FARMACOLOGIA

parte 6

INDUZIONE FARMACOMETABOLICA

In alcuni casi gli enzimi epatici possono aumentare la loro attività o anche la loro sintesi in seguito a
somministrazioni ripetute di sostanze che possono essere farmaci o anche cibi.

Quindi questo comporta un metabolismo più veloce, per esempio. Questo, ai fini di una somministrazione
di un farmaco o di una terapia con farmaci, dal punto di vista della attività farmacologica il farmaco agisce
prima e si ha una azione più rapida.

Se voi prendete un farmaco qualunque, ad esempio un anticoagulante, e scoprite che è un induttore

enzimatico. In questo caso si accelera l’attività degli enzimi e quindi dobbiamo aumentare la dose del
farmaco perché quella dose di farmaco non riesce più a coprire ed inibire quegli enzimi che casomai sono
anche iperprodotti e quindi funzionano anche di più e quindi non siamo coperti a sufficienza da quel
farmaco, quindi l’azione anticoagulante viene ad essere ridotta e quindi in questo caso dobbiamo
somministrare più farmaco con intervalli più ravvicinati.

Quindi l’induzione enzimatica porta ad un maggiore metabolismo del farmaco. Il maggiore metabolismo del
farmaco comporta una riduzione dell’attività farmacologica rispetto a quella che noi ci aspettiamo.
Quindi, nel caso di un anticoagulante, ai fini dell’attività farmacologica del nostro organismo l’attività
dell’anticoagulante viene ridotta, quindi viene a mancare. Noi ci aspettiamo che sia coperto da questo
farmaco e invece non si ha attività.

Quindi, alcuni farmaci possono indurre una induzione enzimatica, tra cui l’etanolo.

L’induzione enzimatica è una accelerazione del metabolismo, quindi si ha una riduzione dell’azione
farmacologica non solo della sostanza induttrice ma anche di tutto quello che viene metabolizzato
attraverso quegli enzimi.
Se, ad esempio, noi prendiamo un farmaco insieme all’etanolo aumenta l’attività degli enzimi epatici per cui
si ha una riduzione dell’attività farmacologica del farmaco che stiamo assumendo.
Quindi se si prende il Warfarin insieme all’etanolo, non abbiamo un effetto anticoagulativo voluto. Per cui
questo può essere pericoloso.
Quando vi si dice o quando viene detto che questi farmaci non possono essere presi in associazione con
l’alcool il motivo è questo.

Se noi prendiamo etanolo più Warfarin il metabolismo aumenta per entrambi, sia per la sostanza che
induce l’aumento della induzione enzimatica che la sostanza che gli viene associata.

Ci sono altri farmaci, invece, che inibiscono l’induzione enzimatica, quindi l’esatto opposto, cioè abbiamo
un metabolismo più lento. In questo caso possono esserci dei problemi. Essendo un caso opposto avremo
una aumentata azione del farmaco che può rappresentare un problema.
Questo è importante nella interazione tra farmaci, ma non solo tra farmaci ma anche con alimenti.

L’induzione è un fenomeno lento; l’inibizione è un fenomeno veloce.

- Inibizione del citocromo

Questo fenomeno di induzione e inibizione nel metabolismo può essere dovuto all’inibizione del citocromo
che è interessato nel metabolismo di queste determinate sostanze perché ci può essere la competizione tra
due substrati di uno stesso citocromo.
 - Inibizione della sintesi di enzimi
- Complessazione o inattivazione dell’enzima
- Distruzione di enzimi preesistenti

Tutti questi casi portano alla inibizione dell’enzima deputato all’eventuale metabolismo o, viceversa, nella
riduzione.

In questo grafico abbiamo la concentrazione del farmaco che varia in funzione del tempo. Vediamo quanto
il farmaco persiste all’interno del nostro organismo. Se noi abbiamo un inibitore dell’enzima ci metterà più
tempo, mentre se non c’è l’inibitore di quell’enzima la sostanza verrà metabolizzato più velocemente. È un
dimezzamento plasmatico. Nel caso di una monoterapia, la concentrazione del farmaco diminuisce nel
tempo, si dimezzerà. Invece, se associamo questo stesso farmaco con un farmaco inibitore del citocromo in
questione si ha un aumento notevole della concentrazione dello stesso farmaco nel tempo, perché il
metabolismo e l’eliminazione sono più lenti.

Esempi: L’etanolo induce una induzione enzimatica. La rifampicina è un antibiotico. Fenobarbitale,

contracettivi orali, Metadone.

Metadone è una sostanza che danno nei centri di recupero per la terapia scalare, per ridurre in modo
scalare e per disabituare l’eroinomane. È un oppioide.

Tra i farmaci inibitori abbiamo l’isoniazide, che è un antitubercolare.

SUCCO DI POMPELMO

Il succo di pompelmo è uno tra gli alimenti naturali che è tra i più considerati, quelli che in qualche modo
influenzano parecchio l’induzione enzimatica, in quanto se somministrato insieme a calcio-antagonisti,
quindi sono anche farmaci ipertensivi come la felodipina, induce una inibizione della induzione enzimatica
tanto da aumentare la concentrazione del farmaco nel torrente circolatorio di 3 volte. Aumenta la
biodisponibilità di 3 volte.
Quindi non solo i farmaci, ma anche alcuni alimenti non hanno degli effetti trascurabili perché difficilmente
una persona va dal medico perché sta male e perché è aumentata la concentrazione del farmaco e dice che
ha bevuto il succo di pompelmo. Quindi bisogna ricordare che anche sostanze naturali hanno i loro effetti e
molto spesso non sono trascurabili, ma sono degli effetti sostanziali.
Così come anche gli ipertesi che fanno uso di farmaci antiipertensivi non possono mangiare o devono
ridurre il sale e i formaggi stagionati perché contengono la tiramina.

Con gli ansiolitici, come ad esempio il Diazepam, il succo di pompelmo induce una minore capacità
psicomotoria e aumenta la sedazione perché aumenta la biodisponibilità del farmaco.
Anche con alcuni antistaminici si ha un aumento di aritmie.
E poi anche con i calcio-antagonisti.

ELIMINAZIONE

L’eliminazione di un farmaco, quindi di tutte le sostanze che non servono più al nostro organismo, avviene
nel fegato e nel rene. Quindi l’eliminazione di un farmaco avviene per escrezione del farmaco così com’è
immodificato (raro) o per escrezione dei suoi metaboliti. Le principali vie sono renale ed epatica, ma ne
esistono anche vie secondarie.

Nefrone:
Il nefrone è l’unità funzionale del rene. Abbiamo la capsula di Bowmann con una arteriola afferente ed una
efferente che formano una rete di capillari disposti in modo da formare una rete, rete mirabile capillare, e
tramite la pressione all’interno del glomerulo abbiamo un passaggio all’interno del tubulo contorto
prossimale con la formazione dell’ultrafiltrato; segue poi l’ansa di Henle, il tubulo contorto distale, il dotto
collettore. All’interno dei tubuli abbiamo il passaggio degli ioni, acqua in base alle esigenza.

La velocità e l’entità della eliminazione urinaria di un farmaco sono governata da tre meccanismi:

1. Ultrafiltrazione

L’ultrafiltrazione avviene nella capsula di Bowmann; va dal sangue dell’arteriola al tubulo contorto
prossimale. L’ultrafiltrazione la abbiamo già vista nel passaggio delle membrane biologiche. Dal torrente
circolatorio al tubulo contorto prossimale attraverso la filtrazione che è un processo di tipo passivo, senza
dispendio di energia, passeranno piccole molecole, ioni insieme all’acqua.

2. Secrezione

La secrezione va dall’arteriola, quindi dal torrente circolatorio, al tubulo contorto prossimale. Questo è un
processo sia attivo che passivo.

3. Riassorbimento

Il riassorbimento avviene dal tubulo contorto prossimale verso il sangue. Abbiamo una arteriola afferente
che è a contatto con la parete del tubulo contorto prossimale. Una volta che si ha il filtrato nel tubulo
contorto prossimale si ha il riassorbimento e ritorna nel torrente circolatorio. Questo è un processo attivo e
passivo, perché ci sono alcune sostanze che diffondono liberamente mentre altre richiedono la presenza di
particolari proteine, come per esempio il glucosio, che in parte viene riassorbito a livello del tubulo e viene
riassorbito e quindi viene prelevato dall’ultrafiltrato per tornare nel sangue.

L’ultrafiltrazione invece è un processo passivo perché avviene secondo gradiente di concentrazione. È un

processo passivo perché stiamo passando dal torrente circolatorio dove la concentrazione è elevata, perché
sta arrivando dal torrente circolatorio per arrivare al tubulo contorto prossimale, dove ancora non c’è
niente.

- Filtrazione glomerulare di farmaco non legato

- Secrezione tubulare attiva di acidi e basi organiche
- Riassorbimento di farmaci liposolubili
 - Escrezione urinaria

La caratteristica dei farmaci che devono essere riassorbiti dal tubulo al torrente circolatorio è la
liposolubilità. Per essere riassorbiti passivamente, chiaramente, senza dispendio di energia.

Nella filtrazione glomerulare la quota libera di farmaco, cioè non legata alle proteine, di piccole dimensioni
idrofile, viene filtrata e passa nei capillari.

La quota di farmaco filtrato dipende dal gradiente della concentrazione del farmaco libero tra il plasma e il
filtrato glomerulare.

La secrezione può essere un trasporto attivo, mentre il riassorbimento può essere di diffusione o di
trasporto attivo.

Il riassorbimento dei farmaci nel tubulo contorto prossimale, in realtà il riassorbimento dei farmaci presenti
nell’ultrafiltrato che si trova nel tubulo contorto prossimale, è legato prevalentemente alla diffusione
passiva. La maggior parte dei farmaci che vengono riassorbiti vengono riassorbiti passivamente e i
parametri da cui dipendono sono sempre gli stessi: pK e pH della sostanza.
Il pK è il valore di pH nel quale il farmaco è dissociato per il 50%.
Il riassorbimento del farmaco dipende dal pK e dal pH perché la molecola deve essere non ionizzata. Deve
essere lipofila, parzialmente indissociata e deve avere le stesse caratteristiche che abbiamo visto per
l’assorbimento.

Attraverso il trasporto passivo, quello senza dispendio di energia, il farmaco deve avere caratteristiche di
liposolubilità, grado di ionizzazione, dipende dal pH, dalla concentrazione, ecc.
Mentre, attraverso il trasporto attivo, vengono trasportate alcune sostanze come il glucosio.

Il filtrato, quindi il farmaco filtrato, è presente in maggiore concentrazione nel tubulo perché è stato filtrato
e quindi è passato dal torrente circolatorio al tubulo. Quindi passa per diffusione nei capillari che
circondano il tubulo perché passa secondo gradiente dal tubulo contorto prossimale dove è maggiormente
concentrato verso il torrente circolatorio.

Per quanto riguarda gli acidi deboli, nella eliminazione renale, dipende dal pH delle urine. Per un acido
debole, se le urine sono alcaline, è in forma di ioni, quindi in forma dissociata, per cui è più facile ci sia una
eliminazione di un farmaco. Quindi, se parliamo di un farmaco acido il pH urinario deve essere basico
perché possa essere eliminato; se parliamo di un farmaco basico il pH delle urine deve essere acido.
Questo è l’esatto opposto dell’assorbimento dei farmaci.

Quindi se foste in presenza di una intossicazione da acido acetilsalicilico bisogna alcalinizzare le urine.
Viceversa se si ha una intossicazione da farmaci basici.

Quindi si possono modulare un po’ le azioni dei farmaci. Si può migliorare notevolmente l’assorbimento dei
farmaci prendendo un farmaco lipofilo; si può anche cercare di eliminare maggiormente un farmaco
alterando il pH delle urine, come nel caso dell’acido acetilsalicilico.

Questo è un metodo molto utilizzato. Nel caso di una tossicità dell’acido acetilsalicilico, che si chiama
salicilismo, che è dovuto ad un sovradosaggio. Ovviamente dipende sempre dai tempi, dalle condizioni del
paziente. Ci sono vari parametri da considerare.

L’incremento della eliminazione con urine acide nel caso si tratti di basi deboli.
La secrezione è quasi sempre un fenomeno attivo. La secrezione è un processo che va dal torrente
circolatorio al tubulo. Il farmaco, presente nell’arteriola, a contatto nel tubulo, viene secreto nel tubulo
contorto prossimale. Si ha un meccanismo attivo e vengono secreti alcuni farmaci (penicilline, salicilina,
ecc.).
Quasi tutti gli antibiotici vengono eliminati attraverso la secrezione.
Tra gli acidi abbiamo le penicilline e la salicina.
Tra le basi abbiamo la serotonina, che è un neurotrasmettitore. L’istamina, che è un neurotrasmettitore,
una sostanza dell’infiammazione che viene rilasciata dalle mastcellule.

SECREZIONE E RIASSORBIMENTO

I sistemi di trasporto di acidi e basi possono operare in modo bidimensionale, ossia in un senso e nell’altro.
Alcuni farmaci possono essere secreti e riassorbiti attivamente con dispendio di energia.

La secrezione è prevalentemente un processo attivo, così come il riassorbimento è prevalentemente

passivo, senza dispendio di energia.

- I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma.
La loro concentrazione dipende soprattutto dal volume delle urine.

- I farmaci polari (cioè idrosolubili) tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazioni superiori
rispetto a quelle presenti nel plasma. Quindi la loro escrezione dipende dal volume del filtrato
glomerulare. I farmaci coniugati si comportano come farmaci polari.

I farmaci coniugati sono farmaci che hanno subito una trasformazione con una reazione di fase II.

- I farmaci carichi vengono escreti in base al pH: sono pH-dipendenti.

Il riassorbimento è quasi sempre passivo per quanto riguarda i farmaci; attivo per quanto riguarda composti
endogeni che vanno contro gradiente di concentrazione.
La secrezione è prevalentemente un meccanismo attivo per i farmaci anionici. I farmaci anionici sono
carichi negativamente.

La velocità di eliminazione urinaria di un farmaco è espressa dal valore della clearance (renale), che indica il
volume di plasma depurato dal farmaco nell’unità di tempo.
Invece, la clearance plasmatica è la somma di tutte le clearance degli organi deputati alla eliminazione.

Attraverso i reni passano 1.2 l di sangue che si traducono il 650 ml di plasma/minuto.

I valori di clearance possono variare da 0 a 650.
Un valore pari a 0 indica che il farmaco, o la sostanza in questione, che viene filtrato viene riassorbita
totalmente, quindi non si ha l’eliminazione renale. Il glucosio è uno di questi esempi.
Quando la clearance è 650, al contrario, il farmaco viene completamente eliminato.
EMIVITA

L’emivita è il tempo necessario affinché la concentrazione del farmaco si dimezzi. Quindi il fatto che la
concentrazione, nel torrente circolatorio, sia dimezzata significa che il farmaco in parte è già stato
eliminato.
A questo punto si possono stabilire gli intervalli di somministrazione della sostanza in questione. E
somministrando il farmaco ad intervalli di una emivita, cioè quando la concentrazione si è ridotta del 50%,
si ottengono delle piccolissime oscillazioni nella concentrazione ematica che si può mantenere o si può
considerare come la concentrazione terapeutica o steady-state.

Le somministrazioni vengono fatte dopo una emivita in modo che sia tenuto costante la concentrazione
ematica del farmaco che deve rimanere nell’ambito della finestra terapeutica che è tra la concentrazione
minima efficace e la concentrazione minima tossica.

In 4 emivite, più o meno, il farmaco viene eliminato. Per considerare un lavaggio del farmaco sono
necessarie almeno 7-10 emivite per ottenere un wash-out del farmaco.

7-10 emivite non significa 7-10 ore, ma di dipende da quale è l’emivita del farmaco.
Se il farmaco ha una emivita di 6 ore rispetto a un farmaco che ha una emivita di 50 ore, il wash-out si
ottiene prima con il farmaco di 6 ore e molto più tardi con il farmaco di 50 ore.
Ci sono dei farmaci con una emivita molto lunga per cui si possono trovare tracce di farmaci ancora dopo
15 giorni, come le sostanze dopanti. Infatti molto spesso chi si vuole dopare usa farmaci che hanno una
breve emivita proprio perché poi non vengono ritrovare nelle urine.

TEMPI DI EMIVITA

I tempi di emivita e gli intervalli tra le dosi sono importanti e ci indicano la durata d’azione del farmaco. La
durata d’azione del farmaco è importante perché i farmaci possono avere diverse durate d’azione. Per
esempio, abbiamo farmaci ad azione breve, ultrabreve, intermedia, lunga. Tutto ciò dipende dalla velocità
di eliminazione e dai processi di biotrasformazione, quindi dai metaboliti attivi piuttosto che dai metaboliti
inattivi, ecc.

La velocità di eliminazione dipende dalla funzionalità degli organi emuntori deputati alla eliminazione del
farmaco; dalle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco; dalla forma farmaceutica (compresse, granulato,
gocce, ecc.).

La dose non influenza la velocità di eliminazione, tranne che quando si somministrano dosi molto elevate
che possono saturare i processi di eliminazione.

ESCREZIONE EPATICA-BILIARE

Alcune sostanze vengono escrete dal sistema epatico-biliare. Una sostanza passa nel fegato dopo
l’assorbimento ad opera dell’intestino, quindi attraverso la via orale o tutte quelle vie di somministrazione
che prevedono il circolo enteroepatico.

Nel sistema epatico-biliare alcune sostanze vengono escrete, in parte vengono assorbite e altre vengono
escrete con la escrezione epatica e biliare, come per esempio alcune sostanze endogene come carboidrati,
sostanze cariche o farmaci che hanno stesse caratteristiche di sostanze endogene.

Le alterazioni epatiche inducono una velocità di eliminazione ridotta e anche una eliminazione ridotta.
Anche condizioni patologiche che alterano la farmacocinetica, cioè tutto quello che abbiamo visto fino ad
ora, possono influenzare in qualche modo l’eliminazione epatica.
Tutti i fattori che influenzano la funzionalità renale:
- Età
- Gravidanza
- Condizioni patologiche

Anche nel caso della escrezione epatica e l’escrezione dei farmaci nella bile è sempre influenzata da tutte le
caratteristiche fisiche come polarità, peso molecolare, solo composti polari con PM > 300-500 vengono
escreti nella bile.
Nella secrezione biliare sono coinvolti 4 sistemi di trasporto attivo: per gli anioni, cationi, acidi biliari e
sostanze neutre.

VIE SECONDARIE DI ELIMINAZIONE

- Via polmonare

Per quanto riguarda le vie secondarie di eliminazione possiamo considerare come via di eliminazione la via
polmonare che è utile eliminare farmaci volatici o gassosi.
L’etanolo è una delle sostanze che viene eliminata per via polmonare, anche se per via polmonare non si
elimina una quantità massiccia di farmaco. Ma è una via secondaria, non esiste solo la via polmonare.

- Via del latte

Per la via del latte non credo nella eliminazione del farmaco.

- Lacrime

Attraverso le lacrime ci può essere l’eliminazione irrilevante, perché si hanno eliminazione di quantità basse
di farmaco.

- Via cutanea

La via cutanea attraverso il sudore, sebo, capelli, ecc.

Comunque si parla sempre di quantità scarse di eliminazione, a parte la via polmonare, dove la
concentrazione è più elevata delle altre vie secondarie ma più bassa rispetto alle vie principali.