FARMACOLOGIA GENERALE

-Farmacocinetica (PK): studio dei fattori che determinano la quantità di

farmaco presente nei vari distretti dell’organismo, in tempi diversi dopo la
somministrazione (studio di ciò che l’organismo fa al farmaco)

-Farmacodinamica (PD): studio degli effetti biochimici e del meccanismo

d’azione dei farmaci (studio di ciò che il farmaco fa all’organismo)

ASSORBIMENTO DEI FARMACI

Passaggio di un farmaco dal sito di somministrazione al torrente circolatorio
(no assorbimento in aso di somministrazione endovenosa)

VIE DI SOMMINISTRAZIONE

PARENTERALE: ENTERALE: ALTRE VIE:

-endovenosa -orale -topica
-intramuscolare -rettale -inalatoria
-sottocutanea -sublinguale

ENDOVENOSA: (NO effetto di primo passaggio perché vengono direttamente

immessi nella circolazione)
-il farmaco è somministrato direttamente in circolo
-usata in casi di emergenza
-l’introduzione deve essere lenta
-non si possono somministrare sostanze oleose
-possono essere introdotti grossi volumi
POSSIBILI COMPLICANZE:
effetti tossici improvvisi: somministrazione troppo rapida
infezioni: materiali e/o composti non sterili

INTRAMUSCOLARE:
-assorbimento rapido per le soluzioni acquose
-gli effetti compaiono dopo 10-30 min
-assorbimento lento per farmaci sospesi in soluzione oleose
-si possono usale volumi fino a 5 ml
-usata per somministrare sostanze oleose

SOTTOCUTANEA:
-assorbimento rapido per sostanze acquose
-assorbimento lento per farmaci in soluzione oleosa
-su usa per somministrare farmaci insolubili e per il pellets solidi
-si possono somministrare piccoli volumi (fino a 2 ml)

ORALE: (I farmaci presi per via orale subiscono un effetto di PRIMO

PASSAGGIO)
-assorbimento variabile (gli effetti compaiono dopo 40-60 min)
-è la via più economica e sicura
-il paziente deve essere seguito e collaborante
EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO: è un processo subito dal farmaco in
particolarmodo se somministrato per via orale che consiste in reazioni di
modificazione del farmaco (ossidazioni) fino ad arrivare alla circolazione pre-
sistemica poi arrivare nel fegato tramite la vena porta ed essere metabolizzato
da esso e poi andare in circolazione sistemica.

RETTALE:
-assorbimento variabile e incompleto
-affetto più rapido rispetto alla via orale
-parziale effetto di primo passaggio

SUBLINGUALE:
-assorbimento rapido
-l’effetto compare dopo pochi minuti
-usato in emergenza
-non c’è effetto di primo passaggio
-alto rischio di effetti collaterali

INALATORIA:
i farmaci possono essere somministrati sotto forma di gas o di aerosol e
possono essere destinati ad un uso topico o sistemico.
L’assorbimento è molto rapido data la grande estensione della superficie
assorbente e la stretta vicinanza tra epitelio alveolare ed endotelio capillare.

ASSORBIMENTO POLMONARE:
-importante dal punto di vista tossicologico
-alta superficie di scambio alveolare: 100-200 m² nell’uomo
-epitelio alveolare monostratificato e sottile
-ampia superficie capillare
(Assorbimento molto efficiente per gas e vapori)

AEROSOL: sospensioni di polveri e liquidi

-deposizione
-il punto di deposizione delle particelle in sospensione lungo l’albero
respiratorio dipende dalla loro velocità di sedimentazione e quindi dalla
dimensione delle particelle.
-tanto più piccole sono le particelle tanto più in profondità penetrano
dell’albero respiratorio

le particelle con diametro >5 di depositano soprattutto nella regione

nasofaringea, particelle con diametro compreso tra 2-5 si depositano
maggiormente della regione tracheo-bronchiale, quelle con diametro -1 negli
alveoli.

VIA TOPICA:
-effetti locali su cute, occhi, naso, gola, superficie vaginale (farmaci applicati su
punti di interesse)
VIA TRANSCUTANEA:
-applicazione di farmaci sulla cute per avere effetti sistemici
-assorbimento molto lento
-non c’è effetto di primo passaggio
-durata di azione prolungata

ASSORBIMENTO TRANSCUTANEO:
-varia in funzione della permeabilità dello strato corneo
-la permeabilità è maggiore nelle zone dove lo strato corneo è più sottile
-l’idratazione aumenta la permeabilità

MECCANISMI DI PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LA MEMBRANA

PLASMATICA:
A- diffusione passiva: il passaggio è regolato dal grado di lipofilia del farmaco
B- diffusione attraverso canale
C- diffusione mediata da trasportatore (trasporto attivo)
D- endocitore in fase
E- endocitosi mediata da recettore

DIFFUSIONE PASSIVA:
E’ la modalità più frequente di passaggio dei farmaci attraverso le membrane,
avviene sempre secondo gradiente di concentrazione.
E’ direttamente proporzionale al gradiente di concentrazione e alla superficie
della membrana e inversamente proporzionale allo spessore della membrana.
E’ tanto più rapida e completa quanto più il farmaco è liposolubile. Non
richiede consumo di energia. Non è selettiva.
La maggior parte dei farmaci viene assorbita per DIFFUSIONE PASSIVA
seguendo la Legge di Fick.

La capacità di un farmaco di attraversare la membrana cellulare per diffusione

passiva dipende dal suo coefficiente di riparazione olio/acqua, un parametro
che permette di valutarne il grado di idro-ipofilia

COEFFICIENTE (farmaco) nella fase oleosa

=
RIPARTIZIONE (farmaco) nella fase acquosa

D = P oleo/acquosa
Quando il coefficiente di ripartizione è superiore a 1, il farmaco è lipofilo,
quando è inferiore a 1 il farmaco è idrofilo.
Il coefficiente di ripartizione si avvicina a 0 per i farmaci molto idrofili.

Un farmaco passa attraverso la membrana più rapidamente se è privo di carica

- per un acido debole (aspirina) la forma priva di carica HA può attraversare le
membrane, mentre A non passa
- per una base debole, la forma priva di carica B passa, mentre la forma carca
BH+ non passa.
PASSAGGIO ATTRAVERSO CANALI DI MEMBRANA
Acqua attraverso le acquaporine
Avviene attraverso i pori idrofili presenti nella porzione proteica della
membrana o. più spesso, attraverso i pori presenti tra cellula e cellula. È
proporzionale al gradiente di concentrazione o al gradiente elettrico o al
gradiente di pressione osmotica.
E’ tanto più completa quanto più il farmaco è idrosolubile.
Non richiede consumo di energia da parte della cellula.
Non è selettiva (non dipende dal tipo di farmaco ma solo dalle sue
caratteristiche fisico-chimiche e dalle sue dimensioni).

DIFFUSIONE FACILITATA DI UN FARMACO ATTRAVERSO LE MEMBRANE

CELLULARI (carrier)
-avviene secondo gradiente di concentrazione
-non è strettamente legata al gradiente di concentrazione
-non di pende dal grado di lipo o idrosolubilità del farmaco
-non richiede consumo di energia da parte della cellula
-richiede la presenza di trasportatori
-è selettiva
-è antagonizzante da parte di farmaci affini
-è saturabile

TRASPORTO ATTIVO DI UN FARMACO ATTRAVERSO LE MEMBRANE

CELLULARI
-avviene anche contro gradiente di concentrazione
-non dipende dal grado di lipo o idrosolubilità del farmaco
-richiede consumo di energia da parte della cellula
-richiede la presenza di particolari molecole proteiche dette trasportatori
-è selettivo
-è saturabile
-è antagonizzabile

La velocità dell’assorbimento varia a seconda della via di somministrazione

utilizzata.
Il picco di concentrazione plasmatica dipende dalla velocità di assorbimento.
Più lento è l’assorbimento più basso è il picco plasmatico.

BIODISPONIBILITÀ DI UN FARMACO
(percentuale di farmaco che è reso disponibile all’organismo)
si definisce biodisponibilità la frazione di farmaco non modificato che
raggiunge la circolazione sistemica a seguito di somministrazione attraverso
qualsiasi via, rispetto alla somministrazione endovenosa della stessa dose di
un farmaco. Endovenosa 100% intramuscolare <100% sottocutanea <100%
orale <100% rettale <100% inalatoria <100% transdermica <100%
AUC
-L’entità dell’assorbimento è la quntità di sostanza che viene effettivamente
assorbita: tale quantità non può essere misurata direttamente.
-un indice dell’entità è l’area sotto la curva (AUC) del grafico di concentrazione
tempo.
BIODISPONIBILITA’: frazione di dose ingerita che accede alla circolazione
sistemica. Può essere bassa per assorbimento incompleto o perché il farmaco
viene metabolizzato nell’intestino o nel fegato prima di raggiungere la
circolazione sistemica.
BIOEQUIVALENZA: implica che se una formulazione di un farmaco viene
sostituita con un’altra non si dovrà riscontrare alcun effetto indesiderato e/o
imprevisto.

ASSORBIMENTO
L’entità e la velocità di assorbimento di un farmaco dipendono essenzialmente
dalla:
-via di somministrazione
-forma farmaceutica
-liposolubilità del farmaco
-per la via orale dal pH dell’ambiente e dalla costante di dissociazione del
farmaco (pKa)

Ordine decrescente delle principali vie di somministrazione in

relazione alla velocità ed entità dell’ASSORBIMENTO
1 endovenosa (non c’è fase di assorbimento)
2 inalatoria
3 sublinguale
4 sottocutanea
5 intramuscolare
6 intradermica
7 rettale
8 orale

FARMACI E CIBO
In generale la somministrazione di un farmaco per os lontana dai pasti
comporta un assorbimento più rapido e completo.
Alcuni farmaci possono interagire con determinati alimenti. Ad esempio alcuni
antibatterici si legano al calcio contenuto nel latte e questo impedisce il loro
assorbimento.
Per somministrazione prima dei pasti si intende da 30 a 0 minuti prima del
pasto. Per somministrazione dopo i pasti si intende entro 30 minuti dopo il
pasto. Per somministrazione lontana dai pasti si intende 3-4 ore prima o dopo il
pasto.

Un farmaco passa attraverso la membrana più velocemente se è privo

di carica:
-per un acido debole, la forma priva di carica HA può attraversare le
membrane, mentre A non passa.
-per una base debole, la forma prima di carica B passa, mentre la forma carica
BH+ non passa.
 SITI DI DEPOSITO CELLULARE

I farmaci possono
legarsi anche con ESEMPI
Si possono cosìDI TROPISMO:
costituenti cellulari -tetracicline(antibatterici)
avere dei siti di
tissutali quali depositoverso il tessuto osseo
a livello
proteine, fosfolipidi, -tiopentale(anestetico)
di alcuni tessuti
nucleoproteine verso il tessuto adiposo
nei cui confronti
-clorochina(antimalarico)
un farmaco ha
verso il fegato
un particolare
TROPISMO-amiodarone(antiaritmico)
verso la tiroide

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI

Passaggio del farmaco dal sangue ai tessuti mediante il superamento
delle membrane biologiche

1 FASE: il farmaco raggiunge gli organi maggiormente irrorati (cervello, cuore,

fegato, reni)
2 FASE: graduale passaggio del farmaco dagli organi più vascolarizzati verso i
muscoli, i visceri, la cute, il tessuto adiposo.

La distribuzione dipende da:

FLUSSO EMATICO (cervello, fegato, mucoso, adipe)
PERMEABILITA’ CAPILLARE REGIONALE (cervello, fegato)
LEGAME DEL FARMACO CON LE PROTEINE PLASMATICHE (sequestro del
farmaco nel torrente circolatorio)
CAPACITA’ DEL FARMACO DI PASSARE LE MEMBRANE

I farmaci in seguito al processo di distribuzione possono formare legami chimici

con:
proteine dei tessuti: recettori, albumina, a1-glicoproteina acida-
proteine ematiche: il plasma contiene più di 60 proteine, ma di queste tre in
particolare sono coinvolte nel legame con i farmaci: albumina, a1-glicoproteina
acida, lipoproteine.

LEGAME FARMACO-PROTEINA
 A1-GLICOPROTEIA LIPOPROTEINE:
ACIDA: PROTEINA DEL STRUTTURE LIPO-PROTEICHE
SANGUE CHE CHE ASSICURANO IL
PRESENTA UNA TRASPORTO DI LIPIDI
ELEVATO CONTENUTO (COLESTEROLO E
IN CARBOIDRATI. I TRIGLICERIDI) NEL
SUOI LIVELLI TORRENTE CIRCOLATORIO.
AUMENTANO IN CASO FARMACI NEUTRI O BASICI SI
DI INFIAMMAZIONE E LEGANO COMUNEMENTE
Legame farmaco-
proteico DI INFEZIONI. LEGA ALLE LIPOPROTEINE.
Solo il farmaco libero e FARMACI BASICI
in grado si uscire dal torrente circolatorio e di
distribuirsi ai tessuti.
-due farmaci possono competere per lo stesso sito di legame (fenomeno dello
spazzamento)
Conseguenze cliniche se il farmaco ha un basso indice terapeutico.

Le proteine plasmatiche fungono da sede di accumulo del farmaco.

-il legame farmaco proteico rallenta la distribuzione ai tessuti e l’escrezione del
farmaco dall’organismo: solo il farmaco libero può essere distribuito ed
eliminato.
-lo spazzamento di un farmaco può portare ad un incremento dell’azione del
farmaco, con possibile tossicità.

FATTORI CHE INFLUENZANO LA DISTRIBUZIONE DEI FARMACI

-età
-sesso: nella donna l’albumina può presentare una ridotta affinità per alcuni
farmaci (diazepam, nitrazepam)
-gravidanza: riduzione dell’affinità dell’albumina di legare farmaci (salicilati,
diazepam)
-razza: cinesi e iraniani presentano una ridotta
FATTORI CHE INFLUENZANO LA DISTRIBUZIONE DEI FARMACI
-neonato: ridotta concentrazione di albumina e a1-glicoproteina acida;
persistenza dell’albumina fetale che presenta una ridotta affinità per i farmaci.
-anziano: diminuiscono i livelli di albumina, ma non di a1-glicoproteina acida.

SITI DI ACCUMULO DEI FARMACI

In seguito al processo di distribuzione il farmaco può accumularsi in diversi
compartimenti dell’organismo legandosi a specifiche proteine dei tessuti o ad
altri costituenti dei tessuti stessi (calcio nelle ossa)
CONSEGUENZE:
-effetto terapeutico
-effetto tossico: in caso di sovradosaggio o di disfunzioni degli organi deputati
al metabolismo e alla eliminazione del farmaco.

SITI DI ACCUMULO DEI FARMACI:

-proteine plasmatiche: un farmaco legato alle proteine plasmatiche può essere
considerato un farmaco accumulato; si riduce pertanto la concentrazione di
farmaco libero di distribuirsi ai tessuti e quindi al sito d’azione.
-tessuto adiposo: farmaci liposolubili come i tirobarbiturici possono accumularsi
nel tessuto adiposo
-tessuto osseo: le tetracicline (antibiotici) formano complessi con il calcio e
vengono incorporate nei tessuti in via di sviluppo: irregolarità nella crescita di
ossa e denti.

SITI DI ACCUMULO DEI FARMACI (SNC)

-farmaci idrofili e/o ionizzati: difficilmente giungono dal torrente circolatorio al
tessuto celebrale, a meno che non usufruiscano di sistemi di trasporti specifici.
-farmaci lipofili: giungono nel SNC per diffusione passiva dove possono
accumularsi.
-ormoni peptidici: diffondono nel SNC tramite meccanismi di endocitosi
mediata da recettore.

VOLUME DI DISTRIBUZIONE
-è il parametro che mette in relazione la concentrazione di un farmaco nel
plasma alla quantità totale di farmaco nell’organismo.

E’ definito come il rapporto tra quantità di farmaco presente nell’organismo e

la sua concentrazione nel plasma.

Vd= D/Cp unità di misura: L/kg

D: dose somministrata (mg/kg)

Cp: concentrazione plasmatica al tempo t0 (mg/L)

UNITA’ DEL VOLUME DI DISTRIBUZIONE:

-distribuzione di un farmaco nell’organismo
-pianificazione di uno schema posologico

Distribuzione di un farmaco nell’organismo

Il Vd è determinato dalla ‘’forza relativa di legame’’ del farmaco ai componenti
tissutali, rispetto alle proteine plasmatiche.
Se un farmaco è legato molto saldamenti dai tessuti e non dal sangue , la
maggior parte del farmaco nell’organismo verrà trattenuto nei tessuti e ne
resterà molto poco nel plasma.

FATTORI CHE INFLUENZANO LA VELOCITA’ DI DISTRIBUZIONE

La velocità di distribuzione può essere limitata dalla perfusione e/o dalla
permeabilità locali.
La permeabilità del letto vascolare per un farmaco è diversa a seconda del
distretto irrorato.

LA BARRIERA EMATOENCEFALICA
L’endotelio dei vasi cerebrali ha caratteristiche morfologiche e funzionali che
permettono la realizzazione della barriera ematoencefalica che impedisce
l’ingresso nel liquido interstiziale di qualunque sostanza incapace di diffondere
liberamente attraverso le membrane.

METABOLISMO DEI FARMACI

Per essere assorbiti e distribuiti ai vari distretti dell’organismo i farmaci devono
possedere caratteristiche fisico-chimiche che sono diverse da quelle che ne
favoriscono l’eliminazione.
La lipofilia e l’assenza di cariche elettriche facilitano l’assorbimento, ma sono
caratteristiche sfavorevoli per l’eliminazione che viene favorita se la sostanza
possiede caratteristiche idrofile. E’ quindi necessario che l’organismo provveda
alla trasformazione delle molecole lipofile in idrofile modificandone la struttura.

BIOTRASFORMAZIONE DI FARMACI:
ha un’importanza fondamentale per la cessazione della loro attività biologica e
per l’eliminazione dall’organismo. Generalmente le reazioni di
biotrasformazioni danno origine a composti più polari, metaboliti inattivi che
vengono più facilmente escreti dall’organismo.
La durata di azione del DIAZEPAM dipende quindi da quale dei due composti

La benzodiazepina diazepam genera due metaboliti dotati della stessa attività

farmacologica: OXAZEPAM e NORDIAZEPAM

viene generato dal corredo di enzimi del paziente.

METABOLITI TOSSICI: l’esempio del paracetamolo

il PATACETAMOLO è un fans che viene biotrasformato in un metabolita tossico,
il parabenzochinone. se il paracetamolo viene somministrato a dosi
terapeutiche il metabolita tossico viene coniugato con il glutatione ed
eliminato.
Se il paracetamolo viene somministrato a dosi troppo alte il metabolita tossico,
dopo aver saturato tutto il glutatione disponibile, si lega alle proteine e causa
epatotossicità.

PROFARMACI
Vi è la possibilità che un farmaco non sia di per se attivo ma che lo diventi
dopo la biotrasformazione. Nel caso dei profarmaci l’attività farmacologica
dipende dalle capacità metaboliche dell’individuo.

REAZIONI DI BIOTRASFORMAZIONE

ASSORBIMENTO METABOLISMO ELIMINAZIONE

Fase 1 fase 2
 Farmaco metabolita coniugato

Sono reazioni di fase 1: ossidazione, riduzione, idrolisi, idratazione.

Sono reazioni di fase 2: la glicuronoconiugazione, l’acetilazione, la
coniugazione con il glutatione.

IDUZIONE FARMACO-METABOLITA
Una caratteristica degli enzimi epatici è che la loro sintesi e attività possono
aumentare in seguito a somministrazione ripetuta di sostanze come farmaci
pesticidi, sostanze chimiche di origine industriale e alimenti (etanolo)
L’induzione farmaco-metabolita si traduce in una accelerazione del
metabolismo e in una riduzione dell’azione farmacologica non solo della
sostanza induttrice ma anche di farmaci somministrati contemporaneamente
all’induttore.

FARMACI CHE INIBISCONO IL METABOLISMO

Inibitori Farmaci il cui metabolismo viene inibito

Cloramfenicolo, Dicumarolo, tolbutamide
isoniazide
Cimetidina Clordiazepossido, diazepam, warfarin
Dicumarolo Fenitoina
Chetoconazolo Ciclosporina
nortriptilina Antipirina

Negli anni 50’ ci furono le prime osservazioni cliniche di differenze genetiche

nella risposta dei farmaci. La variabilità genetica può influenzare sia la
farmacocinetica che la farmacodinamica dei farmaci.

PRINCIPALI FATTORI RESPONSABILI DELLA VARIABILITA’ NEL METABOLISMO DEI

FARMACI
-polimorfismi genetici (variazioni a livello dei geni presenti in < 1%
popolazione)
-stati fisiologici (età sesso)
-stati patologici
-induzione o inibizione da farmaci concomitanti o fattori ambientali

ELIMINAZIONE DEI FARMACI

L’eliminazione di un farmaco avviene per escrezione e/o per biotrasformazione.
Posso essere escreti: il farmaco modificato i suoi metaboliti.

Le principali vie di escrezione sono: VIA RENALE – VIA BILIARE

EMIVITA DEI FAMRACI

Si definisce emivita dei farmaci o tempo di dimezzamento il tempo
necessario perché la concentrazione del farmaco nel plasma si dimezzi.
Il valore di emivita, esprime l’efficienza dei processi di eliminazione. È
indipendente dalla concentrazione del farmaco e dipendente unicamente dalla
funzionalità dei sistemi di eliminazione.
(i farmaci con emivita breve sono eliminati rapidamente mente il farmaci con
emivita lunga sono eliminati lentamente e restano a lungo nell’organismo).
Ogni farmaco ha un proprio emivita e può variare.

CLEARANCE
Con il termine clearance (Cl) si intende il fattore che predice la velocità di
eliminazione di un farmaco in rapporto alla sua concentrazione.

Cl = V eliminazione/C

V eliminazione = Cl . C

Se il sistema non è saturato, la velocità di eliminazione dipende dalla dose.

Se il sistema è saturato (alte dosi) si raggiunge una concentrazione costante e
la V di eliminazione diventa costante.

La Cl è data dal prodotto tra frazione eliminata nell’unità di tempo e il Vd.

RECETTORI NICOTINICI MUSCOLARI

Localizzazione: giunzione neuromuscolare
funzione: depolarizzazione di placca, contrazione muscolare
composizione: a1, b1, d, gs, e
meccanismi molecolari: apertura del canale e ingresso del Na+
agonisti: Ach, Feniltrimetilammonio

usi terapeutici dei bloccanti neuromuscolari:

-per ottenere il rilassamento muscolare durante gli interventi chirurgici (primi
muscoli: occhio).

RECETTORI NUCOTINICI NEURONALI

Stimolazione:
-Sistema simpatico
-Parasimpatico

L’azione dipende dal tono dominante in quella sede (simpatico o

parasimpatico)

NICOTINA
Effetti complessi dipendenti dalla dose: tachicardia, ipertensione, aumenta
salivazione e sudorazione stimolazione SNC, morte per blocco respiratorio.

Localizzazione: gangli SNA, midollare del surrene; SNC

Funzione: trasmissione gangliare, secrezione di catecolamine dal surrene
Meccanismi molecolari: apertura del canale e ingresso del sodio
Agonisti: Ach, nicotina, dimetilfenilpiperazinio

DEPRESSIONE

La depressione è un disturbo dell’umore che comporta la perdita di interesse o

piacere per le comuni attività della vita.

DISTURBI DEPRESSIVI
Disturbo depressivo maggiore: uno o più episodi depressivi maggiori
Disturbo distimico: umore depresso ogni giorno

La depressione a volte è associata al disturbo bipolare: uno o più episodi

maniacali o misti generalmente accompagnati da episodi depressivi maggiori.

Altri disturbi possono essere: disturbo dell’umore dovuto a condizione medica

generale, oppure, disturbo dell’umore dovuto a consumo di sostanze.

DEPRESSIONE RELATIVA Facilmente curabile

(o secondaria) perché se ne
conosce la causa

Difficilmente curabile perché

DEPRESSIONE DEPRESSIONE MAGGIORE non è legata a fattori esterni:
(o endogena) tipica nel periodo giovanile
 Di norma si fa un’alternanza di
DISTURBI AFFETTIVI BIPOLARI mania e depressione. Terapia
(tipo maniaco-depressivo) più complessa a base di litio

IPOTESI BIOLOGICHE DELLA DEPRESSIONE:

-FATTORI GENERICI: i disturbi depressivi sono più frequenti nei familiari dei
pazienti depressi
-DISFUNZIONI ORMONALI
-ALTERAZIONI NEI SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALI
-TRAUMI PRECOCI (abusi fisici o sessuali nell’infanzia)
-STRESS

Possibili target farmacologici:

-MAO
-Sistemi di reuptake (NET, SERT)
(AUMENTO DELLE MONOAMINE)

PATOLOGIE MEDICHE CHE POSSONO CAUSARE DEPRESSIONE

-malattie neurologiche: parkinson, sclerosi multipla, corea di huntington,
alzheimer, tumori celebrali, lupus
-patologie infettive: epatite, paralisi progressiva, AIDS
-malattie ematoencefaliche: anemie, leucemie
-endocrinopatie: ipo-iper tiroidismo, morbo di addison, morbo di cushing,
diabete senile

Quando la terapia antidepressiva determina un miglioramento dei sintomi di

almeno il 50% si parla di ‘risposta’’.
Se rimuove tutti i sintomi di parla di ‘’remissione’’ e se la situazione perdura
per 6-12 mesi di ‘’ripresa funzionale’’.

COMPONENTE GENETICA E DEPRESSIONE

-consanguinei di primo grado (genitori fratelli figli) di soggetti affetti da

disturbi presentano un rischio maggiore, rispetto alla popolazione generale, di
manifestare in età adulta un’analoga patologia.
-studi condotti sui gemelli: viene mostrata una maggiore prevalenza della
malattia nei soggetti omozigoti rispetto ai dizigoti.
-studi di genetica molecolare hanno suggerito che l’insorgenza di un
disturbo affettivo possa essere la risultante di una componente genetica e di
una ambientale che potrebbe modulare l’espressione dei geni interessati (i
cromosomi coinvolti sarebbero 11 o 18).
IPOTESI MONOAMINERGICA DELLA DEPRESSIONE
La depressione sarebbe causata da una carenza quantitativa e funzionale di:
-serotonina
-noradrenalina
-dopamina (a livello corticale e del sistema limbico)

PROVE A FAVORE:
-RESERPINA che svuota le vescicole delle monoamine è associata a
depressione
-POLIMORFISMO GENETICO DEL SERT soggetti a depressione

EFFICACIA DELLA TERAPIA DI FARMACI ANTIDEPRESSIVI:

-la risposta della terapia è comune: la percentuali di pazienti che continua
a star bene nei 18 mesi successivi a una terapia è pari al 70-80%
-molti pazienti sono refrattari al trattamento: circa 20%
-fino alla metà dei pazienti ottiene una remissione parziale

IPOTESI NEUROTROFICA DELLA DEPRESSIONE

-alterazioni dei fattori di crescita neuronale (BDNF)
Diminuzione di BDNF con alterazione della plasticità neuronale, delle
connessioni sinaptiche e della neurogenesi soprattutto nell’ippocampo
(memoria, apprendimento, emozioni)

ANTIDEPRESSIFI TRICICLICI
inibitori non selettivi del reuptake di SEROTONINA e NORADRENALINA

MAO INIBITORI
-MAO inibitori IRREVERSIBILI
Isoniazide, carbossazide, feneizina
EFFETTI AVVERSI: epatotossicità, ipertensione, interazione con alimenti.
-MAO inibitori REVERSIBILI
Moclobemide, toloxatone

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
gli inibitori delle MAO inibiscono il citocromo P450 per cui interagiscono con
diverse altre sostanze provocando interazioni farmacologiche importanti

interazioni farmacologiche:
la FLUOREXINA e PAROXETINA sono potenti inibitori del CYP2D6

ANTIDEPRESSIVI TRICICLI
Farmacocinetica
-buona somministrazione per via orale
-subiscono metabolismo epatico: ossidazione e demetilazione (metaboliti
attivi), glucuronazione e idrossilazione
-eliminati successivamente per coniugazione

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI
Indicazioni terapeutiche:
-per ridurre effetti avversi assumerli prima di coricarsi (sonnolenza)
-effetto clinico può perdurare anche 4 giorni e più
-non sembrano teratogenici
-buoni nella depressione post parto

SEROTONINA
Recettori pre-sinaptici
Down-regolatori
E post-sinaptici