AVVERTENZE

AVVERTENZE
Poiché i medicinali
Poiché omeopatici
i medicinali non posseggono
omeopatici non posseggono indicazioni terapeutiche
indicazioni terapeutiche
approvate
approvatedall’Agenzia ItalianaItaliana
dall’Agenzia del Farmaco, e poiché eil trattamento
del Farmaco, poiché il trattamento
omeopatico
omeopatico si basa
si sulla
basasintomatologia complessiva
sulla sintomatologia di ogni singolo
complessiva di ogni singolo
malato, i suggerimenti qui espressi non sono indicazioni terapeutiche,
malato, i suggerimenti qui espressi non sono indicazioni terapeutiche, ma ma
acquistano
acquistanosignificato solo solo
significato se interpretati secondo
se interpretati i canoni
secondo delladella
i canoni Medicina
Medicina
Omeopatica,
Omeopatica, dopodopo
accurata diagnosi
accurata medica.
diagnosi medica.
Per iPer
campi d’impiego
i campi qui riportati
d’impiego non vi non
qui riportati è, allovi stato attuale,
è, allo evidenzaevidenza
stato attuale,
scientificamente provata nell’efficacia dei Medicinali Omeopatici,
scientificamente provata nell’efficacia dei Medicinali Omeopatici, secondo
secondo
l’art.l’art.
120 comma
120 comma1-bis1-bis
del D.L. 219/2006.
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Pertanto la divulgazione
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e la consultazione è strettamente
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riservata ai Signori Medici ed ai Signori Farmacisti.
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MATERIALE RISERVATO
MATERIALE AI PROFESSIONISTI
RISERVATO DELLA
AI PROFESSIONISTI SALUTE
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SANUM

Redazione a cura del Dipartimento Affari Scientifici di
I.M.O. Istituto di Medicina Omeopatica S.p.A.
con la supervisione della dr.ssa Alessandra Rossi
Tutti i diritti sono riservati.
È pertanto vietata la riproduzione anche parziale dei contenuti.
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Stampa: JollGraf srl
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Edizione riservata ai Sigg. Medici e Farmacisti
Un ringraziamento particolare al dr Maurizio Italiano, Medico specializzato in
Igiene e Medicina Preventiva in Milano, che ha contribuito attivamente, con
professionalità e profondo impegno, alla realizzazione di questo libro.
Senza la sua disponibilità a condividere e diffondere le proprie conoscenze
acquisite tra ricerca e clinica, la stesura di questa pubblicazione non sarebbe
stata possibile.
MATERIALE RISERVATO AI PROFESSIONISTI DELLA SALUTE
Prefazione
I progressi nella pratica medica sono strettamente correlati con tutte le innova-
zioni scientifiche e tecnologiche originate dalla moderna ricerca. La messa a punto
di tecniche diagnostiche sempre più elaborate ed esatte, la miglior conoscenza della
cellula e dei suoi meccanismi difensivi, la comprensione più profonda dei processi
metabolici, consentono di osservare e intendere con maggior dettaglio, i molteplici
fattori che compongono il delicato equilibrio fisiologico dell’organismo ed, in parti-
colare, tutto ciò che sottintende l’attività del sistema immunitario.
L’Immuno-Isopatia, costituisce una risorsa importante nell’ambito degli stru-
menti a disposizione del clinico per aiutare a combattere una grande quantità e varia-
bilità di malattie nell’uomo. Il suo obiettivo terapeutico è quello di ristabilire l’equi-
librio fisiologico dell’individuo malato, regolando i processi difensivi, partendo da
un’adeguata rimodulazione immunitaria. È oramai dato certo l’importanza del ruolo
svolto dal microbioma, l’insieme dei miliardi di microrganismi che convivono con
noi, producendo diversi nutrienti essenziali, integrandosi nel nostro sistema immu-
nitario e contribuendo al mantenimento di un ottimale stato psico-fisico di pressoché
tutti gli apparati e sistemi del nostro organismo.
Questo manuale di Immuno-Isopatia Clinica offre un quadro ampio e intercon-
nesso di informazioni e consente di scoprire percorsi e interventi nuovi e alternativi
per affrontare efficacemente numerose patologie di natura infettiva o dovute ad alte-
razioni funzionali e/o metaboliche.
Si trovano importanti informazioni relative alla difesa della salute dell’indivi-
duo, con analisi approfondite sul ruolo fondamentale delle innumerevoli specie di
microrganismi saprofiti (microbiota) diffusi sull’intero organismo e sulla loro impli-
cazione nel costituire una minaccia patogena, in caso di alterazione degli equilibri del
sistema. Questi ultimi sono favoriti da importanti fattori quali, un’alimentazione erra-
ta carente di nutrienti essenziali o ricca di alimenti acidi e uno stile di vita stressante
che promuovono l’instaurarsi di fenomeni infiammatori o dismetabolici, collegati
allo sviluppo delle patologie cronico-degenerative.
Tutti gli argomenti sono trattati con approfondita completezza, supportati dalle
più recenti acquisizioni della moderna ricerca scientifica, spiegati da immagini illu-
strative. Per ogni singolo elemento, è indicato il riferimento bibliografico.
Questo volume è rivolto a tutta quella parte di classe Medica che desidera, ap-
profondendo le proprie conoscenze, impostare terapie innovative, sempre supportate
dall’evidenza scientifica, dirette a ricomprendere l’interezza multiforme delle fun-
zioni del nostro organismo, integrandole con i consueti protocolli terapeutici sinora
applicati.
3
INDICE

Prefazione pag. 3
Presentazione

Microrganismi nell’Uomo: i presupposti della Terapia Sanum » 56

Eubiosi e Disbiosi » 99
Gli acidi grassi Omega 3 » 10
Ipossia e Acidosi » 15
Il microbiota intestinale » 29 Manuale di Immuno-Isopatia clinica
La forme prive di parete cellulare: L forms o CWD forms » 37 SANUM
Gli apteni Sanukehl » 48

Rimedi Sanum e attività immunostimolante: il lisozima » 63

Il lisozima » 64
Rilascio di lisozima » 66

Conclusioni » 69

SANUM
 PRESENTAZIONE MICRORGANISMI NELL’UOMO: I PRESUPPOSTI DELLA TERAPIA SANUM

Microrganismi nell’uomo: i presupposti della Terapia Sanum Fig. 2. Rappresentazione grafica di disbiosi,
traslocazione batterica e atopobiosi. INTESTINAL MICROBIOTA
A

Un concetto, che corrisponde ad un dato di realtà, è che il corpo umano è popolato (A) In presenza di disbiosi intestinale, (B) l’integrità della Dysbiosis
barriera intestinale (1 e 2) viene compromessa e si crea
da numerose specie di microrganismi in relazione simbiotica. L’aspetto rilevante è che D
(C) una via di accesso attraverso l’epitelio intestinale,
la loro localizzazione non è limitata ad alcuni distretti ma copre l’intero corpo in ambiti che causa (D) traslocazione batterica. Compromised
sia intra che extra cellulari potendo, all’alterarsi degli equilibri di sistema, costituire una La traslocazione batterica è collegata a sua volta ad

BACTERIAL TRANSLOCATION
minaccia patogena1,2,3,4. B
alterazione dell’immunità sistemica (3).
1 GUT BARRIERS
L’insieme dei microrganismi che popolano il corpo si definisce con il termine Mi- Pertanto, la disbiosi intestinale (A) seguita da Epithelial mucous layer
crobiota e la qualità della nostra relazione con loro è rispecchiata dal nostro grado di traslocazione batterica (D) conduce ad (E) atopobiosi C
salute e benessere5. Un’ulteriore estensione di questa evidenza è che l’insieme del ma- (da Potgieter M et al, 2015). 2 Paneth cells secrete antimicrobial ROUTE OF
peptides ENTRY
teriale genetico posseduto dal microbiota (Microbioma), che include anche caratteri- Dentritic cells
stiche metaboliche e morfo-funzionali specifiche, svolge un ruolo essenziale poiché sue malattie infiammatorie croniche non trasmissi- Mechanical barrier (epithelial cells) and Injured epithelia
Gut associated lymphatic tissue M-cells/Peyer
modificazioni possono significare un cambiamento da forme francamente patogene a bili possano avere una componente microbica patches
parzialmente patogene o apatogene così come il contrario. Il sangue negli organismi rispetto a quanto solitamente considerato2,3.
sani è visto come un ambiente “sterile” nel quale non sono presenti microbi proliferanti. Le osservazioni circa lo sviluppo in vivo 3
Tuttavia, ciò non significa che siano assenti forme dormienti o non immediatamente col- di forme conosciute di microrganismi, hanno SYSTEMIC IMMUNE SYSTEM BARRIERS
turabili, poiché la dormienza intracellulare è un fenomeno ben noto. Un gran numero portato a sviluppare quella che attualmente Compromised
di agenti patogeni può sopravvivere nel sangue e negli eritrociti. Numerosi e recenti viene definita come Metagenomica la quale E
studi di ultramicroscopia, basati su se- considera la possibilità di identificare “in vivo” ATOPOBIOSIS
DIET GENES quenze, hanno scoperto un autentico (attraverso un adeguato campionamento) for- BACTERIA FOUND IN NORMALLY STERILE TISSUE
Fat Oral
Fiber Microbiome microbioma del sangue in diverse me non coltivabili secondo i normali strumenti IMLPICATED IN
F
malattie non trasmissibili (Fig. 1). L’o- colturali ma che esprimono una sequenza gene- • Non-communicable diseases
rigine principale di questi microbi è il tica significativamente diversificata. L’approc- • Communicable diseases

INFLAMMATION
microbioma intestinale, specialmente cio metagenomico, seppur non ampiamente
quando va incontro ad uno squilibrio applicato, consente un’ulteriore individualizzazione tipologica che lega microrgani-
tra flora benefica e flora patogena, in- smi, localizzazioni e individualità potendo, infatti, variare le sequenze da persona a
staurando una condizione di Disbiosi. persona. Tali sequenze, sempre più, mostrano correlazioni con patologie sistemiche
Un’altra fonte sono i microbi traslo- infiammatorio-metaboliche e la loro morbidità6,7,8. A questo si aggiunga, come segno
cati dalla cavità orale. Con il termi- di una esigenza sempre più avvertita di avere un quadro ampio ed interconnesso di
Gut ne “atopobiosi” si intende proprio la informazioni, la cosiddetta omica laddove il neologismo deriva dall’inglese omics
Microbiome
Other body epithelial permeability traslocazione di microbi nel sangue o e intende tutte quelle discipline che prendono in considerazione i riflessi globali di
sites defective defense in altri tessuti diversi dalla loro ubi- aspetti in passato considerati come parzialmente separati o a sé stanti e che, tra loro,
cazione fisiologica (Fig. 2). L’atopo- costituiscono un ulteriore livello di lettura ed interpretazione (proteomica, genomica,
Absorbed bacteria
or bacterial biosi può contribuire alla dinamica di metabolomica, metallomica, lipidomica, ecc..)9,10.
components una varietà di malattie infiammatorie.
BLOOD MICROBIOME Risulta di grande importanza collegare, come uno dei fattori maggiormente mo-
Nel complesso, sembra che sempre più
dulanti, lo stile alimentare alla modulazione “plastica” del microbiota. Tale modu-
Fig. 1. Interconnessione microbioma orale, intestinale e del sangue (da McDonnell ME & Ganley-Leal L, lazione è in grado di intervenire molto rapidamente seppure in relazione alle condi-
2010; https://www.bumc.bu.edu/evanscenteribr/files/2010/01/Blood-Microbiome-16.2010-2nd.pdf).
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6 7
 PRESENTAZIONE EUBIOSI E DISBIOSI

zioni di partenza della flora stessa11. Avere un microbiota adeguatamente strutturato A questo proposito è d’obbligo sottolineare come l’insieme dei microrganismi
consente di ottenere un ottimale funzionamento del sistema psico-corporeo come che popolano il corpo umano contribuisca, o meno, ad un corretto sviluppo o alla
ormai ampiamente discusso e dimostrato in letteratura scientifica. La relazione è di manifestazione patologica nelle diverse fasi critiche della crescita. Ricordiamo il ruo-
fatto biunivoca e, in special modo, sia il nostro stile di vita impatta sull’integrità del lo svolto nella prima infanzia nella manifestazione/slatentizzazione di forme come
microbiota sia quest’ultimo modula l’espressione delle intere funzioni fisiologiche asma, atopie, diabete, obesità, ADHD ed autismo. Ci soffermiamo ora sul ruolo chia-
umane (Fig. 3)12,13. ve svolto dal microbiota intestinale dove distinguiamo due condizioni fondamentali
cioè quella di Eubiosi e quella di Disbiosi.
Fig. 3. Interazioni tra nutrienti
luminali e metaboliti del
microbiota intestinale con i
EUBIOSI E DISBIOSI
recettori sensoriali intestinali Il termine Eubiosi intende una corretta presenza di flora batterica funzionale
e le comunicazioni chiave tra alle esigenze dell’individuo mentre con Disbiosi si intende la condizione contraria.
sistemi endocrino, neuronale La Disbiosi comporta una serie di conseguenze dannose per l’integrità vitale umana
e immunitario (da Oriach et al,
portando allo sviluppo di alcune condizioni tra le quali l’aumento della permeabili-
201613).
tà intestinale (Leaky Gut Syndrome e allentamento delle Tight Junctions o Zonulae
La composizione dietetica determina il tipo di occludentes), il sovvertimento della funzionalità delle cellule di Paneth, il formarsi
sostanze nutritive che raggiungono il tratto ga- di sostanze cancerogene (es. nitrosammine), deficit vitaminici e di assimilazione di
strointestinale luminale. Diversi modelli dietetici calcio. La condizione di Disbiosi, infatti, altera il training del Sistema Immunitario,
possono alterare la composizione del microbiota la disgregazione dei composti alimentari complessi, la fornitura di molecole chiave e
intestinale e conseguentemente la produzione dei micronutrienti essenziali per il nostro metabolismo (es. Vit. K2).
loro metaboliti, che possono influenzare: la per-
meabilità epiteliale agendo sulle cellule del siste- La distribuzione delle densità dei microrganismi lungo il tratto gastrointestinale
ma immunitario (1), l’attività delle cellule enteroe- varia in modo caratteristico per tutti gli uomini (Fig. 4). Le maggiori concentrazioni
ndocrine (2) o la funzione delle tight junctions (3).
Il contenuto del lume intestinale viene continua- Fig. 4. Organizzazione spaziale
mente monitorato dall’intestino per ottimizzare delle comunità microbiche e
l’assimilazione dei nutrienti e proteggere dai pe- gradienti fisiologici lungo il tratto
ricoli che possono comprometterne l’integrità. gastrointestinale dei mammiferi
Pertanto, l’intestino comunica con un range di (da Reinoso Webb et al, 201614).
recettori sensoriali che interagiscono con i principali sistemi effettori come il sistema endocrino, il si-
stema nervoso, il sistema immunitario intestinale ed i sistemi di difesa non immunitaria dell’intestino. Il numero e il tipo di comunità bat-
Il rilascio di ormoni innescato dall’attivazione di recettori nutrizionali specifici presenti sulle cellule teriche, così come i fattori fisiolo-
enteroendocrine si verifica lungo l’intero tratto gastrointestinale dallo stomaco all’intestino crasso. gici, variano lungo la lunghezza
Esistono diversi tipi di cellule enteroendocrine come le cellule L o le cellule I con recettori sensoriali del tratto gastrointestinale (GI).
che stimolano il rilascio di diversi tipi di ormoni (4), che hanno una vasta gamma di effetti come la È ben noto che i livelli di ossigeno,
sazietà attraverso l’ipotalamo, la motilità gastrointestinale e la secrezione acida. Abbreviazioni: AAs, le concentrazioni di acidi biliari, la
aminoacidi; Ach, acetilcolina; APC, cellule presentanti l’antigene; CCK, colecistochinina; DA, dopami- motilità intestinale, i peptidi anti-
na; GABA, acido γ-amminobutirrico; GIP, peptide inibitorio gastrico; GLP, peptide simile al glucagone; microbici (AMP) e il pH luminale
IPANs, neurone afferente primario intrinseco; LCFA, acidi grassi a catena lunga; NE, noradrenalina; nella porzione prossimale del
OEA, oleoiletanolamide; PYY, peptide YY; SCFA, acidi grassi a catena corta. tratto gastrointestinale (stomaco,
duodeno, digiuno) svolgono un
ruolo importante nella limitazione dei numeri e dei tipi di microrganismi. In generale, i batteri anaerobi-
ci, aerobici e facoltativi si trovano quasi esclusivamente nella porzione prossimale del tratto gastrointe-
Klimenko NS, Tyakht AV, Popenko AS, Vasiliev AS, Altukhov IA, Ischenko DS, Shashkova TI, Efimova DA,
11
stinale. La natura ipossica e il pH più fisiologico dell’intestino tenue distale (ileo) e del colon insieme alla
Nikogosov DA, Osipenko DA, Musienko SV, Selezneva KS, Baranova A, Kurilshikov AM, Toshchakov SM, riduzione complessiva di acidi biliari, di AMP e della motilità intestinale, consentono una crescita senza
Korzhenkov AA, Samarov NI, Shevchenko MA, Tepliuk AV, Alexeev DG. Microbiome Responses to an Uncon- impedimenti di un gran numero di batteri anaerobici obbligati. Questi microbi sensibili all’ossigeno sono
trolled Short-Term Diet Intervention in the Frame of the Citizen Science Project. Nutrients. 2018 May 8;10(5).
in grado di produrre grandi quantità di acidi grassi a catena corta (SCFA, acetato, propionato, butirrato)
Flandroy L, Poutahidis T, Berg G, Clarke G, Dao MC, Decaestecker E, Furman E, Haahtela T, Massart S,
12
da carboidrati complessi (fibre) da utilizzare per importanti processi colici e immunologici.
Plovier H, Sanz Y, Rook G. The impact of human activities and lifestyles on the interlinked microbiota and
health of humans and of ecosystems. Sci Total Environ. 2018 Jun 15;627:1018-1038.
Oriach CS, Robertson RC, Stanton C, Cryan JF, Dinan TG. Food for thought: The role of nutrition in the
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14

microbiota-gut-brain axis. Clin Nutr Exp. 2016;6:25-38. bacteria. Pathophysiology. 2016 Jun;23(2):67-80.
8 9
 PRESENTAZIONE
si trovano, statisticamente, a livello orofaringeo e a partire dall’ileo fino alla mag-
giore concentrazione che caratterizza il tratto colon (dove avviene il riassorbimen-
to degli acidi biliari, della Vit. B12 e dell’acqua) e sigma-retto.
Nell’intestino tenue avviene, grazie alla presenza delle popolazioni di probiotici
in condizioni di Eubiosi, la digestione di nutrienti fondamentali e l’assorbimento di
monosaccaridi, di aminoacidi, di acidi grassi e di acqua. Ricordiamo, qui brevemente,
l’importanza della elaborazione fermentativa (su base probiotica) delle fibre carboi-
dratiche non cellulosiche a catena lunga che porta alla formazione di SCFA (Short
Chain Fatty Acids - acidi grassi a catena corta) vitali sia per il nutrimento enterocitico
che per la loro azione sistemica come modulatori dell’attività di Fegato, Pancreas e sul
metabolismo dei neurotrasmettitori centrali (contribuendo ad una sensazione, o meno,
di benessere psico-fisico).
Una mucosa intestinale non integra facilita la penetrazione sia di macromole-
cole potenzialmente antigeniche che di batteri i quali stimolano la linea immunitaria
Th17 favorendo la produzione di citochine infiammatorie. Mentre gli acidi grassi po-
li-insaturi (PUFA - Poly Unsaturated Fatty Acids) concorrono a spegnere o ridurre
questa attivazione, le citochine diminuiscono l’attività dei linfociti Treg promuoven-
do, anche, reazioni di cosiddetta “auto-immunità” e lo sviluppo di patologie quali
Artrite Reumatoide, Malattie degenerative, Diabete di tipo 1 (Fig. 5).
Fig. 5. Infiammazione
e autoimmunità
come conseguenza di
danno della mucosa
intestinale.
GLI ACIDI GRASSI OMEGA 3
La presenza di PUFA Omega 3 (EPA, DHA, DPA) è importante per svolgere
un’azione anti-infiammatoria e anti-degenerativa efficace. Ricordiamo che il precur-
sore degli Omega 3 è l’Acido Alfa Linolenico (ALA) che è definito come “essenziale”
poiché l’organismo umano non è in grado di sintetizzarlo da altri precursori ma deve
essere presente nella propria alimentazione.
Gli Omega 3 svolgono quindi importanti funzioni, quali ipocolesterolemizzante,
ipotrigliceridemizzante, vasoprotettiva ed ipotensiva tra le altre.
Gli Acidi Grassi che introduciamo attraverso l’alimentazione possono influen-
zare i processi infiammatori attraverso gli effetti sia sul peso corporeo, e quindi la
massa adiposa, che su composizione e funzionamento della membrana e delle zattere
lipidiche cellulari (regioni della membrana cellulare morfologicamente identificabili
10
GLI ACIDI GRASSI OMEGA 3
rappresentate da accumuli planari di particolari proteine e lipidi tra cui colesterolo,
sfingolipidi e proteine di membrana15). All’interno della cellula, gli Acidi Grassi di
derivazione dalla membrana, e i loro prodotti, possono influenzare il processo infiam-
matorio fungendo da modulatori delle vie di trascrizione per NF-kB (nuclear factor
kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) e PPAR-a/g (a/g Peroxisome Pro-
liferator-Activated Receptor - recettore alfa/gamma attivato dai proliferatori dei pe-
rossisomi)16, nonché svolgere il ruolo di precursori per un certo numero di prodotti
derivati dall’ossidazione di eicosanoidi e docosanoidi attraverso l’azione delle epo-os-
sigenasi, lipossigenasi e ciclossigenasi17.
Alcuni lavori, in questo ambito, hanno approfondito il ruolo e l’attivazione
dell’Inflammosoma NLRP3. L’NLRP3 è un complesso multiproteico citoplasmati-
co, normalmente inattivo, che viene attivato in risposta a segnali di pericolo extra- ed
intracellulari, incluso lo stress ossidativo mitocondriale. Una volta attivato, l’Inflam-
mosoma innesca una risposta infiammatoria (Fig. 6) attraverso una modulazione ca-
spasi-1-dipendente delle citochine IL-1β ed IL1818. È di fatto un sensore chiave dello
stress metabolico, mediato da SFA (Saturated Fatty Acids - Acidi Grassi Saturi),
nell’Obesità e nel Diabete Mellito di Tipo 2 (T2DM). Resolvine e Protectine EPA-
e DHA-derivate migliorano in modo significativo lo stato pro-infiammatorio che
ne deriva19.
Fig. 6. Un’alimentazione ricca di grassi saturi
(SFA) promuove l’infiammazione dei tessuti
guidata da macrofagi “metabolicamente attivati”
(da Robblee et al, 201620).
Un consumo eccessivo di SFA induce sia
in macrofagi umani sia in topi un profilo di
espressione genica unico che è arricchito
da un sottoinsieme di marcatori di stress del
reticolo endoplasmatico (ER), in particolare da
IRE1a (inositol-requiring enzyme-1 a) e da molti
geni target adattativi a valle. Gli SFA attivano
anche l’inflammosoma NLRP3 nei macrofagi, con
conseguente secrezione di IL-1b.
https://it.wikipedia.org/wiki/Zattera_lipidica
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Calder PC. Long chain fatty acids and gene expression in inflammation and immunity. Curr Opin Clin Nutr
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Norling LV, Serhan CN. Profiling in resolving inflammatory exudates identifies novel anti-inflammatory and
pro-resolving mediators and signals for termination. J Intern Med. 2010 Jul;268(1):15-24.
20
Robblee MM, Kim CC, Porter Abate J, Valdearcos M, Sandlund KL, Shenoy MK, Volmer R, Iwawaki T,
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masome in Myeloid Cells. Cell Rep. 2016 Mar 22;14(11):2611-23.
11
 PRESENTAZIONE
La condizione di Obesità riduce in modo significativo, attraverso una diminu-
zione della presenza di acido 17-idrossidocosaenoico (17-HDHA, di derivazione
dal DHA o Acido Docosaesaenoico), una serie di sostanze ad esso biochimica-
mente collegate tra le quali spiccano un precursore della Resolvina D1 e della Pro-
tectina D1 (aventi azione antinfiammatoria) presenti nel tessuto adiposo e, quindi,
facilitando l’instaurarsi di una condizione infiammatoria21. Anche una supplemen-
tazione dietetica di EPA/DHA, all’interno di un’alimentazione obesogenica, ha
consentito di riattivare la biosintesi di Resolvina e Protectina e, concomitantemente,
di attenuare l’infiammazione adiposa e l’Insulino Resistenza. Relativamente alte dosi
di LC n-3 PUFA (Long Chain n-3 Polyunsaturated Fatty Acids) si sono dimostrate
in grado di attenuare l’espressione genica infiammatoria (Fig. 7) nel tessuto adiposo
sottocutaneo in Pazienti gravemente Obesi ma non Diabetici22.
Fig. 7.
Biosintesi
endogena
di mediatori
lipidici derivati
da omega-6
e omega-3
(da Titos et al,
201323).
L’acido arachidonico (omega-6) viene rilasciato dai fosfolipidi e metabolizzato dalla ciclossige-
nasi (COX) o 5-lipossigenasi (5-LOX) per formare mediatori dell’infiammazione, come prostaglan-
dine e leucotrieni. Durante il processo di risoluzione dell’infiammazione, l’acido arachidonico viene
convertito dalla 15-LOX in acido 15S-idrossieicosatetraenoico (15S-HETE), che viene rapidamente
convertito dalla 5-LOX in lipossina A4 (LXA4). La formazione di 15-epi-LXA4 a partire da 15R-HETE
può verificarsi anche dopo l’acetilazione della COX-2 da parte dell’aspirina (ASA). Allo stesso modo,
l’acido eicosapentaenoico (omega-3) viene convertito in 18-idroperossi-EPE (18-HEPE) da COX-
2 trattata con ASA o attraverso il citocromo P450 (CYP450) e successivamente trasformato dalla
5-LOX in 18S- o 18R-Resolvina (Rv) E1. Il DHA viene convertito dalla 15-LOX in 17S-idrossi-DHA
(17S-HDHA) che successivamente viene trasformato dalla 5-LOX in RvD1 e mediante processi di
epossidazione e idrolisi in Protectina D1 (PD1), rispettivamente. La formazione di 17R-RvD1 da
17R-HDHA può verificarsi anche dopo l’acetilazione della COX-2 da parte dell’ASA.
21
Neuhofer A, Zeyda M, Mascher D, Itariu BK, Murano I, Leitner L, Hochbrugger EE, Fraisl P, Cinti S, Serhan
CN, Stulnig TM. Impaired local production of proresolving lipid mediators in obesity and 17-HDHA as a
potential treatment for obesity-associated inflammation. Diabetes. 2013 Jun;62(6):1945-56.
22
Itariu BK, Zeyda M, Hochbrugger EE, Neuhofer A, Prager G, Schindler K, Bohdjalian A, Mascher D, Van-
gala S, Schranz M, Krebs M, Bischof MG, Stulnig TM. Long-chain n-3 PUFAs reduce adipose tissue and
systemic inflammation in severely obese nondiabetic patients: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr.
2012 Nov;96(5):1137-49.
23
Titos E, Clària J. Omega-3-derived mediators counteract obesity-induced adipose tissue inflammation.
Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2013 Dec;107:77-84.
12
GLI ACIDI GRASSI OMEGA 3
Vi è una sempre maggiore mole di letteratura che identifica i meccanismi attra-
verso i quali i processi infiammatori sono influenzati dall’apporto dietetico di Acidi
Grassi e di come questi possano agire, a seconda della classe di appartenenza, in
senso pro o anti-infiammatorio.
È importante, quindi, sottolineare le evidenze, anche se talvolta non così solide,
per un ruolo pro-infiammatorio degli SFA.
Lo studio LIPGENE24 ha indagato, in soggetti con Sindrome Metabolica
(MetS), gli effetti di una sostituzione dietetica di SFA con MUFA (Mono Unsatu-
rated Fatty Acids) o, come parte di una dieta a basso impatto lipidico, la supple-
mentazione o meno, di LC n-3 PUFA25. Mentre un approccio dietetico con pochi
grassi e arricchito da n-3 PUFA ha dimostrato un rischio significativamente ridotto
di MetS26, la modifica dei grassi nella dieta non ha avuto un effetto significativo
sui marcatori biologici chiave per il rischio metabolico includendo, in questo, la
sensibilità all’Insulina e i marcatori plasmatici infiammatori presi in considera-
zione27. Tuttavia si è dimostrata una chiara modulazione sia dell’Infiammazione
NF-kB-mediata che dello stress ossidativo nell’intervallo post-prandiale in relazio-
ne alla tipologia di composizione lipidica del pasto28,29.
È difficile comunque valutare pienamente i risultati della ricerca che talvolta
mostra esiti contradditori tra studi in RCT e studi in vitro. Vi sono infatti aspetti
legati alle dosi, alla durata della modificazione, alla insufficiente selezione di bio-
24
Gulseth HL, Gjelstad IM, Tierney AC, Shaw DI, Helal O, Hees AM, Delgado-Lista J, Leszczynska-Golabek
I, Karlström B, Lovegrove J, Defoort C, Blaak EE, Lopez-Miranda J, Dembinska-Kiec A, Risérus U, Roche
HM, Birkeland KI, Drevon CA. Dietary fat modifications and blood pressure in subjects with the metabolic
syndrome in the LIPGENE dietary intervention study. Br J Nutr. 2010 Jul;104(2):160-3.
25
Shaw DI, Tierney AC, McCarthy S, Upritchard J, Vermunt S, Gulseth HL, Drevon CA, Blaak EE, Saris WH,
Karlström B, Helal O, Defoort C, Gallego R, López-Miranda J, Siedlecka D, Malczewska-Malec M, Roche
HM, Lovegrove JA. LIPGENE food-exchange model for alteration of dietary fat quantity and quality in
free-living participants from eight European countries. Br J Nutr. 2009 Mar;101(5):750-9.
26
Paniagua JA, Pérez-Martinez P, Gjelstad IM, Tierney AC, Delgado-Lista J, Defoort C, Blaak EE, Risérus
U, Drevon CA, Kiec-Wilk B, Lovegrove JA, Roche HM, López-Miranda J; LIPGENE Study Investigators. A
low-fat high-carbohydrate diet supplemented with long-chain n-3 PUFA reduces the risk of the metabolic
syndrome. Atherosclerosis. 2011 Oct;218(2):443-50.
27
Tierney AC, McMonagle J, Shaw DI, Gulseth HL, Helal O, Saris WH, Paniagua JA, Gołąbek-Leszczyñska
I, Defoort C, Williams CM, Karsltröm B, Vessby B, Dembinska-Kiec A, López-Miranda J, Blaak EE, Drevon
CA, Gibney MJ, Lovegrove JA, Roche HM. Effects of dietary fat modification on insulin sensitivity and on
other risk factors of the metabolic syndrome--LIPGENE: a European randomized dietary intervention study.
Int J Obes (Lond). 2011 Jun;35(6):800-9.
28
Cruz-Teno C, Pérez-Martínez P, Delgado-Lista J, Yubero-Serrano EM, García-Ríos A, Marín C, Gómez
P, Jiménez-Gómez Y, Camargo A, Rodríguez-Cantalejo F, Malagón MM, Pérez-Jiménez F, Roche HM,
López-Miranda J. Dietary fat modifies the postprandial inflammatory state in subjects with metabolic syn-
drome: the LIPGENE study. Mol Nutr Food Res. 2012 Jun;56(6):854-65.
29
Peña-Orihuela P, Camargo A, Rangel-Zuñiga OA, Perez-Martinez P, Cruz-Teno C, Delgado-Lista J, Yube-
ro-Serrano EM, Paniagua JA, Tinahones FJ, Malagon MM, Roche HM, Perez-Jimenez F, Lopez-Miranda J.
Antioxidant system response is modified by dietary fat in adipose tissue of metabolic syndrome patients. J
Nutr Biochem. 2013 Oct;24(10):1717-23.
13
 PRESENTAZIONE
marcatori dell’infiammazione che sono insensibili a modificazioni fisiologiche
significative in tessuti chiave come quello epatico e adiposo.
Vi è anche un collegamento sempre più chiaro tra la composizione diete-
tica in grassi, il grado di infiammazione e comuni varianti genetiche umane30.
Nello studio LIPGENE, il SNP (single-nucleotide polymorphism o polimorfi-
smo a singolo nucleotide) nei geni che codificano il peptide anti-infiammatorio
Adiponectina (ADIPOQ) e il suo recettore (ADIPOR1) ha mostrato di interagi-
re positivamente con gli SFA al fine di modulare l’effetto dei grassi alimentari
sull’Insulino Resistenza31.
Attraverso un approccio “caso-controllo” si è osservato come un comune
SNP del gene che codifica per il fattore C3 sia correlato con il rischio di MetS
ma, molto significativamente, l’impatto di tutto questo è risultato accentuato da
livelli elevati di SFA32. Inoltre la combinazione di polimorfismo nei geni che co-
dificano per IL-6, linfotossina A (LTA) e TNF-a (Tumor Necrosis Factor alpha)
ha un effetto globale additivo che porta ad una interazione con livelli e tipologia
degli Acidi Grassi plasmatici in grado di modulare significativamente il rischio
di MetS33.
Una ricerca ha dimostrato la capacità degli LC n-3 PUFA di diminuire la
produzione di TNF-a. Tutto questo è influenzato da una insita alterazione della
produzione di TNF-a e dal polimorfismo nei geni per il TNF-a e la LTA34.
L’infiammazione, successiva al pasto, pare proprio essere collegata all’im-
patto patologico di una elevata lipemia post-prandiale35.
30
Madden J, Williams CM, Calder PC, Lietz G, Miles EA, Cordell H, Mathers JC, Minihane AM. The impact
of common gene variants on the response of biomarkers of cardiovascular disease (CVD) risk to increased
fish oil fatty acids intakes. Annu Rev Nutr. 2011 Aug 21;31:203-34.
31
Ferguson JF, Phillips CM, Tierney AC, Pérez-Martínez P, Defoort C, Helal O, Lairon D, Planells R, Shaw DI,
Lovegrove JA, Gjelstad IM, Drevon CA, Blaak EE, Saris WH, Leszczynska-Golabek I, Kiec-Wilk B, Risérus
U, Karlström B, Miranda JL, Roche HM. Gene-nutrient interactions in the metabolic syndrome: single nu-
cleotide polymorphisms in ADIPOQ and ADIPOR1 interact with plasma saturated fatty acids to modulate
insulin resistance. Am J Clin Nutr. 2010 Mar;91(3):794-801.
32
Phillips CM, Goumidi L, Bertrais S, Ferguson JF, Field MR, Kelly ED, Peloso GM, Cupples LA, Shen J, Or-
dovas JM, McManus R, Hercberg S, Portugal H, Lairon D, Planells R, Roche HM. Complement component
3 polymorphisms interact with polyunsaturated fatty acids to modulate risk of metabolic syndrome. Am J
Clin Nutr. 2009 Dec;90(6):1665-73.
33
Phillips CM, Goumidi L, Bertrais S, Ferguson JF, Field MR, Kelly ED, Mehegan J, Peloso GM, Cupples LA,
Shen J, Ordovas JM, McManus R, Hercberg S, Portugal H, Lairon D, Planells R, Roche HM. Additive effect
of polymorphisms in the IL-6, LTA, and TNF-{alpha} genes and plasma fatty acid level modulate risk for the
metabolic syndrome and its components. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Mar;95(3):1386-94.
34
Grimble RF, Howell WM, O’Reilly G, Turner SJ, Markovic O, Hirrell S, East JM, Calder PC. The ability of fish
oil to suppress tumor necrosis factor alpha production by peripheral blood mononuclear cells in healthy
men is associated with polymorphisms in genes that influence tumor necrosis factor alpha production. Am
J Clin Nutr. 2002 Aug;76(2):454-9.
35
Jackson KG, Poppitt SD, Minihane AM. Postprandial lipemia and cardiovascular disease risk: interrelation-
ships between dietary, physiological and genetic determinants. Atherosclerosis. 2012 Jan;220(1):22-33.
14
IPOSSIA ED ACIDOSI
IPOSSIA ED ACIDOSI
Come già accennato in precedenza, essendo la condizione del terreno fondamen-
tale per lo sviluppo di qualsiasi “alterazione” in senso infiammatorio o dismetabolico,
ecco che un aspetto fondamentale risiede nella valutazione e promozione di un cor-
retto pH sistemico e l’evitamento o la correzione di condizioni di Acidosi distrettuali.
Ipossia ed Acidosi sono due condizioni che spesso si accompagnano in modo
devastante per il benessere a medio e lungo termine della persona.
Riscoprire il ruolo rilevante dell’Ipossia tissutale, e la conseguente acidosi che
ne deriva, ci pare un aspetto importante non solo dal punto di vista concettuale ma,
soprattutto, da quello pratico clinico.
Sono infatti numerose le situazioni nelle quali il nostro organismo deve so-
stenere un’ipossia che, a seconda di localizzazione, grado, intensità e durata, è in
grado di innescare processi di tipo compensatorio i quali, a loro volta, possono
costituire la base per patologie solo successivamente espresse in modo manifesto
(es. osteopenia e/o osteoporosi36, patologie tiroidee37, condizioni tumorali38,39,40,41).
La nostra risposta agli stimoli ambientali di varia natura (inquinamento42,43,44, input
stressogeni45, alimenti46,47,48,49,50) è fondamentale nella regolazione dell’Ipossia-Aci-
36
Arnett TR. Extracellular pH regulates bone cell function. J Nutr. 2008 Feb;138(2):415S-418S.
37
Brüngger M, Hulter HN, Krapf R. Effect of chronic metabolic acidosis on thyroid hormone homeostasis in
humans. Am J Physiol. 1997 May;272(5 Pt 2):F648-53.
38
Huang D, Li C, Zhang H. Hypoxia and cancer cell metabolism. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2014
Mar;46(3):214-9.
39
Harguindey S, Arranz JL, Polo Orozco JD, Rauch C, Fais S, Cardone RA, Reshkin SJ. Cariporide and
other new and powerful NHE1 inhibitors as potentially selective anticancer drugs--an integral molecular/
biochemical/metabolic/clinical approach after one hundred years of cancer research. J Transl Med. 2013
Nov 6;11:282.
40
De Berardinis RJ, Lum JJ, Hatzivassiliou G, Thompson CB. The biology of cancer: metabolic reprogramming
fuels cell growth and proliferation. Cell Metab. 2008 Jan;7(1):11-20.
41
Damaghi M, Wojtkowiak JW, Gillies RJ. pH sensing and regulation in cancer. Front Physiol. 2013 Dec
17;4:370.
42
Drummer C, Friedel V, Berger A, StöA, St, St Beriedel V, Bentral PMCID: PMC386Heer M. Effects of ele-
vated carbon dioxide environment on calcium metabolism in humans. Aviat Space Environ Med. 1998
Mar;69(3):291-8.
43
Aoshima K, Iwata K, Kasuya M. Disturbance of acid-base balance in cadmium-induced renal tubular dysfun-
ction. Sangyo Igaku. 1990 Jul;32(4):270-1.
44
Landa J, Avery WG, Sackner MA. Some physiologic observations in smoke inhalation. Chest. 1972
Jan;61(1):62-4.
45
Boschiero D. PRAL, GL, infiammazione e stress: evidenze cliniche. Definizioni, statistica, applicazioni diagnosti-
che e terapeutiche. http://www.portaledinu.it/press/pubblicazioni/PRAL_GL_Infiammazione_Stress_rev0.pdf.
46
Ceglia L, Harris SS, Abrams SA, Rasmussen HM, Dallal GE, Dawson-Hughes B. Potassium bicarbonate
attenuates the urinary nitrogen excretion that accompanies an increase in dietary protein and may promote
calcium absorption. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Feb;94(2):645-53.
47
Dawson-Hughes B, Harris SS, Ceglia L. Alkaline diets favor lean tissue mass in older adults. Am J Clin
Nutr. 2008 Mar;87(3):662-5.
48
Pizzorno J, Frassetto LA, Katzinger J. Diet-induced acidosis: is it real and clinically relevant? Br J Nutr.
2010 Apr;103(8):1185-94.
49
Hietavala EM, Stout JR, Hulmi JJ, Suominen H, Pitkänen H, Puurtinen R, Selänne H, Kainulainen H, Mero
AA. Effect of diet composition on acid-base balance in adolescents, young adults and elderly at rest and
during exercise. Eur J Clin Nutr. 2015 Mar;69(3):399-404.
50
Schwalfenberg GK. The alkaline diet: is there evidence that an alkaline pH diet benefits health? J Environ
Public Health. 2012;2012:727630.
15
 PRESENTAZIONE
dosi e include, oltre ad aspetti che possiamo definire “costituzionali”, anche l’atti-
vità fisica51,52 e una consapevolezza e congruenza psico-corporea che, a sua volta,
viene influenzata, via feedback negativo, da agenti ipossico-acidificanti.
L’inalazione, infatti, di CO2 promuove l’insorgere di un’emozione simile a
quella che caratterizza il manifestarsi di attacchi di panico spontanei53 andando a
coinvolgere quelle che sono le strutture biologiche di base dei disturbi di Ansia.
Tale sintomatologia pare essere indipendente dalla stimolazione diretta dell’A-
migdala, come precedentemente ritenuto, ma (come suggeriscono lavori su cavie
ed evidenze cliniche in soggetti con lesioni bilaterali dell’Amigdala) correlata alla
riposta primitiva all’Ipossia-Acidosi di una zona del cervello denominata Nucleo
del Letto della Stria Terminale (in inglese Bed Nucleus of the Stria Terminalis) che
attiva l’asse HPA (Asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene) e la risposta allo Stress Acuto54.
Per quel che riguarda l’attività fisica essa contribuisce, in modo “naturale”, a
diminuire l’acidità distrettuale-interstiziale attraverso un meccanismo semplice ed
efficace che ci evidenzia (se ce ne fosse ancora bisogno) quanto sia importante una
buona idratazione55 affinché l’acqua svolga le sue funzioni fondamentali dal punto
di vista biochimico (e non solo).
Durante l’esercizio fisico una parte di acqua viene spostata dal torrente va-
scolare e dal liquido interstiziale verso la muscolatura al lavoro. In questo modo
“tamponi” naturali quali proteine e bicarbonato aumentano la presenza di elementi
basici atti a contrastare l’acidificazione da produzione di acido lattico.
Ecco spiegata anche la ragione per la quale l’attività quotidiana aerobia è da
preferirsi, ai fini terapeutici, a un’intensa o prevalente attività anaerobia.
Alla fine dell’attività muscolare l’acqua defluisce rapidamente verso le sedi
da cui proveniva e quindi può permanere un residuo più o meno elevato di aci-
do lattico non tamponato a seconda del tipo di sforzo connesso. In questo senso
una moderata (anaerobia) e costante attività fisica risulta promuovente una corretta
neutro-basificazione distrettuale e un tamponamento dell’acidità e degli elementi
pro-infiammatori connessi.
È evidente come l’attività fisica sia connessa alla respirazione e che quindi,
quest’ultima, correli efficacemente con l’ossigenazione. Lavorando su una corretta
ventilazione e sui patterns ad essa connessi (ampiezza e frequenza del respiro) si
51
Petrushova OP, Mikulyak NI. Blood acid-base balance of sportsmen during physical activity. Biomed Khim.
2014 Sep-Oct;60(5):591-5.
52
Leese GP, Nicoll AE, Varnier M, Thompson J, Scrimgeour CM, Rennie MJ.. Kinetics of 13CO2 elimination
after ingestion of 13C bicarbonate: the effects of exercise and acid base balance. Eur J Clin Invest. 1994
Dec;24(12):818-23.
53
Colasanti A, Esquivel G, Schruers KJ, Griez EJ. On the psychotropic effects of carbon dioxide. Curr Pharm
Des. 2012;18(35):5627-37.
54
Taugher RJ, Lu Y, Wang Y, Kreple CJ, Ghobbeh A, Fan R, Sowers LP, Wemmie JA. The bed nucleus of
the stria terminalis is critical for anxiety-related behavior evoked by CO2 and acidosis. J Neurosci. 2014
Jul 30;34(31):10247-55.
55
Böning D. The opposite of dilution acidosis occurs during physical exercise. J Appl Physiol (1985). 2011
Aug;111(2):620; author reply 621.
16
IPOSSIA ED ACIDOSI
ottengono effetti rilevanti sulla regolazione acido-base, sul diametro delle arterie e
sulla ritenzione del sodio a livello renale56,57 .
L’uso di sostanze tampone, nel senso della loro implementazione attraverso
la dieta, assume quindi un’importanza fondamentale non solo nel mantenere un
buon equilibrio acido-base ma anche perché questo correla con l’innescarsi di for-
me patologiche e degenerative come quelle (tra le molte) a cui abbiamo accennato
precedentemente.
Sempre più sia in ambito clinico, terapeutico e preventivo, che in ambito spor-
tivo viene esplorato l’uso del bicarbonato di sodio e dei citrati.
In tutte le situazioni che coinvolgono sforzi prolungati, e/o intermittenti pro-
lungati, una supplementazione di bicarbonato e citrati si è rivelata vincente nel
migliorare le performance e la capacità di risposta dell’organismo58,59. Nei soggetti
supplementati si ritrovano, inoltre, livelli significativamente più elevati di pH, bi-
carbonato e lattato.
Non solo la medicina d’urgenza o le situazioni di patologia in stadi avanzati
richiedono un’attenzione da questo punto di vista ma (e ci permettiamo di aggiunge-
re “soprattutto”) tutte le forme specialmente contraddistinte e sottese da alterazioni
infiammatorie.
Si intende con ciò che le forme “palesi” di Ipossia-Acidosi si presentano da sé in-
dicando senza dubbio la via terapeutica e le azioni conseguenti da attuare in emergenza.
Meno evidente è l’importanza del rilevare una corretta perfusione distrettuale e
un monitoraggio dei livelli di acidosi relativa che sono condizioni connesse a forme
patologiche le quali, di primo acchito, possono apparire come non correlate.
Sappiamo che vi sono vari meccanismi (che qui semplicemente citeremo) che, a
differenti livelli e localizzazione, hanno a che vedere con lo stress ossidativo legato
ad un eccesso di specie chimiche reattive dette ROS (Anione superossido, Radicale
Idrossile, Radicale idroperossile o Ossigeno singoletto, Ozono, Perossido di Idroge-
no - provocano la formazione di radicali idrossili e un radicale idrogeno promuovente
l’acidosi dall’acqua corporea) e/o ad una carenza dei sistemi antiossidanti (citiamo
come esempio gli Antiossidanti preventivi come i Sequestratori di metalli: es. Tra-
sferrina, Lattoferrina, Ferritina, Aptoglobina, Emopessina, Albumina - i Quencher
di ROS: es. Carotenoidi, Superossido dismutasi, Catalasi - gli Inattivatori di Pe-
rossidi: es. Glutatione perossidasi sia plasmatica che dei perossidi fosfolipidici e
intracellulare, Glutatione-S-transferasi senza dimenticare altri antiossidanti quali le
Vitamine C, E ed A, il Coenzima Q10, lo Zinco, il Selenio, la N-Acetil-Cisteina, la
Vitamina B6, gli steroli tra cui il Colesterolo) il cui esito finale, se non contrastato,
56
Gilbert C. Clinical applications of breathing regulation. Beyond anxiety management. Behav Modif. 2003
Oct;27(5):692-709.
57
Friis UG, Plovsing R, Hansen K, Laursen BG, Wallstedt B. Teaching acid/base physiology in the laboratory.
Adv Physiol Educ. 2010 Dec;34(4):233-8.
58
Requena B, Zabala M, Padial P, Feriche B. Sodium bicarbonate and sodium citrate: ergogenic aids? J
Strength Cond Res. 2005 Feb;19(1):213-24.
59
Price M, Moss P, Rance S. Effects of sodium bicarbonate ingestion on prolonged intermittent exercise. Med
Sci Sports Exerc. 2003 Aug;35(8):1303-8.
17
 PRESENTAZIONE
è di apoptosi e necrosi cellulare nonché una profonda alterazione della matrice
extracellulare (collagene, macrofagi, capillari, fibre elastiche e fibronectina, ma-
stociti, glicosaminoglicani).
Ci interessa tuttavia sottolineare come un ambiente acidificato dallo stress os-
sidativo alteri profondamente anche la struttura vascolare andando a favorire una
ipoperfusione distrettuale, un’ipo-ossigenazione e un’ulteriore acidificazione. Più in
specifico si assisterà ad una ridotta efficienza della respirazione cellulare e un
netto aumento dei ROM (Reactive Oxygen Metabolites)60.
Altrettanto non dettaglieremo i sistemi tampone fisiologici e le varie conse-
guenze che l’acidosi comporta anche se ne vedremo le linee essenziali. Li ricordiamo
solo brevemente per ordine di importanza e velocità di intervento:
- Bicarbonato-acido carbonico (HCO3-/H2CO3).
- Fosfato monobasico-bibasico (HPO42-/ H 2PO4-). Il tampone fosfato è meno im-
portante del sistema bicarbonato perché nei fluidi extracellulari è molto meno
concentrato e la forma acida non può essere eliminata come la CO2. Risulta
invece un sistema importante a livello renale perché il fosfato si concentra nel
tubulo renale.
- Proteine (es. Albumina, Emoglobina). Le proteine sono i sistemi tampone più
abbondanti dell’organismo. La loro capacità tampone è legata all’esistenza di
gruppi imidazolici dell’istidina e α-aminici. Nei globuli rossi, l’emoglobina ha
una funzione tampone molto importante.
- Tamponi intracellulari. Il pH intracellulare (6-7,4) è leggermente inferiore a
quello del liquido extracellulare, ma segue, anche se lentamente, le sue va-
riazioni, perché CO2 diffonde nelle cellule e H+ entra con anioni organici e in
scambio con K+. I sistemi tampone intracellulari contribuiscono ad impedire
variazioni del pH del liquido extracellulare, anche se agiscono lentamente.
Sono rappresentati dalle proteine e dai fosfati inorganici (ATP, ADP, AMP,
Glucosio-1-monofosfato e 2,3-DPG).
- Sistema Polmonare. Regola la rimozione di CO2 e quindi di H2CO3 → risposta
rapida attraverso l’aumento o la diminuzione della ventilazione.
- Sistema Renale. Elimina urine acide o basiche riportando la concentrazione di
idrogenioni ai valori normali → risposta lenta.
In generale, recenti evidenze di ricerca ci sottolineano come i “sensori” corporei
dell’equilibrio acido-base siano settati prevalentemente nel riconoscere il pH attra-
verso una adenil-ciclasi solubile che individua il bicarbonato61.
Ci preme presentare alcuni concetti base e, successivamente, condividere alcune
evidenze scientifiche che hanno, già da ora, un enorme impatto sulle scelte clinico-te-
rapeutiche.
60
Iorio EL. La corretta alimentazione nella prevenzione dell’invecchiamento e delle patologie ad esso correla-
te. Salerno, presentazione a “La dieta in condizioni fisiologiche diverse”. Marzo 2005.
61
Nunes AR, Holmes AP, Sample V, Kumar P, Cann MJ, Monteiro EC, Zhang J, Gauda EB. Bicarbona-
te-sensitive soluble and transmembrane adenylyl cyclases in peripheral chemoreceptors. Respir Physiol
Neurobiol. 2013 Aug 15;188(2):83-93.
18
IPOSSIA ED ACIDOSI
Perché Ipossia e Acidosi sono due aspetti concettualmente uniti? Possiamo
sinteticamente rispondere che, in ultima analisi, riguardano un percorso comune che
ha come tappa finale la cellula e l’ambiente intracellulare. Più in specifico, un orga-
nello cellulare presente in tutti gli eucarioti: il Mitocondrio.
L’ossigenazione tissutale ha come funzione primaria nell’uomo quella di con-
sentire un processo di produzione di energia detto fosforilazione ossidativa (dopo la
glicolisi extramitocondriale e il ciclo di Krebs intramitocondriale) la quale avviene
grazie ai mitocondri.
Il metabolismo aerobio consuma ossigeno e rilascia come prodotto la prece-
dentemente citata CO2 ovvero il Biossido di Carbonio. L’ossigeno giunge ai tessuti
legato all’emoglobina e fisicamente va a consentire, in corrispondenza della cresta
mitocondriale, un processo di scambio di elettroni che esordisce nella sintesi di ATP
(adenosin trifosfato) e calore62.
L’equilibrio dinamico tra Ossigeno da un lato e Anidride carbonica dall’altro è
il fattore principale (abbiamo visto precedentemente non unico) dell’equilibrio aci-
do-base corporeo. A questo punto, e per definire e chiarire il concetto di Acidità e di
Basicità, ci serve un elemento che è fondamentale per l’esistenza della nostra vita
corporea: l’Acqua.
L’acqua costituisce la maggior parte del corpo umano. In essa si sciolgono le
varie sostanze che vanno incontro ad interazioni biochimiche a vario titolo e livello.
La maggiore o minore acidità di una soluzione è determinata dalla concentrazione di
ioni idrogeno (H+ o Protoni) disciolti nell’acqua.
La misura della concentrazione degli ioni idrogeno consente pertanto di valutare
il grado di acidità di una soluzione. Quando si parla di regolazione dell’equilibrio
acido-base si vuole intendere in effetti la regolazione della concentrazione di ioni
idrogeno nei liquidi dell’organismo. La valutazione di questa concentrazione viene
espressa in termini logaritmici con la sigla pH che sta per “Potenziale Idrogeno” e
matematicamente si esprime come pH= log 1/[H+]= - log [H+].
Ciò sta a significare che il pH diminuisce quando la concentrazione di ioni H+
aumenta, cioè la soluzione si acidifica63.
Si definiscono Acide quelle sostanze che liberano protoni H+ mentre Basiche
quelle che liberano anioni OH-.
Il range di valori entro cui spazia il pH va da 0 a 14 e si comprende bene se si
considera che nell’acqua “pura” la concentrazione di H+ e OH- è bilanciata essen-
do 10-7 moli per litro sia per H+ che per OH-. La somma di pH e pOH darà quindi
invariabilmente 14.
Nelle strutture viventi più in generale, e nell’uomo in specifico, il valore di
pH deve essere diverso e il più stabile possibile a seconda delle strutture e livelli
antropologici (intra o extra cellulare) basandosi su questa “differenza” l’insieme
dei processi vitali.
62
Mitochondria http://goldbook.iupac.org/M03937.html.
63
Di Fede A, Italiano M, Marzetti C. Acido o Base? L’Equilibrio vitale per l’Uomo. Corso ECM FAD c/o Con-
sulcesi, http://www.corsi-ecm-fad.it/catalogo-corsi/medicina/corso-ecm-acido-o-base-l-equilibrio-vitale-
per-l-uomo-ed-2018/606.
19
 PRESENTAZIONE
Vi è però un distretto particolarmente vitale e tutelato che non tollera variazio-
ni significative di pH: il Sangue. Il valore di pH del Sangue deve obbligatoria-
mente stare tra 7,35 e 7,45.
Anche lievi spostamenti della concentrazione idrogenionica dal valore nor-
male possono avere ripercussioni notevoli sulla cinetica delle reazioni chimiche
cellulari, deprimendone alcune e accelerandone altre. Perciò la regolazione della
concentrazione degli ioni idrogeno è uno degli aspetti più importanti dell’o-
meostasi.
Tale regolazione viene agita per mezzo dei sistemi tampone e proprio da uno
di questi (menzionato all’inizio) partiamo riprendendo la CO2 liberata dal processo
di respirazione cellulare.
Al fine di mantenere il pH del sangue stabile, e anche una conseguente ottima-
le ossigenazione (tanto Ossigeno entra quanta CO2 esce), la CO2 viene trasportata
(per il 73%) nel sangue idratata (via l’anidrasi carbonica dei globuli rossi) come
acido carbonico H2CO3 che a livello polmonare si scinde velocemente in HCO3-
(liberato nel sangue in cambio della ricezione dell’anione Cl-) e H+. Lo ione H+
rimane legato all’emoglobina e si scinderà quando l’Ossigeno si rilegherà al Ferro
dell’Eme. Lo ione Idrogenocarbonato (HCO3-) funge quindi per ¼ da tampone del
pH ematico oltre che da “trasporto”.
I restanti ¾ della funzione tampone sono svolti dalle proteine. Frequenza del
respiro e variazione del lume vasale sono gli elementi primari per il mantenimento
di un livello ottimale di HCO3-.
Il 21% della CO2 si trova sotto forma di carbaminoemoglobina (CO2 + un
gruppo amminico dell’emoglobina da non confondere con il legame letale tra eme
e monossido di carbonio chiamato carbossiemoglobina). Si tenga conto che la CO2,
aumentando di concentrazione, favorisce il rilascio di O2 da parte dell’emoglobina
con un perfetto meccanismo di integrazione tra domanda (distrettuale) e offerta
(ossigenazione) secondo quello che viene detto “effetto di Werigo-Bohr”64.
Il 5% della CO2 rimane sciolta nel globulo rosso.
Già queste prime osservazioni ci consentono di apprezzare ancora meglio un
dato proveniente dalla recente letteratura, apparentemente eclatante, che descrive
un feedback positivo sui mitocondri e sui processi di respirazione cellulare: l’as-
sunzione di bicarbonato di sodio (essendo il bicarbonato un tampone natu-
rale) incrementa l’espressione della proteina mRNA PGCI Alpha che regola,
aumentandolo, il numero dei mitocondri e, conseguentemente, la capacità re-
spiratoria65,66.
64
http://www.treccani.it/enciclopedia/effetto-bohr_(Enciclopedia_della_Scienza_e_della_Tecnica)/.
65
Percival ME, Martin BJ, Gillen JB, Skelly LE, MacInnis MJ, Green AE, Tarnopolsky MA, Gibala MJ. Sodium
bicarbonate ingestion augments the increase in PGC-1α mRNA expression during recovery from intense
interval exercise in human skeletal muscle. J Appl Physiol (1985). 2015 Dec 1;119(11):1303-12.
66
Bishop DJ, Thomas C, Moore-Morris T, Tonkonogi M, Sahlin K, Mercier J. Sodium bicarbonate ingestion
prior to training improves mitochondrial adaptations in rats. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010 Au-
g;299(2):E225-33.
20
IPOSSIA ED ACIDOSI
Un’alterazione dell’acidità corporea (ultimo sarà il sangue) è quindi chiave nel
compromettere, in grado direttamente proporzionale alla variazione dal pH neu-
tro-basico, le funzioni vitali.
L’alimentazione incide in misura determinante sul valore di pH e di conse-
guenza sulle funzioni metaboliche dell’organismo: sistema elettrico, attività intra-
cellulare, attività enzimatica, minerali, vitamine.
È nell’apparato gastrointestinale che troviamo un abbondante utilizzo di tampo-
ni per limitare la pur necessaria acidità atta a favorire i processi digestivi. Il Pancreas
secerne grosse quantità di bicarbonati67 insieme ad enzimi digestivi. Gli ioni bicarbo-
nato (via enzima anidrasi carbonica Zn-dipendente) sono prodotti delle cellule epi-
teliali duttali esocrine in seguito a stimolazione da parte della secretina (stomaco) e,
insieme all’acqua, vengono rilasciati nel lume duttale e quindi nel duodeno. È quindi
il Pancreas una stazione fondamentale di controllo del pH ed è tra i primi organi ad
essere affaticato da un’acidosi sistemica tanto da potere affermare che un’acidosi
cronica metabolica sia destruente per il Pancreas68 poiché altera completamente il
terreno alcalino nel quale gli enzimi secreti svolgono la loro funzione.
Inoltre l’acidificazione del succo pancreatico porta a diminuirne gli effetti an-
ti-microbici favorendo quindi una alterazione, in senso patologico, del microbiota e,
anche, lo sviluppo e la proliferazione delle forme CWD (Cell Wall Deficient) in
quanto risposta indotta al cambiamento del terreno (vedi le forme CWD in dettaglio
più avanti).
Altre conseguenze sono: pancreatiti da attivazione precoce intrapancreatica
delle proteasi, formazione di calcoli biliari, reflusso biliare verso lo stomaco/eso-
fago. Anche la funzione endocrina viene alterata con le conseguenze immaginabili
sulla secrezione di insulina e il rischio di diabete di tipo 269.
Tornando all’occorrenza dell’Ipossia possiamo bene comprendere come a questa
si accompagni, e ne sia conseguenza, un’acidosi inizialmente distrettuale e, successi-
vamente, favorisca quella sistemica. Il mitocondrio, che già soffre fisiologicamente di
stress ossidativi, può andare incontro a danni notevoli fino, come detto, all’apoptosi71.
Secondo studi e approfondimenti portati avanti in modo sistematico special-
mente dalla Dottoressa Terry Wahls72,73 (che ha da subito enfatizzato l’importanza
dell’alimentazione e dello stile di vita nel contrastare l’insorgenza di patologie in-
fiammatorie da acidosi74 sia acute che croniche e cronico-degenerative) le strutture
chiave che debbono essere preservate sono proprio i mitocondri e la connessa respi-
67
http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/digestion/pancreas/exocrine.html
68
Melamed P, Melamed F. Chronic metabolic acidosis destroys pancreas. JOP. 2014 Nov 28;15(6):552-60.
69
Mandel EI, Curhan GC, Hu FB, Taylor EN. Plasma bicarbonate and risk of type 2 diabetes mellitus. CMAJ.
2012 Sep 18;184(13):E719-25.
70
Carnauba RA, Baptistella AB, Paschoal V, Hübscher GH. Diet-Induced Low-Grade Metabolic Acidosis and
Clinical Outcomes: A Review. Nutrients. 2017 May 25;9(6).
71
Valero T. Mitochondrial biogenesis: pharmacological approaches. Curr Pharm Des. 2014;20(35):5507-9.
72
Wahls TL. Minding My Mitochondria 2nd Edition: How I overcame secondary progressive multiple sclerosis
(MS) and got out of my wheelchair. TZ Press.
73
http://terrywahls.com/about-the-wahls-protocol/
74
Riemann A, Ihling A, Thomas J, Schneider B, Thews O, Gekle M. Acidic environment activates inflammatory
programs in fibroblasts via a cAMP-MAPK pathway. Biochim Biophys Acta. 2015 Feb;1853(2):299-307.
21
 PRESENTAZIONE IPOSSIA ED ACIDOSI

A liferator-activated receptor gamma coactivator1-alpha) che stimola la produzione e

An ccum Fig. 8. Fattori che possono
dL u
ym lat contribuire allo sviluppo e alla l’attivazione degli enzimi antiossidanti peroxiredoxina-3 e tioredoxina-278.
ph ion progressione di Sclerosi Multipla
oc of
yte M lig
ht Ricordiamo poi che un ambiente acidificato favorisce la proliferazione di mi-
s i acr un (da Mao P et al, 201079).
n t op S crorganismi patogeni e la induzione di forme CWD che concorrono al promuove-
he ha ced D) I fattori causali precisi della sclerosi
Br ges du in re la sintomatologia (vedi le forme CWD in dettaglio più avanti).
ain Re itam multipla sono sconosciuti. Tuttavia,
(V è possibile che più fattori siano Il discorso alimentare, poco più sopra affrontato, ci offre l’occasione per ricor-
coinvolti nel causare la sclerosi dare che a fronte di un’acidificazione persistente si innescano, nel corpo, i cosiddetti
Multiple multipla, inclusi difetti del DNA nei
meccanismi tampone. Questi portano ad una demineralizzazione causata dagli in-
genomi nucleari e mitocondriali,
Sclerosis infezioni virali, condizioni di ipossia genti prelievi di sali alcalinizzanti dai tessuti minerali naturali (muscolo e osso)
Vir e stress ossidativo, mancanza di per fronteggiare l’aggressione degli acidi (Fig. 9)70, 80.
rs al
to Inf luce solare o carenza di vitamina D La continua richiesta di minerali alcalinizzanti quali calcio, ferro, magne-
ac ec
tio e aumento di macrofagi e linfociti
tic
F n sio, manganese, potassio, rame, sodio, provoca la riduzione delle difese immuni-
Oxidative Stress
Hypoxia and

ne nel cervello.
tarie per l’infiammazione delle mucose, la demineralizzazione e l’intossicazione
Ge
del mesenchima che ne deriva.
Accanto alle forme manifeste, ve ne sono altre latenti e di piccola entità, in
cui il pH del sangue è ancora negli intervalli normali, ma la sua capacità tampone è
compromessa.
razione cellulare aerobia che, in ambiente acido, viene fortemente disturbata secondo
i criteri precedentemente esposti. Diet-induced metabolic acidosis Fig. 9.
Conseguenze per
In sintesi la dottoressa Wahls evidenzia come la nostra alimentazione e il nostro la salute derivanti
stile di vita portino a “denutrire” i mitocondri e a creare un ambiente ossidante e Reduction of pH level within the normal range dall’acidosi
acidificante atto a impedire lo svolgersi delle loro fondamentali funzioni vitali. metabolica di basso
Un ritorno ad una prevalenza di alimenti quali frutta e verdura (insieme ad una grado indotta dalla
bone resorption dieta (da Carnauba
modulazione dell’assunzione di grano e i suoi derivati nonché di fonti proteiche) è markers excretion
 calcium excretion
IR  cortisol
 citrate excretion et al, 2017 70).
in grado di sostenere in modo ottimale sia l’equilibrio acido-base che la respirazione BMD
mitocondriale. In questa direzione va, a nostro avviso, valutata con grande attenzio-
ne, in vista di indicazioni dietetiche ai Pazienti, la valenza alcalinizzante o acidifican-
te degli alimenti (PRAL - Potential Renal Acid Load)75,76.
Il magnesio, il bicarbonato, il selenio e lo zolfo sono elementi fondamentali
per i mitocondri.
Questa sembra essere la base attraverso la quale si vengono a manifestare, nel Bone fratures Nephrolithiasis T2DM Lean mass HBP
tempo, malattie degenerative come la Sclerosi Multipla (SM), la Sclerosi Laterale Bone mass loss loss
Amiotrofica (SLA) e più in generale le sofferenze infiammatorie77.
L’acidosi metabolica di basso grado indotta dalla dieta può predisporre a vari disturbi tra cui la
Nel caso della SM (Fig. 8) vi sono ormai evidenze che i ROS prodotti da cellule compromissione del metabolismo osseo, la formazione di calcoli renali, la perdita di massa magra,
infiammatorie guidino la degenerazione assonale verso la SM attiva inducendo una l’aumento di pressione sanguigna e il rischio di diabete mellito di tipo 2. BMD: densità minerale
severa disfunzione dei mitocondri. Tra i numerosi lavori pubblicati e che supportano ossea; IR: insulino-resistenza; T2DM: diabete mellito di tipo 2; HBP: pressione alta.
pienamente il protocollo anti-acido e anti-ossidante della dottoressa Wahls, menzio-
niamo quello sull’attivazione del recettore astrogliale PGC-1alpha (peroxisome pro-
78
Nijland PG, Witte ME, van het Hof B, van der Pol S, Bauer J, Lassmann H, van der Valk P, de Vries HE, van
Horssen J. Astroglial PGC-1alpha increases mitochondrial antioxidant capacity and suppresses inflamma-
75
Remer T, Manz F. Potential renal acid load of foods and its influence on urine pH. J Am Diet Assoc. 1995 tion: implications for multiple sclerosis. Acta Neuropathol Commun. 2014 Dec 10;2:170.
Jul;95(7):791-7. 79
Mao P, Reddy PH. Is multiple sclerosis a mitochondrial disease? Biochim Biophys Acta. 2010
76
https://www.acidosimetabolica.it/category/tabelle-pral/ Jan;1802(1):66-79.
77
Campbell GR, Worrall JT, Mahad DJ. The central role of mitochondria in axonal degeneration in multiple 80
Chen W, Melamed ML, Abramowitz MK. Serum bicarbonate and bone mineral density in US adults. Am J
sclerosis. Mult Scler. 2014 Dec;20(14):1806-1813. Kidney Dis. 2015 Feb;65(2):240-8.
22 23
 PRESENTAZIONE
Con il termine acidosi latente, Sander81, pioniere della ricerca acido-basica,
identifica la condizione nella quale le riserve di compensazione basica nel sangue
sono già state parzialmente consumate ma non si è ancora verificata una variazione
del pH.
Inoltre, sintomi o condizioni cliniche di rilievo comune quali asma, broncop-
neumopatia cronica ostruttiva, chetoacidosi diabetica, affezioni renali o franche
insufficienze, qualsiasi tipo di shock (settico, anafilattico, neurogeno, ecc…), stress
e ansia con iperventilazione, uso di farmaci o droghe che causano ipoventilazione,
vomiti e diarree possono portare a squilibri Acido-Base. In questi casi spesso la
somministrazione di ossigeno (vedi concetto di Ipossia) migliora le condizioni dei
Pazienti82.
Un buon metodo per ottenere valori indicativi sull’Equilibrio Acido-Base
(nella maggior parte delle situazioni e fatta salva una corretta funzionalità rena-
le), e che ben si adatta alle esigenze ambulatoriali, è quello della valutazione del
pH extracellulare attraverso la misurazione del pH urinario49,83. Per ottenere una
misurazione la più attendibile possibile è bene effettuare almeno 3 misurazioni
giornaliere: sulla seconda urina del mattino, prima di pranzo e prima di cena.
Il valore ideale di pH urinario ruota attorno al 7,260. In base ai risultati delle
misurazioni si può intervenire con supplementazioni neutro-basificanti nei mo-
menti della giornata nei quali il corpo si trova a dovere affrontare una situazione di
acidosi e le sue relative potenziali conseguenze croniche.
Tale misurazione diventa ancora più importante in corso di trattamenti per
patologie degenerative o francamente tumorali.
La relazione tra Ipossia e Acidosi ci pare quindi ormai chiara. L’Ipossia può
avere molteplici cause e, schematicamente, possiamo indicare alcune eziologie:
- da Ipoventilazione (Ipossica)
- da Alterata funzione dell’Emoglobina (Anemica)
- da Rallentamento del flusso sanguigno (Stagnante)
- da Disfunzione mitocondriale (Istotossica)
Nella nostra esperienza clinica possiamo rilevare come blocchi psicogeni del
diaframma siano molto più diffusi di quel che appare e comportino una venti-
lazione spesso insufficiente e quindi una scarsa ossigenazione. Tale condizione,
ripetiamo, è diffusissima!
A questo punto ci preme affrontare come argomento conclusivo, ma a nostro
avviso foriero di notevoli indicazioni pratiche e concrete, quello della relazione
tra Ipossia-Acidosi e proliferazione tumorale. Ancora una volta ritroveremo i
Mitocondri così da chiudere un ideale cerchio.
81
Sander F. L’equilibrio acido-base dell’organismo umano. Terza Ed. Stoccarda: Hippokrates; 1999.
82
Edwards SL. Pathophysiology of acid base balance: the theory practice relationship. Intensive Crit Care
Nurs. 2008 Feb;24(1):28-38; quiz 38-40.
83
Dussol B. Acid-base homeostasis: metabolic acidosis and metabolic alkalosis. Nephrol Ther. 2014
Jul;10(4):246-57.
24
IPOSSIA ED ACIDOSI
Iniziamo con un dato storico e cioè il fatto che nel 1931 fu attribuito il Premio
Nobel in “Fisiologia o Medicina” al Dr. Otto Heinrich Warburg (Fig. 10) per il
suo lavoro sui processi metabolici aerobi e anaerobi nelle cellule.
Nel suo lavoro pubblicato nel 1927 sul metabolismo del tumore nel corpo84, egli
affronta una tematica che caratterizzerà il suo lavoro fino all’intervento che terrà a
Lindau, sul Lago di Costanza, dopo la guerra, nel 1966 e dal titolo “The Prime Cause
and Prevention of Cancer”85.
Egli identificò come causa primaria del
tumore la carenza di ossigeno ed evidenziò
quello che tuttora viene chiamato “Effetto
Warburg” e cioè la differenza fondamen-
tale tra cellule sane e cancerose consistente
nella velocità di flusso della glicolisi.
Fig. 10. Otto Heinrich Warburg
(da Brand RA, 2010 86).
Riportiamo a seguire alcune frasi, dai suoi scritti, ricche di significato sia allora
che oggi86:
- “L’insorgere del tumore è causato da una dieta antifisiologica (basata su cibi aci-
dificanti) e da uno stile di vita sedentario: in questa situazione il corpo crea un
ambiente di acidità. L’acidità, a sua volta, espelle l’ossigeno dalle cellule […]”
- “La mancanza di ossigeno e l’acidosi sono due facce della stessa medaglia: se ne
hai una, hai anche l’altra. Sostanze acide rifiutano l’ossigeno, mentre le sostanze
alcaline attirano l’ossigeno: privare una cellula del 35% del suo ossigeno per 48
ore, può trasformarla in cellula cancerosa. Tutte le cellule normali hanno un asso-
luto bisogno di ossigeno, ma le cellule cancerose possono vivere senza ossigeno.”
- “Tutte le forme di cancro sono caratterizzate da una proliferazione quando si tro-
vano in condizioni di ipossia e acide (senza ossigeno), le cellule tumorali sono
anaerobie (vivono in assenza di ossigeno, il glucosio è la principale fonte di ener-
gia).”
- “Il cancro, pertanto, non sarebbe altro che un meccanismo di difesa di alcune
cellule del corpo per sopravvivere in un ambiente privo di ossigeno e acido …”
Warburg O, Wind F, Negelein E. The metabolism of tumors in the body. J Gen Physiol. 1927 Mar 7;8(6):519-30.
84
http://healingtools.tripod.com/primecause1.html/
85
Brand RA. Biographical sketch: Otto Heinrich Warburg, PhD, MD. Clin Orthop Relat Res. 2010
86
Nov;468(11):2831-2.
25
 PRESENTAZIONE
Il lavoro di Warburg fu per anni abbandonato e spesso accompagnato, nel ri-
cordarlo, ad una ingenua, e spesso supponente, derisione. La sua spiegazione circa
l’oncogenesi fu, nel tempo, soppiantata dalla “Teoria di Knudson” (geni oncosop-
pressori) che imputava la causa della trasformazione tumorale a mutazioni del DNA
cellulare87. Attualmente, soprattutto alla luce di quanto detto sino ad ora, a noi pare
che le due spiegazioni possano essere inquadrate una (Warburg) come causa e l’altra
come “uno” degli effetti (Knudson).
Alla luce di osservazioni su varie tipologie di cellule tumorali, nonostante nella
stragrande maggioranza dei casi vi sia una situazione come quella descritta da War-
burg, si assiste anche al mantenimento dell’attività respiratoria mitocondriale seb-
bene vi sia una alterazione della regolazione del processo glicolitico88,89 che porta,
comunque, ad un accumulo di acido lattico immesso nel tessuto connettivo creando
il consueto ambiente acidico all’intorno del tumore e favorendone sia la dispersione
metastatica90 (le zone di maggiore acidità all’intorno della massa sono quelle con
maggiore invasività tumorale) sia l’alterazione del meccanismo mitocondriale di fo-
sforilazione ossidativa nelle cellule adiacenti91.
In questo senso si può ipotizzare che le considerazioni di Warburg siano sostan-
zialmente corrette sebbene il danno possa avvenire (secondo numerosi autori e in rari
ceppi cellulari tumorali) con maggiore rilevanza per quella che è la via metabolica
glicolitica sregolandola. Il dato comune apparente a tutti i ceppi tumorali è comunque
un’avida captazione di glucosio.
Le indicazioni alimentari92 al Paziente diventano quindi fondamentali per fa-
vorire la “morte” metabolica del tumore stesso (no a farine doppio zero, ai dolciumi
industriali, al latte vaccino e derivati, allo zucchero bianco, al cioccolato comune,
ecc.) mentre la constatazione più frequente è quella di vedere specialisti al corrente
delle più minuziose e specifiche azioni di enzimi e fattori di trascrizione che ignorano
la ricaduta macroscopica, sulla patologia, dell’alimentazione e dello stile di vita. Al
più accettano, solo ed esclusivamente, alcuni aspetti specie quelli intesi a promuo-
vere psicologicamente il benessere del Paziente. Il mangiare cose che “piacciono”
rientra purtroppo tra questi.
In ogni caso le evidenze maggiori della ricerca paiono indicare come la crea-
zione di un ambiente acidico, nel microambiente tumorale, sia il mezzo migliore per
salvaguardare il tumore stesso. A questo proposito, e per mantenere il pH interno sta-
bile, potenti pompe protoniche trans-membrana contribuiscono a mantenere e creare
questa situazione tanto che l’utilizzo sperimentale di inibitori della loro attività porta
87
Knudson AG Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA. 1971
Apr;68(4):820-3.
88
Li YH, Li XF, Liu JT, Wang H, Fan LL, Li J, Sun GP. PKM2, a potential target for regulating cancer. Gene.
2018 Aug 20;668:48-53.
89
Koppenol WH, Bounds PL, Dang CV. Otto Warburg’s contributions to current concepts of cancer metabo-
lism. Nat Rev Cancer. 2011 May;11(5):325-37.
90
Koch A, Schwab A. Cutaneous pH landscape as a facilitator of melanoma initiation and progression. Acta
Physiol (Oxf). 2018 May 26:e13105.
91
Riemann A, Ihling A, Schneider B, Gekle M, Thews O. Impact of extracellular acidosis on intracellular pH
control and cell signaling in tumor cells. Adv Exp Med Biol. 2013;789:221-8.
92
Ribeiro MD, Silva AS, Bailey KM, Kumar NB, Sellers TA, Gatenby RA, Ibrahim-Hashim A, Gillies RJ. Buffer
Therapy for Cancer. J Nutr Food Sci. 2012 Aug 15;2:6.
26
IPOSSIA ED ACIDOSI
le cellule tumorali ad essere aggredibili maggiormente dai farmaci 93,94,95… i quali
quasi sempre sono… acidificanti!!! e quindi il problema si pone di nuovo…
Tutte queste osservazioni, fini e necessarie, si infrangono contro un’evidenza
apparentemente rozza e cioè che, anche in situazioni sperimentali, l’aggiunta di so-
luzioni basificanti di bicarbonato porta ad un’inibizione della crescita del tumore e,
quindi, della sua invasività96.
Sull’utilizzo del bicarbonato concordano anche alcuni ricercatori cinesi che han-
no recentemente osservato qualcosa di molto interessante e cioè la capacità delle
cellule tumorali di avere due possibilità metaboliche (Fig. 11): una quella descritta
Fig. 11.
Rappresentazione
schematica delle
differenze tra
fosforilazione
ossidativa, glicolisi
anaerobica e
glicolisi aerobica
(effetto Warburg).
Da Vander Heiden
et al, 2009100.
In presenza di O2, i tessuti non proliferanti (differenziati) metabolizzano prima il glucosio in
piruvato attraverso la glicolisi e quindi ossidano completamente la maggior parte del piruvato nei
mitocondri in CO2 durante il processo di fosforilazione ossidativa. L’ossigeno, essendo necessario
come accettore finale di elettroni per ossidare completamente il glucosio, è essenziale per questo
processo. Quando l’O2 è limitante, le cellule possono reindirizzare il piruvato generato dalla glicolisi
lontano dalla fosforilazione ossidativa mitocondriale generando lattato (glicolisi anaerobica). Questa
generazione di lattato durante la glicolisi anaerobica consente alla glicolisi di continuare (riportando
il NADH al NAD+), ma si traduce in una produzione di ATP minima rispetto alla fosforilazione
ossidativa. Warburg ha osservato che le cellule tumorali tendono a convertire la maggior parte
del glucosio in lattato indipendentemente dal fatto che l’O2 sia presente (glicolisi aerobica). Questa
proprietà è condivisa da normali tessuti proliferativi. I mitocondri rimangono funzionali e parte della
fosforilazione ossidativa continua sia nelle cellule tumorali che nelle normali cellule proliferanti.
Tuttavia, la glicolisi aerobica è meno efficiente della fosforilazione ossidativa per la produzione di
ATP. Nelle cellule in proliferazione, circa il 10% del glucosio viene deviato in percorsi biosintetici a
monte della produzione di piruvato.
93
Kuchuk O, Tuccitto A, Citterio D, Huber V, Camisaschi C, Milione M, Vergani B, Villa A, Alison MR, Carradori
S, Supuran CT, Rivoltini L, Castelli C, Mazzaferro V. pH regulators to target the tumor immune microenvi-
ronment in human hepatocellular carcinoma. Oncoimmunology. 2018 Mar 26;7(7):e1445452.
94
Damaghi M, Wojtkowiak JW, Gillies RJ. pH sensing and regulation in cancer. Front Physiol. 2013 Dec
17;4:370.
95
De Milito A, Fais S. Tumor acidity, chemoresistance and proton pump inhibitors. Future Oncol. 2005
Dec;1(6):779-86.
96
Estrella V, Chen T, Lloyd M, Wojtkowiak J, Cornnell HH, Ibrahim-Hashim A, Bailey K, Balagurunathan Y,
Rothberg JM, Sloane BF, Johnson J, Gatenby RA, Gillies RJ. Acidity generated by the tumor microenviron-
ment drives local invasion. Cancer Res. 2013 Mar 1;73(5):1524-35.
27
 PRESENTAZIONE
classicamente dall’“effetto Warburg”97,98,99 (glicolisi) e l’altra una via di mezzo
(glico-ossidativa) che consente ai ceppi di sopravvivere specie in condizioni meta-
boliche quali quelle dei tumori solidi.
In questi casi a seconda del livello di acidosi lattica del microambiente pos-
sono regolare con un meccanismo di feed-back negativo la preferenziale via gli-
colitica.
È importante rilevare come, gli autori stessi, descrivano che, anche nel caso
di una situazione di metabolismo parzialmente ossidativo con poco glucosio, la
somministrazione di bicarbonato porta la cellula tumorale a ritornare alla piena via
glicolitica e quindi a richiedere glucosio che, mancando, la porta a morte101.
Attualmente, nonostante importanti articoli siano stati pubblicati su riviste pre-
stigiose, si cerca ancora di individuare la via genica nell’alterazione della funzione
mitocondriale piuttosto che cercare i fattori promuoventi di quell’alterazione102.
Uno degli inibitori di acidità che maggiormente viene utilizzato negli stu-
di pubblicati è il bicarbonato di Sodio103. Il suo effetto, testato anche dalla ricerca
di base, è promettente. Si è dimostrato che NaHCO3 somministrato per via orale
ha selettivamente aumentato il pH dei tumori e ridotto la formazione di metastasi
spontanee in un modello di cancro metastatico al seno nei topi.
Dopo avere condiviso una visione d’insieme sull’importanza e la ricaduta cli-
nica dell’Ipossia-Acidosi, proviamo a sintetizzare alcuni aspetti di prassi tera-
peutica generale che, tuttavia, andranno poi adattati alle singole situazioni ed
evenienze.
Il dato fondamentale è che l’organismo va riportato in una situazione di buon
pH non solo a livello ematico ma soprattutto a livello della matrice extracellulare
dove i processi di acidificazione sono pericolosi (specie quando si arriverà ad una
trasformazione da sol a gel della matrice stessa) poiché alterano le vie biochimiche
e la comunicazione tra i vari ceppi cellulari oltre a mettere in una condizione di
sforzo compensatorio le pompe protoniche di membrana e costituendo un elemento
di vasocostrizione capillare e quindi di ipossia.
Come abbiamo appena evidenziato, tutte le condizioni ipossiche vanno com-
battute e ostacolate sia in via preventiva che in fase terapeutica per patologia
97
Koukourakis MI, Giatromanolaki A. Warburg effect, Lactate Dehydrogenase and Radio/Chemo-therapy
efficacy. Int J Radiat Biol. 2018 Jun 18:1-55.
98
Hofmann P. Cancer and Exercise: Warburg Hypothesis, Tumour Metabolism and High-Intensity Anaerobic
Exercise. Sports (Basel). 2018 Jan 31;6(1).
99
Shamsi M, Saghafian M, Dejam M, Sanati-Nezhad A. Mathematical Modeling of the Function of Warburg
Effect in Tumor Microenvironment. Sci Rep. 2018 Jun 11;8(1):8903.
100
Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Understanding the Warburg effect: the metabolic requi-
rements of cell proliferation. Science. 2009 May 22;324(5930):1029-33.
101
Xie J, Wu H, Dai C, Pan Q, Ding Z, Hu D, Ji B, Luo Y, Hu X. Beyond Warburg effect--dual metabolic nature
of cancer cells. Sci Rep. 2014 May 13;4:4927.
102
Boland ML, Chourasia AH, Macleod KF. Mitochondrial dysfunction in cancer. Front Oncol. 2013 Dec
2;3:292.
103
Robey IF, Baggett BK, Kirkpatrick ND, Roe DJ, Dosescu J, Sloane BF, Hashim AI, Morse DL, Raghunand
N, Gatenby RA, Gillies RJ. Bicarbonate increases tumor pH and inhibits spontaneous metastases. Cancer
Res. 2009 Mar 15;69(6):2260-8.
28
IL MICROBIOTA INTESTINALE
conclamata. Ogni situazione patologica ha come base un processo di alterazione
in senso ipossico/acidificante e interventi quali una buona respirazione e un’ali-
mentazione adeguata con prevalenza di frutta e verdura e scarso apporto di carboi-
drati raffinati/zuccheri/amidi è fondamentale così come una opportuna regolazione
dell’apporto proteico animale.
È fondamentale il monitoraggio del pH anche attraverso la via urinaria come
più sopra descritto e l’uso, peraltro promosso anche in letteratura, di sostanze neu-
tro-basificanti. Tra queste ricordiamo alcune tra le più semplici: i Bicarbonati e i
Citrati.
Nella nostra prassi consigliamo ALKIMO (disponibile sia in polvere - barat-
tolo e bustine - sia in compresse) che rappresenta una miscela bilanciata di Bicar-
bonati e Citrati oltre che di Calcio, Magnesio e Zinco con una posologia che varia
a seconda dell’andamento del pH nell’arco della giornata, con la seguente modalità
di somministrazione: 1 cucchiaino (o 1 bustina) di polvere o 2-4 compresse da circa
40 minuti a 2 ore dalla fine del pasto. In questo modo si “mima” quello che sarebbe
l’apporto fisiologico pancreatico andando (come nel caso delle Ipossie-Acidosi) a
rinforzarlo.
Nelle patologie tumorali, inoltre, somministriamo Citrokehl in gocce con po-
sologia variabile a seconda del Paziente. Alla luce di quanto abbiamo esposto l’idea
è quella di agire sia sull’equilibrio acido base (in quanto acido debole reagisce con
acidi più forti liberando OH- e diminuendo l’acidità nonché svolgendo un’azione
antiossidante) che sul ciclo di Krebs.
Per favorire l’ossigenazione e regolarizzare l’apporto di sangue nei di-
stretti periferici, sia in situazioni di acidosi asintomatica che in patologia con-
clamata, suggeriamo sempre l’utilizzo di Mucokehl D5 sia in gocce che in com-
presse. La posologia di base è 1 compressa (o 7-10 gocce) 3 volte al giorno. A
seconda dell’intensità della sintomatologia, e della necessità di apporto di ossi-
geno a livello distrettuale, la posologia potrà essere aumentata anche fino a 5-6
somministrazioni giornaliere per poi essere ridotta in accordo con l’andamento
clinico. Mucokehl sarà da utilizzare sicuramente in tutte le condizioni oncologi-
che e, ovviamente, dove vi sia rischio di ipoperfusione e/o minaccia di sviluppo
di processi necrotici.
Ricordiamo inoltre che un’alterazione dell’equilibrio Acido-Base com-
promette irrimediabilmente il microbiota intestinale favorendo l’insorgenza
di forme potenzialmente patogene anche se presenti in bassa carica.
IL MICROBIOTA INTESTINALE
Il Microbiota intestinale esprime tra 500 e 1000 specie differenti che contem-
plano la presenza di milioni di geni. Poiché, come già anticipato, l’interazione con
l’ospite è bi-direzionale, ecco che gli effetti spaziano da una alterazione della funzio-
nalità del Sistema Immunitario (sia locale che sistemica) allo sviluppo di patologie
quali RCU (retto colite ulcerosa), Morbo di Crohn, Tumori, Obesità, Diabete tipo 2,
Pancreatite, Fibromialgia, Malattie Cardio-Vascolari, Disturbi Cognitivo Comporta-
mentali e Psico-Affettivi.
29
 PRESENTAZIONE
La composizione del microbiota intestinale è modificabile, fortunatamente, da
cambiamenti dello stile di vita (intesi nel senso più pieno del termine greco δίαιτα
ovvero “modo di vivere”); l’alimentazione, l’esercizio fisico, la ritmicità circadiana
(es. sonno-veglia), la modalità di contatto con la propria affettività sono catego-
rie che compongono questo insieme.
Dobbiamo tuttavia considerare anche i Fattori Ambientali:
 inquinanti/tossici (sia microrganismi patogeni che sostanze velenose),
 farmaci (tra questi maggiormente gli antipsicotici) includendo anche
quelli non-antibiotici che tuttavia esplicano un’azione simile sulla flora batterica
aumentando la resistenza dei patogeni,
 equilibri tra fattori di trascrizione, es. c-Maf che porta ad una diffe-
renziazione dei linfociti Th2 e Th17 i quali favoriscono la IBD (Inflammatory
Bowel Disease) che include Crohn e rettocolite ulcerosa.
Microbiota e Disturbi del Comportamento
Come precedentemente accennato, è importante sottolineare la correlazione
tra Disturbi del Comportamento (DC) e alterazioni significative del microbiota
intestinale includendo la parziale prevalenza di forme patogene, essendo stata, in
passato, ampiamente sottovalutata. DC e microrganismi costituiscono un ambito
di sempre maggiore interesse e studio. Alcuni esempi di manifestazione clinica
sono: Astenia generalizzata, Sindrome Ansiosa, Attacchi di Panico, Depressione
tono umore, Ideazioni Depressive, Depressione maggiore, Deterioramenti Co-
gnitivi, Demenze, Schizofrenia, Autismo.
Le alterazioni della capacità cognitiva e del tono dell’umore correlano con:
aumentati livelli di markers infiammatori (es. IL-6, Proteina C Reattiva),
Esotossine Neurotrope (es. Tossina Botulinica, Tetanica), Tossine anche Neuro-
trope (Perfringolisina, Alfa-emolisina). Oltre a questi aspetti conviene ricordare
l’azione citotossica diretta come si configura nell’Encefalite Erpetica, la Ma-
lattia di Creutzfeldt–Jakob (encefalite spongiforme trasmissibile da Prioni), la
Demenza da AIDS (HIV associated dementia + deposizione amiloide), la Neu-
rosifilide da Treponema pallidum.
Antibiotico-resistenza
Un ulteriore aspetto, che riguarda l’equilibrio del microbiota e lo svilup-
po di patologie è quello dell’antibiotico-resistenza (ABR). La ABR, in Italia,
raggiunge quote sino al 50% dei trattamenti antibiotici con un pernicioso sotto-
gruppo costituito da ABR multipla che si verifica nel 7-10% dei casi. Le infe-
zioni correlate all’assistenza (ICA) colpiscono ogni anno circa 284.000 pazienti
causando tra i 4.500 e i 7.000 decessi. Le più comuni infezioni sono polmonite
(24%) e infezioni del tratto urinario (21%)104,105.
104
http://www.epicentro.iss.it/focus/resistenza_antibiotici/DocumentazioneItalia.asp
105
ECDC Surveillance Report, Point prevalence survey of healthcare associated infections and antimicrobial
use in European acute care hospitals, 2011-2012.
30
IL MICROBIOTA INTESTINALE
Come è intuitivamente comprensibile, le alterazioni dell’equilibrio del-
la flora intestinale portano ad una espansione/riduzione della presenza di
microrganismi potendo quindi favorire il proliferare di forme francamente
patogene. Gli antibiotici, ed in particolare quelli ad ampio spettro, non sono mai
unicamente mirati contro gli agenti patogeni e nel combattere l’infezione creano
pesanti danni collaterali a carico del microbiota residente. Fortunatamente, la
microecologia del microbiota umano sano è molto diversificata e presenta una
buona “ridondanza funzionale”, ovvero la capacità per più microbi all’interno
dello stesso ecosistema di svolgere gli stessi compiti in modo tale che, se una
popolazione viene soppressa, la sua funzione viene vicariata da un’altra106,107,108.
Ciò consente al microbiota una moderata capacità di sopportare lo stress causato
dall’antibiotico e poi di riprendersi. Tuttavia, poiché ciascuno di noi ha un mi-
crobiota modellato in modo univoco dal proprio ambiente e da altri fattori che
sono meno ben compresi, questa esclusività significa che non è ancora possibile
prevedere le risposte individuali all’esposizione antimicrobica.
Come vedremo più avanti, questo meccanismo porta anche all’induzione
di forme “speciali” promotrici di una risposta infiammatoria. Tali forme,
cominciamo a nominarle, vengono descritte come L forms o CWD (Cell Wall
Deficient) forms nella letteratura scientifica.
Tornando ad aspetti più classicamente noti, se consideriamo le infezioni,
una particolarmente foriera di nefaste conseguenze è quella da Clostridium dif-
ficile (CDI, Clostridium Difficile Infection).
Il Clostridium difficile è un batterio anaerobio, Gram-positivo, presente fisiologi-
camente nel microbiota vaginale ed intestinale. Grazie alla produzione nell’intestino
di una tossina necrotizzante alcuni ceppi di Clostridium possono causare nell’uomo
la colite, soprattutto quando riescono a moltiplicarsi nell’intestino in grandi quantità
come accade, ad esempio, in seguito a terapia antibiotica protratta nel tempo che
permette al C. difficile di proliferare e prosperare in assenza di un microbiota sano
che ne ostacoli l’“espansione”109. Poiché il trattamento per l’infezione da Clostridium
consiste in un’ulteriore terapia antimicrobica con metronidazolo (nei casi di infezioni
lievi), vancomicina o fidaxomicina, non sorprende che l’infezione possa ripresentarsi
in circa il 20% dei pazienti e che possa instaurarsi un circolo vizioso di crescita dei
patogeni seguita da soppressione antibiotica110. Soprattutto nella prevenzione delle
recidive dell’infezione, ma anche in profilassi primaria, hanno un ruolo importante
i probiotici dal momento che contribuiscono alla modulazione del microbiota com-
106
Dethlefsen L, Huse S, Sogin ML, Relman DA. The pervasive effects of an antibiotic on the human gut
microbiota, as revealed by deep 16S rRNA sequencing. PLoS Biol. 2008;6(11):e280.
107
Miki T, Yokokawa T, Matsui K. Biodiversity and multifunctionality in a microbial community: a novel the-
oretical approach to quantify functional redundancy. Proc Biol Sci. 2013 Dec 18;281(1776):20132498.
108
Moya A, Ferrer M. Functional Redundancy-Induced Stability of Gut Microbiota Subjected to Disturbance.
Trends Microbiol. 2016 May;24(5):402-13.
109
Knight CL, Surawicz CM. Clostridium difficile infection. Med Clin North Am. 2013;97(4):523–536. ix.
110
Petrof EO, Claud EC, Gloor GB, Allen-Vercoe E. Microbial ecosystems therapeutics: a new paradigm in
medicine? Benef Microbes. 2013;4(1):53–65.
31
 PRESENTAZIONE
pletamente distrutto dalle terapie antibiotiche, producono acidi che, abbassando il
pH, creano un ambiente sfavorevole alla proliferazione del Clostridium, sono immu-
nomodulatori che quindi contribuiscono a rafforzare il nostro sistema immunitario
contro la proliferazione del batterio (Fig. 12).
Fig. 12. I 3 livelli di azione di un probiotico (da Rijkers GT et al, 2010111).
I batteri probiotici possono:
• interferire con la crescita o la sopravvivenza di microrganismi patogeni nel lume intestinale
(livello 1);
• migliorare la funzione della barriera mucosa e il sistema immunitario della mucosa (livello 2);
• oltre che sull’intestino, avere un effetto sul sistema immunitario sistemico e su altri sistemi
cellulari e organi come fegato e cervello (livello 3).
Diverse metanalisi e revisioni sistematiche della letteratura sull’utilizzo dei pro-
biotici nelle infezioni da Clostridium difficile hanno evidenziato come un’adeguata
terapia probiotica sia in grado di ridurre l’incidenza di CDAD (Clostridium Difficile
Associated Disease), ovvero la malattia associata al C. difficile che si manifesta so-
prattutto con diarrea ricorrente, e di proteggere dal rischio di infezione112,113,114.
111
Rijkers GT, Bengmark S, Enck P, Haller D, Herz U, Kalliomaki M, Kudo S, Lenoir-Wijnkoop I, Mercenier
A, Myllyluoma E, Rabot S, Rafter J, Szajewska H, Watzl B, Wells J, Wolvers D, Antoine JM. Guidance for
substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: current status and recommendations for
future research. J Nutr. 2010 Mar;140(3):671S-6S.
112
Goldenberg JZ, Yap C, Lytvyn L, Lo CK, Beardsley J, Mertz D, Johnston BC. Probiotics for the prevention
of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Dec
19;12:CD006095.
113
Pattani R, Palda VA, Hwang SW, Shah PS. Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea
and Clostridium difficile infection among hospitalized patients: systematic review and meta-analysis. Open
Med. 2013 May 28;7(2):e56-67.
114
Shen NT, Maw A, Tmanova LL, Pino A, Ancy K, Crawford CV, Simon MS, Evans AT. Timely Use of Probio-
tics in Hospitalized Adults Prevents Clostridium difficile Infection: A Systematic Review With Meta-Regres-
sion Analysis. Gastroenterology. 2017 Jun;152(8):1889-1900.e9.
32
IL MICROBIOTA INTESTINALE
L’equilibrio quindi tra sistema immunitario intestinale, microbiota e
mucosa intestinale è la chiave per un ottimale equilibrio di salute della persona.
Nel menzionare l’uso dei probiotici non dobbiamo dimenticare il ruolo dei pre-
biotici cioè di quell’insieme di sostanze che vengono metabolizzate (fermentate)
dai microrganismi e che contribuiscono al loro benessere, alla loro proliferazione e
al nostro equilibrio poiché non digerite dalla microflora intestinale. In questo modo
si riesce a stimolare selettivamente la crescita di alcuni batteri (es. bifidobatteri e
lattobacilli e acidi grassi a catena corta) a discapito dei patogeni o potenzialmen-
te patogeni. Gli effetti di modifica dell’ecosistema passano anche attraverso un
cambiamento della struttura intestinale, un miglioramento dell’assorbimento di
minerali (in particolare il calcio) e uno stimolo dell’immunità locale.
Tra i prebiotici ricordiamo gli oligosaccaridi, gli Acidi Organici e i β-glucani:
- FOS (frutto-oligo-saccaridi), GOS (galatto-oligosaccaridi), MOS (mannano-o-
ligosaccaridi - proteggono l’epitelio intestinale riducendo adesione batterica di
Salmonella e Clostridi), XOS (Xylo-oligosaccaridi), TOS (Transgalatto-oligo-
saccaridi prodotti per via sintetica).
- Gli Acidi Organici sono presenti in alcuni alimenti (specie agrumi e frutti sel-
vatici) e concorrono al metabolismo e al trofismo intestinale. Costituiscono
una alternativa agli additivi alimentari antimicrobici, non si conoscono tutti
i meccanismi di azione specifica, migliorano la digeribilità degli aminoacidi,
troficamente possono aumentare l’altezza dei villi intestinali e quindi la loro
capacità di efficace assorbimento. Se ne riconoscono due principali gruppi.
 Fumarico, Citrico, Malico, Lattico - abbassano il pH, agiscono prevalente-
mente nello stomaco, infatti nel piccolo intestino questo effetto ne produr-
rebbe uno tampone con produzione di bicarbonato;
 Formico, Acetico, Propionico, Sorbico - abbassano il pH, agiscono sui bat-
teri Gram- attraverso la sovversione delle membrane cellulari e alterando il
meccanismo di duplicazione del DNA.
- I β-glucani costituiscono la porzione principale della parte solubile della fibra
alimentare (polisaccaridi a base glucosio con legami glicosidici) non assorbibi-
le - presenti soprattutto nei cereali come orzo (tra 5 e 7%), crusca, avena, farro
(in quantità minore ma significativamente presenti) ma anche lieviti, funghi ed
alghe. Contribuiscono ad una importante azione ipocolesterolemizzante e di ri-
duzione dell’indice glicemico post-prandiale e sul senso di sazietà. Studi clinici
documentano chiaramente la correlazione tra loro consumo alimentare e ridu-
zione del rischio cardiovascolare. La dose giornaliera raccomandata (RDA) è
di 3 grammi al giorno.
Tra le varie fibre ricordiamo quelle viscose (es. gomme come Mastice di
Chios, Gomma di Guar) che esprimono maggiore efficacia verso il senso di Sa-
zietà e il controllo di glicemia ed insulinemia nonché il metabolismo di cole-
sterolo e trigliceridi. Psyllium e Crusca agiscono sia favorendo il transito che
migliorando il metabolismo di colesterolo e trigliceridi.
33
 PRESENTAZIONE
Small Intestine Bacterial Overgrowth (SIBO)
A questo punto vale la pena menzionare un aspetto da molti sottolineato cioè
la cosiddetta SIBO (Small Intestine Bacterial Overgrowth) che pare legata ad una
crescita oltre misura (Fig. 13) (spesso causata da un utilizzo sconsiderato e privo di
adeguato contenimento sia nel tempo che nella quantità di Probiotici oltre che ad
uso improprio o abuso di Inibitori di Pompa Protonica115,116) della Flora batterica
Gastro-intestinale. Il rischio di SIBO è normalmente contrastato da acidità gastrica,
aumento della motilità intestinale, aumento di IgG ed IgA e peptidi microbicidi e
dalla barriera morfo-funzionale costituita dalla valvola ileo-ciecale.
Un esempio, invece, di una supplementazione equilibrata ed efficace di Pro-
biotici sta in alcune formulazioni reperibili in commercio ma, tra queste, qui men-
Fig. 13. Distribuzione della flora batterica intestinale nell’intestino normale e
in presenza di sovracrescita batterica nel tenue, SIBO (da Lin HC, 2004117).
A, nell’intestino normale, l’amido facilmente digeribile viene sottoposto a completa digestione e
assorbimento nell’intestino tenue prossimale e non è disponibile per la fermentazione nell’ileo e
nel colon distali dove vi è la maggiore colonizzazione batterica. Al contrario, la produzione di gas
risulta dalla fermentazione batterica di amido poco digeribile che non viene assimilato dall’intestino
prossimale.
B, in presenza di sovracrescita batterica nel tenue, la concentrazione di flora batterica aumenta a
livello prossimale permettendo la fermentazione di amidi sia facilmente digeribili che scarsamente
digeribili.
Su T, Lai S, Lee A, He X, Chen S. Meta-analysis: proton pump inhibitors moderately increase the risk of
115
small intestinal bacterial overgrowth. J Gastroenterol. 2018 Jan;53(1):27-36.
Giamarellos-Bourboulis EJ, Pyleris E, Barbatzas C, Pistiki A, Pimentel M. Small intestinal bacterial over-
116
growth is associated with irritable bowel syndrome and is independent of proton pump inhibitor usage.
BMC Gastroenterol. 2016 Jul 11;16(1):67.
Lin HC. Small intestinal bacterial overgrowth: a framework for understanding irritable bowel syndrome.
117
JAMA. 2004; 292(7):852-8.
34
IL MICROBIOTA INTESTINALE
zioniamo quella di un prodotto (Ergyphilus Plus in capsule) ricordando che, per la
corretta conservazione ed efficacia dei microrganismi contenuti, esso va posto al fre-
sco (frigorifero) ad una temperatura non inferiore ai 4°C. I probiotici contenuti sono
Lactobacillus rhamnosus GG, L. paracasei, L. acidophilus e Bifidobacterium bifidum
e, in aggiunta, ritroviamo importanti prebiotici (vedi elenco precedente per i dettagli
di funzione) con funzioni sia per i microrganismi contenuti che per la persona che li
assume: FOS e Vitamina C. La posologia consigliata (che suggeriamo comunque di
individualizzare attraverso una corretta osservazione clinica) varia da 1 capsula da 2
a 4 volte/die dopo i pasti. Tale modalità di somministrazione aumenta le possibilità
di proliferazione dei ceppi ingeriti grazie alla presenza nel cibo di elementi base per
il loro metabolismo vitale. Il tempo di somministrazione è bene che non superi il
mese di assunzione continuativa proprio per il rischio di SIBO. Anche in questo caso
tuttavia sono possibili eccezioni che devono essere accuratamente valutate dal punto
di vista clinico. Dopo un periodo di sospensione (da 1 settimana a 1 mese) è possibile
ripetere, se necessario, la somministrazione.
Ricordiamo che il Lactobacillus rhamnosus ceppo GG (ATCC 53103) deriva il
suo nome da coloro che ne depositarono il brevetto nel 1985 cioè Sherwood Gorbach
e Barry Goldin. È uno dei probiotici con maggiori approfondimenti di letteratura
scientifica (più di 800 lavori pubblicati) ed è resistente all’acidità gastrica. Tra gli
effetti di modulazione sulle forme patologiche è nota la sua attività come prevenzione
in ambito allergico sia per il terreno predisposto che per le manifestazioni atopiche.
Tra le sue azioni di riequilibrio vanno ricordate quelle sulla sindrome diarroica, il
rinforzo delle difese immunitarie e dell’impermeabilità intestinale.
Il Bifidobacterium bifidum porta una relativa acidificazione del colon con con-
seguente aumento della peristalsi, una netta diminuzione dell’infiammazione della
mucosa intestinale, un’aumentata capacità di metabolizzare il lattosio ed un rinforzo
delle difese immunitarie.
Il Lactobacillus paracasei migliora le condizioni diarroiche, aumenta la rispo-
sta immunitaria, riequilibra l’iperpermeabilità intestinale e migliora l’intolleranza al
lattosio.
Il Lactobacillus acidophilus diminuisce i gonfiori addominali, agisce sulle dife-
se immunitarie, modula le risposte allergiche e, anche lui, migliora l’intolleranza al
lattosio.
Come già precedentemente accennato, ribadiamo qui l’importanza della fermen-
tescibilità, operata dai probiotici, delle fibre carboidratiche a catena lunga. Queste
fibre solubili vengono fermentate e spezzettate dal microbiota intestinale (es. L. aci-
dophilus) e danno come risultato i SCFA tra i quali ricordiamo l’Acetato, il Propiona-
to ed il Butirrato. Il 95% degli SCFA vengono poi riassorbiti nel Colon ed entrano nel
circolo portale dal quale si diffondono nel torrente circolatorio sistemico. L’Acetato
viene, per circa il 40%, metabolizzato da cervello e muscolo mentre il Propionato è
maggiormente utilizzato dal Fegato e promuove una riduzione della sintesi epatica di
colesterolo. Il Butirrato viene prevalentemente utilizzato in situ per il metabolismo
della parete intestinale. Una delle conseguenze del rallentamento del transito intesti-
nale è la riduzione della produzione di SCFA.
35
 PRESENTAZIONE
Una volta chiarito questo aspetto ecco che diventa interessante, e con enormi
ricadute cliniche, il considerare i vari apporti di nutrienti e il loro effetto sulla sta-
bilità del microbiota intestinale e sul metabolismo in generale. In specifico teniamo
ad evidenziare come i cosiddetti FODMAP siano da limitare e controllare (Fig. 14).
FODMAP è un acronimo che sta per Fermentable Oligosaccharides (fruttani e ga-
latto-oligosaccaridi o GOS), Disaccharides (lattosio), Monosaccharides (fruttosio)
And Polyols (sorbitolo, mannitolo, xilitolo e maltitolo). Questi infatti sono fermentati
dai batteri del colon e provocano sintomi di gonfiore, gas addominale e i sintomi
tipici da IBS (Irritable Bowel Syndrome).
High FODMAP Foods Low FODMAP Foods
Source: The Monash University Low FODMAP diet
Fig. 14. Alimenti ad alto e basso contenuto di FODMAP.
L’apporto di adeguati nutrienti, invece, concorre a stabilizzare e migliorare
una sintomatologia da infiammazione dove si ritrova una mucosa intestinale per-
meabile (Leaky Gut Syndrome) ed irritata. Questo comprende anche la Disbiosi
(putrefattiva) e la SIBO così come la Sindrome dell’Intestino Irritabile con il corre-
lato di gonfiore ed eventuale stipsi. Tra i preparati atti a questo scopo desideriamo
evidenziare l’Ergyprotect bustine e quello Confort in capsule. Oltre alla differen-
te forma di biodisponibilità anche la formulazione differisce leggermente essendo
uno (Ergyprotect bustine) più ricco in componente fibrosa e l’altro (Ergyprotect
Confort capsule) meno.
Il nucleo di agenti effettivi condiviso da entrambe già ne chiarisce azioni e fina-
lità comuni:
 L-glutamina, carburante degli enterociti, sintesi del Glutatione, LGS;
 Camomilla, antinfiammatorio, effetto gastro-protettivo, effetto calmante;
36
LE FORME PRIVE DI PARETE CELLULARE: L-FORMS O CWD FORMS
 Curcuma, antinfiammatorio, antiossidante, rinforzo della barriera intestinale;
 Carrube, senso di sazietà, accelerazione transito intestinale, aumento massa
fecale, rallentamento assorbimento grassi e zuccheri, anti-disbiotico, reflusso
gastroesofageo, colon irritabile, rimineralizzante;
 Vitamina B2, protegge dallo stress ossidativo, mantiene le mucose sane.
Gli Ergyprotect concorrono quindi in modo efficace a mantenere l’integrità
della mucosa intestinale, contribuiscono a diminuirne l’infiammazione modulan-
do sia il rapporto tra radicali ossidati e radicali ridotti che la liberazione di citochine
pro-infiammatorie. A queste azioni si aggiungono quelle antidolorifiche pro-anal-
gesiche.
Possiamo ora risintetizzare alcuni punti chiave che riguardano la prima parte di
questa nostra introduzione:
- tutte le condizioni Infiammatorio-Ossidative hanno un effetto sul Mi-
crobiota [ricordiamo l’importanza della LGSI (Low Grade Systemic Inflam-
mation)];
- vi è una stretta correlazione tra alterazioni del Terreno e del Microbiota
ed equilibrio PNEI;
- vanno considerati come elementi alteranti anche gli eventi stressogeni
sia acuti che cronici che concorrono ad alterazioni a tutti i livelli antro-
pologici (fisico, psichico, spirituale).
Secondo una ulteriore sotto-classificazione possiamo apprezzare come lo stress
impatti significativamente anche su organi/apparati bersaglio come il SNC e in par-
ticolare le funzioni cerebrali anche evolute, sul cardiovascolare e in specie il Cuore
che sappiamo essere sede neurobiologica di parte fondamentale dell’affettività, e il
tratto Gastro-intestinale con la sua complessità di funzioni metaboliche, immunitarie
e endocrino-neurologiche.
Stress ed infiammazione e le risposte psico-corporee conseguenti hanno
riflessi importanti sulla popolazione microbica che ci abita, come abbiamo pre-
messo, a tutti i livelli e distretti. Funghi, batteri, virus tutti a loro volta vengono
influenzati e rispondono alle modificazioni di quello che, per loro, è l’habitat o
terreno o milieu. Qui utilizzeremo il termine terreno che, riteniamo, sia il più con-
cettualmente diffuso.
LE FORME PRIVE DI PARETE CELLULARE: L-FORMS O CWD FORMS
Quello che normalmente non viene considerato, ed è invece acquisizione solida
della microbiologia, è il fatto che tutti i microrganismi dotati, nella nomenclatura
classica, di parete cellulare hanno un modo di presentarsi e di vivere (o soprav-
vivere) che differisce di molto rispetto a quanto clinicamente essi realizzano. In
estrema sintesi (e per approfondimenti invitiamo a ripercorrere tutta la bibliografia a
riguardo da noi prodotta in questi anni) possiamo dire che una delle forme più comuni
di sopravvivenza delle specie di cui sopra è quella cosiddetta senza parete o L-form
o Cell Wall Deficient form (queste le chiavi di ricerca che si possono utilizzare in un
motore di ricerca bibliografica scientifica su Internet).
37
 PRESENTAZIONE LE FORME PRIVE DI PARETE CELLULARE: L-FORMS O CWD FORMS

Cell Wall Deficient (CWD) è un termine coniato da Lida Holmes Mattman
(Fig. 15) nel 1969118 sulla base dei lavori di Louis Dienes119,120,121, ed è più recente,
mentre il termine L-form riporta la lettera “L” in omaggio al Listeria Institute di
Londra dove, nel 1935, Emmy Klieneberger-Nobel122,123 (una microbiologa ebrea
espulsa dalla Germania nazista) evidenziò come, in colonie di batteri morfologica-
mente standard, vi siano più o meno costantemente forme senza parete sia stabili
sia reverting (cioè che possono tornare alla forma con parete). Queste forme si
colorano in maniera più efficace con
colorazioni Alcool-acido-resistenti o
Acid fast e possono essere meglio vi-
sualizzate attraverso microscopia in
campo oscuro.
Fig. 15. Lida Holmes Mattman Ph.D. (1912–
2008), autrice del testo “Cell Wall Deficient
Forms - Stealth Pathogens”.
Le forme L hanno a che vedere con le considerazioni sull’origine della vita
(invitiamo chi fosse interessato a fare riferimento ai nostri articoli già pubblica-
ti a riguardo124,125,126,127,128,129,130,131,132,133) che, per motivi di spazio, non è possibile
118
Hessburg PC, Mattman LH, Barth C, Dutcheshen LT. Aqueous microbiology: the possible role of cell wall
deficient bacteria in uveitis. Henry Ford Hosp Med J. 1969 Fall;17(3):177-94.
119
Madoff S, Burke ME, Dienes L. Induction and identification of L-forms of bacteria. Ann N Y Acad Sci. 1967
Jul 28;143(1):755-9.
120
Dienes L. The morphology of PPLO and bacterial L forms. Ann N Y Acad Sci. 1963 Jun 29;108:375-9.
121
Dienes L, Weinberger HJ. The L forms of bacteria. Bacteriol Rev. 1951 Dec;15(4):245-88.
Klieneberger-Nobel E. Origin, development and significance of L-forms in bacterial cultures. J Gen Microbiol.
122
qui sviluppare in modo soddisfacente. Ci teniamo tuttavia a menzionare i nomi
di Pierre Jacques Antoine Béchamp, Wilhelm Reich e, collegato direttamente allo
sviluppo della Terapia Sanum e i suoi prodotti, Günther Enderlein che fu coevo di
Reich e che, come molti altri prima e dopo, osservò microscopicamente gli stessi
fenomeni di pleomorfismo ai quali diede nomi ovviamente differenti da quelli attri-
buiti dagli altri. Egli sviluppò quindi una sua Ciclogenia che descrive le modifica-
zioni di forma e passaggi interspecie per alcune linee evolutive. Questa carenza di
comunicazione tra scienziati e osservatori è certamente uno dei motivi per i quali
numerosissime evidenze scientifiche sono state parzialmente ignorate e, ancora
oggi, hanno uno scarsissimo impatto nell’infettivologia e microbiologia clinica.
Più ampiamente, e con differenti accezioni e letture, tutti i ricercatori menzionati
hanno espresso quello che concettualmente viene chiamato Pleomorfismo cioè la
capacità di microrganismi di mutare forma e, talvolta, di passare da una specie
all’altra affine.
Proviamo qui a riassumere le caratteristiche indotte da osservazioni pratiche
sulle forme L e che servono come base per comprendere l’importanza dei prodotti
Sanum nel contrastare, in special modo, forme batteriche e fungine in tutte le fasi
della loro esistenza sia essa con o senza parete.
La maggior parte delle forme batteriche e fungine si trova nell’Ecosistema del
corpo umano (e anche al di fuori di esso) morfologicamente come CON PARETE
o SENZA PARETE (Fig. 16). Le forme senza parete sono descritte anche come Mi-
coplasma-simili pur essendo strutturalmente differenti. La similitudine maggiore
risiede nel fatto che i micoplasmi non possiedono parete ma le differenze risiedono
nello spessore e nella composizione della membrana cellulare che, nel caso dei
micoplasmi, è decisamente più spessa.
Le forme L possono apparire non solo come sferoplasti (forme sferiche) ma
come piccole bolle ravvicinate (blebbing), come tubi (tubulation), come vescicole

1949 Sep;3(3):434-43.
123
Klieneberger-Nobel E. The L-cycle; a process of regeneration in bacteria. J Gen Microbiol. 1951 Aug;5(3):525-
30.
124
Italiano M. Rimozione degli ostacoli alla cura: i Nosodi e il ruolo dei microrganismi patogeni alla luce del
pleomorfismo. Omeopatia Oggi N. 43, anno 20, Febbraio 2010, pagg. 46-52.
125
Italiano M, Rossi A. Mycobacterium: una review clinico microbiologica. Omeopatia Oggi N. 44, anno 20,
Settembre 2010, pagg. 30-33.
126
Italiano M, Rossi A. La resistenza al farmaco nelle patologie infettive: attualità e prospettive diagnostico-tera-
peutiche. Omeopatia Oggi N. 46, anno 21, Settembre 2011, pagg. 30-34.
127
Italiano M, Rossi A. CWD e Artrite Reumatoide come patologia multifattoriale ad innesco microbico. Omeo-
patia Oggi N. 48, anno 22, Settembre 2012, pagg. 52-56.
128
Italiano M, Rossi A. Disturbi del comportamento e presenza, nell’uomo, di microrganismi simbionti patogeni
ed apatogeni: alterazione dell’Equilibrio di Sistema, esempi di tipologie e gradi di manifestazione specie-spe-
cifica, prospettive di intervento clinico. Omeopatia Oggi N. 49, anno 23, Febbraio 2013, pagg. 39-47.
129
Italiano M, Rossi A. Forme senza parete cellulare (CWD o L-Forms) e loro rilevanza clinica: è davvero una
novità tutta da dimostrare o si tratta di un’Amnesia tendente all’Oblio. Omeopatia Oggi N. 50, anno 23,
Settembre 2013, pagg. 48-53.
130
Italiano M, Rossi A. Streptococchi e loro forme CWD. Review su alcune evidenze dalla letteratura clinica e
dalla sperimentazione di base. Omeopatia Oggi N. 51, anno 24, Febbraio 2014, pagg. 46-51.
131
Italiano M, Rossi A. Toll Like Receptors gli “Incredibili” Recettori! Omeopatia Oggi N. 52, anno 24, Settembre
2014, pagg. 56-65. Fig. 16. Modalità di presentazione di forme batteriche e fungine nell'Ecosistema
132
Italiano M. Forme infettive, patogeni e comportamento. Prima parte. Omeopatia Oggi N. 57, anno 27, Feb- e nel corpo umano.
braio 2017, pagg. 51-57.
133
Italiano M. Forme infettive, patogeni e comportamento. Seconda parte. Omeopatia Oggi N. 58, anno 27,
Settembre 2017, pagg. 57-61.
38 39
 PRESENTAZIONE
(vesiculation) o come sincizi (Fig. 17). In alcuni lavori è descritta anche la trasfor-
mazione in minuscoli grani delle dimensioni nel range dei virus sino ad arrivare a
temporanee, apparenti, scomparse seguite da inaspettate ricomparse.
Omettendo, come già menzionato, ulteriori informazioni storiche (le forme
senza parete hanno infatti una storia ben antecedente ai personaggi prima menzio-
nati) ribadiamo che le forme L o CWD:
- non sono rilevabili mediante la normale diagnostica di laboratorio (il che
non dovrebbe significare che quindi “non esistono”) ma richiedono micro-
scopia in campo oscuro, colorazioni a freddo tipo Kinyoun modificato e
immunoistochimica;
- richiedono un terreno selettivo di crescita;
- hanno membrane ricche di lipidi;
- possiedono “rovine” di strutture polisaccaridiche quantitativamente mo-
dificate (su queste esplicano un’azione rilevante i prodotti della linea Sa-
nukehl);
- hanno una presenza UBIQUITARIA, primariamente intracellulare.
Fig. 17. Le forme L
È importante comprendere come le forme L rappresentino una via di fuga da
condizioni di stress, anche estremo, nelle quali i microrganismi vivono. Per condizioni
di stress includiamo tutte quelle variazioni, da minime ad estreme, delle caratteristiche
del terreno nel quale vivono. Ecco perché non vi è nessuna similitudine tra il
concetto di RESISTENZA e quello di INDUZIONE (che si applica alla perdita
di parete da parte dei microrganismi). Nel caso dell’induzione si tratta, infatti, di
una scelta da parte di unità morfologicamente classiche che si disfano della parete
cellulare (conservandone solo pezzi o piccoli segmenti) in modo da essere più agili
nell’entrare ed uscire dalle cellule e soprattutto diventare poco visibile da parte del
sistema immunitario.
40
LE FORME PRIVE DI PARETE CELLULARE: L-FORMS O CWD FORMS
Lavori come quello di Nadya Markova et al (2010)134 mostrano chiaramente la
transizione a forma di resistenza L di una specie (in questo caso E. coli) sottoposta
a stress e come, al reiterare di eventi cosiddetti “sterilizzanti”, questa modalità ne
consenta la sopravvivenza anche passando attraverso stadi di microcristallizzazio-
ne considerati, fino a pochi anni fa, assolutamente non correlati e inconcepibili e
tuttora non considerati dalla maggior parte dei biologi, specie quelli clinici.
È infatti l’importanza della ricaduta clinica uno dei fattori principali di in-
teresse. Mentre sino agli anni dal 1950 al 1970 la letteratura, relativa all’impatto
clinico delle forme L, era sviluppata e presente nelle consapevolezze sia del mi-
crobiologo che del clinico, ecco che nel tempo pian piano tutto questo è svanito
permanendo prevalentemente una consapevolezza microbiologica di nicchia e un
notevole scollamento rispetto alla clinica medica che, in questo caso, non presenta
un interesse principalmente infettivologico.
Se consideriamo un evento stressante come causa della trasformazione in for-
me L o CWD possiamo quindi considerare qualsiasi evento stressogeno di suffi-
ciente potenza, che agisca sull’uomo, come causa di induzione alla forma di resi-
stenza.
Consideriamo un evento stressante: esso promuove una risposta sistemica che
diventa pervasiva e si trasmette nei vari distretti (Fig. 18). Uno stress sufficiente
(concetto che deve essere necessariamente contestualizzato ed individualizzato) di
qualsiasi natura produce comunque alterazioni psichiche e comportamentali le quali
coinvolgono sia in modo efferente che afferente la risposta neuronale, quella endo-
crina e quella immunitaria. L’asse Intestino-Cervello verrà influenzato, tra l’altro,
in modo biunivoco sia attraverso una attivazione vagale (afferente-efferente) che
per via enteropeptidica. Vi saranno perturbazioni del Sistema Nervoso Autonomo,
disturbi GI di tipo funzionale e alterazioni della produzione di GABA, precursori
della 5-HT (5-idrossitriptamina), SCFA, Peptide YY e l’insorgere di disbiosi che, in
prima battuta, favoriranno l’instaurarsi di patologie infiammatorie intestinali sino
ad influire su qualsiasi percorso metabolico e neuro-regolatorio fisiologico. Ad una
Disbiosi conseguirà quindi, inevitabilmente, una possibilità per le forme batteriche
e fungine di trasformarsi o di ampliare la percentuale di forme L e quindi di resiste-
re e rispondere adeguatamente alla perturbazione ambientale.
È chiaro come per il benessere della Persona la funzionalità ultima, ma
anche quella fondamentale da mantenere, è quella dei processi metabolici, en-
zimatici e di respirazione mitocondriale (attraverso fosforilazione ossidativa).
Mitocondri sani, infatti, corrispondono ad uno stato di benessere morfo-funzionale
cellulare e quindi, a cascata, sistemico. Da questo punto di vista ci preme ricordare
l’importanza dell’utilizzo clinico, in parallelo ad una Terapia Sanum, di adeguati
attivatori, catalizzatori e cofattori enzimatici come Ferro, Magnesio, Manganese,
Zinco, Molibdeno, Cromo, Rame, Selenio, Coenzimi (es. A e Q). Ogni microrgani-
smo slatentizzata la sua patogenicità (sia qualitativamente che quantitativamente)
tende a rompere questo equilibrio.
Markova N, Slavchev G, Michailova L, Jourdanova M. Survival of Escherichia coli under lethal heat stress
134
by L-form conversion. Int J Biol Sci. 2010 Jun 9;6(4):303-15.
41
 PRESENTAZIONE
Fig. 18. Da Thakur AK, Shakya A, Husain GM, Emerald M, Kumar V. Gut-Microbiota and Mental
Health: Current and Future Perspectives. J Pharmacol Clin Toxicol 2014 2(1):1016.
Comunicazioni bidirezionali tra Microbiota intestinale ed Asse Intestino-Cervello nella modu-
lazione della risposta allo stress. Il Microbiota comunica con l'Asse Intestino-Cervello attraverso
diversi meccanismi: tramite l'interazione diretta con le cellule della mucosa (messaggio endocrino),
attraverso le cellule immunitarie (messaggio immunitario) e attraverso il contatto alle terminazioni
neuronali (messaggio neuronale) per influenzare lo sviluppo e il comportamento del cervello. Stress
attraverso l'effetto dell'Asse Intestino-Cervello sul Microbiota intestinale responsabile di disturbi
GI funzionali e di disbiosi. Allo stesso modo come effetto della disbiosi, sintesi di diversi derivati
e precursori microbici che ottengono l'accesso al cervello attraverso il flusso sanguigno e l'area
postrema, attraverso il rilascio di citochine dalle cellule immunitarie della mucosa, attraverso il ri-
lascio di ormoni intestinali come la 5-idrossitriptamina (5-HT) da cellule entero-endocrine o tramite
vie neurali afferenti, incluso il sistema nervoso enterico.
Le forme L non sono meno patogene delle forme classiche ma, certamente, in
modo più subdolo e spesso protratto nel tempo. L’insieme dei prodotti Sanum si pro-
pone di modulare la proliferazione di batteri e funghi in forma patogena classica
attraverso un’ampia gamma di prodotti che basano uno dei loro pilastri concet-
tuali nel fatto che qualsiasi manifestazione patologica comporti una componente
infiammatoria mediata dalla presenza in toto o in parte da componenti antigeni-
che di microrganismi patogeni o potenzialmente patogeni. Così come ogni micror-
ganismo ha un suo terreno d’elezione per la sopravvivenza così questi prodotti, che
derivano da forme inattivate, possiedono tropismi topologici caratteristici (es. distretto
cardiovascolare per Mucokehl, respiratorio profondo per Nigersan, il distretto vasco-
lare alto e quello neurologico centrale per Mucedokehl, ecc…) che vengono sfruttati
in ambito clinico come indicato da questo manuale senza esclusione di altri interventi
terapeutici classici.
Una serie di prodotti Sanum, la linea Sanukehl, rappresenta un grande aiuto per
affrontare sia le forme L che le forme morfologicamente classiche. Vedremo, di seguito,
quale stimolo particolare portano al sistema immunitario.
42
LE FORME PRIVE DI PARETE CELLULARE: L-FORMS O CWD FORMS
Seguiamo la linea di progressione delineata dai paragrafi precedenti: la condizione
di Disbiosi.
Un prodotto, tra i molti a disposizione di Sanum, ha caratteristiche fondamentali
a questo proposito. Il prodotto è Utilin presente in varie forme farmaceutiche (il cui
utilizzo verrà dettagliato nel testo del prontuario). In specifico qui ci rifacciamo alla
nostra esperienza della forma in gocce sia nei bambini che negli adulti con problemi di
stabilizzazione del microbiota. L’Utilin è prodotto a partire dal Bacillus subtilis, Gram+,
(chiamato nel 1835 Vibrio subtilis da C.G. Ehrenberg e nel 1872 B. subtilis da F. Cohn) e
viene utilizzato per la sua attività immunomodulante (anche nei confronti di allergie
alimentari). Da tantissimi anni è apprezzata la sua caratteristica anti-diarroica, specie in
corso di trattamenti antibiotici, e viene sfruttata la sua azione antinfiammatoria in corso
di disturbi intestinali ed urinari. Nella nostra esperienza l’uso più frequente è sotto forma
di gocce anche in casi di bonifica del tratto GI (persino in presenza di protozoi). La po-
sologia media in acuto è di 7-10 gocce/1 capsula ogni 1-2-3 ore in relazione all’intensità
dei sintomi e poi a scalare. Nella cronicità è di 5-7 gocce al giorno quotidianamente sino
a 7 gocce al giorno per 1-2 giorni a settimana con una rivalutazione clinica mensile.
Condizioni di infiammazione e stress sono quindi alla base di alterazioni più o
meno profonde (in proporzione all’intensità del fenomeno) che comportano una tra-
sformazione del terreno nel quale prolifera il nostro microbiota (sia patogeno che non).
Poiché, in assenza di patologia, questo fenomeno non è augurabile ecco perché è im-
portante prestare attenzione ad eventi concomitanti e chiave che qui riassumiamo in:
• acidosi/iper-basicità della matrice extra cellulare;
• ipoperfusione tissutale;
• elevati livelli di radicali liberi;
• condizioni di distress;
• chemioterapie prolungate.
La reazione di sopravvivenza, indotta, promuove la trasformazione dei microrga-
nismi da forme apatogene a patogene slatentizzando condizioni altrimenti in equilibrio:
es. Treponema pallidum, Borrelia burgdoferi, Brucella melitensis.
Nel caso poi delle forme L data la presenza ubiquitaria a prevalenza intracel-
lulare (eritrociti, leucociti, cellule epiteliali, cellule endocrine, ecc...) e la capacità
proinfiammatoria in condizioni di alterazione dell’omeostasi, si può facilmente com-
prendere come tali forme possano essere coinvolte nel meccanismo d’innesco e man-
tenimento di stati infiammatori con coinvolgimento, tra gli altri, del SNC e dei suoi
correlati neuro-psichici.
Microrganismi patogeni, che ora sappiamo possono essere residenti apparen-
temente silenti sotto forma di CWD, causeranno quindi anche alterazioni compor-
tamentali come avviene nel caso della Salmonella typhimurium che, sperimental-
mente, è in grado di avere un’azione neurotropa negativa anche in assenza di una
risposta immunitaria contro di essa. Stesso discorso vale per i Campylobacter. In
questo modo possiamo osservare come lo stesso effettore (il vago e le strutture ad
esso correlate) veicoli gli stimoli in modo selettivo e differente a seconda del tipo di
batteri (probiotici o potenzialmente patogeni) che ne sollecitano l’attivazione anche
in assenza di uno stato infiammatorio clinicamente manifesto. È infatti la Low Grade
43
 PRESENTAZIONE
Systemic Inflammation (LGSI, Figg. 19 e 20) uno dei parametri da tenere maggior-
mente sotto controllo.
A nostro avviso, riguardo al concetto di slatentizzazione, va tenuto in grande
considerazione il lavoro della dottoressa Lynn Margulis e le sue estensioni appli-
cative pratiche e concettuali.
Ci riferiamo innanzitutto alla teoria endo-simbiontica pubblicata nel 1967 dal-
la dottoressa Lynn Margulis136 della Boston University che invitiamo, per chi fosse
interessato, ad approfondire e che ha trovato (negli anni ’80) conferma, per l’uomo,
attraverso l’individuazione dei mitocondri come strutture batterio-simili dotate di me-
tabolismo ossidativo. I mitocondri si replicano per scissione binaria in modo autono-
mo, hanno ribosomi propri, DNA circolare a doppia elica, membrana interna senza
colesterolo e ancestralmente furono inglobati nelle cellule eucariote dando una spinta
fondamentale all’evoluzione e promuovendola attraverso la specializzazione nella pro-
duzione di energia fondamentale per le attività metaboliche tra cui la sintesi proteica.
Recenti ricerche tendono ad individuare in un batterio planctonico marino del gruppo
Sar11 (dal quale è stato isolato il Pelagibacter ubique nel 2002 e che si trova sia in
acque salate che in acque dolci in tutto il mondo) il capostipite da cui discendono i
Fig. 19. Meccanismi alla base dell’infiammazione cronica di basso grado nell’obesità (da
Castanon et al, 2014135).
Il tessuto adiposo contribuisce in modo rilevante allo sviluppo di infiammazione cronica di bas-
so grado nell’obesità (A). L’aumento di peso è associato a sostanziali cambiamenti nella funzione
degli adipociti che aumentano la secrezione di adipochine, compresi fattori infiammatori. Inoltre,
l’infiltrazione di cellule immunitarie, quali macrofagi e linfociti T, nel tessuto adiposo è anche re-
sponsabile della secrezione adiposa di citochine infiammatorie. Meccanismi aggiuntivi, comprese
le alterazioni del microbiota intestinale, contribuiscono anche all’instaurarsi di infiammazione cor-
relata all’obesità (B). L’obesità è associata a modificazioni della popolazione microbica intestinale
e ad aumentata permeabilità della parete intestinale che promuove il passaggio di LPS in circola-
zione, portando così allo sviluppo di endotossemia cronica di basso grado e all’aumentata produ-
zione di fattori infiammatori, IL-1β, interleuchina-1β; IL-6, interleuchina-6; LPS, lipopolisaccaride;
TNF-α, fattore di necrosi tumorale-α.
Castanon N, Lasselin J, Capuron L. Neuropsychiatric comorbidity in obesity: role of inflammatory proces-
135
ses. Front Endocrinol (Lausanne). 2014 May 15;5:74.
Sagan L. On the origin of mitosing cells. J Theor Biol. 1967 Mar;14(3):255-74.
136
44
LE FORME PRIVE DI PARETE CELLULARE: L-FORMS O CWD FORMS
Fig. 20. Meccanismi patofisiologici che potrebbero essere
alla base delle comorbidità neuropsichiatriche associate
all’obesità (da Castanon et al, 2014135).
L’attivazione di processi infiammatori sistemici, ori-
ginati da alterazioni del tessuto adiposo e delle funzioni
intestinali, può contribuire allo sviluppo di comorbidi-
tà neuropsichiatriche associate all’obesità. Le citochine
proinfiammatorie rilasciate alla periferia possono acce-
dere al cervello attraverso diversi percorsi (ad es. per-
corsi neurali, umorali e cellulari) e indurre l’attivazione
di processi neuroinfiammatori, principalmente attivando
la microglia. Nel cervello, le citochine proinfiammato-
rie compromettono l’attività neuroendocrina, la funzio-
ne dei neurotrasmettitori (ad es. 5HT, DA, glutammato)
e l’insieme dei neurocircuiti, coinvolgendo in particolare
l’ippocampo, l’ipotalamo, i gangli della base e la cortec-
cia prefrontale. Le citochine possono anche disturbare
la neurogenesi e indurre effetti neurotossici attraverso
l’induzione di metaboliti neuroattivi/neurotossici derivati
dall’IDO. Complessivamente, queste alterazioni cerebrali
portano in definitiva allo sviluppo di sintomi comporta-
mentali/neuropsichiatrici. Le deregolazioni dell’asse inte-
stinale, originate da alterazioni del microbiota e della per-
meabilità intestinale, possono anche contribuire a sintomi
dell’umore e cognitivi. Questi sintomi comportamentali/neuropsichiatrici possono a loro volta pro-
muovere lo sviluppo o il mantenimento dell’obesità attraverso comportamenti alimentari rischiosi o
non corretti. 5HT, serotonina; BG, gangli della base; CNS, sistema nervoso centrale; DA, dopamina;
IDO, 2,3-diossigenasi indoleamina; HC, ippocampo; HPA, asse ipotalamo-ipofisi-surrene; LPS, li-
popolisaccaride; PFC, corteccia prefrontale; neurogeno, neurogenesi; neurotossico, neurotossicità.
mitocondri. Il gruppo Sar11 fa parte della Classe Alphaproteobacteria e Ordine dei
Rickettsiales. Gli appartenenti a questo Ordine sono, curiosamente, noti come endo-
simbionti prevalenti. Tra questi il Genus Rickettsia è ben noto per la sua patogenicità.
In riferimento al fenomeno dell’Endo-Simbiosi correlato alle evidenze circa la
presenza di forme CWD, o forme atipiche rispetto alla morfologia ritenuta “normale”,
possiamo ragionevolmente ampliare la ristretta visione microbiologica clinica eviden-
ziando ancora una volta come il problema non sia quello rappresentato dal microrgani-
smo in sé bensì dal “terreno”.
Margulis, in un suo recente lavoro ancora una volta rivoluzionario e di grande va-
lore, ci propone una lettura che, soprattutto per coloro che sono abituati ai concetti del
pleomorfismo così come ben evidenziato da Lida Mattman (e in passato da Béchamp,
Reich ed Enderlein), sottolinea il ruolo fondamentale delle CWD o Sferoplasti da
Spirochete nell’insorgenza di patologie che portano non solo ad uno squilibrio
del sistema immunitario ma anche all’espressione di alterazioni importanti del
comportamento.
In base alla sua esperienza di laboratorio e alle numerose evidenze di vari ricer-
catori, specie russi, Lynn Margulis ci allerta circa i cicli simbiotici delle Spirochete
nell’Uomo evidenziandone caratteristiche di potenziale patogenicità mascherata o non
45
 PRESENTAZIONE
facilmente diagnosticabile. Le Spirochete di T. pallidum, in accordo con il mimetismo
molecolare, producono proteine verso le quali viene montata una risposta “autoimmu-
ne” (fibronectina e collagene) che è spesso chiave nel mantenimento e nella croniciz-
zazione dell’infiammazione. Ci si confronta quindi con microrganismi i quali hanno
ceduto, nel corso dei loro innumerevoli cicli simbiotici umani, parte del materiale geni-
co a favore di una vera e propria simbiosi funzionale (il T. pallido e la B. burgdoferi di-
ventano così “dipendenti” da prodotti del genoma umano) accompagnati dalla presenza
di alcune forme estreme dette “particelle virus-simili” capaci di sintetizzare trascrittasi
inverse in quanto parte della relazione tra Spirochete ed Ospite.
Inoltre le Spirochete avrebbero (equivalente simbiotico dei mitocondri) contribui-
to all’evoluzione delle cellule eucariote “fornendo” ad esse la motilità del citoscheletro.
A seguito di eventi “stressanti” (antibiotici, ossidazione, limitazione degli approv-
vigionamenti di nutrienti, concentrazioni inadatte di vitamine e sali minerali, anti-re-
trovirali inibitori della proteasi come nel caso della terapia per l’HIV) che alterino il
terreno in modo “non favorevole” per le Spirochete esse possono dar vita a forme L
o CWD. Queste ultime possono manifestarsi, nelle fasi estreme, con segni e sintomi
come da immunosoppressione e AIDS oltre a causare condizioni di demenza che mi-
mano l’Alzheimer e disturbi della personalità. Tutti sintomi che possono essere letti
attraverso i vecchi testi che riportano i sintomi della Lue. In questo modo vengono
difficilmente diagnosticate (se non per un dubbio clinico posto da chi è a conoscenza di
questa possibilità e che invia ad un centro attrezzato per la diagnosi di CWD).
Nel caso del Treponema l’utilizzo spesso indiscriminato di antibiotici ha porta-
to ad una prevalenza di forme CWD che possono potenzialmente esitare nei sintomi
cosiddetti, nella letteratura anglosassone, “PARESIS” e che rappresentano uno stadio
avanzato di lue: disturbi di Personalità, alterazioni dell’Affettività, aumento eccitabilità
dei Riflessi, anormalità Oculari (Eye), alterazioni del Sensorio, disturbi dell’Intelletto,
eloquio Confuso (Slurred).
Secondo la Margulis, e il suo gruppo di ricerca, andrebbe ricercato nel Treponema
“slatentizzato” il concatenamento di eventi che porterebbe ad un blocco o malfunziona-
mento del Sistema immunitario dando poi spazio ad infezioni considerate opportunisti-
che piuttosto che favorendo l’insorgenza di infezioni fungine Candida-simili.
Nel caso della Borrelia burgdoferi osserviamo condizioni simili al Treponema
spp. e, in particolare, la sua forma CWD produce spesso limitati effetti periferici (tra i
quali infiammazioni eritematose cutanee migranti e algie articolari) tipici del morbo di
Lyme (il cui vettore è una zecca del genus Ixodes) ma più specificatamente neurotropi.
Va ricordato che secondo alcuni ricercatori il morbo di Lyme sarebbe causato da
più agenti microbici in “partnership” tra cui la Borrelia137,138,139. L’obiettivo sarebbe la
sottoregolazione del recettore VDR (recettore nucleare per la vitamina D che gioca un
ruolo chiave nella regolazione della risposta immunitaria innata dei fagociti).
Fritzsche M. Chronic Lyme borreliosis at the root of multiple sclerosis--is a cure with antibiotics attainable?
137
Med Hypotheses. 2005;64(3):438-48.
Brorson Ø, Brorson SH, Scythes J, MacAllister J, Wier A, Margulis L. Destruction of spirochete Borrelia
138
burgdorferi round-body propagules (RBs) by the antibiotic tigecycline. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009
Nov 3;106(44):18656-61.
Stricker RB, Johnson L. Lyme disease: the next decade. Infect Drug Resist. 2011;4:1-9.
139
46
LE FORME PRIVE DI PARETE CELLULARE: L-FORMS O CWD FORMS
La neuroborreliosi, in fase acuta, si manifesta spesso in assenza di sintomi pato-
gnomonici classici ma direttamente come cefalee intense, dolori alla schiena e algie
come da interessamento radicolare.
Ciò che diventa maggiormente interessante per i riflessi sociali sono le forme
subacute o tardive dove, data la frequente presenza prevalente di forme CWD, la dia-
gnosi non viene posta o ne viene posta una per “similitudine”. In questi casi abbiamo
Encefalopatia subacuta con perdita di memoria anche nel rievocare termini e parole,
disturbi del sonno, mialgie, disestesie, depressione, disturbi psicotici e Alzheimer fino
a diagnosi di Sclerosi Multipla137 e Sclerosi Laterale Amiotrofica140,141,142. Nei ragazzi le
manifestazioni possono essere di comportamenti oppositivi, disturbi di ansia e ADHD.
Tra i prodotti della linea Sanum che normalmente trovano applicazione nel trat-
tamento dei disturbi d’Ansia, e che possono contribuire ad alleviare i disturbi di cui
sopra (sino ad arrivare a condizioni psicotiche), ricordiamo Mucedokehl (Mucor mu-
cedo) disponibile in gocce alla D5. La posologia, stabilita attraverso l’osservazione cli-
nica e opportunamente modulata, prevede una somministrazione da 7-10 gocce al gior-
no fino a 2-3 volte al giorno direttamente in bocca in relazione alla severità dei sintomi.
Un altro microrganismo che può dare sintomi centrali simili a quelli della Bor-
relia è la Brucella melitensis e più ampiamente le Brucella spp.
In considerazione delle forme CWD e di quanto già riportato nei precedenti
articoli sugli aspetti epidemiologici, a causa della possibile diffusione del contatto
con la Brucella e alla luce di alcune evidenze cliniche legate a casi trattati ambula-
torialmente, ci preme sottoporre la Brucella spp. all’attenzione del lettore. Vi sono
vari tipi di Brucella ma, primariamente, le patogene per l’Uomo sono la melitensis e
la suis e l’abortus. La melitensis e la abortus costituiscono la percentuale maggiore
delle infezioni umane. Esse hanno la capacità di infiltrarsi nei macrofagi. Le vie più
comuni di infezione sono l’ingestione di latte o prodotti caseari infetti o contatti con
gli animali stessi (caprini, bovini, cani, cavalli, roditori).
I sintomi a carico del SNC sono interessanti da valutare e includono Demenza,
Meningite, Neuropatie periferiche. Le manifestazioni psichiatriche (tra cui allucina-
zioni visive ed uditive) sono frequenti così come la mimica di Sclerosi Multipla e
Sclerosi Laterale Amiotrofica fino a casi di diagnosi differenziale con la Sindrome
di Guillain-Barrè. Di particolare interesse è la CFS (Chronic Fatigue Syndrome),
cui spesso è associata l’infezione, per la quale la diagnosi differenziale non viene
neppure posta143. Grazie alla capacità di diffusione e alla sintomatologia disabilitante
ecco che la Brucella melitensis è stata considerata nello sviluppo di armi biologiche.
In letteratura, per chi lo desideri, vi sono interessanti evidenze su come la
proliferazione di forme L sia uno dei fattori promuoventi le recidive infettive come
Blanc F, Philippi N, Cretin B, Kleitz C, Berly L, Jung B, Kremer S, Namer IJ, Sellal F, Jaulhac B, de Seze J.
140
Lyme neuroborreliosis and dementia. J Alzheimers Dis. 2014;41(4):1087-93.
141
Spirin NN, Baranova NS, Fadeeva OA, Shipova EG, Stepanov IO. Differential aspects of multiple sclerosis
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Hildenbrand P, Craven DE, Jones R, Nemeskal P. Lyme neuroborreliosis: manifestations of a rapidly emer-
ging zoonosis. AJNR Am J Neuroradiol. 2009 Jun;30(6):1079-87
143
Moriya J, He Q, Uenishi H, Akazawa S, Yamakawa J, Kobayashi J, Ishigaki Y. Induction Murine Models
of Chronic Fatigue Syndrome by Brucella abortus Antigen Injections: Is Anemia Induced or Not? Biomed
Res Int. 2015;2015:191489.
47
 PRESENTAZIONE GLI APTENI SANUKEHL

nel caso di Haemophilus influenzae e Streptococcus haemolyticus. Inoltre le forme
L possono fondersi interspecie come nel caso di Streptococcus faecalis e Staphylo-
coccus aureus144,145.
L’induzione di forme L porta ad una inefficacia dell’intervento chemioterapico146.
Già nel lavoro di Onwuamaegbu M. et al (2005)147 fu pubblicata una lista di ben
34 microrganismi (Fig. 21) la cui patogenicità legata a forme L risultava evidente:
L’azione dei Sanukehl (che portano la componente polisaccaridica antigenica
aptenica p.m. < 8000 dalton delle classi di microrganismi da cui derivano) si esplica
soprattutto nell’attivare la risposta immunitaria innata. Questa attivazione di-
pende primariamente dalla interazione con i cosiddetti recettori TLR. L’acroni-
mo sta ad indicare Toll Like Receptors cioè recettori simili al Toll (Fig. 22).

1. Staphylococcus aureus 19. Stenotrophomonas maltophilia Fig. 21.

2. Streptococcus pyogenes
3. Streptococcus viridans
4. Mycobacterium species
5. Escherichia coli
6. Shighella flexneri
7. Enterococcus faecalis
8. Clostridium welchii
9. Clostridium tetani
10. Neisseria species
11. Haemophilus influenzae
12. Micrococcus species
13. Bacillus species
14. Lactobacillus species
15. Brucella abortus
16. Bordetella pertusis
17. Serratia marcescens
18. Pasteurella multocida
20. Pseudomonas aeruginosa Batteri clinicamente
21. Corynebacterium species rilevanti che possono
22. Vibrio species diventare forme prive
23. Listeria monocytogenes di parete cellulare
24. Legionella pneumophilia
se sottoposti ad
appropriati stress
25. Bacteroides funduliformis
(da Onwuamaegbu M
26. Rhizobium lupinus
et al, 2005147).
27. Proteus mirabilis
28. Bifidobacterium bifidum
29. Salmonella typhimuricum
30. Streptobacillus moniliformis
31. Nocardia species
Spirochete
32. Treponema pallidum
33. Borrelia burgdorferi
34. Leptospira interrogans

GLI APTENI SANUKEHL Fig. 22. Meccanismo d’azione dei Sanukehl.

Ad oggi le evidenze sono decisamente aumentate anche se mediamente clinica-

mente sottovalutate o scarsamente considerate. Ecco l’importanza di Sanum, e della
Ma cos’è il Toll? È una struttura proteica che, nel moscerino della frutta (Dro-
sua linea Sanukehl, come ausilio nel contrastarne diffusione e patogenicità. Gli ap-
sophyla melanogaster), ha alcune funzioni tra cui quella di riconoscere e le aggres-
teni Sanukehl svolgono un’azione immunobiologica (completando e rafforzando la
sioni batteriche e fungine.
componente antigenica delle forme L e, anche, stimolando una pronta risposta nei
confronti delle forme “classiche). I tempi di reazione, tipici per l’immunità innata, La scoperta, nel moscerino, la si deve agli studi di Christiane Nüsslein-Volhard
sono di minuti/ore. (Max Planck Institute di Tubinga) che nel 1995 fu insignita, insieme ai colleghi Eric
Wieschause ed Edward B. Lewis, del Premio Nobel per la Medicina e la Fisiologia.
Nel 1985 mentre il gruppo della Nüsslein-Volhard studiava i geni coinvolti
144
Toda Y. Intergenus cell fusion between L-forms of Streptococcus faecalis and Staphylococcus aureus. I.
Attempts to induce L-forms of oral streptococci particularly S. faecalis. Osaka Daigaku Shigaku Zasshi. nello sviluppo embrionario del moscerino, attraverso la verifica delle conseguenze
1986 Dec;31(2):308-20. di mutazioni genetiche “controllate”, la Nüsslein-Volhard scoprì il gene, e quindi
145
Toda Y. Intergenus cell fusion between L-form of Streptococcus faecalis and Staphylococcus aureus. II. la proteina codificata, Toll. Perché fu chiamata Toll? Osservando lo svilupparsi di
Cell fusion between stable or unstable L-form cells of Streptococcus faecalis and those of Staphylococ-
cus aureus. Osaka Daigaku Shigaku Zasshi. 1986 Dec;31(2):321-33. una larva di moscerino nella quale la porzione ventrale del corpo era iposviluppata,
146
Markova N, Haydoushka I, Michailova L, Ivanova R, Valcheva V, Jourdanova M, Popova T, Radoucheva il commento spontaneo della Nüsslein-Volhard fu “Das war ja toll!” cioè “Questo
T. Cell wall deficiency and its effect on methicillin heteroresistance in Staphylococcus aureus. Int J Antimi- è pazzesco/incredibile!”. Chiamò quindi Toll il gene mutato e individuò nella
crob Agents. 2008 Mar;31(3):255-60.
proteina prodotta la causa dell’alterazione della normale dorsoventralizzazione
147
Onwuamaegbu ME, Belcher RA, Soare C. Cell wall-deficient bacteria as a cause of infections: a review of
the clinical significance. J Int Med Res. 2005 Jan-Feb;33(1):1-20. della Drosophyla.
48 49
 PRESENTAZIONE GLI APTENI SANUKEHL

Circa 10 anni dopo si deve al bio-immunologo Jules Hoffmann (presso i labo- Per maggiore chiarezza alleghiamo una tabella (Fig. 23) di corrispondenza tra
ratori dell’Università di Strasburgo) il riscontro del ruolo della proteina Toll anche TLR e patogeni o frazioni di patogeni o molecole attivanti. Va da sé che tale corri-
nel controllo della risposta immunitaria innata del moscerino. spondenza sia da considerarsi non assoluta ma suscettibile di continui aggiornamenti
Senza questa proteina la Drosophyla non sopravvive alle infezioni, specie fungi- legati all’intensa ricerca sul coinvolgimento dei PRR e dei TLR nei processi patologici.
ne. La sua attivazione, invece, stimola la cascata del NF-κB (Nuclear Factor kappa-li-
ght-chain-enhancer of activated B cells) che monta la risposta anti-fungina. Hoffmann Fig. 23. Ruolo dei recettori Toll Like (TLR) nel riconoscimento dei patogeni e nella fisiopatologia
fu il primo a collegare la proteina Toll con la risposta immunitaria e a poterla collegare delle malattie dell’uomo (da Abreu MT et al, 2004148).
a una delle macro categorie già note, e legate alla risposta innata, quali: la cascata del Recettore
Ligandi Patogeni o malattia
complemento, i peptidi antimicrobici e i PRR (Pattern Recognition Receptors). toll-like
Soltanto segnali, come un dimero, quando combinati con TLR2; Malattia Lyme
È proprio nel gruppo dei PRR che si colloca la proteina Toll cioè in quel gruppo riconosce la Borrelia burgdorferi OspA; richiesto per risposte
adattive immuni
TLR1
di recettori dotati di modelli strutturali innati in grado di riconoscere macromolecole, Lipopetidi triacilici (Mycobacterium tubercolosis)
Fattori solubili
e quindi porzioni antigeniche, di microrganismi dannosi e nocivi per il funzionamen- Neisseria meningitidis
Associato con CD11, CD18, CD14, MD-2, TLR1, TLR6, dectina I;
to del sistema e verso i quali è necessario montare una risposta pronta ed immediata lipoproteine, lipopeptidi M. tubercolosis
senza dovere attendere i tempi, più lunghi, dell’immunità acquisita o adattativa. Peptidoglicani dei batteri gram positivi
Acido lipoteicoico Apoptosi delle cellule di Schwann nelle labbra
Dopo l’individuazione da parte di Hoffmann si cercò quindi di scoprire se esi- Lipoarabinomannano (micobatteri)
modulina fenolo-solubile (Staphylococcus epidermodis)
stesse un equivalente Toll nei mammiferi. Ruslan Medzhitov and Charles Janeway, Glicoinositolfosfolipidi (Trypanosoma cruzil) Malattia di Chaga
Glicolipidi (Treponema maltophilum) Leptospirosi
della Yale University, furono i primi a clonare un analogo mammifero. Un Toll, quin- TLR2
Porine (Neisseria)
di, Like (simile) Receptor (recettore). Zymosan (funghi)
Lipopolisaccaridi atipici (Leptospira interrogans)
Sepsi da funghi

Quello che loro individuarono noi ora lo chiamiamo TLR4. Medzhitov e i suoi Lipopolisaccaridi atipici (Pseudomonas gingivalis)
HSP70
Malattia peridontale

collaboratori stabilirono che il TLR induce l’attivazione del NF-κB in modo simile a Virioni CMW
Proteina emagglutinina del virus del morbillo selvaggio Viremia da CMW
quello del legame con il recettore dell’IL-1 e in modo del tutto analogo al Toll della Fimbrie batteriche Morbillo
Drosophyla. TLR3 RNA a doppia elica nei virus La maggior parte dei virus

All’epoca restava da comprendere “cosa”, il TLR, riconoscesse. Un prodotto del Lipopolisaccaridi da germi intestinali gram-negativi
Taxolo delle piante
Germi gram negativi
Chlamydia trachomatis,
microrganismo infettante? Una sua parte? Esiti di un processo infettivo? Virus respiratorio sinciziale Chlamydia pneumoniae
Ligandine aggiuntive: proteina 60 dell’health shock Alcuni virus, come il RSV
Alexander Poltorak e Bruce Beutler, a Dallas, nel 1998 scoprirono che il tanto delle clamidie

cercato recettore per l’LPS (Lipopolisaccaride) con la sua temibile porzione A, e ri- proteina F del RSV
taxolo (piante)
M. tubercolosis
Vaccino del vaiolo
lasciato dai batteri Gram negativi, era proprio il TLR4. Con questa scoperta divenne TLR4
M. tubercolosis HSP 65
Proteine del capside
definitivamente chiaro che i TLR fanno parte dei PRR che si legano ai PAMP HSP 60

(Pathogen Associated Molecular Patterns) cioè strutture connesse ai patogeni e HSP 70

Tipo III extra dominio di fibronectina
che ne caratterizzano l’identità e la pericolosità. Oligosaccaridi dell’acido ialuronico
Frammenti polisaccaridici di eparan solfato
I TLR sono presenti come transmembrana prevalentemente nei macrofagi, gra- Fibrinogeno
Beta-defensine 2
nulociti neutrofili, cellule dendritiche, cellule dell’epitelio delle mucose e cellule en-
TLR5 Flagellina monomerica dei batteri gram positivi Batteri flagellati, come le salmonelle
doteliali.
Modulina fenolo-solubile
Da quella scoperta in poi il gruppo dei TLR (di cui attualmente ne sono noti al- TLR6
Lipopeptidi diacilici (micoplasma)
meno una decina da TLR1 a TLR10) è diventato uno degli elementi primari dell’Im- Risponde all’imidazolchinolina, un agente antivirale
Può essere utile come adiuvante nella terapia
munità innata arricchendo la famiglia dei PRR associati alle cellule del sistema im- TLR7
Loxoribina
Bropirimina del cancro
munitario. Ligandina esogena ed endogena sconosciuta Infezioni virali
RNA a elica singola
I PAMP includono non solo il LPS ma anche Peptidoglicani (PGN), Lipopepti- Imidazolchinolina
TLR8 Infezioni virali
di, Flagellina, DNA batterico, RNA virale, proteine intracellulari come le Heat Shock RNA a singola elica

Proteins o frammenti proteici dalla matrice extracellulare. Infezioni virali

Infezioni batteriche e virali
TLR9 DNA batterico
Dopo la stimolazione dei TLR si manifestano numerosi eventi quali la produ- Può essere utile come adiuvante
Herpes simplex tipo 2
zione di ossigeno nascente, l’attivazione della cascata del complemento, l’attivazione TLR10 Sconosciuto Sconosciuto
dell’interferone, l’attivazione delle cellule natural killer, la produzione di citochine e
di chemochine, la produzione di molecole di adesione, la produzione delle proteine
della fase acuta, la produzione di peptidi di vario tipo. 148
Abreu MT, Arditi M. Innate immunity and toll-like receptors: clinical implications of basic science research.
J Pediatr. 2004 Apr;144(4):421-9.
50 51
 PRESENTAZIONE
È importante segnalare ulteriormente come i TLR siano recettori transmembra-
na ma NON esclusivamente a proteggere l’interno dall’esterno della cellula. Infatti,
da questo punto di vista possiamo distinguere due gruppi fondamentali (Fig. 24):
1. i TLR posti sulle superfici cellulari e quindi sulla membrana cellulare
(TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 e TLR6). Tra questi ricordiamo in particolare
il TLR5 (analogo del TLR11 murino) che è in grado di riconoscere proteine
intere e che si trova su macrofagi, cellule dendritiche, epiteli epatici, renali
e vescicali;
2. i TLR posti sulle membrane intracellulari (es. Reticolo endoplasmatico,
Endosomi) il cui ruolo principale pare essere quello di riconoscere antigeni
caratteristici dagli acidi nucleici dei microrganismi (TLR3, TLR7, TLR8 e
TLR9). Il TLR3 riconosce RNA a doppio filamento, il TLR9 CpG non me-
tilate e DNA a singola e doppia elica, TLR7 e 8 RNA a singolo filamento.
I TLR sono in grado di riconoscere tra self e non self, tuttavia è facilmente
ipotizzabile come alterazioni della struttura, o situazioni di mimica antigeni-
ca, possano produrre effetti indesiderati.
Il TLR 10 ha attività al momento sconosciuta.
Fig. 24.
Distribuzione cellulare
dei recettori Toll Like
(TLR): i TLR 1, 2, 4, 5
e 6 sono espressi sulla
superficie cellulare,
mentre i TLR 3, 7,
8 e 9 sono espressi
intracellularmente sulle
membrane endosomiali
(da Pandey RK et al,
2013149).
Nel caso di infezione sia da Spirochete che da Brucelle (di cui abbiamo trattato
brevemente in precedenza) consigliamo l’uso di Sanukehl Brucel D6 gocce. La po-
sologia varia in base all’intensità della sintomatologia e, solitamente, varia da 5 gocce
2 volte al giorno sino a 3-4 volte al giorno. Questo principio vale per tutti i micror-
ganismi e per i Sanukehl che stimolano i TLR ad essi collegati. L’uso dei Sanukehl
quindi si basa su due criteri: stesso microrganismo/specie o stimolazione degli
stessi TLR che riguardano anche specie non contemplate nella loro lista (come
mostrato nella tabella di cui sopra).
149
Pandey RK, Yu FS, Kumar A. Targeting toll-like receptor signaling as a novel approach to prevent ocular
infectious diseases. Indian J Med Res. 2013 Nov;138(5):609-19.
52
GLI APTENI SANUKEHL
Nella nostra esperienza in quasi tutti i casi di abbassamento del tono dell’u-
more fino a forme depressive o forme neuro-degenerative e decadimenti cogniti-
vi, nonché in quasi tutte le forme psichiatriche, riscontriamo un beneficio per il Pa-
ziente dall’utilizzo di Sanukehl Brucel D6 gocce collateralmente alle terapie in atto.
In acuto la posologia può quindi essere anche di 5 gocce ogni ora poi a scalare
al miglioramento dei sintomi sino ad arrivare alla posologia cronica sopra riportata
(es. faringo-tonsillite acuta). In ogni caso sarà l’osservazione clinica a guidare i criteri
prescrittivi.
Nel caso delle infezioni da streptococco possiamo utilmente impiegare il Sa-
nukehl Strep D6 gocce e, sempre in coerenza con le osservazioni sulle forme L,
anche in quei casi dove vi fosse un risultato colturale negativo ma una caratteristica
sintomatologia clinica presente. Più in specifico ci preme sottolineare come vi siano
varie sequele infettive legate alla presenza di Streptococchi ma, in particolare, una
spesso difficilmente riconosciuta e che, nella nostra esperienza clinica, trova partico-
lare ausilio dall’utilizzo di Sanukehl Strep D6 in gocce.
Va ricordata l’importanza di un altro prodotto Sanum cioè Notakehl disponibi-
le in varie forme farmaceutiche. Notakehl è derivato dal Penicillium chrysogenum e
svolge una azione antimicrobica sovrapponibile, come range d’azione, a quella del
metabolita del fungo da cui deriva. Nei casi di angina tonsillare di origine streptococci-
ca si associa molto bene all’azione di Sanukehl Strep potenziandone gli effetti specie
sulle forme classiche con parete. La posologia suggerita in acuto per le gocce o per
le compresse D5 è di 7-10 gocce o 1 compressa ogni 1-2 ore poi a scalare in base al
miglioramento clinico. Nella prevenzione delle recidive solitamente somministriamo
7-10 gocce o 1 compressa 3-4 volte al giorno. L’uso delle gocce, insapori e acquose, è
molto indicato soprattutto per i bimbi o per chi fosse intollerante a qualche eccipiente
presente nelle compresse (facilmente scioglibili in bocca).
Il microrganismo coinvolto è lo Streptococco ed in particolare la specie pyo-
genes gruppo A di tipo β emolitico (GAβHS). Il GAβHS è ritenuto responsabile
delle cosiddette PANDAS che è l’acronimo per Pediatric Autoimmune Neurop-
sychiatric Disorders Associated with Streptococcal infections coniato da Swedo
et al nel loro lavoro del 1998. Innanzitutto la forma del GAβHS nelle PANDAS è
sferica, non mobile, Gram+ ed è una delle cause più frequenti di faringite acuta in
età pediatrica. Il Sierotipo coinvolto nelle PANDAS non è chiaro (ve ne sono in-
fatti numerosi in base alle differenze strutturali tra le proteine di superficie M e T).
L’esordio solitamente è rappresentato dalla manifestazione faringea infiammatoria
a cui seguono, successivamente, i Disturbi Ossessivo Compulsivi (DOC) o i Tics
fino, in alcuni casi, alla Sindrome di Tourette vera e propria. Alla base parrebbe
esserci ancora una volta il mimetismo molecolare verosimilmente in relazione al
Lisoganglioside GM1 cerebrale verso il quale viene montata una reazione immuni-
taria mediata da Cellule T effettrici.
Evitando di addentrarci nei meandri del dibattito in corso ci preme tuttavia
sottolineare come il GAβHS sia da molti ritenuto un fattore scatenante sulla base
di una sensibilità che spesso si identifica con la presenza attuale o pregressa di
Febbre Reumatica (anche in anamnesi familiare). Nei casi di PANDAS i bambini
presentano frequentemente comportamenti di tipo ritualistico che sono il modo con
cui rispondono alle ossessioni che sperimentano, spesso, come pensieri intrusivi
53
 PRESENTAZIONE
(es. bambino che si strofina i denti, più volte al dì, dando 10 colpi successivi ogni
volta con lo scopo di evitare che il vento spazzi via i suoi genitori). Crediamo che
per ogni medico sia importante rilevare la possibilità di una diagnosi differenziale
di questo tipo. Il Sanukehl Strep D6 abbiamo imparato ad utilizzarlo nelle fasi acute
con una posologia frequente di 5 gocce ogni 1-2 ore poi a scalare. Poiché le forme L
portano certamente a recidive in questi casi e, in genere, per i trattamenti cronici
suggeriamo di proseguire per un lungo periodo con cicli di 2 mesi ed interruzione
di 15 giorni con una posologia di 5 gocce 2-3 volte al giorno.
Prima di concludere questa introduzione al prontuario-manuale Sanum deside-
riamo portare l’attenzione dei lettori verso un aspetto rilevante legato alla disbiosi
intestinale. Se infatti vi è un rischio notevole nella proliferazione, o nell’estendersi
con impatto clinico di forme patogene presenti tra la flora, per quello che riguarda
forme più evolute come i protozoi, ci preme ricordare (come verrà indicato nel
prontuario) il supporto notevole costituito dall’utilizzo del Bacillus subtilis (Uti-
lin), già menzionato precedentemente.
Un altro ottimo veicolo di bonifica è il Fortakehl. Esso è derivato dal Penicil-
lium roquefortii e trova un tropismo particolare d’azione in ambito gastro-inte-
stinale. Tra le forme disponibili qui citiamo, analogamente a Notakehl, le gocce e
le compresse D5. In accordo alla nostra esperienza si rivela formidabile in caso di
scariche diarroiche e alterazioni della flora batterica sia da solo che in associazione
(nel caso di post-trattamento chemioterapico o forme gravi) con Utilin D6 gocce.
Per una bonifica del tratto GI Fortakehl rappresenta una valida opportunità
e mentre, in acuto, la posologia media è di 7-10 gocce o 1 compressa ogni 1-2-3
ore, in situazioni croniche e in caso di prevenzione di recidive la posologia è di
5-7 gocce o 1 compressa 3 volte al giorno per 2-3 settimane prolungabile dopo
rivalutazione.
Un altro microrganismo pervasivo ed invasivo che, passando dalla condizione
di spora a quella di ifa, può creare gravi dissesti sia metabolici che immunitari (con
riflessi sistemici) è la Candida.
Più precisamente il genus Candida nelle sue specie patogene per l’uomo delle
quali la C. albicans è una delle più diffuse (C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei, C.
parapsilosis, C. dubliniensis e C. lusitaniae sono le altre).
Anche la Candida si manifesta nella sua forma CWD insieme a quelle classi-
che e, sappiamo, finché vi è un buon equilibrio di sistema essa non prolifera ma in
presenza di disbiosi e di fattori promuoventi si trasforma in ifa (infiltrante, specie negli
immunocompetenti, in prima battuta la mucosa intestinale). Lavori pubblicati colle-
gano anche una sua proliferazione con una maggiore mortalità nei Pazienti tumorali.
Non staremo qui a discutere i vari fattori eziologici né i meccanismi di infiltrazione
dell’intestino, specie quello tenue, ma non ci stancheremo di ripetere, data la gravità
e pervasività dell’infezione, che l’insieme di intossicazione da metalli pesanti, anti-
biotici, terapie invasive o chemioterapie pervasive, un’alimentazione ricca di zuccheri
semplici e di latticini nonché una vita ricca, se non colma, di stress SONO fattori deter-
minanti la trasformazione patogena della Candida. La Candida in forma CWD, e non
solo, è uno dei riscontri clinici più frequenti tra le Persone da noi trattate clinicamente.
La presenza di Mercurio o metalli pesanti è un ulteriore fattore ambientale
favorente la disbiosi. Nei confronti di questi elementi la Candida, attraverso un
54
GLI APTENI SANUKEHL
meccanismo efficiente di chelazione, è in grado di proliferare meglio di altre forme
microbiche accumulando, nel caso del mercurio, metilmercurio.
Più in particolare va sottolineato come il Ferro sia fondamentale per la tra-
sformazione da forma patogena ad apatogena grazie alla capacità chelante della
Candida stessa e ai suoi meccanismi di micelizzazione. Il dr. Truss già nel 1978
aveva riconosciuto la pervasività della Candida e la possibilità di innesco di reazio-
ni sistemiche di tipo allergico e i suoi equivalenti a livello mentale e neurologico.
Da allora molta strada è stata fatta anche se, ancora oggi, il focus è più sulla Can-
didosi vaginale (conseguenza di quella intestinale) che sugli effetti sul SNC che
modificano, anche, il comportamento. Nonostante la scarsa diffusione di questa
conoscenza la correlazione tra stato depressivo, serotonina e Candida superficiale è
stato stabilito più volte: attraverso il riscontro che antidepressivi inibenti il re-upta-
ke della serotonina portassero ad una scomparsa delle manifestazioni mucose e che
agissero direttamente in vivo (anche attraverso studi, in vitro) mostrando l’effetto
di attenuazione della virulenza della Candida dato dalla Serotonina stessa. Va ricor-
dato inoltre il legame tra la molecola proteica Hwp1, espressa nella fase patogena
della Candida albicans, che è caratterizzata da una sequenza analoga a quella della
gliadina oltre ad essere substrato per la transglutaminasi. Questa evidenza ha por-
tato a collegare Gluten Sensitivity e Candida ma anche ad ipotizzare un innesco,
su terreni predisposti, da infezione da C. albicans rispetto alla malattia Celiaca150.
Certamente la creazione di un ambiente sfavorevole alla Candida include an-
che l’utilizzo di probiotici adeguati e, tra quelli esistenti, ci permettiamo di se-
gnalare l’utilità di Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus e Saccha-
romyces boulardii.
I disturbi causati dalla Candida sono innumerevoli e spesso sovrapponibili ad
altre cause tanto da essere raramente collegati alla sua presenza ma ad aspetti di
deficit metabolico o funzionale. In particolare, per darvi un’idea, riportiamo quanto
pubblicato a riguardo da William Crook nella sua pubblicazione The Yeast Con-
nection del 1986 (Fig. 25).
A questo punto è importante definire gli effetti centrali di una candidosi
tenendo presente che essa tende a provocare, anche, una deplezione di triptofano
diminuendo i livelli enterici di Serotonina specie quando ha infiltrato il Tenue e
concorrendo alla Leaky Gut Syndrome. Alla diminuzione dei livelli di Serotonina
(tossica per la Candida) si accompagna un aumento dell’ammoniaca prodotta dal-
la Candida stessa. L’ammoniaca a sua volta può avere effetti encefalopatici.
Più in generale i sintomi a carico del SNC sono: Affaticamento, Cefalee, Sin-
drome Premestruale, Depressione, Irrequietezza, Nervosismo, Iperattività, Confu-
sione e disorientamento, Difficoltà a prendere decisioni, Disturbi della Memoria,
Autismo. Trattando in modo mirato (vedi successivamente) la Candida nei bambini
affetti da autismo (specie se caratterizzato da iperattività) si nota un netto miglio-
ramento sia del tono dell’umore che del comportamento in generale con una varia-
bile, da soggetto a soggetto, apertura verso la relazione e l’interazione con l’altro.
150
Corouge M, Loridant S, Fradin C, Salleron J, Damiens S, Moragues MD, Souplet V, Jouault T, Robert R,
Dubucquoi S, Sendid B, Colombel JF, Poulain D. Humoral immunity links Candida albicans infection and
celiac disease. PLoS One. 2015 Mar 20;10(3):e0121776.
55
 PRESENTAZIONE GLI APTENI SANUKEHL

Fig. 25 Va ricordata, come riportato in un editoriale prodotto dalla Direzione Scientifica

CANDIDA HYPERSENSITIVITY SYNDROME
William Crook, The Yeast Connection -1986
Mentale:
- Sindrome ansioso-depressiva
- Attacchi di panico
- Stanchezza e affaticabilità
- Cefalea e/o emicrania
- Disturbi del sonno (Difficoltà
all’addormentamento, risvegli notturni
con ansia e iperattività mentale –
solitamente tra l’1 e le 3 del mattino)
- Irritabilità e confusione
- Scarsa memoria
- Disturbi ossessivo-convulsivi
- Disturbi del ritmo cardiaco
- Iper o Ipo sessualità
- ADD/ADHD
- Capogiri
- Insensibilità
- Sensazione di fluttuare o di uscire dal
corpo
- Indecisione operativa e di vita
Gastrointestinale:
- Desiderio di zucchero, cioccolato, latte,
formaggio, aceto, sottaceti, alcool, pane,
frutti con guscio o frutta in generale
- Sindrome metabolica: addome
prominente, diabete adulto, elevata
colesterolemia o trigliceridi, elevata
pressione sanguigna
- Obesità del tronco
- Reflusso gastro-esofageo
- Ipoglicemia
- Gonfiore e gas addominale
- Prurito anale
- Stitichezza e/o diarrea
- Anoressia/bulimia
Il razionale, in questo caso, starebbe nel fatto che l’ammoniaca in eccesso di-
Quadro generale dell’infezione sistemica IMO151, l’importanza del Biofilm e la produzione di Gliotossina e Acetaldeide che
da Candida. rendono la Candida così pericolosa e perniciosa. Il fenomeno del dimorfismo che ca-
ratterizza la Candida ne permette la crescita addirittura all’interno di un ambiente al-
tamente ostile come quello del macrofago, con conseguente distruzione dello stesso.
Infatti, le ife non solo permettono alla Candida di penetrare, colonizzare e dissemi-
nare all’interno dell’organo infettato, ma a causa della loro dimensione e dell’azione
Candida albicans meccanica di cui sono dotate impediscono anche il processo di fagocitosi152.
Un altro fattore che contribuisce in modo rilevante alla virulenza di Candida
spp. è la capacità di formare biofilm. Un biofilm consiste in una comunità di micror-
CANDIDA 1 - Pillole anticoncezionali
ganismi che sono irreversibilmente attaccati a una data superficie, materiale inerte o
Pelle:
- Madre con immunosoppressione tessuto vivente, producendo polimeri extracellulari che forniscono una matrice strut-
(es. sempre ammalata)
- Infezioni fungine cutanee e ungueali - Esposizione prolungata a muffe
turale composta da polisaccaridi, proteine, lipidi e acidi nucleici153,154,155,156,157,158,159.
ricorrenti
- Eczemi, rashes, psoriasi
- Mercurio e amalgami di mercurio o I microrganismi in questo tipo di comunità mostrano tassi di crescita più bas-
argento + mercurio
Capelli: - Corticosteroidi
si e una maggiore resistenza al trattamento antimicrobico, comportandosi in modo
- I ngrigimento prematuro - Pesticidi molto diverso dalle cellule planctoniche158,160. La capacità di aderire a diversi tipi di
Occhi: Donna: superfici, sia abiotiche che biotiche, consente ai microrganismi di formare biofilm su
- Pupille dilatate - Sindrome premestruale dispositivi medici, come cateteri intravascolari, valvole cardiache protesiche e pro-
- Occhi inusualmente verdi o viraggio al - Endometriosi
verde - Infertilità, poliarbortività, pre-
tesi articolari, o in diversi tessuti nell’ospite160, con conseguente colonizzazione e
Generali:
eclampsia infezioni persistenti161. Nonostante una singola specie microbica sia in grado di for-
- Affaticamento Bambino: mare un biofilm, solitamente in vivo si assiste alla formazione ad opera di un mix di
- Dolori muscolari e articolari, - Allergia precoce ai cibi (specie latte) specie batteriche e fungine161,162. Alla luce di queste considerazioni generali, risulta
fibromialgia - Infezioni ricorrenti specie se trattate
- Mani e piedi freddi e talvolta anche il con antibiotici chiaro come i biofilm siano in grado di potenziare l’instaurarsi di infezioni resistenti
naso - Desiderio notevole per latte, nell’organismo ospite. Ciò lo si riscontra soprattutto con i biofilm formati da Candida
- Sudorazione specie notturna formaggio, yogurt, burro
- Insofferenza ad ogni temperatura - Asma spp., responsabili di infezioni micotiche superficiali e sistemiche in pazienti immu-
Alterazioni immunitarie:
- Drammatizzazione e lamentazione ad nocompromessi163, estremamente difficili da trattare a causa delle caratteristiche del
alta voce
- Asma e allergie - Disturbi del sonno
- Infezioni ricorrenti - Sotto o sovrappeso
- Malattie autoimmuni 151
Rossi A. Candida e acetaldeide, un connubio pericoloso. Digital for Business Retrieved 18 Apr, 2018, from
- ADD/ADHD
- Allergia alla penicillina - Aggressività e atteggiamenti antisociali https://www.acidosimetabolica.it/candida-e-acetaldeide-un-connubio-pericoloso/.
Cause: - Autismo 152
Davis BD, Dulbecco R, Eisen HN, Ginsberg HS. Microbiologia IV edizione, Cap. 43. Zanichelli, 1995.
- Antibiotici 153
Nett JE. The Host’s Reply to Candida Biofilm. Pathogens. 2016 Mar 18;5(1).
- Cloro nelle piscine 154
Lewis K. Persister cells, dormancy and infectious disease. Nat Rev Microbiol. 2007 Jan;5(1):48-56.
- Alcool (vino, birra, vodka)
- Zucchero, formaggio, latte, aceto e
155
Zarnowski R, Westler WM, Lacmbouh GA, Marita JM, Bothe JR, Bernhardt J, Lounes-Hadj Sahraoui A,
sottaceti, mele, uva, banane, caffè, carne Fontaine J, Sanchez H, Hatfield RD, Ntambi JM, Nett JE, Mitchell AP, Andes DR. Novel entries in a fungal
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- Genitori o famiglie di alcolisti 156
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157
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venterebbe disponibile per una reazione biochimica con l’acido propionico presen-
158
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159
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te nel tratto gastrointestinale (e magari in modo massiccio anche perché introdotto 160
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come additivo alimentare) portando alla formazione di Beta-Alanina. La Beta-Ala- Trends Microbiol. 2003 Jan;11(1):30-6.
nina, passando la barriera ematoencefalica, si comporterebbe come antagonista per i 161
Potera C. Forging a link between biofilms and disease. Science. 1999 Mar 19;283(5409):1837, 1839.
recettori del GABA causando (cosa che infatti si verifica nei pazienti caratterizzati da 162
O’Toole G, Kaplan HB, Kolter R. Biofilm formation as microbial development. Annu Rev Microbiol.
autismo) un aumento stabile del GABA circolante e promuovendo il comportamen- 2000;54:49-79.
to autistico. Tra gli additivi caratterizzati dalla presenza di acido propionico, anche 163
Sims CR, Ostrosky-Zeichner L, Rex JH. Invasive candidiasis in immunocompromised hospitalized patients.
come sale, ricordiamo: E280, E281, E282, E283. Arch Med Res. 2005 Nov-Dec;36(6):660-71.
56 57
 PRESENTAZIONE
patogeno, ovvero resistenza ai farmaci antimicotici, espressione di fattori di virulen-
za e, per l’appunto, capacità di formare biofilm.
Un noto esempio di biofilm nell’organismo umano è la placca dentale. Nella
modalità di crescita del biofilm, il metabolismo microbico differisce dalla sua con-
troparte planctonica: la crescita fermentativa è preferita soprattutto nelle nicchie più
profonde delle strutture del biofilm, poiché l’ossigeno non è facilmente disponibile
come in superficie164,165. Un esempio classico di condizioni ipossiche è rappresentato
dalle nicchie nella cavità orale, come le tasche gengivali e la lingua. Proprio per que-
sti fattori, il tratto fermentativo è preferito dai lieviti e dai batteri nella cavità orale e
nell’esofago.
Un ulteriore aspetto di cui tenere conto nell’infezione da Candida riguarda la
sua capacità di produrre diversi metaboliti tossici, tra i quali troviamo gliotossina e
acetaldeide.
La gliotossina è responsabile di numerosi effetti dannosi a carico dell’organismo:
- stimola la morte delle cellule epatiche166,167;
- è citotossica, specialmente nei confronti delle cellule della serie bianca, in-
tervenendo sul DNA, con conseguente effetto immunosoppressivo168,169,170,171;
- inattiva numerosi enzimi172.
Vale la pena di evidenziare altri due aspetti:
- il biofilm aumenta la produzione di gliotossina173;
- la gliotossina protegge la proliferazione della Candida: un articolo del
2010 pubblicato su Thrombosis & Haemostasis evidenzia come la gliotossina ini-
164
Nieminen MT, Salaspuro M. Local Acetaldehyde-An Essential Role in Alcohol-Related Upper Gastrointe-
stinal Tract Carcinogenesis. Cancers (Basel). 2018 Jan 5;10(1).
165
Nobile CJ, Fox EP, Nett JE, Sorrells TR, Mitrovich QM, Hernday AD, Tuch BB, Andes DR, Johnson AD.
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Jan 20;148(1-2):126-38.
166
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167
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171
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172
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173
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Müller FM. Functional genomic profiling of Aspergillus fumigatus biofilm reveals enhanced production of
the mycotoxin gliotoxin. Proteomics. 2010 Sep;10(17):3097-107.
58
GLI APTENI SANUKEHL
bisca la funzionalità piastrinica, rendendo la Candida particolarmente virulenta174.
Le piastrine sono indispensabili per la coagulazione del sangue, il che è particolar-
mente utile dopo una lesione. Le piastrine contengono anche elevate quantità di una
proteina fungicida, che ha dimostrato di possedere azione anti-Candida175.
Un altro tra i principali metaboliti della Candida, l’acetaldeide, è una sostan-
za tossica, irritante per la pelle e le mucose, che causa danni a organi e tessuti ed è
anche cancerogena176. Viene prodotta da Candida spp. durante la fermentazione del
glucosio. Nell’uomo rappresenta un metabolita degli zuccheri e dell’etanolo, ma la
sua presenza è stata evidenziata anche in estratti di piante, fumo da tabacco, moto-
ri esausti, nell’aria (sia in ambienti aperti che chiusi), e nell’acqua. L’acetaldeide è
presente in eccesso nel corpo anche dopo un esagerato consumo di alcol, rappresen-
tando la principale causa dei postumi in seguito ad ubriacatura. Anche nei processi di
combustione, ad es. quando si fuma una sigaretta, essa va a finire nel sangue. Se entra
in contatto con le proteine ne può cambiare la struttura e fare in modo che queste si
raggomitolino determinandone così l’incapacità di adempiere alle proprie funzioni
sui recettori cellulari in qualità di ormoni, neurotrasmettitori o enzimi.
Alcuni degli effetti sistemici più rilevanti dell’acetaldeide sono:
• effetti cardiovascolari: una review del 2010 ne evidenzia i danni a carico del
cuore. Provoca ipertrofia del cuore177, disturba la contrattilità cardiaca ed è
associata ad anomalie del battito cardiaco e della pressione. Questi effetti dan-
nosi vengono attribuiti ai danni ossidativi conseguenti all’iperproduzione di
radicali liberi indotta dall’acetaldeide. Sempre parlando di aldeidi, in un’altra
review dello stesso anno viene riportato che la malonil dialdeide (MDA), for-
mata dall’ossidazione degli acidi grassi, sia essa stessa un componente della
placca aterosclerotica e possa anche modificare i livelli di LDL. Sia l’MDA
che l’acetaldeide reagiscono con varie proteine e formano complessi che rila-
sciano molecole pro-infiammatorie e adesive coinvolte nell’etiologia dell’ate-
rosclerosi178;
• danni epatici: un meccanismo mediante il quale l’acetaldeide causa dan-
no epatico è dovuto alla formazione di complessi con proteine del fegato.
L’organismo riconosce questi complessi come estranei e produce anticorpi
contro di essi danneggiando di conseguenza il fegato. Inoltre, i complessi
che l’acetaldeide produce con le proteine dello scheletro cellulare causano
squilibrio nella struttura delle cellule del fegato e quindi nella funzionalità
174
Bertling A, Niemann S, Uekötter A, Fegeler W, Lass-Flörl C, von Eiff C, Kehrel BE. Candida albicans
and its metabolite gliotoxin inhibit platelet function via interaction with thiols. Thromb Haemost. 2010
Aug;104(2):270-8.
175
Yeaman MR, Ibrahim AS, Edwards JE Jr, Bayer AS, Ghannoum MA. Thrombin-induced rabbit platelet
microbicidal protein is fungicidal in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 1993 Mar;37(3):546-53.
176
Già da qualche anno l’AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro) ha inserito l’acetaldeide nella
prima classe delle sostanze cancerogene, dove troviamo anche amianto e benzene.
177
Guo R, Ren J. Alcohol and acetaldehyde in public health: from marvel to menace. Int J Environ Res Public
Health. 2010 Apr;7(4):1285-301.
178
Setshedi M, Wands JR, Monte SM. Acetaldehyde adducts in alcoholic liver disease. Oxid Med Cell Lon-
gev. 2010 May-Jun;3(3):178-85.
59
 PRESENTAZIONE
epatica. L’accumulo di complessi di acetaldeide porta anche alla formazio-
ne di tessuto cicatriziale nel fegato con conseguente fibrosi o cirrosi epatica.
La natura aterosclerotica dell’acetaldeide può anche causare il blocco dei
vasi sanguigni importanti per l’afflusso di sangue al fegato, causando così
malattia epatica178;
• crasi ematica: l’acetaldeide, producendo complessi con proteine dei glo-
buli rossi, può causare la distruzione di quest’ultimi sempre per un mec-
canismo di autoaggressione anticorpale. La distruzione degli eritrociti può
causare anemia e accumulo di ferro nel fegato con conseguenti lesioni epa-
tiche178;
• carenze vitaminiche: l’acetaldeide può essere all’origine di alcune carenze
nutrizionali. Già un lavoro giapponese del 1983 ha evidenziato la deple-
zione di vitamina B1 in conigli cui è stata somministrata acetaldeide179.
In un lavoro statunitense del 2013 è stato analizzato l’impatto delle vitami-
ne del complesso B sui disturbi della coagulazione dovuti ad acetaldeide:
quel che emerge è che le vitamine B1, B6 e B9 sono in grado di ridurre
l’effetto dell’acetaldeide sulla disfunzione della coagulazione ematica180.
Ciò avviene perché queste vitamine reagiscono con l’acetaldeide forman-
do un complesso. Di conseguenza, se nel sistema è presente acetaldeide,
quest’ultima si legherà molto facilmente alle vitamine libere che non saran-
no quindi disponibili per svolgere la propria funzione, determinando uno
stato carenziale. La vitamina B1 è molto importante per la funzione nervosa
e la neurotrasmissione. La carenza cronica di B1, tipicamente presente ne-
gli alcolisti, può produrre sintomi psicologici e riduzione della memoria a
breve termine. La carenza di folati si ritiene sia principalmente collegata al
danno ossidativo mediato da acetaldeide, con conseguente neuropatia oltre
ad altri effetti. Inoltre, l’acetaldeide svolge azione inibitoria nei confronti
della metionina sintasi181,182,183. Quest’ultimo aspetto diventa ancora più ri-
levante nei soggetti con la mutazione MTHFR, i quali hanno una ridotta
capacità di produrre 5-metiltetraidrofolato e che quindi in presenza di can-
didosi cronica polisistemica tenderanno ad avere livelli ancor più elevati
di omocisteinemia. Pertanto, quando si approccia un paziente con muta-
zione MTHFR o con deficit di metilazione, diventa ancora più importante
valutare la presenza di disbiosi intestinale da Candida.
179
Takabe M, Itokawa Y. Thiamin depletion after ethanol and acetaldehyde administration to rabbits. J Nutr
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180
Catazaro JR, Brecher AS. The influence of B-complex vitamins upon the prolongation of prothrombin time
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181
Kenyon SH, Nicolaou A, Gibbons WA. The effect of ethanol and its metabolites upon methionine synthase
activity in vitro. Alcohol. 1998 May;15(4):305-9.
182
Barak AJ, Beckenhauer HC, Tuma DJ. Methionine synthase. a possible prime site of the ethanolic lesion
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183
Kharbanda KK. Alcoholic liver disease and methionine metabolism. Semin Liver Dis. 2009 May;29(2):155-65.
60
GLI APTENI SANUKEHL
Oltre agli effetti appena visti, l’acetaldeide:
- è tossica per il SNC, provoca diminuita coordinazione dei movimenti, de-
ficit cognitivi, rabbia, aggressività, difficoltà di linguaggio184,185 e viene as-
sociata alla malattia di Alzheimer186,187,188;
- si ritiene rappresenti un possibile fattore di insorgenza del Parkinson:
in presenza di acetaldeide la dopamina viene convertita in salsolinolo, una
neurotossina implicata nell’apoptosi dei neuroni dopaminergici. Livelli
cronicamente elevati di acetaldeide in pazienti con candidosi cronica po-
lisistemica possono concorrere alla formazione di salsolinolo e dei suoi
metaboliti nel cervello contribuendo alla distruzione delle cellule dopami-
nergiche nella substantia nigra. Vi è spesso sovrapposizione tra il quadro
sintomatologico mentale del Parkinson e quello di una candidosi cronica
polisistemica189;
- è responsabile, se presente in eccesso, di stress ossidativo186,190,191,192;
- è in grado di danneggiare i filamenti di DNA delle cellule staminali au-
mentando il rischio di cancro. Sono sempre più numerosi i lavori in lette-
ratura che evidenziano l’attività carcinogenica dell’acetaldeide164,193,194,195 e
Hernández JA, López-Sánchez RC, Rendón-Ramírez A. Lipids and Oxidative Stress Associated with
184
Ethanol-Induced Neurological Damage. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:1543809.
185
Takeuchi M, Watai T, Sasaki N, Choei H, Iwaki M, Ashizawa T, Inagaki Y, Yamagishi S, Kikuchi S, Riederer
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194
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61
 PRESENTAZIONE

che la correlano a presenza di candidosi, soprattutto per ciò che concerne le

neoplasie del cavo orale e del tratto gastrointestinale superiore164,196,197,198,199.
Per questo motivo ribadiamo qui alcuni concetti già espressi nell’articolo am-
piamente citato di cui sopra:
“Viste queste premesse è sempre più evidente l’importanza di agire, anche a
scopo di contenerne l’attività protumorale, nei confronti della Candida spp. con un
approccio multitarget finalizzato a:
1. creare nell’organismo ospite le condizioni sfavorevoli allo switch da lievito
innocuo a fungo pluricellulare nella forma ifalica invasiva e patogena (muffa);
2. disgregare, se presente, il biofilm;
3. ricondurre la Candida dalla forma patogena a quella non patogena;
4. detossificare l’organismo dalla presenza dei metaboliti tossici prodotti dalla
Candida stessa.”
Per creare queste premesse ecco che ritornano concetti già espressi in pre-
cedenza quali “l’alimentazione e lo stile di vita dell’individuo: una dieta sana,
bilanciata, a basso carico glicemico, ricca di nutrienti e povera di cibi spazzatura, Rimedi Sanum e attività immunostimolante
un’attività fisica regolare, un buon riposo notturno, il dedicare a sé stessi il giusto
spazio ed il coltivare gli affetti e le amicizie, sono tutte abitudini che concorrono al Il LISOZIMA
benessere globale della persona. Spesso, però, anche per cause indipendenti da noi,
siamo sottoposti a stress ed inquinanti (come ad esempio gli interferenti endocri-
ni che meriterebbero un articolo specifico) che tendono a perturbare l’omeostasi
dell’organismo ed a portare all’instaurarsi di una condizione di acidosi metabo-
lica di basso grado, favorente a sua volta la transizione dimorfica della Candida;
a questo punto si rivela un utile supporto l’integrazione con una miscela di sali
alcalinizzanti, quale ALKIMO, in polvere o compresse, che aiuta a ripristinare
le condizioni di pH fisiologico sostenendo i sistemi tampone dell’organismo ed a
reintegrare eventuali minerali in stati carenziali (Mg, Zn, K)”.

196
Ramirez-Garcia A, Rementeria A, Aguirre-Urizar JM, Moragues MD, Antoran A, Pellon A, Abad-Diaz-
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62
 LISOZIMA IL LISOZIMA

IL LISOZIMA

Il lisozima è un importante fattore dell’immunità innata. Fu scoperto per la

prima volta da Fleming nel 1922 nelle lacrime e nelle secrezioni nasali. È un en-
zima ubiquitario presente in molti fluidi e tessuti biologici, nelle cellule del siste-
ma immunitario innato, neutrofili, monociti, macrofagi e nelle cellule epiteliali
dove svolge una fisiologica barriera antimicrobica e quindi una difesa naturale
dai patogeni200,201.
È dotato di azione batteriolitica, appartiene al gruppo di enzimi idrolasi per
la capacità di idrolizzare il legame glucosidico tra N-acetilglucosamina e l’acido
N-acetilmuranico dei peptidoglicani che sono tra i principali costituenti della pa-
rete batterica202,203.
È battericida ma non solo, esso esercita anche attività antivirale, antinfiam-
matoria, antitumorale e immunomodulante204,205. Ha un ruolo nella resistenza alle
flogosi batteriche e virali e una sua carenza è spesso associata alla fragilità degli
epiteli respiratori e digestivi e alla frequenza di recidive infettive206,207.
Attraverso la lisi di cellule batteriche e dei capsidi virali si liberano molecole
ad attività immunitaria e antitumorale.
Durante l’infezione le cellule immunitarie riconoscono - mediante i PRR
(Pattern Recognition Receptors) presenti sulla loro superficie, tra cui si colloca
il recettore TLR - i frammenti e le molecole microbiche cellulari rilasciati. Tra
questi ricordiamo i principali PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern):
lipopolisaccaridi (LPS), peptidoglicani (PG), acido lipoteico (LTA), DNA e RNA Fig 26. Il lisozima modula la risposta immunitaria (da Ragland SA, Criss AK. 2017210)
microbici, acido lipoico, flagelline, piline. Tutte queste sostanze attivano la rispo-
Nel sito di infezione, il lisozima extracellulare, secreto localmente dall’epitelio, destruttura i batteri
sta immunitaria innata che rilascia molecole difensive tra cui enzimi batteriolitici con conseguente rilascio di PAMP, tra cui frazioni monomeriche di peptidoglicano (PG). Questo av-
uno dei quali è il lisozima (Fig. 26)208,209. via la risposta immunitaria e induce il reclutamento dei macrofagi che a loro volta secernono altro
lisozima, utilizzato dal fagosoma per la degradazione del batterio. Questa degradazione rilascia altri
PAMP che stimolano una intensa risposta di citochine proinfiammatorie e attivano l’infiammazione.
Le Jeune A, Torelli R, Sanguinetti M, Giard JC, Hartke A, Auffray Y, Benachour A. The extracytoplasmic
200 Analogamente, si attivano anche i neutrofili.
function sigma factor SigV plays a key role in the original model of lysozyme resistance and virulence of La deposizione del complemento su batteri e/o PG polimerico insolubile, produce anafilotossine
Enterococcus faecalis. PLoS One. 2010 Mar 11;5(3):e9658. chemiotattiche e migliora la fagocitosi batterica.
Callewaert L, Michiels CW. Lysozymes in the animal kingdom. J Biosci. 2010 Mar;35(1):127-60.
201
Poiché i fagociti rispondono scarsamente al PG extracellulare e monomerico, il PG monomerico non
Mir MA. Lysozyme: a brief review. Postgrad Med J. 1977 May;53(619):257-9.
202
può attivare il complemento, la degradazione del PG batterico da parte del lisozima extracellulare
Akinalp AS, Asan M, Ozcan N. Expression of T4 Lysozyme Gene (gene e) in Streptococcus salivarius subsp.
203

Thermophilus. Afr J Biotechnol. 6.8 (2007): 963-966. serve a limitare l’attivazione e il reclutamento del fagocita. Di conseguenza, l’attività del lisozima può
funzionare per migliorare o abbassare la risposta immunitaria.
204
Vidal ML, Gautron J, Nys Y. Development of an ELISA for quantifying lysozyme in hen egg white. J Agric
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64 65
 LISOZIMA RILASCIO DI LISOZIMA

RILASCIO DI LISOZIMA Figura 27. Attività secretoria del lisozima di 1x106 cellule/ml di cellule THP-1 dopo trattamento
con differenti preparati microbici.

I principali tipi di cellule responsabili della produzione di lisozima sono mono- Contenuto di Concentrazione Rilascio
cita-macrofago e granulociti neutrofili211. Campione/Ceppo (Lotto n.) proteine per campione di lisozi-
(%) (µg/ml) ma (%)
In vitro si è visto che preparati microbici selezionati, messi a contatto con mo-
nociti, stimolano il rilascio di lisozima. Tra questi uno dei più efficaci è il lipopoli-
saccaride (LPS). Controllo - - 100 ± 16

Nello studio ‟Stimulation of lysozyme release by selected microbial prepara-

tions” di R. Helal, G. Bader e M.F. Melzig212 condotto nel 2012 presso la Facoltà di Preparati con componenti cellulari idrosolubili
Farmacia dell’Università di Berlino, diverse concentrazioni di preparati microbici
selezionati vengono messi a contatto con i monociti per valutarne la capacità antibat- Candida albicans DSM 5197 (CA262/10068) 22.2 10 121 ± 57
terica e le proprietà di stimolare la difesa. Candida parapsilosis DSM 4884 (CP291/13129) 5.9 10 132 ± 32

Penicillium chrysogenum DSM 5753 (PN297/19030) 2.2 10 183 ± 50 *

I preparati biologici selezionati utilizzati sono frammenti o parti cellulari micro-
bici, quali quelli contenuti nei preparati SANUM: Penicillium glabrum DSM 5752 (PF293/03020) 0.7 10 104 ± 41

Candida albicans DSM 5197 (usato ad es. in Albicansan D4 e D5) Penicillium roquefortii DSM 5504 (PR272/12118) 7.0 1 127 ± 33

Candida parapsilosis DSM 4884 (usato ad es. in Pefrakehl D4 e D5) Aspergillus niger DSM 6563 (AN224/28045) 2.3 1 123 ± 25

Penicillium chrysogenum DSM 5753 (usato ad es. in Notakehl D4 e D5) Mucor racemosus DSM 2845 (MR299/17040) 3.9 10 121 ± 40

Mucor mucedo (+) DSM 4886 (MM240/13066) 16.0 10 108 ± 25

Penicillium glabrum DSM 5752 (usato ad es. in Quentakehl D5)
Mucor mucedo (–) DSM 4885 (MM241/27066) 6.3 10 116 ± 26
Penicillium roquefortii DSM 5197 (usato ad es. in Fortakehl D4 e D5)
Mycobacterium bovis BCG 125 (MB236/04046) 12.3 1 121 ± 21
Aspergillus niger DSM 6563 (usato ad es. in Nigersan D4 e D5)
Mycobacterium phlei DSM 4817 (MP246/31017) 21.8 10 122 ± 53
Mycobacterium phlei DSM 4817 (usato ad es. in Utilin S D6)
Mucor racemosus DSM 2845 (usato ad es. in Mucokehl D4 e D5) Preparati con frammenti cellulari insolubili in acqua

Mucor mucedo (+) DSM 4886 (usato ad es. in Mucedokehl D4 e D5) Bacillus cereus DSM 5194 (BC550/12011) 5.3 10 126 ± 17 *
Mucor mucedo (- ) DSM 4885
Bacillus firmus DSM 4816 (BF546/25015) 21.2 10 158 ± 56 *

Le preparazioni di tutti i microrganismi, batteri, lieviti e funghi, stimolano Bacillus subtilis DSM 5330 (BS543/03114) 3.3 1 147 ± 84
il rilascio di lisozima dai monociti THP-1 già dopo un’ora. Tutti i preparati supe- Mycobacterium bovis BCG125 (MB547/04046) 6.8 10 144 ± 11 *
rano l’attività valutata al 100% del controllo (Fig. 27).
Mycobacterium phlei DSM4817 (MP548/31017) 15.1 1 188 ± 56 *

Preparati con frammenti cellulari da estrazione acida

Mycobacterium bovis BCG125 (MB411/04046) 40.5 10 150 ± 44 *

Brucella melitensis Rev-1 (BM423/09031) 27.2 10 139 ± 33 *

Bandlow G, Kühne J. Abnormal lysozyme production of peritoneal macrophages from mastocytoma P-815
211 Al surnatante delle colture di controllo senza aggiunta di campione viene attribuita un’attività
bearing C3D2F1-mice. Med Microbiol Immunol. 1980 Feb;168(1):55-62. del lisozima del 100%. Tutti i punti sono misurati in triplicato e i valori rappresentano la media
Helal R, Bader G, Melzig MF. Stimulation of lysozyme release by selected microbial preparations. Pharmazie.
212 di almeno tre esperimenti separati (± SD). I valori con l’asterisco differiscono significativamente
2012 Jun;67(6):564-6. (P<0,05, Mann-Whitney U test) dalle colture di controllo.
66 67
 LISOZIMA
In generale mostrano tutti la capacità di rilascio indipendentemente che si tratti
di preparati da batteri Gram-positivi (Bacillus e Mycobacterium) o da Gram-negativi
(Brucella).
La preparazione dal fungo Penicillium chrysogenum ha stimolato la secrezione
di lisozima mentre non lo hanno fatto i preparati da Mucor racemosus e Mucor muce-
do indicando quindi la differente natura e scopo del prodotto (modulante e limitante
il processo infiammatorio).
Grazie alla presenza di diversi componenti della parete cellulare microbica
in grado di attivare il sistema immunitario innato tramite un riconoscimento di
modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP), l’attività dei preparati micro-
bici nel sistema di cellule monocitiche utilizzate non è sorprendente. Tuttavia,
non solo parti di pareti cellulari o di membrane si legano ai recettori PAMP, ma anche
il DNA batterico è in grado di attivare le cellule del sistema immunitario attraverso il
legame a questi recettori213,214.
Questa sperimentazione in vitro, è l’ulteriore conferma pratica dell’attività im-
munostimolante della terapia SANUM.
213
Dalpke A, Heeg K. Signal integration following Toll-like receptor triggering. Crit Rev Immunol. 2002;22(3):217-50.
214
Griebel PJ, Brownlie R, Manuja A, Nichani A, Mookherjee N, Popowych Y, Mutwiri G, Hecker R, Babiuk
LA. Bovine toll-like receptor 9: a comparative analysis of molecular structure, function and expression. Vet
Immunol Immunopathol. 2005 Oct 18;108(1-2):11-6.
68
CONCLUSIONI
CONCLUSIONI
Osservando la struttura profondamente simbiotica o endosimbiotica dell’Uo-
mo stesso, dovrebbe essere chiaro come qualsiasi intervento terapeutico a me-
dio-lungo termine non possa che necessariamente essere un intervento volto a ri-
stabilire un equilibrio di sistema cioè di “convivenza” soddisfacente tra tutte le
forme che sono presenti nel “territorio”. Un altro aspetto che ci preme sottolineare
è che il Sistema Uomo possiede, a meno di gravi deficit genetici o di pressioni
patogene esterne inconciliabili, tutte le risorse fisiologiche per addivenire ad una
risoluzione dei “conflitti” alias malattie alias affezioni o disturbi a qualsiasi livello
e in qualsiasi grado si presentino limitandone i danni relativi. Ogni individuo incar-
nerà queste caratteristiche con sfumature di grado e livello che, comunque, tendono
a compensarsi arrivando ad una condizione fisiologicamente fluttuante di benessere
percepito. Nel caso della terapia isopatica ed immunomodulante Sanum, possia-
mo efficacemente sfruttare i sistemi fisiologici di riequilibrio cercando di evitare,
il più possibile, di operare interventi diretti che impattino negativamente sull’in-
trinseco svolgersi dei meccanismi auto-riparativi.
Alla luce di quanto detto, in qualsiasi condizione patologica, inclusi i disturbi
del comportamento, è necessario considerare innanzitutto le condizioni del sistema
gastroenterico e stabilizzarlo. Nella nostra esperienza clinica difficilmente abbiamo
trovato un’ottima funzione digestiva e di assorbimento del cibo accompagnata da
problematiche psichiche anche perché i due aspetti si influenzano a vicenda. È im-
portante non fermarsi all’apparente positività di indicatori quali la capacità di dige-
stione avvertita soggettivamente o altri legati all’evacuazione e alla sua frequenza.
In presenza di sintomi indagini più specifiche possono essere condotte nei pochi
laboratori attrezzati per il riconoscimento sia delle forme patogene classiche che
delle forme CWD in modo da fare un utilizzo mirato della terapia. L’alimentazione
va regolata in modo da evitare il più possibile la proliferazione di forme patogene
specialmente fungine, come abbiamo potuto vedere per la Candida e forme affini,
in accordo alla necessità di avere una corretta neutro-basicità sistemica. Particolare
attenzione infine va data all’equilibrio psichico e alla percezione Cognitivo-Emo-
zionale-Affettiva di Sé, del Sé corporeo e della vita di relazione. Anche se questo
aspetto viene ridicolizzato da alcuni ricercatori, un sostegno adeguato ai singoli
casi promuove comunque il benessere dell’individuo e ne stimola il recupero mor-
fo-funzionale.
Consigliamo di verificare la presenza o meno di Candidosi intestinale in
ogni condizione patologica. Normalmente la sua presenza porta a sviluppare una
sintomatologia depressiva o ansioso-depressiva ma, concomitantemente, la ritro-
viamo anche in forme come l’autismo o patologie infiammatorie degenerative del
SNC (Sclerosi multipla, Sclerosi laterale amiotrofica) o forme irritative simil Epi-
lettiche o esiti neurovascolari. In questi casi si procede in modo analogo con alcune
differenze sia soggettive che legate alla natura del fenomeno in atto. Per la Candida
invitiamo a seguire i protocolli Sanum esistenti che troverete in questo prontuario
in associazione o meno con altri approcci ove necessario. Tali protocolli prevedono
69
 CONCLUSIONI CONCLUSIONI

l’uso di prodotti quali: Albicansan D5 (10 gocce al giorno) + Pefrakehl D5 (10 la di agire sia sull’equilibrio acido base (in quanto acido debole reagisce con acidi
gocce al giorno) + Fortakehl D5 (10 gocce o 1 compressa al giorno) + Sanukehl più forti liberando OH- e diminuendo l’acidità nonché svolgendo un’azione anti-os-
Cand D6 (5 gocce 3 volte al giorno). Albicansan, Fortakehl e Pefrakehl per 1 mese sidante) che sul ciclo di Krebs.
e ri-controllo clinico mentre Sanukehl Cand lo si prescrive di default per almeno Un’alterazione dell’equilibrio Acido-Base compromette irrimediabilmente il
un ciclo di 2 mesi. Per migliorare la compliance del paziente, grazie all'utilizzo di microbiota favorendo l’insorgenza di forme potenzialmente patogene anche se pre-
un solo prodotto, o in caso di localizzazione genitale allora suggeriamo l’uso di senti in bassa carica.
Exmykehl supposte: 1 supposta/die per un ciclo di almeno 2 scatole, cioè 20 giorni
(uso locale o rettale). Exmykehl rappresenta l'associazione di Albicansan+Forta- Un ultimo suggerimento: per la diagnosi di forme L è bene ricordare la pos-
kehl+Pefrakehl. sibilità di contattare laboratori specializzati nell’identificazione sia dei patogeni
classici che delle forme L o CWD (Gut Screening e Microscopia in Campo oscuro).
Ricordiamo tuttavia un aspetto che abbiamo verificato ampiamente in ambito
In questo modo sarà possibile monitorare l’andamento della carica infettiva pre-
clinico e che si riferisce ad ogni patologia o affezione: senza una modificazione die-
sente. Tale possibilità non è possibile nei normali laboratori e quindi forzerebbe a
tetica (es. attenzione all’IG degli alimenti e alla sequenza dei nutrienti nel pasto), una
procedere alla cieca nel contrastare efficacemente la diffusione di forme L o CWD.
adeguata neutro-basificazione, una modificazione dello stile di vita e un adeguato
supporto per una sufficiente espressione psico-corporea nessun tentativo terapeutico
è destinato ad avere successo né durata nel tempo. Può portare sollievo più o meno
temporaneo e comunque legato all’utilizzo dei prodotti di volta in volta prescritti.
Ricollegandoci a quanto scritto precedentemente e relativo al ruolo svolto
dall’Acidosi-Ipossia tissutale, il dato fondamentale è che l’organismo va ripor-
tato in una situazione di buon pH non solo a livello ematico ma soprattutto a
livello della matrice extracellulare dove i processi di acidificazione sono peri-
colosi (specie quando si arriverà ad una trasformazione da sol a gel della matrice
stessa) poiché alterano le vie biochimiche e la comunicazione tra i vari ceppi cellu-
lari oltre a mettere in una condizione di sforzo compensatorio le pompe protoniche
di membrana e costituendo un elemento di vasocostrizione capillare e quindi di
ipossia.
Tutte le condizioni ipossiche vanno combattute ed ostacolate sia in via preven-
tiva che in fase terapeutica per patologia conclamata.
Ogni situazione patologica ha come base un processo di alterazione in senso
ipossico/acidificante e interventi quali una buona respirazione e un’alimentazione
adeguata con prevalenza di frutta e verdura e scarso apporto di carboidrati raffinati/
zuccheri/amidi è fondamentale così come una limitazione dell’apporto proteico
animale.
È fondamentale il monitoraggio del pH anche attraverso la via urinaria come più
sopra descritto e l’uso, peraltro promosso anche in letteratura, di sostanze neutro-ba-
sificanti. Tra queste ricordiamo alcune tra le più semplici: i Bicarbonati e i Citrati.
Solitamente il nostro gruppo utilizza l’Alkimo (che è disponibile in polvere
e/o in compresse ed è un’ottima miscela bilanciata di Bicarbonati e Citrati) con una
posologia che varia a seconda dell’andamento del pH nell’arco della giornata. Uno
dei modi migliori di somministrazione troviamo sia di assumere 1 cucchiaino di
Alkimo o 1 bustina (sciolto in 1 bicchiere di acqua minerale naturale) a partire da
circa 40 min dalla fine del pasto. In questo modo si “sostiene” l’apporto fisiologico
pancreatico andando (come nel caso delle Ipossie-Acidosi) a rinforzarlo.
Nelle patologie tumorali somministriamo Citrokehl in gocce con posologia
variabile a seconda del Paziente. Alla luce di quanto abbiamo esposto l’idea è quel-
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