STMA - farmacologia

Lezione 1

Il termine farmaco deriva dal greco pharmakon, che vuol dire farmaco; la farmacologia è infatti la scienza
che studia le variazioni delle funzioni del nostro organismo in seguito all’assunzione di molecole
farmacologicamente attive. Quando una sostanza ha proprietà medicinali viene chiamata farmaco; secondo
l’oms per farmaco si intende una qualsiasi sostanza usata per modificare o esplorare i sistemi biologici con
un beneficio di chi lo riceve, il farmaco può essere infatti di tipo curativo o diagnostico.
È importante distinguere il farmaco dal veleno:
• il veleno è una sostanza che ha caratteristiche farmacologiche che non apporta un benefico a chi lo
riceve, ma soltanto un’azione tossica. È una sostanza con un coefficiente terapeutico molto
ristretto, e può avere già a dosi molto piccole azioni tossiche.
• Il placebo è una sostanza inerte che si somministra in pazienti in corso di studi clinici per valutare la
componente psicologica del soggetto in modo da non condizionare lo studio. Il placebo potrebbe
non essere completamente inerte in quanto nonostante non contenga principio attivo, gli eccipienti
potrebbero comunque dare reazioni avverse (es. allergie).

Come vengono classificati i farmaci? Secondo vari tipi di classificazioni (proprietà fisiche, chimiche, vie di
somministrazione e bersaglio biologico). La nomenclatura più importante è l’ATC (anatomical therapeutic
chemical classification) utilizzata anche dall’oms-> secondo questo schema, i farmaci si distinguono in base
a dove vanno ad agire (es. apparato digerente, faramaci per il metabolismo, per il sistema nervoso, per il
sangue / apparato cardiocircolatorio ecc).

È importante capire come un farmaco viene somministrato in base alle differenti vie di somministrazione,
come vengono assorbiti, distribuiti, metabolizzati (o meno) e infine eliminati.

Fase iniziale: come fa un farmaco a passare attraverso una membrana?

Le membrane biologiche sono costituite da un doppio layer fosfolipidico e proteine inserite all’interno. Tra i
vari meccanismi di passaggio abbiamo il trasporto attivo, passivo, la diffusione facilitata e processi di
endocitosi.
• TRASPORTO PASSIVO = Passaggio dei farmaci attraverso le membrane secondo gradiente di
concentrazione. Le molecole idrofile di piccole dimensioni (600 d) passano attraverso i pori acquosi
delle proteine (es etanolo), mentre le molecole idrofobe diffondono attraverso il dominio lipidico (i
farmaci sono per la maggior parte molecole organiche voluminose con diversi gradi di
liposolubilità). La diffusione passiva segue il gradiente di concentrazione, non utilizza quindi
energia cellulare, ma è legata a due fattori: la liposolubilità della molecola e il coefficiente di
ripartizione liquido / grasso-> gli elettroliti forti essendo sempre in forma ionizzata non possono
permeare per diffusione, la permeazione di elettroliti deboli in forma non ionizzata dipenderà
invece da: pka e dal pH (grado di ionizzazione), e dal coefficiente ripartizione lipidi/H20 della forma
non ionizzata.

EQUAZIONE DI HENDERSON-HASSELBACH
Questa equazione ci aiuta a capire la dissociazione del farmaco
ad un determinato ph del nostro organismo a secondo del pka
della molecola. La parte che supera la membrana è la parte
indissociata (HA per l’acido e B per la base)-> l’equazione dice
infatti che il pH = al pka + il logaritmo della forma dissociata su
quella indissociata. Questo ovviamente cambia in base al tipo
di farmaco in quanto normalmente gli acidi deboli vengono
assorbiti a livello gastrico e le basi a livello intestinale. Anche a
livello renale si può modulare il ph del mezzo per aumentare o
diminuire l’escrezione del farmaco.
 • DIFFUSIONE FACILITATA = È mediato da una proteina carrier, anche in questo caso non si usa
energia metabolica ma si sfrutta il gradiente di concentrazione della sostanza, quindi se la sostanza
è più concentrata all’interno, tenderà ad entrare (può anche essere bidirezionale).

• TRASPORTO ATTIVO = Si avvale sempre di un carrier, può essere saturabile e bloccabile. È mediato
da ATP quindi utilizza energia cellulare, e di conseguenza può anche andare contro gradiente di
concentrazione della sostanza

• ENDOCITOSI = Consiste nell’invaginazione della membrana che forma una vescicola intorno alla
sostanza, questa va a livello lisosomiale dove viene scissa e in seguito la sostanza viene liberata
all’interno. Può funzionare semplicemente in base all’attivazione della membrana plasmatica
(endocitosi in fase fluida) o anche tramite un sistema recettoriale (endocitosi mediata da
recettore).

VIE DI SOMMINISTRAZIONE
Si possono dividere grossolanamente in due grandi branche: vie enterali (quelle per cui non andiamo ad
alterare la membrana plasmatica) e le vie parenterali (endovenosa, intramuscolare, sottocutanea ecc -> si
introduce il farmaco alterando le barriere fisiologiche).

• Via sublinguale = utile per farmaci che non devono essere metabolizzati velocemente a livello
epatico. L’assorbimento per via sublinguale porta direttamente il farmaco in circolo, a differenza
della via di assorbimento gastrico che invece subito porta il farmaco nella vena portale (primo step
farmaci x via orale -> fegato, effetto di primo passaggio). Quindi per alcuni farmaci come i nitrati, si
preferisce l’assorbimento sublinguale per avere un’azione rapida e completa.
• Via orale = può avere una biodisponibilità ridotta in quanto non tutto il farmaco viene
effettivamente assorbito: una parte viene distrutto dall’acido gastrico a livello dello stomaco, e una
parte può essere persa a livello intestinale. Inoltre tutto l’apparato gastrointestinale può essere
associato ad una scarsa o eccessiva motilità in base a ciò che assumiamo o ai livelli di stress, che
quindi vanno ad alterare la via orale. L’assorbimento intestinale tuttavia è quello maggiore in
quanto abbiamo un’elevata vascolarizzazione ed un elevata superficie (quasi 100 m2 di superficie
assorbente) in cui sono presenti trasportatori attivi, con fagocitosi o pinocitosi (soprattutto per i
grassi). Altre situazioni possono alterare l’assorbimento intestinale, come la modifica del ph
gastrico (ad es. per assunzione di inibitori di pompa), e questo porta allo scarso assorbimento di
alcuni farmaci e al maggior assorbimento di altri (come gli antidiabetici che hanno ph più basico);
allo stesso modo se la motilità intestinale si riduce, i farmaci sono più a contatto a livello gastrico
 con l’acido o enzimi, e di conseguenza verranno degradati più facilmente; la flora batterica
intestinale metabolizza la digossina, quindi l’assenza di flora batterica intestinale (ad es. dovuta da
somministrazione di antibiotici) fa si che si abbia un aumento di concentrazione di digossina a
livello plasmatico con possibili effetti collaterali, oppure fa in modo che certi lassativi non agiscano
in quanto vengono attivati dalla flora batterica ecc.
• Via polmonare = importante soprattutto per farmaci gassosi e in ambito dell’anestesia. I polmoni
hanno un’elevatissima superficie assorbente, un sottile spessore (soprattutto a livello della parete
alveolare) e un elevato flusso plasmastico; l’assorbimento dipende dal coefficiente di ripartizione
sague / aria del farmaco che è legato a: concentrazione del farmaco nell’aria inspirata, al suo
coefficiente di ripartizione e alla soli utile plasmatica. 2 casi : coefficiente ripartizione basso (scarsa
solubilità plasmatica) -> l’assorbimento aumenta all'aumentare della gittata cardiaca; coefficiente
ripartizione alto (elevata solubilità plasmatica) -> l’assorbimento aumenta all'aumentare della
ventilazione polmonare.
• Vie iniettive = la più importante è la via endovenosa, quella che fa superare completamente
l’assorbimento e che da una biodisponibilità del 100%, tuttavia può essere pericolosa in quanto in
caso di reazioni avverse non si può in alcun modo fermare il farmaco. Utile in casi emergenza,
permette di regolare la dose in base alla risposta. Adatta a somministrazioni di grandi volumi e di
sostanze irritanti se opportunamente diluite, inadatta invece per soluzioni oleose e sostanze
insolubili.
• Via cutanea = utilizzata per somministrazioni locali (unguenti e pomate) o sistemiche (es. cerotti
transdermici che danno una somministrazione lenta e costante nel tempo).
• Vie mucosali = vie minori (es. a livello dell’occhio -> colliri; via vaginale, via nasale ecc). Una parte
del farmaco può sempre essere assorbito a livello sistemico e dare effetti collaterali.

BIODISPONIBILITÀ
Quantità di farmaco che riesce a raggiungere il bersaglio terapeutico intatta, senza essere stata
metabolizzata e modificata. Risulta massima nella via endovenosa, e minore nelle altre vie.

La biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale è

il rapporto tra l'area calcolata per la via orale e l'area calcolata
per la via endovenosa. Per la somministrazione per la via orale
abbiamo una curva iperbolica, con una prima fase di
assorbimento che aumenta di livello, per poi discendere nella
fase di eliminazione. Al contrario nella via somministrazione
endovenosa abbiamo una biodisponibilità massima a tempo 0
che decade man mano fino all’escrezione completa del
farmaco.

DISTRIBUZIONE
Gli organi nei quali si ha la più rapida distribuzione dei farmaci entrati in circolo sono: il cuore, il cervello, il
fegato e i reni (ovvero gli organi maggiormente irrorati). In seguito si ha una distribuzione più lenta nei
muscoli e nel sistema adiposo. Determinati farmaci possono avere un particolare tropismo per certi organi
che diventano dei veri e propri siti di deposito: se il sito di deposito è lo stesso del bersaglio abbiamo un
ottima azione, ma si può avere anche un effetto tossico; al contrario se sito di deposito e bersaglio non
coincidono, possiamo avere una maggiore emivita del faramco (es barbiturici con tropismo per il tessuto
adiposo-> vengono rilasciati lentamente nel tempo).
VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE
Parametro farmacocinetico che esprime il volume in cui si sarebbe distribuito il farmaco se avesse
raggiunto nei compartimenti extraplasmatici la stessa concentrazione che ha nel plasma. È un parametro
fittizio: i farmaci si distribuiscono in base alle loro caratteristiche chimico-fisiche (farmaci che riescono a
penetrare-> alto colume di distribuzione; farmaci con particelle grandi che non riescono a penetrare->
basso volume di distribuzione).
• VAD = dose farmaco x concentrazione plasmatica.

Ci sono fattori che possono modificare il volume di distribuzione di un farmaco e la quantità di acqua totale:
nei bambini la quantità di acqua è maggiore, si riduce negli adulti e ancor di più negli anziani-> si riduce
l’acqua e anche il vad.

LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE

Oltra alla distribuzione nei vari organi e tessuti, è importante considerare anche il legame faramco-
proteico. Non tutti i farmaci si legano alle proteine, altri farmaci invece si legano in maniera molto forte (es.
warfarin). Quando un farmaco è legato a proteine, non può agire, non può essere metabolizzato e non può
essere escreto. Le proteine che giocano un ruolo importante sono l’albumina (che lega farmaci acidi pur
essendo carica negativamente), lipoproteine acide (che legano farmaci più basici) e altri tipi di lipoproteine.
Situazioni di danno epatico possono alterare questo legame in quanto non avviene la produzione di
proteine.

I farmaci si distribuiscono nei vari tessuti in base alla permeabilità dei capillari, ci sono dei punti in cui i
capillari sono difficilmente permeabili, soprattutto la barriera emato-encefalica che è quella più
“resistente”, così come la placenta, la membrana che avvolge i testicoli ecc. Inoltre su queste barriere
esistono trasportatori come la glicoproteina P che serve ad escludere sostanze tossiche.
 • L'endotelio capillare e il rivestimento astrocitario costituiscono la barriera emato-encefalica. La
velocità di penetrazione nel cervello è bassa per i farmaci altamente legati alle proteine e può
essere talmente bassa per le forme ionizzate degli acidi e delle basi deboli da risultare praticamente
nulla.
• La placenta è più permeabile della barriera emato-encefalica in quanto deve permettere uno
scambio tra il sangue fetale e il sangue della donna-> molti farmaci riescono a passare dalla madre
al bambino. Inoltre si può avere l’intrappolamento ionico perché il pH del liquido fetale è diverso da
quello del sangue della madre (soprattutto per i farmaci basici che entrano, si dissociano e
rimangono all’interno).

METABOLISMO DEI FARMACI

Fase importante ma che non avviene necessariamente -> un farmaco può essere bersaglio degli enzimi
epatici oppure può essere eliminato intatto, così come è stato somministrato. Inoltre non è detto che il
metabolismo inattivi il farmaco, potrebbe infatti trasformare un profarmaco in un farmaco attivo o anche
trasformare un farmaco in una sostanza tossica

1. Esempio eroina trasformata in morfina-> farmaco attivo e metabolita attivo; oppure in caso di
antidepressivi alcuni metaboliti possono avere un emivita maggiore del complesso iniziale.
2. Farmaco trasformato in metabolita tossico-> caso del paracetamolo che viene trasformato
nell’imina, un benzochinone, che solo grazie alle riserve di glutatione epatico viene
neutralizzato-> se si eccede con la dose di paracetamolo le riserve di glitatione terminano, e
non essendoci possibilità di ripristinarle si va in contro a tossicità epatica.
3. Alcuni farmaci possono anche essere attivati come ad esempio l’enalapril (aceinibitore) che
viene trasformato in enalaprilato.

Le biotrasformazioni (metabolismo) dei farmaci sono reazioni di tipo enzimatico classificate in:
1. Reazioni di fase 1 = legata ai citocromi (i citocromi sono una grandissima famiglia a cui sono dovute
le reazioni di ossidoriduzione a livello epatico; si trovano nel bilayer fosfolipidico; sono formati da
emeproteina (che ha come gruppo reattivo l’ato di ferro) e la flavoproteina (che lo aiuta nella
somministrazione della parte energetica); fase di funzionalizzazione-> si inseriscono dei gruppi
funzionali (gruppi amminici, alcolici, carbossilici) che possono essere il bersaglio della fase 2.
2. Reazioni di fase 2 = fase di coniugazione-> ai gruppi precedenti si vanno a legare molecole
(amminoacidi, glutatione, acido glucuronico) per formare dei composto coniugati più grossi e più
facilmente eliminabili o a livello renale o a livello biliare. Qui troviamo fasi come la
GLICURONOCONIUGAZIONE: a livello intestinale, la flora batterica, è in grado di scindere il legame
tra il farmaco e l’acido glucuronico-> il farmaco si trova nella forma attiva libera e può essere
riassorbito-> questo circolo tra fegato, escrezione biliare, l’intestino e il riassorbimento prende il
nome di circolo entero-epatico che gioca positivamente sull’emivita dei farmaci che hanno questo
tipo di metabolismo. Altre reazioni sono CONIUGAZIONE CON AMMINOACIDI o con GLUTATIONE.
Tutte le trasformazioni epatiche servono per fare in modo che il faramco diventi meno lipofilo e più
facilmente eliminabile.

EMIVITA
Tempo necessario affinché la concentrazione del farmaco si dimezzi
• Ad esempio: IL PROZAC (fluoxelina) ha un'emivita variabile da 1 a 3 giorni; il suo metabolita
principale (norfluoxetina) è più attivo ed ha un'emivita di 7-15 giorni.

Ci sono tanti fattori che possono alterare il metabolismo di un farmaco:

• Genetici (i citocromi sono polimorfici, e i polimorfismi possono andare o ad aumentare o ad
annullare l’azione del citocromo)
• Ambientali
• Dietetici
• Farmacologici
• Patologici
• Legati all'età (il bambino, sia nato prematuro che neonato, ha un ridotto metabolismo epatico;
l’anziano ha una ridotta massa epatica con una riduzione delle reazioni di fase 2)
• Legati al sesso (la donna ha sistemi di metabolismo a livello gastrico inferiori a quelli dell’uomo: es.
alcol deidrogenasi che è quasi assente nella donna, e l’assunzione di etanolo sarà completa a livello
gastrico nella donno mentre nell’uomo verrà metabolizzato già a a lievllo instestinale).

INDUZIONE ED INIBIZIONE ENZIMATICA

Sia farmaci che sostanze che assumiamo con la dieta, possono andare a modificare i citocromi in due modi:
• stimolando gli epatociti a trascrivere più molecole di citocromo aumentando così la
metabolizzazione dei farmaci
• legandosi alla proteina e inibendola impedisce il metabolismo degli altri farmaci.
Con l’INDUZIONE abbiamo maggiore metabolismo e quindi un’inefficacia terapeutica a meno che non si
aggiusta il dosaggio. L’effetto di un induttore non si manifesta subito, ma dopo un periodo di latenza di
circa 5/6 giorni, perché deve avere il tempo di stimolare e produrre le proteine; quando si smette di
introdurre l’induttore, l’effetto viene mantenuto per un determinato periodo di tempo per poi andare a
scemare.

L’INIBIZIONE è il contrario: blocco il metabolismo e quindi posso avere effetti tossici da parte di farmaci che
non vengono metabolizzati. L’inibizione si ha immediatamente, quindi quando raggiungo la concentrazione
efficace del farmaco, ho il blocco epatico; quando tolgo l’inibitore si ripristina l’effetto. Tra gli inibitori
abbiamo diversi farmaci (cimetidina e ketoconazolo) e anche sostanze naturali (succo di pompelmo-> mai
assumere farmaci e bere succo di pomplemo in quanto quest’ultimo è un forte inibitore di CYP3A4 e si può
avere tossicità del farmaco assunto).
FARMACOGENETICA

I polimorfismi possono far classificare una popolazione

in 4 gruppi diversi: poveri metabolizzatori, intermedi,
estensivi ed ultrarapidi. I più importanti sono i gruppi
estremi in quanto un soggetto povero metabolizzatore
dovrà ipoteticamente assumere mezza dose base del
farmaco, mentre un soggetto ultrarapido dovrà
aumentate il dosaggio. Per alcuni farmaci, in particolare
per i chemioterapici, si effettuano dei saggi genetici per
capire come il sogetto potrebbe rispondere alla terapia
in base al gruppo di cui fa parte.

ELIMINAZIONE DEI FARMACI

La concentrazione di un farmaco è completamente annullata

dopo circa 10 emivite. L’escrezione può essere di tipo urinaria,
fecale, polmonare (per farmaci gassosi, etanolo) o tramite
secrezioni-> la via escretoria principale è quella renale seguita
dalla via biliare.
Per quanto riguarde il rene abbiamo 3 punti fondamentali:
1. FILTRAZIONE GLOMERULARE nella capsula di bowman
2. SECREZIONE nel tubulo prossimale
3. RIASSORBIMENTO nel tubulo distale

1. Fase della filtrazione glomerulare-> tutti i farmaci legati a proteine plasmatiche rimangono nel
plasma e non vengono filtrate; solo lo spiazzamento del legame può far eliminare maggiormente il
farmaco.
2. Per la secrezione abbiamo una serie di trasportatori (OTP) per anioni o cationi. Molto farmaci
vengono escreti anche se sono legati a proteine plasmatiche o anche se la loro concentrazione non
è molto elevata; l’unico problema in questo caso può essere la competizione tra farmaco-farmaco o
farmaco-sostanza endogena (esempio probenecid-> aumento emivita antibiotici e blocca la
permanenza a livello renale di antivirali aumentantone l’escrezione e diminuendone la tossicità).

3. I farmaci che sono stati eliminati nella preurina, possono essere riassorbiti. Qui è importante il
ruolo del pH: possiamo modificarlo tramite sostanze che lo acidificano o alcalinizzano a seconda se
vogliamo un escrezione maggiore di un farmaco basico o acido. PH acido-> maggior escrezione di
basi (anfetamina); pH basico-> maggior escrezione di acidi deboli (barbiturici). Importante è anche
il pka.
CLEARANCE
Volume di plasma filtrato nell’unità di tempo. A livello renale,
• se la clearance è < di 130 ml/min il filtrato è in parte riassorbito
• se la cl è = 0 il filtrato è completamente riassorbito
• se la cl è > 650 il filtrato non è riassorbito, concorre con quella epatica.

Eliminazione nel latte materno = quando si allatta bisogna fare attenzione ai farmaci che si assumono
perché il pH del latte materno è 6.5 (leggermente più acido di quello plasmatico della madre), di
conseguenza i farmaci basici passano nel latte, vengono dissociati e quindi somministrati ai bambino.