FARMACOVIGILANZA

LEZIONE 1 (20/09)
Farmacista ospedaliero

STORIA

● nel 1240 Federico II separa figura del medico da quella del farmacista (speziale). ‘’Ordinanza
medicinale’’, unica figura che può dispensare medicinali.
● Monaco speziale, orto dei semplici
● Regulae stabilite da San Benedetto
● Monasteri e conventi i primi a predisporre strutture di accoglienza, detti ospitali

L’ospedale nasce come opera di carità, ed al suo interno nascono le spezierie, dove si preparavano i
medicamenti, prima speziale a Milano, poi Firenze.

Che cos’è la farmacia ospedaliera?

Servizio di assistenza sanitaria, che comprende l’arte, la pratica e la professione scelta, preparazione,
conservazione, allestimento ed erogazione di farmaci e dispositivi medici, consigliando i pazienti, i
medici, infermieri e gli altri operatori sanitari.
Farmacia ospedaliera sono: farmaci, preparati galenici e dispositivi medici.

Il farmacista ospedaliero è un incaricato di pubblico servizio. (qualifica giuridica farmacista

ospedaliero)

Competenze:
- Conoscenza dei protocolli terapeutici riguardanti le patologie o malattie
- Collaborazione nella valutazione della qualità e dei costi dell’assistenza farmaceutica in
contesti in cui i trattamenti farmacologici sono sempre più basati sull’evidenza scientifica
- Personalizzazione dei propri servizi in contesti che sempre di più individuano percorsi
centrati sul singolo paziente. (dose, farmaco adeguato o allestimento galenico, mutazione
genetica derivata da mutazione tumorale quale farmaco ha come target più specifico).

STATEMENT EUROPEI
L’attività di preparazione vera e propria è limitata a preparazioni galeniche specifiche, condizioni
cliniche (es. farmaci orfani), preparati antiblastici o preparati parenterali.
Consiste nel controllo procedure e controllo in politerapia sia come aspetto della farmacodinamica o
farmacocinetica. Oppure considerare la compliance del paziente o anche schemi terapeutici che a
parità di efficacia hanno la stessa ma ad un costo più basso.

A livello europeo abbiamo una società a cui aderiscono tutti, 10 anni fa hanno elaborato delle regole
condivise andando a definire le competenze.

Tutti gli ospedali obbligatoriamente devono avere una figura di farmacista ospedaliero per garantire
l’utilizzo corretto dei farmaci che va dall’assunzione alla dispensazione. (approvvigionamento,
stoccaggio, distribuzione, segnalazioni).

Tutte le chemioterapie vengono preparate dalla farmacia ospedaliera e la preparazione di sacche

personalizzate per l’alimentazione parenterale (es. neonati nati prematuri), in base al fabbisogno che
cambia anche giornalmente.

➔ Quando vengono preparati questi preparati occorrono saggi di sterilità

Per ogni processo abbiamo una procedura scritta che permette la riproducibilità.

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FARMACIA CLINICA: (sempre farmacista ospedaliero)
colui che si confronta per validare la terapia o es. verificare la terapia in dimissione.
In certi reparti abbiamo il farmacista di reparto che supporta e valuta nella scelta della terapia.

Il responsabile che raccoglie le segnalazioni di reazioni avverse è un farmacista ospedaliero, per

raccogliere informazioni ma anche dispensare informazioni corrette sull’utilizzo di farmaci.

Sono anche coinvolti nella ricerca per legge, si occupano della gestione del farmaco o dispositivo
sperimentale.

DOMANDA SULLA SPERIMENTAZIONE CLINICA ALL’ESAME!!!

ATTIVITÀ DELLA FARMACIA OSPEDALIERA

- Acquisizione mediante il provveditorato e le procedure aziendali, farmaci, disinfettanti,

dispositivi medici, diagnostici
- Garantire la corretta conservazione dei prodotti farmaceutici
- Distribuire i PF nei reparti
- Mantenere la tracciabilità dei prodotti dal momento del loro ingresso all’ospedale fino alla
fine

Area tecnica:
- Compounding:
- Preparazione dei capitolati di gara
Area culturale:
- Protuatorio

Direttore farmacia ospedaliera:

vigila la corretta tenuta dei registri di carico\scarico delle sostanze stupefacenti e psicotrope

UOS GALENICA TRADIZIONALE E CLINICA:

Ambiente di classe C, si lavora esclusivamente sotto cappa. Anche per preparazioni magistrali non
sterili.
Tutte le preparazioni galeniche vanno registrate.

UOS AREA DEL FARMACO:

Si occupa dell’uso appropriato dei farmaci secondo principi di efficacia ed efficienza nel rispetto delle
normative nazionali, raccomandazioni regionali.
Documentazione e informazione sui farmaci quindi l’utilizzo delle banche farmaci.
- Settore erogazione diretta di governo ospedaliero:
Specifica attività di gestione dell’erogazione diretta farmaci a pazienti e dell’appropriatezza
prescrittiva di farmaci a prescrizione specialistica con continua interazione e confronto con i
clinici prescrittori.

UOS AREA PRODOTTI SANITARI FARMACEUTICI:

Si occupa dei dispositivi medici, reagenti determinazioni analitiche, liquidi di contrasto per diagnosi,
radiofarmaci. Tutto ciò che serve per la diagnostica.
Qua troviamo la DISPOSITIVO VIGILANZA, si chiamano incidenti che possono accadere
successivamente all’utilizzo del dispositivo medico.
In base alle segnalazioni si migliora il prodotto o si procede al ritiro.

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La gestione dei gas medicinali: sale operatorie e degenza. (ossigeno medicinale è un farmaco)

DOTAZIONE ANTIDOTI
Centro di riferimento antidoti HUB, coordina tutte farmacie ospedaliere, nato 2014, nazionale. Dal
sito si può accedere a dove si ritrovano gli antidoti in Emilia-Romagna.

LEZIONE 2 (21/09)
SCOPERTA E SVILUPPO DI UN FARMACO

SPERIMENTAZIONI CLINICHE
Parte dalla scoperta della molecola attiva fino alla registrazione del farmaco

Farmaco: sostanza o associazione di sostanze impiegate per curare o prevenire una specifica malattia.
Il farmaco prima di essere immesso in commercio deve essere dimostrato che è sicuro, perciò la
molecola chimica che aspira a diventare farmaco è sottoposta ad una lunga serie di studi: vengono
fatte sperimentazioni pre cliniche e poi cliniche, la ricerca per poi immettere il farmaco in commercio
dura circa 10 anni ed è a carico del “proprietario”.
- Fase pre clinica: (non c’è l’uomo) cioè studi in vitro e in vivo sugli animali. vengono
selezionate le molecole e testate su tessuti poi su animali vivi più simili all’uomo perciò cavie
e poi scimmie
- Studi clinici: suddivisi in 3 fasi eseguiti sull’uomo
- Fase registrativa: richiesta di immissione in commercio

Nel processo di sviluppo e ricerca di nuovi medicinali è necessario conoscere le cause e le basi
biologiche delle malattie, è quindi importante individuare il target

FASE PRE CLINICA

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Questa fase è utile per osservare come si comporta e qual è il livello di tossicità della molecola su un
organismo vivente
Si fa quindi una sperimentazione su animali per testare il livello di tossicità, viene anche testata la
via di somministrazione (si studia quindi la farmacocinetica)
Inizialmente vengono eseguiti studi in vitro al fine di comprendere le caratteristiche della molecola:
in pratica la molecola viene messa in provetta insieme a colture cellulari o microrganismi e vengono
eseguiti una serie di test (in laboratori altamente specializzati).
Solo quando si è appurato che la molecola possiede effetti terapeutici si può fare il passaggio dalla
fase in vitro alla fase in vivo su animali (fase soggetta ad autorizzazione).
● Fase 1: Studio caratteristiche farmacocinetiche, tox acuta, stabilità chimica
● Fase 2: Parametri farmacocinetici, tox subacuta e cronica, tecnica farmaceutica

Terminata questa fase, se i risultati sono stati validi soprattutto in termini di tossicità, si può passare
alla fase clinica (trials clinici)

FASE CLINICA
"trial clinico”: qualsiasi forma di esperimento pianificato che coinvolge persone, disegnato per
chiarire il trattamento più appropriato per futuri pz con una determinata condizione patologica.
se viene verificata la validità durante i trials allora poi possono essere estesi alla popolazione
generale.
In genere questi esperimenti vengono fatti in pochi centri specializzati, i soggetti nel trials devono
essere volontari
- Fase 1. soggetti volontari sani che non sono predisposti a malattie, si vanno a valutare gli
effetti collaterali quindi si valuta la sicurezza + valutazione della modalità di azione e
distribuzione del farmaco nell’organismo.
Si fa uno schema di dosaggio da impiegare in fase 2, i soggetti volontari sani vengono
suddivisi in più gruppi e viene data una diversa dose di farmaco crescente per valutare gli
effetti indesiderati
In alcune sperimentazioni come su tumori o hiv vengono inclusi anche soggetti affetti da
quella malattia

- Fase 2: definita anche terapeutico – esplorativo, si inizia ad indagare se il farmaco è efficace

sull’uomo. Si misura l’effetto terapeutico cioè la capacità di produrre sull’organismo umano
gli effetti curativi desiderati. Inoltre questa fase serve a comprendere quale sarà la dose
migliore da sperimentare nelle successive fasi
In questa fase vengono arruolati pz volontari che siano affetti solo dalla patologia per la
quale si sta sviluppando il farmaco.

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 Anche in questa fase i pz vengono suddivisi in diversi gruppi a cui vengono somministrate
dosi differenti ed ad alcuni viene somministrata una dose placebo. Per evitare che
l’assunzione di placebo influenzi le aspettative dei partecipanti, la valutazione dei parametri
di efficacia e sicurezza viene condotta senza che paziente (cieco singolo) o paziente e medico
(doppio cieco) lo sappiano.
La fase due è suddivisa a sua volta in fase 2a e 2b
La fase 2 è cruciale per capire se continuare o meno con la sperimentazione e quindi passare
alla fase 3
- Fase 3: coinvolge il maggior numero di soggetti (reclutati in diversi continenti), deve
rispondere a 3 domande: quanto è efficace il farmaco? ha qualche beneficio in più rispetto a
farmaci già in commercio? Qual è il rapporto rischio beneficio?
Viene valutata soprattutto la qualità della vita o sopravvivenza e viene confrontata con chi
assume dose placebo.
La tipologia di studio che viene condotto è uno studio clinico controllato e randomizzato RCT
(cioè effettuato sull’uomo a “caso”, ma controllato da un gruppo terapeutico che assume
placebo o std care )
Al paziente viene assegnato a random il gruppo che assume il nuovo PA o il controllo.
*!!Quando ci si trova davanti ad una patologia per cui esistono già delle cure, il placebo in
realtà non è proprio placebo ma uno standard care o controllo (cioè il miglior farmaco già
presente in commercio, perchè se no non sarebbe etico)
Lo studio in rct è molto affidabile nel definire l’efficacia di un medicinale.
Alla fine della sperimentazione sarà possibile definire ogni differenza nella salute dei
partecipanti esclusivamente al trattamento e non ad errori o al caso.
Durante questa fase vengono controllati molto gli effetti indesiderati

Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica del farmaco:

- Presenza di un gruppo di controllo (cioè miglior farmaco già esistente, e se non esiste allora
viene somministrata una dose placebo) serve a valutare se il trattamento con il farmaco

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 nuovo è in grado di produrre benefici terapeutici

- Randomizzazione: per ottenere gruppi omogenei tra loro, inoltre c’è anche una correlazione
con la numerosità. Più sono numerosi i pz che si prestano alla sperimentazione più sarà
probabile che i gruppi siano omogenei

Esistono però sperimentazioni controllate non randomizzate (con controlli paralleli) oppure si fanno
sperimentazioni non controllate, ma ovviamente cala l’attendibilità legata allo studio, come ad
esempio nel caso di malattie rare perché in questo caso non ci sono abbastanza soggetti per
condurre uno studio con un gruppo di controllo.

LEZIONE 3 (22/09)
La sperimentazione clinica nasce nel dopo guerra con sperimentazioni poco etiche, dopo di chè
iniziano a consolidarsi le metodiche
Nel 1948 viene condotto uno studio della streptomicina sulla tbc polmonare che fa da spartiacque
sugli studi clinici:
venne eseguito su 107 pz (con età tra i 15 e 25 anni), di cui 55 trattati con streptomicina e riposo a
letto e 52 con solo riposo a letto -> ottimi risultati statisticamente significativi; è il primo studio dove
troviamo gruppo trattamento e gruppo controllo.
Prima di questo studio, fino a gli anni 30’ gli studi non avevano un gruppo di controllo (trials non
controllati)
Dagli anni 30’ fino agli anni 50’ si sono eseguiti trials controllati ma non randomizzati.
Da anni 50’ fino a anni 80’: trials controllati e randomizzati
Dagli anni 80’: mega trials - medicina basata su prove/evidenze (evidence based medicine), i risultati
dei trials influenzano la pratica clinica, i risultati ottenuti potevano essere trasferiti alla popolazione
generale.
Quindi a cosa servono i trials? I trials servono per scopi registrativi e per orientare la pratica
chimica.
Un'altra caratteristica fondamentale per una corretta sperimentazione è la cecità, significa che il
pz/medico non sono a conoscenza della cura che stanno seguendo (controllo o farmaco
sperimentale), si eliminano possibili interferenze/aspettative.
Se solo il pz non ne è a conoscenza: singolo cieco
Se sia pz che medico non sono a conoscenza di quello che viene assunto: doppio cieco
Se sono coinvolte anche altre figure nello studio (radiologo, valutatori, statistici) e non conoscono
quale trattamento il paziente ha ricevuto: triplo cieco

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Un altro modo per favorire la cecità dello studio se il farmaco da sperimentare prevede l’uso della
siringa, per fare lo studio in cieco ad ogni pz viene data sia una compressa che una somministrazione
con siringa, senza sapere se nella siringa è presente il farmaco o meno: studio in doppio simulato
Studio in aperto: sperimentazione senza cecità, accettabile quando si confrontano terapie diverse e
complesse.

Altrettanto importante è essere ciechi sulla valutazione dei risultati della sperimentazione,
soprattutto se gli end-point sono sfumati o di difficile interpretazione

Criteri di inclusione ed esclusione dei pz dallo studio

I criteri di esclusione sono criteri che tendono ad escludere pz a priori dallo studio sperimentale,
tendono a salvare/salvaguardare determinati soggetti a rischio dai possibili danni dal trattamento
sperimentale.
Mentre quando si individuano i criteri di inclusione bisogna fare in modo che la tipologia di pz
all’interno dello studio deve essere quanto più simile alla popolazione generale, ci deve essere il
giusto equilibrio.
Un altro evento importante è che il campione sperimentale deve essere rappresentativo in termini di
tipologia e numerosità dei soggetti rispetto alla popolazione che ha quella patologia.
Quindi la popolazione in studio rappresenta un sottogruppo della popolazione generale, determinato
da criteri di inclusione ed esclusione

Dopo aver incluso questi criteri di esclusione/inclusione si arriva alla popolazione studiata (target
terapeutico del nostro farmaco). Dopo varie analisi statistiche si arriva al campione di soggetti che
andranno studiati
*popolazione: è la collettività di soggetti oggetto di studio
*il campione è il sottogruppo di soggetti estratti dalla popolazione, la casualità del campione
consente di utilizzare le procedure dell’interferenza statistica trasferendo i risultati alla popolazione.

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*Lo scopo della farmacovigilanza è la sorveglianza post marketing che ci permette di acquisire il
profilo di sicurezza del farmaco.

Un problema dei trials è che sono esclusi donne in gravidanza, bambini, ultra-anziani, ma poi sono
trattati quando i farmaci entrano in commercio
Le donne vengono escluse per problemi etici ed assicurativi
Gli anziani sono esclusi perché potrebbero falsare i risultati, perché i sistemi di assorbimento ad
esempio potrebbero essere falsati, inoltre avendo un peso corporeo basso potrebbero incorrere in
problemi di tossicità

Quando si confronta un gruppo di trattamento con gruppo di controllo può essere dimostrata:
- se non esiste un trattamento efficace: trials di superiorità verso il placebo
- se esiste un altro trattamento efficace -> dobbiamo dimostrare che il nuovo trattamento sia
più efficace (trial di superiorità); oppure può non interessarci la maggiore efficacia ma
vogliamo dimostrare che sia ad esempio più sicuro, meno invasivo o meno costoso (trials di
non inferiorità)

Altro elemento dopo aver definito popolazione e criterio di inclusione, è quello di definire gli
obiettivi (end point) che devono essere chiariti prima dell’inizio dello studio
- obiettivo primario: ha un grosso impatto sulla clinica del pz
- obiettivo secondario

end point: è la misura di un obiettivo, non è l’obiettivo. Sono variabili di risposta, ossia le misurazioni
fatte per rispondere ai quesiti della sperimentazione, ad ogni obiettivo corrisponde un end point
specifico
si dividono in:
- end point diretti (mortalità totale, eventi non fatali etc)
- indiretti: deriva dall’end point diretto, sono variazione dei parametri di laboratorio rispetto
alla potenza dell’end point, si suddividono in:
- hard: di sicura determinazione
- soft: possono essere influenzati da imprecisioni o soggettività (es miglioramento del quadro
sintomatologico)

esempi domanda esame!!!!!

nuovo farmaco con vit D
- obiettivo primario: ridurre il numero di fratture
end point: numero di fratture o numero di ricoveri per fratture
- obiettivo secondario: aumento densità ossea
end point: misurazione della densità ossea, o analisi del sangue. End point soft

carcinoma metastatico della mammella, sto disegnando un nuovo farmaco

- criterio di inclusione: carcinoma metastatico mammella
- obiettivo primario: progression free survival (sopravvivenza libera da malattia)
end point: numero di metastasi o assenza di metastasi aggiuntive è un end point diretto e
soft
- obiettivo secondario: qualità della vita

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end point surrogati: possono essere usati in trial di fase 2 per verificare se un nuovo trattamento è
biologicamente attivo.
Mentre nei trial di fase 3 che sono confermativi non devono mai essere usati gli end point surrogati
Esistono anche gli end points compositi: includono eventi morbosi aumentando la potenza statistica
dei trial. Molto usati nei trial cardiovascolari

*!!Valutazione degli endpoint: tramite cecità e metodi obiettivi e rigorosi

Inoltre sempre più spesso nei trial clinici relativi a terapie croniche viene inserito come obiettivo la
qualità della vita; viene indagata attraverso questionari complessi che vengono sottoposti prima
durante e dopo il trattamento sperimentale

Analisi dei risultati:

- intention to treat: i risultati vengono analizzati tenendo conto dei soggetti che si intendevano
trattare e che per qualche motivo non sono stati trattati o sono usciti dallo studio -> la
potenza statistica sarà molto forte
- by treatment

FARMACIA CLINICA:
Esiste soprattutto all’estero, aspetto diverso da quello italiano, ci si concentra sui bisogni del
paziente, si ragiona sulla patologia e non sul preciso farmaco.
Necessaria una preparazione specifica ed una collaborazione con il medico. Per portare la terapia al
letto del paziente predisponendo anche terapie specializzate. Si occupa anche di risolvere i problemi
di compliance.

LEZIONE 4 (29/09)
Protocollo di studio
documento formale in cui viene descritto il razionale di ricerca, gli obiettivi, come viene progettato lo
studio e i metodi utilizzati per eseguire la ricerca
si fissano delle linee guida che bisogna seguire duranto lo svolgimento, con anche la valutazione degli
aspetti etici
il percorso operativo prevede:
● definizione degli obiettivi della ricerca = bisogna individuare un qualcosa che migliori la
situazione. la definizione degli obiettivi presuppone l'individuazione dell’ipotesi e gli
elementi che si devono individuare: bisogna individuare la definizione del trattamento, il
dosaggio, la via, la tipologia di somministrazione, la durata del trattamento, le misure degli
obiettivi che si vanno ad individuare, il gruppo di controllo che ha un'importanza uguale a
quello del trattamento e la scelta dei pazienti (studio della numerosità dei pazienti che
dovranno partecipare). la definizione del trattamento implica un preciso schema di
somministrazione che va individuato a monte dello studio: ogni variazione del protocollo
prevede che venga ridiscusso nuovamente il protocollo ai comitati etici. quando si scrive il
protocollo vanno individuati la posologia, le modifiche del dosaggio quando c’è un evento
avverso (possibilità di riduzione del dosaggio), la durata della somministrazione nell’arco di
tempo del trattamento
● pianificazione della ricerca = la pianificazione della ricerca prevede che si vada ad
individuare il fatto che lo studio sia randomizzato e la cecità, quindi quanto in cieco si vuole
lavorare
○ RANDOMIZZAZIONE: l’assegnazione dei trattamenti a confronto viene fatta
casualmente sui soggetti arruolati

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 ○ CECITA’: l’assegnazione dei trattamenti viene fatta senza che ci sia conoscenza da
parte del soggetto (singola) o del soggetto e dello sperimentatore (doppia) di quale
trattamento sia stato assegnato
● conduzione della ricerca = si inizia con il reclutamento dei pazienti che deve garantire la
rappresentatività del campione ma anche che questo sia sovrapponibile alla popolazione
sulla quale bisogna utilizzare il farmaco. l’accuratezza e precisione della raccolta dei dati è
importante come la scelta dei centri che conducono la sperimentazione, il centro deve essere
accreditato come tutte le unità operative, ma non tutti i centri sono accreditati a tutte le fasi
degli studi! bisogna scegliere centri che siano in grado di svolgere la sperimentazione ma
anche che abbiano dato un eterogeneità del campione tale che possa rendere uno studio
applicabile alla popolazione! la scelta dei centri è importante
● analisi dei dati = viene fatta con il supporto dell’analisi statistica che riveste un ruolo
importante, perché garantisce una visione globale dei dati e del dettaglio dei risultati e
fornisce la certezza che i risultati della ricerca siano estensibili ad una popolazione più vasta
che non il campione, eliminando la possibilità che essi siano dovuti al caso. le analisi dei dati
possono essere di vari tipi:
○ intention to treat = può avvenire che i pazienti per ragioni cliniche o personali
abbandonino la sperimentazione o non siano più in grado di seguire il protocollo. si
possono analizzare i dati su tutti i pazienti, senza considerare possibili interruzioni
del protocollo
○ per protocollo (by treatment) = si effettua l'analisi del protocollo che significa
analizzare i dati dei soli pazienti che hanno seguito lo studio completamente.
si da comunque più credibilità a uno studio che considera i dati di ogni paziente perché in
questo modo l’unica discriminante nei due gruppi resta la randomizzazione! nella realtà ci
saranno dei pazienti che abbandonano la terapia.
● elaborazione delle conclusioni = le conclusioni dello studio sono quelle che si percepiscono
maggiormente come destinatarie di chi va a leggere lo studio, devono essere riportate le
motivazioni della ricerca, la metodologia, i risultati e la discussione dei risultati.

criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci

● Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio
● Analisi dei risultati in base a “intention to treat” o “by treatment”
● L’eticità della sperimentazione = nel tempo ci sono state delle sperimentazioni non etiche (
sperimentazione umana nei lager nazisti e giapponesi, Tuskegee Syphilis Study,
sperimentazione degli effetti di armi chimiche, biologiche e atomiche su “volontari”
prigionieri comuni o militari. Con il processo di norimberga venne stilato un codice che
salvaguarda ogni singolo paziente sottoposto a sperimentazione clinica. il codice prevede
che:
○ il soggetto deve dare il suo consenso di partecipare alla sperimentazione
○ la sperimentazione deve fornire risultati utili al bene della società
○ l'esperienza deve essere basata sui risultati delle sperimentazioni animali e sulla
conoscenza di base della fisiologia e patologia della malattia
○ bisogna evitare qualsiasi lesione fisica e mentale
○ Non si conducono sperimentazioni se queste prevedono morte o infermità dei
pazienti
○ Il grado di rischio da correre non dovrà oltrepassare quello determinato dalla
rilevanza umanitaria del problema che l'esperimento dovrebbe risolvere

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 ○ mettere al riparo il soggetto dell'esperimento da possibilità anche remote di lesione,
invalidità o morte.
○ L'esperimento dovrà essere condotto solo da persone scientificamente qualificate
○ il soggetto umano dovrà avere la libera facoltà di porre fine ad esso se ha raggiunto
uno stato fisico o mentale per cui gli sembra impossibile continuarlo
○ Durante l'esperimento lo scienziato responsabile deve essere pronto a interromperlo
in qualunque momento
● consenso informato dei partecipanti

Il progresso della medicina si fonda sulla ricerca che in ultima analisi deve basarsi sulla
sperimentazione su soggetti umani. Agli interessi del soggetto va sempre accordata la priorità agli
interessi della scienza

dichiarazione di helsinki 1964

insieme dei principi etici che guida la ricerca biomedica. La dichiarazione di Helsinki definisce
chiaramente che l’obiettivo primario della ricerca biomedica è quello di conoscere le cause,
l’evoluzione e gli effetti delle malattie e migliorare gli interventi preventivi, diagnostici e terapeutici,
nel pieno rispetto di tutti gli esseri umani, proteggendone la salute ed i diritti.

GCP good clinical practice

linee guida per la buona pratica clinica. Sono uno standard internazionale di etica e qualità scientifica
da applicare alla progettazione, conduzione, registrazione e relazione dei risultati di studi clinici che
coinvolgono soggetti umani. Sono state adottate dell’Unione Europea nel 1996 e sono state recepite
in Italia con DM 15 luglio 199

Per salvaguardare i diritti del paziente durante uno studio si utilizza:

● consenso informato = strumento attraverso il quale vengono fornite al pz info sullo studio a
cui si propone di partecipare, rischio e benefici. L’obbligatorietà del consenso sancisce il
diritto del pz ad avere tutte le informazioni e l’assoluta volontarietà alla partecipazione.
consenso informato redatto nel momento in cui è redatto il protocollo. deve essere scritto in
modo che il paziente o il tutore capiscano tutte le informazioni relative alla sperimentazione.
è obbligatorio!
● comitati etici = organismi indipendenti, non hanno coinvolgimento con le ditte e le aziende
sanitarie che propongono studi. garantiscono la tutela dei diritti, della sicurezza e del
benessere delle persone in sperimentazione. dove non è già previsto, i comitati svolgono
altre funzioni, funzioni consultive in relazione a questioni etiche connesse con le attività
scientifiche e assistenziali, allo scopo di proteggere e promuovere i valori della persona. I
comitati etici, inoltre, possono proporre iniziative di formazione di operatori sanitari
relativamente a temi in materia di bioetica. Il comitato etico deve emettere il proprio parere
prima dell'inizio di qualsiasi sperimentazione clinica in merito alla quale e' stato interpellato.
Il comitato etico, durante il periodo di esame puo' chiedere di acquisire informazioni
integrative.
se lo studio è multicentrico si ha un autorizzazione iniziale di un comitato ma poi sul
protocollo viene dato un altro parere per tutte le aziende che entrano a far parte dello
studio. Il parere motivato sulla sperimentazione stessa e' espresso dal comitato etico della

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 struttura italiana alla quale afferisce lo sperimentatore coordinatore per l'Italia, entro trenta
giorni. il comitato si esprime sulla sperimentazione stessa
le figure del comitato etico devono essere indipendenti e devono firmare delle dichiarazioni
di indipendenza con assenza di conflitti di interesse dei protocolli che si vanno ad analizzare
● Data safety and monitoring boards (DSMBs)

funzioni del comitato etico

● tutelare i diritti e la sicurezza e il benessere
● fornire pubblica garanzia sugli aspetti etici
● promuovere la ricerca indipendente e lo sviluppo di farmaci innovativi
● garantire che i costi degli studi registrativi non ricadano sul ssn né sui pazienti
● valutare gli aspetti assicurativi = eventuali danni bisogna essere sicuri che siano coperti non
dal sistema sanitario, ma che il paziente sia assicurato da qualsiasi danno procurato dalla
partecipazione allo studio.
● ottenere il consenso informato del paziente
● garantire la corretta esecuzione della ricerca
● proteggere la privacy dei pazienti
● osservare e comunicare i fenomeni secondari o insoliti che insegnano
● conservare tutta la documentazione relativa alla ricerca (almeno 25 anni dalla chiusura dello
studio)

Sperimentazioni cliniche di fase IV

Studi clinici effettuati dopo la registrazione, il farmaco è già in commercio per quella determinata
indicazione, non si sta più andando a testare il farmaco per poterlo mettere in commercio. In queste
sperimentazioni cambia il protocollo, perché quando si disegna uno studio bisogna individuare il
dosaggio, la via di somministrazione, le variazioni. in questo caso però l’impiego del farmaco nella
formulazione, via di somministrazione, indicazione, dosaggio e schema posologico sono già approvati
dall’autorità regolatoria
è uno studio clinico, è un RCT, uno studio sperimentale, per valutare nuove indicazioni terapeutiche,
aspetti della sicurezza non approfonditi precedentemente.

?Gli studi di fase IV si distinguono in?:

• Osservazionali = osservano senza intervenire l’efficacia del farmaco nella normale pratica clinica. il
paziente non sa che fa parte di uno studio sperimentale, quindi il farmaco sarebbe stato dato
comunque al paziente come di consueto. sono studi che servono per valutare la sicurezza nelle
normali condizioni d’uso del farmaco e su un ampio numero di pazienti. servono per valutare
l’appropriatezza prescrittiva e per valutazioni economiche
• Interventistici = l'assegnazione del trattamento e/o specifici interventi sono guidati da quanto
previsto nel protocollo di studio. quindi si selezionano dei pazienti da trattare a cui si applica un
protocollo per indagare su determinati problemi o indagini ulteriori di efficacia da svolgere sul
farmaco

Gli studi interventistici più importanti di fase quarta sono:

● Studi PASS (Post approval Safety Study) = studi post autorizzazione all’immissione in
commercio che vengono condotti per verificare e quantificare il rischio di sicurezza. questi
studi possono essere anche avviati direttamente dalla ditta titolare dell’autorizzazione
immissione in commercio o possono essere imposti dall’autorità competenti. se però la ditta

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 si accorge che un farmaco sta ricevendo tante segnalazioni possono condurre anche
autonomamente uno studio prima che venga imposto dall'autorità regolatoria.
○ quantificano i rischi potenziali
○ caratterizzare il tasso di incidenza
○ stimare la differenza tra i tassi rispetto ai non esposti al farmaco o esposto a un
farmaco diverso
○ indagare i fattori di rischio = i rischi degli studi pre registrativi possono non rilevare
altri rischi che si hanno nella pratica clinica in pazienti che hanno comorbidità e in
pazienti che assumono un altro farmaco
○ fornire evidenza circa l'assenza di rischi
○ valutare modelli di uso che aggiungono conoscenze sulla sicurezza del medicinale
(dosaggio, co-somministrazioni, errori di terapia)
○ misura l’efficacia delle azioni svolte a minimizzare il rischio che ci possano essere
degli effetti collaterali
● Studi PAES (Post approval Efficacy Study) = analisi che viene fatta dopo l'immissione in
commercio, viene data l'autorizzazione ma con la previsione di svolgere studi aggiuntivi.
possono essere necessari anche dopo tempo dall'immissione in commercio. sono studi che
servono alle autorità competenti (EMA) per verificare se l’autorizzazione deve essere
mantenuta o variata, o se bisogna ritirare questi farmaci sulla base dei dati generati dallo
studio
si svolgono questi studi perchè si indaga il profilo di attività e sicurezza del farmaco nella pratica
clinica, in un contesto diverso da quello sperimentale testato negli studi registrativi (dove si hanno
dei limiti come numerosità del campione, la popolazione è selezionata, si tendono ad escludere
pazienti pluritrattati e che abbiano già delle patologie

Le sperimentazioni più diffuse sono quelle multicentriche internazionali: i tumori sono le

sperimentazioni più sviluppate perchè sono molto diffusi e c’è interesse economico, al contrario le
sperimentazioni per le patologie di soggetti pediatrici sono meno sviluppate perché c’è meno ritorno
economico

Sperimentazioni no-profit
Sperimentazioni finalizzate non a interesse privato o a fini di lucro, ma per interesse pubblico,
indagano senza voler trarre un profitto per una pratica clinica che possa migliorare le condizioni dei
pazienti. Sperimentazioni finalizzate non al medicinale in quanto tale o al suo sviluppo ma alle
strategie terapeutiche, es. definire il miglior regime terapeutico (rischio/beneficio) di farmaci
approvati; miglioramento dell'uso terapeutico dei farmaci (es. stabilendo migliori protocolli
individuando associazioni o usi sequenziali di farmaci o di farmaci piu' altri interventi -chirurgia,
radioterapia - piu' efficaci ecc.), Sperimentazioni rilevanti per la salute pubblica (i costi vengono
sostenuti dall’azienda o università che decide di condurre la sperimentazione stessa)
Sperimentazioni in cui l'obiettivo di reale miglioramento della pratica clinica sia garantito da: la
rilevanza del protocollo; la particolarita' della patologia; la tipologia del trattamento

Studi osservazionali
verifica una possibile correlazione tra un trattamento e un evento, ha un altro obiettivo rispetto allo
studio sperimentale! necessariamente svolto dopo l’immissione in commercio, ma l’oggetto
d’indagine viene somministrato nelle indicazioni uso previste nella fase di immissione in commercio.
il paziente non sa che partecipa a uno studio osservazionale, perchè potrebbe essere condotto in
maniera retrospettiva come nel caso dello studio caso-controllo

13
 ● garantiscono di approfondire l’efficacia nella pratica clinica
● valutano l'appropriatezza prescrittiva, gli studi aiutano a valutare se il farmaco è utilizzato in
maniera appropriata nella pratica clinica
● valutazioni di tipo farmaco economico
● studi che non comportano rischi aggiuntivi per i pazienti, hanno procedure differenziate
rispetto agli studi clinici sperimentali
il farmaco deve essere prescritto e utilizzato nelle indicazioni previste dall’RCP. la prescrizione del
farmaco deve essere parte della normale pratica clinica, la decisione nella prescrizione deve essere
indipendente dal sapere che questo paziente è incluso nello studio osservazionale. anche le
procedure diagnostiche e di valutazione dell’efficacia devono essere quelle della pratica clinica.
tipologie di studi osservazionali:

● studi di coorte = si individua un’incidenza. la coorte è un gruppo di individui che condividono

una determinata caratteristica come esposizione a un farmaco, età, professione. Si parte
dalla coorte esposta al farmaco e si indaga se si presenta l’evento che si sta cercando, come
una reazione avversa.
○ Negli studi di coorte su soggetti utilizzatori di farmaci l’incidenza dell’evento in studio
(per esempio mortalità) fra gli individui utilizzatori del farmaco A viene confrontata
con quella dei non utilizzatori (o con quella degli utilizzatori del farmaco B). si va ad
analizzare quanto l’evento si è verificato nei soggetti esposti e non esposti. si hanno
due gruppi molto simili tranne per l'esposizione a un determinato farmaco e si va a
monitorare i due gruppi per diversi anni. il gruppo di confronto deve essere
totalmente sovrapponibile al gruppo esposto come età, provenienza geografica, è
una popolazione in tutto simile a quella degli esposti (per i fattori di rischio
dell’evento) tranne che nell’esposizione in studio e serve a stimare l’incidenza
dell’evento nel gruppo degli esposti, in assenza dell’esposizione
○ si seleziona una popolazione, per esempio tutti gli iscritti a farmacia dal 2000 al 2020
che non hanno patologie concomitanti e si dividono in fumatori e non fumatori
■ fumatori
● problemi dentali
● non problemi dentali
■ non fumatori
● problemi dentali
● non problemi dentali
➔ si calcola l’incidenza negli esposti e nei non esposti
○ L'esposizione al fattore di rischio, al farmaco, all'ambiente bisogna conoscerla
all’inizio dello studio, e l'evento che si sta ricercando lo si ricerca nel tempo

14
 ● studi caso controllo = si ha l’evidenza di una certa reazione avversa e si vuole cercare se la
popolazione che ha avuto la reazione avversa ha l’esposizione al farmaco che si sta
indagando. si selezionano gruppi di pazienti che per esempio hanno avuto un infarto, altro
gruppo ricoverato per cause diverse da un infarto, e si va a vedere quante persone sono state
esposte al fattore di rischio che si sta indagando o il farmaco. si individua una frequenza!
○ si esaminano un gruppo di persone che hanno avuto l’evento e si confrontano con il
controllo (persone che non hanno avuto l’evento) e si valuta l'esposizione dei
soggetti ai fattori di rischi che si stanno indagando
○ si individuano gli esposti e i non esposti in entrambi i gruppi. si farà un rapporto tra i
valori che darà una frequenza dell’evento.
○ esempio: Il sospetto di un’associazione tra farmaco ed evento avverso (segnale), può
provenire da diverse fonti (es. segnalazione spontanea di ADR, studi clinici
pre-marketing, case-reports da parte di medici attenti, etc.). Per confermare
l’associazione sono necessari studi epidemiologici nei quali sono indicati chiaramente
sia il fattore di esposizione sospettato che l’outcome di interesse. E’ stato osservato
un forte aumento dei livelli (normale: 0-150 U/L) di fosfochinasi (CPK) in soggetti
sottoposti a terapia con statine. Pertanto la nostra ipotesi di studio sarà che: Le
statine (fattore di esposizione) aumentano il rischio di patologie a carico della
muscolatura striata (Outcome). Gli studi caso-controllo identificano individui con
(casi) e senza (controlli) una particolare patologia o condizione (outcome).
Successivamente la prevalenza del fattore di esposizione viene misurata
retrospettivamente in ogni gruppo. Se la prevalenza tra casi e controlli è differente,
sarà possibile affermare che l’esposizione può essere associata ad un aumento o ad
una diminuzione del rischio di sviluppare l’outcome di interesse
si selezionano i casi: Soggetti con diagnosi di mialgia, miopatia, rabdomiolisi, etc. nei
quali è confermato un livello di CK > 1500 U/L. Controlli: Individui con caratteristiche
sovrapponibili a quelle dei casi ma senza l’outcome di interesse. Esposizione: Uso di
statine (molecola, dose, durata)

Perché uno studio caso-controllo?

● Valutazione di un ampio numero di fattori di rischio (es. diverse statine, interazioni, etc).
● Valutazione di outcome rari o con un lungo periodo di latenza (es. Miopatia da statine anche
dopo 10 mesi di terapia)
● Efficacia in termini di tempo e di costi (raccolta retrospettiva, analisi dei soggetti quando
l’evento si è già verificato)

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Selezione dei pazienti in uno studio caso-controllo
● quali casi?
○ Evidenza (clinica, diagnostica) che i casi soffrono della patologia o condizione sotto
osservazione.
○ Esclusione dei casi che hanno la patologia o condizione sotto osservazione causata
da fattori di rischio diversi da quello per il quale si cerca l’associazione. Per esempio
verranno esclusi tutti i casi con le seguenti condizioni: (1) traumi, (2) pancreatite
acuta, (3) infezioni batteriche e virali, (4) anomalie metaboliche o strutturali a carico
della muscolatura striata. Verranno esclusi anche quei casi che assumono farmaci
nefrotossici ed epatotossici o senza la determinazione della CK sierica.
● quali controlli?
○ Stessi criteri di selezione adottati per i casi
○ Caratteristiche simili ai casi (matching)
○ Selezionati dalla stessa popolazione di provenienza dei casi
➔ Esempio: Per ogni caso identificato verranno selezionati 2 controlli che rispondono alle
stesse caratteristiche dei casi in termini di età, sesso, area di pratica, data diagnosi

Sorgenti di raccolta dati

Per qualunque metodo di raccolta dati scelto, è importante assicurare un'informazione non
influenzata dalla condizione del soggetto (es.casi e controlli).
Si utilizzano
● Questionari postali (recall bias)
● Interviste (observer bias)
● Uso di banche dati = è vantaggioso utilizzare questo metodo di raccolta dati per la
numerosità e rappresentatività del campione (minimizzazione del selection bias), per
l’obiettività dell’informazione (minimizzazione del recall bias) e per la velocità nella raccolta
dell’informazione (minimizzazione del tempo e dei costi)

I risultati di uno studio di coorte sono presentati attraverso il valore del Rischio Relativo (RR):

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I risultati di uno studio caso-controllo sono presentati attraverso il valore dell’ Odds Ratio (OR):

L’associazione tra uso di estrogeni coniugati ed il rischio di carcinoma uterino è stata studiata nel
periodo compreso tra gennaio 1970 e giugno 1075 negli Usa.
Sono state esaminate 188 donne di età tra 40 e 80 anni con diagnosi confermata di cancro
dell’endometrio e 428 controlli ospedalizzati per condizioni diverse dal carcinoma e simili ai casi
rispetto ad età e area di provenienza. (studio caso controllo)
I dati di esposizione ai farmaci sono stati forniti da cartelle cliniche dei pz e medici di medicina
generale che assistevano ogni donna.
Il 39% dei casi e il 20% dei controlli aveva usato nel passato estrogeni coniugati.

Revisioni sistematiche e meta analisi

Una revisione sistematica è una overview degli studi primari che usa espliciti e riproducibili metodi
Una meta-analisi o revisione sistematica quantitativa, è una sintesi matematica dei risultati di due o
più studi che affrontano una stessa ipotesi con la stessa metodologia. Sebbene le meta-analisi
possano aumentare la precisione di un risultato, è importante assicurarsi che la metodologia sia
applicata correttamente

Una revisione sistematica è preparata utilizzando un approccio sistematico e dei metodi espliciti
descritti in un protocollo iniziale per identificare selezionare e valutare criticamente gli studi rilevanti
e raccoglie ed analizza i dati degli studi inclusi nella revisione.
Una meta analisi è l’uso di tecniche statistiche all’interno di una revisione sistematica per combinare
dati che derivano da studi indipendenti in modo da ottenere una stima numerica dell’effetto
complessivo di una particolare procedura/variabile rispetto ad uno specifico esito

Nella meta analisi la sequenza di operazioni riguarda:

● Definizione dell’obiettivo
● Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei trial
● Ricerca dei trial di interesse
● Analisi critica dei trial inclusi (valutare la qualità)
● Combinare i risultati dei trial (pooling) simili tra loro Interpretazione che tenga conto delle
eventuale eterogeneità inter-trial
Effettuando una meta-analisi di pochi trial e con un piccolo numero totale di soggetti significa
effettuare studi inaffidabili e poco riproducibili. E’ difficile combinare insieme trial troppo eterogenei
per le caratteristiche dei soggetti, per modalità di trattamento, per end-point, per risultati

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Sono sempre più frequenti i mega trials dove la dimensione del campione > 1.000 - > 10.000, sono
studi multicentrici (>100 - > 1.000), i criteri di inclusione sono larghi, il disegno dello studio è
semplice, vengono registrati solo i dati essenziali, gli end points non sono equivocabili (es: mortalità)
e hanno una grande potenza statistica: possono evidenziare differenze di efficacia minime fra i
trattamenti a confronto

Problemi etici e limiti delle sperimentazioni cliniche:

● consenso informato del paziente, esclusi gli studi osservazionali dove non c’è rischio per il
paziente perché ci si riferisce alla normale pratica clinica
● trasparenza e tracciabilità dei risultati dei trial, spesso si tende a non pubblicare i dati
negativi
● fasce di popolazione non incluse negli studi come bambini, donne incinte, anziani che
comunque useranno il farmaco
● spesso gli studi non sono condotti per malattie rare o c’è difficoltà perché i pazienti da
arruolare sono pochi e la statistica è bassa
● spesso non sono condotti studi per malattie neglette, cioè malattie rare che non apportano
un ritorno economico ampio all’azienda. potrebbero essere studiate nell'ambito delle
sperimentazioni no profit

Ruolo del farmacista nelle sperimentazioni cliniche

E’ necessario che il farmacista verifichi sempre la corretta gestione dei campioni sperimentali
secondo quanto previsto dalla normativa:
1. Fase autorizzativa della sperimentazione (presenza del farmacista nel CE ed in fase di stipula del
contratto tra promotore ed Azienda Sanitaria)
2. Ricezione dei campioni sperimentali (verifica dell’autorizzazione del CE, sottoscrizione del
contratto, idoneità dei campioni sperimentali, correttezza e completezza dell’etichettatura)
3. Conservazione dei campioni sperimentali
4. Invio/consegna allo sperimentatore dei campioni sperimentali
5. Conservazione dei documenti essenziali
6. Allestimento/ricostituzione dei campioni sperimentali (es. farmaci oncologici)
7. Autorizzazione alla produzione di campioni sperimentali previa autorizzazione aifa

LEZIONE 5 (03/10)
SCOPERTA E SVILUPPO DI UN FARMACO
Non esiste un solo modo per ottenere l’AIC, ma esso può essere rilasciato da enti regolatori diversi e
con procedure diverse:
● Centralizzata: l’AIC vale in tutta la comunità europea. L’ente che la richiede fa solo una
domanda all’ente regolatorio (EMA) ed è obbligatoria per tutti i farmaci biologici, slide. È
facoltativa per i farmaci giudicati innovativi o per farmaci generici che fanno riferimento ad
un originator che ha avuto una procedura centralizzata. L’EMA si avvale di 7 comitati
scientifici, ma chi si occupa di esaminare la documentazione è CHMP, che impiega 210 giorni
ed esprime un parere. L’MAA, o ditta farmaceutica, presenta la domanda al CHMP e può
anche chiedere lo scientific advice, ossia una direttiva su come condurre gli studi sui profili di
efficacia e sicurezza.

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Se il parere è favorevole viene trasmesso a tutti gli stati membri insieme alla relazione di valutazione,
al foglio illustrativo (destinato all’utilizzatore), all’etichettatura e al riassunto delle caratteristiche del
prodotto (destinato all’operatore). Una volta rilasciata l’AIC la documentazione è visibile sul sito
dell’EMA e viene pubblicato l’EPAR, ossia la relazione pubblica europea di valutazione.

Se si è visto che un farmaco in fase di sperimentazione non è stato studiato in pz con condizioni
organiche particolari o in età pediatrica/senile, nella scheda tecnica sarà presente la dicitura “non
somministrare a” oppure “farmaco indicato a”, con riferimento a quella categorie di persone che non
si è preso in considerazione: ciò emerge dagli studi clinici.

A livello del singolo paese europeo, poi, viene valutato il prezzo e la fascia di rimborsabilità e in Italia
tale procedura viene effettuata da AIFA. Il prezzo di vendita è stabilito dal comitato prezzi e rimborsi
sulla base del costo dello stesso e sulla probabilità di utilizzo e dalla commissione tecnico scientifica,
che identifica la fascia di rimborsabilità del medicinale ed esprime un parere definitivo sul prezzo
proposto dal comitato prezzi e rimborsi.

Per alcuni farmaci volti a trattare patologie gravi l’AIC può essere condizionata, ossia possono
mancare i dati clinici, tuttavia, l’azienda si impegna a rilasciare tale documentazione
successivamente.

19
Condizioni per aic condizionata:

Oltre alla condizionata esiste una procedura accelerata, ossia il rilascio dell’AIC avviene in maniera più
veloce (150 gg) e si può ottenere per quei medicinali di elevato interesse pubblico (innovativi) e/o
volti a curare patologie che non presentano alternative terapeutiche. Esiste anche una concessione
aic “in via eccezionale, che, al contrario di quella condizionata, non prevede che sia possibile
costituire un fascicolo completo, nemmeno aggiungendo i dati in un secondo momento.

*Con i vaccini anticovid è stata utilizzata una rolling review, vale a dire che durante lo sviluppo clinico
a mano a mano che le ditte raccoglievano i risultati degli studi, li sottoponevano direttamente ad
ema, la quale li valutava volta per volta: in tal modo si sono accorciati i tempi. Quello che manca sono
gli studi a lungo termine.

- Mutuo riconoscimento e decentrata: l’AIC è rilasciata solo nei paesi coinvolti

· Mutuo riconoscimento: se un farmaco ha già un AIC in uno stato, essa può essere
riconosciuta da altri stati membri e, in questo caso, lo Stato richiedente presenta un
fascicolo identico a quello presente nello stato in cui il medicinale è stato già
autorizzato.

Ci sono quindi due fasi:

1. Richiesta AIC ad EMA da parte di uno stato (210 gg)

2. Riconoscimento dell’AIC da parte di un altro stato membro tramite una richiesta

del titolare AIC al RMS (Referentials Management Service) di preparare un
rapporto di valutazione. L’RMS elabora il rapporto ed entro 90 gg lo trasmette
allo stato richiedente insieme alle caratteristiche del prodotto e al foglietto
illustrativo. RMS constata il consenso di tutte le parti, chiude il procedimento e
informa il richiedente dell’esito finale con lettera di chiusura con allegati il
riassunto delle caratteristiche del prodotto, il foglietto illustrativo ecc. Infine,
entro 30 gg ogni Stato membro adotta una decisione conforme al rapporto di
valutazione, al foglietto illustrativo, al riassunto delle caratteristiche del prodotto

20
 e al foglietto illustrativo e viene rilasciata l’AIC, che sarà uguale negli stati membri
coinvolti.

· Decentrata: si utilizza quando un medicinale non ha ancora ottenuto l’AIC in uno

stato membro e quindi non si può utilizzare il mutuo riconoscimento. In questo caso,
il rilascio dell’AIC avviene contemporaneamente nei paesi che ne fanno richiesta. Il
richiedente chiede a uno degli stati membri di agire come RMS, ossia stato membro
di riferimento, e di preparare un rapporto di valutazione comprensivo dei commenti
su RCP, FI ed etichettatura e, successivamente di trasmetterlo agli stati membri e al
richiedente entro il day-70. Gli stati membri approvano questo rapporto e lo
comunicano al RMS, il quale, constata il consenso di tutte le parti, chiude il
procedimento e informa il richiedente dell’esito finale con lettera di chiusura. Entro
30 gg ogni stato membro adotta una decisione conforme alla relazione di
valutazione, al RCP, all’etichettatura e al FI approvati. La ditta farmaceutica può
scegliere il paese reference scegliendo il paese che ha procedure più snelle per
accelerare l’AIC.

- Nazionale: l’AIC vale solo nello stato che l’ha richiesta. La richiesta viene sottoposta ad un singolo
stato membro, quindi l’AIC viene rilasciata dall’ente regolatorio nazionale, con la tempistica di
210 gg.

Uno stesso pa può avere nomi diversi in diversi stati e per verificare se due pa siano lo stesso è
sufficiente verificare il codice ATC.

APPROPRIATEZZA
È un processo che permette coniugare efficacia ed efficienza, quindi l’aspetto sanitario e quello
economico. La limitazione in termini di concedibilità di un farmaco è effettuata sulla base di
considerazioni cliniche e sostenibilità economica.

I farmaci sono classificati in:

· A, rimborsabili SSN, per malattie che possono mettere in pericolo di vita al paziente
e che possono migliorare aspetti come la qualità e l’aspettativa di vita. Altri criteri
aggiuntivi per l’immissione in fascia A sono la minore incidenza di effetti tossici a
parità di efficacia e il costo inferiore a parità di efficacia e tossicità. La collocazione in
fascia A può anche essere effettuata in modo temporaneo per verificare se la
rimborsabilità può essere mantenuta nel tempo.

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 · C, farmaci che non rientrano nella fascia A, sono esclusi gli OTC e SOP (c-bis)

· H, SSN mutuabili, ma solo in ambito ospedaliero dispensati, quindi, da farmacie

ospedaliere o territoriali

· C (nn), il farmaco non ha ancora seguito il processo di negoziazione dal comitato

prezzi e rimborsi di AIFA

A seconda della fascia di rimborsabilità si hanno diversi tipi di possibilità di prescrizione, ma ciò che
rilevante in tal senso è anche da chi e come possono essere prescritti i medicinali: alcuni farmaci
possono essere prescritti solo da specialisti e non da medici di medicina generale, ad esempio.

I C (nn) sono stati introdotti col decreto Balduzzi perché, quando un farmaco riceve l’AIC dall’EMA,
non è automaticamente messo in commercio in Italia, ma ci dev’essere la fase di Nazionalizzazione.
In attesa della procedura il farmaco può essere acquistato a carico del cittadino. Alcuni titolari AIC
attendono la negoziazione AIFA, altri iniziano la commercializzazione previa comunicazione del
prezzo ex-factory , ove applicabile, del prezzo al pubblico, ad AIFA.

Note AIFA
Sono state introdotte nel ’99 e individuano gli ambiti di rimborsabilità di alcuni farmaci. Inizialmente
sono state introdotte per governare la spesa, ma adesso orientano anche la scelta terapeutiche verso
molecole che sono maggiormente efficaci su alcune patologie. La concedibilità è data dalle fasce,
quindi uno stesso farmaco con una particolare indicazione può essere a carico SSN, mentre per
un’altra il medicinale è a carico del cittadino. Sono, inoltre, a tutti gli effetti strumenti per garantire
l’appropriatezza prescrittiva.

22
Si introduce una nota quando:

- Ci sono diverse indicazioni cliniche, ma solo alcune sono rilevanti

- Il farmaco è finalizzato a prevenire un rischio che è significativo solo per uno o più gruppi di
popolazione

- il farmaco si presta non solo a usi di efficacia documentata, ma anche a usi impropri (esempio
ormone della crescita, è concedibile solo per chi ha un ritardo dello sviluppo)

la nota tende a favorire la rimborsabilità per i casi rilevanti.

Le note individuano ambiti di concedibilità basate sulle evidenze scientifiche e sono differenti dalle
linee guida, infatti, le ultime partono dalla problematica e presentano le possibili soluzioni, mentre le
note partono dal farmaco, indicando per quali patologie e in quali condizioni il suo utilizzo è
rimborsabile dall’SSN.

Se il farmaco è soggetto a nota, essa dev’essere esplicitata sulla ricetta se il pz si trova nelle
condizioni per cui il farmaco è concedibile tramite SSN. Nelle farmacie ospedaliere e territoriali viene
effettuato anche un controllo sulla legittimità della nota in base alla diagnosi.

Piano terapeutico
È uno strumento prescrittivo che si utilizza in modo da evitare che il pz si rechi sempre dallo
specialista per la prescrizione del farmaco. Può essere fatto solo da alcuni specialisti autorizzati.
L'Aifa, al momento di introduzione del farmaco, stabilisce se per lo stesso sia obbligatoria la
redazione del piano terapeutico, cioè se non può essere prescritto con normale ricetta ma richiede
PT da parte di specialisti autorizzati alla prescrizione.

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Elementi essenziali e identificativi del piano:

Ogni regione individua i centri autorizzati alla prescrizione di determinate categorie di farmaci tra le
varie aziende sanitarie, ad esempio i farmaci per la demenza, all’interno di un’azienda ospedaliera
universitaria possono essere prescritti solo dai centri di geriatria e psichiatria. Il piano può durare
massimo 12 mesi.

In alcuni piani terapeutici devono essere specificate le prescrizioni precedenti, in quanto alcuni
farmaci sono utilizzati soltanto in seconda o terza battuta, e ciò si deve dimostrare.

È necessario, da parte del farmacista, verificare la correttezza del PT:

- Verificare se il centro è autorizzato a prescrivere il farmaco, tramite elenchi pubblicati e resi
disponibili a professionisti sanitari. Sono info regionali e si trovano sul sito della regione.
- Verificare indicazione terapeutica in scheda tecnica
- Verificare se il farmaco sia soggetto a nota aifa e se l’indicazione terapeutica nel piano è
compresa nella nota per la rimborsabilità.
- Posologia corretta: deve essere riportata in scheda tecnica altrimenti si parlerebbe di una
prescrizione off label
- Durata coerente (altrimenti off label)
- Controllare la validità del piano (Max 12 mesi)
- Determinare quantità da dispensare sulla base di posologia e durata del trattamento.

LEZIONE 6 (04/10)
Registri di monitoraggio aifa
sono uno strumento di governo dell'appropriatezza prescrittiva. sono istituti immediatamente dopo
l'autorizzazione all'immissione in commercio del farmaco
ci sono vari soggetti coinvolti, mentre normalmente in una ricetta è coinvolto il prescrittore e il
farmacista, per i registri ci sono diversi attori:
● l’ente regolatorio aifa che definisce, all’atto dell’immissione in commercio durante la fase di
nazionalizzazione dell’aic, che un farmaco per essere prescritto debba essere prescritto con
questo strumento prescrittivo.

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 ● i medici prescrittori
● i farmacisti ospedalieri e territoriali che hanno l'abilitazione a dispensare questi farmaci
● aziende farmaceutiche e sanitarie

i registri aifa hanno due obiettivi:

● garantire appropriatezza prescrittiva
● garantire la gestione dei MEA (management entry agreements). la commissione prezzi e
rimborsi contratta con l'azienda farmaceutica il prezzo, e in questo ambito della trattazione
del prezzo si hanno veri e propri contratti che possono correlare il pagamento del costo del
farmaco anche al raggiungimento di un risultato clinico per i pazienti. quindi il farmaco viene
pagato solo se viene raggiunto un obiettivo terapuetico da parte del paziente!

I registri raccolgono una serie di dati clinici: prescrizione, somministrazione, eventi avversi,
raggiungimento dell'obiettivo. questi dati possono essere considerati a lungo termine negli studi
osservazionali ai quali partecipano tutti gli attori, in particolare clinici e farmacisti, con le
informazioni che vengono inserite nel registro per ciascun paziente e ciascun farmaco
nascono con l'obiettivo di verificare soprattutto l'appropriatezza prescrittiva per farmaci di recente
introduzione in commercio e che hanno un profilo rischio-beneficio sottile, per il quale è necessario
un monitoraggio nelle fase post commercializzazione, e devono essere prescritti a quei pazienti che
presentano le caratteristiche cliniche approvate nell’aic e che hanno partecipato agli studi registrativi.
è anche uno strumento di controllo della spesa perchè serve per l'applicazione dei MEA!

25
Nel momento in cui si consegna il farmaco si inserisce sul registro l’avvenuta dispensazione, è una
piattaforma gestita a livello nazionale! Questi registri si applicano non soltanto per uso orale e
domiciliare ma anche per i chemioterapici innovativi preparati nelle sacche in farmacia ospedaliera di
cui viene registrata la dose.
si registrano anche i dati di consumo dei farmaci!

gli accordi negoziali che vengono stabiliti nell’atto di negoziazione del prezzo possono essere:
● accordi non basati sulla performance = si hanno due tipi di accordi:
○ cost sharing = sconti applicati ai primi cicli di terapia per tutti i pazienti che risultano
eleggibili al trattamento, quindi che presentano le caratteristiche cliniche per le quali
il farmaco è stato autorizzato
○ capping = viene posto a carico dell'azienda farmaceutica il costo del primo ciclo di
terapia e dal secondo ciclo carico delle aziende sanitarie
● accordi basati sulla performance = determina un pagamento del costo del farmaco quando
si raggiunge un obiettivo terapeutico. si hanno tre tipi di accordi:
○ payment by result = viene acquistato all’azienda sanitaria l’intero trattamento, se il
paziente non risponde al trattamento a una certa data (follow up stabilito a monte)
l’azienda sanitaria viene rimborsata dalla farmaceutica per tutto il costo sostenuto.

esempio: nuovo farmaco chemioterapico per cui si è stabilito che i pazienti non
dovrebbero avere manifestazioni di terapia entro tre mesi (follow up). si osserva
quanti pazienti non hanno progressione di malattia, per questi il costo rimane a
carico dell’azienda. per chi ha avuto progressione di malattia l'azienda farmaceutica
rimborsa al 100% l’azienda sanitaria. per stabilire l'indicatore per determinare se un
farmaco ha successo o meno (e quindi l'obiettivo terapeutico) si utilizzano gli stessi
indicatori utilizzati negli studi clinici: si osserva se c’è trasferibilità dei risultati dello
studio clinico alla popolazione generale. il registro ammette al trattamento solo quei
pazienti che hanno le stesse caratteristiche dei pazienti entrati nello studio, quindi gli
stessi criteri di inclusione allo studio! i criteri di inclusione diventano i criteri di
eleggibilità, l’obiettivo terapeutico è l’endpoint e il modo in cui si va a misurare
(follow up).

○ risk sharing = il 50% dei pazienti non responders si vanno a rimborsare, è una
condivisione del rischio tra aziende farmaceutica e sanitaria
○ success fee = rimborso a posteriori del 100% per i pazienti responder. sono molto
pochi, quindi l’azienda si sbilancia nel success fee.
○ solo per le terapia car t è stato sviluppato il payment at result, una sorta di rata a
mano a mano che il paziente procede nella terapia

26
 ➔ da uno studio clinico si arriva ai meccanismi di contrattazione del prezzo e rimborso del
farmaco! Nella pratica clinica si hanno una serie di strumenti per verificare se un farmaco
funziona o no.

all’interno di questi registri di monitoraggio si hanno farmaci per lo più oncologici, ma anche
antivirali per il trattamento dell'epatite c, per degenerazione maculare dettata dall’età: la
caratteristica comune è che sono farmaci per lo più biologici di recente introduzione in commercio
il cui monitoraggio attivo può rappresentare una risorsa per l’ente regolatorio per capire come sta
andando questo farmaco (i pazienti sono responders? si è raggiunto l’obiettivo terapeutico?),
serve all’ente anche per vedere come si comporta il farmaco nei primi anni di introduzione in
commercio (anche dieci anni)

il registro è una piattaforma nazionale sulla quale intervengono principalmente il prescrittore e il

farmacista
si compone di schede che devono essere in modo progressivo e temporale compilate:
● anagrafica del paziente
● una scheda di eleggibilità e dati clinici che deve compilare il medico, nella scheda sono
riportati i criteri di inclusione del paziente = nella scheda di eleggibilità viene valutata la
funzionalità renale, epatica, malattie autoimmuni, metastasi cerebrali. la presenza di
metastasi può essere un criterio di non eleggibilità del paziente, è un criterio di esclusione
dello studio. così come se un paziente è trattato con immunosoppressore sistemico, perché
si è visto che la condizione di immunodepressione derivante dall'utilizzo sistematico di un
farmaco poteva determinare un aggravamento del paziente.
tutti questi criteri di eleggibilità sono informazioni che provengono: dallo studio registrativo,
o sono criteri di esclusione dallo studio, o sono degli elementi di rischio che sono emersi
durante lo studio registrativo per cui non si ritiene di esporre la popolazione che presente
quelle patologie al rischio conseguente l'assunzione di questo farmaco. questo perché
bisogna stabilire alla fine di una sperimentazione clinica che il profilo rischio beneficio sia
favorevole per il paziente, non solo se un farmaco è efficace! quando si sviluppa un farmaco
bisogna stabilire se questo prodotto è favorevole: un paziente che ha un melanoma avanzato
che non ha metastasi ma è immunodepresso non presenta un profilo rischio beneficio
favorevole per cui non si espone il paziente all’utilizzo del farmaco
● piano terapeutico che presenta le stesse caratteristiche del piano cartaceo: sono riportati il
paziente, farmaco, posologia, durata trattamenti
● schede di erogazione del medicinale, compilate dai farmacisti per ogni erogazione. questo
crea una programmazione dell’erogazione perchè se un certo farmaco è stato dispensato un
determinato giorno, il paziente non può ricevere di nuovo il farmaco fino a quando avrà
terminato la dose consegnate. se si ha una siringa di pcsk9 (ipercolesterolemia) ci sono
siringhe e una dose. se si sanno le unità da somministrare giornalmente, se si danno 100
unità il sistema calcola dopo quanto il paziente deve venire a ritrae la successiva confezione
● si ha il follow up, momento in cui si verifica l’efficacia terapeutica del farmaco per lo specifico
paziente. La scheda di follow up deve essere compilata a intervalli predeterminati che
consentono il proseguimento della terapia. ci sono anche degli elementi bloccanti del
registro che impongono la valutazione: se il paziente non ha ricevuto il farmaco non può fare
una nuova richiesta, ci sono blocchi a garanzia di un percorso terapeutico appropriato del
paziente

27
 vengono anche monitorati gli eventi avversi! se il paziente ha avuto una reazione avversa il
sistema può essere anche bloccato.
● scheda di fine trattamento che può insorgere o per limite di tempo rispetto al trattamento, o
per l’insorgenza di effetti avversi che hanno reso impossibile il continuo della terapia, la
morte o la progressione della malattia che non rende più opportuno il trattamento.
● valutazione dello stato di malattia per capire l’efficacia del farmaci nella pratica clinica.
● per il farmaco per cui è necessario il monitoraggio perché sono teratogeni va periodicamente
verificata l’assenza di gravidanza per evitare l'esposizione a un rischio teratogeno

➔ se un farmaco ha più indicazioni si hanno tanti registri quante indicazioni sono presenti.

Uso off label e uso compassionevole

Si può incorrere nell’utilizzo di un farmaco che non è ancora stato commercializzato o che viene
impiegato per indicazioni non registrate: si parla di uso compassionevole e uso off label

quando viene rilasciato l’aic di un medicinale vengono stabilite e scritte all’interno dell’epar
(procedura centralizzata), nell’assessment report (procedura di mutuo riconoscimento) oppure nel
dossier registrativo se si parla di procedura nazionale il nome, la composizione, le indicazioni
terapeutiche, le controindicazioni, reazioni avverse, la posologia, la forma farmaceutica, il modo e la
via di somministrazione, le misure di precauzione per la conservazione del medicinale e per la
somministrazione, il riassunto caratteristiche del prodotto (scheda tecnica composta da vari capitoli),
l’imballaggio esterno, il foglietto illustrativo e la valutazione dei rischi che il medicinale può avere per
l’ambiente (soprattutto per medicinali citotossici).
quando un farmaco riceve l’aic deve essere prescritto solo nell'ambito di queste regole, un medico
non può prescrivere un farmaco al di fuori delle indicazioni o con una posologia diversa da quello
presente in scheda tecnica! in presenza di una ricetta dove sono riportate indicazioni e posologia
bisogna verificare che quella prescrizione sia corrispondente alle indicazioni presenti
nell'autorizzazione in immissione in commercio. per trovare queste informazioni si va a consultare la
scheda tecnica soprattutto per l’indicazione terapeutica, posologia e età.

in caso di paziente con insufficienza renale, se nelle avvertenze è riportato che il medicinale è
dannoso per chi ha insufficienza renale non bisogna dispensare il farmaco, bisogna valutare la
prescrizione.
l’atto professionale del farmacista è la corrispondenza tra il prescritto e l’autorizzato, ed è la
principale responsabilità del farmacista durante la dispensazione!

28
 ➔ è presente anche una fase regionale in cui alcune regioni presentano un prontuario
terapeutico regionale in cui vengono selezionati i pa da detenere nelle strutture sanitarie

per prescrivere farmaci a carico del ssn è necessario che questi siano autorizzati secondo indicazioni,
posologie, e modalità di somministrazione presenti in scheda tecnica!
quando questo non avviene si parla di uso off label, fuori dal foglietto. è un uso in condizioni non
previste dalla scheda tecnica del farmaco. siccome le informazioni presenti in scheda tecnica sono
diverse, come le indicazioni, il dosaggio, durata, via di somministrazione, frequenza, uso in specifiche
popolazioni (es pediatrica) basta che solo una delle caratteristiche non sia rispettata e ci si ritrova in
presenza di uso off label (anche se si usa una posologia diversa).
➔ una classica prescrizione off label è l’uso dell'antibiotico
➔ gli usi di farmaci off label non sono concedibili a carico del ssn

si hanno aspetti clinici e commerciali da prendere in considerazione quando si parla di per quanto
uso off label:
● si può avere il caso in cui sono stati condotti studi anche spontanei che hanno dimostrato
efficacia del farmaco anche in altre condizioni cliniche, ma non c’è interesse della ditta
farmaceutica a richiedere autorizzazione all’immissione in commercio anche per la nuova
indicazione per la quale è stata dimostrata l’efficacia, per motivi economici
● se ci sono farmaci che hanno indicazioni più precise rispetto a farmaci più vecchi
● in presenza di malattia rare o per malattie delle quali non si ha conoscenza e quindi non si
hanno tante disponibilità di farmaci per trattare queste patologie
● quando in altri contesti (per esempio in america) sono arrivati a una registrazione più veloce
del farmaco e si cerca di utilizzarlo anche in ambito europeo (spesso fda precede ema e
molto spesso i pazienti chiedono di avere una determinata prescrizione del farmaco) per
pazienti che non hanno altre alternative di terapia

29
Per l’uso off label sono state promulgate delle normative che definiscono la modalità con la quale
possono essere prescritti i farmaci in modo off label, normative promulgate al fine di proteggere il
paziente ed evitare una sperimentazione “selvaggia”.
➔ il fatto che l'indicazione sia registrata vuol dire che è stato dimostrato che il profilo rischio
beneficio sia favorevole, nell'uso off label questo non viene dimostrato, quindi bisognerebbe
utilizzare i farmaci non off label solo in condizioni estreme
In particolare sono state pubblicate tre norme:
● legge 648 del 96 = definisce che si può ricorrere alla prescrizione a carico del SSN quando
non vi è valida alternativa terapeutica per:
○ farmaci innovativi autorizzati al commercio in altri stati ma non in italia
○ farmaci non ancora autorizzati ma che sono sottoposti a studi clinici di fase 2
○ farmaci che Aifa ha opportunamente valutato e inserito in un apposito elenco che
viene periodicamente aggiornato.
La legge stabilisce quando il farmaco off label può essere utilizzato come concedibile dal
servizio sanitario nazionale!
l’aifa può stabilire che per una determinata condizione un farmaco può essere utilizzato
perché evidentemente sono presenti delle pubblicazioni che attestano efficacia e sicurezza
nell'utilizzo per una determinata condizione inizialmente non prevista. la valutazione di aifa
rispetto alla concedibilità dell’uso off label viene fatta comunque secondo criteri di evidence
based magazine!
viene pubblicata periodicamente la lista di pa una gazzetta ufficiale dopo la valutazione delle
pubblicazioni, e in queste liste viene riportato:
○ il nome del principio attivo (e non della specialità medicinale, perché è stato
dimostrato ai fini della concedibilità che il pa è efficace e non la specialità)
○ l'indicazione terapeutica
○ il riferimento della gazzetta nella quale è stata approvata la concedibilità di un uso
off label
per far approvare l'indicazione off label ci possono essere associazioni di malati, società
scientifiche, aziende sanitarie che chiedono ad aifa attraverso la commissione tecnico
scientifica di approvare l’uso del farmaco a carico del ssn ai sensi della legge 648 (devono
quindi esserci delle specifiche esigenze). questa richiesta deve comprendere:
○ trattazione di carattere scientifico che rappresenta la gravità della malattia e
l’assenza di valide terapie
○ in che modo si vuole somministrare il farmaco (proposta di piano terapeutico)
○ quanto costerà il trattamento
○ qual è lo stato autorizzativo di quella specialità medicinale per quella indicazione
dopo l’approvazione di aifa pubblicata su gazzetta ufficiale, periodicamente da parte delle
aziende sanitarie vanno inviati i dati di monitoraggio dei pazienti, l’acquisizione del consenso
informato (ogni singolo paziente al quale viene somministrato il farmaco off label deve dare il
consenso informato, lo stesso degli studi clinici, il paziente deve essere d'accordo) e poi vi è il
dato di spesa trimestrale che deve essere mandato ad aifa
nel 2007 aifa si è reso conto che vi era un uso diffuso di alcuni farmaci off label, per cui ha
fatto una sanatoria su proposta e consultazione di aziende sanitarie e ha creato delle liste di
farmaci oncologici, ematologici, per malattie infettive, gastrointestinali e dermatologici per
cui ha preso atto del loro uso consolidato in italia off label, per cui ci sono evidenze a
supporto (studi di fase 2 conclusi) e di cui ne si approva l’uso. è una lista suddivisa in farmaci
per adulti e pediatrici e per aree terapeutiche!

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 con queste liste si è allargato l’uso dei farmaci, ed è stata un’opportunità dal punto di vista
terapeutico soprattutto in ambito pediatrico in quanto sono pochi i farmaci studiati in questo
contesto, in quanto spesso ci si trova in assenza di opportunità terapeutiche nei bambini
● legge 94/98 “di Bella” = nel 98 il dottor di bella inizio a prescrivere una serie di farmaci per la
cura del cancro, ma nessuno di questi aveva indicazioni terapeutiche registrate per il cancro.
Tutti volevano avere questi farmaci ma questi non potevano essere concessi. si prese atto
della situazione e si individuò una modalità per concedere questi farmaci ponendo dei limiti
a tutela della sicurezza dei pazienti.
in singoli casi il medico sotto la propria responsabilità, previa informazione del paziente e
acquisizione del consenso informato (l’uso off label prevede il consenso informato) può
prescrivere il farmaco al di fuori delle indicazioni terapeutiche, posto che questo utilizzo che
il medico vuole dare sia noto e conforme ai lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche
accreditate. bisogna avere evidenze scientifiche a supporto della decisione clinica del
medico! in ogni caso quando il medico ricorre a questa modalità prescrittiva, il farmaco non
è a carico del ssn

differenze tra legge 648 e legge di bella:

❖ concedibilità a carico ssn: legge 648 la prevede, legge dibella a carico del cittadino
❖ nella legge di bella non ci sono elenchi, quindi la valutazione viene fatta per singolo paziente,
mentre con la legge 648 quando aifa decide che il farmaco può essere concesso a carico del
ssn per quella indicazione tutti i pazienti in quella condizione possono avere il farmaco. nella
dibella si parla solo di singolo paziente!

● come terza modalità di uso off label si ha l’uso compassionevole. si ricorre per farmaci privi
di aic, sono farmaci non in commercio in italia e che sono sottoposti a sperimentazione
clinica. si è ancora nella fase pre registrativa, mentre per i farmaci 648 e di bella questi sono
farmaci già in commercio, in questo caso si parla di farmaci ancora in sperimentazione in fase
pre registrativa. se l’azienda concede il farmaco li deve fornire direttamente l’azienda
farmaceutica stessa. mentre negli altri due casi si ha l'acquisto da parte dell’azienda sanitaria
e da parte del cittadino, per l'uso compassionevole è l’azienda farmaceutica che concede
gratuitamente il farmaco, e questo uso si trova al di fuori della sperimentazione clinica per
soggetti che non presentano i criteri di inclusione. si consente a pazienti senza altre risorse
terapeutiche l’uso di farmaci non ancora completamente disponibili quando le probabilità
rischio beneficio appaiono favorevoli. anche in questo caso bisogna disporre del consenso
informato del paziente!
Questo capita per pazienti per esempio malati terminali, che non hanno altre alternative
terapeutiche e l’unica alternativa è la morte, o per malattie per le quali non ci sono farmaci
registrati completamente. ci si trova di fronte a pazienti che non hanno chance terapeutiche,
per tumori rari o perché hanno provato tutte le terapie senza successo. in questo caso il
medico sa che esiste un farmaco che potrebbe funzionare e lo chiede in uso
compassionevole alla ditta gratuitamente.
se sono tante le richieste l’azienda farmaceutica può costituire un programma in cui si
definiscono i criteri per il quale si può concedere per uso compassionevole un farmaco, che
prende il nome di programma di uso terapeutico (expanded access program). Con questo
programma si prevede che i pazienti che si trovano in queste condizioni possono utilizzare
questo farmaco (non è una vera sperimentazione clinica!). Quando l’azienda farmaceutica ha
deciso che lo può concedere gratuitamente questa decisione viene presa in carico dal
comitato etico che approva o non approva l’uso compassionevole. un elemento

31
 caratterizzante è che ci deve essere sempre l’approvazione del comitato etico, e questo è un
aspetto diverso rispetto alle prime due leggi, con l'aggiunta che in questo caso il farmaco
viene concesso gratuitamente dall’azienda produttrice.

Malattie rare
sono un gruppo di patologie molto ampio ed eterogeneo che però hanno in comune la bassa
prevalenza nella popolazione. si definisce rara una malattia che colpisce non più di 5 pazienti su 10k
(definizione europea). non vi è una definizione a livello mondiale però che esprime quante debbano
essere le persone per definire una malattia rara!
l’oms stima che esistano dalle 6000 alle 7000 tipologie diverse di malattie rare che colpiscono il 3%
della popolazione mondiale. l'incidenza è bassa ma sono comunque tanti i pazienti colpiti da malattie
rare perchè si hanno tantissime tipologie di malattie
sono numerose ma anche molto eterogenee, si differenziano per una serie di aspetti:
● età di insorgenza = alcune malattie insorgono in età pediatrica, altre in età adulta. per
esempio la tiroidite di hashimoto si manifesta in età adulta
● eziopatogenesi = cause genetiche, metaboliche, biologiche. le cause alla base di una malattia
possono essere varie. si hanno una serie di mutazioni genetiche che possono indurre
malattie
● possono interessare un solo organo o multiorgano.
circa l’80% di malattie rare è dovuto a cause genetiche, gli altri 20% a fattori ambientali, infezioni o
abnorme reazione del sistema immunitario (molte patologie dell’età adulta derivano da una
disregolazione del sistema immunitario). nonostante siano eterogenee hanno in comune il fatto che:
● sono rare ma sono croniche, non si guarisce
● spesso sono ad elevata mortalità
● presentano effetti disabilitanti sul paziente e difficoltà di cura (difficoltà nello svolgere studi
clinici), c’è complessità di gestione clinica
● si ha un forte impatto sui pazienti e sui familiari.

per sapere se una malattia è rara esiste una lista di ema europea (collegata al parere espresso dal
comitato medicinali orfani) e a livello italiano sul sito dell'istituto superiore della sanità c’è la lista
del centro nazionale delle malattie rare dell’istituto della sanità. la malattia si definisce rara perché
gli enti regolatori lo hanno stabilito!

i farmaci orfani sono farmaci che vengono utilizzati per la diagnosi, prevenzione e trattamento di una
malattia rara. i farmaci orfani devono obbligatoriamente seguire una procedura centralizzata di
registrazione. un farmaco viene definito orfano quando serve per trattare, definire o diagnosticare
una patologia cronica o a rischio di vita, oppure quando il farmaco inverosimilmente determina un
guadagno sufficiente per giustificare l’investimento necessario per il suo sviluppo: il costo dello
sviluppo di un farmaco è molto elevato, per i primi dieci anni l’azienda farmaceutica sostiene solo dei
costi che si immagina vengano compensati nel momento della commercializzazione (in questo caso i
farmaci orfani è difficile che creeranno un ritorno economico dalla cifra investita).
c’è una lista di farmaci orfani in cui è descritto il pa, la data con la quale è stato designato dall’ema il
farmaco come orfano e qual è l'indicazione orfana, perché può capitare che un farmaco presenti
diverse indicazioni terapeutiche registrate di cui una sola è relativa a patologie rare!

32
LEZIONE 7 (10/10)

CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI

I farmaci sono classificati a gruppi a 5 differenti livelli, sono divisi in 14 gruppi principali di primo
livello (gruppo anatomico), successivamente è presente il sottogruppo di secondo livello
(generalmente quello farmacologico terapeutico) ; il terzo livello e quarto livello esprimono l’aspetto
chimico farmacologico, mentre con il quinto livello si va a definire la sostanza chimica.

- 1° gruppo anatomico principale (apparato o sistema sul quale quel farmaco agisce), la prima
lettera richiama l’apparato al quale è diretto il farmaco
- 2° classe terapeutica principale
- 3° sottogruppo terapeutico
- 4° sottogruppo terapeutico chimico (assegnato in base al meccanismo d’azione, struttura
chimica)
- 5° sottogruppo chimico (cioè la sostanza)
E’ come se fosse la carta di identità di quello specifico farmaco (ATC)

Per lo stesso PA esistono indicazioni teraputiche differenti, quindi come si fa a classificare in un

gruppo teraputico piuttosto che un altro?

33
rispetto all’indicazione terapeutica principale

→Due specialità medicinali diverse che contengono lo stesso PA hanno lo stesso ATC ( a parità di
stessa formulazione o dose) , quindi posso sapere se le due specialità sono equivalenti dal punto di
vista del meccanismo d’azione, classe terapeutica e della sostanza.
ad esempio il diazepam e il valium in gocce hanno lo stesso atc.
Questa modalità è stata riconosciuta a livello mondiale perciò leggendo l'Atc anche se non si conosce
il nome commerciale di un farmaco venduto all’estero si può risalire al farmaco equivalente venduto
in italia.
→leggendo l’atc, se non si sa a cosa serve il prodotto, si riesce a classificare come agente terapeutico

A: apparato GI
07: agenti antidiarroici, antinfettivi /antinfiammatori intestinali
scendendo poi al terzo livello si arriva al sottogruppo teraputico

→ Non è detto che un PA possa avere un unico atc dipende qual è l’apparato sul quale agisce.
ad esempio gli ormoni sessuali a seconda del dosaggio possono agire su sistema genitourinario o
terapia endocrina quindi atc sarà diverso (g o l).
A parità di specialità medicinale ciò che ci guida non è il principio attivo ma il codice atc

Forma sistemica: fiale, compresse -> H02

Se si trova in formulazione per uso topico agisce su cute: d07c01.

34
È sempre betametasone, con due formulazioni e concentrazioni diverse che hanno azioni su organi
diversi.

**! esiste anche un 6° e 7° livello in cui c’è anche la via di somministrazione e il dosaggio ma non
sono ancora universalmente recepiti

Inoltre non è detto che la forma farmaceutica sia indicativa dell’apparato, ad esempio:
siamo in presenza di due formulazioni ma una è classificata come N (esplica attività sistemica) ,
mentre l’altra come G (indicazione esclusivamente urologica)

→ quindi l’atc aiuta anche a capire se l’indicazione d’uso prescritta è corretta o meno
Chi è che individua l’indicazione terapeutica? l'ente regolatorio che nel momento in cui definisce
qual è l’indicazione terapeutica definisce anche per quella specialità il codice atc.

→l’ATC è uno degli strumenti principali della professione del farmacista, serve per capire se si parla
dello stesso medicinale; se non si conosce il PA il codice atc ci serve per capire a cosa serve quel
farmaco

UNITA’ DI MISURA DELLA PRESCRIZIONE DI FARMACI

- numero di confezioni
- numero di prescrizioni (ricette)
- spesa
- unità ponderali (grammi)
- DDD: è un unità di misura internazionale
quando andiamo a conteggiare il numero di confezioni prescritte ci troviamo davanti ad una prima
difficoltà.
es. augmentin esiste in sciroppo o compresse , quindi dire che eroghiamo tot confezioni di aumento
non ha significato, perchè potrebbero differire oltre che per forma farmaceutica anche per numero di
unità posologiche.
quindi non si può dire quante sono le confezioni usate, non dà l’idea del reale consumo dei farmaci,
del numero dei pazienti e della durata della terapia.
per ovviare a tutti questi problemi è stata ideata un unità internazionale di misura che ci permette di
confrontare specialità medicinali differenti, PA diversi, vie di somministrazione diverse. questa
prende il nome di DDD : unità di misura std della prescrizione farmaceutica.

35
Attraverso la misura della ddd si esprimono il numero di “giornate convenzionali” per la terapia
prescritta; quindi in questo modo è possibile confrontare altri farmaci che sono prescritti a dosi
differenti (per diversa potenza farmacologica) o anche farmaci con diverse indicazioni.

(imparare definizione la chiede!!)

es: cefalosporina di terza generazione ( 6 compresse 750 mg) può essere confrontata con un
amoxicillina clavulanato (12 compresse da 1 g) ; perciò la DDD di augmentin (amoxicillina) è 2 g
quindi due compresse al giorno , mentre la DDD della cefalosporina sono 750 mg
quindi una compressa di cefalosporina equivale a due compresse di aumento.

quindi se noi abbiamo consumato 10 di cefalosporina e 10 DDD di aumento, quante compresse di

cefalosporina abbiamo consumato? 5

se una ddd di augmentin è uguale a 2 g , una compressa contiene 1g , e io ho consumato 10 DDD,

quante compresse ho assunto? 20 compresse , sempre 10 sono le ddd , ma il numero di compresse o
meglio il numero di unità posologiche è diverso

A livello internazionale come viene stabilita la dose media? tramite criteri di assegnazione : ddd è la
dose media di mantenimento. il farmaco all’interno della posologia può presentare una dose di
attacco e una dose di mantenimento , in quel quel caso la ddd viene definita sulla dose di
mantenimento
es zitromax 1 compressa al giorno da 500 mg perciò la DDD è 500 mg
zitromax per via parenterale: ddd 500 mg
**!la prescrizione non deve necessariamente corrispondere alla ddd, perchè la dose prescritta non è
detto che sia pari a questa unità di misura convenzionale. ci serve questa unità di misura soprattutto
per confrontare prescrizioni di cose diverse, e avere un minimo comune multiplo denominatore di
confronto tra farmaci.

→ la DDD non va considerata come valore esatto ma un compromesso internazionale basato sulla
documentazione disponibile

es. augmentin 12 compresse da 1g (DDD 2g) perciò in una confezione ci sono 6DDD
zitromax 3 compresse da 500 mg (DDD 500 mg)
quante confezioni di zitromax devo prendere per avere la stessa DDD dell'augmentin? 2
questo è il classico caso in cui le confezioni non possono essere rappresentative del consumo.

36
Per i farmaci utilizzabili in terapia o in profilassi, la DDD è assegnata in base alla dose teraputica
le confezioni pediatriche ricevono la stessa DDD delle confezioni per adulto ( a parte i farmaci
esclusivamente pediatrici).
Quando i dosaggi sono espresse in peso corporeo, si fa riferimento ad un uomo adulto di 70 Kg.

→la DDD è uno strumento tecnico per misurare la prescrizione dei farmaci
si esprimono i dati in DDD perchè si possono confrontare : confezioni diverse dello stesso farmaco
contenenti un diverso numero di unità posologiche; farmaci diversi con uguali indicazioni , gruppi di
farmaci diversi, dati di diverse nazioni.

MEDICINALI EQUIVALENTI E BIOSIMILARI

Una volta si parlava di farmaci generici, che venivano definiti come: un medicinale che ha la stessa
composizione quali e quantitativa, la stessa forma farmaceutica del farmaco di riferimento e
bioequivalenza con medicinale di riferimento dimostrata da studi.
Nella definizione di medicinale generico i diversi sali, esteri, eteri, isomeri di una sostanza sono
considerati lo stesso principio attivo, se non hanno differenze significative in termini di sicurezza ed
efficacia.
Nel 1996 viene introdotto in italia il farmaco generico cioè un prodotto a base di uno o più principi
attivi, non è coperto da brevetto, viene immesso in commercio dopo che è stata dimostrata una
bioequivalenza
Nel 2005 il termine generico è stato cambiato ad equivalente con riferimento al concetto di
bioequivalenza, vogliono dire la stessa cosa

requisiti del medicinale equivalente rispetto al brand:

- stesso PA, ma non necessariamente gli stessi eccipienti, basta che questi non vadano a
modificare la biodisponibilità del farmaco.
- Il PA non deve essere coperto da brevetto
- stessa forma farmaceutica
- stessa via somministrazione
- stesso dosaggio unitario

37
 - bioequivalente al medicinale di riferimento
- avere un costo inferiore di almeno il 20%

quand’è che due farmaci sono considerati bioequivalenti? quando i loro profili
concentrazione/tempo, ottenuti con la stessa dose somministrata, sono così simili che è improbabile
che producano differenze rilevanti negli effetti teraputici.
Per dimostrare la bioequivalenza occorre fare studi di farmacocinetica per verificare se la dose nel
tempo dei due farmaci posti a confronto è sovrapponibile

Dal grafico si possono osservare le curve: al passare del tempo varia la concentrazione ematica del
farmaco; ed è proprio questa la valutazione che viene fatta negli studi pre registrativi tra un farmaco
equivalente e un farmaco di riferimento

Le curve non devono essere perfettamente sovrapponibili ma entro un certo intervallo.

Se gli intervalli di confidenza delle due curve AUC e Cmax rientrano nel 90% dei casi con un margine
tollerato del +/- 20% sono considerati equivalenti.
Una caratteristica principale per cui 2 farmaci sono considerati equivalenti è che a parità di unità
posologica sia presente la stessa quantità di PA
Se si dimostra che a parità di dose si ha lo stesso comportamento farmacocinetico (tenendo conto
della tolleranza) -> i due farmaci sono bioequivalenti , quindi da un punto di vista farmacologico si
comportano allo stesso modo.

Per un farmaco equivalente non dobbiamo fare studi clinici perché non dobbiamo controllare
l'efficacia del farmaco, dobbiamo solo dimostrare che ha la stessa biodisponibilità dell’originator
(stessa farmacocinetica), quindi gli studi volti ai farmaci equivalenti non sono RCT; per questo motivo
il costo dei farmaci equivalenti è più basso rispetto al farmaco originale.

Prezzo del medicinale brand ed equivalente

Il prezzo di un medicinale brand tiene conto dei costi sostenuti dall’azienda farmaceutica, l’azienda
ha il diritto di commercializzare il prodotto per un tempo necessario al recupero dei costi ( 20 anni)
Scaduto il brevetto decadono i privilegi della proprietà intellettuale che l’azienda detiene -> così altre
aziende farmaceutiche dopo l’autorizzazione possono vendere medicinali con lo stesso PA con un
prezzo più basso perchè non ci sono i costi della ricerca, ma deve dare le stesse garanzie di qualità
dell’azienda che produce il farmaco originator.
AIFA fa le ispezioni e valuta la qualità di produzione con degli standard che sono identici per tutte le
officine di produzione per qualunque azienda farmaceutica .

38
**!quando viene registrato un farmaco equivalente con quali indicazioni viene registrato? sulla
scheda tecnica si troveranno le stesse identiche indicazioni che si trovano nel farmaco brand

le aziende devono rispettare delle regole definite come CMP cioè dei requisiti di qualità per la
produzione

normativa europea per gli equivalenti

ci deve essere un'autorizzazione alla produzione solo se risponde ai requisiti di qualità di produzione
poi autorizzazione all’immissione in commercio che differisce dal farmaco brand per procedure di
ottenimento AIC, dossier registrativo e le tempistiche di rilascio.
- le procedure di registrazione sono le stesse dei farmaci brand

- dossier registrativo: per l’originator è organizzato in 5 moduli (aspetti amministrativi,

risultati in studi non clinici, qualità, risultati di studi clinici e preclinici), mentre per un
farmaco equivalente sono assenti i moduli relativi agli studi preclinici e clinici e sono
sostituiti da studi di bioequivalenza. Ovviamente il modulo della qualità deve essere
riportato

→EMA ha rilasciato specifiche linee guida su come condurre gli studi di bioequivalenza a seconda
della diversa tipologia di forma farmaceutica!!

Esistono anche tipologie di farmaci su cui non servono gli studi di bioequivalenza: soluzione con
stessa composizione quali e quantitativa, perciò stesso PA e solventi

In altre formulazioni farmaceutiche è sufficiente la dimostrazione della bioequivalenza solo in vitro:

farmaci ad uso orale e rilascio immediato con ampio margine terapeutico, buona solubilità e
impermeabilità intestinale, assenza di effetti sugli eccipienti su velocità ed entità dell’assorbimento
sistemico.

forme farmaceutiche per azione sistemica dove invece sono necessari studi in vivo di
biodisponibilità: prodotti ad uso locale o ad uso inalatorio (perchè la pelle ad esempio varia in base
all’età , una persona anziana avrà un contenuto di acqua inferiore ad un ragazzo giovane. )
quindi per dimostrare che siamo in presenza di un prodotto che ha la stessa bioequivalenza per uso
topico, bisogna verificarlo su un campione di soggetti possibilmente con le stesse caratteristiche.

39
richiesta AIC di un farmaco equivalente
Abbiamo detto che la scadenza del farmaco originale è dopo 20 anni (10 anni per l’immissione in
commercio + 10 anni in commercio) , però le aziende che producono farmaci generici possono
“mettersi avanti con i lavori” e presentare prima della scadenza del brevetto dell’originator la
richiesta semplificata per l’autorizzazione all’immissione in commercio, ma non prima dell’ ottavo
anno dal rilascio dell’ AIC dell’originator .
E’ possibile un ulteriore prolungamento del brevetto del medicinale originale (5 anni) se l’azienda
farmaceutica dimostra che i costi sostenuti per lo sviluppo del farmaco non sono stati ripagati dalla
commercializzazione del farmaco

Quale procedura di registrazione bisogna scegliere?

dipende da quale procedura è stata usata per il farmaco originator,
se il farmaco originatore è stato autorizzato con una procedura centralizzata , il farmaco equivalente
deve seguire la stessa procedura;
stessa cosa vale per la procedura nazionale, inoltre si può fare riferimento alla procedura nazionale
se il farmaco originator è stato immesso in commercio con procedura decentrata (perchè l’aic è
richiesto solo in alcuni stati)
mentre la procedura di mutuo riconoscimento: consente una rapida immissione in commercio anche
del farmaco generico, ma potrebbero esserci delle difformità nelle indicazioni terapeutiche con il
medicinale di riferimento (vedi esempio immagine)

40
quindi può essere prescritto anche per un'indicazione terapeutica non registrata , posto che sia
presente nelle liste di trasparenza (liste periodicamente aggiornate da aifa), ci dicono per un dato
principio attivo, forma farmaceutica e dosaggio , quali sono tutti gli equivalenti che possono essere
prescritti in maniera indifferente, ed è quindi possibile la sostituibilità da parte del farmacista.
→quindi la caratteristica dei farmaci equivalenti, se sono presenti sulle liste di trasparenza, a parità
di forma farmaceutica , PA e dosaggio sono sostituibili automaticamente senza autorizzazione da
parte del prescrittore

perché si ricorre ai farmaci equivalenti? per la sostenibilità del sistema, perché costano meno e sono
quasi tutti in fascia A, sostengono il ssn

Farmaci me-too
farmaci che non hanno lo stesso PA, ma sono molto simili e quindi i loro effetti clinici sono simili a
quelli ottenibili con molecole già esistenti in commercio e appartenenti alla stessa classe
farmacologica.
es. citalopram (miscela racemica) , mentre escitalopram è solo l’isomero levogiro -> a parità di
dosaggio escitalopram esplica un'attività maggiore rispetto al citalopram
non si trovano nelle liste di trasparenza perché non sono lo stesso pa e non si può dimostrare una
bioequivalenza

LEZIONE 9 (12/10)
Farmaci biosimilari
I farmaci biosimilari sono molecole simili al farmaco biologico di riferimento per la quale è scaduta la
copertura brevettuale. Il farmaco biosimilare viene sviluppato a partire da un farmaco biologico
originator, con il quale è confrontabile in termini di efficienza, qualità e sicurezza.
Un farmaco biologico è un prodotto sviluppato a partire da organismi viventi o derivati.
I farmaci biosimilari ricadono nella categoria terapeutica dei vaccini, prodotti del sangue
(emoderivati), ormoni, anticorpi monoclonali. Sono molecole complesse dal punto di vista strutturale
e produttivo, in quanto la produzione dei farmaci biologici subisce modifiche nel tempo, che
possono verificarsi tra i vari lotti. Queste piccole differenze che si verificano nell’arco del tempo per
via della natura biologica del farmaco, non sono considerate causa di variazioni dell’attività
farmacologica del farmaco. Ciò che non deve mai variare nel medesimo farmaco biologico è la
sequenza aminoacidica e la struttura tridimensionale, in quanto sono caratteristiche fondamentali
per garantire l’interazione con il recettore.
Un farmaco biosimilare per essere definito tale deve presentare quindi la stessa sequenza
aminoacidica e struttura tridimensionale del farmaco originale. Ma lo stesso farmaco biologico nel
tempo diventa biosimilare di se stesso proprio perché nel corso degli anni la produzione del farmaco
biologico può determinare modifiche.

In che modo definiamo che una farmaco è biosimilare rispetto ad un farmaco biologico?
Dimostrando che il biosimilare è altamente simile al farmaco di riferimento. Dopo aver dimostrato la

41
biosimilarità (diversa dalla bioequivalenza), si può ritenere che il biosimilare abbia le stesse
caratteristiche di efficacia e sicurezza del farmaco di riferimento.
Devono essere condotti studi clinici comparativi volti a dimostrare sicurezza, efficacia,
farmacocinetica, farmacodinamica e immunogenicità.
Lo studio clinico comparativo che viene condotto è di equivalenza (RCT di equivalenza), ma è diversa
rispetto all’equivalenza che viene dimostrata nei farmaci equivalenti, dove l'equivalenza si dimostra
soprattutto sugli aspetti di farmacocinetica per testare la stessa biodisponibilità. Nei farmaci
biosimilari invece, si ammette una minima variabilità biologica con l’originator. La comparazione
viene effettuata anche sulla qualità e sugli studi non clinici. Gli studi clinici comparativi sono solo di
fase 3. Quindi gli studi che vengono effettuati sono:
- comparazione della qualità: confronti degli aspetti chimico-fisici e biologici del biosimilare
con l’originator
- Studi pre-clinici
- Studi clinici: comparabilità clinica per dimostrare che il biosimilare è clinicamente
comparabile all’originator di riferimento in termini di efficacia e sicurezza. Maggiore è la
somiglianza tra il biosimilare e l’originator, minori sono i dati clinici di comparabilità richiesti
dagli enti regolatori in fase registrativa. L’ente regolatore ha sviluppato linee guida su come
devono essere condotti gli studi. La procedura registrativa con cui si autorizzano i farmaci
biosimilari è centralizzata.

Esempio
Humira è la specialità medicinale contenente ADALIMUMAB, ed è stato condotto uno studio per
dimostrare la comparabilità clinica con il suo biosimilare. Lo studio condotto è di fase 3,
multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a bracci paralleli (il gruppo di controllo e il gruppo
trattamento iniziano insieme la somministrazione del farmaco e vanno in parallelo).
Sono diversi i farmaci biosimilari di Humira soggetti a questi studi, e in qualche caso sono stati
effettuati anche studi in cross-over: allo stesso gruppo viene somministrato l’originator e
successivamente anche il biosimilare. Il crossover serve per vedere se si modifica l’efficacia al
cambiare del farmaco sullo stesso paziente in quanto essendo farmaci biologici potrebbe esserci
un’alta variabilità individuale. Inoltre possono svilupparsi meccanismi di immunogenicità (risposta
immunitaria dell’organismo nei confronti del farmaco biologico). Non è necessario condurre gli studi
comparativi per tutte le indicazioni terapeutiche registrate per quel farmaco. Generalmente per
registrare l’indicazione terapeutica è necessario condurre uno studio per quella specifica indicazione
terapeutica: i pazienti coinvolti nello studio devono quindi possedere la patologia per la quale si
intende registrare il farmaco. Nel caso degli studi clinici comparativi non è necessario effettuarli per
ogni indicazione terapeutica, ma se è stato dimostrato che il biosimilare è altamente simile a quello
di riferimento perché possiede l’analogo profilo di sicurezza ed efficacia in una data indicazione
terapeutica, i dati di sicurezza ed efficacia possono essere estrapolati alle altre indicazioni
autorizzate per il medicinale di riferimento.
Il primo studio comparativo deve essere effettuato su una popolazione rilevante. L’artrite
reumatoide è una patologia rilevante nella popolazione, quindi si può ritenere che se si dimostra la
comparabilità nell’ambito dell’artrite reumatoide, si possono estendere i dati di efficacia e sicurezza
ad altre malattie che presentano caratteristiche simili, come la spondilite anchilosante, la quale
appartiene alle malattie reumatologiche con un meccanismo d’azione simile a quello dell’ artrite
reumatoide.

A differenza dei farmaci equivalenti, che se sono presenti nella lista di trasparenza possono essere
sostituiti automaticamente da parte del farmacista (a meno che non ci sia una specifica nota del

42
prescrittore per la non sostituibilità), nel caso dei farmaci biosimilari NON è possibile la sostituzione
di un farmaco biologico con un farmaco biosimilare. SOLO il medico con lo “switch” può decidere
quando il paziente passa da un biologico a biosimilare o da biosimilare a biosimilare. Questa
decisione è stata adottata a livello nazionale perché la normativa europea lascia libertà ai paesi
membri di definire le modalità con cui è consentito lo switch. Ci sono paesi come la Polonia in cui
non ci sono normative che vietano la sostituzione, nei Paesi Bassi ci sono leggi che regolamentano i
casi in cui effettuare lo switch automatico, in Italia NON È PREVISTO.
L’ente regolatorio ribadisce che i biosimilari sono intercambiabili con farmaci biologici di riferimento,
sia per i pazienti NAIVE (nuovi pazienti ancora non trattati) che per i pazienti già in cura: usare un
farmaco biologico o biosimilare in un paziente naive o già in cura è identico. Un paziente già in cura è
un paziente che ha iniziato il trattamento con un farmaco biologico e può essere switchato ad un
farmaco biosimilare e ciò non comporta un minor successo terapeutico.

➔ Lo switch consente una maggiore sostenibilità.

I biosimilari hanno un prezzo minore perché sono mancanti di alcuni studi (studi in vivo, studi di fase
1, fase 2). La disponibilità del biosimilare mette in atto un sistema competitivo tale per cui anche il
farmaco di riferimento diminuisce di prezzo, e ciò determina una sostenibilità del sistema. La
sostenibilità consente di garantire l’accesso a quella cura a più pazienti, quindi l’utilizzo dei farmaci
biosimilari rappresenta un vantaggio economico perché la spesa del loro acquisto è minore, e ciò
consente di avere risorse per l’acquisto di farmaci che ancora ad esempio non hanno il biosimilare
(vantaggio terapeutico). Se spendiamo meno per farmaci biologici di vecchia data, possiamo avere
risorse per comprare farmaci biologici nuovi in commercio che possono rappresentare linee
biologiche successive: spendere meno con la prima linea garantisce l’accesso dei pazienti alle linee
terapia che successive.

➔ L’utilizzo dei biosimilare quindi serve per liberare risorse per offrire nuove soluzioni terapeutiche
o la medesima soluzione terapeutica ad una popolazione più ampia. Nel 2022 l’EMA ha ribadito
l’intercambiabilità tra biosimilari: quindi nel corso del trattamento del paziente, l’originator può
essere sostituito con il biosimilare e il biosimilare può essere sostituito con un altro biosimilare.

Categorie terapeutiche con impiego solo in ambito ospedaliero

● CAR-T
“Chimeric Antigen Receptor T cell”, o terapie a base di cellule T esprimendo il recettore
chimerico per antigene. Sono terapie che agiscono sul SI, in grado di riconoscere e
distruggere le cellule tumorali, quindi appartengono alle immunoterapie. Rientrano nelle
terapie mediche avanzate (ATMP), precisamente rientrano tra le terapie geniche in quanto
agiscono tramite l’inserzione di materiale genetico all’interno delle cellule umane,
originando cellule geneticamente modificate per combattere la patologia.

➔ Terapia:
1. Viene effettuato un prelievo dei globuli bianchi del paziente (linfociti T) tramite
leucaferesi, procedimento selettivo che consente di selezionare solo i leucociti.
2. i leucociti del paziente vengono riprogrammati introducendo un vettore virale
inattivato che possiede una sequenza genetica capace di esprimere il recettore CAR
sui linfociti T.
3. Dopodiché viene avviato un processo di moltiplicazione che consente di ottenere
molte copie di cellule CAR-T (questa fase dura circa 20-25 giorni).

43
 4. Nel frattempo viene effettuata una chemioterapia immunosoppressiva che deprime
il SI del paziente, in modo tale che quando verranno reintrodotte le CAR-T, queste
siano presenti in concentrazione predominante rispetto alle altre cellule del SI.
5. Dopodiché le CAR-T vengono reintrodotte nel paziente.
6. L’espressione di questo recettore consente alle CAR-T di riconoscere e legare un
bersaglio presente sulla superficie delle cellule tumorali le quali possono essere
distrutte.

➔ Il target delle cellule car-t è una proteina CD19 localizzata sulla superficie delle cellule B e
su molte cellule B alla base di tumori ematologici.

Rispetto alla normale chemioterapia il vantaggio è che vengono attaccate SOLO le cellule B
che esprimono CD19, tipiche di specifiche malattie tumorali, quindi non vi è una generale
deplezione delle cellule B che causano l’immunodeficienza del paziente. Questi trattamenti
sono riservati come terza linea terapeutica per i pazienti refrattari in cui la patologia non è
stata risolta con la prima linea terapeutica. La terapia è stata approvata per il trattamento di
leucemia linfoblastica B e Linfoma non Hodgkin aggressivo.
Questi farmaci rientrano tra i farmaci orfani, ovvero riservati per il trattamento di malattie
rare, quindi vengono registrati con procedura centralizzata europea.
Le malattie registrate con le Cart-T hanno un alta prognosi di decesso, quindi è un'opzione
terapeutica importante in quanto la leucemia linfoblastica acuta è la prima causa di morte in
oncologia pediatrica.

Dopo l’iniezione delle car-t il paziente viene monitorato frequentemente per evitare
l’insorgenza di effetti avversi.

Effetti avversi:
- sindrome da rilascio di citochine, che si manifesta con febbre, abbassamento della P,
aumento della frequenza cardiaca etc. È una risposta infiammatoria importante che
si manifesta in seguito all’introduzione delle cellule Car-T e si manifesta dal 58 al 93%
dei pazienti trattati entro 7-14 giorni dalla somministrazione. In alcuni casi è una
situazione grave che può anche causare la morte. Per combattere questa
manifestazione si sfruttano anticorpi monoclonali e sostanze che abbassano la
risposta immunitaria dell’organismo.
- Un altro effetto avverso è correlato alla riduzione dei linfociti B e degli anticorpi
perché alcuni linfociti B possono essere soppressi dalle car-t. In questo caso il
paziente viene sottoposto a trasfusioni di immunoglobuline per ripristinare il livello
di linfociti B nel sangue e ridurre l’esposizione a possibili infezioni.
- Reazioni neurologiche come encefalopatia etc che si presentano entro le 8
settimane dalla somministrazione, ma sono reversibili nella maggior parte dei casi.

Vantaggi della terapia CAR-T

- opportunità terapeutica a capace di salvare la vita dei pazienti
- È possibile agire sulla tossicità della terapia modulando il numero di Carta da
somministrare.
- Apre la strada ad una nuova linea terapeutica per trattare altre patologie
oncologiche oltre a leucemia e linfoma

44
 Quando AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio delle car-t, ha specificato che solo
alcuni centri in Italia possono effettuare questi trattamenti (in Emilia Romagna solo il
sant’Orsola), e i centri devono possedere specifici requisiti logistici.
➔ AIFA per le CAR-T ha introdotto un nuovo meccanismo di contrattazione del prezzo:
PAYMENT AT RESULT, si paga solo se la terapia funziona. Prima di procedere al pagamento
viene valutato lo stato del paziente. Il pagamento avviene in 4 rate, ma se il paziente muore
prima dell’ultima rata non viene corrisposto all’azienda farmaceutica il pagamento dello step
successivo, quindi il farmaco rimane a carico dell’azienda produttrice.
● Farmaci agnostici (lezione 12)

LEZIONE 10 (18/10)
FLUSSI INFORMATIVI DELL’ASSISTENZA FARMACEUTICA
tutto il percorso del farmaco viene raccolto in una banca dati per diversi fini e i flussi informativi
raccolgono informazioni sull’assistenza sanitaria, sia nazionale che internazionale.
dal grossista, i farmaci e medicinali sono ceduti sia a strutture SSN, che a strutture private ed esercizi
commerciali che possono vendere otc e sop.
il flusso del farmaco viene monitorato attraverso l’ausilio di un “bollino” dotato di un numero
progressivo, il quale ha subito delle modifiche nel tempo a livello legislativo:

il bollino ha:
- il codice AIC
- il numero identificativo della confezione, o targatura
nel 2003 il ministero della salute istituisce una fonte dati nazionali finalizzata alla condivisione di dati
in modo che ci fosse uniformità di dati a livello nazionale: nasce il progetto Mattoni.
il ministero della salute monitora il farmaco tramite due tipi flussi:
1. tracciabilità del farmaco, dal momento della produzione alla distribuzione
2. informativi della farmaceutica (distribuzione diretta o per conto dei farmaci, consumo
ospedaliero e farmaceutica convenzionata)

flusso della tracciabilità

è stato istituito nel 2004 e permette di tracciare le movimentazioni di medicinali con AIC sul
territorio nazionale e/o verso l’estero e rilevare confezioni movimentate lungo la filiera distributiva

45
fino ai punti di erogazione finale: farmacie, ospedali, ambulatori, esercizi commerciali. è alimentato
dalle aziende farmaceutiche.

flusso delle prestazioni dirette o per conto

la distribuzione diretta è l’erogazione dei medicinali ospedalieri al pz per il consumo al proprio
domicilio. il farmaco ospedaliero può essere erogato al pz per l’utilizzo al proprio domicilio in caso di:
- dimissione dal ricovero
- visita specialistica
- pht (prontuario della distribuzione diretta per la continuità assistenziale)
- patologie complesse o carattere cronico
- assistenza domiciliare, residenziale e semiresidenziale
- 648/46 (off label rimborsati SSN), farmaci con uso consolidato
- malattie rare
la distribuzione per conto consiste nello stilare un elenco di medicinali che vengono acquistati
dall’azienda sanitaria di competenza e affidati alle farmacie convenzionate.

la dpc viene effettuata per contenere le spese, in quanto i farmaci ospedalieri vengono acquistati
dalle aziende sanitarie a prezzi più bassi rispetto a quelli a cui sarebbero venduti alle farmacie.
sono oggetto della rilevazione:

vengono rilevati i dati puntuali per singolo assistito:

flusso informativo per il monitoraggio dei consumi di medicinali in ambito ospedaliero

rileva il consumo e il valore economico dei medicinali utilizzati nelle strutture sanitarie direttamente
gestite dal SSN.
sono rilevati:

46
i dati rilevati sono relativi alla struttura utilizzatrice, quindi non è necessario rilevare anche i dati del

pz, come invece accadeva nel flussi di informazione della distribuzione diretta e per conto.

flusso della farmaceutica convenzionata

la farmaceutica convenzionata è l’erogazione a carico SSN di medicinali da parte di farmacie aperte al
pubblico, sulla base di prescrizione medica SSN (fascia A e fascia C concedibili tramite esenzione).
i flussi, in questo caso, sono alimentati dalle singole aziende sanitarie e i dati sono inviati al ministero
della salute.

47
in emilia romagna sono istituiti 3 flussi:
- afo, della farmaceutica ospedaliera (2002)
- aft, della farmaceutica territoriale (2002)
- fed, erogazione diretta (2006)

i dati poi vengono restituiti alle singole aziende sia rapportati alla ddd (dose definita giornaliera) sia
alla spesa, in modo da orientare gli atteggiamenti prescrittivi, effettuare verifiche sull’appropriatezza
prescrittiva e da capire l’andamento dell’utilizzo di determinate classi di farmaci.
la ddd per ogni pa è riferita alla dose media assunta da un soggetto adulto e all’indicazione principale
riportata in scheda tecnica e consente di confrontare consumi di medicinali differenti (per esempio
due medicinali possono avere un numero di unità posologiche diverse).
non sempre la ddd corrisponde alla pdd, ossia alla dose giornaliera prescritta perchè ci sono
categorie di farmaci che hanno subito nel tempo aggiustamenti di posologia non riportati in scheda
tecnica.
a livello ospedaliero non si utilizzano le singole ddd, ma le ddd rapportate alle giornate di degenza:
ad esempio quanto farmaco è stato utilizzato in 100 gg di degenza.

i flussi informativi vengono anche utilizzati per la mobilità sanitaria, ossia per la compensazione
finanziaria delle prestazioni sanitarie usufruite dai cittadini in una regione diversa da quella di
residenza in ambito nazionale. la mobilità può essere:
- attiva, residenti di altre regioni nella propria regione
- passiva, propri residenti in altre regioni
i flussi vengono poi pubblicati nel rapporto osmed, che raccoglie una serie di dati sull’utilizzo dei
farmaci in Italia. si trova:
- la spesa farmaceutica totale
- spesa a carico dei cittadini
- dosi di farmaco consumate
- i primi 30 pa per spesa e consumo
- prevalenza utilizzo farmaci
- confezioni dispensati
- scostamenti rispetto ad altre nazioni europee

LEZIONE 11 (20/10)
ESERCITAZIONE

LEZIONE 12 (24/10)
Categorie terapeutiche con impiego solo in ambito ospedaliero
● CAR-T
● farmaci agnostici = entrati in commercio recentemente, rappresentano una nuova tipologia
di approccio terapeutico nel trattamento dei tumori

dalla fine degli anni 70 ad oggi l'approccio alla terapia tumorale si è evoluta: si parte dalla chirurgia,
radioterapia, chemioterapia, combinazioni di chemioterapici, farmaci indirizzati verso target
terapeutici specifici fino ad arrivare all’immunoterapia
l'evoluzione dell’approccio terapeutico dei farmaci antitumorali è andato a modificarsi nel tempo
spostandosi da un approccio aspecifico verso un approccio più specifico nei confronti di un tipo di
patologia tumorale

48
la caratteristica dell’approccio però era sempre legata all’aspetto istologico della patologia tumorale,
si trattava per esempio il tumore dell’ovaio, alla mammella, al colon retto con un modello sempre più
basato sulla personalizzazione della terapia: quando si compie una chemioterapia con tetraciclina per
esempio si va a inibire la funzione cellulare di tutte le cellule. si è poi andati sempre di più verso
l'individuare dei recettori specifici caratteristici delle cellule tumorali verso la quale poteva agire il
farmaco.
➔ ci si è sposati da un approccio generale a un approccio sempre più personalizzato

si parte dal modello istologico: sia per decisioni regolatorie, quindi la modalità con la quale sono
sviluppati e autorizzati i farmaci e sia per le modalità con la quale i farmaci sono impiegati nella
pratica clinica, si ha come punto di partenza la localizzazione del tumore: si trovano delle indicazioni
terapeutiche per esempio riguardanti il tumore metastatico della mammella e così via. si parte dalla
sede in cui si sta sviluppando la patologia tumorale!

Recentemente è cambiato l’approccio di sviluppo di farmaci verso quella che è un'indicazione

agnostica, cioè ci si sposta da un modello istologico a un modello mutazionale: il target terapeutico
del farmaco non è più la localizzazione del tumore ma la profilazione genomica del tipo di patologia
tumorale, cioè l'individuazione delle mutazione o delle alterazioni molecolari che giocano un ruolo
fondamentale nello sviluppo delle neoplasie. Queste mutazioni o alterazioni molecolari vengono
chiamate driver della patologia tumorale.
➔ la scelta del farmaco si basa sull’approccio alle mutazioni piuttosto che sulla localizzazione
della patologia. il target terapeutico sarà la mutazione!
Questo fa sì che si possano trattare tumori vari o alternative terapeutiche successive in pazienti che
hanno fallito chemioterapia, target therapy e immunoterapia. rappresentano:
● nuove armi terapeutiche
● alternative per pazienti già trattati senza beneficio
● alternative per quelle patologie tumorali rare per le quali non esiste una valida alternativa
terapeutica.
la profilazione genomica sulla base della quale si ha un approccio agnostico si basa sul principio che i
tumori nascono e progrediscono nell’organismo grazie all’accumulo di mutazioni genetiche. il
processo di formazione della mutazione è un processo fisiologico, ma con una concomitanza di
mutazioni genetiche su alcuni tipi di geni che svolgono un ruolo di driver, questi conducono a una
patologia tumorale. ad oggi sono stati individuati alla base dei tumori 350 geni driver, responsabili
della nascita e proliferazione della patologia tumorale. i tumori che provengono da mutazioni driver
sono definiti tumori la cui causa e dipendenza è derivante da una mutazione!

i geni che sono coinvolti nello sviluppo del cancro appartengono a due categorie:
● oncogeni = sequenza che codifica per il dna e che se ha una funzionalità anomala determina
un aumento della funzione della proteina codificata che può favorire la trasformazione
neoplastica. due esempi di oncogeni coinvolti in un grande numero di tumore sono ras e
egfr. questi geni normalmente codificano per una certa proteina, ma quando hanno una
mutazione determinano una produzione anomala di questa proteina responsabile della
proliferazione della patologia tumorale
● geni oncosoppressori = sono geni che codificano per proteine che vanno a controllare la
divisione cellulare e tutti i processi di riparazione fisiologiche del dna tra cui anche l'apoptosi
che si verifica in presenza di proliferazione anormale. Esempi di oncosoppressori sono il p53
e tutti i geni della famiglia BRCA.

49
 p53 è un gene chiave perché quando è alterato è responsabile del 50% delle patologie di
tumori umani. il mancato funzionamento o il funzionamento anomalo di p53 significa che
non vengono prodotte quelle proteine che vanno a regolare le mutazioni del dna, l'apoptosi,
la divisione cellulare, attuando una proliferazione anormale di un certo tipo di cellule.
indipendentemente da dove si verifica l'anomalia la responsabilità della proliferazione è da
imputarsi a una mutazione del gene p53
Ciò che lega tutte le patologie tumorali, tra cui l'alterazione del gene p53, è che non ha importanza
dove si localizza il tumore, è sempre questa mutazione responsabile della proliferazione della
patologia tumorale.
le mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2 aumentano il rischio di una donna di sviluppare il tumore alla
mammella o all’ovaio.
nella profilazione genetica si verifica se esistono degli oncogeni o oncosoppressori mutati che
potrebbero essere predittivi dello sviluppo di una patologia tumorale
In questo contesto intervengono i farmaci agnostici: farmaci il cui impiego non è ristretto a uno
specifico tipo tumorale ma è legato alla presenza di una specifica alterazione molecolare
indipendente dalla sede di origine del tumore.
gli studi clinici sono volti a dimostrare l’efficacia del farmaco indipendente dalla localizzazione del
tumore ma esclusivamente sulla presenza della mutazione. alterazioni molecolari del gene sono il
target terapeutico di questi farmaci! si va ad agire sul gene che codifica per una proteina, sulla
mutazione del gene.
si è iniziato a verificare quali fossero queste alterazioni genetico-molecolari che potevano essere
associati alla patologie tumorali, che sono da una parte la causa della neoplasia ma che al tempo
stesso sono dei possibil target di armi terapetucihe: queste alterazioni sono definiti biomarcatori o
marcatori biologici.
➔ i biomarcatori, quindi le mutazioni di questi geni, sono il bersaglio dei farmaci agnostici. i
farmaci agnostici non sono disegnati per una patologia con un modello istologico ma sono
disegnati per agire sulla mutazione di un gene, la mutazione è il biomarcatore.

esempio: si è visto che la fusione di tre geni della famiglia NTRK è un alterazione caratteristica che
rappresenta un driver di patologie tumorali e quindi un possibile bersaglio farmacologico. in questo
caso è la fusione il biomarcatore, è l'alterazione di questi geni il target terapeutico di farmaci
agnostici!
se viene bloccata la fusione di questi geni viene bloccata la proteina che codificano questi geni e
viene bloccata la diffusione e crescita della neoplasia imputata alla presenza della proteina anomala.
è presente un amplificazione delle proteine codificate dai geni che determina una genesi tumorali: se
si blocca il gene di fusione che codifica la proteina questa non viene prodotta e si va a bloccare la
proliferazione tumorale. un farmaco che agisce su questi biomarcatore è larotrectinib

per sapere se c’è un'alterazione genetica e quindi un biomarcatore nell’ambito della patologia
tumorale ci sono test specifici, tra cui il test NGS (next generation sequencing) che permette il
sequenziamento genico di un’ampia variabilità di geni di cui sono noti essere driver di mutazioni,
quindi di patologie tumorali. Il test si può svolgere sul tessuto tumorale asportato o su un campione
di sangue, e in questo ultimo caso si parla di biopsia fluida.
A un paziente affetto da una patologia tumorale in una qualsiasi zona del corpo viene prelevato un
campione di tessuto, e viene fatto il sequenziamento genetico delle cellule presenti nel tessuto
tumorale per verificare se su determinati geni sui quali si attende la mutazione questa sia davvero
presente, quindi se su quel tumore può essere utilizzato un farmaco che agisce sulla mutazione.

50
esempi di tumori determinati dalla proteina di fusione ntrk sono: glioma, carcinoma ghiandole
salivari, tumore mammario secretorio (sia patologie nei pazienti adulti che nei pazienti pediatrici).
un’azione è quindi responsabile di un innumerevole quantità di tumori sia in ambito pediatrico che in
ambito adulto. Agendo su quella mutazione riscontrata nel paziente affetto da quella patologia si
consente di avere un farmaco attivo su una moltitudine di tumori, anche con localizzazioni
completamente diverse ma accomunate dallo stesso tipo di mutazioni!

come sono stati condotti gli studi che hanno portato allo sviluppo e alla registrazione dei farmaci
agnostici?
sono stati studi che hanno coinvolto pazienti di età diverse affetti da diverse patologie;
● una fase 1 con pazienti adulti affetti da tumori solidi
● uno studio scout sulla popolazione pediatrica (da 1 a 21 anni)
● uno studio navigate che ha coinvolto indifferentemente pazienti adulti e pediatrici = studio di
fase 2 con età maggiore di 12 anni che avevano tumori solidi ma soprattutto avevano a
seguito di test ngs un gene di fusione ntrk.
lo studio navigate appartiene a una tipologia di studi sviluppati grazie allo studio dei farmaci
agnostici, chiamati bucket driver: si arruolano pazienti che hanno patologie diverse ma che hanno in
comune una mutazione genetica che è driver di tutte le varie patologie tumorali. il target terapeutico
non sarà più il tumore ma sarà la mutazione genetica!
nella fase registrativa si avrà come indicazione terapeutica registrata un tumore con fusione genica
dei geni rtk per pazienti che presentano una malattia avanzata o metastatica per la quale sia
controindicata l’asportazione chirurgica, o nei quali non vi sia alcuna opzione terapeutica
soddisfacente. non c’è alcun riferimento a dove sia localizzata la patologia tumorale perché
l'importante è che ci sia la mutazione! si può trattare un tumore cerebrale o delle vie biliari, in un
paziente adulto o pediatrico, rientrano tutte nell’indicazione.

questo farmaco è soggetto alla prescrizione sotto registro aifa: la prescrizione deve essere fatta da
centri autorizzati regionali, si rientra nei piani terapeutici, ma la particolarità di questa tipologia di
farmaci è che la prescrizione non avviene da un solo specialista (come solo l’oncologo) ma deve
essere effettuata da un'equipe multidisciplinare composta da oncologo, chirurgo, radiologo,
radioterapista, farmacista ospedaliero. si passa da una prescrizione specialistica a una prescrizione
multidisciplinare perché sono necessarie varie componenti di competenze per gestire un paziente in
trattamento con questo farmaco!

Farmacovigilanza
La farmacovigilanza è la scienza e le attività collegate all'identificazione, valutazione, conoscenza e
prevenzione delle reazioni avverse legate ai problemi collegate ai farmaci. è una definizione data
dall’OMS che dà un'idea della complessità della materia, materia che si occupa della sicurezza dei
farmaci. è un insieme di attività che fornisce in modo continuativo, per tutta la durata della presenza
del farmaco in commercio, le maggiori informazioni possibili sulla sicurezza dei farmaci per adottare
tutte le misure opportune per garantire che i farmaci presenti sul mercato presentino nelle
condizioni di utilizzo il rapporto rischio/beneficio favorevole nella popolazione

non esiste un farmaco che presenta nessun rischio, e anche durante l’approvazione ciò che si
valuta è che il profilo rischio/beneficio sia favorevole. l’obiettivo è che per tutta la permanenza del
farmaco sul mercato questo profilo si mantenga favorevole così come è stato valutato nella fase di
immissione in commercio

51
perché bisogna continuare a monitorare il farmaco nella fase post marketing?
● per valutare i rischi a lungo termine, perché uno degli aspetti legati alla sperimentazioni pre
marketing è che hanno un tempo limitato
● per la densità della popolazione
● perché determinate reazioni avverse possono presentarsi con una frequenza molto bassa,
quindi se si hanno un numero definito di soggetti nelle sperimentazioni è possibile che in
quel campione di popolazione non si sia manifestato quell’evento, mentre nella pratica
clinica l’evento si può manifestare
● perché negli studi clinici non erano stati inclusi specifiche categorie di popolazione che
potrebbero presentare un profilo rischio/beneficio non favorevole per quel farmaco: se si ha
un farmaco epatotossico e non è stato testato in pazienti con insufficienza epatica, nel
momento in cui viene commercializzato e prescritto in pazienti con lieve insufficienza o che
non sono a conoscenza della problematica si potrebbe verificare questa problematica
questo serve a gestire informazioni affinché possano essere messe in atto delle azioni per prevenire
che lo stesso evento si verifichi in altri soggetti. quindi la farmacovigilanza è anche l’adozione di
misure per lo più regolatorie che sono volte ad evitare che quell’evento si verifichi anche in altri
soggetti, come predisporre la modifica in un foglietto illustrativo (es controindicazione nei soggetti
che presentano una certa patologia o che utilizzano un certo farmaco concomitante)
anche le interazioni con altri farmaci sono da prendere in considerazione quando si considera la
popolazione generale, queste possono determinare delle reazioni avverse!

prima di arrivare alla farmacovigilanza che si conosce oggi sono passati dei secoli:

il primo esempio di danno da farmaco

lo si imputa al cloroformio, si
comincia ad indagare dal 1910 se
questo cloroformio avesse un profilo
rischio/beneficio favorevole. Nel
frattempo però continuava ad essere
utilizzato in inghilterra e in germania,
e dopo cento anni dallo sviluppo della
sostanza viene dimostrato che i casi di
morte conseguenti all’utilizzo del
cloroformio avevano un'incidenza
alta. l’incidenza rispetto all'utilizzo
dell’etere è più alta con l’uso del
cloroformio! hanno smesso di utilizzare come anestetico il cloroformio in quanto presentava
un rapporto rischio/beneficio sfavorevole rispetto all’etere

sulfanilamide = formulazione liquida di

sulfanilamide che impiega come
diluente glicole dietilenico

52
 aspirina = è stata individuata una
sottopopolazione nella quale il profilo
rischio/beneficio non era favorevole

talidomide = ha portato a una

modifica normativa, è considerata
l’esempio della partenza della
farmacovigilanza. Nel 1954 l’azienda
farmaceutica dopo che aveva
sperimentato il farmaco su circa 300
pazienti commercializza il farmaco.
oltre alla specialità medicinale che
veniva utilizzata come ipnotico
sedativo è stato commercializzato in
paesi europei ed extraeuropei (tranne
gli stati uniti) come anti nausea, e
veniva utilizzato molto nella fase di gravidanza. a seguito dell’utilizzo esteso del farmaco
iniziarono a nascere bambini con una malformazione che oggi viene definita come focomelia,
un incompleto sviluppo degli arti superiori e inferiori. causa di questa patologia è stata
l'assunzione del farmaco nella finestra teratogena, dal 34esimo al 50esimo giorno del
concepimento, quindi il periodo in cui maggiormente si manifesta la nausea ed emesi in
gravidanza. si stima nel mondo che in soli 4 anni di commercializzazione siano nati dai 10k ai
20k bambini affetti da focomelia.

ciò che inizio a far nascere il dubbio

che la nascita di questi bambini
potesse essere correlata al farmaco è
stato un articolo di un medico inglese
pubblicato su una rivista scientifica
famosa a livello mondiale in cui si
confrontavano tematiche scientifiche
e mediche: nell’articolo riporta che
aveva visto che le anomalie
congenite dei neonati avevano
un’incidenza tra l’1 e il 5%, ma aveva
verificato in tempi più recenti che
queste particolari anomalie avevano

53
 un’incidenza di circa il 20%: aveva notato una frequenza di comparsa dell'evento superiore
alla normalità. aveva notato che questa anormalità era correlata a bambini nati da donne che
avevano assunto talidomide. va a descrivere in cosa consiste l'anormalità, e chiede alla
comunità scientifica se qualcuno dei lettori avesse osservato simili anormalità nei bambini
partoriti da donne che avevano assunto il farmaco durante la gravidanza. questo avvenne nel
1961, e questo era l'unico strumento di comunicazione a livello mondiale in cui si potevano
raccogliere segnalazioni da altri clinici. incominciarono ad arrivare segnalazioni, ci fu uno
studio caso-controllo in cui si stimò che il rischio di sviluppare focomelia è 2000:1, e quindi
ovviamente questo causò il ritiro dal commercio del farmaco con conseguente crollo dei casi
di focomelia.

Il titolo dell’articolo esprime un

sospetto di una possibile
correlazione tra un evento e il
farmaco e il sospetto si basa su una
differente frequenza che il medico
rileva tra le anomalie congenite nei
bambini. non parla di focomelia ma
solo di anormalità perché il termine
fu coniato a seguito di questi eventi,
e aspetto importante è che chiede
se altri hanno rilevato la stessa
anormalità. si confronta con gli altri

dietilstilbestrolo = esempio importante

perché determina un tempo di latenza
tra la manifestazione dell’evento e
l’assunzione del farmaco da parte della
madre di oltre 20 anni. quindi è un
evento che si verifica in bambini nate
da donne che 20 anni prima durante la
gestazione avevano assunto questo
farmaco

son tanti i farmaci che nel corso della storia sono stati ritirati dal commercio per motivi di sicurezza:
● alcuni sono rimasti in commercio pochi anni come la talidomide
● nel caso della cerivastatina, simile alle altre statine in commercio, quando si somministrava in
associazione con ipolipidemizzanti determinava rabdomiolisi e morte di pazienti.
● nel caso di un vaccino tetravalente questo aveva un'incidenza di reazioni allergiche superiore
rispetto ad altri vaccini equivalenti, quindi si è deciso di ritirare dal commercio questo
vaccino perchè aveva un profilo rischio/beneficio sfavorevole

54
la farmacovigilanza è fondamentalmente prevenzione: lo scopo principale di una segnalazione di un
evento avverso è quello di condividere un'esperienza in modo che altri possano evitare che lo stesso
evento indesiderato accada nuovamente
gli obiettivi sono:

*ADR = reazioni avverse non note

le strutture di farmacovigilanza sono nate in momenti diversi:

➔ l’italia solo nel 2001 ha creato il database per la raccolta delle segnalazioni di
farmacovigilanza!

55
LEZIONE 13 (26/10)
EVENTO E REAZIONE: sono due concetti diversi
l’ evento è qualsiasi avvenimento sfavorevole che si verifica in concomitanza temporale con un
trattamento farmacologico senza però implicare un nesso causale con la terapia; mentre la reazione
avversa è una risposta ad un farmaco non desiderabile che si verifica a dosaggi normalmente
impiegati nell’uomo per la profilassi, diagnosi o terapia o per modificare funzioni fisiologiche
queste definizioni sono state date dall’organizzazione mondiale della sanità e sono state in parte
superate.
Rimane comunque una distinzione tra evento e reazione avversa: l’evento è qualunque evento
sfavorevole che si verifica dopo una terapia, ma non è detto che sia correlato alla terapia, ma implica
che ci sia almeno il sospetto di un nesso causale tra l’evento e la terapia.

es: pz assume penicillina e gli viene un’eruzione cutanea, prima di definire che quell’evento è
correlato all’assunzione della penicillina bisogna escludere altre cause (es alimenti) , perciò bisogna
fare una serie di valutazioni che ci permettono di stabilire che quell’evento è una reazione

Reazione avversa -> definizione recepita in italia il 30 aprile 2015 ( da imparare la vuole sapere
all’esame) : qualsiasi risposta nociva e non voluta di un medicinale, che si verifica a dosi
normalmente somministrate ma anche nei casi di sovradosaggio, uso off label , abuso ,errori nella
gestione del farmaco, ma anche nel caso di insuccesso terapeutico.
Quindi la normativa corrente si estende a tutti gli usi del farmaco, non soltanto quando vengono
usati secondo le indicazioni terapeutiche
Si potrebbe dire che le reazioni avverse al farmaco sono un sottoinsieme degli eventi, perché sono
quegli eventi per i quali è stata stabilita una relazione causale tra evento e terapia.

**! in poche parole: l’evento avverso non implica una causalità tra evento e terapia, mentre la
reazione avversa implica un nesso di causalità (ci deve essere una correlazione tra evento e terapia)
generalmente si stabilisce il nesso di causalità attraverso una diagnosi

Come si passa dall’evento avverso alla reazione avversa? tramite CAUSALITY ASSESSMENT
cioè quel processo che si permette di stabilire un nesso di causalità.
è un processo che si compone di vari elementi che devono essere valutati per stabilire se esiste un
nesso tra l’evento e il farmaco
il criterio principale è il criterio cronologico: se un evento compare dopo alcuni minuti o ore dalla
somministrazione del farmaco con buona probabilità l’evento è correlabile al farmaco e siamo in
presenza di una reazione avversa.
man mano che aumenta il tempo di latenza diminuisce la probabilità che l’evento sia correlato al
farmaco a quel punto la correlazione dipenderà dal tipo di evento ( es. talidomide gli effetti si
manifestano sul feto e non sulla madre che ha assunto il farmaco)
Ma se un evento è presente prima dell'assunzione di un farmaco difficilmente sarà una reazione
avversa.
Quindi la prima domanda che ci si fa nel processo di causality assessment è: “l’evento si è verificato
dopo l’assunzione del farmaco?”

Un altro elemento da considerare è che le reazioni avverse non sono specifiche (salvo rari casi) e
possono interessare qualsiasi organo o apparato: si parla quindi di multi-sistematicità; ad esempio la
cefalea ha una causa che può andare dalla tensione muscolare, patologia oculare , ipertensione o
può derivare dall’uso di un nitroderivato; quindi la cefalea possiamo ricondurla a cause iatrogene

56
(cause relative al farmaco) o non iatrogene. Quindi non è detto che un evento o un sintomo sia
necessariamente causato da un farmaco perché le reazioni avverse sono aspecifiche.
inoltre le razioni sono multi sistemiche quindi vuol dire che un farmaco può determinare l’insorgenza
di segni e sintomi in più organi e apparati (FANS danno luogo a disturbi gastroenterici, ma anche
cutanei e cardiovascolari)
**! quindi le reazioni avverse sono aspecifiche e multi sistemiche

Le reazioni avverse in base alla natura possiamo classificarle in 6 tipologie:

- A augmented: è dose dipendente (all’aumentare della dose aumenta la probabilità che si
verifichi la reazione), quindi è connessa l’azione farmacologica del medicinale (effetto tossico,
effetto collaterale) come la cefalea da nitroderivati. queste reazioni avverse sono correlate
all’attività farmacologica del farmaco stesso
- B bizzarre: sono dose indipendenti, quindi sono indipendenti dall’azione farmacologica,
possono essere su base allergica, immunologica, idiosincratica. sono inaspettate e
imprevedibili come lo shock anafilattico da penicilline
- C chronic o continuous: sono dose e tempo dipendenti e dipendono dall'accumulo o
dall’uso cronico del farmaco, come l'insufficienza renale da fans che è correlata ad un suo
cronico e continuo da fans
- D delayed: reazioni ad effetto ritardato, insorgono dopo un certo periodo di tempo. come ad
esempio gli effetti avversi dati dalla talidomide
- E end: cioè da sospensione della terapia, compare quando il farmaco è assunto per un certo
tempo prolungato, porta a reazioni avverse conosciute. (come la sindrome da astinenza da
oppiacei, se si interrompe bruscamente si verifica la sindrome da astinenza o effetto
rebound)
- F failure: fallimento terapeutico che a tutti gli effetti è una reazione avversa, è la
conseguenza di un trattamento inefficace. spesso è causato da un interazione tra farmaci (es
contraccettivi orali e iperico, che determina una più veloce metabolizzazione dei
contraccettivi orali e quindi una veloce eliminazione che porta ad una perdita di efficacia)

Le reazioni avverse possono essere classificate anche in base alla frequenza :

- molto frequente: quando la reazione si verifica in più di un soggetto su 10 (ipoglicemia da
antidiabetici orali)
- frequente: quando la reazione si verifica da 1 su 10 a 1 su 100 (tosse da ace inibitori o
emorragia da anticoagulanti orali)
- infrequenti: quando si verificano tra 1 soggetto su 100 a 1 soggetto su 1000 (ipotensione
ortostatica da alfa bloccanti)
- rara: quando compare da 1 soggetto su 1000 a 1 soggetto su 10000 (rabdomiolisi da statine)
- molto rara: quando si verifica in meno di 1 soggetto su 10000 (osteonecrosi della mandibola
causata da bifosfonati)
Nelle reazioni rare o molto rare è improbabile che questi effetti avversi si siano verificati negli studi
pre registrativi, quindi solo nel post marketing quando i destinatari del farmaco sono una grande
quantità si possono riscontrare queste reazioni avverse.

Un altro aspetto per classificare le reazioni avverse è in base alla gravità:

severità e gravità spesso sono usati come sinonimo, ma in realtà il significato è completamente
diverso
la gravità è la rilevanza clinica di un evento (e corrisponde al termine seriousness) come l’infarto
miocardico

57
mentre l’intensità che è legata all'intensità (severity) in questo caso si può avere una reazione più o
meno intensa come ad esempio l'onicomicosi severa che anche se è severa non è grave perchè non
ha una grande rilevanza clinica
**! nella farmacovigilanza viene valutata la gravità
es: la trombosi venosa profonda può riguardare un vaso degli arti inferiori, l’aorta, carotidi , ma in
ogni caso è un evento clinicamente rilevante perché le conseguenze possono essere rilevanti per un
pz, ma può essere di intensità differente a seconda del numero e dei tipi di vasi che va ad occludere.
mentre il prurito non è grave perchè non ha conseguenze cliniche importanti, anche se è diffuso non
è grave.

Esistono però reazioni avverse che a prescindere vengono definite gravi: se è fatale, ha provocato o
prolungato l’ospedalizzazione del pz, ha provocato invalidità permanente o ha messo in pericolo di
vita il pz.
vengono anche definite gravi reazioni che riguardano anche l’important medical event (IME) cioè un
evento che a giudizio dell’ente regolatorio europeo è considerato grave a prescindere da chi osserva
l’evento, quindi anche se un soggetto osservatore ritiene che l’evento non sia grave viene lo stesso
considerato grave perché è presente nella lista IME, viene riportata la mancanza di efficacia per
alcuni prodotti come farmaci salvavita, contraccettivi o vaccini

Quando viene definita inattesa una reazione?

vengono definite inattese quelle reazioni che non sono presenti nel riassunto caratteristiche prodotto
di cui non è riportata la natura, la gravità o l’esito. vuol dire che non è mai stata rilevata quella
reazione avversa.
quindi in questo caso diventa importante la segnalazione per acquisire maggiori informazioni sulla
sicurezza del farmaco

Le reazioni avverse vengono classificate anche sulla base della evitabilità/prevedibilità:

- Certamente evitabili: reazioni note e documentate in letteratura che sono dovute ad un
trattamento non appropriato in base alle attuali evidenze di buona pratica clinica.
es: un pz con storia documentata di allergia alle penicilline, se somministriamo la penicillina
è prevedibile che abbia una reazione allergica
- Potenzialmente evitabili: reazione che poteva essere evitata conoscendo le possibili
interazioni tra farmaci
es: si conosce l’interazione tra contraccettivo e iperico, se vengono somministrati in
concomitanza diminuisce l’effetto del contraccettivo, quindi si poteva evitare
- inevitabili: si potevano evitare se ci fossero state maggiori le conoscenze scientifiche, come
le reazioni di tipo B bizzarre

Evitabilità delle reazioni:

esistono degli algoritmi che ci permettono di definire se una reazione allergica è evitabile o no
vanno poste 3 domande:
1. era presente un anamnesi di allergia o precedenti reazioni al farmaco? se la risposta è SÌ,la
reazione era evitabile
2. il farmaco coinvolto era inappropriato per la condizione clinica del paziente? cioè se noi
sappiamo che il pz ha un'ulcera peptica e gli viene dato un anticoagulante è molto probabile
che quel pz abbia un emorragia
3. la dose, la via di somministrazione erano inappropriate per l'età, il peso o il tipo di patologia
del pz?

58
se invece la risposta a queste domande è negativa si passa ad un ulteriore approfondimento

Per collegare un evento a un farmaco e quindi per stabilire che siamo in presenza di una reazione
avversa è necessario stabilire la RELAZIONE DI CAUSALITA’
quali sono le domande a cui si deve rispondere quando si fa un causality assessment?
- il farmaco può causare questo evento? c’è una plausibilità farmacologica sull’evento
- il farmaco ha provocato in questo paziente questo effetto avverso?
- il farmaco potrà in futuro causare lo stesso evento avverso? (quali possono essere le misure
preventive per prevenirlo?) bisogna capire se questo effetto si è verificato solo in questo
paziente o è da correlare al farmaco
Il causality assessment vuole anche rispondere alla domanda su quanto è probabile che questo
farmaco abbia causato questo problema in questo paziente.
stabilendo un causality assessment non si arriva mai ad un grado di certezza assoluto, ma è
l’espressione di una probabilità che quell’evento sia stato causato da quel farmaco e che sopratutto
che quell’evento sia legato in maniera aspecifica a quel farmaco; per fare questa correlazione occorre
fare una diagnosi differenziale cioè bisogna andare ad escludere tutte le altre cause che potrebbero
aver portato a quella reazione avversa e quindi lasciare come unica probabilità la correlazione tra
evento e il farmaco.
Riprendendo l’esempio della reazione allergica: quando si ha una reazione allergica causata
dall’assunzione del farmaco, devo andare ad escludere che vi siano altre cause (alimentari,
detergenti) che possono aver causato la medesima manifestazione della reazione allergica -> questo
processo di esclusione di altre cause si chiama analisi differenziale.

Difficoltà del causality assessment: complessità della natura dell’evento , variabilità clinica
individuale, se il pz è in politerapia o ha una comorbidità
es: quando si fanno i vaccini in età pediatrica soprattutto in quelli molto piccoli, nelle ore dopo il
vaccino iniziano a piangere e questo può essere sintomatico di vari aspetti, può avere dolore,
sensazione di malessere o semplicemente può avere fame e quindi il pianto può essere derivante da
altre cause
come si può fare il causality assessment? si può fare con un singolo esperto, un gruppo di esperti
oppure ci si affida ad algoritmi decisionali che permettono di classificare la probabilità che
quell’evento sia stato causato da quel farmaco.

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Aspetti del causality assessment comuni a tutti i metodi di valutazione: ci sono degli aspetti
- Intrinseci cioè quindi la plausibilità farmacologica (cinetica, dinamica, struttura chimica) e fattori
legati al paziente (co-morbidità, indicazione, alterazione del metabolismo)
- Estrinseci : letteratura e specificità della patologia
quindi quando viene fatto un causality assessment bisogna valutare sia dei fattori legati al caso
specifico quindi al farmaco e allo specifico paziente che fattori legati a informazioni che possono
venire dalla letteratura
dato che anche in questo caso si usa un algoritmo bisogna rispondere ad alcune domande

**! la certezza nel causality assessment non esiste

perchè nelle varie ipotesi che sono state fatte di causality assessment l’algoritmo decisionale è quello
più efficace? perché diminuisce le variabilità individuali, è riproducibile ed è semplice e veloce.

es: si presenta un paziente in farmaci che lamenta un eritema cutaneo al braccio, a quel punto il
farmacista fa un causality assessment mentale perchè inizia a fare una serie di domande: ha preso
qualche farmaco? si è esposto al sole? ha usato una crema particolare? etc -> perciò il farmacista fa
una diagnosi differenziale; in base alle risposte se per esempio ha usato un farmaco si va a vedere
sulla scheda tecnica del farmaco se può dare quella reazione avversa, si va a controllare una
plausibilità farmacologica -> si cerca una possibile correlazione tra l’eritema cutaneo e i dati in
letteratura. Successivamente potrebbe essere richiesto se quell’evento si era già verificato in passato.
tutte queste domande che vengono rivolte al paziente non sono altro che il causality assessment che
tiene conto di fattori intrinseci ed estrinseci.
**! il causality assessment quindi viene fatto da chi osserva l’evento come un farmacista, ma viene
fatto anche a livelli successivi (enti di controllo) per stabilire che tutti quegli eventi sono correlati a
quel farmaco e quindi che azioni regolatorie devono essere prese in modo tale da prevenire che lo
stesso evento possa verificarsi ancora

→esistono diversi tipi di algoritmi decisionali, i due più usati in ambito di farmacovigilanza sono:
l’algoritmo di N-Naranjo e WHO (organizzazione mondiale della sanità)

Algoritmo di N-Naranjo: è incentrato su case report (descrizione del caso di tipo medico), viene
attribuito un punteggio in base alla risposta
all’aumentare del punteggio aumenta la probabilità che l’evento sia correlato al farmaco

60
se si raggiunge un punteggio
- superiore o uguale a 9 = altamente probabile
- 5-9= altamente probabile
- 1-4= possibile
- minore di 0 =dubbio

Algoritmo WHO: è stato sviluppato in collaborazione tra tutti i centri nazionali di farmacovigilanza
si basa sulla scheda di segnalazione e sulle informazioni riportate all’interno della scheda di
segnalazione.
viene dato meno peso alla letteratura (fattori estrinseci), ma comunque anche con questo algoritmo
si ha un espressione della probabilità tra evento e farmaco

61
con questo algoritmo andando avanti con le domande si iniziano ad escludere altre cause e vengono
aggiunti elementi che correlano evento e farmaco.
Può essere usato in caso di valutazione veloce perchè è più semplice

esempio: uomo di 54 anni in terapia con amoxicillina clavulanato , dopo la prima somministrazione
ha uno shock anafilattico e ricovero ospedaliero. inoltre non sono stati segnalati farmaci
concomitanti o condizioni predisponenti
seguendo l’algoritmo poniamo delle domande e confrontiamo di due algoritmi

con l’algoritmo di N-naranjo arriviamo a 6 punti (incerta) mentre con l’algoritmo WHO arriviamo a
certa il che vuol dire che non è detto che i due algoritmi decisionali portino allo stesso risultato

→ Perchè viene fatto il causality assessment? Viene fatto per la “ricerca del segnale” cioè si cerca di
raccogliere tutte le segnalazioni per vedere se ci può essere un segnale di sicurezza aggiuntivo su
quel farmaco.
Quindi il segnale viene generato dall’insieme di tutte le reazioni avverse che pongono un dubbio
all’ente regolatorio e questo inizia a fare ulteriori indagini.
Ovviamente prima di fare le indagini, l’ente regolatore deve verificare che le reazioni avverse siano
realmente valide (quindi se esprimono una potenziale correlazione), in conclusione questi algoritmi
vengono usati per selezionare le varie segnalazioni e ottenere quindi solo segnalazioni valide, infatti,

62
vengono escluse dall’analisi dell’ente regolatorio tutte quelle segnalazioni che per effetto
dell’algoritmo sono dubbie o inclassificabili → viene eliminato il rumore di fondo

**! domanda esame: quali sono gli elementi che ci permettono di fare il causality assessment?
criterio cronologico, risultato del the challenge ( si intende scomparsa della reazione fino alla
sospensione del farmaco) ed eventuale rechallenge (ricomparsa della reazione dopo aver
somministrato il farmaco), necessità di effettuare una diagnosi differenziale, dati della letteratura che
ci supportano in pregressi eventi simili

LEZIONE 14 (30/10)
Meccanismi con cui si manifestano le reazioni avverse.
Le reazioni avverse vengono suddivise in:
1. reazioni avverse causate dalla formulazione farmaceutica. All’interno della formulazione,
oltre al p.a ci sono eccipienti che possono determinare risposte indesiderate. Un esempio è il
tiomersale, contenuto nei vaccini, che ha causato neurotossicità dopo somministrazioni
multiple.
2. Reazioni avverse causate dalla farmacocinetica. Le reazioni avverse possono essere causate
da alterazioni di una delle fasi ADME. Queste alterazioni possono essere indotte da fattori
endogeni del paziente (es alterazione della clearance, che comporta un inadeguata
escrezione con conseguente tossicità) o fattori esogeni come altri farmaci, alimenti o
sostanze d’abuso (l’alcol altera il metabolismo di molti farmaci).
Ogni singola fase farmacocinetica può subire alterazioni da diversi fattori, e in certi casi ciò
causa l’insorgenza di reazioni avverse.
● Fattori che alterano l’assorbimento: La presenza di alimenti influenza la quantità di
farmaco assorbito e la velocità di assorbimento del farmaco, in quanto gli alimenti
influenzano il pH gastrico, le secrezioni gastroenteriche, la motilità intestinale e il
flusso ematico. Inoltre gli alimenti possono competere con i farmaci per la superficie
assorbente. Alterazioni della flora batterica intestinale riducono l’assorbimento di
alcuni farmaci.
● Fattori che alterano la distribuzione: la principale interazione è il legame con le
proteine plasmatiche, che rappresentano il veicolo di trasporto dei farmaci
nell’organismo, e per effetto dello spiazzamento possono causare una maggiore
concentrazione di farmaco in forma libera, che determina una maggiore risposta
incrementando l’effetto farmacologico
● Fattori che alterano il metabolismo: la maggior parte dei farmaci viene
metabolizzata a livello epatico tramite 2 fasi, funzionalizzazione e coniugazione,
finalizzate ad inattivare il farmaco. I fattori che alterano il metabolismo epatico sono:
flusso epatico, malattie epatiche, età, fattori genetici (soggetti con ipo/iper
espressione degli enzimi epatici: lento-acetilanti etc) e interazioni tra farmaci. Non in
tutti i casi le interazioni hanno un effetto negativo, come ad esempio l’utilizzo di
acetilcisteina in caso di intossicazione da paracetamolo, o l’uso di naltrexone per
risvegliare il paziente dall’anestesia, quindi non tutte le interazioni sono clinicamente
rilevanti.
I fattori che invece possono determinare interazioni clinicamente rilevanti sono:
numero dei farmaci utilizzati, durata della terapia con farmaci che interagiscono tra
loro (interazioni prolungate hanno un impatto diverso rispetto ad interazioni
sporadiche), etc. Quindi la polifarmacoterapia è un problema rilevante, in quanto in

63
 media gli anziani assumono 6-7 farmaci contemporaneamente, aumentando il
rischio di interazioni clinicamente rilevanti. È quindi sempre indispensabile effettuare
una ricognizione farmacologica soprattutto quando il paziente passa dal setting
domiciliare con terapia cronica al setting ospedaliero con terapia acuta per un evento
che si è verificato nel paziente: l’assunzione di un farmaco per risolvere l’evento
acuto può interagire con i farmaci della terapia cronica, quindi in tutti i cambi di
setting del paziente è necessario effettuare la ricognizione farmacologica per
valutare eventuali interazioni tra farmaci (ci si riferisce soprattutto alla popolazione
over 65).

Meccanismi alla base di interazioni con rilevanza clinica:

- Ci sono farmaci che hanno una curva dose-risposta ripida, ovvero un piccolo aumento di
dose causa una notevole variazione della risposta che può dimostrarsi tossica.
- Farmaci con basso indice terapeutico: ad esempio l'aumento della concentrazione ematica
di digossina provoca facilmente emesi, mentre l’aumento della concentrazione ematica di
anticoagulanti può provocare emorragie.
- Le interazioni possono derivare da farmaci che ad esempio hanno elevata affinità per le
proteine plasmatiche, e spiazzano farmaci precedentemente legati alle pp i quali aumentano
di concentrazione causando effetti tossici.
- Farmaci induttori o inibitori enzimatici.
- Farmaci che modificano la funzione renale

Tipologia di interazioni:
● Interazioni chimico fisiche dirette
○ interazioni tra un farmaco e la soluzione per iniezione endovenosa
○ interazioni tra due farmaci nella stessa soluzione (più di un farmaco somministrato in
vena contemporaneamente).
● Interazioni farmacocinetiche
○ interazioni a livello dell’assorbimento GI: possono avvenire interazioni chimico
fisiche dirette prima dell’assorbimento del farmaco (es legame con tetracicline e il
calcio), oppure interazioni che influenzano i fattori che determinano l’assorbimento
(farmaco parasimpaticolitico rallenta la motilità GI rallentando l’assorbimento di un
altro farmaco che viene assorbito a livello GI; farmaco antiacido può ridurre
l’assorbimento di un farmaco acido in quanto aumenta il pH gastrico).
○ Interazioni a livello del legame con le pp: la quota legata e la quota libera sono in
equilibrio tra loro, ma la quota legata può essere suscettibile al fenomeno dello
spiazzamento da parte di un altro farmaco che ha maggiore affinità di legame con le
pp, causando un disequilibrio tra la forma legata e la forma libera di farmaco. Lo
spiazzamento assume una rilevanza clinica solo se il farmaco interessato ha uno
spiazzamento maggiore del 90%, e se ha un basso V di distribuzione apparente
(significa che ci sono elevate concentrazioni in determinati siti corporei). I farmaci
che possono determinare lo spiazzamento sono:
■ WARFARIN
■ FENITOINA
■ TOLBUTAMIDE
I farmaci soggetti a spiazzamento sono:
■ Sulfamidici
■ Salicilati

64
 ○ Interazioni a livello del metabolismo epatico: molti farmaci e sostanze presenti
nell’ambiente si comportano da induttori degli enzimi preposti al metabolismo
epatico. L’induzione aumenta il metabolismo dello stesso induttore, di altri farmaci
contemporaneamente somministrati, e di sostanze endogene (es il cortisolo).
L’induzione enzimatica si riduce riducendo la somministrazione dell’agente induttore.
Es. Il warfarin viene metabolizzato a livello epatico, e il fenobarbitale aumenta il
metabolismo di primo passaggio determinando una riduzione della quantità di
farmaco attivo (warfarin), e ciò comporta una riduzione dell’effetto farmacologico del
warfarin la cui concentrazione risulta essere inferiore rispetto a quella necessaria per
interagire con il sito bersaglio.

Altre sostanze e farmaci si comportano da inibitori enzimatici, inibendo quindi il metabolismo

epatico, con conseguente aumento della concentrazione di altri farmaci. Il succo di pompelmo
riduce il metabolismo di primo passaggio di molti farmaci tra cui la ciclosporina: farmaco molto
usato nelle malattie autoimmuni, di prima linea per artrite reumatoide, terapia per rigetto post
trapianto etc. Il succo di pompelmo aumenta il livello di ciclosporina determinando l'aumento del
suo effetto.

● Interazioni a livello dell’escrezione renale

○ Alterazioni del pH possono alterare il meccanismo di eliminazione e riassorbimento
del farmaco a livello renale. Alcalinizzando le urine (con sodio bicarbonato), i farmaci
di natura acida vengono escreti più velocemente, mentre l’escrezione della timidina
e di farmaci a carattere basico può diminuire.
○ L’alterazione dei meccanismi di trasporto attivo: a livello tubulare ci sono due
meccanismi di trasporto attivo, uno per gli acidi e uno per le basi. Non sono selettivi,
quindi ioni organici con stessa carica competono per questo trasporto.
Es. Co-somministrazione di ibuprofene e metotrexato: l’ibuprofene riduce la
secrezione di metotrexato competendo con i meccanismi di trasporto attivo, e ciò
causa un aumento di metotrexato a livello del sito bersaglio.
● Interazioni di tipo farmacodinamico
○ Antagonismo sullo stesso sito d’azione (antagonismo recettoriale)
○ Sinergismo sullo stesso sito d’azione
○ Sinergismo funzionale (sommazione degli effetti su bersagli diversi, es. farmaci
psicotropi: oppiacei e ansiolitici agiscono su diversi bersagli, ma la somma dei loro
effetti può causare anche depressione respiratoria).
○ Interazioni indirette: un effetto farmacologico/tossico del farmaco A, altera l’effetto
farmacologico/tossico del farmaco B, ma i due effetti non sono tra loro correlati. Es
assunzione concomitante di aspirina (antiaggregante) e warfarin (anticoagulante)
causa un effetto di sommazione che potenzia l’effetto anticoagulante del warfarin.
Un’interazione di tipo farmacodinamico è il prolungamento del tratto QT dell’ECG. Il tratto
QT rappresenta la fase della ripolarizzazione dei ventricoli. Un prolungamento di questo
tratto determina un ritardo della ripolarizzazione dei ventricoli: è una forma di aritmia. Vi è
un inibizione del flusso degli ioni K e un ritardo dell’ inattivazione dei canali Na. Il
prolungamento del tratto QT può portare alla torsione di punta, evento letale.
L’allungamento del tratto QT può derivare da fattori genetici, fattore correlati a una
condizione pregressa di patologia cardiaca del paziente, ipokaliemia, ipomagnesemia,
insufficienza d’organo (renale, epatica), blocco del citocromo cp3a4 (enzima che metabolizza

65
 molti farmaci), co-somministrazione di farmaci che hanno come effetto avverso il
prolungamento del tratto QT. Non solo i farmaci antiaritmici causano questo effetto (in cui il
prolungamento di QT è dovuto al loro meccanismo d’azione), ma anche farmaci che agiscono
con altri meccanismi d’azione, come i macrolidi, chinoloni, antibiotici, antidepressivi,
antipsicotici, che non agiscono sulla frequenza del battito cardiaco.
Il prolungamento del tratto QT è un’interazione che rientra nelle interazioni di tipo indiretto,
in quanto si sommano gli effetti tossici del farmaco.

3. Reazioni avverse causate dalla farmacodinamica

4. Reazioni avverse su base immunologica

LEZIONE 15 (31/10)
ESERCITAZIONE

LEZIONE 16 (06/11)
Farmacovigilanza attiva e passiva
Quando si svolge una raccolta di eventi in modo sistematico si mette in atto un sistema di
sorveglianza. ci possono essere varie fonti che si possono utilizzare per acquisire questa serie di dati:
studi epidemiologici (es studi osservazionali), campioni di popolazione (questionari/interviste che
servono per raccogliere informazioni), database amministrativi (come i registri aifa, database che
contengono dati amministrativi per quanto concerne le caratteristiche dei pazienti ma che
rappresenta anche un database clinico che contiene informazioni sul farmaco e sulle eventuali
reazioni avverse), e sistemi che si popolano in seguito alla comparsa di un evento.
in questo contesto si inseriscono le segnalazioni spontanee di reazioni avverse, un insieme di
descrizioni della comparsa di eventi sfavorevoli fornita da un osservatore a seguito di un sospetto
legame causale con l’assunzione di uno o più farmaci in uno specifico paziente.
➔ ritorna il concetto del sospetto, non certezza, e del nesso di causalità: quando si ha il
sospetto che esista un nesso di causalità tra un evento e un farmaco.

le good vigilance practice delll’ema definiscono la segnalazione spontanea come una comunicazione
non sollecitata che descrive uno o più sospette reazioni avverse in un paziente che ha ricevo uno o
più farmaci al di fuori di uno studio, quindi al di fuori del rct o di un sistema di raccolta dei dati: si
parla di segnalazione spontanea per tutti quegli eventi che insorgono nella pratica clinica, non si
parla di segnalazione spontanea quando si sta facendo rct (questo caso segue un'altra procedura). si
parla quindi della fase post marketing, quindi tutto ciò che accade dopo l’autorizzazione
all’immissione in commercio del farmaco.
se si parla di un rct di fase 4 non si compie una segnalazione spontanea, perché questo è a tutti gli
effetti un rct anche se viene effettuato dopo l'immissione in commercio. è una comunicazione
relativa all’insorgenza di una reazione avversa che si sospetta si sia verificata dopo l’assunzione del
farmaco!
la certezza che l’evento sia correlato al farmaco non è possibile averla. si hanno diversi gradi di
probabilità che un evento sia collegato al farmaco: gli algoritmi come quello dell’oms esprimevano
infatti una probabilità non una certezza, quindi nel dubbio va sempre segnalato un sospetto piuttosto
che taciuto (perché nel secondo caso non si ampliano possibili conoscenze in ambito di sicurezza dei
farmaci)

le segnalazioni spontanee vengono trasmesse attraverso un insieme strutturato di informazioni che

riguardano: un paziente, un osservatore, più eventi, più farmaci. sono gli elementi essenziali di una

66
segnalazione di reazione avversa e affinchè sia valida una segnalazione è necessario quindi avere 4
elementi fondamentali:
● un paziente
● un segnalatore
● un evento
● un farmaco
se non ci sono tutti e 4 questi elementi non è considerata valida una segnalazione di sospetta
reazione avversa!
perchè si effettuano le segnalazioni? per l’identificazione di nuove tipologie di eventi e quindi
generazione dei segnali di allarme (segnali = evidenze che emergono agli enti regolatori e che vanno
poi indagati per esempio attraverso degli studi osservazionali)

esempio: una popolazione assume un farmaco x. di tutta questa popolazione in una parte si verifica
l’insorgenza di un evento, ma solo di una piccola parte di pazienti in cui si verifica l’evento viene fatta
una segnalazione di reazione avversa, perché sono quegli eventi che sono osservati e per il quale
nell’osservatore sorge il dubbio che vi sia una relazione causale tra l’evento e il farmaco e vengono
segnalati. per cui il rapporto tra k2 e k1 sarà l’incidenza della reazione avversa, il rapporto tra il
numero di segnalazioni dell’insieme più piccolo e k2 sarà detto tasso di segnalazione. (il problema è
che non ha spiegato cosa sono k2 e k1)
➔ il sistema delle segnalazioni si applica alla fase post marketing e non alla fase di rct
(sperimentale)!

ci sono delle differenze tra le segnalazioni spontanee che insorgono nella fase post marketing e le
segnalazioni degli eventi che invece insorgono nel corso di uno studio osservazionale:
● rappresentatività = nelle segnalazioni spontanee non si hanno criteri di selezione, perché in
un qualunque soggetto che sta prendendo il farmaco in un momento x della sua terapia può
insorgere l’evento. viceversa negli rct si ha un criterio stringente di selezione in base ai criteri
di inclusione ed esclusione dei pazienti che vengono inclusi nello studio
● negli rct i pazienti sono sottoposti a dei follow up, quindi si va in maniera puntuale a
verificare se si sono verificati degli eventi. in un paziente che prende un farmaco in un
periodo x, l'evento può insorgere in un qualunque momento e non è detto che quel
momento sia osservato dal medico, dal farmacista, dagli infermieri. anche l’attenzione e
l’accuratezza che viene data nell’osservazione dell’evento è diversa in una segnalazione
spontanea rispetto agli eventi che insorgono negli rct
● grazie però al fatto che non vi sia una possibilità di rilevare in modo puntuale la reazione
avversa nelle segnalazioni spontanee, si riesce maggiormente a generalizzare l’evento
rispetto di uno studio rct. ma proprio perché ci si basa sulla spontaneità si ha un problema di
sotto-notifica: non tutti gli eventi che si manifestano nella popolazione sono segnalati. si ha
quindi un problema di sotto-segnalazione!
● se si ha un evento poco frequente, maggiore sarà il numero di soggetti che devono essere
trattati con quel farmaco affinché quell’evento abbia luogo. Ci sono eventi che non potranno
verificarsi nella fase rct pre marketing perché il numero di soggetti è limitato, e questi eventi
necessitano almeno di 15 mila soggetti per potersi presentare, pur mantenendo una
probabilità di comparsa inferiore a 1. la differenza tra gli eventi che si verificano negli rct e
nel post marketing attengono anche alla numerosità dei soggetti e quindi alla probabilità
che si verifichi un evento particolarmente raro. negli studi rct compariranno gli eventi
avversi più frequenti, quindi da ciò nasce l’esigenza di avere una sorveglianza post marketing
costante, perché sono stati visti solo una parte di eventi nel pre marketing, quindi si ha

67
 comunque un profilo valido di sicurezza del farmaco ma non si conosce del tutto la sicurezza
di un farmaco. la farmacovigilanza dura per tutta la vita naturale del farmaco in commercio
perché si avrà sempre necessità di verificare questi eventi, oppure si può avere avuto una
certa frequenza di presentazione degli eventi nel pre marketing ma poi nel post marketing il
numero dei soggetti è maggiore e si vede che la frequenza cambia: se cambia la frequenza
può cambiare anche il profilo rischio-beneficio del farmaco e si può arrivare a valutare che
questo profilo non è più lo stesso della fase registrativa. si va quindi ad inserire delle
indicazioni d’uso oppure arrivare al ritiro dal commercio.

Nel ciclo di vita di un medicinale si ha la fase pre clinica, gli rct, l’immissione in commercio e la fase
post marketing che coincide con la pratica clinica. Quando un farmaco viene immesso in commercio
inizia la sua sorveglianza, cioè si verifica se nella pratica clinica il farmaco conserva il profilo di
sicurezza che era stato valutato nella fase pre marketing. si possono fare due tipi di sorveglianza:
● passiva = si raccolgono gli eventi che si manifestano, vengono spontaneamente segnalati e si
genera il segnale di allarme, cioè quell'attenzione rispetto a un evento correlato a un
farmaco che va ulteriormente indagato a livello regolatorio
● attiva = attivare studi clinici farmacoepidemiologici, quindi studi osservazionali (studi
retrospettivi o casi controllo) oppure studi prospettici (quindi di coorte, che permettono di
valutare da ora in avanti quante volte si presenta l’evento tra popolazione esposta e non
esposta). Questo tipo di sorveglianza attiva permette di andare a quantificare il rischio: nel
caso della talidomide, il rischio di sviluppare focomelia era 20mila a uno, quindi è stato
quantificato il rischio di quell’evento specifico rispetto al farmaco.
la differenza tra i due tipi di farmacovigilanza è che una raccoglie e rimane in attesa dell’evento ed
eventualmente va ad indagare in un secondo step, cioè con il segnale di allarme e successiva
aggiunta di studi farmacoepidemiologici. quella attiva si propone di andare ad indagare in maniera
specifica una correlazione quantificando in termini di rischio.

una segnalazione spontanea non dà nessuna informazione sul profilo di rischio/beneficio del
farmaco, serve per eventualmente generare un segnale che deve essere poi ulteriormente indagato.
occorrono degli studi di tipo farmacoepidemiologico per andare eventualmente a quantificare il
rischio e verificare se modificare il profilo rischio/beneficio del farmaco. la comparsa di una reazione
avversa non presuppone che il farmaco non sia sicuro: intanto deve essere stabilito il nesso causale,
cosa che nella fase di osservazione non può essere fatta, poi bisogna vedere quante reazioni avverse
si sono verificate nello stesso modo e quindi quantificare il rischio: questo può essere fatto solo negli
studi metodologicamente corretti, che sono gli studi osservazionali

i processi implicati nell’attività di sorveglianza sono:

● analisi = deve essere prima identificata la coppia farmaco-reazione, deve essere quantificata,
dev’essere valutata
● una volta valutata si passa alla fase di gestione del rischio del farmaco

Quali sono le misure che possono dare un contenimento dei rischi?

● per esempio le donne che assumono talidomide non devono essere in gravidanza per
prevenire il rischio teratogeno
● Ci deve essere una fase di comunicazione del rischio, dove tutti coloro che sono utilizzatori e
prescrittori del farmaco devono essere informati sui rischi.

68
 ● infine la fase di prevenzione del rischio, nel caso della talidomide la prevenzione viene fatta
inserendo i medicinali contenenti talidomide in un registro di monitoraggio aifa ed
effettuando un test di gravidanza ai pazienti che assumono talidomide ogni 7 giorni.
nella pratica clinica si hanno molti case-report, quindi persone che raccontano gli eventi che si sono
verificati, ma il case-report non ha una capacità di identificare il rischio o comunque di quantificare il
rischio. occorre un processo di ricerca, consolidamento e verifica del segnale. è un processo
scientifico che parte da un evento ma porta a una quantificazione del rischio!
le segnalazioni valide sono quelle che hanno almeno un segnalatore identificabile, un paziente,
una reazione avversa e un farmaco sospetto. è necessario qualcuno che abbia osservato l’evento,
che sarebbe il segnalatore e questa è una condizione imprescindibile: chi ha osservato l'evento lo
può descrivere, oppure ha avuto il sospetto che l’evento sia correlato al farmaco. non si può
analizzare il database e trovare la correlazione! ci vuole inoltre il paziente fisico, un farmaco sospetto
e un evento! se non ci sono questi elementi qualunque algoritmo di causalità non può essere
applicato
➔ non sono considerate valide schede che riportano la reazioni avversa non specificata,
ospedalizzazione o morte improvvisa (la morte è sempre un esito della reazione, non è mai
la reazione, così come l'ospedalizzazione è sempre un esito di una reazione grave che
richiede quindi ospedalizzazione) o nessuna reazione avversa perché li l’evento non si è
manifestato.

ITER DI SEGNALAZIONE DI REAZIONE AVVERSA

● si ha un paziente che assume un medicinale e si verifica una reazione avversa
● il medico o un altro operatore sanitario o il cittadino stesso segnala la reazione avversa con
una tempistica ben precisa (dal momento in cui si è venuti a conoscenza della reazione
avversa):
○ 36 ore per i farmaci biologici
○ 2 giorni per tutti gli altri farmaci
● si genera una segnalazione: ci deve essere quindi un paziente identificabile per cui si
aggiungono iniziali, sesso, data di nascita, età. si aggiunge il farmaco sospetto, la reazione
avversa e il segnalatore. è importante segnalare ogni volta che si sospetta che il farmaco
possa aver causato un effetto non voluto nelle indicazioni autorizzate e non (uso off label),
anche quando si ha abuso, overdose, errore terapeutico. se si ha assunzione incongrua di un
medicinale ma questo non determina l'insorgenza di reazione avversa questo non va
segnalato, perché manca l’elemento di presenza dell’evento. altro elemento importante è la
qualità e la concretezza delle informazioni per valutare il nesso causale tra farmaco e
reazione avversa: più sono le informazioni, più sono qualitativamente rilevanti, maggiori
sono gli elementi che possono essere utilizzati a livello regolatorio per stabilire il nesso di
causalità.
● è possibile segnalare online accedendo al sito di aifa (sezione di segnalazione per cittadini e
per operatori sanitari)

come si compone una scheda di segnalazione avversa?

● parte relativa all’anagrafica del paziente = data di nascita, sesso, peso, altezza, ed è
obbligatorio riportare almeno uno di queste informazioni. se si tratta di una donna in
gravidanza bisogna inserire se si trova in gravidanza e se si ipotizza che ci possa essere un
effetto teratogeno. è importante capire in quale fase della gestazione la paziente ha assunto
il farmaco

69
● descrizione della storia clinica, breve anamnesi del paziente, e se è presente una condizione
concomitante e predisponente che può esporlo all’evento (questo diminuisce la probabilità
che l'evento sia causato dal farmaco, perchè vuol dire che ci sono cause alternative). sezione
importante dove si cerca di correlare il farmaco all’evento. se sono disponibili è opportuno
inserire una cronologia degli interventi chirurgici del paziente
● sezione relativa alla descrizione delle reazioni avverse, si compie inizialmente una
descrizione chiara più discorsiva delle reazioni avverse. la descrizione deve eventualmente
riportare se ci si trova in presenza di abuso, misuso, uso off label, overdose, esposizione
professionale, errore terapeutico. è poi necessaria una descrizione analitica della reazione
avversa, dove si inserisce la data di fine dell’evento, e una serie di dati relativi ad ogni
reazione avversa: se si ha dolore toracico, dispnea, ittero, si descrive in forma corsiva
inizialmente e in più per esempio per la dispnea la data d’inizio e fine, la gravità (inserendo i
criteri di gravità*) e l’esito (può essere variabile).
criteri di gravità*:
◆ una reazione si definisce grave quando è fatale, ha provocato o prolungato
l’ospedalizzazione, ha presentato modalità gravi e permanenti, ha messo in pericolo
di vita il paziente, ha determinato anomalie congenite o difetti alla nascita (se la
madre ha assunto farmaci sospetti in gravidanza).
◆ una reazione avversa si definisce clinicamente rilevante quando non è correlata
immediatamente a un pericolo di vita ma potrebbero richiedere un intervento per
evitare un altro esito: per esempio quando si ha leucopenia, questa non mette in
pericolo di vita il paziente, ma se non trattata opportunamente può determinare la
morte o ospedalizzazione
➔ viene periodicamente pubblicata e aggiornata dall’ema la IME LIST, important medical event,
e questi eventi vengono considerati gravi a prescindere dal giudizio del segnalatore. è
sempre grave una reazione basata su una mancanza di efficacia come per i farmaci salvavita
o i vaccini. premesso che la mancanza di efficacia è una reazione avversa, la mancanza di
efficacia per queste categorie terapeutiche è da ritenersi grave ed è grave qualunque
reazione riconducibile a disturbi congeniti famigliari e generici, neoplasie benigne/maligne
non specificate, infezioni e la trasmissione di agente infettante attraverso medicinale: se si
somministra un medicinale intramuscolo e la manipolazione del farmaco non è stata fatta in
condizioni asettiche per cui è presente una flora batterica all’interno della preparazione ,
questo determina infezione del paziente e quindi una reazione avversa grave

queste informazioni riguardanti la gravità e l’esito vanno riportate per ogni singola reazione
avversa, in quanto una segnalazione può contenere più reazioni avverse e per ciascuna
reazione va riportato il criterio di gravità e l’esito nella descrizione analitica della reazione
avverse.

per quanto riguarda l’esito della reazione avversa ci può essere:

○ risoluzione completa
○ miglioramento
○ risoluzione con postumi
○ decesso = è un esito non è mai la reazione avversa. nel caso di arresto
cardiocircolatorio seguito da decesso, la reazione avversa è l’arresto
cardiocircolatorio, l’esito è il decesso. se si ha una caduta con frattura del femore, la
reazione avversa è l’evento che ha determinato la caduta (perdita di equilibrio per
esempio, non la caduta)

70
 ○ è possibile che nel momento della segnalazione non sia disponibile l’esito
○ se il paziente è deceduto per cause differenti dalla reazione avversa, non va riportato
il decesso come esito della reazione. se un paziente ha avuto uno shock anafilattico,
viene ricoverato e muore per arresto cardiocircolatorio, in questo caso il decesso è
un evento clinico che si è verificato nel paziente in modo concomitante la reazione
avversa ma non è correlato alla reazione avversa e quindi non va riportato nella
parte inerente alla descrizione della reazione
● sezione relativa all’informazione sui farmaci o vaccini (si utilizza in maniera indifferente sia
con i farmaci che con i vaccini poiché sono considerati farmaci biologici, per cui la
segnalazione deve essere effettuata entro 36 ore dalla reazione). la descrizione può avvenire
per parola o per nome commerciale anche se sarebbe meglio il nome del medicinale in
quanto si possono avere diverse specialità medicinale contenenti il medesimo pa. se si è a
conoscenza della specialità medicinale è sempre bene inserirla. se ci si trova con un farmaco
equivalente che presenta il nome del pa e dell’azienda farmaceutica in quel caso si riporta
anche il nome dell’azienda produttrice del generico perché è parte integrante del nome della
specialità medicinale. Si inseriscono inoltre il dosaggio, l’unità posologica, la via di
somministrazione e la durata dell’uso, l'indicazione terapeutica e il motivo per cui il
farmaco è stato assunto. per i farmaci biologici per esempio vaccini e biotecnologici
(insulina e biosimilari) deve essere indicato l’esatto nome commerciale (perché c’è una
variabilità biologica per cui non ha senso riportare il nome del pa perché i biosimilari sono
simili ma non identici agli originatori, si parla di un farmaco differente), il numero del lotto
obbligatorio in modo che sia rintracciabile il lotto di produzione (si potrebbe avere un
problema legato al lotto di produzione del farmaco biologico), in quanto diventa importante
soprattutto quando si hanno delle produzioni centralizzate a livello internazionale perché i
farmaci biologici hanno un’alta variabilità, si potrebbero avere piccole modifiche nella stessa
specialità medicinale e non solo tra originale e biosimilare. quando si specifica l’utilizzo del
farmaco si specifica l'indicazione terapeutica e quanto il farmaco è stato utilizzato al di fuori
dell’indicazioni terapeutico:
○ si parla di uso improprio, misuso o uso intenzionale del medicinale in modo
inappropriato quando si utilizza non in accordo con le condizioni di utilizzazione (per
esempio posologia errata). quando si utilizza levotiroxina per dimagrire questo è un
misuso, un uso intenzionale del farmaco non in accordo con le indicazioni
autorizzate: si utilizzano proprietà farmacologiche del medicinale ma se ne fa un uso
non appropriato.
○ l’abuso è l’uso intenzionalmente eccessivo del medicinale accompagnato da effetti
dannosi fisici e psicologici, è il classico abuso di psicofarmaci a scopo suicidario,
quando si assume un farmaco in modo eccessivo che porta a difetti a livello fisico e
psicologico.
○ l’interazione si ha quando si ha potenziamento, antagonismo, reazione indesiderate,
a seguito di somministrazione contemporanea di più farmaci
○ uso off label, uso intenzionale ad utilizzare il farmaco non in accordo con le
indicazioni autorizzate. c’è differenza tra off label e gli altri usi, perchè in caso di
abuso o misuso questi sono degli usi intenzionali dei pazienti, è il paziente che
sceglie di usare in modo appropriato il farmaco, nell'uso off label c’è una
prescrizione del medico: l’uso off label si può effettuare quando non vi sono
alternative terapeutiche valide.
○ overdose = somministrazione singola di una quantità di farmaco superiore alla sua
massima dose raccomandata secondo le indicazioni. La classica overdose è quella di

71
 tachipirina, la dose massima è 2g, quando si assume più di 2g si può andare in
overdose. Non sempre l’overdose determina una reazione avversa, ma quando
accade bisogna segnalarlo e va indicato che si è in una situazione di overdose. la
differenza tra overdose e abuso è che nell’abuso c’è un uso intenzionale al fine di
determinare effetti fisici e psichici, mentre nell’overdose c’è un assunzione in proprio
ma non con intenzionalità nel determinare effetti fisici e psichici
○ esposizione professionale = esposizione del medicale a seguito di impiego
professionale. se un infermiere somministra una chemioterapia a un paziente e si
verifica uno stravaso e il chemioterapico finisce sul braccio dell’infermiere e
l’infermiere ha un ustione, si ha una reazione avversa derivante dall'esposizione
professionale. per coloro che lavorano nei laboratori galenici questi fanno
periodicamente le analisi delle urine perchè inalano farmaci e se si verificano
reazioni conseguente inalazione si è in presenza di reazione avversa per rezione
professionale
○ errore terapeutico = non è mai intenzionale, può avvenire in tutte le fasi di gestione
del farmaco. ci può essere un errore di prescrizione, di preparazione, di
somministrazione, di monitoraggio. nella fase di prescrizione il medico può indicare
una posologia errata, può non scrivere correttamente il nome del farmaco. in fase di
preparazione può esserci una diluizione sbagliata, in fase di somministrazione un
farmaco per uso endovenoso può essere somministrato con una velocità di infusione
non appropriata. se un paziente effettua una terapia con anticoagulanti va
monitorato periodicamente l’inr per valutare lo stato di coagulazione del sangue, e
se non viene effettuato in maniera puntuale il dosaggio dell'inr in questo caso si
parla di errore di monitoraggio per cui un'eventuale emorragia è conseguente a un
errore terapeutico derivante dal monitoraggio.

in aggiunta a gravità ed esito diventa importante andare a inserire quelle che sono le azioni
intraprese durante la reazione: si può trattare di un farmaco sospeso, una dose aumentata o ridotta,
una dose non modificata, l’informazione può non essere nota, il farmaco è stato risomministrato? se
si sono ricomparse le reazioni dopo la somministrazione? queste combinazioni tra azioni intraprese e
l’esito permettono di rispondere nel momento in cui si va a fare l'algoritmo di causalità al
dechallenge (uno degli elementi per la causality assessment, si sospende il farmaco e la reazione
scompare) e rechallenge (si risomministra il farmaco e la reazione ricompare). oltre al criterio
cronologico, il dechallenge e il rechallenge sono elementi fondamentali per stabilire il nesso di
causalità. le informazioni le si prendono dalla scheda di segnalazione che attraverso queste domande
acquisisce le informazioni su quale sia stato l’esito della reazione a seguito della sospensione del
farmaco o della risomministrazione dello stesso.
in aggiunta ai farmaci sospetti (al plurale, perchè non è detto che una terapia farmacologica sia
composta da solo un farmaco sospetto: se si ha un sospetto che una reazione avversa derivi
dall’interazione tra due farmaci allora saranno entrambi i farmaci ad essere sospetti, oppure se un
paziente compie una terapia, si verifica una reazione avversa e non si è in grado di definire quale sia
stato il farmaco a determinare la reazione avversa, oppure nella terapia ci possono essere dei farmaci
che a giudizio dell'osservatore non possono aver contribuito alla reazione avversa, in questo caso si
parla di farmaci concomitanti, cioè farmaci assunti dal paziente insieme ai farmaci sospetti ma per i
quali non si ritiene vi sia una correlazione tra l’evento e il farmaco stesso. in questo caso si inserisce
la descrizione del farmaco, il lotto se si parla di biologici, dosaggio, via di somministrazione, durata
d’uso, motivo d’uso)

72
 ● la scheda termina con le informazioni sul segnalatore, uno dei 4 elementi fondamentali per
ritenere valida una segnalazione spontanea. si barra il tipo di condizione in cui si trova, se si
parla di una segnalazione spontanea o se ci si trova in uno studio di farmacovigilanza attiva.
ci sono da inserire i dati del segnalatore, qual è la sua qualifica (operatori sanitari e cittadini,
le schede sono leggermente diverse ma presentano le stesse caratteristiche grafiche) e si ha
la descrizione del segnalatore, è importante questo perché chi riceve la segnalazione deve
poter contattare il segnalatore qualora le informazioni inserite nella scheda non fossero
complete.
➔ tutte le segnalazioni vanno poi inserite in un database!

se un uso come overdose, errore terapeutico, abuso pur presenti non vengono inseriti nella
segnalazione ma non hanno determinato la reazione avversa, non vanno segnalati. queste condizioni
al di fuori delle indicazioni teeaptiche registrate vanno segnalate solo nel caso in cui abbiano
determinato l’insorgenza di una reazione avversa.
si sono verificate una serie di segnalazioni per il tinset, un antistaminico contenente oxatomide, a
causa di un errore terapeutico in cui veniva frequentemente somministrato in ambito pediatrico un
sovradosaggio che determinava una tachicardia. sono arrivate queste segnalazioni e l’ente
regolatorio ha iniziato a classificarle e ha visto che le segnalazioni erano imputabili al medesimo
errore terapeutico. è stata fatta un’analisi, una quantificazione del rischio, una valutazione del rischio
e sono state adottate delle misure di prevenzione del rischio comunicandolo con nota informativa
importante (modalità con la quale l’ente regolatore comunica le decisioni agli operatori sanitari, sono
presenti sul sito di aifa) e ha aggiornato la scheda tecnica del tinset proprio per ridurre i caso dei
bambini in rischio di sovradosaggio. ha inserito l’indicazione “non è possibile utilizzarlo nei bambini
al di sotto di un anno d’età” e ha inserito una tabella che riporta il peso, il numero di gocce e il
numero di somministrazioni giornaliere. in questo caso le segnalazioni hanno portato alla
generazione di un segnale che è stato analizzato, valutato, quantificato e sono state adottate delle
misure regolatorie per andare a ridurre il rischio di insorgenza di eventi cardiovascolari

ci sono state anche una serie di segnalazioni in neonati a diversi centri antiveleni di europa, in
particolare le reazioni avverse segnalate erano: vasocostrizione, sonnolenza, convulsioni,
insufficienza renale e respiratorie, e in alcuni casi un trattamento non tempestivo ha portato anche il
decesso dei neonati. al momento delle dimissioni del bambino e della madre venivano prescritte sia
integratori vitaminici per il bambino che un farmaco utilizzato per indurre contrazioni uterine post
parto (metagin). le mamme spesso scambiavano i flaconi, e davano il farmaco al bambino che
ovviamente determinava nel neonato gli eventi avversi. Per evitare errori terapeutici gli enti
regolatori hanno imposto la cessazione della commercializzazione del metagin in gocce, per cui ora è
disponibile solo in compressa. le due forme farmaceutiche sono ora inconfondibili, proprio perchè
non si può somministrare una compressa a un neonato. in questo modo si è ridotta l'incidenza di
eventi avversi conseguente allo scambio di farmaci.

Un altro esempio di errore terapeutico che grazie alla segnalazione ha determinato un’azione
regolatoria è quella del "tantum rosa": storicamente era presente sul mercato il "tantum verde" che
viene utilizzato come collutorio o per la disinfezione del cavo orale. viene poi commercializzato il
"tantum rosa" per lavaggi vaginali esterni. Il nome commerciale è rievocativo del vecchio prodotto,
per cui si è iniziato a utilizzare il "tantum rosa" al posto del " tantum verde", e questo ha determinato
intossicazioni e diverse segnalazioni. L'ente regolatorio ha preso atto di questa confusione, e ha
imposto una modifica dello spot pubblicitario: nello spot compariva la dicitura solo per uso esterno
ad ogni fotogramma, in modo che il messaggio pubblicitario chiarisse il differente utilizzo del tantum

73
rosa e verde. sono state effettuate modifiche delle informazioni del prodotto, una modifica del
confezionamento (prima flaconi molto simili al tantum verde) e poi è stata fatta una nota informativa
importante a livello europeo che chiariva il differente utilizzo e i rischi connessi con lo scambio dei
flaconi, in modo tale che anche in fase di prescrizione si ponesse l’attenzione al paziente sul diverso
utilizzo.

chi è che può segnalare una sospetta reazione avversa? tutti gli operatori sanitari (medici, medici di
base, specialisti, pediatri, farmacisti, infermieri) possono compilare in completa autonomia la scheda
di reazione avversa, non necessita di una validazione da parte del medico prescrittore per esempio. è
presente un grande fenomeno di sotto-segnalazione anche se si osserva l’evento o se si viene a
conoscenza dell’evento, e questo priva di un'informazione di sicurezza. la normativa europea del
2012 ha consentito anche a cittadini e pazienti di svolgere le segnalazioni!

cosa si segnala? tutte le sospette reazioni avverse a un farmaco. la scheda serve solo per le specialità
medicinali, qualora un evento avverso si verifichi a seguito dell’assunzione di un fitoterapico,
omeopatico, integratore alimentare non si segnala con questa scheda ma si segnala in un altro modo.
nella scheda di segnalazione è presente la dicitura “altre sostanze assunte”, quindi se il paziente oltre
ai farmaci sospetti, ai farmaci concomitanti, assume anche integratori alimentari va inserito in quel
campo in maniera descrittiva, ma se il sospetto è proprio quell’integratore si utilizza un’altra scheda
di segnalazione che segue un’altra procedura.

una volta compilata la scheda si va ad inviare al responsabile di farmacovigilanza dell'azienda a cui fa

riferimento il cittadino o l’operatore sanitario: se la reazione avversa viene segnalata da uno
specialista dell’azienda ospedaliera, questo lo invia al responsabile di farmacovigilanza dell’azienda
ospedaliera, viceversa se è un cittadino, farmacista, medico la scheda viene inviata al responsabile di
farmacovigilanza dell’azienda sanitaria locale.

nell’iter di segnalazione affinché sia efficace il sistema di farmacovigilanza è opportuno che vi sia un
adeguato numero di segnalazioni, perchè se sono in un numero adeguato questo genera il sistema
di allarme che permette di fare l’analisi, la valutazione, la quantificazione e l’adozione di eventuali
misure preventive
altro elemento importante oltre che la numerosità è la qualità delle segnalazioni: bisogna sapere per
quanto tempo un paziente ha preso il farmaco sospetto, perché si stava assumendo, qual è stata la
gravità della reazione, qual è stato l’esito, quali azioni sono state intraprese, perchè tutti questi
elementi servono per la valutazione del causality assessment e perchè si possono confrontare tra di
loro le segnalazioni: se si hanno tante segnalazioni gravi vuol dire che l'incidenza di quell’evento è
grave, e se non si riporta il criterio di gravità manca un criterio di valutazione
l’oms ha stabilito una sorta di best performance in modo tale che il sistema di farmacovigilanza sia
efficace: è necessario quindi che ci siano almeno 30 segnalazioni ogni 100mila abitanti e che il 30%
delle segnalazioni sia grave (deve esserci una componente importante di gravità, se si è sotto questo
cut off si rientra nell’errore di valutazione) e che almeno il 10% dei medici segnali (questo concetto
sta ad indicare che ci deve essere una partecipazione attiva al sistema di segnalazione). questo sta ad
indicare che se più persone segnalano aumenta la potenza del segnale e la numerosità della
segnalazione.

il sistema di farmacovigilanza fa capo ad aifa che è l’ente regolatorio, ma c’è una struttura gerarchica
in italia che prevede la presenza dei centri regionali di farmacovigilanza nelle varie regioni italiane,
istituti nel 2006, e sono parte integrante della struttura di farmacovigilanza. si ha quindi l’ente

74
regolatorio, i centri regionali di farmacovigilanza e i responsabili locali di farmacovigilanza. questi
centri compiono una serie di attività sia relative alla farmacovigilanza attiva che passiva. viene
effettuato a livello regionale l’algoritmo di causalità!

LEZIONE 17 (07/11)
FITOVIGILANZA
Si occupa della vigilanza delle sospette reazioni avverse ai prodotti di origine naturale e agli
integratori alimentari.
Un numero crescente di persone è esposto a prodotti a base di erbe, i quali hanno proprietà
farmacologiche e non sono esenti da rischi. Molti utilizzano la fitoterapia perché ritenuta più sicura e
i prodotti utilizzati sono sempre più reperibili da canali in cui non sono venduti con un consiglio del
personale sanitario. Come per i farmaci, anche per questi prodotti è importante la valutazione della
loro sicurezza.
Si avvalgono dei prodotti naturali:
- L’omeopatia
- La fitoterapia
- L’agopuntura
- I trattamenti manuali
La maggior parte degli utilizzatori sono donne tra i 16 e i 65 anni, con un elevato profilo
socio-culturale e soprattutto in nord e centro Italia. Secondo l'Istat (2013) l’8,2 % della popolazione
italiana fa uso della “medicina alternativa” e il 6,5 % sono pz pediatrici.
Le piante e i loro derivati sono spesso impiegate come costituenti dei prodotti “naturali” in
commercio, i quali possono avere diverse finalità:
1. Scopo terapeutico (specialità medicinale o medicinale magistrale/officinale)
2. Scopo di mantenimento dello stato di salute (alimenti, integratori alimentari, dispositivi
medici, cosmetici)

Per favorire il monitoraggio della sicurezza bisogna:

● Avere la consapevolezza che il prodotto non è sicuro SOLO perché naturale e che, in
determinate condizioni, potrebbero manifestarsi effetti inattesi o indesiderati
● Conoscere il profilo di sicurezza dei singoli componenti e delle loro possibili interazioni
● Monitorare attentamente le reazioni avverse attraverso sistemi di segnalazione spontanea
per mettere precocemente in evidenza segnali di rischio o di allarme

In Italia è possibile inserire nella rete Nazionale di farmacovigilanza solo le segnalazioni di reazioni
avverse a farmaci, quindi, essa non risulta esaustiva per monitorare i prodotti naturali. Alla luce di
ciò, le criticità della farmacovigilanza nel caso di prodotti naturali sono diverse:
● Mancanza di informazioni sui livelli d’uso (non sono presenti flussi di informazione per i
prodotti naturali)
● Non esiste un database anagrafico degli utilizzatori
● È impossibile rilevare l’imputabilità in quanto in uno stesso prodotto ci possono essere
numerosi fitocomplessi, per cui è difficile prevedere quale fitocomplesso o molecola abbia
causato un determinato effetto avverso
● A livello regolatorio, i farmaci seguono un iter con il quale si ottiene la registrazione, invece i
prodotti fitoterapici necessitano solo di una notifica al ministero della salute per essere
commercializzati. Ciò comporta che non si abbiano conoscenze sul rapporto beneficio/rischio
prima della commercializzazione
● Bassa numerosità delle segnalazioni spontanee

75
 ● Qualità delle informazioni
● Codifica prodotti (spesso cambiano le composizioni dei prodotti)
● Assenza di uniformità della fitovigilanza a livello internazionale
Fitovigilanza: disciplina che, valutando il rischio connesso all’uso dei fitoterapici e monitorando
l’incidenza delle reazioni avverse potenzialmente associate al trattamento fitoterapico (ADR), aiuta a
definire la sicurezza dei prodotti naturale di origine vegetale.
La possibilità che un prodotto fitoterapico causi una ADR dipende da numerosi fattori, sia relativi al
prodotto che alle caratteristiche del paziente.
Le reazioni avverse da erbe medicinali, infatti, possono derivare:
- Dalla cattiva qualità del prodotto utilizzato per la preparazione (contaminazione della pianta
da pesticidi, metalli pesanti, batteri, muffe o sostituzione accidentale o volontaria di una
pianta con una tossica)
- Da un uso improprio: ad esempio un uso prolungato o in particolari condizioni fisiologiche
(gravidanza, allattamento, età pediatrica o geriatrica) o patologiche (in atto o pregresse)
- Dalle interazioni farmacologiche: il risultato delle interazioni può essere il potenziamento
dell’azione del farmaco con conseguenti effetti tossici o una riduzione dell’effetto con la
risultante inefficienza del farmaco stesso

Un’indagine prevede che nel 2025 l’Italia sarà il

primo mercato in Europa per gli integratori
alimentari

L’utilizzo della fitoterapia coinvolge anche i bambini tanto che la Federazione Italiana Medici
Pediatrici ha diramato le linee guida per il ricorso a fitoterapici nei pz pediatrici.

76
I farmaci sono suddivisi in:
- Composti di non prescrizione
- Composti di prescrizione (la maggior parte dei nuovi farmaci)
Nel post-marketing si ha la raccolta e valutazione dei dati su sicurezza, in seguito alla quale alcuni
farmaci vengono riclassificati come SOP.
Per i fitoterapici, la legislazione varia da Paese a Paese e nella maggior parte dei casi tali prodotti
rientrano direttamente nella categoria di non prescrizione e quindi sono considerati come prodotti di
automedicazione.
Per la farmacovigilanza, a livello europeo e mondiale il sistema è organizzato: c’è una banca dati a cui
afferiscono tutte le segnalazioni degli effetti avversi provenienti dalle agenzie di ogni Paese.

Per la fitovigilanza, in Europa non c’è un

sistema omogeneo per la raccolta delle
segnalazioni e ciò complica le cose.

→ In UK le segnalazioni delle reazioni avverse ai prodotti naturali seguono lo stesso canale dei
farmaci (yellow card)

77
→ In USA i prodotti a base di erbe non sono approvati da FDA, ma c’è un sistema chiamato
medwatch che raccoglie le segnalazioni degli eventi avversi gravi e nei casi di allarmi più importanti si
possono mettere avvertenze sui prodotti
→ In Canada le segnalazioni di reazioni avverse a prodotti naturali seguono lo stesso canale dei
farmaci e dal 2004 i prodotti naturali sono regolamentati
→ In Germania c’è una tradizione consolidata nell’uso di prodotti a base di erbe e 3100 di questi
sono registrati come farmaci. Nel database nazionale sono presenti 2500 segnalazioni di reazioni
avversi a tali prodotti.
Nel 2022 a Erice c’è stato il primo workshop europeo sulla fitosorveglianza e il manifesto asserisce
che in un’ottica di salute pubblica, è necessario aumentare la consapevolezza degli operatori sanitari
e dei consumatori circa i potenziali rischi associati agli integratori alimentari e che bisogna attivare
programmi di comunicazione indipendente ed educazione che coinvolgano le università, le società
scientifiche, gli enti regolatori e i consumatori.

al workshop non hanno partecipato tutti i paesi Europei

ma solo Italia, Francia, Olanda, Belgio, Slovenia, Lettonia,
Serbia e Croazia con esperti di comunicazione,
tossicologia, farmacologia, farmacognosia, epidemiologia
e farmacovigilanza.

Il sistema raccoglie in una banca dati le segnalazioni

spontanee di sospette reazioni avverse insorte dopo
assunzione/somministrazione di:
- Integratori alimentari
- Preparazioni galeniche a base di erbe
- Medicinali omeopatici (senza AIC)
Le segnalazioni sono raccolte in un unico centro di raccolta presso l’ISS, al quale sono affidate le
funzioni di coordinamento.
Modalità di segnalazione
Chiunque osservi un evento avverso associato all’uso di uno di questi prodotti può segnalarlo all’ISS
per mail, posta, fax oppure online (VigiErbe). La scheda è disponibile sui siti ISS, AIFA e ministero
della salute.

La scheda è analoga a quella della farmacovigilanza, con

informazioni aggiuntive diverse.

78
Il portale Vigi Erbe per la segnalazione di eventi avversi online è attivo dal 2018 e per inviare una
segnalazione occorre collegarsi al sito: www.vigierbe.it. Il sito è stato sviluppato dall’università di
Verona ed è utilizzabile sia da sistemi fissi che mobili. Esso rappresenta un più facile accesso alla
segnalazione da parte dei cittadini.
Il sistema di fitosorveglianza ha raccolto da aprile 2002 a novembre 2019 duemila segnalazioni:

Le segnalazioni in età pediatrica sono state 257, quindi il 13 % del totale, e l’età media va dai 4gg ai
16 anni. Nel 52 % si tratta di pz di sesso maschile e l’età mediana è di 3 anni. I tipi di reazioni
segnalati sono stati:
- Gastrointestinale nel 25 %
- Dermatologica nel 24 %
- SNC nel 10 %
- Respiratoria nell’8%
- Cardiovascolare nel 4%
- Di tipo allergico nel 32 %
Nel 24 % dei casi la reazione è stata considerata grave e ha causato l’ospedalizzazione dei pz.
I motivi per l’uso dei prodotti erano integrazione nella dieta, carenze nutrizionali o vitaminiche,
allergie, malattie respiratorie, coliche, ansia o insonnia, malattie muscolo-scheletriche oppure
venivano usati come immunostimolanti.
In Italia la svolta si ha nel 2002 con il progetto nazionale sulle terapie non convenzionali, ossia uno
studio pilota sulla sorveglianza delle reazioni avverse da prodotti a base di erbe officinali.

→ il comitato scientifico analizza le

segnalazioni di reazioni avverse e le
valuta
→ C’è uno scambio di informazioni
dinamico tra ISS e l’unità di
farmacovigilanza di AIFA
→ In caso di segnali importanti
vengono intraprese delle azioni
regolatorie o repressive da parte dei
NAS.

79
Non essendo disponibili gli studi clinici per i fitoterapici, la fonte più importante di informazione le
segnalazioni spontanee.
Come operatori sanitari è importante ricordare la regola delle 3D:
● Dire al medico o al farmacista se si stanno assumendo integratori alimentari o altri prodotti a
base di piante
● Diffidare da prodotti acquistati su canali non autorizzati o che pubblicizzano effetti
“miracolosi”
● Dichiarare al personale sanitario eventuali reazioni avverse notate dopo aver assunto uno di
questi prodotti
Il farmacista deve conoscere anche le interazioni tra prodotti fitoterapici, farmaci e integratori.
Il ministero della salute nel 2019 ha emanato un decalogo per un corretto uso degli integratori
alimentari:
- al punto 5 del decalogo, ad esempio, è riportato che per la somministrazione di integratori ai
bambini oppure in stato di gravidanza è bene sentire un parere medico
- al punto 6 si ricorda che un prodotto non è sicuro solo perché naturale, anzi ha attività
farmacologiche non indifferenti che potrebbero causare effetti inattesi e indesiderati in
determinate condizioni
Sul sito del ministero della salute è riportato un elenco degli integratori notificati e quello delle
piante ammesse. Nel decreto ministeriale del 9 luglio 2012 sono presenti due allegati:
- nell’allegato 1 ritroviamo la lista di integratori e piante italiana
- nell’allegato 1 bis la lista “BELFRIT”, condivisa da Belgio, Francia e Italia
Esempi di studi derivanti da segnalazioni spontanee
● riso rosso fermentato
Gli integratori a base di riso rosso fermentato sono spesso consigliati e utilizzati da persone con
elevati livelli di colesterolo e/o intolleranti alle statine. Il riso rosso fermentato è ottenuto dal comune
riso da cucina, addizionalo ad un particolare lievito, chiamato lievito rosso. Il processo di
fermentazione produce una serie di molecole, chiamate monacoline, tra cui la monacolina k,
strutturalmente molto simile alla lovastatina (farmaco di sintesi per il trattamento
dell’ipercolesterolemia). Similmente alle statine, la monacolina K del riso rosso è in grado di inibire
l’HMG-coA-reduttasi, enzima chiave nella sintesi del colesterolo. l’integrazione con riso rosso
fermentato, infatti, si è rivelata efficace per normalizzare i livelli di colesterolo totale, LDL e
trigliceridi.
I risultati di uno studio ad hoc hanno rilevato tutte le segnalazioni spontanee riferite ad integratori
contenenti riso rosso fermentato (da aprile 2002 a novembre 2015, su un totale di 1261 segnalazioni,
52 hanno riguardato integratori a base di riso rosso fermentato). In particolare, le reazioni riportate
consistevano in:
- mialgia e/o aumento della creatinfosfochinasi
- rabdomiolisi
- reazioni gastrointestinali
- danni al fegato
- reazioni cutanee
- altri tipi di reazioni
l’età media dei soggetti era di 64 anni, il 70% erano donne, in 13 casi la reazione ha richiesto il
ricovero in ospedale e 28 pz stavano assumendo farmaci. La valutazione della relazione causale
(possibilità dell’associazione tra reazione avversa e prodotto assunto) è risultata certa in 1 caso,
probabile in 31, possibile in 18, improbabile in 3 e non valutabile in 2 (tale considerazione dipende

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dalla qtà di informazioni che vengono fornite nella segnalazione). Emerge che il profilo di rischio del
riso rosso fermentato è simile a quello delle statine.
● Foeniculum vulgare e telarca prematuro
Si definisce telarca prematuro uno sviluppo isolato del seno senza altri segni clinici di pubertà nelle
ragazze prima degli 8 anni d’età che esordisce comunemente con uno sviluppo unilaterale del seno.
Si manifesta entro i primi 15 mesi di vita, nella maggior parte dei casi prima dei 2 anni d’età. Il
meccanismo che causa il telarca prematuro è sconosciuto, anche se, in alcuni soggetti viene
riscontrato un aumento dei livelli di estrogeni nel sangue. Il foeniculum vulgare è conosciuto sin dai
tempi degli antichi egizi per le sue proprietà calmanti ed è universalmente usato come infuso per il
suo effetto lenitivo nelle coliche gassose e per regolare il movimento intestinale nei bambini. Il
foeniculum vulgare contiene concentrazioni significative di anetolo, un composto ad attività
estrogenica, tuttavia, la possibilità che il consumo di finocchio possa causare importanti effetti
estrogeno-simili viene in genere trascurata. La presunta innocuità ha favorito l’uso nella medicina
popolare delle preparazioni a base di finocchio da parte delle donne che, dopo il parto, lo
consumano per aumentare la montata lattea.
Nel 2008 è stato pubblicato un articolo che descriveva 4 casi di telarca prematuro associati all’uso a
lungo termine di foeniculum vulgare. Tutte e quattro le pz sono state allattate al seno materno nei
primi 9 mesi di vita e non presentavano all’anamnesi un uso prolungato di farmaci, in particolare di
ormoni estrogeni che avrebbero potuto causare telarca. L’esame fisico e genitale delle pz era
normale: le bambine non presentavano affezioni ovariche né disturbi tiroidei.
I livelli di estradiolo di tutte e quattro le pz era da 15 a 20 volte più alto dei livelli normali per l’età.
Ciascuna bimba aveva ricevuto un infuso a base di foeniculum per un lungo periodo: da due a tre
volte al gg per più mesi, per eliminare le coliche gassose delle quali soffrivano. A tutte le madri è
stato raccomandato di sospendere alla propria figlia la somministrazione dell’infuso sospettato di
essere stato causa del telarca. I livelli ormonali sono rientrati nel range normale per l’età ed il telarca
prematuro è regredito entro 3-6 mesi. In tutti i 4 casi, il consumo di preparazioni a base di finocchio è
stata considerata la causa probabile del telarca.
Dopo l’analisi dei segnali, le agenzie regolatorie, tra cui anche il comitato per i prodotti medicinali a
base di piante dell’EMA, si è giunta alla conclusione di sconsigliare l’impiego di medicinali a base di
finocchio nei bambini al di sotto dei 4 anni di età.
Secondo la monografia pubblicata dall’EMA, l’uso tradizionale dei medicinali a base di finocchio è
indicato a partire dai 4 anni di età e nelle seguenti condizioni:
- Trattamento sintomatico di disturbi gastrointestinali riferibili a spasmi di lieve intensità, tra
cui meteorismo e flatulenza
- Per il trattamento sintomatico di spasmi di lieve intensità associati al ciclo mestruale
- Come espettorante
Sempre secondo la monografia dell’EMA, di norma, la durata del trattamento non deve superare le
1-2 settimane.
● Cimicifuga racemosa
È utilizzata per diversi disturbi e ha varie proprietà:

81
Nel luglio 2006 è stato emanato un comunicato stampa sulla presunta epatotossicità della cimicifuga
e, successivamente, il 7-8-2006 il ministero della salute ha sospeso in via cautelativa la
commercializzazione degli integratori contenenti tale pianta.
Ai pazienti è stato consigliato di interrompere l’assunzione, di consultare il medico se si manifestano
segni e sintomi di danno epatico e di informarlo in caso di assunzione di qualsiasi prodotto
contenente erbe medicinali. Agli operatori sanitari è stato raccomandato di chiedere al pz se usa
prodotti contenenti cimicifuga o qualunque altro prodotto di derivazione vegetale e di segnalare ogni
sospetta reazione epatica e non.
I prodotti a base di cimicifuga sono stati poi rimessi in commercio con la seguente avvertenza: “il
prodotto non va comunque utilizzato in disfunzioni o malattie epatiche”.
Dalle segnalazioni partono delle azioni correttive, come il ritiro dal commercio.
● Kava-kava
Kava-kava è un fitoterapico ricavato dalle radici essiccate della pianta del pepe ed è utilizzato da
secoli dalle popolazioni indigene del pacifico per le proprietà inebrianti. A questa pianta vengono
attribuite proprietà ansiolitiche ed antidepressive e perciò viene proposta nel trattamento dei
disturbi dell’umore e dell’insonnia. I primi segnali di tossicità emergono dal 99 al 2002 con gravi
danni a carico del fegato e, degli 85 casi riportati, una persona è morta e tre hanno dovuto subire
trapianto di fegato. In tutti i casi riportati, il collegamento fra assunzione di kava e tossicità epatica è
stato ritenuto come “possibile e probabile”.
Relativamente ai casi di epatopatie, il quadro clinico è rapidamente migliorato in seguito alla
sospensione dell’assunzione del rimedio a base di kava. Attualmente si sta valutando a livello
europeo la sicurezza d’uso di questo prodotto, mentre in Italia il ministero della salute ha richiesto, in
maniera cautelare, la sospensione della commercializzazione di integratori dietetici a base di
kava-kava.
● Olio di semi di canapa raffinata
→ descrizione del
quadro del pz in seguito
ad assunzione di un
prodotto di origine
naturale

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Possibili interazioni tra farmaci e prodotti fitoterapici

L’interazione farmacologica è il fenomeno per cui gli effetti di un farmaco vengono modificati dalla
precedente o concomitante somministrazione di altri farmaci o sostanze in grado di esplicare attività
farmacologica. Le interazioni possono essere:
- farmacocinetiche, se riguardano assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione
- farmacodinamiche, se i prodotti vanno ad agire sullo stesso target con conseguente rinforzo
o antagonismo
Esempi di interazioni
● cranberry e infezioni urinarie: rimedio efficace, interazioni frequenti
nelle donne, le infezioni urinarie sono frequenti e, talvolta, recidivanti. Tra i diversi rimedi per
combattere questi disturbi vengono spesso utilizzati integratori alimentari a base di cranberry. Alcuni
studi comparativi randomizzati hanno mostrato che l’impiego quotidiano di cranberry diminuisce il
numero di recidive di cistite acuta nelle donne, tuttavia, sono noti diversi casi di interazione tra il
frutto e alcuni farmaci:
- ottobre 2004, è stato pubblicato un avviso sulla possibile interazione tra warfarin e succo di
cranberry 12 segnalazioni di interazioni sospette e in 8 dei casi si riportava un aumento
dell’INR e/o episodi di sanguinamento. L’interazione può causare emorragie, i pz devono
tenere sotto controllo l’INR.

● Ginkgo biloba
Le foglie sono utilizzate per ottenere estratti, i quali sono volti a migliorare le funzioni cognitive
nell’insufficienza cerebrovascolare e la circolazione ematica periferica. Le preparazioni in vendita
sono molte e l’attività terapeutica sembra essere dovuta all’azione antiossidante ed antagonista del
fattore attivante le piastrine.
Negli ultimi tempi, tuttavia, sono state riportate segnalazioni di reazioni avverse:

il ginkgo riduce l’aggregazione piastrinica agisce sull’isoenzima CPY2C9 inibendo il metabolismo

microsomiale del Warfarin. È bene evitare l’associazione di ginkgo con:

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- Aspirina
- Warfarina
- Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici
- Vit E
- Aglio

Ingestioni accidentali o sovradosaggio di fluoro nei bambini

→ In seguito ad una sola segnalazione,
l’ISS si è accorto che l’azienda che aveva
commercializzato il prodotto aveva
ricevuto numerose richieste di
consulenza e, dopo ciò, si è richiesto alla
ditta di rendere le confezioni a prova di
bambino

Prodotti a base di cannabis

I prodotti a base di cannabis sono naturali
e il ministero della salute, il 9 novembre 2015 ha emanato un decreto che regolamenta la produzione
nazionale e le preparazioni di origine vegetale a base di cannabis. Tale decreto prevede il
monitoraggio delle prescrizioni e della sicurezza: ai fini epidemiologici le regioni e le province
autonome devono fornire all’ISS annualmente (trimestralmente per i primi 24 mesi) i dati aggregati
per età e sesso dei pz trattati con preparazioni magistrali a base di cannabis. Le attività svolte
vengono documentate attraverso relazioni periodiche con un focus sulle segnalazioni di sospette
reazioni avverse a tali preparati. In Italia la produzione di cannabis è affidata all’istituto militare di
Firenze, ma si è anche autorizzata l’importazione dall’estero in quanto non sempre il titolo delle
piante coltivate in Italia è stato adeguato.
Ad esempio, al 31 dicembre 2017 sono state registrate 57 segnalazioni di sospette reazioni avverse
associato ad uso medico di cannabis quali disforia, allucinazioni, stordimento, depressione maggiore,
confusione mentale, sintomi allergici, dermatologici e gastrointestinali. Di tutte le segnalazioni, 9
sono state definite gravi, ma la relazione tra evento e assunzione di cannabis è risultata quasi sempre
probabile in tutte le segnalazioni (in due possibili).
come segnalare reazioni avverse a prodotti di origine naturale ed integratori alimentari:
● Tramite apposita scheda, da chiunque osservi una sospetta reazione avversa
● Tramite fax al laboratorio di epidemiologia e biostatistica dell’ISS
● Tramite la scheda scaricabile da www.epicentro.iss.it
● Tramite vigierbe
Nella scheda si trovano diversi campi da compilare:
1. Informazioni sul pz (iniziali, età, sesso, peso corporeo, origine genetica)
2. Stato di gravidanza o allattamento
3. Data di insorgenza della reazione e se la reazione è migliorata con la sospensione
dell’assunzione del prodotto
4. Se sia o meno stata eseguita una terapia specifica
5. Descrizione di un’eventuale diagnosi
6. Eventuali esami strumentali o di laboratorio rilevanti

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 7. Commenti sulla relazione tra assunzione del prodotto e reazione (campo che compilano le
autorità regolatorie)
8. Denominazione e composizione del prodotto come descritta in etichetta
9. Qualifica del prodotto (galenico, integratore, prodotto erboristico ecc)
10. Il produttore
11. Dosaggio/die
12. Via di somministrazione
13. Uso
14. Ripresa dell’uso e ricomparsa sintomi
15. Motivo per cui il prodotto è stato utilizzato
16. Farmaci concomitanti
17. Uso concomitante di altri prodotti
18. Condizioni concomitanti o predisponenti
19. La qualifica di chi effettua la segnalazione
20. I dati del segnalatore
21. Data di compilazione
22. Firma
A Ferrara è presente il progetto MEREAFaPS, che si occupa delle sospette reazioni avverse a farmaci
in pronto soccorso e, tra tutte, sono state rilevate 10 reazioni avverse a fitoterapici.
- Ruscoven, integratore contenente rusco, centella e amamelide per il microcircolo. Una pz ha
riportato una reazione allergica ed è stata trattata con antistaminico intramuscolo e
cortisonico in soluzione fisiologica, per cui la reazione è stata classificata come grave.
- Integratore alimentare per sportivi brucia calorie (acquistato su internet). Una pz ha riportato
tachicardia sinusale inappropriata, che è tarata trattata con metoprololo (mezza compressa)
e con l’osservazione in terapia intensiva, per cui, anche in questo caso, siamo di fronte ad un
caso grave. La mancanza di evidenze di tossicità non è la evidenza di mancanza di tossicità!

LEZIONE 18 (15/11)
RIFERIMENTI NORMATIVI EUROPEI
L’ultima normativa di farmacovigilanza fa riferimento al decreto ministeriale del 2015 (è il nuovo
riordino in tema di farmacovigilanza), altri decreti normativi di cui bisogna tenere sempre conto sono
il decreto legislativo 219 del 2006 che è il codice comunitario per i medicinali di uso umano (si fa
ancora riferimento a questo anche per la pubblicità dei medicinali da banco, preparazioni galeniche),
molte delle attività del farmacista fa riferimento a questo decreto.
Esiste anche la direttiva del 2012 che è quella che ha determinato il recepimento a livello nazionale
dal decreto ministeriale del 2015 -> quali sono i punti salienti?
- sono stati definiti i ruoli e la responsabilità nell’ambito della farmacovigilanza affinchè fosse
assicurato un sistema EU robusto e rapido nel prendere decisioni in materia di
farmacovigilanza ,
- decisioni regolatorie volte a prevenire l’insorgenza di un evento in altri soggetti ,
- è stata estesa la possibilità di segnalare e acquisire informazioni sulla sicurezza dei farmaci
anche dai pazienti;
- sono state messe in atto misure per potenziare il sistema di farmacovigilanza ed evitare
ripetizioni del sistema.
- A livello UE viene posta attenzione sulla qualità delle segnalazioni e si cerca di evitare la
duplicazione.
- Sono stati migliorati che tutti i sistemi di comunicazione aumentato la trasparenza e
migliorando tutte le informazioni sui medicinali ( ogni 6/7 mesi vengono pubblicate le note

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 informative importanti cioè delle note che aggiungono informazioni di sicurezza su un certo
farmaco,vengono caricate sul sito dell’ EMA, AIFA e inviate in forma cartacea ad ogni singolo
operatore sanitario).
- è stata anche introdotta anche una particolare forma di monitoraggio intensivo dei farmaci:
farmaci sottoposti a monitoraggio addizionale; perché quando un farmaco arriva alla fase di
registrazione vuol dire che è stato dimostrato il profilo rischio beneficio con risultato
favorevole ma ancora non si conoscono tutte le informazioni rispetto a come il farmaco di
comporterà in una normale pratica clinica. Quindi il monitoraggio addizionale inizia quando il
nuovo farmaco viene immesso in commercio e rimane in fase di monitoraggio per i 5 anni
successivi alla commercializzazione, tutto ciò serve proprio per raccogliere le esperienze in
real life in modo tale da confermare che i rischi derivanti da questo farmaco siano inferiori ai
benefici del farmaco stesso.
La lista dei farmaci sottoposti a monitoraggio addizionale viene redatta dall’ema e contiene
tutti i medicinali che hanno subito un sistema di registrazione centralizzato dal 1° gennaio
2011 (es. farmaci biologici, biotecnologici, orfani, farmaci per malattie neoplastiche, per
malattie infettive, biosimilari), nel riassunto caratteristiche del prodotto viene riportato che il
farmaco è sotto monitoraggio addizionale
-> dal punto di vista simbolico si trova un triangolo nero rovesciato

Un altro documento che viene prodotto dal momento in cui il farmaco viene immesso in commercio
è il risk management plan (RMP): è un piano di gestione del rischio e contiene:
- identificazione e caratterizzazione del profilo di sicurezza del farmaco con particolare
riferimento a quelli che sono i rischi importanti già identificati o potenziali che potrebbero
essere già collegati all’utilizzo del farmaco
- studi che saranno condotti per acquisire queste informazioni
- programmazione delle attività di farmacovigilanza che dovranno essere messe in atto nel
momento in cui il farmaco viene commercializzato
- tutte le azioni di minimizzazione del rischio che vengono messe in atto
-> l’ RMP è fortemente correlato con le indicazioni di prescrizione, e quindi serve per indicare a quali
pazienti non è indicato il farmaco.

Altro step importante legato alla normativa è il coinvolgimento del paziente nel segnalare una
reazione avversa, vengono forniti formati alternativi oltre quello elettronico per segnalare.
Per raggiungere questo obiettivo possono essere coinvolte anche le organizzazioni che
rappresentano i consumatori, i pazienti e gli operatori sanitari .
in pratica cosa succede? si assume un farmaco e si ha un evento clinico indesiderato ( evento è
qualunque evento occorso dopo la somministrazione del farmaco ma non necessariamente correlato
con il farmaco stesso) se si sospetta una reazione avversa si può procedere alla segnalazione.
> Quali sono gli elementi che portano l’operatore sanitario ad avere un sospetto? the challenge
rechallenge, presenza in letteratura di analoghe segnalazioni, esclusione di cause che non sono di
tipo iatrogene.
> Prima di segnalare bisogna essere completamente sicuri di aver visto una reazione avversa? NO, il
sistema di segnalazione spontanea raccoglie tutti i sospetti, perchè non è mai possibile avere una
certezza, si può sospettare una probabilità che viene determinata con gli algoritmi di causalità.
> Chi deve segnalare? medici, infermieri, farmacisti , altri operatori sanitari e cittadini ; sono tenuti a
segnalare tempestivamente entro 2 giorni le sospette reazioni avverse

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Qualora il sospetto sia relativo ad un farmaco biologico questo limite temporale passa a 36 ore
quindi va comunicato in maniera più tempestiva (ricorda: nel caso di un farmaco biologico deve
essere comunicato il lotto)

> A chi deve essere invata? al responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria di
appartenenza

Arrivati a questo punto cosa succede alla segnalazione? il segnalatore entro 36/48 h deve compilare
la scheda, e lo può fare in 2 modi:
- scheda cartacea
- segnalazione on line
In entrambe i casi questa segnalazione arriva al responsabile locale di farmacovigilanza che fa una
serie di verifiche di congruità del dato ed entro 7 giorni lo inserisce nella rete nazionale di
farmacovigilanza (cioè il data base sul quale si basa l’attività di farmacovigilanza in italia).
Sull'attività che il responsabile di farmacovigilanza fa sulla rete vigila il centro regionale di
farmacovigilanza che ha una serie di attività tra cui quella di andare a osservare le singole schede e
apporre la relazione di causalità (cioè applica l’algoritmo di N-naranjo) e va a vedere per ogni singola
scheda che probabilità c’è che quell’evento sia correlato a quel farmaco.
A questo punto tutte le reti nazionali di farmacovigilanza degli stati membri riversano tutti i giorni
all’interno della rete europea di farmacovigilanza (eudravigilance)
esiste una terza possibilità di segnalazione secondo la quale il segnalatore può direttamente al
titolare AIC che manderà direttamente a sua volta la segnalazione a eudravigilance.
la rete eudravigilance riconosce quella segnalazione come una segnalazione avvenuta sullo stato
nazionale italiano e quindi attraverso un sistema va a riversare la scheda all’interno della rete
nazionale italiana di farmacovigilanza in modo tale che ci sia sempre una corrispondenza fra tutte le
schede presenti all’interno della rete nazionale di farmacovigilanza e quelle italiane presenti
all’interno della rete EU di farmacovigilanza
> dopo tutto questo sistema di segnalazione cosa succede? va tutto a finire nella banca dati
mondiale che ha sede in svezia

87
**! da sapere bene per l’esame
E’ importante ed è il punto di partenza, perché la singola segnalazione non finisce nel momento in
cui viene mandata ma serve ad alimentare sistemi molto più ampli che ci permettono di fare delle
analisi successive (analisi del segnale) e ci permettono quindi di avere delle informazioni di sicurezza
sui farmaci. Senza la segnalazione non si innesca il meccanismo!!

Se da una parte questi sistemi richiedono informazioni continuamente dall’altra parte però
restituiscono anche delle informazioni per gli utilizzatori cioè è possibile avere dei sistemi di
reportistica predefinita che ci permettono di andare a conoscere dato un determinato principio
attivo che tipo o che numero di segnalazioni ci sono state su quel determinato PA; sostanzialmente
sono dei report su piattaforme web-based che ci permettono la ricerca per medicinale o per PA
(AIFA-sistema RAM ; EMA-ADR reports ; FDA-FAERS)

IL RESPONSABILE AZIENDALE DI FARMACOVIGILANZA (RAFV)

In italia il sistema nazionale di farmacovigilanza fa capo ad AIFA

Quali sono le responsabilità di AIFA nella gestione del sistema di farmacovigilanza? registrare tutte
le sospette ADR che si verificano nel proprio territorio, facilitare la registrazione di tutte le sospette
ADR, trasmettere le sospette adr per via elettronica a eudravigilance, monitorare ed analizzare le
segnalazioni in eudravigilance.
Tutto questo sistema di aifa fa capo a dei responsabili locali di farmacovigilanza (che sono il nucleo
periferico del sistema di farmacovigilanza). Deve essere individuato un responsabile di
farmacovigilanza per ogni azienda: azienda sanitaria, azienda ospedaliera, policlinico universitario ,
azienda farmaceutica, regione, centro regionale di farmacovigilanza, IRCSS. Quindi praticamente ogni
struttura sanitaria e ogni azienda farmaceutica deve sempre avere questo responsabile che è parte
integrante del sistema di farmacovigilanza e risponde ad AIFA per la sua attività
Cosa viene richiesto di fare al responsabile? può essere chiamato a fornire dati, acquisire dati presso
terzi; l’ente regolatorio può chiedere al responsabile di contattare il segnalatore di quella
determinata reazione avversa e acquisire dati aggiuntivi che magari non sono stati inseriti nella
scheda perchè magari l’ente regolatorio ritiene di fare un approfondimento -> il responsabile di
farmacovigilanza deve essere sempre contattabile!
Questa figura è stata istituita con il decreto 119 del 2006 -> codice comunitario, norma che
regolamenta tutta l'attività dei farmaci in italia. Nel 2006 era previsto che il responsabile fosse
nominato per ciascuna azienda sanitaria; successivamente nel 2012 questo obbligo è stato esteso
anche per le aziende farmaceutiche.

Compiti del responsabile:

- registrarsi alla rete nazionale di farmacovigilanza
- controllare ogni giorno la RNF, la posta della RNF e il portale web dell’AIFA
- gestire le segnalazioni di sospette ADR
- attività di informazione
- attività di formazione del personale
- una volta ricevuta la scheda deve essere inserita nella rete e deve seguire l’iter di
segnalazione nel tempo
- deve fornire un feedback ai segnalatori e va comunicato il numero identificativo univoco che
è stato assegnato alla sua segnalazione di reazione avversa
- deve essere in grado di fornire informazioni aggiuntive

88
 - diffondere le informazioni agli operatori sanitari

Al momento di acquisizione di una nuova scheda di segnalazione per sospetta ADR cosa deve fare?
- deve verificare la completezza e congruità dei dati all’interno della scheda
- acquisire possibili dati mancanti
- assicurarsi che la scheda non sia già stata inserita all’interno dell’ RNF
- deve convertire le informazioni ricevute dal segnalatore su scheda cartacea in lingua italiana
in linguaggio MedDRA
Linguaggio internazionale -> sistema MedDRA cioè un dizionario con il quale vengono codificate
tutte le informazioni , è un linguaggio internazionale che ci permette di codificare le informazioni a
tutti i livelli
Viene codificato un segno, sintomo o un indicazione terapeutica, viene abbinato ad un codice
numerico a 8 cifre in modo tale che quel codice identifichi in maniera univoca e possa essere
interpretato allo stesso modo in qualsiasi lingua.

Quando viene inserita nella rete la segnalazione bisogna avvertire il segnalatore, sostanzialmente
viene fatto un feedback e viene fornito il codice di segnalazione al paziente segnalatore.

Quando ci si trova in presenza di una reazione avversa grave che ha avuto come esito il decesso del
pz, in questo caso il segnalatore (se è un medico) deve fare una relazione clinica dettagliata del caso
che deve essere poi interica come allegato nella scheda di segnalazione
Se invece la reazione avversa è grave ( ospedalizzazione, prolungamento ospedalizzazione, invalidità
grave o permanente, malformazione del feto) la segnalazione va seguita nel tempo facendo un follow
up.
Anche nel fare il follow up si ha una sorta di priorità, prima si fanno a fare le valutazioni del follow up
delle reazioni avverse gravi e inattese , poi gravi e attese, non gravi e inattese poi casi di speciale
interesse.

Quando si consegna il feedback al segnalatore questo deve contenere la scheda ricevuta, la scheda
valutata per completezza e congruità, la scheda codificata e la scheda inserita. Volendo poi queste
informazioni possono essere arricchite anche con altre informazioni

LEZIONE 19 (21/11)
ESERCITAZIONE

LEZIONE 20 (22/11)

Vaccini
Prodotti formati da microrganismi vivi attenuati, uccisi, (virus o batteri) o subunità di essi, finalizzati a
stimolare una reazione immunitaria, e quindi una resistenza verso l’agente patogeno.
I vaccini possono essere responsabili di effetti indesiderati a breve termine, definiti reazioni, e a
lungo termine, complicanze.
Le reazioni vengono distinte in:
- reazioni locali, generalmente lievi. Dovute all’agente presente nel vaccino (vaccini con
microrganismi vivi attenuati, uccisi, o a subunità), o agli eccipienti presenti nel vaccino.
- Reazioni generali, sistemiche: febbre, malessere, esantema e in casi rari shock anafilattico.

89
Le complicanze (effetti a lungo termine), sono legate soprattutto al soggetto vaccinato, e
comprendono convulsioni, paralisi etc.

In quali condizioni un vaccino può essere controindicato?

I vaccini presentano controindicazioni:
- temporanee
- Permanenti
Le malattie acute febbrili sono ad esempio controindicazioni temporanee, in quanto una volta risolta
la malattia il soggetto può essere esposto al vaccino.
In presenza di deficit del SI, laddove è presente una immunodeficienza primitiva, può essere
controindicata la somministrazione del vaccino in quanto il SI non è capace di reagire all’inoculazione
dell’agente patogeno e sviluppare la risposta immunitaria.
Nel caso di immunodeficit secondari come la sindrome da immunodeficienza acquisita o l’assunzione
di farmaci immunomodulatori, alcuni vaccini (per rosolia, parotite, antipolio, varicella) sono
controindicati.
Per i pazienti sottoposti a terapie cortisoniche per via sistemica, è controindicata la vaccinazione con
vaccini vivi attenuati, quindi è necessario sospendere la terapia cortisonica temporaneamente per
effettuare il vaccino.
In gravidanza non possono essere somministrati i vaccini costituiti da virus vivi attenuati perchè
attraversano la barriera placentare e giungere al feto il quale è incapace di rispondere al patogeno.

Vaccinovigilanza
Obbiettivi
● identificare reazioni avverse che non si sono verificate durante gli studi pre-marketing
● delineare le condizioni predisponenti allo sviluppo di reazioni avverse
● controllo dei singoli lotti (perche essendo farmaci biologici ci può essere maggiore variabilità
nei processi produttivi che influenzano la qualità, efficacia e sicurezza del vaccino)
● comunicare il rischio per migliorare la pratica clinica.
Durante la sperimentazione dei vaccini i soggetti esposti alla vaccinazione sono soggetti sani, e
durante la sperimentazione pre marketing il numero dei soggetti sulla quale il vaccino viene testato è
inferiore rispetto al numero dei soggetti arruolati nella sperimentazione pre-marketing dei normali
farmaci. Il motivo di questo è perchè il soggetto sano si espone ad un rischio (non è affetto da una
patologia che lo stimola a partecipare alla sperimentazione di una nuova terapia), e dal punto di vista
economico la copertura assicurativa di un soggetto sano (da parte dell’azienda farmaceutica) è molto
più rilevante.
La sperimentazione dei vaccini covid è avvenuta rapidamente perchè ha seguito un iter registrativo di
rolling rewiew (strumento regolatorio di cui ema si serve per accelerare la valutazione dei dati di un
medicinale/vaccino durante un’emergenza sanitaria): man mano che giungevano i dati della
sperimentazione, questi venivano sottoposti alla valutazione da parte dell’ente regolatorie europeo
(in quanto i vaccini sono farmaci biologici che necessitano di una procedura centralizzata), quindi la
sperimentazione e l’iter di valutazione da parte dell’ente regolatorio procedono
contemporaneamente permettendo l’uscita in commercio in poco tempo. Astrazeneca in fase post
registrativa ha indotto reazioni avverse ematologiche nelle donne under 50, reazioni che non sono
emerse in fase pre registrativa in quanto non erano state arruolate donne con quella particolare
condizione clinica. Ciò per dire che la vera sperimentazione spesso avviene durante la fase post
marketing, durante la quale si osservano reazioni avverse non rivelate in fase pre-registrativa.

Come funziona il sistema di vaccinovigilanza?

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A livello di AIFA c’è un tavolo permanente in cui collaborano anche i centri regionali di
farmacovigilanza, quidi c’è un monitoraggio dei vaccini da parte di ogni regione. Le regioni devono
analizzare tutte le reazioni avverse segnalate per quel determinato vaccino. AIFA è in contatto con
EMA, dove esiste una commissione che si occupa specificamente dei vaccini.
N.B. I vaccini sono tutti autorizzati dall’EMA.

La vaccinovigilanza avviene tramite diversi strumenti:

- farmacovilanza passiva, ovvero la segnalazione spontanea
- Letteratura, dove vengono segnalati dei casi legati allo sviluppo di reazioni ai vaccini
- Farmacovilanza attiva:
- Studi osservazionali
- Progetti di farmacovigilanza attiva
- Registri
- Uso compassionevole: cessione gratuita da parte dell’azienda farmaceutica (mentre
l’uso off label è a carico del cittadino).

Tutte le informazioni giungono all’interno della rete nazionale della farmacovigilanza in quanto i
vaccini sono farmaci quindi rientrano nello stesso iter di segnalazione.
Quando ci si riferisce ai vaccini non si parla di reazione avversa, ma di AEFI: adverse event following
immunization (evento avverso che segue un’immunizzazione). Ci si riferisce ad un “evento” e non ad
una reazione in quanto non si può stabilire un nesso causale, quindi l’evento alla base della
segnalazione cambia. È sufficiente segnalare qualunque evento avverso che segue la vaccinazione: se
sorge la febbre dopo 6 ore dalla vaccinazione bisogna segnalarlo. Per i farmaci invece si parla di
adverse drug reactions.

La vaccinovigilanza è importante perché le persone a cui viene somministrato il vaccino sono soggetti
sani, soprattutto bambini in quanto la maggior parte delle vaccinazioni viene effettuata nella fascia
pediatrica quindi è importante che il profilo rischio/beneficio sia favorevole per evitare rischi
evolutivi nel bambino. Inoltre, i vaccini a differenza dei farmaci sono destinati ad ampie popolazioni,
e soggetti ad alto rischio di complicanze in cui l’immunità che si acquisisce dalla vaccinazione è più
rilevante del rischio in seguito alla vaccinazione, quindi il rapporto rischio/beneficio non è legato al
farmaco, ma al rischio della popolazione.
Concetto dell’immunità di gregge: su 10 soggetti 8 possono essere sottoposti a vaccinazione e 2
presentano controindicazioni alla vaccinazione (immunodeficit, linfomi, condizione pregressa
acquisita che non gli consente di fare la vaccinazione). Vaccinando gli 8 soggetti si crea un ambiente
di non circolazione dell’agente patogeno che preserva anche i 2 soggetti che non possono vaccinarsi
a contrarre l’infezione. Quindi una delle valutazioni che vengono effettuate per capire se c’è un
profilo rischio/beneficio favorevole per il vaccino, è valutare se vaccinando un’ampia popolazione si
possa trarre un beneficio per TUTTA la popolazione, consapevolmente del fatto che alcuni soggetti
avranno reazioni e alcuni avranno complicanze.

I vaccini possono contenere più antigeni, vivi, adiuvati, e contengono conservanti che possono
provocare reazioni allergiche.
Esistono diverse categorie di AEFI:
- eventi legati alle caratteristiche intrinseche del vaccino: reazioni locali, febbre, irratibilità,
manifestazioni cutanee

91
 - Reazioni avverse conseguenti a difetti qualitativi del vaccino. La specialità medicinale
presenta dei difetti es eccessiva conc di albume (eccipiente) che può provocare reazioni
allergiche
- Eventi correlati ad un inadeguato utilizzo in fase di somministrazione del vaccino.
- Eventi correlati ad una condizione preesistente che espone a rischio il soggetto. Esempio se
il paziente prende cortisone e si somministra il vaccino della rosolia, il pz avrà una
manifestazione importate di rosolia perche ha un SI che non può reagire al virus che viene
inoculato quindi la condizione preesistente del soggetto lo espone al rischio. Nella
popolazione pediatrica avviene spesso che il soggetto ha contratto l’infezione ma non si è
ancora manifestata, e nel frattempo si effettua il vaccino: ciò causa un potenziamento della
manifestazione della malattia perche è come se si aumentasse la carica virale.
- Eventi avversi che non ricadono nelle categorie superiori

La somministrazione di alcuni tipi di vaccini come il vaccino del morbillo che viene somministrato
attorno ai 2 anni di età, può coincidere con una fase dello sviluppo in cui possono essere
conclamate alcune patologie. Spesso è accaduto che lo sviluppo di patologie come l’autismo fosse
correlato alla vaccinazione per il morbillo. È stato dimostrato il contrario, in quanto i due eventi
erano solamente accomunati da una coincidenza temporale: il vaccino per il morbillo si effettua
nell’età in cui viene diagnosticato l’autismo.

È importante che vengano monitorati sia gli AIFI gravi e non gravi, in quanto una variazione della
frequenza potrebbe far riconsiderare il profilo rischio/beneficio del vaccino.
Perché non è possibile fare un nesso causale nei vaccini, e quali sono i 3 elementi utilizzati per
valutare un nesso di casualità?
- criterio cronologico: AEFI si verifica dopo la vaccinazione
- Nei vaccini non viene effettuato il rechallenge, nonostante per alcuni vaccini si effettua il
richiamo ma non si parla di rechallenge perché tra i richiami intercorre un tempo lungo
- Spesso più vaccini vengono somministrati insieme perchè possono essere coniugati nella
stessa specialità medicinale o perche si eseguono vaccinazioni in contemporanea, quindi
diventa complesso stabilire quale sia il vaccino o l’eccipiente che ha causato la reazione
avversa.
La vaccinazione quindi presenta complessità per il quale è difficile valutare il nesso di casualità.

Per il vaccino si procede con la definizione di caso che viene effettuata da centri regionali di
farmacovigilanza e AIFA. Si analizzano le informazioni sul vaccinato, si acquisiscono le informazioni
sul vaccino (caratteristiche, scadenza, difetti di qualità etc), e informazioni sulla vaccinazione
(mantenimento della catena del freddo, conservazione dei vaccini), eventuali errori di prescrizioni e
di somministrazione. Si richiede un follow up (informazioni aggiuntive) laddove la reazione ha una
rilevanza clinica rilevante, dove si richiede una relazione clinica, eventuali immagine cliniche, ed
eventuali indagini autoptiche se dovesse verificarsi il decesso del paziente, caso in cui è obbligatoria
una relazione clinica. Dopo aver valutato questi elementi si cerca di valutare l’esistenza di un nesso
causale. Tutto ciò avviene da parte di un’organizzazione volta a individuare un caso, che ha definito
quando si può parlare di un episodio ipotonico-iporesponsivo, definendo i segni e i sintomi che
devono verificarsi contemporaneamente per definire quel caso un episodio ipotonico-iporesponsivo.

92
Per i vaccini si applica l’algoritmo dell’OMS.

LEZIONE 21 (23/11)
Reazioni avverse
nella pratica professionale del farmacista è comune che si debba risalire al farmaco che ha causato
una reazione avversa partendo dalla sintomatologia che il pz manifesta, quindi il compito del
farmacista è, attraverso una serie di domande, quello di stabilire il nesso causale tra medicinale e
reazione avversa.

Manifestazioni cutanee
la cute è uno dei bersagli principali della tossicità dei farmaci, infatti tutti i farmaci possono, con
maggiore o minore frequenza, provocare una reazione avversa dermatologica. le reazioni avverse
dermatologiche sono contraddistinte da una grande variabilità dei segni clinici e della loro gravità. ci
sono pochissimi farmaci che danno reazioni avverse dermatologiche caratteristiche, come ad
esempio la sindrome “mano-piede” che è caratteristica di alcuni agenti antitumorali. in generale, le
reazioni avverse di carattere dermatologico sono aspecifiche.
ci sono fattori che possono favorire l’insorgenza delle reazioni:
- trattamenti intermittenti
- somministrazioni per via parenterale
- condizioni pregresse predisponenti
- HIV
- infezioni virali e/o immunomediate
- patologie che determinano una depressione del SI (ex lupus eritematoso sistemico)
Quadri clinici
le reazioni avverse dermatologiche si presentano in diverse forme:
1. orticaria che può arrivare ad angioedema a seconda del coinvolgimento del SI; l’orticaria può
essere isolata oppure accompagnata da altri sintomi come il broncospasmo, l’anafilassi e
ipotensione. essa può essere di natura allergica, nel caso in cui il pz sia già stato sensibilizzato
al farmaco, oppure di natura anafilattica, nel caso in cui sia dose-dipendente e compaia alla
prima somministrazione. è bene ricordare che nel caso della reazione allergica, la
presentazione dei sintomi cresce al crescere del numero di esposizioni (alle prime
esposizione la sintomatologia è più lieve).
la classica manifestazione allergica da farmaci è quella alle penicilline o alle cefalosporine.
Generalmente, alla prima esposizione non è diffusa, ma diventa più intensa con il proseguire
delle esposizioni.
2. reazioni esantematiche, sono generalmente di lieve gravità e si estinguono pochi giorni dopo
la sospensione del farmaco. qualsiasi farmaco può causare tali reazioni
3. eritema fisso, si presenza sempre nella medesima zona, la quale è ben definita. sospendendo
il farmaco la lesione regredisce, ma può lasciare piccole zone pigmentate sulla pelle
4. reazioni eczematose, generalmente compaiono dopo l’applicazione topica dei farmaci
5. reazioni da fotosensibilità, si manifestano quando la combinazione di un farmaco e della luce
solare determina lesioni che possono insorgere con un meccanismo allergico o anafilattico,
quindi di fototossicità. le zone in cui maggiormente possono comparire le lesioni sono il volto
e gli arti, in quanto sono più esposti alla luce solare
6. sindrome di DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), si presenta da
un punto di vista esteriore con un rush cutaneo, ma in realtà c’è anche un importante
coinvolgimento del SI, con interessamento di organi quali cuore, reni e fegato. farmaci

93
 responsabili di tale reazione sono il naloxone e la fenitoina. i sintomi compaiono alcune
settimane dopo la terapia.
7. dermatite esfoliativa, la quale è un peggioramento di un quadro esantematico o di una
reazione eczematosa, soprattutto quando non si riconosce il nesso causale tra reazione e
farmaco e si continua a somministrarlo. si assiste ad una perdita della seboregolazione, alla
comparsa di alopecia, desquamazione e iperpgimentazione.
8. pustolosi esantemica acuta generalizzata, è molto rapida come insorgenza ed è associata a
febbre, infatti è coinvolto in maniera importante anche il SI. si manifesta con la comparsa di
pustole.
9. necrosi cutanea da anticoagulanti, è caratteristica di questo tipo di farmaci e si manifesta con
lesioni necrotiche a causa della formazione di piccoli trombi nel derma. la necrosi cutanea da
warfarin, ad esempio, compare dopo 4-5 gg dall’inizio della terapia. si può verificare anche
quando l’anticoagulante viene somministrato per via endovenosa e compare nel sito di
iniezione. essa è spesso associata a piastrinopenia e in questo caso si parla di sindrome di HIT
(trombocitopenia indotta da eparina).
10. sindrome di Steven-Johnson e di Lyell, le quali risultano essere correlate. in questo caso si
assiste ad eritema, lesioni bollose, distacco dermico-epidermico e frequente interessamento
delle mucose sottocutanee. l’esordio, in questi casi, è acuto e quando la sindrome di
steven-johnson si converte a sindrome di lyell, dà luogo a morte. tali sindromi possono
essere associate ai fluorochinoloni.
anche se sono aspecifiche, ci sono categorie di farmaci che più frequentemente danno luogo
all’insorgenza di reazioni allergiche:
- antibatterici
- FANS
- analgesici
- mezzi di contrasto
- ace inibitori
- antiepilettici
in base alla natura del meccanismo patogenetico possiamo distinguere le reazioni in:
● immunomediate, ossia quelle che coinvolgono il SI, che sono indipendenti dalla dose, dalla
via di somministrazione e la cui sintomatologia può persistere a lungo dopo la
somministrazione
● di tipo tossico, come ad esempio la necrosi da anticoagulanti oppure le reazioni causate dai
chemioterapici antitumorali, in cui in genere si verifica uno stravaso e l’antitumorale va a
contatto con la cute, causando una reazione di tipo tossico (ex reazione orticarioide). le
reazioni di tipo tossico sono dose-dipendenti e scompaiono alla sospensione della
somministrazione.
reazioni avverse più comuni:
- orticaria che può arrivare ad angioedema → se è di tipo allergico ed è associata
principalmente alle penicilline (macchie rosse sul tronco) o ai vaccini; se non è di carattere
allergico può essere causata da ASA e FANS. sono immediate.
- reazioni esantematiche di tipo ritardato → si possono presentare entro due settimante dalla
somministrazione
- dermatite da contatto → è fortemente aspecifica e compare successivamente a
somministrazioni topiche di, ad esempio, antistaminici, FANS o anestetici. Inoltre, essa può
essere di tipo fototossico o fotoallergico se si aggiunge l’esposizione alla luce solare (in
questo caso è causata soprattutto da antivirali, corticosteroidi e FANS applicati topicamente).

94
Reazioni di fotosensibilizzazione
esse sono molto frequenti, in quanto c’è una diffusa abitudine di esporsi alla luce solare o ai raggi UV.
inoltre, c’è un consumo importante di sostanze fotosensibilizzanti, somministrati sia oralmente sia
topicamente (ad esempio i contraccettivi oppure creme, pomate prodotti transdermici per dolori di
lieve entità). esistono anche prodotti cosmetici che hanno un’azione fotosensibilizzante.
la fotosensibilità è una reattività esagerata a dosi solitamente innocue di radiazioni nel range
dell’ultravioletto e del visibile. la maggioranza dei farmaci che produce una reazione una reazione di
questo tipo viene eccitata da raggi con una lunghezza d’onda UV tra i 220 e i 400 nm, ossia radiazioni
che, in assenza della sostanza in questione, non hanno alcun effetto sulla cute.
le manifestazioni cliniche delle reazioni di fotosensibilizzazione e fotosensibilità possono essere varie:
semplice scottatura solare, eritema, edema, aumento dello strato epidermico, papule, reazioni
orticariodi, papule e vescicole. le aree più colpite sono quelle che, solitamente, sono più esposte alla
luce solare:
- orecchio
- naso
- guance
- nuca
- avambracci
- dorso delle mani
la reazione può essere innescata anche con una breve esposizione al sole, quindi anche, ad esempio,
camminando per strada durante una giornata soleggiata. In alcuni casi la reazione può estendersi a
tutto il corpo.
● reazioni fototossiche
Le reazioni fototossiche avvengono con una frequenza maggiore rispetto a quelle fotoallergiche e
sono dose-dipendente e correlate al tempo di esposizione alla luce solare. Inoltre possono
manifestarsi anche nel 100 % dei pz sin dalla prima esposizione, poiché, contrariamente da quelle
fotoallergiche non è necessaria una sensibilizzazione.

Meccanismo
il farmaco, o un suo metabolita, agisce da cromoforo e, quando assorbe le radiazioni passa ad uno
stato eccitato ad alto contenuto energetico. per ritornare allo stato normale, trasferisce energia ai
tessuti circostanti che, quindi, si irritano a causa della formazione di radicali liberi o fotoprodotti
tossici che si legano al DNA o alle membrane cellulari.
il risultato è la manifestazione di una scottatura che compare dopo qualche minuto e si risolve dopo
2-3 gg.

● reazione fotoallergica
le reazioni fotoallergiche si possono presentare in maniera simile rispetto alle fototossiche, ma in
realtà non compaiono subito, sono meno frequenti, non sono dose-dipendenti né dipendenti dal
periodo di esposizione alla luce solare/UV e richiedono una pre-sensibilizzazione del soggetto. dopo
che il soggetto è stato sensibilizzato, anche piccole tracce di farmaco possono causare una reazione
fotoallergica.
nell’arco di 24- 48h si manifesta l’eritema che indica una reattività ritardata o cellulo-mediata. Lo
stesso farmaco può essere fototossico in alcuni soggetti e fotoallergico in altri: non è facile
distinguerlo.

95
paragoni tra fototossiche e fotoallergiche:
1. Le fototossiche sono dose dipendenti e correlati al tempo di esposizione alla luce, le
fotoallergiche no
2. le fototossiche possono comparire anche alla prima assunzione, le foto allergiche quasi mai
3. le reazioni fotoallergiche necessitano di un tempo di latenza maggiore di quelle fototossiche
4. le fototossiche sono più frequenti delle fotoallergiche
5. le fototossiche sono correlate al farmaco specifico, viceversa, nelle fotoallergiche c’è un
fenomeno di sensibilizzazione crociata che fa sì che il soggetto sviluppi una reazione anche
per farmaci che appartengono alla stessa classe di quello che ha propriamente causato la
reazione (ex penicilline e cefalosporine.
6. per quanto riguarda le caratteristiche cliniche le reazioni fototossiche sono simili ad una
scottatura solare, quelle fotoallergiche hanno una presentazione di sintomi diversa: possono
essere eczematose o papulose e non necessariamente compaiono in zone esposte al sole
perché il coinvolgimento del SI può determinare anche nelle zone non esposte al sole.
7. La pigmentazione è più accentuata nelle fototossiche, le quali si risolvono anche in meno
tempo rispetto a quelle foto allergiche, che persistono fino a quando non si eliminano tutti i
metaboliti del farmaco che ha causato la reazione.

Ogni anno ci sono campagne informative che pongono l’accento sulla correlazione tra esposizione
alla luce solare e l’utilizzo di farmaci, in particolare sul ketoprofene ad uso topico, che ha una forte
azione fotosensibilizzante, quindi se viene utilizzato bisogna:
- evitare l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV
- proteggere la zona trattata
- lavarsi accuratamente le mani in modo che la sostanza non venga trasferita su altre parti del
corpo, al di fuori da quella che doveva essere trattata.

reazioni avverse dermatologiche gravi

● DRESS → prevede un coinvolgimento del SI, in particolare si ha un coinvolgimento degli
eosinofili e i farmaci responsabili sono la fenitoina, la carbamazebina, il fenobarbital, i
sulfamidici, l’allopurinolo e dapsone
● necrosi da anticoagulanti → è una reazione tossica specifica di una categoria terapeutica e
soprattutto il warfarin può causare tale manifestazione
● HITT → può essere un peggioramento del quadro clinico della necrosi da anticoagulanti e
oltre alla manifestazione cutanea si presentano trombosi

ESEMPI:
● in estate si presenta pz che lamenta arrossamento ad un arto e al tronco
eventuali domande e riflessioni da porre ed effettuare:
1. da quanto tempo presenta la manifestazione? 2 giorni
2. ha applicato qualcosa a livello cutaneo o se ha assunto qualcosa di diverso dal solito, come
ad esempio un medicinale? crema idratante e solare, non è stato assunto nulla di diverso
3. cosa prende di solito? ace inibitore, contraccettivo orale e uva ursina per infezioni urinarie
4. da quanto tempo assume i farmaci? 2 anni e uva ursina all’occorrenza
5. controllare banche dati in cui sono presenti le reazioni avverse associate alle SPECIALITA’
MEDICINALI (bisogna chiedere il NOME dei medicinali)

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 6. i contraccettivi possono dare fotosensibilità, gli ace inibitori possono dare reazioni
esantematiche, ma essendo assunti dal pz da due anni è da escludere che siano essi la causa
della reazione in questione. il pz si è già esposto alla luce solare con la concomitante
esposizione alla luce solare
7. le reazioni dermatologiche possono essere causate anche dal contatto con una sostanza, che
non necessariamente è un farmaco!
8. in questo caso la reazione è data dal contatto con un capo con uno scollo monospalla (si
spiega la reazione solo su un braccio e sul tronco) di colore nero. con il sudore la maglia ha
rilasciato una sostanza sul corpo che, con la luce solare, ha causato una reazione di
fotosensibilità
(ma vi sembra normale ma io che cazzo ne so che ti compri le robe cinesi di shein?; ps nella
registrazione ha anche specificato che ha sudato perchè è andata in disco e che la mattina dopo non
si è fatta la doccia ed è andata subito al mare, ma mi cringiava scriverlo)
9. il suggerimento del farmacista dovrebbe essere quello di lavare bene la cute per eliminare
eventuali residui ed evitare l’esposizione solare. qualora ciò non bastasse per determinare la
risoluzione si può consigliare un antistaminico in quanto significa che c’è anche un
coinvolgimento del SI

● una mamma si presenta in farmacia dicendo che il figlio (1 anno) non smette di piangere e a
cui sono comparsi puntini rossi sulla pancia. da un paio di giorni ha la febbre e la gola
arrossata, per cui la mamma ha deciso di somministrargli lo zimox -amoxicillina-.
domande e riflessioni
1. è la prima volta che prende l’amoxicillina? la mamma non si ricorda bene (chiamate gli
assistenti sociali)
2. ha fatto un vaccino? no
3. ha preso un altro trattamento farmacologico? sì, lo zimox (ma va cogliona?)
4. oltre lo zimox? no
5. bisogna escludere altre cause: ha mangiato qualcosa di nuovo? è stato esposto a qualcosa di
diverso, come ad esempio una crema? la risposta è no ad entrambe le domande
6. il bambino è stato esposto al sole? sì
7. una reazione sul tronco può essere data dallo zimox (esantematica orticarioide)
8. sono stati somministrati dei FANS al bambino? sì, il nurofenteen supposte
9. sia zimox che nurofenteen sono farmaci sospetti
10. l’esposizione al farmaco è una condizione predisponente o concomitante
11. le domande devono essere poste nell’ottica della compilazione di una scheda di reazione
avversa: si devono prime escludere altre cause, poi vedere se i farmaci assunti possono
essere collegati alla reazione avversa presentata ed infine bisogna immaginare le condizioni
predisponenti o concomitanti che possono aver facilitato l’insorgenza della reazione
12. il bambino ha mai avuto questa reazione? sì, sempre con la supposta di nurofenteen
(assistenti socialiii prontooo)
13. potrebbe essere una reazione fototossica da fans, non si ha la certezza, quindi si consiglia la
sospensione della terapia e la protezione dalla luce solare

Reazioni avverse gastroenterologiche

Un’altra categoria di reazioni frequenti sono quelle GE e sono più correlabili a determinate categorie
di farmaci. L’apparato digerente si estende dalla bocca al colon, per cui i farmaci possono indurre
reazioni avverse in vari punti e, in dipendenza dal punto, si può capire quale sia stata la causa. Una
delle principali somministrazioni è quella orale e può capitare che i farmaci vengano assunti con una

97
minima qtà di acqua, perciò, può essere che il medicinale si disintegri in un punto dell’apparato GE
diverso da quello atteso oppure può capitare che si assumano farmaci prima di coricarsi e che la
posizione supina possa influire o ancora che si assumano farmaci con alcol. inoltre, ci possono essere
caratteristiche chimico fisiche del composto ingerito che fanno sì che esso interagisca con alimenti o
che sia suscettibile al pH. Anche le caratteristiche chimico fisiche della formulazione possono
influenzare l’assorbimento, come ad esempio la gelatina con cui vengono prodotte le capsule che,
favorisce l’adesione alle pareti dell’esofago (se le capsule vengono ingerite con poca acqua) e ciò
causa il rilascio di elevate concentrazioni di pa su superfici limitate.

Principali categorie di farmaci:

- Antibiotici e antivirali (in particolare tetracicline); sono responsabili del 50 % di lesioni

esofagee da farmaci
- Fans (assunti da grandi qtà di popolazione) causano danni esofagei perché gastrolesivi.
aspirina, naprossene, indometacina e ibuprofene sono le molecole più associate a rischio di
danno esofageo
- Bifosfonati causano reazioni esofagee soprattutto perché utilizzati nei soggetti anziani: la
lesività non è assoluta
- Potassio cloruro, Sali di ferro e chinidina causano stenosi, emorragia, perforazione. Le
formulazioni a rilascio controllato sono da tenere sotto controllo. Il pH del potassio cloruro è
simile a quello della saliva e si ipotizza che le lesioni compaiano in seguito a prolungato
contatto della mucosa con elevate concentrazioni locali di elettrolita e a produzione di
radicali liberi di NO, altamente reattivi

● Aspirina ed altri FANS

le reazioni avverse da aspirina e altri FANS, sono tra quelle digestive più frequenti e rilevanti. la
diffusione degli inibitori di pompa protonica ha determinato l’incremento di infezioni da
l’helicobacter pylori e la diffusione di trattamenti antiaterotrombotici con aspirina associata a
clopidogrel ha aumentato il numero degli esposti e tende ad aumentare il numero delle ADR. aspirina
ed altri FANS possono essere responsabili di:

- dispepsia
- ulcera

il trattamento a lungo termine con FANS è in generale prescritto a pz con malattie reumatiche, ai
quali si riferiscono i dati di prevalenza di ulcera gastrica o duodenale associate ai FANS.

la perforazione è una complicanza dell’ulcera, le emorragie possono essere o meno associate

all’ulcera. il rischio è maggiore per alcuni FANS (ketorolac e piroxicam) e per quelli a emivita più
lunga. inoltre, esso è correlato alla dose. l’associazione con anticoagulanti cumarinici moltiplica per 3
o 4 volte il rischio emorragico da FANS. L’aspirina condivide con i FANS non selettivi il rischio di
emorragia, il quale è sì dose correlato, ma è presente anche alle dosi usuali di prevenzione
cardiovascolare. la gastrolesività di alcuni fans è il motivo per cui si possano assumero SOLO dietro
presentazione di ricetta medica (ad esempio, il ketorolac è associato a ricetta non ripetibile).

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La pregressa ulcera peptica o l’età avanzata espongono il pz a eventi gastrointestinali, perciò prima di
consigliare un analgesico da banco bisogna tenere conto di questi aspetti! inoltre, sono da
considerare anche le parecchie interazioni tra fans e farmaci antipertensivi.

se si associa un fans ad un corticosteroide il rischio di eventi avversi aumenta di 1.8 rispetto alla sola
assunzione di FANS (raddoppia). il rischio aumenta anche con l’associazione ad altri anticoagulanti
orali ed è dose-correlato.

il rischio che il FANS provochi delle ulcere ed eventi emorragici è maggiore nel primo mese di
trattamento ed è dose correlato. altri fattori che aumentano il rischio sono:

- il sesso femminile
- il fumo
- l’alcol
- modalità di assunzione del farmaco (postura - posizione supina aumenta il rischio)
- stomaco vuoto

è stata emessa una nota informativa che ha limitato non solo prescrivibilità di ketorolac, ma anche la
durata del trattamento, in quanto si sono riscontrati diversi eventi gastrointestinali dovuti all’utilizzo
di tale farmaco, per cui si è limitato il trattamento con la forma iniettabile ad un massimo di due gg
solo per il dolore acuto post-operatorio moderato-severo o per le coliche renali. se solo il ketorolac
non fosse sufficiente si suggerisce l’associazione con un oppiaceo, non l’aumento del dosaggio. la
forma orale, invece è limitata per un massimo di 5 gg per il trattamento a breve termine di dolore
acuto post-operatorio di grado moderato. inoltre il farmaco è stato soggetto ad un regime di
prescrivibilità diverso dal precedente, ossia da ripetibile a non ripetibile.

tali modifiche sono state conseguenti a segnalazioni mediante le schede per le segnalazioni di
reazioni avverse ai farmaci: azione regolatoria intrapresa conseguentemente a segnalazione!

la nota 1 ha consentito la cessione a carico SSN degli inibitori di pompa a chi utilizza cronicamente
l’ASA e che ha determinate condizioni di rischio, in quanto il beneficio legato all’utilizzo cronico di PPI
in questi pazienti supera il rischio.

aspirina ed altri fans possono causare anche reazioni avverse intestinali, quali lesioni che
permangono per tutta la durata della terapia. I sintomi sono aspecifici, come ad esempio la diarrea
che può essere causata anche dagli ab. Si possono formare ulcerazioni o stenosi, soprattutto nei
pazienti reumatologici, con cicatrizzazioni e fibromi che possono portare anche ad un’ostruzione del
lume.

● diarrea da antibiotici

99
essa è molto comune a molti ab: amoxicillina clavunalato, fluorochinoloni, claritromicina,
azitromicina e cefalosporine, i quali sono in assoluto quelli più prescritti. generalmente le diarree
sono causate da batteri, di solito sono causate dal clostridium difficile, la cui tossicità è dovuta alla
produzione di tossine.

la forma severa è di solito frequente tra gli anziani in regime nosocomiale e in cattive condizioni
generali, per cui è un importante problema in sanità pubblica. gli ab maggiormente implicati sono
ampicillina, clindamicina, cefalosporine e fluorochinoloni. il trattamento consiste nella sospensione
dell’ab e nella somministrazione orale di vancomicina e metronidazolo.

la diarrea nel soggetto anziano è di difficile risoluzione e ne causa il deperimento.

● pancreatite acuta da farmaci

tale reazione di solito è inattesa e sono tante le classi che possono causarla. La cosa difficile è il
riconoscimento del nesso causale: siccome la pancreatite acuta è un evento con un’alta mortalità,
non si effettua il rechallenge (se si effettua è involontario), ma si ricorre ad altre forme di valutazione
e si devono escludere anche cause esterne.

la latenza tra l’inizio del trattamento e l’insorgenza della pancreatite è correlata alla patogenesi della
reazione stessa.

i farmaci che possono dare maggiormente pancreatite sono:

- acido valproico
- pentamidina
- didanosina

La tossicità è causata dall’accumulo e la prognosi di solito è sfavorevole.

In relazione all’evidenza che ci sia una correlazione i farmaci che possono dare pancreatiti sono stati
suddivisi in diverse classi, da maggiore a minore evidenza di nesso causale. ad esempio la 1a è quella
con maggiore probabilità di correlazione, mentre nella classe 3 non si hanno farmaci con cui è stato
effettuato il rechallenge per cui si fa fatica a stabilire ed inoltre la latenza della reazione per i farmaci
di tale classe risulta variabile.

LEZIONE 22 (05/12)

LEZIONE 23 (06/12)

ADR CARDIACHE E VASCOLARI

Le reazioni avverse che coinvolgono il sistema cardiovascolare sono un gruppo molto eterogeneo con
una presentazione dei sintomi molto variegata ed è importante sospettare questo tipo di reazioni

100
quando sono correlate a soggetti anziani dove la prescrizione di politerapie assume una maggiore
rilevanza.
Sono pochi i farmaci che direttamente causano un danno al sistema cardiovascolare
immediatamente dopo l’immissione in commercio; le adr cardiovascolari sono state registrate per la
maggior parte nella fase post registrativa.
La diagnosi non è facile perchè non ha una specificità e i sintomi causati da disturbi cardiovascolari
possono essere confusi con delle malattie congenite già presenti nell’individuo e che spesso si
accompagnano anche all’età avanzata

es. ipertensione di per sè non è grave perchè il pz non è immediatamente in pericolo di vita ma è
clinicamente rilevante e quindi come tale può essere definita grave perchè con il tempo un
ipertensione può portare a mace ( mace: rischio di eventi cardiovascolari maggiori)
*! molto spesso le adr cardiovascolari sono causate da farmaci che non agiscono sul sistema
cardiovascolare

Elenco di farmaci che determinano patologie cardiache

ai primi posti troviamo farmaci che agiscono sulla sclerosi multipla, alcuni sono beta bloccanti o
farmaci come la digossina, ma molti sono farmaci con indicazioni terapeutiche che non agiscono sul
sistema cardiovascolare

Reazioni avverse cardiovascolari:

● Aritmie (fibrillazione atriale, sindrome da QT lungo, aritmie varie)
● Modificazioni della pressione arteriosa (ipotensione e ipertensione)
● Insufficienza cardiaca
● tromboembolismo

Aritmie:
- Fibrillazione atriale: molte classi di farmaci possono determinare una fibrillazione atriale senza
cardiopatia (senza la pre esistenza di un disturbo del battito del pz) oppure possono determinare il

101
precipitare di sintomi in pz che già presentavano una patologia cardiaca pregressa; come ad esempio
gli antiaritmici che paradossalmente possono portare ad un effetto effetto pro aritmico come
verapamil e diltiazem.
Acetilcolina e sumatriptan sono farmaci che non agiscono a livello del sistema cardiovascolare
possono dare spasmo coronarico e ischemia cardiaca, perché l’acetilcolina è un vasocostrittore
Antracicline (per trattamento antitumorale): le aritmie sono la prima manifestazione di tossicità così
come con il cis platino , 5-fluoro uracile , etoposide e melfalan. infatti la prima verifica che si fa su un
paziente prima di sottoporlo ad antracicline è la verifica della funzionalità epatica, perchè moltissime
donne che usano antracicline poi avranno delle patologie cardiache.
Sono stati riportati casi di fibrillazione atriale correlata ad antidepressivi, anestetici e farmaci per la
disfunzione erettile.
-Sindrome del QT lungo: l’incidenza di questa aritmia è bassa, ma tra i farmaci che possono indurre
questa aritmia sono coinvolti farmaci di largo consumo; quindi è bassa l’incidenza per singolo
farmaco ma essendo molta la popolazione esposta i casi che si possono presentare sono numerosi.
Farmaci: antibiotici, antidepressivi, farmaci attivi sul SNC, antifungini quindi farmaci che non
influenzano assolutamente il battito.
Questo fa sì che la verifica da eventuale QT lungo debba essere effettuata e correlata ai farmaci nel
momento in cui c’è questa ipotesi.
Farmaci antiaritmici di classe III possono portare ad un prolungamento del tratto QT fino ad arrivare
ad un esacerbazione della sindrome dal QT lungo -> torsione di punta con meccanismo dose
dipendente
Farmaci antiaritmici 1A: portano anche questi ad una torsione di punta ma con meccanismo dose
indipendente

sono elencati altri farmaci che possono portare alla sindrome da QT lungo

Cos’è la sindrome da QT lungo?

E’ un rallentamento della ripolarizzazione ventricolare , quindi il periodo di ripolarizzazione è più
lungo e chiaramente questo è influenzato da un'alterazione del meccanismo di efflusso di ioni a
livello delle cellule del miocardio.

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Questo ritardo è determinato da un'alterazione dell’efflusso di ioni, ma c’è anche un ritardo nella
ricontrazione del ventricolo e questo porta ad un'alterazione del battito e di conseguenza un aritmia.
Quando questa contrazione porta ad un aritmia potenzialmente fatale prende il nome di torsione di
punta (molto rara)
Generalmente questo prolungamento del tratto QT è un effetto dose dipendente (all’aumentare della
dose aumenta il prolungamento del tratto QT).
Ci possono essere delle consizioni del pz che lo possono predisporre all’insorgenza del
prolungamento del tratto QT come: sesso femminile, età avanzata, eventuali alterazioni elettrolitiche,
presenza di patologie cardiache pre esistenti , ma esiste anche una soggettività a sviluppare questo
tipo di effetto.
*! Può essere potenziato se c’è associazione tra un farmaco che prolunga il QT con un inibitore del
sistema enzimatico del CTYp354 perchè ciò che accomuna tutti di questi farmaci è l’utilizzo del
CTYp450 come sistema enzimatico di metabolizzazione. Se noi andiamo a inibire questa funzione
aumentiamo la concentrazione del farmaco , ne aumenta l’attività e di conseguenza andiamo ad
aumentare la dose attiva circolante e andiamo ad aumentare l’effetto del prolungamento del tratto
QT.

-Aritmie varie:
● Tachicardia sinusale che può essere indotta da atropina, antidepressivi triciclici,
simpaticomimetici per via inalatoria, ormoni tiroidei, interferone alfa, levotiroxina.
● Bradicardia: parasimpaticomimetici , litio, amiodarone, beta bloccanti, calcio-antagonisti
● Tachicardia giunzionale atrio-ventricolare parossistica: digitale o calcio-antagonisti

Modificazioni della pressione arteriosa:

Quindi si può avere un effetto di
● Ipertensione: contraccettivi orali che possono portare nell’1% delle donne ipertensione
grave , FANS (quindi se un pz segue già una terapia anti ipertensiva è meglio consigliare un
analgesico che non sia un fans come il paracetamolo), immunosoppressori cortisonici
● Ipotensione ortostatica: quindi farmaci che solitamente hanno un meccanismo dose
dipendente come i vasodilatatori periferici, ACE-inibirtori, calcio-antagonisti, alfa bloccanti
e a volte anche i beta bloccanti sono tutti vasodilatatori e quindi determinano ipotensione ,
attenzione ad antidepressivi triciclici, metil dopa che possono aggravare l’ipotensione
ortostatica pre esistente

Insufficienza cardiaca:
Generalmente l’insufficienza cardiaca è una patologia congenita del soggetto ma esistono alcuni
farmaci che possono causare miocardite, cardiomiopatie, ipertensione polmonare oppure possono
portare a disturbi a livello della valvola o infine a scompenso “de novo” (cioè un pz che non aveva
scompenso cardiaco che per effetto di assunzione di determinati farmaci presenta uno scompenso
cardiaco) come ad esempio le antracicline; dopaminergici come cabergolina e pergolide;
antipsicotici come clozapina, clorpromazina, flufenazina, aloperidolo,risperidone; trattamento con
amfotericina B.

Altri farmaci possono determinare un aggravare della insufficienza pre esistente aumentando la
ritenzione idrica oppure esercitando un azione inotropa negativa (rallenta il battito)
- FANS possono portare a ipertensione quindi possono far precipitare un’ insufficienza
cardiaca in soggetti che già ne soffrono. Perchè aumentando la pressione a livello renale

103
 sovraccaricano ulteriormente il cuore e in pz che soffrono già di insufficienza cardiaca la
aggravano.
- Glucocorticoidi: aumentano la ritenzione idrica quindi possono aumentare la pressione e
possono portare ad un peggioramento dello scompenso, quindi non c’è un effetto diretto ma
possono indurre delle azioni a livello periferico che si riflettono sul battito.
*! se c’è un abbassamento della pressione a livello periferico aumenta il battito perchè deve
compensare l’abbassamento della pressione
- Farmaci usati in anestesia generale possono determinare un effetto inotropo negativo
- Glitazoni sono associati ad un aumento dello scompenso cardiaco

Tromboembolismo venoso (TEV):

E’ associato all’utilizzo di contraccettivi estroprogestinici (reazione avversa che si trova nel foglietto
illustrativo perchè ha un alta frequenza) e sono stati condotti importanti studi di coorte nei primi
anni 2000 e si è visto che nel primo anno di assunzione di estroprogestinici è maggiore il rischio di
sviluppare tromboembolismo venoso rispetto a quando c’è un'assunzione protratta nel tempo e
soprattutto questo evento è maggiormente legato all’utilizzo di estroprogestinici di seconda
generazione.
Ma comunque il rischio è minore rispetto ad una donna in gravidanza

Caso clinico

*torsione di punta: aggravamento potenzialmente fatale di un prolungamento del tratto QT

gli esami ematochimici dopo 24 h non fanno rilevare una variazione consistente dell’ ECG, ma il
tracciato presentava una riduzione del tratto QT con onde T appuntite (area sotto la punta molto
stretta con fase più lunga di ripolarizzazione) quindi viene sostituito il sotalolo e la paziente non
presenta più episodi aritmici e viene dimessa in compenso emodinamico

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*la punta in un elettrocardiogramma rappresenta la contrazione, mentre la parte discendente
rappresenta la ripolarizzazione. Più è lunga la ripolarizzazione più è appuntita la punta
dell’elettrocardiogramma

Cosa è successo? la pz aveva appena iniziato la terapia con sotalolo determinando la comparsa di un
allungamento del tratto QT e il fatto che immediatamente dopo questo allungamento del tratto QT
avesse determinato una torsione di punta ci aiuta a correlare e rappresenta un nesso di causalità tra
la torsione di punta e l’assunzione di sotalolo (perchè e stata immediata) -> quindi si possono
escludere altre cause non iatrogene perchè tutto è rientrato alla sospensione del farmaco perciò è
stato fatto un the challenge positivo

ADR EMATOLOGICHE
Possono essere indotte da molti farmaci in maniera non specifica
Quand'è che un farmaco determina un adr ematologica? quando si ha un'alterazione dell’esame
emocromocitometrico e possono essere ricondotte a una o più serie delle cellule del sangue , se si ha
una Riduzione -> citopenia : leucopenia se riguarda una sola serie di cellule del sangue come ad
esempio se c’è solo carenza di globuli bianchi, mentre pancitopenia se riguarda più serie
Esistono più possibilità di ridurre le cellule del sangue :
● depressione midollare centrale: c’è una minore produzione di cellule
● aumentata distruzione periferica
● più raramente iper produzione cellulare come trombocitosi o leucocitosi
In termini di frequenza le ADR ematologiche sono seconde solo a quelle gastroenterologiche e sono
la prima causa di ospedalizzazione e di accesso al pronto soccorso.
Particolarmente importanti come causa di reazioni avverse ematologiche ci sono tutti i trattamenti
antineoplastici (infatti in tutti i pz sottoposti a trattamento chemioterapico viene associato anche un
trattamento di supporto con fattori di crescita delle cellule bianche del sangue). Dato che i
trattamenti antineoplastici vengono fatti quasi sempre a domicilio, spesso ci sono forme di citopenia
che non vengono immediatamente rilevate perché il paziente non è costantemente monitorato.

Ci sono anche una quota di reazioni che sono meno prevedibili, hanno un meccanismo dose
dipendente e spesso legate a fattori genetici come: deficit da glucosio 6 fosfato deidrogenasi

Farmaci che determinano le ADR ematologiche: (la maggior parte sono usati in terapia anti
neoplastica)
● paclitaxel
● fluorouracile
● carboplatino
● warfarin sodico
● oxaliplatino
● acido acetilsalicilico
● ciclofosfamide
● cisplatino

Rilevanza clinica delle ADR EMATOLOGICHE:

Sono un alterazione della funzione del sistema ematopoietico del midollo osseo.

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Normalmente le cellule staminali maturano e si differenziano in globuli rossi, globuli bianchi,
piastrine. Raramente queste reazioni avverse riguardano cellule mature circolanti , ma generalmente
troviamo una depressione centrale a livello del midollo.
Le alterazioni si possono differenziare in :
-Alterazioni per difetto:
● leucopenia che può essere una linfocitopenia o agranulocitopenia
● Anemia
● Piastrinopenia
rispettivamente carenza di leucociti, globuli rossi, piastrine
-Alterazioni in eccesso:
● Leucocitosi
● Poliglobulia
● Trombocitosi

Classificazione ADR ematologiche:

Sulla base di quanto è ridotto in termini di conta quella specifica serie di cellule , vengono
differenziate in 5 gradi:

Ovviamente questa "classifica" può essere differenziata anche sulla base della linea cellulare perchè
può riguardare o tutte le cellule o soltanto una particolare serie di cellule.
Se c’è una carenza su tutto ovviamente si va verso il decesso.

Quando c’è una riduzione di un'unica serie ci può essere anche un iperplasia midollare da
rigenerazione, cioè c’è una depressione periferica perciò il midollo inizia a produrre di più e quindi
determina una iperplasia midollare; le forme più comuni sono: anemia emolitica, trombocitopenie
(come quella da eparina).
Ovviamente ci sono dei fattori di rischio come l’età, assunzione concomitante di altri farmaci, la
compromissione di organi o apparati che sono deputati all’eliminazione dei farmaci per esempio se
noi abbiamo un insufficienza renale o epatica c’è una minore distruzione/eliminazione di questi
farmaci, quindi ci sono maggiori concentrazioni e di conseguenza avviene un potenziamento della
distruzione delle cellule del sangue. Quindi in casi di insufficienza renale o epatica viene fatta una
modificazione della dose in relazione alla capacità di eliminazione del paziente, evitando quindi un
sovradosaggio che può determinare iperplasia midollare.

Quando ci si trova in presenza di citopenie dal punto di vista patogenetico si può dividere in 2
tipologie

106
 ● Causate da una riduzione della produzione a livello del midollo osseo: molti farmaci possono
influire negativamente sull’ematopoiesi e determinare quindi una pancitopenia (se vengono
colpite le cellule staminali pluripotenti) o una citopenia specifica (anemia, neutropenia,
trombocitopenia). Non sono reazioni avverse immediate, occorre del tempo perchè si
manifestino.
● Causate da un aumento di distruzione delle cellule ematiche, come le citopenie mediate dal
sistema immunitario. Sono meccanismi immunomediati comprendono trombocitopenia,
neutropenia e anemia; e questo evento può svilupparsi anche attraverso meccanismi che
comprendono la produzione di anticorpi anti farmaco, oppure anticorpi attivi contro
complessi farmaco-proteici o anticorpi diretti contro componenti delle cellule ematiche.
es: clozapina, levofloxacina, metildopa, oxaliplatino, penicillina -> non sono reazioni
frequentissime ma possono spiegarci un meccanismo immunitario che determina la
distruzione delle cellule mature del sangue a livello periferico.

Frequenza: i farmaci vengono distinti in quelli che

● agiscono a livello centrale e che quindi determinano mielotossicità (ridotta produzione di
cellule del sangue da parte del midollo)
5-fluoro uracile, azatioprina, carbamazepina,levofloxacina
● agiscono con sistema immuno mediato e quindi determinano la distruzione delle cellule del
sangue a livello periferico
clozapina, metildopa, levofloxacina,oxaliplatino

Altre forme di reazioni avverse ematologiche possono essere:

● Mielodisplasia che può evolversi in una leucemia mieloide acuta, si può verificare con alcuni
chemioterapici alchilanti come la ciclofosfamide. questo rischio è maggiore nei pazienti che
hanno un deficit genetico di diidropirimidina deidrogenasi (enzima attivo nel metabolismo
delle pirimidine)
● Microangiopatie trombotiche: che comprendono la porpora trombotica citopenica (PTT) e la
sindrome emolitico uremica (SEU) caratterizzate da una trombocitopenia e da anemia
emolitica -> si formano dei piccoli trombi a livello dei vasi più piccoli (spesso si confonde con
la necrosi epidermica tossica)
*PTT si manifesta con febbre e sintomi neurologici come cefalea, sonnolenza e convulsioni
*SEU si manifesta con disfunzioni renali senza febbre o sintomi al snc

LEZIONE 24 (12/12)

Reazioni avverse epatiche

Molti farmaci vengono metabolizzati a livello epatico, dove raggiungono facilmente elevate
concentrazioni. Inoltre i sistemi di induzione e inibizione enzimatica degli enzimi microsomiali
possono influenzare la capacità epatica di metabolizzare i farmaci.

107
Le reazioni avverse epatiche sono definite DILI “drug induced liver injury”: lesioni epatiche
dovute all’utilizzo di un farmaco, quindi con causa iatrogena.
Ulipristal acetato ha dato luogo a reazioni avverse epatiche nelle donne che lo assumevano
per il trattamento dei fibromi uterini. Ciò ha portato alla temporanea sospensione del
farmaco, dopodiché è stato reintrodotto in commercio con avvertenze specifiche secondo le
quali sono necessari controlli preliminari della funzionalità epatica delle donne che devono
assumere questo farmaco per il trattamento dei fibromi uterini.
Le reazioni avverse epatiche sono dose-indipendenti quindi difficilmente sono prevedibili, e
possono manifestarsi con meccanismo immunoallergico, idiosincratico, metabolico. Solo una
piccola parte delle reazioni avverse epatiche sono dose-dipendenti e la più frequente è
l’intossicazione da paracetamolo. Sono rare le reazioni avverse epatiche dovute
all’accumulo di farmaco, e sono associate a danno dei dotti biliari intraepatici.

In base all’aumento dell’aminotransferasi e fosfatasi alcalina (enzimi epatici), si distinguono

3 tipologie di reazioni avverse epatiche
- reazione epatocellulare (aminotransferasi superiore di 1-2 volte rispetto alla norma),
forma più frequente con maggiore severità e maggiore insorgenza di insufficienza
epatica. La sospensione del farmaco però determina una regressione della reazione.
Molti farmaci sono responsabili di questa reazione, incluso il paracetamolo per il
quale esiste un antidoto in caso di sovradosaggio.
- Reazione colestatica, dove aminotransferasi supera di 2-3 volte i livelli normali.
Colpisce soprattutto gli anziani e la reazione si protrae a lungo anche dopo la
sospensione del farmaco.
- Reazioni miste, con sintomi più simili alle reazioni colestatiche (non c’è rapida
regressione della reazione avversa dopo la sospensione)

N.B. Sono molteplici i farmaci (appartenenti a svariate categorie terapeutiche) capaci di

indurre questo tipo di reazioni, ed essendo che si tratta di reazioni dose indipendenti, le
reazioni avverse epatiche non sono sempre prevedibili. Ciò non avviene in caso di reazioni
avverse GI, dove ad esempio i fans sono riconosciuti per essere responsabili di queste
reazioni.

In base ai sintomi si distinguono 3 forme cliniche correlate a reazioni avverse epatiche:

● Insufficienza epatica acuta o epatite fulminante che causa decesso o necessità di
trapianto di fegato. Può essere dovuta a cause non iatrogene come epatiti virali, e
cause iatrogene dovute a paracetamolo, nimesulide e altri.
● Forma sintomatica in cui si presentano sintomi di un danno epatico, soprattutto
ittero e prurito
● Forma asintomatica in cui non si riconoscono sintomi

Condizioni predisponenti alle reazioni avverse epatiche: sesso femminile, età avanzata,
politerapie, malattie epatiche croniche pregresse.

Nimesulide: nel 2007 fu sospesa la commercializzazione di nimesulide da parte dell’Irlanda,

in quanto si ebbero segnalazioni di 6 casi di insufficienza epatica grave che avevano
richiesto il trapianto di fegato. In Italia si ebbe un picco di reazioni da nimesulide nel 2002
ma nel corso degli anni il numero delle segnalazioni calò. Dal 2007 si andarono a verificare i

108
tassi di segnalazione: correlazione tra il numero delle reazioni avverse e il numero delle
DDD (dose media giornaliera di un farmaco). Nimesulide nel triennio 2004-2006, tra i vari
fans era il farmaco antinfiammatorio non steroideo più utilizzato, ma nimesulide aveva un
tasso di segnalazione (per un milione di DDD) costante e inferiore al tasso di segnalazione
degli altri fans quindi ciò non faceva emergere un profilo rischio beneficio della nimesulide
più grave rispetto agli altri fans. Il ketorolac nel 2006 ha raddoppiato il tasso di segnalazione
quindi dal punto di vista di incidenza di reazioni avverse aveva un profilo rischio beneficio più
sfavorevole rispetto a nimesulide. Quindi, quando un ente regolatorio effettua una
valutazione deve valutare il tasso di incidenza delle segnalazioni confrontandolo con gli altri
farmaci della medesima classe, e dalla valutazione della nimesulide non apparì una
condizione di rischio maggiore rispetto a quella degli altri farmaci, perciò l’ente regolatorio
italiano decise di lasciare in commercio nimesulide. Il numero di DDD è 3 volte maggiore il
numero di DDD del ketorolac durante il triennio 2004-2006. Nonostante ciò non si ritenne
che il rischio di danno epatobiliare da nimesulide fosse tale da effettuare un ritiro dal
commercio, quindi venne rilasciata una nota informativa nella quale vengono indicate
particolari condizioni di utilizzo del farmaco atte a prevenire rischi di reazioni avverse
epatobiliari. Nimesulide deve essere prescritta solo come trattamento di seconda linea
dopo un’attenta valutazione dei rischi complessivi del singolo paziente (quindi se è un
paziente con insufficienza epatica non deve essere prescritta nimesulide), la dose minima
efficace deve essere usata per non più di 15 giorni infatti le confezioni non devono
contenere più di 30 cpr o bustine. Il trattamento con nimesulide deve essere interrotto in
caso di febbre o sintomi simil-influenzali.

Dal punto di vista dell’eziopatogenesi le reazioni avverse epatiche vengono distinte in:
- reazioni prevedibili: tossicità diretta. Sono le reazioni dose-dipendenti, rare. La più
rilevante è data da intossicazione da paracetamolo, contrastata da acetilcisteina
(antidoto).
- Reazioni idiosincratiche, non prevedibili, dose-indipendenti e non correlate alla
farmacodinamica dei farmaci, ma spesso correlate a condizioni genetiche del
paziente come polimorfismi enzimatici.

N.B. Possono esserci interazioni tra farmaci che possono aumentare l’epatotossicità.
Esempio di un caso clinico di paziente trattata con amoxicillina clavulanato e paracetamolo.
Dopo 2 gg presenta esantema e ittero. Dopo gli esami epatici si rileva un’alterazione dei
valori enzimatici epatici, e ciò viene correlato ad amoxicillina clavulanato e non a
paracetamolo. Dopo 10 giorni la paziente si ristabilisce e le viene consigliato di non
assumere più amoxicillina clavulanato per via di questa reazione idiosincratica. Dopo mesi la
paziente assume paracetamolo per contrastare sintomi febbrili, e al ps riceve un altro
grammo di paracetamolo e si manifesta una reazione di tipo simil-allergico con eritema
diffuso e ittero. Il rechallenge involontario con paracetamolo ha permesso di comprendere
che la reazione avversa era indotta da paracetamolo e non da amoxicillina clavulanato.

Reazioni avverse renali

Il rene è il principale organo preposto all’eliminazione dei farmaci, quindi anch’esso è un
target importante di tossicità dei farmaci in quanto la concentrazione ematica a livello renale
dei farmaci è maggiore rispetto a qualunque altro organo.

109
Fattori di rischio: sesso femminile, età avanzata in quanto spesso nel pz anziano c’è una
ridotta funzionalità renale, politerapie, utilizzo di stupefacenti, malattie renali preesistenti,
ipotensione etc.

Le forme cliniche si manifestano soprattutto con nefrite interstiziale. Le reazioni avverse

renali riguardano soprattutto l’interstizio, ma anche il tubulo, quindi spesso si sviluppa una
nefrite tubulo-interstiziale con coinvolgimento sia dell’interstizio che del tubulo.
● Le nefriti interstiziali acute possono essere causate da antibiotici, aminoglicosidi,
fans, ace inibitori, inibitori di pompa protonica, e si osserva un ingrossamento del
rene dovuto ad un aumento del volume dell’interstizio. Dal punto di vista clinico il
primo sintomo è insufficienza renale con o senza oliguria (ovvero con o senza
riduzione del volume delle urine), febbre, rash orticarioide (mentre nelle reazioni
epatiche il sintomo principale è l’ittero). L’eccezione a questa forma è rappresentata
dalle forme di danno renale indotte da FANS in cui sono assenti febbre e rash
orticarioide. Spesso queste forme sono correlate all’uso cronico di fans i quali nel
complesso sono responsabili di reazioni cardiologiche, GI, renali, dermatologiche.
Tutte queste reazioni si possono manifestare con tempistiche diverse a seconda
della durata d’uso dei fans, quindi laddove si consiglia un fans bisogna accertarsi che
la persona non presenta patologie pregresse che potrebbero esporlo a reazioni
avverse.
● Le nefriti interstiziali croniche possono essere causate da FANS, ciclosporina,
analgesici. C’è un decorso subdolo perché c’è una perdita progressiva della
funzione renale che può portare anche ad insufficienza renale terminale. Sintomi
correlati a forme croniche: queste forme si manifestano con dolore lombare,
ematuria, cefalea, malessere, calo ponderale e dispepsia. La ciclosporina e i
composti del litio danno questo tipo di reazione. Quando c’è un danno renale si ha
spesso un’alterazione elettrolitica in quanto c’è una compromissione del sistema di
riassorbimento degli ioni a livello renale. La compromissione a livello renale
determina un’alterazione di tutto l’equilibrio elettrolitico che si riflette a livello
cardiaco!

I meccanismi patogenetici che portano alle due forme di nefropatie possono essere:
- Meccanismi indiretti. Non c’è un danno renale diretto verso il rene da parte del
farmaco, ma il farmaco induce alterazioni ad altri livelli che si riflettono sulla
funzionalità renale. I farmaci che possono indurre danni indiretti sono:
a. agonisti alfa-adrenergici che riducono la perfusione renale
b. amfotericina B che si interpone a livello delle membrane cellulari causando
vasocostrizione
c. mezzi di contrasto iodato, dotati di elevata osmolarità rispetto al plasma.
Possono determinare aumento di calcio a livello intracellulare, ridurre la
perfusione ematica a livello midollare e determinare un danno renale
importante. Laddove è prevista la somministrazione di mezzi di contrasti
iodato, viene precedentemente valutata la clearance della creatinina, esame
di primo livello per determinare la funzionalità renale.
d. Ace-inibitori e sartani
e. Diuretici

110
A differenza dell’ insufficienza epatica, l’insufficienza renale (causata da danno indiretto) non
è correlata ad un'elevata mortalità, infatti a distanza di 6 mesi dall’evento il 48% dei pazienti
recupera totalmente la funzionalità renale.

- Meccanismi diretti. È lo stesso farmaco che con concentrazioni tossiche agisce a

livello del sistema tubulare determinando uno shock osmotico o causando la
precipitazione di cristalli. A differenza delle reazioni avverse epatiche le reazioni
avverse renali quindi sono DOSE-DIPENDENTI. I farmaci responsabili di danno
diretto sono: aminoglicosidi, fans, antivirali (inibitori della trascrittasi inversa).
- Meccanismi osmotici

All’interno di questa classe di reazioni è possibile identificare le categorie terapeutiche con

azione nefrotossica: sulfamidici, analgesici, amfotericina B aminoglicosidi, ciclosporina
(immunosoppressore), anestetici locali, antiblastici, e soprattutto inibitori di pompa protonica.
L’utilizzo protratto di inibitori di pompa protonica (PPI) può portare a danno renale, ma anche
a carico osseo (osteoporosi).

Reazioni avverse endocrino-metaboliche

● Iper/Ipoglicemia
○ L’iperglicemia è una reazione avversa riconosciuta come patologia
dall’OMS, che si presenta come diabete mellito di tipo 2. I meccanismi alla
base dell’ iperglicemia sono: insulino-resistenza e deficit della secrezione
insulinica. Questa reazione viene trattata allo stesso modo del diabete:
correzione dello stile di vita e laddove è necessario somministrazione di
farmaci efficaci sull’insulino resistenza e farmaci antidiabetici (sulfaniluree,
meglitinidi, etc).
I farmaci responsabili di iperglicemia sono:
- diuretici tiazidici. Riducono la tolleranza al glucosio quindi c’è una
riduzione della produzione di insulina pancreatica e una riduzione del
consumo periferico del glucosio. Ciò causa un aumento delle
concentrazioni ematiche di glucosio.
- Beta-bloccanti, determinano una riduzione della secrezione di
insulina (perché agiscono su recettori a livello del pancreas) e agendo
anche sul muscolo causano un incremento della glicogenolisi con
aumento della concentrazione ematica di glucosio.
- Antipsicotici. Determinano un aumento ponderale in quanto
agiscono sul centro di sazietà.
- Inibitori delle proteasi, farmaci usati nella terapia antiretrovirale per
HIV. Causano inibizione del trasportatore del glucosio quindi non c’è
re-uptake di glucosio mediato da insulina, che rimane concentrato a
livello ematico.
Quindi con meccanismi d’azione diversi, questi farmaci determinano una
riduzione della produzione di insulina (metabolizzazione del glucosio) e
aumento del rilascio di glucosio dalle naturali riserve di glucosio, aumentando
la glicogenolisi.

111
 ○ L’ipoglicemia si verifica quando i valori glicemici sono al di sotto di 70 mg/dl.
Questo è l’evento avverso più frequente in pazienti affetti da diabete mellito di
tipo 2 che assumono ipoglicemizzanti orali e insuline. L’ipoglicemia LIEVE è
una condizione che interessa almeno una volta all’anno un paziente in
trattamento con ipoglicemizzanti. L’ipoglicemia GRAVE coinvolge un paziente
almeno una volta al mese. Questi pazienti vanno incontro a ipoglicemia
perché la terapia ipoglicemizzante viene stabilita considerando che il paziente
abbia un corretto stile di vita, in particolare a differenza delle insuline la
somministrazione di ipoglicemizzanti orali non prevede una precedente
valutazione della glicemia, e se per qualsiasi motivo (aumento dell’esercizio
fisico o minor introito di carboidrati) c’è un maggior consumo di glucosio, con
quella dose di ipoglicemizzante orale si può manifestare ipoglicemia.
Si ha una prima fase adrenergica che si manifesta con tremore e
sudorazione, e una fase neuroglicopenica con cefalea, confusione, perdita
dei sensi e coma ipoglicemico. L’ipoglicemia si tratta con somministrazione
orale di glucosio e laddove la situazione è grave si somministra per e.v. In
presenza di un farmaco a rilascio modificato in cui l’azione perdura nel tempo,
non è detto che la somministrazione di glucosio riesca a risolvere il problema.
Ci sono inoltre farmaci non antidiabetici che possono determinare
ipoglicemia: l’etanolo inibisce la gluconeogenesi ma non la glicogenolisi
quindi inibisce la formazione di glucosio e in caso di assunzioni importanti di
etanolo si giunge ad ipoglicemia.

Un’altra condizione che ricade nelle reazioni avverse endocrino-metaboliche

è il sovrappeso e l’obesità. Spesso l’aumento di peso è frequente durante
trattamento con farmaci di uso comune e ciò determina una mancata
compliance del paziente all’assunzione del farmaco, con esposizione alla
patologia. L’esempio classico è rappresentato da antidepressivi e
antipsicotici che determinano un aumento di peso che non viene accettato
dai pazienti i quali sospendono autonomamente il farmaco e ciò determina
una manifestazione dei sintomi della psicosi (soprattutto per i pazienti
bipolari). L’aumento ponderale è associato anche ad altri farmaci come
insulina, e l’utilizzo cronico di corticosteroidi i quali inducono l’aumento
dell’adipe nel busto e nella schiena.

● Iperprolattinemia. La prolattina è un ormone ipofisario e la sua secrezione è

regolata dall'azione inibitoria della dopamina a livello ipotalamico quindi i farmaci
antidopaminergici causano il rilascio ipofisario di prolattina. L’aumento di prolattina
induce galattorrea, disturbi del ciclo nelle donne.
Farmaci antidopaminergici: clorpromazina, aloperidolo, domperidone,
metoclopramide, estrogeni, oppioidi.
La dopamina si lega ai recettori B2 presenti sulle cellule dell’ipofisi anteriore e
provoca una riduzione dei livelli di AMPc intracellulare inibendo la secrezione di
prolattina. I farmaci che bloccano i recettori della dopamina causano
iperprolattinemia perché manca l’azione inibente della dopamina.

● Iper/ipotiroidismo: condizioni correlate a farmaci usati nel trattamento di disfunzioni

tiroidee.

112
 ○ Levotiroxina nell’ipotiroidismo. In caso di un dosaggio eccessivo causa
ipertiroidismo e in caso di dosaggio non ottimale causa ipotiroidismo.
○ Metimazolo nell’ipertiroidismo. Dosaggi eccessivi causano ipotiroidismo.

Ci sono altri farmaci che non agiscono come farmaci che regolano la funzionalità
tiroidea, ma per via della loro struttura e farmacodinamica possono inibire la
secrezione di ormoni tiroidei. Tra questi c’è il LITIO utilizzato soprattutto per disturbi
bipolari.

La tiroide fisiologicamente ha un meccanismo intrinseco in grado di ridurre la sintesi di

ormoni tiroidei e mantenere la ghiandola in condizioni di ipofunzionalità, quando c’è un
elevato intake di iodio dall’esterno. L’aumento dell’introito può essere dovuto
all’assunzione di sostanze iodate (sale) o l’esposizione a sostanze che contengono ioni di
iodio come i mezzi di contrasto iodati. Questo meccanismo di bilanciamento se si protrae nel
tempo, pervia di trattamenti cronici, può bloccarsi. Tra questi farmaci si trova il LITIO,
associato ad ipotiroidismo perché lo ione iodio del litio si annida nelle cellule follicolari
tiroidee interferendo con le fasi di sintesi di ormoni tiroidei. L’altra sostanza che può
determinare ipotiroidismo è l’AMIODARONE che ha un atomo di iodio nella sua struttura la
quale è analoga agli ormoni tiroidei. L’amiodarone è un farmaco lipofilo che si localizza nel
tessuto adiposo e l’utilizzo cronico è spesso associato ad ipotiroidismo.

LEZIONE 25 (14/12)
reazioni avverse neurologiche
tra i farmaci che causano reazioni avverse neurologiche si annoverano i vaccini, i quali
spesso causano eventi di difficile individuazione.
i disordini neurologici farmaco-indotti si chiamano DIND (drug-induced neurological disorder)
e sono classificati nell’ambito dei disordini iatrogeni. essi sono a carico sia dell’SNC che del
sistema nervoso autonomo e possono essere causati sia da singoli farmaci che da
associazioni degli stessi.
l’effetto sul sistema nervoso può essere:
- diretto (neurotossicità primaria): neuropatie, assonopatie, mielinopatie
- indiretto (neurotossicità secondaria): disturbi sistemici a carico di altri organi che
possono influire negativamente sul SN
la manifestazione clinica è molto eterogenea e ci sono fattori che possono predisporne la
comparsa, come ad esempio:
- politerapie
- età avanzata
- comorbidità
- storia pregressa di ADR di tipo neurologico
- farmaci con ristretto indice terapeutico
i farmaci che determinano più frequentemente le neuropatie sono:
● aminoglicosidi, il cui principale evento avverso è la perdita dell’udito che deriva da
una degenerazione dell’orecchio interno
● bismuto, ma poco utilizzato
● chinino, che determina un restringimento del campo visivo, soprattutto quando il
trattamento è prolungato nel tempo (ex prevenzione della malaria)

113
 ● cloramfenicolo, ad alte dosi può provocare neurite ottica e neuropatia periferica
sensoriale
● disulfiram e fenitoina che provocano soprattutto encefalopatie che si manifestano con
vertigini e anossia, fino ad arrivare al coma
ci sono anche sostanze che determinano neuropatie secondarie, per cui agiscono su altri
apparati ma l’effetto ricade anche sul SNC:
● farmaci che possono causare una carenza di vit del gruppo B (B6 e B12), come
anticonvulsivanti e isoniazide, hanno come effetto collaterale secondario anossia e
demenza
● antiaritmici, antipertensivi, antidepressivi ciclici possono portare un prolungamento
del pt e, conseguentemente, vertigini, sincope ed ischemia cerebrale
● farmaci che causano ipotensione possono causare ischemia
● farmaci che determinano ipertensione, come adrenalina, corticosteroidi ed
eritropoietina possono causare cefalea, encefalopatie ed emorragia cerebrale
● i diuretici possono essere responsabili di un disequilibrio elettrolitico, il quale causa a
sua volta convulsioni, danni cerebrali, encefalopatie, coma
● gli anticoagulanti possono portare ad eventi emorragici anche a carico cerebrale
● l'amiodarone può dare luogo ad ipertiroidismo, per la presenza di iodio, il quale si
manifesta anche con tremore, miopatia
● il paracetamolo può dare luogo ad effetti avversi a carico epatico che si manifesta
anche con encefalopatia epatica, la quale può portare a coma
● gli ipoglicemizzanti e i beta bloccanti possono causare disordini metabolici, come ad
esempio l’ipoglicemia che può essa stessa causare edema cerebrale, convulsioni
● gli aminoglicosidi possono causare alterazioni renali a livello dell’interstizio alle quali
consegue encefalopatia uremica
● i barbiturici e gli analgesici oppioidi possono indurre, agendo sui recettori mu e k,
depressione respiratoria e, di conseguenza, ipossia cerebrale ed una ridotta
funzionalità cerebrale
manifestazioni cliniche delle reazioni avverse neurologiche
● cefalea
è sia quella più riportata, sia quella più aspecifica perché in quanto può sì avere cause
iatrogene, ma può anche essere legata ad altri fattori non correlati con l’assunzione di un
medicinale (emicrania, ipertensione). è difficile evidenziare un nesso di causalità tra un
farmaco e una manifestazione di cefalea. prima di arrivare a dire che la cefalea sia
farmaco-indotta è necessario escludere tutte le altre cause possibili ed effettuare
un’accurata anamnesi del pz. le manifestazioni cliniche della cefalea possono essere
diverse, ma sicuramente ci sono farmaci che in modo caratteristico danno cefalea, tra cui
estrogeni e progestinici, che compare alla sospensione del farmaco in quanto si verifica una
vasocostrizione o un’ipertensione cranica.
● crisi epilettiche
esse sono manifestazioni altrettanto frequenti e, quelle maggiormente correlate al danno da
farmaco, sono di tipo generalizzato. anche in questo caso si può avere un effetto diretto
sull’SNC (disturbi metabolismo energetico, danno neuronale) oppure un effetto indiretto
(alterazioni emodinamiche, ipossia cerebrale, aritmie cardiache, ipoglicemia indotta da
eccesso di insulina). Nella maggioranza dei casi, la manifestazione epilettica si verifica come
neuropatia secondaria. se ci sono fattori predisponenti, quali la familiarità,tumori cerebrali ed
esiti di stroke, la probabilità di riscontrare tale effetto avverso aumenta in quanto, in

114
particolare negli ultimi due casi, si ha un’alterazione dell’anatomia. gli anziani e i neonati
sono maggiormente esposti a crisi epilettiche indotte da farmaci.

farmaci che possono indurre cefalea (ma non li potevi elencare tutti prima?):
la cefalea, quale evento avverso, è sempre legata ad un’alterazione della pressione, quindi
tutti i farmaci che agiscono come vasodilatatori o vasocostrittori possono determinarla:
- inibitori fosfodiesterasi (sildenafil)
- betabloccanti
- ace inibitori
- antagonisti del sistema renina-angiotensina
- antiaritmici
- calcioantagonisti
- alcuni antibiotici, in particolar modo i chinolonici
- antivirali
- interleuchine
- steroidi
- tramadolo
- BDZ
- antidepressivi quali venlafaxina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluoxamina
farmaci associati a disturbi epilettici:
- anestetici, locali e generali
- antidepressivi, in particolar modo triciclici, inibitori delle MAO
- antiepilettici (non ho capito ma in che senso)
- antistaminici
- antimalarici
- stimolanti del SNC come caffeina, cocaina, teofillina, anfetamine, metilfenidato
- analgesici narcotici, come la morfina
c’è un’ampia variabilità di farmaci, di cui alcuni sono responsabili direttamente, altri invece
indirettamente (in particolar modo farmaci antipertensivi diuretici che alterano l’eq
elettrolitico).
● disturbi del sonno
altre manifestazioni cliniche di reazioni a carico del SNC sono i disturbi del sonno, come:
- l’ipersonnia, ossia l’eccessiva sonnolenza diurna, la quale è causata soprattutto dai
sedativi
- frammentazione e/o riduzione del sonno notturno, che causa la necessità di dormire
anche durante il giorno (alterazione del ritmo circadiano); ciò si verifica in particolare
nell’infanzia o nell’età avanzata a causa dell’alterazione del metabolismo dei sedativi,
anche dovuta, negli anziani, all’insufficienza epatica e renale che aumentano la c
ematica del sedativo.
- insonnia, la quale può essere sia d’addormentamento o di mantenimento del sonno
ed è una reazione caratteristica delle sostanze stimolanti quali anfetamine, caffeina,
metilfenidato, nicotina, efedrina, corticosteroidi, inibitori della ricaptazione della
serotonina, inibitori delle mao e teofillina; inoltre, l’insonnia può essere causata dalla
sospensione degli ipnotici senza scalare il dosaggio
- parasonnìe, sono disturbi motori e comportamentali durante il sonno

● atassia

115
si definisce come la compromissione del controllo dei muscoli volontari e può essere
causata da ciclosporine, litio, fenitoina e alcuni antineoplastici che possono determinare
disfunzione cerebellare, la quale non è associata ad ipertensione intracranica e regredisce
alla sospensione della patologia.
● cadute
esse sono un evento avverso molto frequente, soprattutto nella popolazione anziana. le
cadute possono essere associate ad un meccanismo ipotensivo, ma ci possono essere
anche farmaci che determinano essi stessi cadute, tra cui:
- antidepressivi, in particolare i triciclici
- antiepilettici
- antistaminici
- sedativi e ipnotici
- antipsicotici
- analgesici oppiacei
- vasodilatatori, a causa di ipotensione ortostatica o sincope
sostanzialmente, si verifica un effetto di sedazione per cui il soggetto non mantiene
l’equilibrio. nel soggetto anziano spesso si ha un’associazione di antidepressivi e
sedativi-ipnotici, che aumenta la probabilità di cadute.
N.B. se un pz cade a causa di un farmaco e si rompe il femore, la reazione avversa è sia
rappresentata dalla caduta, che dalla rottura del femore
● sindromi vertiginose o vertigini
esse possono essere correlate sia ad eventi neurologici che sistemici:
- gli aminoglicosidi determinano tossicità vestibolare, ossia hanno un effetto diretto
sull’orecchio interno, il quale è responsabile del mantenimento dell’equilibrio
- gli anticonvulsivanti determinano tossicità cerebellare
- gli ipnotici determinano una depressione dei sistemi d’integrazione centrali

● disturbi del linguaggio e disartria

tali disturbi possono derivare da reazioni avverse che ricadono su diversi livelli dell’SN:
- corteccia cerebrale e cervelletto, su cui agiscono fenitoina e litio)
- effetti anticolinergici centrali possono essere causati da antidepressivi triciclici
- blocco neuromuscolare con difficoltà di articolazione della parola
- discinesie tardive

● vescica neurologica
può essere determinata da encefalopatie, mielopatie e neuropatia autonomica

● vomito
è un effetto avverso inteso come stimolazione del centro del vomito a livello encefalico. le
cause possono essere:
- meningiti asettiche da antibiotici, chemioterapici e ibuprofene
- cefalee
- encefalopatie
- pseudotumor cerebrali, ossia ipertensione intracranica benigna
la digossina è un classico farmaco che agisce sul centro del vomito e, poiché ha un
bassissimo indice terapeutico, un sovradosaggio determina come prima manifestazione
clinica il vomito, infatti, in ambito di sperimentazione clinica, per determinarne la dose letale
viene valutato il vomito del piccione

116
interazioni tra farmaci che aggravano la neurotossicità
come per tutte le patologie, la co-somministrazione di due farmaci può aggravare la
neurotossicità: ad esempio
- farmaci che influenzano il metabolismo, quali inibitori e induttori del sistema di
metabolismo epatico, in quanto l’inibizione della metabolizzazione determina un
aumento di concentrazione di un farmaco che può causare un effetto tossico a livello
del sistema nervoso
- farmaci a basso indice terapeutico
- farmaci che hanno più azioni farmacologiche, come i beta bloccanti che agiscono su
diversi distretti (specialmente i beta 1)
- farmaci somministrati a pz con alto rischio di neurotossicità, quali anziani e malati
le interazioni che portano allo sviluppo di una reazione avversa neurologica sono:
- l’aumento della neurotossicità di un farmaco utilizzato per disturbi del SNC che
interagisce con un altro farmaco attivo sul SNC che ne altera la biotrasformazione
esempio: le cadute sono associate ad antidepressivi e a forme di sedazione, se si
assume un antidepressivo e un sedativo aumenta la possibilità di riscontrare una
reazione avversa e il rischio di caduta (effetto sinergico su SNC); stessa cosa se si
assumono insieme tramadolo e morfina, che possono indurre depressione
respiratoria e, quindi, ipossia cerebrale, correlata a reazioni avverse neurologiche (in
questo caso SECONDARIE).
- l’aumento della potenziale neurotossicità per interazione tra farmaci utilizzati per
disturbi diversi da quelli del SNC
esempio: un inibitore di pompa protonica può inibire il citocromo che metabolizza, ad
esempio, un antipsicotico e conseguentemente aumentarne la concentrazione e gli
effetti tossici (interazione farmacocinetica).

farmaci che aggravano la neurotossicità:

- concomitanza di chinolonici e diclofenac porta ad inibizione del GABA ed un
aumento del rischio di convulsioni
- fenitoina e fluoxetina portano ad aumento di concentrazione plasmatica di fenitoina a
causa dell’inibizione del citocromo
- assunzione concomitante di litio, diuretici e ace inibitori causano un aumento del
riassorbimento renale di litio, che causa una neurotossicità che si manifesta con
tremori, convulsioni e ipotonia
- interazione tra sertralina e macrolidi, quali l’eritrocina che inibisce il citocromo che
metabolizza la sertralina e la comparsa della sindrome serotoninergica che si
manifesta con agitazione, ipertensione ed ipertonia

Reazioni avverse psichiatriche

le reazioni avverse psichiatriche sono quelle più complesse e possono essere causate sia
da farmaci psicotropi e neurologici, che da altri farmaci come antibiotici, antivirali o prodotti
dermatologici. tali tipi di eventi avversi, tuttavia, sono sottostimati per diversi motivi:
- alcune di esse possono essere ricondotte a situazioni patologiche pre-esistenti
- è difficile la diagnosi in quanto non si dispone di strumenti per effettuarla: la diagnosi
psichiatrica è di tipo clinico, non strumentale
- ci sono farmaci che danno reazioni psichiatriche opposte: un cortisonico può dare sia
euforia che depressione → le reazioni NON sono tipiche

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tali reazioni non sono molto frequenti, ma accadono.
le reazioni psichiatriche possono essere causate dai vaccini, i quali sono tra le prime cause:
ad esempio, la popolazione pediatrica è la più esposta ai vaccini e, solitamente, subito dopo
aver somministrato un vaccino ad un bambino, piange, ma è difficile determinare il motivo
del pianto. sono tra le prime cause perchè sui vaccini si segnala qualunque evento.

lo spettro dei disturbi collegati ai farmaci è abbastanza ampio e si possono classificare in:
1. delirium da intossicazione da sostanze
2. delirium da astinenza da sostanze
3. disturbo psicotico indotto da sostanze
4. disturbo dell’umore indotto da sostanze
5. disturbo d’ansia indotto da sostanze
6. demenza persistente indotta da sostanze
7. reazioni avverse da sospensione
ci sono anche disturbi motori, cali di attenzione e reazioni aspecifiche.

il delirium da intossicazione e da astinenza presentano gli stessi sintomi:

● alterazione della coscienza con ridotta capacità di attenzione
● modificazione cognitiva non imputabile a demenza persistente
● lo sviluppo dell’alterazione avviene in un tempo ristretto
● vi è dimostrazione che i sintomi si siano sviluppati durante un’intossicazione da
sostanze e/o l’uso di farmaci è correlato eziologicamente al disturbo. in altre parole, i
disturbi si devono presentare dopo l’assunzione del farmaco e si deve essere certi
che vi sia correlazione.
i farmaci maggiormente coinvolti sono:
● ipnotici
● ansiolitici
● digitale
● anticolinergici (es antispastici e antidepressivi triciclici)
● BDZ e ipnoinducenti (associati soprattutto al disturbo di astinenza)
tutti questi farmaci sono utilizzati in patologie caratterizzati da disturbi, per cui è difficile
correlare la reazione al farmaco, in quanto potrebbe essere correlata alla patologia stessa

il disturbo psicotico da sostanze si manifesta con allucinazioni e deliri e vi sono prove

evidenti che i sintomi si sono sviluppati durante o entro un mese dall’intossicazione o
dall’astinenza oppure l’uso dei farmaci è eziologicamente correlato al disturbo. inoltre, il
disturbo non è meglio giustificato da un disturbo psicotico non indotto da sostanze, ossia
bisogna escludere altre cause possibili, e non si verifica esclusivamente del corso di un
delirium (il delirium è un evento circoscritto, il disturbo è protratto nel tempo).
i farmaci che sono maggiormente coinvolti sono:
- molte sostanze d’abuso (alcol, cannabis, cocaina, eroina, oppiacei, allucinogeni)
- oppiacei di uso terapeutico
- anestetici
- antiparkinson
- dopamino-agonisti

il disturbo dell’umore indotto da sostanze è caratterizzato da un’alterazione dell’umore

persistente che tende o al polo negativo (umore depresso) o al polo positivo (umore

118
elevato). Anche in questo caso vanno escluse altre cause -come il bipolarismo- e risulta
essere protratto nel tempo, al contrario di ciò che si riscontra nel deliurim. tale disturbo
determina un disagio sociale.
i farmaci maggiormente coinvolti sono:
- antipsicotici di prima gen
- barbiturici
- contraccettivi orali - evento avverso raro
- interferone
- amfotericina B
- vincristina e vinblastina
- steroidi, antiparkinson e dopaminergici

il disturbo d’ansia si manifesta con ansia notevole, ossessione, compulsioni e attacchi di

panico. anche in questo caso il criterio temporale è fondamentale (deve presentarsi entro un
mese dall’utilizzo della sostanza sospetta). non ci devono essere altre condizioni patologiche
pregresse, è un disturbo protratto nel tempo e compromette le relazioni sociali.
i farmaci maggiormente coinvolti sono:
- anestetici e analgesici
- simpaticomimetici
- broncodilatatori
- anticonvulsivanti
- antidepressivi
- antipertensivi e cardiovascolari

la demenza persistente si manifesta con sviluppo di deficit cognitivi multipli quali afasia,
prassia, angoscia, disturbo delle funzioni esecutive ecc. bisogna escludere che non si tratti
di demenza vera e propria.
si manifesta in particolar modo con:
- sostanze d’abuso
- sedativi e ipnotici
- ansiolitici
- anticonvulsivanti

le reazioni da sospensione si riscontrano quando si sospende una terapia all’improvviso,

senza, quindi, scalare il dosaggio.
si manifesta con:
- alcol
- sostanze d’abuso
- barbiturici
- BDZ
- antidepressivi
- anticolinergici
In gergo viene chiamata “sindrome d’astinenza”. le manifestazioni sono ansia, agitazione
psicomotoria, disturbi sensoriali e percettivi e allucinazioni.

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120