosi strati di cellule interposti tra circolazione fetale
e materna, strati che variano con il periodo di gestazione e da una specie all'altra. Le placente
emocoriale ed endotelio- coriale permettono il passaggio di molte sostanze; è limitato nelle placente
endotelio e sindesmocoriale. In periodo di gestazione il farmaco va somministrato sotto attenta
prescrizione del MV.

Meccanismi di eliminazione: sono:


- Biotrasformazione (metabolismo);
- Escrezione.
Anche se uno dei due predomina sull'altro, sia il metabolismo epatico che l'escrezione renale, cooperano
allontanando il farmaco dall'organismo. Il destino di un farmaco dipende da alcune caratteristiche quali:
 Liposolubilità: per essere assorbite, le sostanze devono essere quanto più lipofile possibile. È un
requisito primario per la biotrasformazione da parte del sistema enzimatico microsomiale (i
microsomi epatici hanno la possibilità di modificare per primi le molecole liposolubili; si ha lo
smascheramento di alcuni gruppi che permettono la trasformazione della molecola da lipo ad
idrosolubile;
 Grado di ionizzazione: i farmaci polari e la maggior parte dei metaboliti vengono escreti per via
renale.
Oltre che nel fegato, il metabolismo dei farmaci può realizzarsi nel plasma ematico e nel lume dei vasi dei
visceri (reazione di idrolisi e riduzione), ma anche in altri tessuti (rene, polmone).
Le biotrasformazioni sono quelle reazioni che avvengono nell'organismo e portano alla formazione di
composti idrosolubili, allontanati poi dall'organismo. Vengono distinte reazioni di fase:
 1: ossidative- riduttive- idrolitiche. Smascherano particolari gruppi funzionali (OH, COOH, NH2) che
rendono idrosolubile la molecola liposolubile e permettono di entrare nelle reazioni di fase 2 tali
molecole;
 2: di coniugazione, avviene la coniugazione con sostanze endogene (acido glucuronico, acetato,
amminoacidi), con formazione di composti idrosolubili e privi di attività farmacologica. Non sempre
è così, per interessamento del circolo entero- epatico.
I metaboliti derivati dalle biotrasformazioni sono diversi dal composti di partenza, per caratteristiche fisiche
e chimiche. Nel fegato la molecola può essere:
- Attivata: Protosil Rosso, da sulfamidura, che a livello epatico viene attivata in un composto ad attività
antibatterica. Anche il Paratigon, insetticida, arriva a contatto con l'albero respiratorio e passa poi
nel sangue; può essere assorbito anche dalla cute, perché idrosolubile. È una sostanza di sé per sé
non nocivo. Una volta arrivato al fegato, però, viene ossidato a Paraoxon, che da sintomi di
avvelenamento da organofosforici;
- Neutralizzata: riduzione attività in seguito a reazioni di fase 1;
- Vengono riversati nella bile tal quali, come sono entrati.
La bioattivazione è la trasformazione di molti xenobiotici trasformati dal metabolismo in composti
potenzialmente tossici. Subiscono questa trasformazione il benzene, IPA, idrocarburi alogenati e aflatossine.
I metaboliti possono essere ulteriormente metabolizzati, con formazione di composti non tossici: parliamo
di detossificazione.
Il metabolismo degli xenobiotici è estremamente importante in tossicologia perché può avere effetto
protettivo (eliminazione e/o detossificazione dello xenobiotico) sia dannoso (formazione metaboliti tossici).
È altresì importante per la farmacologia: un farmaco non metabolizzato potrebbe accumularsi nell'organismo
e dare effetti indesiderati.
La presenza di particolari gruppi funzionali della molecola di farmaco lascia prevedere la via metabolica che
esso seguirà. Anche se le reazione di prima fase generano di solito composti meno attivi, in alcuni casi accade
che il metabolita formatosi conservi piena attività della molecola originaria o addirittura che acquisisca
maggiore attività.
Reazioni di fase 1: sono le più importanti che subiscono i famarci liposolubili e ormoni steroidei (ossidazione
da parte di enzimi microsomiali, esigenti di NADPH e ossigeno molecolare). Gli enzimi sono detti anche
ossidasi a funzione mista. Il citocromo p450, enzima ossidante, è il più importante enzima di tale reazione:
esso legandosi a NADPH, si ridurrà. In seguito, legandosi all'ossigeno, formerà il complesso ossidato attivo
che, legandosi al farmaco, darà ossidazione del farmaco, enzima libero e acqua.
Le reazioni ossidative più importanti comprendono:
- Idrossilazione composti aromatici;
- Ossidazione composti alifatici;
- Deamilazioni ossidative;
- Desulfurazioni (sostituzione S con O);
- Ossidazione diretta atomo di S;
- Dealchilazione di radicali agganciati ad O o N.
Non è raro il caso in cui il farmaco sia metabolizzato con due o più procedure e in tal caso, le quote di
metaboliti formatisi dipendono dalle attività differenziali di vari sistemi enzimatici metabolizzanti
(anfetamina- dopping, fenilbutazone- farmaco antinfimmatorio).
Altre reazioni prevedono la deagelazione riduttiva di alcuni anestetici generali, come alotano e
metossiflurano, dovuti a sistemi enzimatici microsomiali.
Le reazioni metaboliche non microsomiali più importanti sono:
- Ossidazione degli alcoli e aldeidi: i gruppi chetonici vanno eliminati soprattutto nei ruminanti, per
evitare acidosi ruminale;
- Riduzione dei chetoni;
- Deaminazione sostenuta da mono-amino-ossidasi (MAO);
- Idrolisi degli esteri e delle amidi (più veloce per gli esteri che per le amidi);
- I microrganismi del rumine e i batteri intestinali sostengono reazioni di idrolisi e di riduzione.
Reazioni di fase 2: i composti attivi o meno vengono riversati con la bile nell'intestino. Le reazioni di fase 2
sono coniugative: avvengono dopo la fase 1, in cui si smascherano gruppi che poi possono andare a legarsi
con acido glucuronico, glicina, cisteina e metionina (metilazione), radicale solfato e acetato (esteri solfati e
acetil- derivati). I coniuganti non reagiscono direttamente con farmaco o metabolita, ma con:
- Forme attive: vi è presenza di nucleotidi; la reazione tra nucleotidi, farmaco e coniugante viene
catalizzata da enzimi;
- Forme inattive.
Diversamente dalla reazione di prima fase, alcune reazioni di coniugazione appaiono limitate o assenti in
alcune specie animali.
L’acido glucuronico è la molecola più usata. La formazione di glucuronidi è fondamentale per certi farmaci e
per alcuni composti endogeni (ormoni steroidei, tiroxina, bilirubina. Se non eliminiamo gli ormoni steroidei,
si creerebbero alterazioni ormonali per la sfera genitale maschile e femminile. Una volta che hanno esplicato
la loro azione, quindi, devono essere eliminati. La stessa tiroxina e bilirubina vengono metabolizzati per
glucurunazione) e porta alla formazione di composti più idrosolubili. Tutto ciò ne facilita l'allontanamento
dall'organismo. I glucuronidi escreti con la bile sono inattivi, ma possono essere idrolizzati in sede intestinale
dalle beta- glucuronidasi, enzima idrolitico prodotto dai batteri; questa reazione fa sì che l'acido si stacchi dal
derivato di fase 1. Se esso era attivo, torna ad attivarsi. Liberando il farmaco, esso viene riassorbito e dar
luogo a circolo entero- epatico.
Possiamo avere, oltre la glucuronidazione, anche la solfoconiugazione: si ha la biotrasformazione di fenoli e
alcoli alifatici (fenolo, amorfina, acido ascorbico, ecc.) ma anche sostanze endogene (eparina, condroitina e
alcuni steroidi).
L'acetilazione, ancora, è una reazione possibile in molti animali, tranne nel cane. Prevede alla trasformazione
di tutti i tipi di amino- gruppi, come quelli dei sulfamidici. Se non viene acetilato, precipita a livello renale e
crea gravi problemi. I sulfamidici vengono quindi somministrati con le opportune cautele nel cane, dato che
non compie tale acetilazione.
Biotrasformazioni sostenute da microrganismi: la microflora dell'apparato digerente è in grado di sostenere
numerose trasformazioni, soprattutto idrolitiche e riduttive. Il metabolismo microbico avviene dopo
somministrazione orale di un farmaco o dopo diffusione passiva dello stesso allo stato non ionizzato dal
circolo sistemico. I farmaci coniugati, riversati con la bile nel tubo digerente, vengono idrolizzati da β-
glucuronidasi batteriche (soprattutto prodotte da E.Coli) e di poi riassorbite instaurando il circolo entero-
epatico.
Poiché i microrganismi possono trasformare alcuni farmaci, la somministrazione prolungata di antibatterici
può alterare tale funzione, portando ad una depressione della flora batterica saprofita tanto maggiore a
seconda del grado di assorbibilità dell'antibatterico da parte del piccolo intestino o, nel caso di
somministrazione parenterale, dalla quota di dose diffusa nel grosso intestino e nel rumine; tale funzione
può essere condizionata anche dal grado di liposolubilità e di ionizzazione del farmaco stesso.

25 OTTOBRE
Modificazioni delle capacità metaboliche prodotte dai farmaci: il metabolismo di un farmaco ne facilita in
linea di massima l'eliminazione, per cui alterazioni del metabolismo potranno influenzare la durata d'azione
del farmaco stesso. I fattori che possono modificare le capacità metaboliche dell'organismo sono:
- Alcuni farmaci liposolubili;
- Alcune sostanze chimiche diffuse nell’ambiente;
- Riduzione del flusso di sangue al fegato.
I microsomi epatici sono enzimi che possono avere attività aumentata o ridotta.
Parliamo di induzione enzimatica: esiste un farmaco induttore ed uno indotto. Gli antibiotici somministrati
per la TBC stimolavano i microsomi epatici che metabolizzavano più velocemente altri farmaci, come le
rifamicine (pillola anticoncezionale). Le donne che pensavano di essere coperte durante il rapporto in realtà
restavano incinte.
La rifamicina fa in modo che progesterone ed estrogeni vengano metabolizzati più velocemente: si ha perdita
economica perché non si ha calore nelle vacche. Le rifamicine possono indurre anche altre sostanze; la
patologia si riscontra nell'umano anziano dove, per aumentata viscosità del sangue, si prende cardioaspirina,
la cui eliminazione è indotta proprio dalla rifamicina.
Anche i barbiturici, potenti anestetici intravenosi, sono degli importanti induttori. Se sono somministrati in
eccesso e non eliminati correttamente, possono indurre il metabolismo dell'antiaggregante piastrinico.
Il tasso glicemico nell'animale anziano, per deficienza del pancreas, tende ad aumentare, per cui dobbiamo
somministrare il medicinale ipoglicemizzante. Se vi è induttore enzimatico, l'ipoglicemizzante viene
metabolizzato velocemente; si arriva fino al coma diabetico e morte.
Gli insuccessi terapeutici dipendono spesso da questo, per interazione tra induttore e indotto.
Il metabolismo di un farmaco può anche essere ridotto per inibizione dei microsomi, che non potranno
elaborare la sostanza. Essa si accumulerà dando segni di tossicità. Tra i farmaci che possono portare ad
inibizione dell'attività microsomiale sono:
- Cimetidina: antistaminico somministrato in caso di ulcera duodenale, per evitare sanguinamento;
- Cloramfenicolo: anti- tifico;
- Chinidina: contro aritmie cardiache;
- Organo fosforici: rallentamento attività metabolica del fegato;
- Tetracloruro di carbonio: contro Fasciola epatica, provoca necrosi epatica.
In ragione di ciò si deve porre attenzione nell'uso di più farmaci in un'unica terapia.
Escrezione dei farmaci: gran parte dei farmaci viene eliminata per biotrasformazione ed escrezione. La
biotrasformazione riduce la liposolubilità dei farmaci per cui i loro metaboliti vengono escreti più
velocemente. Sebbene il rene sia l'organo escretore per eccellenza, taluni composti vengono escreti con la
bile. Vie di escrezione alternative sono quelle epatica, salivare, sudoripara, mammaria e polmonare.
L'escrezione polmonare comporta la diffusione di sostanze volatili, dal circolo sistemico negli spazi alveolari
polmonari, dai quali successivamente esse vengono allontanate per espirazione.
Escrezione renale: è la fondamentale per allontanare farmaci ionizzati, poco liposolubili e a pH fisiologico
dall'organismo. Tra questi farmaci ricordiamo.
- Antibiotici: penicilline (vengono per questa loro escrezione usate in caso di
cistite/uretrite/nefrite/ecc.). La nafcillina, cefalosporine, aminoglicosidici e ossitetraciclina non
vengono così eliminati;
- Diuretici: tranne acido etacrinico. Vengono usati in caso di edema, per favorire l'allontanamento del
liquido in eccesso;
- Agenti di blocco neuromuscolare con meccanismo competitivo (gallamina e d-tubocurarina).
I farmaci o i loro metaboliti (liberi da acido glucuronico) in sede renale, sono sottoposti a:
- Ultrafiltrazione glomerulare: molecole libere nel plasma e di piccole dimensioni;
- Escrezione: per composti organici polari, dipendente da trasportatori da parte delle cellule del tubulo
contorto prossimale;
- Riassorbimento passivo pH dipendente, per diffusione non ionica, per le sostanze liposolubili nella
porzione distale del nefrone, soprattutto elettroliti organici deboli.
Non è possibile prevedere quanto il legame proteico contribuisca ad ostacolare la filtrazione glomerulare del
farmaco; comunque, una percentuale di legame superiore all'80% ne impedisce il passaggio per la membrana
porosa del capillare glomerulare. La quantità di farmaco che perviene nell'ultrafiltrato è in funzione della sua
concentrazione libera nel plasma e dell'entità di filtrazione glomerulare (GFR- glomerular filtration ratio,
perfetta efficienza del rene per favorire assorbimento o escrezione).
In ogni caso, l'elevata percentuale di legame alle proteine plasmatiche non impedisce l'escrezione tubulare
dei farmaci, perché il complesso farmaco albumina si dissocia man mano che viene allontanata la quota libera
del farmaco del plasma.
La contemporanea somministrazione di due farmaci che usano modalità di escrezione medianti gli stessi
trasportatori, ritarda l'escrezione della sostanza meno velocemente trasportata, come accade nel caso di
probenecid che rallenta l'eliminazione della penicillina G, limitandone l'escrezione tubulare.
Anche se un farmaco può pervenire nel liquido tubulare per filtrazione glomerulare o escrezione delle cellule
del tubulo contorto prossimale, l'entità di una sua purificazione renale risulta esigua; ciò è motivato da un
significativo riassorbimento da parte del distretto tubulare del nefrone.
Siccome il riassorbimento avviene per diffusione passiva, solo la quota liposolubile non ionizzata
dell'elettrolita organico debole viene riassorbita. Il grado di riassorbimento è condizionato dalla
concentrazione del farmaco e del suo stato di ionizzazione nel liquido che transita nel tubulo distale.
I farmaci liposolubili vengono escreti a concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma. La loro
concentrazione dipende soprattutto dal volume delle urine.
I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazioni maggiori di quelle plasmatiche quindi
la loro escrezione dipende maggiormente dal volume del filtrato glomerulare che dal volume delle urine.
I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze polari, ma possono essere escreti in misura
maggiore perché soggetti a meccanismi di secrezione attiva.
I farmaci che si ionizzano facilmente, ovvero acidi e basi, vengono escreti in maniera dipendente dal pH.
Escrezione biliare: una quota considerevole di farmaco viene eliminata per via biliare. Per essere eliminato
per questa via, il farmaco deve avere peso molecolare maggiore di 300 dalton ed essere polare. Non tutti gli
animali si comportano nello stesso modo per questo tipo di escrezione:
- Specie efficienti: buona eliminazione attraverso la bile (cane, ratto, pollo);
- Moderatamente escretrici: gatto e ovino;
- Scarsamente efficienti: cavia, coniglio, scimmia.
Vi sono 4 sistemi di trasporto attivo per acidi, basi, sostanze neutre e metalli.
Parlando di composti polari, differenziamo quelli a PM minore di 250 Da (eliminazione renale) o maggiore di
500 (anche attraverso la bile).
Escrezione salivare: contiene bassa percentuale di proteine. Il farmaco prevalentemente non legato viene
eliminato per questa via. Anche il pH della saliva, come quello urinario, varia da specie a specie: è alcalino nei
ruminanti, neutro in cane, gatto e cavallo, acido nell'uomo.
Somministrazione dei farmaci: un trattamento terapeutico può portare alla somministrazione di una sola
dose di farmaco o di dosi multiple a tempi distanti fissi e deve indicare la dose per unità di tempo. Quando la
frequenza di somministrazione è impraticabile o passibile di effetti tossici, il farmaco dovrebbe essere
somministrato in preparazioni a lento rilascio o per infusione IV continua, il che consente di apportare
aggiustamenti alla dose in funzione della risposta osservata. In terapia antibatterica, il miglior indice di
efficacia del trattamento è la guarigione dell'infezione batterica; il trattamento va fatto per tutto il tempo
necessario alla guarigione del soggetto. Una risposta soddisfacente rassicura che il farmaco antibatterico è
stato somministrato a dosaggio idoneo e per un tempo sufficiente.
Passaggio dei farmaci nel latte: pone problemi rilevanti nella MV, essendo il latte un alimento importante
per il consumo umano diretto o indiretto, sotto forma di prodotti del latte (yogurt, formaggi, ecc.). I fattori
condizionanti il passaggio dei farmaci nel latte sono:
- Costituzione chimica del farmaco;
- Dose somministrata e durata del trattamento;
- Via di somministrazione: se per curare mastiti si somministra il farmaco per via endomammaria avrà
persistenza maggiore rispetto ad una somministrazione generale.
Se il latte è contaminato da una sostanza estranea, nell'organismo che assume tale latte possono verificarsi
effetti tossici. Se il trattamento con penicillina è dannoso per i soggetti allergici, la stessa evenienza si verifica
se viene alimentato con latte derivante da una vacca che è stata trattata con questo chemioantibiotico.
La mastite è un infezione della mammella che si sviluppa in asciutta e in lattazione; in quest'ultimo caso il
trattamento si fa per infusione intramammaria o per iniezione IM di chemioantibiotici, con trasporto a livello
mammario tramite circolo. La mastite può insorgere anche in asciutta.
Il chemioantibiotico può anche portare ad alterazione dei derivati del latte (formaggi, yogurt, ecc.). Alcuni
chemioantibiotici possono andare ad alterare proteine o lipidi del latte: gli organo fosforici sono lipofili e si
concentrano nella parte grassa del latte (burro), che può risultare irrancidito, di cattiva qualità. Consumato
in quantità elevate può portare ad effetti tossici nell'essere umano.
Alcuni xenobiotici sono affini alla caseina, da cui si ricava la cagliata, rielaborata in formaggi molli (mozzarella)
o duri (parmigiano, provolone). I farmaci possono portare a non perfetta formazione della cagliata, che si
presenta rigonfia, piena di siero. La mozzarella che andiamo a cagliare avrà buchi notevoli, con calo della
qualità.
Il latte di una bovina trattata non può essere commercializzato proprio per questi motivi. Nei grossi
allevamenti, sotto stretto controllo veterinario, ciò avviene; nei piccoli allevamenti, però, questo latte non
viene smaltito e viene usato, con tutte le conseguenze spiacevoli per salute e prodotti.
Oltre ai tempi di somministrazione, il legislatore ha imposto i LMR, limite massimo residuale, che stabilisce
la quantità massima che si può trovare nelle diverse derrate alimentari che non danno effetti tossici.
Nei prodotti in cui i lattobacilli devono svolgere la loro attività, il latte deve essere totalmente privo di
antibiotici; se questi sono presenti, i batteri non fermentano e non otterremo yogurt e altre sostanze.

14 NOVEMBRE
PSICOTROPI E DEPRESSANTI DEL SNC
Agli psicotropi appartengono un gruppo di farmaci che il veterinario somministra in caso di agitazione
dell'animale, dovuta a stress (trasporto, contatto con simili, ecc.); si somministrano anche in caso di
avvelenamento con stati convulsivi, naturalmente non come indotto ma come terapia sintomatica.
I tranquillanti, come tutti i farmaci, non devono essere presenti nel prodotto finale, per cui vi è tempo di
sospensione prima del macello, che permette lo smaltimento dello xenobiotico da parte dell'organismo.
Gli effetti neurolettici danno soppressione dei movimenti spontanei e del comportamento, mentre i riflessi
spinali e il comportamento incondizionato di ricezione ed evitamento degli stimoli nocivi rimangono intatti.
Si conoscono 5 classi di tali farmaci:
1. Fenotiazinici: usati come antielmintici in modo particolare contro i nematodi, interagiscono con il
peduncolo cerebrale e con le connessioni della corteccia, agendo sulla dopamina, precursore
noradrenalina, che svolge ruolo importante nel controllo delle vie che presiedono alla regolazione
dei movimenti fini, del comportamento e del sistema ipotalamo- ipofisario. Esercita funzioni di tipo
inibitorio. Appartengono a tale classe:
- Clorpromazina HCl (sale cloridrato): somministrata in cani e gatti, soprattutto durante fiere ed
esposizioni. Dosi: 0,55- 4,4 mg/kg/die IV; 1,1- 6,6 mg/kg/die IM (per IV dose più bassa, per IM
dove maggiore, perché subisce maggiore distrazione);
- Promazina HCl: somministrata in cani e gatti nelle dosi di 2-6 mg/kg/die IM o IV, ma soprattutto
nei cavalli con dosi che vanno da 0,44 a 1,1 mg/kg/die IM o IV;
- Acepromazina maleato: nel cane 0,55-1,1 mg/kg/die IM o IV; nel gatto 1,1- 2,2 mg/kg/die IM, IV
o SC; nel cavallo 0,02- 0,05 mg/kg/die IM o IV;
- Proclorperazina edisilato+ isopropamide ioduro (antispastico)+ neomicina solfato
(chemioantibiotico);
- Perfenazina: in cani e gatti 0,55 mg IM o 0,88 mg per os;
- Etilisobutrazina: nei cani 4,4- 11 mg IM e os, 2,2- 4,4 mg IV;
- Propriopromazina: in cani e gatti 0,11- 1,1 mg IV o IM;
- Triflupromazina: nel cane 1,1- 2,2 mg/kg/die IV; in cane e gatto 2,2- 8,8 mg IM; nel cavallo 0,22-
0,33 mg IV o IM,
- Trimeprazina tartrato + prednisolone: per alleviare prurito, 5 mg + 2 mg cp. 0,5- 3 mg;
- Trifluomeprazina maleato: non in veterinaria;
- Piperacetazina: in cani e gatti 0,11- 0,44 mg/kg/die per os.
A livello del SNC provocano sedazione, ipnosi, inibizione dei riflessi condizionati, riduzioni dell'attività
motoria spontanea, riduzione dell'aggressività, rallentamento della risposta agli stimoli esterni,
stimolazione del centro del vomito e ipotermia. Vengono metabolizzati a livello epatico. Andando ad
inibire la dopamina, questi farmaci hanno effetto anche sul SNA. Hanno effetto alfa bloccante, con
sopravvento dei recettori beta e quindi vasodilatazione (che provoca ipotermia), ipotensione
arteriosa. Si descrive anche una debole azione sul parasimpatico, con sintomatologia atropino- simile
che genera stipsi.
A livello dell'apparato respiratorio si hanno effetti spiacevoli, soprattutto se i dosaggi sono alti;
provocano inibizione della respirazione (nei neonati lieve depressione. Sull'apparato cardiovascolare
provoca vasodilatazione, ipotensione. Depressione miocardica con diminuzione del potere
cronotropo e inotropo: l'animale stressato ha frequenza cardiaca aumentata, per cui somministrando
tali farmaci, diminuiamo il potere cronotropo e la contrazione cardiaca (inotropo).
2. Tioxantenici: come il clorprotixene: nel cane (antielmintico, antistaminico, preparazione anestesia
con barbiturici) 2,2- 4,4 mg/kg/die IV o IM; sedazione di pecore e capre per brevi interventi; nei suini
per tagli cesarei, prolasso rettale. incisione di ascessi;
3. Butirrofenonici: in caso di sovradosaggio viene utilizzata come antidoto la 4- amino- piridina,
stimolante. Ricordiamo:
- Droperidolo, antielmintico, associato a fentanil (analgesico oppioide);
- Aloperidolo: antidopaminergico selettivo e antagonista alfa- adrenergico. Nei cani 1 mg/kg/die
IV;
- Azaperone: somministrato nei cavalli, con dosi di 0,8 mg IM, ma soprattutto nei suini con dosi di
2,2 mg IM. I suini sono molto aggressivi
- Lenperone: in cani e gatti 0,22- 0,88 mg IV 0,44- 1,75 mg IM.
Questi bloccano le azioni centrali di dopamina e noradrenalina, inibiscono il passaggio nei
neurotrasmettitori catecolaminici attraverso le membrane delle cellule nervose. Inibiscono l'attività
motoria, producono effetti catalettici, riducono la mortalità da stress trauma e hanno azione
antielmintica;
4. Benzodiazepinici: in caso di sovradosaggio si usa antidoto RO 15- 1788, per revertire la
sintomatologia. Provocano sedazione lieve e indipendente dalla dose. Il metabolismo è epatico. I più
diffusi sono.
- Diazepan: cani e gatti 0,5- 1 mg/kg/die IV IM;
- Clordiazepossidio: nei suini nelle dosi di 5-10 mg IM;
- Midazolam maleato: idrosolubile o liposolubile a seconda del pH. Impiegati in cani e gatti con
dosi di 0,005- 0,1 mg/kg/die IV.
5. Derivati Rauwolfia serpentina:
- Reserpina: non più usato, se non nei cavalli da corsa;
- Metoserpato: da somministrare nei polli con le dosi di 4 mg/kg/die.
Tutti questi farmaci non sono analgesici (antidolorifici), ma sono ipotermizzanti, abbassando la
temperatura che potrebbe alterarsi in seguito a stress.
Agonisti a2-adrenergici: molecole ad azione analgesica, ipnotico- sedativa, ipotermia, bradicardia,
ipotensione, riduzione frequenza respiratoria, ipoperistalsi e iperglicemia. Tali antagonisti sono la clonidina,
xilizina e detomina. Interagiscono con i recettori e determinano mancata liberazione di noradrenalina ed
effetto deprimente. Si usano per indurre ipnosi ed analgesia per interventi chirurgici brevi o clinici invasivi.
Nella medicazione preanestetica, contenimento di soggetti aggressivi eccitati o cattura di animali selvatici.
STIMOLANTI DEL SNC
Situazione opposta è quella degli stimolanti del SNC. Questi farmaci, dotati per lo più di scarsa
maneggevolezza, si utilizzano in caso di depressione del sensorio, ovvero quando l'animale non è più sensibile
agli stimoli provenienti dall'ambiente esterno e in caso di arresto respiratorio. Altri impieghi, illegali, per
migliorare le performance atletiche nelle prove con sforzo prolungato.
Gli stimolanti sono:
 Doxapram: in cane e gatto nelle dosi 1,1- 11 mg/kg/die IV; nel cavallo 0,44- 0,55 mg/kg/die IV (azione
rapida e durata di 15- 20 minuti, anche IM). Analettico respiratorio per azione diretta sui centri
respiratori bulbari, impiegato nella depressione dei barbiturici e da anestetici inalatori. In cane e
gatto vengono usati in depressione respiratoria post- partum. Gli effetti collaterali sono rari e sono
convulsioni, ipertensione e iperventilazione;
 Niketamide: analettico respiratorio e cardiovascolare, impiegato nel sovradosaggio da barbiturici o
avvelenamento da morfina: nel cane 22-44 mg per via os, IM, SC o IV;
 Derivati metilxantinici: stimolano principalmente le aree sensoriali del cervello, combattendo la
fatica mentale, come caffeina, teofillina, aminofillina. Hanno azione diuretica, coronaro- dilatativa,
broncodilatativa;
 Antagonisti sperimentali: come 4-AP, utilizzata nell'uomo come antagonista del curaro, e Yoimbina e
tolazolina, antagonisti alfa 2 adrenergici, utilizzati per contrastare gli effetti della xilazina.
FARMACI DI BLOCCO NEURO- MUSCOLARE
Sono sostanze capaci di interrompere la trasmissione dell'eccitamento tra terminazioni del nervo motore
somatico e il muscolo scheletrico innervato. Il blocco si instaura a livello della placca motrice, nella sinapsi
neuromuscolare. Mediatore è l'acetilcolina, che provvede alla trasmissione dell'eccitamento con effetti di
tipo nicotinico. La paralisi è di tipo flaccida, in cui il muscolo è totalmente rilassato, a differenza della paralisi
spastica. Si usano durante gli interventi ortopedici (fratture scomposte) o in caso di grossi interventi (in cavità
addominale, l'animale deve essere del tutto insensibile e non deve poter contrarre i muscoli- il campo
operatorio deve essere silente).
L'acetilcolina può agire sul nervo motore somatico (mediazione nicotinica) o sul SNA, con azione sia sul
simpatico sia sul parasimpatico. L'acetilcolina agisce con effetto nicotinico e muscarinico sul ganglio
autonomo simpatico; a livello del parasimpatico ha lo stesso effetto, che si somma a quello unicamente
muscarinico che ha sulle fibre pregangliari.
Esistono diverse categorie di farmaci:
1) Azione per sostituzione al mediatore chimico, tra terminazione nevosa e fibra muscolare
(antagonismo competitivo: un farmaco è più prepotente dell'acetilcolina e blocca il recettore. La
contrazione del muscolo viene così impedita);
2) Azione con prolungata depolarizzazione a livello della placca, che diventa refrattaria alla stimolazione
proveniente dal fascio nervoso;
3) In caso di tossinfezioni di tipo alimentare da parte della tossina botulinica, possiamo avere un blocco
della placca neuromuscolare. Il C. Botulinum è anaerobio e si sviluppa bene nelle conserve fatte in
casa: la sua tossina inattiva la liberazione di acetilcolina nel punto di funzione della terminazione
nervosa con la struttura muscolare. Determina paralisi dei muscoli controllati dai nervi bulbari; la
paralisi può estendersi al tronco e agli arti e portare a dispnea e depressione respiratoria.
Antagonisti competitivi:
Il curaro blocca per competizione nei confronti dell'acetilcolina. L'estratto grezzo contiene alcaloidi si ottiene
dalla corteccia di piante tropicali da cui, purificate, si ottengono curine e curarine. Vengono usate dagli
indigeni per cacciare con le cerbottane: l'animale colpito inizialmente corre, poi pian piano che il tossico fa
effetto, rallenta. Vengono colpiti prima i muscoli brevi, presenti soprattutto a livello della testa; man mano
che il curaro va in circolo vengono colpiti i muscoli del collo, con abbassamento di questo. Quando vengono
interessati i muscoli degli arti, l'animale deve rallentare, fino a cadere a terra. Gli ultimi ad essere colpiti sono
i muscoli ventrolaterali dell'addome e quelli respiratori: il loro blocco porta a morte l'animale.
Il curaro agisce con un meccanismo competitivo, per cui somministriamo acetilcolina, questa spiazza il curaro
dal recettore e l'animale si riprende. Tale ripresa avviene in senso opposto rispetto all'azione
dell'antagonista: si riprenderanno prima i muscoli respiratori e addominali, poi quelli del collo e della testa.
A livello della placca motrice l'attività è massima, minore a carico delle strutture gangliari. Si possono
revertire gli effetti con anticolinesterasici. Effetti collaterali sono spasmo bronchiale, ipersecrezione salivare,
ipotensione per liberazione di istamina.
Si usa la d-tubocurarina 0,1-0,3 mg/kg IV; 0,2-0,7 mg/kg IM, in combinazione con farmaci ipnotici e narcotici
nella ricostruzione di fratture esposte con sovrapposizione di monconi, negli interventi chirurgici di lunga
durata e per interventi agli organi endotoracici, nella terapia del tetano.
La Gallamina è un curaro- simile sintetico usato assieme al trietilioduro. Ha maggiore attività istamino
liberatrice, attività atropino simile con tachicardia notevole. Ha minore interferenza sulle strutture gangliari
ed è preferibile a d-tubocurarina nella pratica clinica (0.2-1 mg/kg i.m. ; 1-2 mg/kg i.v.), attualmente sostituita
dai derivati di più recente sintesi e maggior interesse veterinario: alcuronio, pancuronio, vecuronio,
atracuronio, mivacuronio.
La succinilcolina si lega al recettore dell'acetilcolina e provoca un flusso di corrente che depolarizza la placca.
Viene idrolizzata dalle pseudocolinesterasi plasmatiche, per cui viene allontanata velocemente. Si usa in MV
come adiuvante in chirurgia per il contenimento degli animali.
Si possono anche usare il decametonio, nonametonio ed endevacmetonio, che provocano paralisi simile a
quella della liberazione di alte quantità di ach. È presente anche un piccolo blocco per azione competitiva.
Il decametonio è il più usato. È tre volte più forte della d-tubocurarina; inconvenienti sono dati dalla
liberazione di istamina e azione di tipo blocco imprevedibile per la scarsa metabolizzazione del decametonio.
Il blocco può persistere per un tempo indefinito, perché la molecola viene metabolizzata lentamente. La
succinilcolina, invece, viene metabolizzata facilmente e velocemente, per cui si capisce la somministrazione
IV a goccia per avere miorilassamento controllabile pronto ripristino delle condizioni fisiologiche.

15 NOVEMBRE
ANESTETICI GENERALI
Sono farmaci che inducono in maniera reversibile analgesia, amnesia, ipnosi e rilassamento muscolare che
permettono di mantenere la stabilità fisiologica del paziente e l'attenuazione dello stress chirurgico. Dal
momento che nessuna molecola ha tutte queste caratteristiche, la moderna pratica anestesiologica si basa
sull'uso di combinazioni di farmaci.
La pratica è complessa e delicata e prevede il susseguirsi di 4 fasi o stadi:
1. Analgesia o eccitamento volontario: inizio somministrazione a perdita coscienza. L'area cerebrale
interessata è la corteccia sensitiva. Il colore delle superfici è normale e tende ad arrossarsi. Il tono
muscolare è normale. La respirazione è rapida e irregolare. Il polso è rapido e la pressione ematica
aumentata. Tutti i riflessi sono presenti;
2. Delirio o eccitamento involontario: si interessa la corteccia motrice. Il colore delle superfici è arrossato;
si ha ipertono muscolare e respirazione irregolare. Il soggetto ha aumentata reattività agli stimoli
esterni (in sala operatoria va tenuto il silenzio assoluto per evitare che l'animale si muova, ledendo i
presenti). I movimenti sono incontrollabili e non coordinati. La pressione è elevata e il polso è
frequente. Come evento spiacevole possiamo avere fibrillazione ventricolare, perché si ha anche
incoordinazione del muscolo cardiaco. Nel cane si può avere il vomito. Tutti i riflessi sono presenti.
3. Anestesia chirurgica vera e propria: si divide in 4 piani:
A. Piano 1: interessa mesencefalo e MS. il colore delle superfici tende a tornare normale. Si ha
riduzione del tono muscolare, la respirazione è lenta e regolare. Il polso e la pressione sono
normali. Scompaiono i riflessi cutanei, della glottide e podale;
B. Piano 2: interessa il MS. Il colore delle superfici è normale, il tono muscolare diminuisce, la
respirazione è lenta e regolare, il polso e la pressione sono normali. Scompaiono tutti i riflessi;
C. Piano 3: interessa il MS, con notevole depressione dello stesso. Il colore tende al pallido.
L'ipotonia muscolare cresce. La respirazione è ritardata, diventa toracica, in alcune situazioni e
a seconda del tipo di anestetico, oppure addominale. Il polso diventa rapido per caduta
pressoria. I riflessi non sono presenti;
D. Piano 4: il colore delle superfici è pallido, l'ipotonia è aumentata. La respirazione è addominale,
il polso rapido e debole. I riflessi sono assenti. Si cerca di non raggiungere, perché è più facile
perdere il paziente in questa fase.
4. Paralisi bulbare: seguita da morte del soggetto. Si ha paralisi dei centri respiratori, colore cianotico
delle superfici, tono muscolare scomparso, così come la respirazione, polso non più percepibile. Si
arriva ad un livello si shock che porta alla morte dell'animale.
Metodi di somministrazione degli anestetici: i farmaci usati per l'anestesia possono essere somministrati per
via:
- Inalatoria: mediante tre metodi:
 Aperto: si usa spugna imbevuta di anestetico volatile. Con tale metodo non si va mai incontro
ai 4 stadio dell'anestesia, ma non è quasi mai del tutto efficiente;
 Semiaperto: utilizzo, oltre che della spugna, anche di un telo che permette il ricircolo
dell'anestetico espirato, con conseguente maggiore persistenza dell'anestetico stesso;
 Chiuso. Si usano macchine respiratorie ed anestetici per lo più gassosi.
- Endovenosa.
Gli anestetici possono dare effetti collaterali, quali:
- Disturbi di circolo: ipertensione per liberazione di adrenalina. Si può anche avere ipotensione e
fibrillazione;
- Alterazione del respiro: depressione o paralisi del centro di respiro bulbare, che alla lunga può
portare alla morte;
- Esplosione di miscele: rare, ma verificabili, soprattutto per le miscele con sostanze volatili.
Meccanismi di azione degli anestetici generali: sono varie le teorie: la colloidale, quella dei lipidi,
dell'assorbimento, della permeabilità cellulare... Gli anestetici possono interferire con la funzione nervosa a
molteplici livelli (neuroni sensori, MS, midollo allungato, corteccia). Gli effetti elettro-fisiologici sono per lo
più dovuti ad una loro attività sui recettori accoppiati ai canali ionici.
Anestetici inalatori: i più usati sono:
 Alotano + timolo 0,01% (per migliorare la stabilità dell'alotano): è un liquido volatile, non
infiammabile né esplosivo, limpido, dolce. Utilizzato per indurre e mantenere l'anestesia. Da un
rilassamento muscolare soddisfacente, di poco inferiore alla miscela di ciclopropano +
metossifluorano. Inotropismo negativo e sensibilizzazione agli effetti delle catecolamine.
Ipotensivo. Depressione del centro respiratorio. Broncodilatatore. Riduzione del flusso ematico,
epatico e renale. Vomito nel cane. Vasodilatatore cerebrale. È maneggevole (effetti collaterali
insignificanti);
 Anidride carbonica: il suo effetto e scarso se non usata in alte dosi;
 Ciclopropano + metossifluorano: liquido incolore, con odore di frutta, non infiammabile, non
esplosivo, a bassa epatotossicità ma alta nefrotossicità. L'induzione, fase che va dalla
somministrazione all'effetto anestetico, è lunga (l'animale impiega molto tempo ad
addormentarsi). Causano depressione circolatoria, miorilassamento. In cani e gatti dà
un'induzione dolce, rilassamento muscolare duraturo e profondo. È un analgesico potentissimo
(al risveglio, l'animale soffrirà meno per l'apposizione dei punti di sutura);
 Cloroformio: liquido non infiammabile, che porta vomito, depressione circolatoria, ad alte dosi
necrosi epatica, ittero, iperglicemia. È un anestetico che dura poco, massimo 15- 30 minuti, per
cui si sconsiglia l'uso in interventi più lunghi;
 Cloruro di etile: incolore, molto volatile, ad azione potente e rapida. È tossico se inalato, se ne
preferisce l'impiego per via locale (ghiaccio spray);
 Enfluorano e isofluorano: struttura analoga al metossifluorano e caratteristiche simili all’alotano;
 Etere etilico + atropina: infiammabile, provoca un buon rilassamento muscolare, il polso e il
battito restano invariati. Porta vomito e iperglicemia. È un preanestetico;
 Protossido di azoto. Gas incolore dolciastro, non consigliabile negli interventi perché l'azione e il
risveglio sono rapidi. Viene miscelato con 20% ossigeno essendo asfissiante. Usato dopo
barbiturici;
 Sevofluorano, alifluorano e xenon;
 Tricaina metansulfonato: dalla cocaina, tecnica moderna.
Gli anestetici alogenati sono altamente volatili e hanno azione simile, causando:
- Depressione cardiocircolatoria: alotano> metossifluorano> enfluorano> isofluorano;
- Depressione respiratoria: alotano= metossifluorano> enfluorano> isofluorano;
- Metabolismo epatorenale: alotano= metossifluorano> enfluorano> isofluorano;
- Nefrotossicità: metossifluorano> alotano> enfluorano> isofluorano;
- Rilassamento muscolare: metossifluorano> isofluorano> enfluorano> alotano;
- Probabilità di indurre ipertermia maligna: alotano> isofluorano> enfluorano> metossifluorano;
- Capacità di indurre aritmie: alotano> metossifluorano> enfluorano> isofluorano.
Anestetici per via IV: rapida e facile induzione dell'anestesia senza impiego della complessa e costosa
attrezzatura anestesiologica. Comprendono:
- Barbiturici: dose di 10-40 mg (a seconda della profondità dell'anestesia, delle caratteristiche del
barbiturico e della durata dell'intervento), derivano dalla condensazione tra acido malonico ed urea.
Sono induttori enzimatici (non si deve confondere con l'induzione! Essi stimolano il metabolismo di
alcune sostanze, il cui effetto risulta minore). Si distinguono dai tiobarbiturici, altri anestetici
somministrati per via IV, per la presenza nella struttura di questi ultimi di un atomo di zolfo in più
derivante dalla condensazione tra acido malonico e tiourea. Si dividono in:
1. Barbiturici ad azione brevissima: tiopentale e tiamilale (induzione 1-2', durata 10-30'). Si legano
poco alle proteine plasmatiche e raggiungono subito i recettori; allo stesso tempo vengono
eliminati velocemente per via renale;
2. Barbiturici ad azione breve: pentobarbitale (durata 30-60', basso indice di sicurezza- non si deve
superare la dose di 10 mg proprio per la sua scarsa sicurezza);
3. Barbiturici ad azione lunga: fenobarbitale;
- Cloralio idrato: primo anestetico usato per via IV. Sostanza bianca, cristallina, odore di melone,
solubile in acqua e instabile. È conservato in recipienti oscurati. In caso di tossicità acuta porta a
paralisi respiratoria e fibrillazione cardiaca con morte del soggetto;
- Etomidato: QT ampio (16), l'azione ultrarapida ne prevede l'impiego come induttore prima della
pratica inalatoria (alotano usato poi per addormentare del tutto l'animale) o per interventi brevi.
- Propofol: struttura chimica analoga al fenolo, somministrato in soluzione acquosa all'1%. Dà
anestesia per 2-10' e recupero in 20-30'.
Anestetici dissociativi:
 Ketamina: il riflesso corneale resta presente anche se l'animale è anestetizzato. È un anestetico
dissociativo, non deprime il SNC, ma determina catalessi, sindrome caratterizzata dalla perdita
momentanea della contrattilità volontaria dei muscoli di arti e tronco, per soppressione del sistema
reciolare attivante. Provoca ipotermia. Usata da sola o come inducente l'anestesia insieme ad un gas;
si consiglia l'impiego di atropina per Il controllo delle secrezioni. La dose è di 20-25 mg/kg;
 Tiletamina: derivato moderno della ketamina, è un dissociativo usato per anestesie brevi, in
associazione a zolazepam; per il tempo di induzione rapido, si usa per la cattura di animali selvatici.
Anestetici locali: impiegati su porzioni ben determinate. Vengono impiegati in varie forme per
desensibilizzare e far scomparire il dolore (analgesia) della superficie cutanea (anestesia topica), dei tessuti
locali (infiltrazione e blocco periferico) e delle strutture regionali (anestesia da conduzione, regionale). Sono
utilizzati in alternativa o in associazione all'anestesia endovenosa o inalatoria in pazienti ad alto rischio. Nel
cane e nel gatto è usata raramente, mentre nel cavallo è impiegata in procedure diagnostiche e chirurgiche.
I vantaggi di tali anestetici sono:
- Rapidità di esecuzione;
- Facilità di esecuzione;
- Non è richiesto controllo costante dell'animale;
- Rischi intraoperatori ridotti.
Si usano per interventi di piccola chirurgia, a scopi terapeutici e per diagnosticare zoppicature.
Gli svantaggi sono:
- Deficit circolatorio;
- Fibrosi;
- Infezione;
- Infiammazione locale;
- Ipersensibilità del farmaco.
Affinché si manifesti l'azione di questi farmaci è necessario che a livello tissutale venga neutralizzato l'acido
e liberata la base analgesica che determina una temporanea e reversibile interruzione della conduzione
nervosa. Tale processo è favorito dall'alcalinità dei tessuti.
Assorbimento dell'anestetico locale può essere modificato a seconda delle sostanze aggiunge all'anestetico:
- Adrenalina: vasocostrittore, fa in modo che il farmaco somministrato abbia un assorbimento
ritardato;
- Solvente oleoso: ritarda l'assorbimento. Si usa per il trattamento di prurito ed eczemi;
- Ialuronidasi: enzima mucolitico che degrada l'acido ialuronico e aumenta la velocità di
assorbimento, ma non si deve somministrare sui tessuti infiammati.
Meccanismo d'azione: Si usano per questo sali idrosolubili, idrolizzati con liberazione della base. Agiscono
bloccando i canali del sodio delle membrane cellulare, impedendo la depolarizzazione, fondamentale per la
generazione del potenziale d'azione del nervo (fibre motrici bloccate prima).
Metabolismo ed eliminazione: si ha trasformazione da parte dei microsomi epatici per molecole amidiche
(lidocaina, mepivacaina, ecc). L’eliminazione avviene per via renale.
Anche per l'anestetico locale dovrebbe avere le seguenti caratteristiche:
1. Non deve essere irritante;
2. Non deve dare reazioni allergiche;
3. Deve dare completa analgesia;
4. Deve essere metabolizzato senza danno epatico e renale;
5. Elevata potenza a bassa concentrazione;
6. Disponibili in soluzioni sterili.
Nonostante tali caratteristiche, anche per queste molecole si hanno effetti tossici, locali e sistemici. Gli effetti
locali sono determinati da:
- Carenza sterilità siringa, ago o soluzione;
- Insufficiente disinfezione;
- Presenza di processi settici nella zona;
- Eccessiva concentrazione della soluzione;
- Solvente non appropriato;
- Analgesico iniettato per sbaglio nella fibra nervosa: l'animale reagisce in maniera sconsiderata,
poiché ciò provoca molto dolore.
Tali effetti sono orticaria, edema, infiammazione, ascessi, necrosi, gangrena, shock anafilattico. La terapia
prevede l’uso di cortisonici e simpaticomimetici.
Gli effetti sistemici si verificano, invece, quando l'analgesico raggiunge valori ematici alti. Le cause sono:
- Sovradosaggio;
- Iniezioni intravasali accidentali;
- Assorbimento rapido associato ad eliminazione lenta;
- Cattive condizioni generali del soggetto.
Gli effetti tossici sistemici nel SNC causano eccitamento, vertigini, vomito, tremori, convulsioni croniche
(diazepam), depressione e paralisi respiratoria (incubazione animale e respirazione artificiale). Gli effetti
sistemici si hanno anche sul cardiocircolatorio con ipotensione, aritmie (in seguito a blocco stimolo, che può
portare fino all'arresto cardiaco), bradicardia. La terapia si fa somministrando fluidi, simpaticomimetici o
atropina.
Anestetici locali: sono sostanze che, messe a contatto con una struttura nervosa a ogni livello, riescono ad
abolire temporaneamente l'eccitabilità o la conduzione degli stimoli nervosi. Non si ha né ricezione dello
stimolo né trasmissione dell'impulso. Comprendono per lo più derivati della cocaina:
1. Bupivacaina: E’ altamente potente ad ha una lunga durata d’azione. L’inizio d’azione è rapido.
L’anestesia dura 5-10 ore (nell’uomo). Viene impiegata per: a. infiltrazione, a. tronculare, a.
epidurale.
2. Butacaina: per a. superficie delle mucose e della cornea. Durata d’anestesia discretamente lunga,
non provoca midriasi e non danneggia la cornea.
3. Cocaina: eccitante del SNC, dà euforia, diminuzione della percezione della fatica e del dolore. Provoca
ipotensione per stimolazione vagale e, in alte dosi, ipertensione. Determina aumento della frequenza
respiratoria e depressione di questa se assunta in alti quantitativi. Le soluzioni di cocaina al2-4%
provocano una buona anestesia superficiale della cornea e della congiuntiva ma occasionalmente
può dare ulcera corneale.
4. Cloruro di etile: provoca congelamento della zona cutanea trattata. Usata per piccole incisioni e
drenaggio ascessi.
5. Lidocaina: è la più usata. E’ utilizzata per a. locali, regionali, spinali e per applicazioni topiche.
Nell’anestesia epidurale viene utilizzata al 2%, quella al 4% viene impiegata per l’anestesia di
superficie delle mucose.
6. Mepivacaina: impiegata per anestesie infiltrative, intrarticolari, tronculari ed epidurali. Si usano
soluzioni al 2% per anestesie tronculari equine e all’ 1% per anestesia epidurale cane;
7. Procaina: reazioni tossiche si hanno per uso di soluzioni molto concentrate o per iniezioni intravasali
accidentali. Reazioni tossiche: fenomeni di eccitamento e convulsioni. L’azione si instaura in 2’-5’ e
persiste per 30’60’. Indicata per l’anestesia loco-regionale. Nei piccoli animali: soluzioni 1-2%; Grossi
animali: soluzioni 4%.
8. Proparacaina: azione rapida, l’effetto dura circa 15’. Nell’uomo è utilizzata per la chirurgia della
cataratta. E’ usata per l’anestesia topica del naso dell’orecchio, per le ferite e prima del cateterismo.
E’ l’agente topico di scelta per l’anestesia corneale.
L'anestesia locale può essere fatta per:
 Superficie: sotto forma di creme e gelatine;
 Raffreddamento;
 Infiltrazione: può essere:
 Radiata: attorno alla zona da insensibilizzare, si vanno a fare piccole infiltrazioni di anestetico;
 Avvolgente;
 In profondità;
 Intradermica;
 Sottocutanea.
Non sono indicate in caso di tumori maligni, ma presentano molti vantaggi, tra cui:
1. Non vengono mutati i rapporti tra i tessuti;
2. Si può praticare alla base di tumori peduncolati o sottocutanei;
3. Amputazioni dita;
4. Interventi sui capezzoli.
Anestesia tronculare: si ottiene depositando l’analgesico lungo il percorso di un tronco nervoso principale,
determinando l’interruzione della sensibilità della regione che da esso è innervata. È indicata a scopi
chirurgici e in caso di zoppia.
Anestesia paravertebrale: consiste nell’iniettare la soluzione analgesica in prossimità dei nervi spinali, a
contatto con le loro emergenze dei fori intervertebrali. Permette di effettuare interventi sulla parete toracica
e addominale e sugli organi cavitari. Dà un buon rilassamento muscolare ed un anestesia uniforme dell’intera
parete addominale. Nel bovino, anestetizza la parete addominale laterale. Si inietta la soluzione analgesica
tra il processo trasverso di L1, L2, L3 e l’asse mediano, a circa 5-8 cm da questo. Si usa una dose di 5ml di
lidocaina 2%. Nella pecora il sito è a 3 cm dall’asse mediano.
Anestesia spinale: se introduciamo nel canale rachideo un anestetico esso porta a perdita della sensibilità
delle regioni del corpo innervate dai nervi che emergono a quel livello. Abbiamo due tecniche:
I. Subaracnoidea: soluzione introdotta nel liquido cefalorachidiano, dopo che l’ago ha penetrato la
dura madre e l’aracnoide;
II. Epidurale: soluzione si spande nel canale rachidiano, senza che l’ago abbia oltrepassato le meningi
(spazio epidurale tra dura madre e canale osseo).
I punti di elezione per l’iniezione sono l’articolazione lombo-sacrale e l’articolazione tra ultima sacrale e prima
coccigea o tra I e II coccigea.
Distinguiamo un anestesia alta o anteriore e una bassa o posteriore, in base alla progressione dell’anestetico
nel canale rachidiano.
Si usano aghi lunghi forniti di mandrino, ovviamente sterili; gli anestetici utilizzati sono novocaina e lidocaina.
La localizzazione dell’ago nello spazio epidurale è indicata da una repentina diminuzione della resistenza
dell’inserzione dell’ago. Prima di inoculare l’anestetico è necessario eseguire la prova dell’aspirazione per
verificare se vi è presenza di sangue o liquor. L’anestetico deve essere inoculato lentamente.
Non si deve effettuare tale anestesia in caso di malformazioni della colonna e affezioni o pregressi traumi
alle vertebre lombo-sacrali. Si possono avere delle complicazioni, quali lesioni a carico dei legamenti
intervertebrali, arterie, vene e radici nervose.
Nei cani il sito di inoculazione è lo spazio lombo- sacrale; si usa una soluzione di lidocaina 2% il cui dosaggio
viene calcolato in base alla taglia dell’animale, misurando la lunghezza dell’animale tra la cresta dell’occipitale
e la base della code. È indicata in caso di taglio cesareo, castrazione ed intervento per prolasso rettale.
Nel cavallo si impiega raramente l’anestesia spinale; se si utilizza la quantità di anestetico utilizzata è ridotta
e porta il blocco del posteriore. Viene impiegata in manipolazioni ostetriche e in procedure chirurgiche sugli
organi in cavità pelvica.
Nel bovino è indicata per interventi chirurgici ai posteriori, alle mammelle, all’utero, pene, scroto e addome.
Si usa anche in questo caso una soluzione di procaina al 2%.

21 NOVEMBRE
FARMACI DEL SNA
Il SNA agisce sulla maggioranza degli organi interni e su una grande quantità di funzioni ed è composto da
due divisioni:
- Parasimpatico: promuove funzioni legate al benessere a lungo termine, come conservazione
dell'energia, alimentazione, digestione, risposta immunitaria, accrescimento e riproduzione.
Determina riduzione della frequenza cardiaca e della pressione, broncocostrizione, aumento della
motilità gastroenterica e miosi (costrizione pupilla);
- Simpatico: attivato nelle situazioni di crisi e mette a disposizione risorse per fronteggiare l'emergenza
distogliendole dalle funzioni promosse dal parasimpatico. Provoca aumento della frequenza
cardiaca, della pressione sanguigna, broncodilatazione, riduzione della motilità gastroenterica e
midriasi.
I due obiettivi sono quasi sempre inconciliabili, per cui simpatico e parasimpatico tengono ad inibirsi a
vicenda.
Il SNA è una complessa struttura formata da nervi, plessi e gangli ed è deputato al controllo e al
coordinamento delle funzioni vegetative (secrezioni, escrezioni, tono vasale, motilità di organi a muscolatura
liscia).
Utilizza le stesse vie nervose del SN somatico: i nervi cranici e i nervi spinali. Simpatico e parasimpatico
utilizzano tuttavia vie diverse e complementari per raggiungere gli organi da loro innervati.
A differenza del SN somatico in cui i motoneuroni spinali innervano direttamente il bersaglio (il muscolo), nel
caso del SNA ci sono due ordini di neuroni, i neuroni pregangliari che si originano nel midollo o nel tronco
dell’encefalo i quali fanno sinapsi fuori dal SNC con neuroni post gangliari i quali vanno a far sinapsi sugli
organi.
Comprende tre sezioni:
 Afferente: comprende branche simpatiche e parasimpatiche con neurone pregangliare, sinapsi
giunzionale, neurone postgangliare e sinapsi neuroeffettoriale (porta stimolo a struttura
recettoriale). La sezione afferente è formata da fibre amieliniche incorporate nei nervi vago, pelvico
e splancnico (il primo innerva organi in cavità toracica, il secondo e terzo organi in quella
addominale). Trasmettono impulsi da periferia a centri nervosi centrali;
 Di connessione o coordinamento: porzione afferente con fibre efferenti;
 Efferente: gangli in cui le vie efferenti trovano un blocco ed entrano in rapporto con fibre fino al
raggiungimento della struttura effettrice finale.
Il mediatore chimico principale è l'acetilcolina, che agisce su:
- Recettore del nervo motore somatico, con azione nicotinica;
- Simpatico: su recettore del ganglio autonomo, con effetto nicotinico e muscarinico. Sul recettore
sulla struttura recettoriale finale, invece, agisce la noradrenalina;
- Parasimpatico: agisce con effetto nicotinico e muscarinico sul ganglio autonomo e con effetto
muscarinico sulle fibre postgangliari.
I bloccanti sugli effetti muscarinici sono l'atropina; quelli sugli effetti nicotinici sono curaro, ammonici
quaternari e nicotina.
SIMPATICOMIMETICI
L'impulso arriva alla giunzione adrenocettiva adrenergica, con liberazione di noradrenalina, mediatore
chimico del simpatico su recettori, che possono essere:
- Alfa: alfa 2, effetti periferici eccitanti; alfa 1 inibenti intestinali;
- Beta: beta 2 con effetti periferici inibenti; beta 1 effetti eccitanti cardiaci.
Possiamo avere effetti:
A. Periferici eccitanti: alfa 2;
B. Periferici inibenti: beta 2;
C. Eccitanti cardiaci;
D. Metabolici: accentuazione delle reazioni metaboliche;
E. Eccitanti del SNC: l'animale impaurito, in seguito alla scarica di adrenalina, ha il SNC molto eccitato e
può scappare più velocemente.
I simpaticomimetici derivano dalla b-feniletilamina con apposizione di due gruppi ossidrilici, le catecolamine,
quali noradrenalina, adrenalina e isoprenalina.
Meccanismo di azione: Il farmaco simpaticomimetico ha un effetto che dipende dalla selettività che esso ha
nei confronti dei recettori. Ad esempio le cellule muscolari lisce di molti vasi sanguigni hanno quasi
esclusivamente recettori alfa la cui attivazione porta a vasocostrizione; la muscolatura liscia bronchiale,
invece, ha recettori beta 2, la cui attivazione provoca un rilasciamento della muscolatura (broncodilatazione).
A livello cardiaco vi sono recettori beta 2 (inibenti) e beta 1 (eccitanti); l'acetilcolina interagisce con il
recettore M muscarinico e provoca effetti inotropo, cronotropo, batmotropo e dromotropo negativi;
l'acetilcolina su recettore adrenergico beta 1, invece, determina effetti inotropo, cronotropo, dromotropo e
batmotropo positivi.
L'adrenalina, ormone fondamentale dell'emergenza, interagisce sia con i recettori alfa sia con i beta. Il
precursore dell'adrenalina, sintetizzata a livello della midollare del surrene, è la noradrenalina che agisce sui
recettori alfa e in parte sui recettori beta 1 (non è evidente come quella data dall'adrenalina). Se vogliamo
una stimolazione selettiva si una o altra classe di recettori, possiamo usare molecole specifiche, quali:
- Clenbuterolo: recettori beta 2;
- Clonidina: recettori alfa 2;
- Dobutamina: recettori beta 1;
- Fenilefrina: recettori alfa 1;
- Isoprenalina: derivato naturale della noradrenalina, stimola i recettori beta 1 e 2 indifferentemente;
- Metossamina: deriva per sintesi dalla noradrenalina, stimola i recettori alfa.
Oltre alla stimolazione data dai mediatori del simpatico, possiamo avere azione simapticomimetica da parte
di altre molecole. Queste non hanno effetto diretto come l'adrenalina, noradrenalina, ecc., ma hanno azione
indiretta, come la liberazione dei depositi endogeni di catecolamine, l’inibizione del sistema di riassunzione
del trasmettitore da parte del terminale nervoso e la riduzione dell’attività di MAO e COMT.
L'anfetamina e la tiramina aumentano l'influenza del simpatico sull'organismo: la noradrenalina viene
immagazzinata in vescicole, che vengono svuotate da tali sostanze. La noradrenalina immessa così in circolo
provoca performance migliori, per questo sono uste come agenti dopanti.
Alcuni simpaticomimetici agiscono sia sulle vescicole sia sui recettori, come l'efedrina. Non è un mediatore
chimico, ma agisce con azione mista.
Gli inibitori delle COMT (catecolossi- metil- trasferasi), impediscono che tale enzima degradi le catecolamine
nello spazio intersinaptico; sono ancora sconosciute e in fase di ricerca.
L'isopronazide blocca la MAO, che non può degradare l'adrenalina: essa perdura nell'organismo in maniera
maggiore.
Infine l’imipraina e la cocaina inibiscono il re-uptake delle catecolamine, che perdurano maggiormente nello
spazio intersinaptico, esplicando la loro azione per un tempo maggiore.
L'adrenalina è accumulata con la noradrenalina nella midollare del surrene. È sintetizzata dalla fenilalanina e
porta:
- Ipotensione a piccole dosi (1-10 ng/kg) per stimolazione beta recettoriale. Le piccole dosi saturano i
recettori beta 2;
- Ipertensione in dosi maggiori per effetti cardiaci e vascolari. Le dosi maggiori (0,1-1 mg/kg), dopo
aver saturato i recettori beta 2, vanno ad agire anche sugli altri.
Il passaggio da fenilalanina ad adrenalina avviene seguendo il seguente schema:
Fenilalanina  Tirosina (fenilalanina idrossilasi)
Tirosina  DOPA (tirosina idrossilasi)
DOPA  Dopamina (DOPA Decarbossilasi)
Dopamina Noradrenalina (Dopamina idrossilasi)
Noradrenalina Adrenalina (feniletanolamina metiltransferasi)
Una volta sintetizzata e liberata dalle vescicole del terminale presinaptico, la catecolamina può andare
incontro a diversi destini:
- Legare il recettore postsinaptico;
- Diffondere e allontanarsi dalla giunzione sinaptica;
- Riassunta (uptake 1) all’interno del terminale nervoso adrenergico mediante riassorbimento da parte
di trasportatori in grado di captare anche la serotonina. Una quota del pool riassorbito viene
nuovamente immagazzinata in vescicole, mentre un’altra parte viene ossidata dalla MAO. Per le
catecolamine è anche riconosciuto un uptake 2, passaggio all’interno di cellule effettrici
postsinaptiche, il cui significato fisiologico non è ancora noto;
- Metabolizzata nello spazio intersinaptico dalla COMT.
L’adrenalina si differenzia dalla noradrenalina per la presenza del radicale metilico. L'isoprenalina, al posto
del metile, avrà l'isopropile.
Sul cuore l’adrenalina provoca effetto:
- Inotropo positivo: aumento forza contrattile, rinforzo sistole e gittata sistolica;
- Cronotropo positivo: aumento frequenza cardiaca;
- Dromotropo positivo: più rapida conduzione dello stimolo lungo il sistema di conduzione;
- Batmotropo positivo: maggiore eccitabilità cardiaca.
Sui vasi l'azione è duplice, sia a livello di arteriole sia sugli sfinteri capillari:
- Vasocostrizione sui vasi cutanei e delle mucose del distretto splancnico e cerebrale;
- Vasodilatatore sui vaso della muscolatura scheletrica e sulle arterie coronarie.
Oltre agli effetti su cuore e circolazione, il simpatico ha effetto sul metabolismo, con azione iperglicemizzante:
lo zucchero nel sangue aumenta, perché l'animale ha bisogno di energia. L'ormone ACTH agisce sulla
corticale, con liberazione di glucocorticoidi.
L’adrenalina viene utilizzata anche come coadiuvante nell'anestesia locale per effetto vasocostrittore (per
evitare che l'anestetico venga perso rapidamente, per vasocostrizione) o in caso di arresto cardiaco.
L'eliminazione avviene tal quale attraverso il rene e per metabolismo con COMT e MAO.
La noradrenalina è il mediatore responsabile del passaggio dell'impulso nelle vie adrenergiche. Presenta
effetto tachicardizzante meno evidente dell'adrenalina. Porta vasodilatazione più marcata a livello
coronarico ed è ipertensiva anche a piccole dosi. L'effetto iperglicemizzante si evidenzia solo a dosaggi molto
elevati. Viene usata solo in caso di collasso vasale, a dose singola o ripetuta di 0,5-1 mg/kg per IV.
L'isoprenalina si ottiene per sostituzione del radicale metilico adrenalinico con l'isopropile. È dieci volte più
potente dell'adrenalina per rilascio della muscolatura liscia bronchiale. Ha effetto cronotropo positivo molto
marcato e determina intensa vasodilatazione. L’effetto metabolico è lieve ed è usata raramente in
veterinaria, in dosi di 0,5-1 mg/kg,
Le amine non catecoliche comprendono:
 Efedrina: alcaloide presente nelle piante di Efedra. Ha azione simpaticomimetica indiretta dovuta a
liberazione di noradrenalina. Effetti inotropo e cronotropo positivi (1,5- 3 mg/kg IV per la
stimolazione dei centri respiratori bulbari in animali depressi; per OS 10-20 mg/kg);
 Amfetamina: preparata per sintesi, somministrabile per os. Meccanismo di azione simile ad efedrina.
Eccitante del SNC, poco usata come analettico, perché la stimolazione del bulbo è associata agli
effetti eccitatori sulle strutture del SNC;
 Fenilefrina: agonista alfa 1 recettoriale;
 Clonidina, Xilazina, Detomidina, Medetomidina: agonisti alfa 2;
 Clenbuterolo, Salbutamolo, Terbutalina: agonisti beta 2.

5 DICEMBRE
FARMACI SIMPATICOLITICI
α-adrenergico bloccanti: comprendono
- Ergonovina, ergometrina: privi di attività adrenergico bloccante ma con attività spasmogena sulla
muscolatura liscia e proprietà ossitocinosimili. Derivano dall'Ergot o Claviceps purpurea, parassita
della segale (a livello dell'apparato riproduttore femminile), che forma strutture simili a cornetti che
conferiscono alla pianta infetta il nome di “segale cornuta”. Appartengono a questo gruppo:
ergotamina, ergotossina, ergobasina, ergocristina. Il blocco è competitivo, per cui una dose maggiore
di agonista può rimuovere il blocco. Si ha un blocco alfa, con effetto ipotensivo: la pressione
sanguigna si abbassa si molto, con collasso cardiocircolatorio. Più attiva ergotamina piuttosto che
ergotossina. Vi è bradicardia, perché gli ergotaminici stimolano il vago, con rallentamento delle
contrazioni cardiache. Il SNC è molto stimolato dalla presenza di tali sostanze, con convulsioni e
morte del soggetto. Non tutte le sostanze derivanti dall'Ergot sono nocivi: l'ergometrina e derivati
vengono usati per stimolare il parto, per attività spasmogena sull'utero. Provoca vasocostrizione
uterina per cui in seguito al parto si ha un minore sanguinamento.
- Yoimbina: blocca i recettori α2. Deriva dalla corteccia di alcune piante (yohimbeche). Ha bisogno di
dosi superiori rispetto agli ergotaminici. Può risultare tossica, con depressione del bulbo e morte per
depressione del sensorio.
- Dibenamina, fenossibenzamjna, fentoalamina: di sintesi, gocce somministrate per bloccare α2.
Β- adrenergico bloccanti: comprendono il Dicloroisoproterenolo, βbloccante con fugaci effetti stimolanti;
sostituito attualmente da pronetalolo e propranololo, con meccanismi competitivi per il recettore beta.
Vengono usati per aritmie cardiache e tachicardie.1-2 mg/kg IV o os;
Farmaci anti- adrenergici: Un blocco di tipo simpatico lo possiamo provocare sia per via diretta, con i
bloccanti, sia in maniera indiretta. In questo caso non si ha interazione con i recettori. Queste molecole
comprendono:
- Reserpina: presente in farmaci per regolare pressione e funzionalità cardiaca. Svuota le vescicole
contenenti la noradrenalina e riduce la funzionalità neuronale;
- Bretilio: provoca la delezione del precursore della noradrenalina;
- Guanetidina: allontana il mediatore dal recettore.
FARMACI DEL PARASIMPATICO
Propagazione dello stimolo nei recettori colinergici: il mediatore chimico del parasimpatico è l'acetilcolina. I
recettori sono N (nicotina) ed M (muscarina); sono posizionati diversamente nell’organismo: i recettori N si
trovano a livello di muscolo scheletrico e gangli parasimpatici (i recettori attivati bloccano i muscoli, con
paralisi usati in caso di interventi, fratture, ecc.), mentre M si trovano su cuore, muscolo liscio e SNC.
Gli agonisti dei recettori nicotinici sono la nicotina e l’acetilcolina, mentre gli antagonisti sono il curaro o la
d- tubocurarina; gli agonisti dei recettori muscarinici, invece, sono acetilcolina e muscarina, mentre gli
antagonisti sono l’atropina.
I recettori N vengono divisi in
- NM: a livello della giunzione scheletrica. La risposta è eccitatoria per aumento della permeabilità ai
cationi. La risposta funzionale porta a contrazione del muscolo striato. Gli agonisti sono acetilcolina,
carbacolo e succinilcolina. Gli antagonisti sono pancuronio e d- tubocurarina;
- NN: presenti nei gangli del SNA postsinaptici e neuroni del SNC. La risposta è eccitatoria per aumento
della permeabilità ai cationi, come nel caso dei recettori NM. La stimolazione porta ad una
stimolazione e/o riduzione delle funzioni parasimpatiche o simpatiche. Gli agonisti sono acetilcolina,
carbacolo e nicotina. Gli antagonisti sono esametonio, trimetafano, mecamilamina.
I recettori M vengono divisi in tre sottoclassi:
1. M1 neuronale: effetti eccitatori centrali e gangliari. Gli agonisti come per gli altri recettori M sono
acetilcolina e carbacolo; gli antagonisti sono atropina e ipratropio. Per stimolare solo M1 usiamo
oxotremorina, mentre per antagonizzare selettivamente questi recettori usiamo pirenzepina;
2. M2 cardiaci: provoca effetto ino e cronotropo negativo. Antagonista selettivo dei recettori M2
comprendono la gallamina, farmaco di blocco neuromuscolare;
3. M3 Ghiandolare-muscolatura liscia: se stimolati eccitano le ghiandole, con abbondante secrezione;
si ha anche aumento del tono della muscolatura liscia (se stimolati, aiutano espulsione feto durante
il parto), con vasodilatazione.
La stimolazione diretta dei recettori muscarinici determina diversi effetti a livello di:
 Occhio: miosi (contrazione iride) e contrazione del muscolo ciliare (accomodamento per visione
da vicino);
 Cuore: effetto cronotropo, inotropo e dromotropo negativi;
 Vasi: vasodilatazione NO-mediata;
 Apparato respiratorio: broncocostrizione ed aumento delle secrezioni
 Apparato gastroenterico: aumento della motilità, rilascio degli sfinteri, aumento delle secrezioni:
 Apparato urinario: contrazione del muscolo detrusore, rilascio del trigono e degli sfinteri,
svotamento della vescica;
 Ghiandole esocrine stimolo alla secrezione.
L'acetilcolina deriva da acido acetico e colina. È molto attiva (agonista non selettivo) sui recettori muscarinici,
meno su quelli nicotinici. Viene allontanata dai recettori per idrolisi enzimatica ad opera di un enzima,
acetilcolinesterasi. Queste disaggregano la molecola in colina e acido acetico, che non interagiscono con i
recettori. L'uso clinico non viene contemplato.
Il carbacolo deriva da acetilcolina; ha un’azione sui recettori simile al precursore (molto attiva su M, meno su
N), ma viene idrolizzato più lentamente dalle colinesterasi, per cui si usa clinicamente nei casi di atonie
gastrointestinali, a livello prestomacale e uterino (raro, più su gastroentrico, come purgante).
La metacolina è più attiva sui recettori M piuttosto che N. È ben idrolizzata dalle colinesterasi e usata per il
trattamento di malattie vascolari e di intossicazione da alcaloidi dell’ergot.
Il betanecolo è attivo su recettori M, ma il suo effetto sugli N è trascurabile; l’idrolisi è trascurabile. Provoca
ipotonia gastroentrica e vescicale, con svuotamento della vescica.
L’Urecolina ha azione più su M che su N, è resistente alle aceticolinesterasi.
La Muscarina è un alcaloide presente in alcuni funghi del genere amanita. Ha un effetto molto evidente su
M, trascurabile su N; l’effetto è talmente elevato da aver fornito il termine “Muscarinico” agli effetti
dell’acetilcolina su tali strutture. Non viene metabolizzata dalle colinesterasi ed ha quindi una maggiore
durata di azione. L’avvelenamento da muscarina viene trattato con l’atropina.
La pilocarpina è molto attiva sui recettori M, poco e nulla sugli N. Viene usata per la cura del glaucoma, perché
molto attiva a livello oculare.
L'arecolina ha elevato effetto su recettori M, trascurabile su N. Non viene metabolizzata dalle colinesterasi.
Usata per infezioni da tenie (tenifugo); agisce direttamente sul verme piatto e stimola la peristalsi, con
allontanamento più rapido delle feci.
Parasimpaticomimetici indiretti: o anticolinesterasici (bloccano acetilcolinesterasi), non interagiscono a
livello recettoriale, come i naturali. Agiscono a livello della giunzione sinaptica, bloccando le
acetilcolinesterasi, che, quindi, non metabolizzeranno l'acetilcolina. La molecola presenta due siti di attacco
per l'enzima: una parte anionica, che si unirà alla parte cationica della colinesterasi, e una porzione esterasica
che interagirà con il nucleo esterofilico dell'enzima. I due legami non sono ugualmente stabile, perché il
legame anione catione è debole, con blocco reversibile dell'enzima, mentre il legame esterasico è molto
stabile, con blocco irreversibile della colinesterasi. In quest'ultimo caso avremo accumulo di acetilcolina
nell'organismo e conseguente ipertono del parasimpatico, con morte del soggetto.
Sono sostanze elettive per il sito anionico l’edrofonio, l’eserina e la fisostigmina, da cui derivano neostigmina
o prostigmina; sostanze elettive per il sito esterasico, invece, comprendono DFP (diisopropilfluorofosfato) e
composti organofosforici (Parathion, Malathion, Coral, ecc.) I sintomi saranno:
- Scialorrea: abbondante salivazione;
- Dacriorrea: abbondante lacrimazione;
- Miosi;
- Iperperistalsi;
- Bradicardia;
- Ipotensione;
- Sudorazione;
- Broncospasmo;
- Sovraeccitazione fino alle convulsioni e morte per arresto respiratorio.
In caso di interazione reversibile basta somministrare atropina, che ha effetto sintomatico. Per gli
organofosforici, che danno interazione irreversibile, invece, agiamo sui sintomi con simpaticolitici (atropina),
mentre per dissociare il legame (trattamento idiopatico) somministriamo l'antidoto, in genere farmaci della
famiglia delle ossime, come pralidossina - Contration®. La pralidossima è in grado di attaccarsi al sito anionico
dell'enzima acetilcolinesterasi, per poi legarsi all'organofosfato. Quest'ultimo viene a cambiare la propria
conformazione spaziale, perdendo così la capacità di legarsi all'enzima acetilcolinesterasi. Il complesso
organofosfato/antidoto si viene successivamente a staccare dal sito, e l'enzima torna in grado di funzionare
nuovamente. La pralidossima pertanto funziona come una sorta di "riattivatore" dell'acetilcolinesterasi.
Parasimpaticolitici:
- Atropina;
- Scopolamina: poco usata, per effetti collaterali;
- Stramonio: usata per bolsaggine, affezione respiratoria che interessa l'animale sotto sforzo. Se
l’animale ha insufficienza respiratoria gli dà stramonio: se sottoposto a sforzo l'animale non soffrirà
ma, finito l'effetto del farmaco, torneranno le affezioni respiratorie. È somministrata soprattutto ai
cavalli da venditori fraudolenti.
Questi farmaci hanno azione prevalentemente inibitoria sulla secrezione salivare; alte dosi causano
tachicardia e gli effetti sui vasi sanguigni sono minimi. Essi riducono la secrezione gastrica e la motilità
gastrointestinale, hanno azione broncodilatativa e diminuiscono la secrezione bronchiale. Attraversano
facilmente la barriera ematoencefalica e vengono assorbite bene a livello gastroenterico. Ne esistono anche
di origine sintetica, con attività su recettori M, come Omatropina, Tropicamide, Ossibutinina, Propantelina,
Glicopirrolato.

28 NOVEMBRE
FANS O ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI
Analgesici non narcotici: sono farmaci antinfiammatori che si differenziano dai narcotici (derivati dalla
morfina) perché non danno effetto allucinogeno, ma più analgesico. Essendo gli animali incapaci di
estrinsecare il loro malessere, il compito del veterinario è quello di capire quando utilizzarli. Gli analgesici
non narcotici possono essere steroidei e non steroidei.
Infiammazione e mediatori chimici: L'infiammazione non è unica e specifica, ma ve ne sono di diversi tipi. La
sua funzione è protettiva, mira a riparare il tessuto danneggiato. L'insulto chimico, fisico o biologico,
determina un danno tissutale e cellulare, a carico della membrana, a cui l'organismo risponde con un
infiammazione (reazione aspecifica) e, in alcuni casi, risposta immunitaria (specifica). Ciò provoca:
 Rimozione dell'agente patogeno;
 Riparazione del danno;
 Ripristino dell'integrità strutturale e funzionale.
La reazione infiammatoria e/o immunitaria provocano modificazioni.
- Vascolari: vasodilatazione e aumento permeabilità vasale, con rubor, tumor, calor, dolor, fuctio lesa;
- Cellulari: richiede tempo e risposta immunitaria. Possiamo avere migrazione leucocitaria e loro
attivazione, con conseguente fagocitosi, produzione anticorpi, ecc.
La coordinazione di infiammazione e immunità è dovuta agli autacoidi, mediatori chimici dell'infiammazione
e della risposta immunitaria, tra cui:
- Prostaglandine
- PAF
- TNF alfa
- IL 1β
- Istamina
- Ossido nitrico
- Radicali liberi
- Frazione del complemento
- Proteina P
- ecc.
Hanno diversi effetti biologici e ogni sostanza ha diverso contributo, in base alla natura dell'agente flogogeno,
specie animale e sede anatomica interessata. Se aumenta l'istamina ci troviamo davanti ad una flogosi
allergica; se aumentano le citochine infiammazione immunomediata; se aumentano gli eucosanoidi siamo
davanti a flogosi traumatica.
Gli eicosanoidi originano dall'acido arachidonico, che viene liberato dalla fosfolipasi a2 dalla membrana
danneggiata e segue due vie metaboliche:
- ciclossigenasi: coinvolge principalmente i FANS. Ve ne sono due sottotipi, COX1 e COX2, che portano
a liberazione di PGH2, che diventano prostagliandine, prostacicline e trombossano;
- lipossigenasi: liberazione di leucotrieni.
Gli eicosanoidi comprendono leucotrieni, prostaglandine, prostacicline e trombossani.
Prostanoidi e leucotrieni sono il bersaglio del farmaco antinfiammatorio. I prostanoidi hanno attività
proinfiammatoria:
- Diretta: sui vasi sanguigni (vasodilatazione) e terminazioni nervose (azione algogena, iperalgesia-
aumento sensibilità stimoli dolorifici, allodinia- stimoli normalmente innocui percepiti come
dolorifici);
- Indiretta: amplificazione degli effetti pro- infiammatori di altri autacoidi (istamina, bradichinina,
ecc.).
I leucotrieni hanno azione pro- infiammatoria, con sintesi di leucociti e altre cellule infiammatori. L'azione è
diretta sui vasi sanguigni (vasodilatazione) e sulle cellule infiammatorie (migrazione delle cellule sul luogo
della flogosi).
Gli eicosanoidi hanno anche altri ruoli, tra cui la modulazione di processi fisiologici e fisiopatologici. Agiscono
sull'infiammazione, febbre, dolore, funzionalità gastroenterica, piastrinica- vasale, renale e riproduttiva.
Svolge un ruolo importante nel processo febbrile. Abbiamo i pirogeni esogeni (come endotossina batterica)
o endogeni (IL-1β, TNFα, INFγ), che agiscono sull'ipotalamo; in questo si formano prostaglandine che
agiscono sul centro termoregolatore, che innalza la temperatura corporea.
I prostanoidi provocano dolore e agiscono sul sistema gastroenterico con:
- Diminuzione secrezione acido peptidica
- Aumento secrezione di bicarbonati duodeno
- Aumento secrezione muco
- Mantenimento flusso emodistrettuale
- Regolazione turnover cellulare
Sono usati in gastroenterologia per prevenire o trattare ulcere gastro duodenali.
Gli eicosanoidi agiscono sull'emostasi, sul sistema emopoietico dovuto a liberazione
- Prostaglandine I2: prodotta per COX2 dall'endotelio, in maniera continua. Azione antiaggregante;
- Trombossano: prodotta da COX1 da parte delle piastrine. Azione aggregante piastrinica.
I prostanoidi hanno azione anche sulla funzionalità renale. Può essere
- Prostaglandina indipendente: nei soggetti sani e normovolemici;
- Prostaglandina dipendente: in caso di ipovolemia, nefropatia, ipotensione, ecc. Causano rilascio di
sostanze vasoattive con diminzione perfusione renale, filtrazione glomerulare e urina.
I prostanoidi hanno anche azione sulla funzionalità riproduttiva:
- Luteolisi. Portano lisi corpo luteo, con ripresa ciclo estrale;
- Parto: azione ecbolica diretta e potenziamento contrazioni da ossitocina.
In MV abbiamo dinoprost, di sintesi, e derivati, cloprost, alfaprost, luprostiol, usati per:
- Aborto;
- Sincronizzazione parti ed estri;
- Endometriti.
FANS
I FANS sono un gruppo eterogeneo di composti, spesso chimicamente non correlati, che condividono, però,
alcune azioni terapeutiche ed effetti collaterali. Il prototipo è l'aspirina; pertanto questi composti vengono
spesso chiamati aspirino- simile.
Svolgono azione antipiretica, antinfiammatoria e analgesica. Vengono usati nei processi infettivi, malattie
degenerative (artrosi) e infiammatorie (muscoloscheletriche). Non sono curativi, non modificano il decorso
della malattie e non arrestano il danno patologico al tessuto, ma alleviano solo il dolore.
I FANS sono classificati in
- Tradizionali o aspirino simili (t-FANS);
- Innovativi, che sono selettivi (inibiscono la COX2) o duplici (inibiscono COX1 e COX2).
I t-fans bloccano le ciclossigenasi, sia COX1 sia COX2, con non produzione di prostaglandine e conseguenze
azione antinfiammatoria, analgesica e antipiretica.
L'analgesia può essere periferica e centrale (soprattutto per azione di paracetamolo, dipirone e flunixina),
diversa da quelli degli oppioidi.
Meccanismo di azione: i t-FANS inibiscono l’attività cicloossigenasica delle COX senza interferire con quella
perossidasica. I meccanismi molecolari sono due:
1. Inibizione competitiva e reversibile: la maggior parte dei t-FANS inibisce le COX in maniera reversibile
mediante competizione con l’acido arachidonico per il legame a siti comuni di ancoraggio all’interno
del canale cicloossigenasico;
2. Inibizione non competitiva ed irreversibile: l’acido acetilsalicilico è l’unico t-FANS che è in grado di
inibire irreversibilmente le COX mediante transacetilazione selettiva di un residuo di serina. Questa
crea un ingombro sterico che impedisce all’acido arachidonico di dare inizio alla catalasi enzimatica.
La durata degli effetti inibitori dell’aspirina, quindi, sono condizionati non tanto dalle caratteristiche
cinetiche della molecola, quanto dalla capacità dei diversi bersagli cellulari di sintetizzare COX
nuovamente.
L’attività inibitoria dei FANS viene descritta in base a due importanti parametri:
I. Affinità: concentrazione del farmaco che inibisce il 50% dell’attività dell’enzima (IC50). I rapporti
tra i valori di IC50 per COX1 e COX2 determinati dalla stessa molecola è assunto come indice di
selettività del farmaco per le due diverse isoforme di COX. In base a tale rapporto avremo:
a. Inibitori non selettivi delle COX: ratio=1;
b. Inibitori selettivi delle COX 1: ratio<1;
c. Inibitori selettivi delle COX2: ratio>1;
II. Selettività: azione di un farmaco su una COX piuttosto che sull’altra.
Effetti farmacologici: i FANS hanno effetto antinfiammatorio, analgesico e antipiretico. La potenza con cui
ogni singolo composto produce questi effetti è differente e le dosi necessarie per produrre l’effetto
antipiretico e analgesico, in genere, sono inferiori rispetto a quelle necessari per ottenere l’effetto
antinfiammatorio. Inoltre, non tutti i composti sono in grado di dare tutti e tre gli effetti con ugual efficacia:
- Aspirina: azione contro infiammazione, analgesica e antipiretica;
- Fenilbutazone: antinfiammatorio e analgesico;
- Paracetamolo: analgesico e antipiretico.
Effetto antinfiammatorio: per inibizione della sintesi di prostanoidi prodotti e liberati nei tessuti dalle cellule
residenti ed infiammatorie migrate nel luogo dell’insulto. Tutte le flogosi possono trarre giovamento dal
trattamento con i t-FANS; risultano particolarmente efficaci sulle flogosi acute o nella riacutizzazione dei
processi infiammatori cronici, nel corso dei quali i prostanoidi contribuiscono in maniera rilevante alla
patogenesi di rubor, tumor, calor, dolor e fuctio lesa.
Nelle flogosi croniche, invece, i prostanoidi rivestono un ruolo secondario, per cui i FANS hanno azione
limitata. I FANS non sono attivi nelle flogosi allergiche, nel corso delle quali si attivano mediatori chimici
come l’istamina.
Effetto analgesico: da attribuire all’inibizione della sintesi di prostanoidi che hanno un ruolo chiave nella
genesi del dolore nei tessuti periferici e nella trasmissione dell’informazione dolorifica al SNC. I FANS, in
particolare, bloccano la produzione di prostaglandine sia a livello periferico che centrale, con minore
trasmissione e percezione dello stimolo dolorifico.
Non sono efficaci come gli analgesici narcotici, che invece hanno un ottima azione analgesica su dolori
profondi, viscerali ed intensi. I FANS vengono usati assieme a tali farmaci in corso di neoplasie. Sono diversi
dagli oppioidi perché non causano:
- Modifiche coscienza e funzioni mentali
- Alterazioni sensazioni diverse da dolore;
- Assuefazione, dipendenza e tolleranza;
- Depressione respiratoria;
- Dolore di intensità lieve o moderata.
La riduzione della flogosi acuta si realizza mediante somministrazione di una determinata dose, che può
risultare minore per il controllo del dolore dovuto ad un processo cronico. Anche condizioni algiche di origine
non infiammatoria, comunque associate ad iperproduzione di prostanoidi, risultano sensibili ai FANS. Ne è
esempio la dismenorrea primaria (iperproduzione prostanoidi da parte endometrio) e cefalea di origine
vascolare (iperproduzione da parte delle meningi di prostaglandine vasodilatatrici). Infine, i FANS possono
essere utili per il controllo di dolore non legato alla produzione di prostanoidi, come il dolore colico viscerale
e il dolore di origine tumorale.
Effetto antipiretico: segue l’inibizione di prostaglandine da parte delle COX2 nelle cellule endoteliali dei vasi
sanguigni ipotalamici in risposta a pirogeni esogeni ed endogeni. Di conseguenza, i FANS abbassano la
temperatura corporea in caso di febbre da pirogeni, mentre non influenzano la normale temperatura
corporea né riducono l’innalzamento di temperatura prodotta da altre cause. Tra le molecole che producono
tale effetti ricordiamo l’aspirina e flunixina (usate se richiesto anche effetto antinfiammatorio e analgesico),
paracetamolo e pirone (se richiesto solo effetto antipiretico).
Effetti collaterali: l’uso dei FANS comporta la riduzione della biosintesi di prostanoidi implicati non solo in
infiammazione, febbre e dolore, ma anche quelli che regolano la citoprotezione gastrica, funzionalità renale,
piastrinica, riproduttiva, ecc.
Questi farmaci sono quindi responsabili di effetti collaterali indesiderati che si manifestano per lo più a carico
del tratto gastroenterico, renale e delle piastrine. Dato che questi effetti collaterali, nei soggetti sensibili,
possono manifestarsi anche a dosi terapeutiche, l’indice terapeutico è basso.
I carnivori mostrano la massima sensibilità verso la gastro- enterolesività dei FANS; gli anziani, che spesso
hanno ridotta funzionalità renale, sono particolarmente sensibili agli effetti nefrolesivi, mentre animali
stressati, con ulcere gastriche preesistenti, sono soggetti agli effetti gastro-lesivi.
I. Tratto gastroenterico: i prostanoidi proteggono la mucosa gastrica, per cui, in loro assenza, si
possono formare ulcere o possiamo persino avere perforazioni della parete gastro-duodenale.
Per avere effetti gastro-lesivi si devono inibire entrambe le COX; lo shunting che il metabolismo
dell’acido arachidonico subisce verso la via delle LOX in conseguenza al blocco delle COX, inoltre,
aumenterebbe la produzione di leucotrieni proinfiammatori e vasocostrittori. Data la natura
acida dei FANS, il loro diretto contatto con la parete gastrica a stomaco vuoto può essere
responsabile di ulcere a stampo, espressione di azione irritante locale. In pratica tutti i FANS
hanno azione gastrolesiva, seppur con notevoli differenze di intensità tra i vari composti (non
varia, tuttavia, se cambiamo la somministrazione). I composti con bassa affinità per le COX o per
le varianti CO1 e COX2 a livello gastrico hanno buona gastrotollerabilità;
II. Reni: in soggetti con problemi renali, come nefropatie croniche, l’uso dei t-FANS e l’inibizione
della sintesi di prostanoidi con funzione vasodilatativa, potenzia in questa sede la vasocostrizione
indotta dal rilascio sistemico di vasocostrittori (angiotensina, adrenalina, noradrenalina), con
ischemia renale e grave insufficienza renale acuta. L’inibizione delle COX può portare anche
ritenzione idro-salina, inibizione del riassorbimento tubulare di acqua. In virtù di tale effetto, i
FANS riducono l’efficacia di farmaci antiipertensivi, come gli ACE inibitori. L’insorgenza di
nefrolesività è equivalente per tutti i FANS;
III. Piastrine: lievi turbe dell’emostasi;
IV. Reazioni cutanee: irritazioni, orticaria, reazioni da fotosensibilità, ecc. Sono risposte allergiche o
idiosincrasiche;
V. Danni a cartilagini o rallentamento dei processi di guarigione delle fratture: l’aspirina, ad
esempio, inibisce la deposizione del tessuto osseo mineralizzato, l’attività degli osteoblasti;
VI. Disturbi riproduttivi: impatto sfavorevole nello sviluppo fetale (chiusura prematura del dotto
arterioso).
Assorbimento: somministrazione per os, IM, IV. Nei poligastrici ed erbivori monogastrici si ha lento
assorbimento, per cui la via orale è sconsigliata, mentre è la più utilizzata nei carnivori, in cui l’assorbimento
è rapido e determinato da pKA, liposolubilità del farmaco e pH dell’ambiente gastrico.
I FANS sono elettroliti deboli e hanno valori di pKa compresi tra 3 e 6; in ambiente acido, come quello gastrico,
predomina la forma liposolubile, che consente loro un rapido assorbimento delle membrane epiteliali. Nella
cellula, il pH leggermente alcalino favorisce la dissociazione del farmaco che, trovandosi ionizzato e meno
liposolubile, abbandona la cellula per raggiungere il torrente circolatorio. Si verifica così un progressivo
accumulo intracellulare (intrappolamento ionico) e conseguente inibizione completa dell’attività
cicloossigenasica di queste cellule.
Distribuzione: nel torrente circolatori i FANS sono legati per il 95% alle albumine e altre proteine plasmatiche.
Un legame così elevato si traduce in un limitato volume di distribuzione. Ciò tuttavia, non costituisce un limite
ai fini del raggiungimento di concentrazioni efficaci sui siti di azione, visto che, nel tessuto infiammato,
aumenta la permeabilità vasale, con conseguente passaggio delle proteine plasmatiche nel liquido
interstiziale; li il pH debolmente acido favorisce la predominanza del farmaco in forma liposolubile e, quindi,
la sua penetrazione nelle cellule presenti nel focolaio flogistico. Altra importante conseguenza del legame
con le proteine è rappresentata dalle possibili interazioni con altri farmaci, legati anche essi a proteine
plasmatiche. Tutti i FANS, tranne diflunisal, attraversano liberalmente la placenta, mentre la barriera
ematoencefalica è passata in base alle caratteristiche del farmaco (ben attraversata da paracetamolo).
Metabolismo: vengono metabolizzati e livello epatico, in cui subiscono prima (idrolisi, ossidazione, riduzione,
ecc.) e seconda fase (coniugazione), con formazione di metaboliti idrosolubili. Nel fegato, le reazioni di fase I
portano a formazione di:
- Metaboliti del tutto inattivi: fenomeno più frequente;
- Metaboliti più attivi della molecola di partenza, come nel caso della fenacetina, metabolita del
paracetamolo;
- Metaboliti con attività minore della molecola madre, come il salicinato derivante dall'aspirina o
l'ossibutazone da fenilbutazone;
- Metaboliti privi di attività farmacologica ma tossici, come APBCI da paracetamolo.
Le reazioni di fase II, nella maggior parte dei casi, constano di reazioni di coniugazione con l’acido glucuronico
catalizzate dalla glucuronil transferasi. Il deficit di attività dell’enzima, tipico del gatto, rende ragione di alcuni
importanti limiti di impiego di questi composti in tali animali.
Escrezione: per via renale. La particolare acidità delle urine dei carnivori favorisce il riassorbimento tubulare
di composti poco liposolubili, rendendo la loro eliminazione più lenta rispetto a quanto avviene negli erbivori,
con urine alcaline. Nel cane i glucuronidi derivati da composti come naproxene ed ibuprofene vengono
eliminati per la maggior parte per via biliare e subiscono un ricircolo enteroepatico, che determina una lunga
emivita del farmaco e una maggiore azione lesiva nei confronti del duodeno.
Tossicità: gli effetti tossici COX indipendenti che si manifestano in maniera specifica con composti come
aspirina, paracetamolo e salicinati, avvengono in caso di sovradosaggio o inadeguatezza dei meccanismi
cinetici di eliminazione. Il gatto è l’animale in cui queste manifestazioni tossiche sono più frequenti, per deficit
della glucuronil transferasi. Possiamo avere:
- Intossicazioni da aspirina: l’aspirina dà luogo ad acido acetico e salicinato, quest’ultimo convertito
dal fegato in coniugati glucoronati idrosolubili, eliminati per via renale. Dosi elevate di farmaci, che
saturano l’enzima, si traducono in una riduzione della velocità di eliminazione del salicinato, che
permane più tempo nell’organismo determinando vomito, depressione, ipertensione, ecc. nel gatto
l’emivita dell’aspirina è di ben 38 ore, contro le 9 del cane: ciò obbliga in tale specie ad allungare
l’intervallo tra una somministrazione e l’altra (10 mg/kg ogni 48-72 ore, ogni 12-24 nel cane);
- Intossicazioni da paracetamolo: il paracetamolo viene coniugato all’acido glucuronico e poi eliminato
per via renale; tuttavia subisce anche ossidazione in un composto instabile molto reattivo e
potenzialmente tossico, l’N- acetil- para- benzo- chinon-imina. In presenza della normale attività
della glucuronil transferasi, la quota di farmaco ossidato in tale composto è minima; la scarsa
presenza dell’enzima, invece, porta a un’elevata quantità di composto che si viene a formare, con
necrosi epatica acuta, metamoglobinizzazione ed emolisi. Il gatto manifesta rapidamente i segni
clinici di insufficienza epatica acuta ed insufficiente ossigenazione del sangue, con cianosi. Si deve
quindi assolutamente evitare la somministrazione di paracetamolo in questa specie. In caso di
intossicazione da paracetamolo si interviene con:
o Far vomitare l’animale (se l’ingestione è recente;
o Ossigenoterapia (in presenza di cianosi);
o NAC (N-acetil-cisteina) (140 mg/kg, os o IV, poi 70 mg/kg ogni 6 h per 36-72h)
o Acido ascorbico (vitamina C) 30-60 mg/kg, os o IV, ogni 6 h.
Utilizzo dei FANS: Si usano per trattare:
- Dolore somatico di origine infiammatoria (apparato muscolo scheletrico, come trauma, operazione
e degenerazione, e strutture tegumentarie, come laminite acuta e mastite acuta);
- Dolore colico viscerale: coliche nel cavallo;
- Dolore neoplastico: in associazione ad oppioidi;
- Antiaggregante piastrinico
Interazioni con altri farmaci

Farmaco Effetto

Corticosteroidi Aumento del rischio di ulcere gastrointestinali e di tossicità renale


Eparina Aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale

Aminoglicosidi Aumento del rischio di tossicità renale

Diuretici I FANS possono ridurre la risposta ai diuretici

ACE-inibitori I FANS possono ridurre la risposta a questi farmaci

Beta-bloccanti I FANS possono ridurre l’effetto antiipertensivo

Digossina Aumento del rischio di tossicità da digossina

Cisplatino Aumento del rischio di tossicità da cisplatino

Anticoagulanti orali Aumento dell’effetto anticoagulante

Classificazione:
 Acidi enolici
Oxicam Piroxicam, meloxicam
Pirazolici Fenilbutazone, dipirone
 Acidi carbossilici
Acidi acetici Indometacina, etodolac, eltenac, ketorolac, diclofenac, aceclofenac, sulindac
Fenamati Acido meclofenamico, acido tolfenamico, acido mefenamico, acido
flufenamico
Propionati Ibuprofene, naproxene, ketoprofene, carprofene, fenoprofene,
flurbiprofene
Salicilati Salicilato di sodio, acido acetilsalicilico
 Altri derivati Nimesulide, flunixina meglumina
Ibuprofene: Viene utilizzato come anti-infiammatorio nell’artrite reumatoide, osteoartrosi, periartriti,
lombalgie, sciatalgie. Ha emivita breve, di 1-2 ore, è fortemente legato alle proteine plasmatiche, non
interagisce con gli anticoagulanti. Bassa gastrolesività.
Naproxene: Ha lo stesso profilo farmacologico e le stesse indicazioni dell’ibuprofene. E’ un farmaco ben
tollerato. Ha lunga emivita, 12-15 ore. L’emivita è circa raddoppiata nei pazienti anziani rendendo quindi
necessarie modifiche di dosaggio. Si lega fortemente alle proteine plasmatiche.
Indometacina: dotato di una potente azione anti-infiammatoria. E’ più tossico, ma più efficace dell’aspirina.
Viene utilizzato nella terapia dell’artrite reumatoide, della spondilite anchilosante, dell’osteoartrite
dell’anca e della gotta acuta ed è efficace anche in condizioni infiammatorie extra-articolari come la
pericardite. Non viene utilizzato come analgesico o per le patologie infiammatorie minori.
Diclofenac: Ha proprietà analgesiche, anti-infiammatorie e antipiretiche e potenza maggiore
dell’indometacina, del naproxene e di altri FANS. E’ indicato per le patologie infiammatorie croniche come
l’artrite reumatoide e l’osteoartrite. Viene anche utilizzato come analgesico nel caso di lesioni muscolo-
scheletriche, tendiniti, dolore postoperatorio.
Ketorolac: E’ un potente analgesico moderatamente anti-infiammatorio. A differenza degli analgesici
oppioidi non dà tolleranza, dipendenza e depressione respiratoria. Viene utilizzato per via intramuscolare
nella terapia del dolore post- operatorio come alternativa agli oppioidi. Viene somministrato oralmente
nella terapia del dolore cronico.
Piroxicam: Possiede buona attività antiinfiammatoria, analgesica e antipiretica. Alle dosi terapeutiche ha
attività equivalente all’aspirina, all’indometacina e al naprossene per il trattamento a lungo termine
dell’artrite reumatoide e dell’osteoartrite. Il suo principale vantaggio è la lunga emivita (circa 50 ore; va
incontro a ricircolo enterogastrico) che consente somministrazioni singole giornaliere. Viene assorbito
completamente per via orale e il picco plasmatico è raggiunto in 2-4 ore. Viene ampiamente legato dalle
proteine plasmatiche.

FAS
Farmaci steroidei, come i corticosteroidi. Sono farmaci che agiscono sul metabolismo glucidico, proteico,
lipidico e idrominerale. Mantengono l'omeostasi dell'organismo e intervengono in caso di stress. Si dividono
in glucocorticoidi e mineralcorticoidi.
I glucocorticoidi sono naturali, come il cortisolo o idrocortisone, sintetizzati da corteccia dei surreni insieme
ai mineralcorticoidi (aldosterone). Possiamo anche avere dei farmaci veri e propri, analoghi di sintesi ai
glucocorticoidi naturali, come:
- Betametasone;
- Desametasone;
- Predisolone;
- Prednisone;
- Idrocortisone o cortisolo;
I FAS rispetto ai FANS, agiscono a monte, bloccando la fosfolipasi a2, che libererebbe l'acido arachidonico. Se
somministrati assieme ai FANS possiamo avere inibizione
- Produzione citochine;
- Espressionde delle proteine proinfiammatorie;
- Fagocitosi;
- Migrazione leucocitaria;
- Risposta proliferativa cellulare
Si ha anche stabilizzazione membrana cellulare.
L'attività antiinfiammatoria è a 360 gradi, per cui hanno maggiore efficacia dei FANS. Vengono usati in corso
di reazioni allergiche; si ha immunosoppressione.
Effetti collaterali sono l'iperadrenosurrenalismo o sindrome di Cushing (cataratta, ipertensione, aumento
appetito, obesità, ecc.).

6 DICEMBRE
APPARATO DIGERENTE
Nel digerente abbiamo una porzione ingestoria (istmo delle fauci fino a sbocco esofago nello stomaco),
digestoria ed espulsoria.
I farmaci della bocca e cavo faringeo comprendono:
A. Scialagoghi o sialici o sialagoghi: stimolano la produzione della saliva, agendo sul sistema autonomo.
Hanno azione:
o Riflessa: amari (presi prima del pasto, stimolano le ghiandole salivari a produrre saliva), con
struttura semplice, a base di genziana, o a struttura alcaloide, come la noce vomica (la dose
letale e quella terapeutica sono molto vicine tra di loro - rapporto vicino ad 1- per cui l'uso
improprio è sconsigliato. Un sovradosaggio causa tetano, respirazione spasmodica, rapidi
cambiamenti nella pressione sanguigna, asfissia.);
o Diretta: acetilcolina e derivati.
B. Demulgenti: rivestendo il cavo orale, fanno in modo che il bolo possa essere deglutito senza che leda
la mucosa; comprendono zuccheri, gomme, liquirizia, anice in polvere. Vengono assunte con la
razione alimentare o prima del pasto;
I farmaci dell'esofago comprendono gli Antispastici: nel bovino usiamo l'arecolina, pilocarpina e carbacolina
(parasimpaticomimetici) che distende l'esofago e facilita il transito del bolo.
A livello gastrico useremo:
3. Carminativi: facilita l'espulsione di gas intestinali; cannella, zenzero, carciofo e finocchio;
4. Emetici: stimolano il vomito nell'animale e hanno azione
A. Diretta: Apomorfina cloridrato;
B. Riflessa: solfato di rame, solfato di zinco, mostarda, cloruro di sodio;
5. Antiemetici: inibiscono il vomito, come demulgenti, antiacidi, resine poliamino-metileniche, sedativi
gastrici centrali (clorpromazina);
6. Antimeteorici e antitimpanici: il meteorismo prevede abnorme quantità di gas nei sacchi
prestomacali, soprattutto nel sacco dorsale del rumine; il timpanismo è sempre un'alta quantità di
gas, però frammisto ad alimento. Gli animali sono sofferenti, non mangiano correttamente e non
produrranno in maniera ottimale. Sono antimeteorici e timpanici l'olio di trementina e i siliconi
(abbassano la tensione superficiale, per cui le bollicine di gas, frammiste all'alimento, vanno a
confluire man mano in bolle più grandi, eliminate con l'eruttazione del bovino. Quando ciò non è
possibile, soprattutto per il meteorismo - unica grossa bolla di gas nel sacco dorsale- si ricorre a
svuotare il rumine con un ago cannula);
7. Coleretici: boldo, carciofo (suino. In particolari alimentazioni molto spinte, si devono usare sostanze
che velocizzino la digestione, proprio mediante l'uso di sostanze coleretiche. Queste agiscono sulla
colecisti).
La categoria di farmaci con azione sull'intestino più usati sono:
- Purganti, che stimolano l'espulsione delle feci dall'intestino. Una stessa sostanza può essere usata
sia come purgante sia come lassativo (espulsione feci in forma liquida). Tra i purganti abbiamo:
1. Lubrificanti, come la paraffina liquida. Arrivata nell'intestino, aderisce alla mucosa,
proteggendola e favorendo lo scivolamento delle feci. Non è tossica perché non viene
assorbita, ma si può avere una perdita di paraffina per l'orifizio anale; inoltre può impedire
l'assorbimento di alcune sostanze, con conseguenti sindromi da malassorbimento;
2. Massa semplice: aumentano il volume del contenuto intestinale, con maggiore stimolazione
delle strutture nervose a livello intestinale ed incremento della peristalsi. Sono purganti di
massa semplice la crusca, agar-agar, metil e carbossimetil-cellulosa;
3. Massa salini: come quelli di massa semplice, aumentano il volume del contenuto intestinale.
Comprendono magnesio solfato, sodio solfato, magnesio usta, citrato di magnesio.
4. Irritanti: irritano in maniera diretta ed indiretta le strutture nervose intestinali. Hanno azione
diretta il calomelano, zolfo, fenolftaleina, olii vegetali (in particolare olio di ricino FU,
approvato dalla farmacopea ufficiale; è anche un lubrificante dei motori ad alta potenza, ma
non è lo stesso usato per animali ed uomo, perché presenta la ricina. Viene, quindi, estratto
a freddo, che ci fornisce meno olio ma più pregiato e privo di questa sostanza); hanno azione
indiretta (stimolano sistema nervoso autonomo e aumentano la peristalsi) antrachinonici,
emodine, aloe, cascara sagrada, senna, rabarbaro, 1-8 diidrossi-antrachinone. Altri irritanti
sono i drastici resinosi (cambogia, podofillo, gialappa, coloquintide) e attive sulle strutture
neuromuscolare (farmaci simpaticomimetici come carbacolina e fisiostigmina).
- Astringenti: precipitano la colloide proteica, per cui rallentano la secrezione, l’assorbimento e
l'eccitabilità. Sono sostanze minerali (idrossido di alluminio) o vegetali (tannino, tannoformio, noci di
galla, amamelide);
- Antidiarroici: ricoprono le pareti intestinali, come sali di bismuto, carbonato di calcio, carbonato di
magnesio, trisilicato di magnesio, caolino.

12 DICEMBRE
ANTISTAMINICI
Gli antistaminici sono quei farmaci che riducono l’effetto dell’istamina, interferendo in maniera specifica con
il sistema istaminergico. Essi bloccano in maniera selettiva e competitiva i recettori che mediano tali effetti
(antagonisti recettoriali dell’istamina) e, in base al tipo recettoriale istaminergico bloccato, vengono divisi in
antistaminici anti H1 e anti H2: i primi vengono usati come farmaci antiallergici, mentre i secondi hanno
azione contro le ulcere gastriche.
Prototipo degli antistaminici anti H1 è la pirilamina o mepiramina. Sulla base della struttura molecolare , gli
anti H1 sono divisi in sei gruppi chimici principali:
1. Etilendiamine: pirilamina e tripelennamina;
2. Etanolamine: difenidramina e dimenidrinato;
3. Alchilamine: clorfeniramina;
4. Fenotiazine: prometazina;
5. Piperazine;
6. Piperidine.
Queste molecole presentano una differenza a livello del nucleo strutturale etilaminico (-C-C-N) simile a quello
dell’istamina, che conferisce a questi farmaci il carattere di basi deboli e la capacità di competere con l’amina
per il legame con il recettore H1. In clinica si preferisce classificare gli antistaminici anti H1 in farmaci di prima
e seconda generazione, in base alla capacità di indurre (prima generazione) o meno (seconda generazione)
effetti a livello del SNC.
Anti H1
Assorbimento: numerose preparazioni sono disponibili in commercio ad uso topico, ma in genere si tendono
a somministrare, nei monogastrici, per via orale, in quanto si ha un maggiore, completo ed abbastanza rapido
assorbimento. Nei ruminanti, invece, si preferisce la via parenterale.
Distribuzione: una volta assorbiti, gli antistaminici mostrano una distribuzione ampia ed uniforme. I composti
di I generazione sono liposolubili ed attraversano la barriera ematoencefalica, per cui raggiungono il SNC in
concentrazioni sufficienti a produrre importanti effetti farmacologici; i composti di II generazione, invece,
hanno scarsa capacità di penetrare il SNC.
Eliminazione: l’effetto degli antistaminici H1 di II generazione è più lunga di quelli di I generazione (12-24 ore,
contro 4-6 ore) e ciò ne condiziona l’eliminazione. Per i farmaci anti H1 l’l’eliminazione è affidata per lo più a
processi biotrasformativi che avvengono a livello epatico per intervento di enzimi come il citocromo P450,
con formazione di metaboliti escreti nelle urine.
Alcuni antistaminici danno origine a metaboliti attivi che contribuiscono in maniera significativa all’efficacia
clinica e giustificano l’effetto terapeutico persistente anche in presenza di basse concentrazioni plasmatiche
della molecola parente. Alcuni di questi metaboliti, per le loro caratteristiche di tollerabilità più favorevoli,
sono stati sviluppati come veri e propri farmaci, come cetirizina, fexofenadina e desloratadina.
Meccanismo d’azione: sono antagonisti selettivi e competitivi dell’istamina a livello dei recettori H1: in
quanto selettivi legano solo i recettori H1, in quanto competitivi possono essere spiazzati da elevate quantità
di istamina.
A livello periferico il blocco dei recettori H1 comporta la diminuzione di gran parte degli eventi indesiderati
che conseguono la somministrazione dell’istamina, ovvero:
- Vasodilatazione ed ipotensione;
- Aumento della permeabilità vasale e formazione di edema;
- Spasmo dei muscoli lisci extravasali;
- Prurito, bruciore e dolore;
- Infiammazione e contrazione neurogene;
- Ipersecrezione esocrina;
- Reclutamento ed attivazione delle cellule immunitarie ed infiammatorie effettrici della reazione
allergica.
Il blocco dei recettori H a livello del SNC, invece, comporta la riduzione di gran parte degli effetti eccitatori
dati dall’istamina, con conseguente sedazione ed inibizione del vomito. In virtù di questo effetto sedativo,
l’uso di antistaminici di I generazione può dar luogo ad importanti interazioni sul piano farmacodinamico,
potenziando l’azione di farmaci depressanti del SNC contemporaneamente somministrati. Le alchilamine
provocano stimolazione del SNC con maggiore frequenza rispetto agli altri composti.
Gli antistaminici anti-H1, inoltre, bloccano alcuni siti recettoriali e possono dare un’azione di anestesia locale.
Queste azioni secondarie sono responsabili dell’insorgenza, nelle dosi terapeutiche, di effetti collaterali
indesiderati e possono essere, nel caso degli antistaminici anti H1 di I generazione:
- Azione antimuscarinica: a livello periferico si hanno effetti indesiderati simili a quelli dati dall’atropina
(secchezza di fauci e vie respiratorie. Ritenzione idrica, costipazione, midriasi…); essa tuttavia ha il
vantaggio di diminuire le secrezioni esocrine, aumentate in corso di risposta allergica. In sede
centrale svolge azione antiemetica;
- Azione antiadrenergica: attivi come bloccanti dei recettori α-adrenergici, responsabili
dell’ipotensione ortostatica;
- Azione antiserotoninergica: molto marcata per la ciproeptadina, che blocca i recettori per la
serotonina con potenza pari a quella con cui bloccano i recettori H1;
- Azione anestetica locale: bloccano i canali del sodio nelle membrane eccitabili, mostrando proprietà
anestetiche locali che alle volte superano quelle della procaina. L’anestesia si raggiunge a dosi elevate
di antistaminico e blocca la sensazione di prurito spesso associata alla flogosi allergica.
Tutti questi effetti sono stati descritti nei farmaci di I generazione e non di II, perché questi hanno elevata
specificità nell’antagonizzare solo i recettori H1.
I farmaci di II generazione sono dotati di azione antinfiammatoria, per riduzione del rilascio di diversi
mediatori dell’infiammazione (istamina inclusa).
Alcuni effetti indesiderati, associati all’uso degli antistaminici anti H1, sono:
I. Disturbi gastrointestinali: anoressia, nausea, vomito, diarrea, in caso di lunghe somministrazioni
per via orale. I carnivori sono molto sensibili soprattutto a pirilamina, tripelenamina
(etilendiaminici);
II. Reazioni allergiche: in particolare nei confronti delle etilendiamine e con maggiore probabilità
per i composti ad uso topico;
III. Reazioni di fotosensibilizzazione: soprattutto per i fenotiazinici.
Usi clinici: vengono usati come farmaci antiallergici, nel controllo delle manifestazioni cliniche che sono
mediate dall’istamina. Gli anti H1, quindi, riducono il prurito, l’edema, la congestione, la rinorrea e la
lacrimazione, nonché il prurito e l’edema caratteristiche dell’orticaria. In alcune dermatosi allergiche questi
farmaci controllano solo il prurito; in questo caso interviene l’azione anestetica che alcuni farmaci, come
idrossizina e difenidramina, mostrano avere. In caso di broncocostrizione causano rilascio della muscolatura
liscia bronchiale.
Se la quota di istamina liberata è elevata, l’antistaminico può diminuire i suoi effetti e non riuscire, nelle dosi
terapeutiche, a spiazzare l’amina dal suo sito di legame. Ciò spiega perché gli antistaminici non sempre sono
efficaci in corso di shock anafilattico, in cui il rilascio di istamina è massivo.
Questi farmaci sono anche utili per trattare alcune problematiche non prettamente di natura allergica, come
punture di insetto o foglie di ortica.
Vista la capacità dei farmaci anti H1 di superare la barriera ematoencefalica, vengono anche usati come:
- Antiemetici: per prevenire nausea e vomito associati a malattie vestibolari. I derivati fenotiazinici ed
etanolaminici mostrano una particolare efficacia alla quale, però, si associano effetti sedativi;
- Sedativi: usati come sedativi, blandi ansiolitici e ipnotici nel trattamento delle formi lievi di insonnia
nell’uomo o per contenimento farmacologico dell’animale.
Tossicità: gli antistaminici anti H1 sono caratterizzati da un margine di sicurezza abbastanza ampio, sebbene
alle dosi consigliate sia comune la comparsa di effetti collaterali indesiderati fastidiosi, ma non gravi.
Una marcata stimolazione del SNC, invece, è segno di tossicità acuta dovuta a questi farmaci in caso di
sovradosaggio; avremo allucinazioni, euforia, ipereccitabilità, tremori, incoordinazione, fino alla comparsa di
convulsioni, potendo in seguito evolvere in coma, collasso del cardiorespiratorio e morte. In seguito all’azione
muscarinica, la sintomatologia centrale può essere associata a segni periferici che emulano il quadro clinico
dell’intossicazione da atropina, con midriasi, tachicardia sinusale, ritenzione urinaria, ecc.
Anti- H2
Gli anti- H2 sono meno liposolubili degli anti-H1, non superano la barriera ematoencefalica e non provocano
mai sedazione.
- Burimamide: assorbimento scarso dopo somministrazione orale;
- Metiamide: meglio assorbita ma possibile il riscontro di agranulocitosi;
- Cimetidina (senza effetti su crasi ematica) e ranitidina.
Gli anti H2 non agiscono tanto da antistaminici, tanto come trattamento contro le ulcere gastriche; essi,
infatti, bloccano l’azione eccito-secretiva gastrica che può sfociare in ulcera, la contrazione dell’utero nella
ratta, gli effetti di cardiostimolazione.

12 DICEMBRE
GLUCOSIDI CARDIOATTIVI
Si utilizzano per scompensi cardiaci. Questi di solito sono malattie di tipo cronico che si presentano in età
avanzata, ma possono presentarsi in forma acuta, ad esempio, in caso di corpi estranei che dall’apparato
digerente possono raggiungere il sacco pericardico. Per contrastare gli scompensi cardiaci si utilizzano i
glucosidi cardiattivi.
Questi sono farmaci con un nucleo comune a 19 atomi di C con un anello lattonico insaturo a 5 (cardenolide)
o 6 (bufadienoide) atomi in posizione 17. La catena carboniosa e l’anello lattonico costituiscono la porzione
detta genina o aglicone che contiene fissi 2-OH in 3 e 14. All’ossidrile 3 è legata la catena zuccherina. La
genina + zucchero danno il glucoside che risulta ativo farmacologicamente.
I glucosidi vengono classificati in:
1) Glucosidi di I ordine, estratti in quantità maggiori rispetto a quelli di II, dalla digitalis lanata e
purpurea;
2) Glucosidi di II ordine, estratti, in quantità minori, da strofanto, scilla e tevetia.
I glucosidi di II ordine vengono estratti in quantità minore, ma ciò non implica che abbiano un effetto minore.
Dalla Digitalis Lanata si estrae:
1) Lanatoside A – Digitossina- Digitossigenina;
2) Lanatoside B- Gitossina – Gitossigenina;
3) Lanatoside C – Digossina – Digossigenina;
Dalla Digitalis Purpurea si estrae:
1) Purpuroside A- Digitossina – Digitossigenina;
2) Purposide B- Gitossina- Gitossigenina;
Tra i glucosidi di II ordine abbiamo:
1) Strofano: si estrae dai semi di S. gratus e S. Kombè, da cui si ricavano rispettivamente Strofantina G
e Strofantina K e da entrambe l’Uabaina;
2) Scilla: il bulbo di S. maritima dà la proscillaridina (bufadienolide);
3) Tevetia: i semi dell’oleandro giallo danno il glucoside Peruvoside con attività farmacologica simile alla
Strofantina G.
Queste sostanze, a livello cardiaco, hanno effetto:
1) Effetto inotropo positivo: aumento della forza e della rapidità di contrazione. È un effetto diretto, si
verifica sia a livello atriale che ventricolare e persiste per lungo tempo senza causare tachifilassi
(riduzione effetto farmacologico). Nei soggetti con IC la digitale è in grado di diminuire le resistenze
periferiche per azione riflessa sui barocettori aortici e carotidei. Viene migliorata l’efficienza della
sistole la durata della diastole.
2) Effetto cronotropo negativo: l’effetto è diretto e indiretto. È diretto sul nodo seno-atriale che viene
depresso e indiretto perché l’aumento della pressione arteriosa, dovuto all’effetto inotropo positivo,
stimola i barocettori che per via riflessa incrementano il tono vagale (si ottiene a dosi terapeutiche e
si può antagonizzare con l’atropina).
3) Effetto dromotropo negativo: rallentamento della diffusione dell’eccitamento dall’atrio al ventricolo.
È diretto e indiretto e si esplica a livello atrio-ventricolare. Il farmaco inibisce direttamente lo scambio
ionico a livello della pompa Na+/K+ e indiretto per l’attivazione vagale.
4) Effetto batmotropo negativo: diminuzione dell’ipereccitabilità cardiaca con miglioramento della
funzionalità, dell’irrorazione e dell’ossigenazione. Si ha un effetto indiretto per stimolazione del vago
e depressione del tono simpatico. A dosi eccessive l’effetto batmotropo è positivo perché si accumula
K+ a livello extracellulare e si hanno fenomeni di depolarizzazione spontanea (effetto diretto).
A livello vascolare la digitale provoca: aumento della pressione venosa per aumento della gittata cardiaca,
aumento della filtrazione glomerulare (effetto diuretico indiretto), si ha venocostrizione attiva e diminuzione
del ritorno venoso.
Ci sono 3 ipotesi alla base del funzionamento di questi farmaci:
1) I ipotesi: influenza sul metabolismo del miocardio rendendo più efficace il processo di trasformazione
dell’energia chimica in meccanica senza aumento del consumo di ossigeno.
2) II ipotesi: influenza sulle proteina contrattili con un aumento della rapidità di polimerizzazione
dell’actina globulare in actina fibrosa.
3) III ipotesi: effetto sugli ioni K+ e Ca++. I digitalici impediscono il rientro di K nella cellula legandosi ai
siti di legame presente sulla pompa Na/K. In questo modo si accumula Na all’interno della cellula che
viene quindi scambiato con il Ca extracellulare, che entra all’interno della cellula tramite la pompa
Na/Ca. All’interno della cellula lo ione Ca si accumula e da inizio al ciclo di contrazione e rilasciamento
che porta ad un aumento della forza di contrazione delle fibrocellule miocardiche. Il Ca all’interno
della cellula, inoltre, attiva le fosfochinasi che stimolano i processi metabolici delle cellule fornendo
l’energia necessaria alla contrazione. Se la cellula miocardica è danneggiata potrebbe avere una
scarsa affinità per il Ca e quindi non si avrebbe l’effetto inotropo positivo e un accumulo di Ca in fase
diastolica che potrebbe portare ad aritmie. Inoltre la mancanza di K all’interno della cellula e
l’aumento di K all’esterno riducono il potenziale di membrana che si avvicina a quello critico e ci
possono essere depolarizzazioni spontanee.
Dal punto di vista farmacocinetico la digitossina viene assorbita quasi completamente, la digossina al 50-80%
e lo strofanto in piccole quantità. L’assorbimento è correlato alla polarità della sostanza e alla sua
liposolubilità, quindi la digitossina sarà liposolubile e apolare mentre lo strofanto è polare e poco liposolubile.
Vengono assorbiti a livello di piccolo intestino. Nei ruminanti i farmaci digitalici vengono biotrasformati a
livello ruminale.
I vari tipi di glucosidi hanno tempi di azione diversi, ad esempio la strofantina agisce in 3-10 minuti, ha
l’effetto massimo dopo 2 ore e l’effetto termina dopo 8-10h, a differenza della digitossina che fa effetto dopo
30 min-2h, raggiunge il picco a 8-10h mentre l’effetto termina dopo 2-3 settimane.
Lo strofanto, a livello plasmatico, si lega in piccole quantità alle proteine plasmatica, mentre la digossina si
lega in quantità maggiore.
Negli animali cachettici la dose deve essere ridotta, in quelli obesi deve essere calcolata sulla massa magra.
In caso di versamento addominale bisogna ridurre la dose rispetto al peso a seconda della quantità di
versamento. Possono attraversare la barriera placentare.
I glucosidi vengono metabolizzati in sede epatica (induzione enzimatica), ma solo il 10-20% viene eliminato
per via biliare, mentre la maggior parte viene escreta a livello renale.
La dose terapeutica è di 2-6 mg/die, mentre quella di mantenimento, da somministrare ogni giorno è di 0,1-
1,5 mg/die.
Tra gli effetti collaterali abbiamo:
- Gastroenterici: scialorrea, nausea, anoressia, diarrea e vomito. Se il vomito è precoce, si ha quindi
alla prima somministrazione, indica un’intolleranza al farmaco che possiede delle saponine che
possono irritare il tratto gastro-enterico, mentre se è tardivo india una tossicità per accumulo;
- SNC: astenia e depressione;
- Cuore: extrasistoli atriali e ventricolari, blocco seno-atriale, bradicardia fino a fibrillazione
ventricolare e arresto cardiaco in fase sistolica. In questo caso si interrompe il digitalico e si tratta il
paziente con KCl (dose iniziale 0,6-1g per os e 0,3-0,5 g per 2 volte ogni 2h) e con farmaci antiaritmici,
come la chinidina solfato (50-100 mg per os, 6-12 mg/Kg 4-5 volte ogni 2h). La chinidina è preferibile
somministrarla per via orale e non venosa in quanto è una sostanza oleosa.

DIURETICI
Sono sostanze che aumentano la quantità di urina prodotta e quindi il volume del flusso urinario. Alcuni di
questi, tra cui quelli principalmente utilizzati, aumentano anche l’escrezione di Na, K e Cl. Vengono utilizzati
in caso di IC, insufficienza renale, ipertensione, cirrosi, ecc. Possono alterare anche il bilancio di altri ioni e
modificare l’emodinamica renale. Si usano anche per edemi e versamenti.
A seconda della patologia si utilizzano diversi tipi di diuretici. Possiamo usare farmaci che agiscono
direttamente sul rene o effetti più generali 8ad es. glucosidi cardioattivi o xantinici).
I diuretici osmotici agiscono al livello del glomerulo prossimale, mentre i diuretici dell’ansa agiscono sull’ansa
ascendente. I Tiazidici agiscono al livello del collettore, così come l’amiloride triamterene e gli inibitori
dell’aldosterone (spironolattone).
DIURETICI OSMOTICI.
I diuretici osmotici sono sostanze relativamente inerti dal punto di vista farmacologico che vengono
facilmente filtrate dal glomerulo ma riassorbite incompletamente o per nulla dal nefrone. Per le loro
caratteristiche intrinseche devono essere somministrate ad un dosaggio sufficientemente alto per poter
influire sull’osmolarità del plasma, aumentandola di molto. I principali diuretici osmotici sono il mannitolo, il
sorbitolo e il destrosio; nella pratica clinica si usa per lo più il mannitolo, perché è l’unico ad essere inerte.
Meccanismo di azione: il mannitolo, somministrato per via endovenosa in una soluzione ipertonica (10-20%),
determina richiamo di liquidi dai tessuti al plasma. Ciò induce un aumento della volemia con aumento del
filtrato glomerulare e produzione di urina provvisoria. A livello glomerulare, il mannitolo passa nel filtrato e,
poiché non viene riassorbito, si concentra nel lume tubulare dove richiama acqua impedendone il
riassorbimento. Agisce principalmente a livello dell’ansa discendente e meno a livello del tubulo collettore e
del tubulo prossimale. Come effetto secondario è impedito anche il riassorbimento di Na e altri ioni, anche
se in basse quantità, perché la sua concentrazione è minore nel tubulo prossimale. La diuresi osmotica è per
lo più acquosa. Aumentano il volume di liquidi extracellulare, il volume ematico e riducono la viscosità del
sangue. inoltre aumentano il flusso ematico renale. Vengono utilizzati in caso di edemi non cardiogeni come
glaucoma (50-200 g/kg IV nelle 24h) o edema cerebrale (1g/kg IV a somministrazione rapida), in caso di
insufficienza renale acuta associata alla furosemide. Se non dovesse essere ripristinato il flusso urinario non
vanno risomministrati. Possono causare ipertermia con brividi.
INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA (ACETAZOLAMIDE)
Sono composti sulfamidici che agiscono principalmente a livello del tubulo convoluto prossimale ed in parte
sul nefrone distale. Inibiscono tutte le isoforme enzimatiche, sono blandi diuretici e vengono usati in
associazione con altri o per differenti usi clinici. Questi farmaci:
- Aumentano l’escrezione del bicarbonato
- Inibiscono l’escrezione di acidi ed ammoniaca
- Alcalizzano le urine
- Diminuiscono l’escrezione di Cl e Na perché riassorbiti a livello dell’ansa. Il sodio viene scambiato con
il potassio che viene escreto.
- Acidosi metabolica ipokaliemica e ipercloremica;
- Azione autolimitante per la scarsa ultrafiltrazione dei bicarbonati;
- Riduzione della pressione intraoculare per riduzione della formazione di umor acqueo.
Vengono utilizzati come diuretici in associazione con altri in caso di pazienti resistenti alla monoterapia, in
caso di glaucoma (per os o per IV 0,25-1g/die) o per epilessia.
Non va somministrata per lunghi periodi o per IM. Non va somministrata in caso di insufficienza epatica o
renale e in caso di acidosi metaboliche o respiratorie. Può causare mielodepressione e ipersensibilità da
sulfamidici. Può causare encefalopatia di origine epatica da iperammoniemia e calcoli renali per
precipitazione di Sali di fosfati di calcio.
DIURETICI TIAZIDICI O TIAZIDO-SIMILI
I tiazidici comprendono: Clorotiazide, Idroclorotiazide, Bendroflumetiazide e Xipamide. I tiazido-simili
comprendono: Clortalidone, Indapamide e Metolazone.
Il meccanismo dazione consiste nel bloccare il riassorbimento di NaCl nel tubulo contorto distale, nel tubulo
collettore e nel tratto iniziale del dotto collettore. Viene inibito il cotrasportatore Na/Cl in quanto il tiazidico
si lega in modo competitivo al sito per il cloro. Causano una diuresi clorosodica. Il sodio è in parte scambiato
a valle del nefrone con K e H. L’utina contiene più NaCl, K, NH4 eliminati come cloruri e bicarbonati.
Diminuisce l’escrezione di calcio, ci può essere ipokaliemia ipocloremica ed effetti vasodilatatori dati
dall’apertura dei canali K delle cellule muscolari lisce, iperpolarizzazione, ridotto ingresso di Ca dai VOCC e
vasodilatazione. A dosi elevate inibiscono l’anidrasi carbonica con escrezione di bicarbonati. Risultano meno
attivi dei diuretici dell’ansa.
I diuretici tiazidici e tiazido-simili agiscono entro 1-2 ore, la disponibilità orale varia dal 60% al 100%,l’emivita
permette 1-2 somministrazioni al giorno che vengono fatte la mattina in modo che la diuresi non interferisca
con il sonno.
Vengono usati in casi di edemi dati da problemi cardiaci, epatici e renali e in caso di sindrome nefrosica e
glomerulonefrite acuta. Usati anche in caso di ipertensione (soli o con altri farmaci antipertensivi o con
diuretici risparmiatori di potassio). Sono preferiti ai diuretici dell’ansa perché hanno un’emivita più lunga e
per gli effetti vasali diretti. Usati anche in caso di nefrotialisi da calcio, come coadiuvanti nell’osteoporosi e
per ridurre la poliuria nel diabete insipido nefrogeno.
Sono controindicati nell’insufficienza renale ed epatica, in caso di iperuricemia ed ipersensibilità ai
sulfamidici. Possono causare ipokaliemia, iponatriemia, ipercalcemia, alcalosi ipocloremica, fibrillazione,
ventricolare (maggiore causa di morte in pazienti in trattamento antipertensivo). Possono causare disturbi
dell’erezione, riduzione della tolleranza al glucosio per apparente minore produzione di insulina e aumento
dei livelli plasmatici di colesterolo totale e LDL.

DIURETICI DELL’ANSA
Comprendono: Furosemide, Bumetanide, Piretanide, Torasemide e Ac. etacrino.
Diuretici potenti che inibiscono il cotrasporto di NA/K/2Cl nel ramo ascendente dell’ansa di Henle. Causano:
- Diminuzione della concentrazione intracellulare di Na e Cl seguita da riduzione dell’attività ATPasica
e caduta del potenziale lume-positivo;
- Forte riduzione del riassorbimento di Na e Cl che non è compensata dai segmenti a valle;
- Stimolazione del rilascio di renina;
- Stimolazione del rilascio di prostaglandine con aumento della capacitanza venosa.
Le urine contengono: elevate quantità di Na e di Cl, una maggiore quantità di K e H (in seguito a scambi con
il Na per la produzione di aldosterone in seguito a stimolazione del SRA e da diminuzione della volemia) e
una maggiore quantità di Ca e Mg. Si può avere un’alcalosi metabolica ipokaliemica e ipocloremica.
Si legano in alte quantità alle proteine plasmatiche (> 95%) e arrivano all’epitelio tubulare per secrezione
tubulare e, in misura minore, per filtrazione glomerulare. Possono essere somministrati per os o per IV.
L’emivita è compresa tra 1-4h, l’effetto è completo in circa 6h ed è possibile somministrarli due volte al
giorno. L’escrezione è renale in seguito a biotrasformazione. In caso di insufficienza renale ed epatica si hanno
problemi di escrezione.
Vengono utilizzati in casi di: edema polmonare acuto, edema da cirrosi epatica, edema da sindrome nefrosica,
scompenso cardico cronico, oliguria da insufficienza renale (da non utilizzare in caso di anuria!), ipertensione
e ipercalcemia.
Possono causare:
- Iponatriemia e alcalosi ipocloremica;
- Ototossicità per alterazione della composizione elettrolitica dell’endolinfa;
- Iperuricemia
- Iperglicemia ed alterazioni del metabolismo del colesterolo;
- Importanti interazioni farmaco-dinamiche e farmaco-cinetiche con altri farmaci, come:
 Antibiotici aminoglicosidici: ototossicità
 Glicosidi digitalici: aritmie cardiache;
 FANS: riduzione dell’effetto diuretico;
 Diuretici tiazidici: forte stimolazione della diuresi;
 ACE inibitori: aumento dell’effetto ipotensivo.
Affinché i diuretici dell’ansa svolgano il loro effetto è necessario che:
- Ci sia una sufficiente concentrazione del farmaco a livello della membrana luminale dell’epitelio del
tratto ascendente dell’ansa di Henle;
- Il grado di filtrazione glomerulare assicuri un sufficiente apporto di Na al sito d’azione;
- Non ci sia il riassorbimento di Na nei segmenti distali del nefrone.
Per aumentare l’effetto del farmaco è possibile:
- Aumentare la dose e/o ridurre l’intervallo di somministrazione;
- Perfusione venosa continua er mantenere alti i livelli di farmaco nel tempo;
- Associare un diuretico tiazidico.
DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO
Coprendono: spironolattone, triamterene e amiloride.
Farmaci blandi che agiscono sul nefrone distale (segmento di connessione e dotto collettore) con diversi
meccanismi di azione. La quota di sodio riassorbita è del 2-3% della quota filtrata.
Questi farmaci:
- Inibiscono la ricaptazione di Na;
- Riducono la differenza negativa di potenziale;
- Riducono il passaggio di K e H nel lume;
L’urina contiene un lieve eccesso di Na e Cl, ma una minore quantità di K, H, Ca e Mg.
Sono usati in unione con diuretici tiazidici o dell’ansa per ridurre lescrezione di K in caso di edemi e sono
somministrati per os.
Possono causare iperkaliemia potenzialmente fatale. Sconsigliati in caso di pazienti con insufficienza renale
o in trattamento con ACE inibitori o con assunzione di supplementi di K. Possono causare ipotensione
posturale e disturbi gastrointestinali.
SPIRONOLATTONE
È un antagonista dell’aldosterone con il quale compete per il recettore. Inibisce la sintesi di AIPs che portano
ad un aumento della conduttanza al sodio della membrana luminale e delle attività dell’ATPasi della
membrana basolaterale. L’aumento del riassorbimento di Na fa aumentare il voltaggio negativo
transepiteliale nel lume che a sua volta attira K e H favorendone l’escrezione. L’effetto è quello dei
risparmatori di K.
Si utilizza in caso di:
- Iperaldosteronismo primario;
- Edemi associati ad iperaldosteronismo secondario come cirrosi epatica (diurerico di elezione),
sindrome nefrosica, Ic, dove è utilizzato insieme ad altri diuretici;
- Scompenso cardiaco (classi III e IV secondo NYHA);
Può causare iperkaliemia potenzialmente fatale, ipotenza ginecomastia e dismenorrea. Controindicato in
gravidanza e allattamento.
La necessità e lo schema di somministrazione dei diuretici dipendono dalla patologia. Per l’ipertenione si
preferiscono i tiazidici, per l’IC si utilizzano tiazidici o diuretici d’ansa anche in associazione, per lo scompenso
cardiaco con edema polmonare i diuretici d’ansa per via IV eventualmente associati a tiazidici o
spironolattone.
I diuretici riducono la morbilità e la mortalità nei pazienti con scompenso cardiaco acuto e cronico. Le
associazioni tra diversi diuretici causano un forte sinergismo sia diuretico che ipotensivo (è necessario
controllare la concentrazione di K) e quindi è consigliabile iniziare con dosaggi bassi. Le associazioni tra
diuretici della stessa classe non danno sinergismo.