DOMANDE FARMACOLOGIA 1.

PERCORSO DEI FARMACI: I farmaci, veicolati dal sangue, si distribuiscono nell'organismo localizzandosi all'interno delle cellule dei vari tessuti, nei fluidi interstiziali che tra cellula e cellula si rinnovano continuamente, e nei fluidi transcellulari come quelli gastrici ed intestinali. La distribuzione dei farmaci nell'organismo fortemente influenzata dalla caratteristiche chimico-fisiche delle molecole, dal flusso ematico locale e dall'affinit che i vari organi, fluidi e tessuti presentano nei loro confronti. Sono soprattutto i farmaci liposolubili e quelli elettricamente neutri che possono distribuirsi facilmente in tutti i distretti, generalmente con un meccanismo di diffusione semplice; mentre quelli scarsamente liposolubili e dotati di carica elettrostatica pi o meno forte penetrano nelle cellule tissutali attraverso processi pi complessi, legati alla permeabilit specifica delle membrane cellulari ed al loro potenziale elettrico. Gli organi nei quali si ha la pi rapida distribuzione dei farmaci entrati in circolo sono il cuore, il fegato ed i reni, appunto perch altamente irrorati; per contro, si ha una distribuzione pi lenta nei muscoli e nel sistema adiposo. La tendenza di molti farmaci a concentrarsi in determinati compartimenti, rende questi ultimi una sorta di deposito dai quali i farmaci vengono gradualmente rimessi in circolo. Di questo fenomeno si deve tener conto sia perch comporta la necessit di somministrare inizialmente dosi pi elevate per raggiungere concentrazioni attive efficaci, sia perch la persistenza di farmaci nell'organismo pu sconsigliare la somministrazione di altri farmaci che possono interagire con i primi. Un importante deposito di molti farmaci, costituito dalle proteine plasmatiche, in particolare la frazione albuminica alla quale, per esempio, le penicilline si legano reversibilmente: una diretta conseguenza del legame dei farmaci con le proteine plasmatiche la limitazione delle loro concentrazioni attive nelle sedi di azione, in quanto solo le molecole libere possono attraversare le membrane cellulari. Un altro importante deposito di farmaci pu essere costituito dal grasso ove i farmaci liposolubili possono depositarsi in quantit non trascurabili. Ad esempio, il tiopentale dopo circa 3 ore dalla somministrazione endovenosa si trova per il 70% nel tessuto adiposo. Il suo effetto ipnotico di breve durata in quanto, dopo aver raggiunto il cervello, il farmaco subisce una veloce ridistribuzione di tessuti di maggior massa e con maggiore affinit, come il tessuto adiposo. Di qui la necessit di somministrazioni ripetute al fine di mantenere livelli sufficienti del farmaco nelle sedi in cui interessa la sua azione. 2. ASSORBIMENTO DEL FARMACO: Per assorbimento si intende il passaggio del farmaco dal sito di somministrazione alla circolazione sistemica. Il passaggio dipende dalle caratteristiche del farmaco, dallo spessore delle membrane, dalla superficie a disposizione. La velocit di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione (1 endovenosa, 2 intramuscolare, 3 orale). La distribuzione il fenomeno alla base del trasferimento dei farmaci dal sangue ai vari compartimenti dellorganismo. La distribuzione pu essere influenzata da: - Flusso ematico di ciascun compartimento. Gli organi infatti possono essere altamente perfusi , mediamente perfusi , scarsamente perfusi. Volume dei compartimenti- Capacit del farmaco di passare le membrane - Capacit del farmaco di legarsi alle proteine plasmatiche. Esistono due barriere: ematoencefalica - placentare (temporanea: in gravidanza protegge il feto dalle sostanze nocive presenti nel sangue materno). Il farmaco, oltre a distribuirsi dappertutto, si concentra anche allinterno delle cellule di tutti i tessuti. 3. DISTRIBUZIONE DI UN FARMACO: Per distribuzione di un farmaco s'intende il passaggio del farmaco dal sangue ai vari tessuti. La velocit con cui un farmaco si distribuisce tra il sangue e i vari compartimenti tessutali e lentit della distribuzione stessa dipendono da fattori diversi, quali il flusso ematico ed il volume di ciascun compartimento, la capacit del farmaco di attraversare le varie membrane presenti nel tessuto o di legarsi alle proteine plasmatiche e/o a componenti tessutali. Linsieme di questi fattori porta a stabilire concentrazioni nel sangue e nei vari tessuti che possono restare diverse tra loro anche una volta raggiunto lequilibrio.

4. L'ELIMINAZIONE DEI FARMACI: vie principali: renale: Leliminazione di farmaci per via renale dipende da tre meccanismi: Filtrazione glomerulare Riassorbimento tubulare Secrezione attiva tubulare Epatica e gastrointestinale: Molti farmaci possono essere escreti con le feci. Questi farmaci provengono o dalla mucosa gastrica e/o intestinale oppure dalle vie biliari. Leliminazione dei farmaci per tale via pu avvenire per: processi di diffusione; per meccanismi di trasporto specifici (glicoproteina-P) a livello del fegato che possono trasferire attivamente farmaci dagli epatociti ai canalicoli biliari. La bile veicola il farmaco nellintestino dove in parte viene eliminato e in parte pu essere riassorbito. Farmaci ad elevata polarit e PM nonch metaboliti di FASE2 possono essere escreti nella bile tramite sistemi di trasporto attivo vie secondarie; polmonare, escrezione cutanea, salivare, latte materno, lacrimale. 5. VIE DI SOMMINISTRAZIONE: Naturali: orale, sublinguale, rettale; Artificiali (o parenterali): endovenosa, intramuscolare, sottocutanea, intradermica, inalatoria, intrarteriosa, intratecale, intraarticolare, intradermica; Topiche: via cutanea Via orale: sicura, semplice, economica, buona compliance. Svantaggi: inadatta alle situazioni di emergenza, non adatta a farmaci idrosolubili e degradabili da enzimi gastrointestinali, effetto primo passaggio, interazione con alimenti. Via endovenosa: adatta alle situazioni di emergenza, accuratezza del dosaggio, per infusione entit delleffetto modulabile, possibilit somministrare soluzioni irritanti.Svantaggi: maggiore gravit reazioni allergiche, pericolosit per rapida insorgenza delleffetto, flebiti per terapie protratte. Intramuscolare: assorbimento pi rapido rispetto via orale, somministrazione sistemica di farmaci idrosolubili, somministrazione di preparati a lento rilascio. Svantaggi: piccoli volumi Via transdermica: utile per farmaci liposolubili, sensibilizzazione cutanea, somministrazione facilitata se medicazione occlusiva. Svantaggi: assorbimento lento.Via inalatoria: assorbimento rapido, sensibilizzazione cutanea, utile in anestesia generale, utile nei casi di emergenza. Svantaggi: uso di erogatori, irritante. 6. RECETTORI COLINERGICI: L'acetilcolina un neurotrasmettitore, una sostanza prodotta dal nostro organismo per trasferire gli impulsi nervosi in molteplici punti del SNC e periferico. I neuroni che secernono acetilcolina vengono definiti colinergici; analogo dicorso per i suoi recettori, che vengono distinti in muscarinici e nicotinici. recettore muscarinico: un recettore metabotropico che a seguito del legame con l'acetilcolina, attiva una cascata di reazioni intracellulari mediate da un secondo messaggero. Il recettore muscarinico selettivo per la muscarina e non lega la nicotina. recettore nicotinico: un recettore ionotropico che, legando direttamente l'acetilcolina, permette il flusso di cationi. Lega particolarmente la nicotina (da cui appunto il nome), ed in misura minore la muscarina. 7. ANTAGONISTI E AGONISTI COLINERGICI: Gli agonisti colinergici possono agire legandosi direttamente ai colinocettori (agonisti ad azione diretta); oppure possono aumentare la liberazione di acetilcolina, o diminuendone la distribuzione (agonisti ad azione indiretta). Gli agonisti muscarinici vengono definiti come parasimpaticomimetici diretti in quanto i loro effetti principali ricalcano quelli conseguenti alla stimolazione del sistema parasimpatico. Comprendono: acetilcolina, carbacolo, betanecolo, muscarina e pilocarpina. Differiscono per la specificit recettoriale e per la sensibilit allacetilcolinesterasi. Gli antagonisti muscarinici sono spesso definiti come parasimpaticolitici in quanto bloccano selettivamente gli effetti della stimolazione del parasimpatico. Comprendono: atropina, scopolamina, ciclopentolato, tropicamide, ipratropio, pirenzepina, darifenacina. Questi composti sono sufficientemente solubili nei lipidi tanto da essere

facilmente assorbite dall'intestino, e da penetrare la barriera ematoencefalica. 8. RECETTORI ADRENERGICI: I recettori adrenergici sono recettori di membrana che interagiscono con l'adrenalina ed altre catecolamine e sono recettori metabotropici. Esistono due principali sottotipi di recettori adrenergici (1 e 2) e due principali sottotipi di recettori adrenergici (1, 2). I recettori 1 e 2 rispondono alle catecolamine naturali adrenalina e noradrenalina: la stimolazione di questi recettori provoca: vasocostrizione, aumento della pressione e contrazione della muscolatura liscia. I recettori 1 hanno la stessa affinit per adrenalina e noradrenalina, mentre i recettori 2 hanno pi affinit per l'adrenalina. La stimolazione dei recettori 1 causa stimolazione cardiaca, a livello renale stimola la secrezione di renina; mentre quella dei recettori 2 produce vasodilatazione e genera il rilassamento della muscolatura tra cui il rilassamento bronchiale, gastrointestinale e dei grandi vasi periferici. Inoltre importante per il metabolismo glucidico. 9. AGONISTI E ANTAGONISTI ADRENERGICI: Gli agonisti adrenergici possono essere ad azione diretta, indiretta o mista. Gli agonisti diretti si legano direttamente ai recettori senza interagire con il neurone presinaptico. Questi sono comunemente utilizzati in terapia: adrenalina, noradrenalina, dopamina (naturale), la dobutamina (sintetica). Gli agonisti adrenergici ad azione indiretta provocano la liberazione di noradrenalina dalle terminazioni presinaptiche, quindi potenziano gli effetti della noradrenalina endogena, ma non agiscono direttamente sui recettori. Sono agonisti adrenergici ad azione indiretta: l'amfetamina, il metilfenidato (MPH), la tiramina, e la cocaina. Gli agonisti adrenergici ad azione mista agiscono direttamente sui recettori adrenergici a livello della membrana postsinaptica., ma inducono anche il rilascio di noradrenalina dalle terminazioni presinaptiche. Sono agonisti adrenergici ad azione mista: la dopamina e l'efedrina. Tra gli antagonisti adrenergici ci sono i bloccanti alfa e i bloccanti beta, e i farmaci che modificano la liberazione o ricaptazione di un neurotrasmettitore. I bloccanti alfa hanno forti effetti sulla pressione sanguigna e diminuiscono la resistenze vascolari periferiche, quindi induce tachicardia dovuta alla diminuzione della pressione. I bloccanti beta adrenergici possono essere selettivi (beta1 e beta2) e non selettivi (tutti e due). Abbassano la pressione sanguigna nell'ipertensione e non influiscono sull'ipotensione posturale, perch i bloccanti alfa rimangono funzionanti. Vengono utilizzati per trattare aritmie cardiache, infarto miocardico, e la profilassi emicranica. 10. NEUROTRASMISSIONE SEROTONINERGICA: la serotonina sintetizzata viene immagazzinata nelle vescicole sinaptiche, queste migrano verso la membrana cellulare e si fondono con essa, avviene il rilascio della serotonina immagazzinata al loro interno. Il neurotrasmettitore interagisce con i recettori postsinaptici, nel caso di recettori accoppiati con proteina G, il neurotrasmettitore attiva i sistemi che producono il secondo messaggero. 11. AGONISTI E ANTAGONISTI SEROTONINERGICI/RECETTORI: Esistono sette tipi di recettori della serotonina tutti accoppiati a proteine G, eccetto 5-HT3 che un canale ionico. I recettori 5-HT1 sono localizzati nel SNC e nei vasi sanguigni, generalmente agiscono come recettori inibitori a livello presinatico. Il sottotipo 5-HT10, localizzato nei vasi cerebrali (vasocostrizione) gioca un ruolo importante nell'emicrania. Gli agonisti di tale recettore sono il sumatriptan, impiegato per il trattamento dell'emicrania e il buspirone per trattare l'ansia. I recettori 5-HT2 sono localizzati a livello periferico e centrale (vasi e piastrine): sono responsabili degli effetti della 5-HT sulla muscolatura liscia e sulle piastrine. L' L50 un agonista specifico, mentre la metisergide un antagonista specifico usato per la profilassi dell'emicrania. I recettori 5-HT3 sono localizzati prevalentemente nei neuroni sensoriali nocicettivi e nell'area postrema (midollo allungato) coinvolta nel riflesso del vomito, e gli effetti sono di tipo eccitatorio. Gli antagonisti come il tropisetron sono potenti antiemetici. I recettori 5-HT4 sono localizzati principalmente nel sistema nervoso enterico, dove mediano gli effetti della 5-HT nella stimolazione della peristalsi

intestinale. La metaclopramide un agonista specifico utilizzato per favorire lo svuotamento gastrico. Le funzioni dei recettori 5-HT 5-7 sono poco note. 12. MOLECOLE BERSAGLIO: recettori (la maggior parte dei farmaci); canali ionici (es. gli anestetici locali bloccano la conduzione nervosa bloccando i canali del Na+); enzimi (es. gli antiinfiammatori non steroidei inibiscono la cicloossigenasi); trasportatori (es. gli antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina). L interazione tra farmaco e bersaglio molecolare avviene attraverso legami chimici. Questi possono essere: a bassa energia (ionico, idrogeno, forze di Van der Waals), di tipo reversibile; ad alta energia (covalente), di tipo irreversibile (es. i farmaci alchilanti il DNA). 13. DIPENDENZE, TOLLERANZA, ABUSO E DOSI NEI FARMACI: Il sovraddosaggio determinato dalla presenza di una quantit elevata di farmaco ed in rapporto ad un'eccessiva azione farmacologica primaria sugli organi bersaglio; si tratta cio di effetti tossici mediati dallo stesso meccanismo recettore-effettore oggetto della terapia. Il sovraddosaggio assoluto consiste nella somministrazione, per errore, di una quantit eccessiva di farmaco, invece si parla di sovraddosaggio relativo quando una dose naturale di farmaco diviene troppo alta a causa delle condizioni di somministrazione. Per tolleranza si definisce una situazione in cui necessitano dosi maggiori di farmaco per ottenere l'effetto terapeutico desiderato (iporeattivit); quando tale fenomeno si istanza rapidamente si parla di tachifilassi o refrattariet. Un esempio costituito dalla tolleranza indotta dalla somministrazione prolungata di benzodiazepine. La farmacodipendenza pu definirsi come l'uso ripetuto, coercitivo di un farmaco per ricavarne effetti ripaganti o evitare gli effetti punitivi dell'astinenza. Coercitivo implica la mancanza di controllo, il comportamento, cio, non pu essere bloccato anche se colui che prende il farmaco lo desidera. Ci sono due tipi diversi di dipendenza: la dipendenza psicologica o assuefazione allo scopo principale di gratificazione; e la dipendenza fisica ossia lo stato di adattamento fisiologico a una sostanza che si manifesta con una sindrome da sospensione (astinenza). La sindrome da astinenza caratterizzata da alterazioni del senso, del tempo e dello spazio, dalla perdita della capacit di giudizio e dallalterazione della percezione di suoni e colori. Si definisce abuso di sostanze l'uso di un farmaco che non rientra nei criteri di dipendenza, ma che prosegue nonostante le conseguenze dannose, mediche e sociali, per colui che lo assume. Il termine assuefazione si pu definire come una forma estrema di dipendenza, in cui il bisogno di assumere il farmaco diventa la forza determinate nella vita di un uomo. 14. I RECETTORI DEI FARMACI: I farmaci possono interagire con enzimi, acidi nucleici e recettori di membrana. La formazione di un complesso farmaco-recettore provoca una risposta biologica, e l'entit di questa risposta proporzionale al numero di complessi farmaco-recettori: farmaco-recettore complesso farmaco-recettore effetto biologico. Il recettore riconosce il ligando (farmaco) e trasduce questo legame in una risposta ad effetto biochimico. Si definisce recettore qualsiasi molecola biologica a cui il farmaco si lega producendo una risposta misurabile; la pi abbondante rappresentata dalle proteine, responsabili della trasduzione dei segnali extracellulari in intracellulari. Possono essere suddivise in 4 famiglie: canali ionici ligando-dipendenti, recettori accoppiati alla proteina G, recettori legati ad enzimi e recettori intracellulari. I canali ionici ligando-dipendenti (ingresso Na +) regolano il flusso ionico attraverso le membrane cellulari: l'attivazione di questi neuroni molto rapida ed ha una durata di pochi millisecondi. I recettori accoppiati alla proteina G trasducono i segnali derivanti dagli odori, dalla luce e da numerosi neurotrasmettitori (noradrenalina, dopamina, serotonina e Ach). La risposta pu variare da alcuni secondi a qualche minuto. Nei recettori legati ad enzimi, invece, il legame del ligando attiva o inibisce l'attivit enzimatica citolitica. Il legame attiva la chinasi e la fosforilazione dei residui tirosinei di proteine specifiche, le quali si modificano ulteriormente a livello strutturale: una cascata di recettori che modificano il segnale molto pi rispetto ai recettori accoppiati alla proteina G. La durata della risposta varia da alcuni minuti a diverse ore. I recettori intracellulari sono composti da ligandi di naturale ormonale o molecole lipofile specifiche, quindi il ligando deve

essere sufficientemente liposolubile. Una volta legato il complesso migra verso il nucleo dove lega specifiche sequenze di DNA e modifica le espressioni genetiche. La durata dell'attivazione e della risposta molto pi lunga rispetto a quella degli altri recettori. Poi ci sono i ricettori di riserva che amplificano l'intensit e la durata del segnale. Quando la somministrazione ripetuta di un farmaco porta una diminuzione dell'effetto si ha la tachifilassi, il recettore si desensibilizza al farmaco. Invece la sotto-regolazione la riduzione del numero totale di recettori disponibili: alcuni recettori come quelli voltaggio-dipendenti dopo la stimolazione richiedono un tempo determinato (periodo di latenza) per riattivarsi nuovamente. 15. BARRIERE DEI FARMACI: Il SNC protetto dalla barriera emato-encefalica (BEE), costituita da capillari (formati dalle cellule endoteliali) e giunture serrate. Nella barriera ematoencefalica possono passare solo sostanze liposolubili o con carrier (proteina presente sulla membrana); le eccezioni sono solo a livello dell'ipofisi e nell'area postrema (area del vomito), le quali devono rimanere reattive. Quindi possono passare la barriera: i gas, tutte le sostanze nutritive (amminoacidi) con carrier, glucosio, farmaci liposolubili o con carrier. Se le meningi sono infiammate, ossia in caso di meningite, qualsiasi sostanza pu oltrepassare la barriera. Nelle zone CTZ (Chemioreceptor Trigger Zone), in prossimit dell'area postrema, la barriera ematoencefalica non presente. La barriera emato-liquorale meno selettiva. La barriera placentare pi permeabile della BEE, nonostante la presenza di sistemi di trasporto attivo. L'unit funzionale della barriera placentare costituita dai villi fetali che consentono scambi di sostanze tra la circolazione materna e quella fetale. I capillari della circolazione fetale si spingono all'interno dei villi, mentre la circolazione materna si immette nello spazio intercellulare. Quindi la barriera placentare non isola il feto,poich qualsiasi sostanza pu attraversarla : antibiotici, anestetico, barbiturici ecc. 16. INTERAZIONE TRA I FARMACI: Sono fenomeni che nascono dalla combinazione dei meccanismi d'azione a livello dei loro siti bersaglio. L'interazione pu essere positiva e negativa. Quella positiva auspicabile per ottenere miglioramenti dell'attivit terapeutica (es. chemioterapia). I tipi d'interazione positiva sono: sommazione:si ottiene quando 2 farmaci agendo su 2 recettori diversi hanno come risultato la somma dell'effetto dei 2 farmaci; additiva: due farmaci causano lo stesso effetto farmacologico e agiscono anche con lo stesso meccanismo d'azione; potenziamento: si ottiene quando un farmaco A potenzia l'azione del farmaco B; sinergismo: quando gli effetti dei due farmaci combinati sono superiori alla somma dei singoli effetti. L'interazione negativa determina una riduzione dell'efficacia della terapia, quindi clinicamente pi dannosa. I tipi di interazione negativa sono: diminuzione dell'effetto; degradazione (solo uno dei due farmaci mostra l'effetto); antagonismo recettoriale (i due farmaci sono antagonisti per lo stesso recettore); antagonismo fisiologico (i farmaci si legano a recettori diversi che hanno effetti opposti); neutralizzazione (non vi alcun effetto dopo la somministrazione). 17. REAZIONI AVVERSE AI FARMACI: La reazione avversa (ADR = adverse drug reaction) una qualsiasi reazione nociva non intenzionale che si verifica a dosi normalmente usate in terapia o che si pu verificare a seguito di particolari modifiche fisiologiche (gravidanza, lallattamento, la senescenza) o di patologie concomitanti o di contemporaneo trattamento con altri farmaci. Esse possono essere distinte in 3 tipi: Tipo A (dove A sta per aumentato); Tipo B (bizzarro) e Tipo C (complesso). Reazioni avverse di Tipo A (effetti del farmaco): reazioni dose-dipendenti connesse all'azione farmacologica del medicinale. Sono di norma le pi frequenti, prevedibili e spesso evitabili aggiustando il dosaggio del farmaco. Reazioni avverse di tipo B (reazioni del paziente): reazioni dose-indipendenti e indipendenti dall'azione farmacologica del medicinale. Sono per lo pi reazioni su base allergica, immunologica o idiosincratica e, in quanto tali, inevitabili e imprevedibili.

 Reazioni avverse di tipo C (effetti statistici): reazioni dipendenti dall'utilizzo cronico di un farmaco o dal suo accumulo nell'organismo del paziente (es tumore). 18. BIODISPONIBILITA': E' la frazione di farmaco non degradato che raggiunge la circolazione sistemica ed in grado di distribuirsi in tutto il corpo. I fattori che influenzano la biodisponibilit sono: il metabolismo epatico di primo passaggio, dove la quantit di farmaco che accede nella circolazione sistemica ridotta: l'insolubilit del farmaco, cio i farmaci idrofili sono scarsamente assorbiti, poich non solubili in acqua e sono quindi incapaci di attraversare le membrane cellulari ricche di lipidi; instabilit chimica, poich alcuni farmaci sono instabili al pH dello stomaco e vengono quindi distrutti dagli enzimi del tratto gastrointestinale (GI). Anche le caratteristiche del farmaco quali la bioequivalenza e l'equivalenza terapeutica influenzano la biodisponibilit: due farmaci sono bioequivalenti se hanno biodisponibilit pressoch uguale e tempi analoghi per raggiungere i picchi di concentrazioni ematiche; mentre/invece due farmaci hanno la stessa equivalenza terapeutica se hanno efficacia e sicurezza pressoch uguali. 19. FORME FARMACEUTICHE: La forma farmaceutica l'aspetto con cui si presenta un farmaco per essere somministrato. Sono esempi di forme farmaceutiche le compresse, le fiale, le supposte. Le possiamo raggruppare in: forme orali come le compresse, i confetti, le capsule, gli sciroppi; le forme parenterali (cio iniettabili) come le fiale per iniezione sottocutanea, intramuscolare ed endovenosa; le forme topiche (cio locali) come le punture, le gocce per le orecchie, le gocce nasali, le gocce oculari, le supposte, le lozioni per i capelli ecc. 20. METABOLISMO DEI FARMACI/ BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI: Nella maggior parte dei casi i farmaci sono eliminati per biotrasformazione e principalmente per escrezione nell'urina e nella bile: il fegato il principale sito di metabolismo dei farmaci. La cinetica del metabolismo si divide in cinetica di primo ordine e in cinetica di ordine zero. Nella cinetica di primo ordine la trasformazione metabolica dei farmaci catalizzata da enzimi e la velocit di metabolismo di un farmaco direttamente proporzionale alla concentrazione del farmaco libero (dose bassa); questo significa che nell'unit di tempo metabolizzata una percentuale costante di farmaco. Nella cinetica di ordine zero l'enzima saturato da un'alta concentrazione di farmaco libero e la velocit rimane costante (dosi alte); nell'unit di tempo metabolizzata una quantit costante di farmaco. Le reazioni di biotrasformazione si dividono in due grandi gruppi: le reazioni di fase I o non sintetiche e le reazioni di fase II o sintetiche. Le reazioni di fase I o non sintetiche si compongono di reazioni di ossidazione e di idrolisi; le prime avvengono principalmente nel reticolo endoplasmatico liscio degli epatociti, ad opera di enzimi particolari chiamati citocromi. Invece le reazioni di fase II o sintetiche sono reazioni di coniugazione, mediate da diversi enzimi e cofattori che aggiungono diversi gruppi funzionali al farmaco, allo scopo di renderlo pi facilmente eliminabile. Le principali reazioni di fase II sono la coniugazione con: acido glucuronico, acido solforico, acido acetico e amminoacidi. 21. TERAPIA DELL'ANSIA/FARMACI ANSIOLITICI/IPNOTICI: Episodi di ansia lieve non richiedono trattamento, mentre se i sintomi di ansia grave sono debilitanti, possono essere trattati con farmaci anti-ansia chiamati ansiolitici o tranquillanti minori. Le benzodiazepine sono gli ansiolitici pi diffusi ed utilizzati agiscono sui recettori alfa e gamma del neurotrasmettitore GABA, il principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC. Vengono assorbite rapidamente e si distribuiscono in tutto l'organismo; esistono composti a breve, media e lunga durata d'azione. Vengono utilizzate per i disturbi ansiosi (diazepam ad azione lunga); disturbi muscolari (diazepam); stiramenti dei muscoli scheletrici o per trattare la spasticit delle malattie degenerative (sclerosi multipla; paralisi cerebrale ecc). L'interruzione provoca sintomi di astinenza fisica e psicologica: confusione mentale, ansia, agitazione, irrequietezza, insonnia ecc. I barbiturici un tempo erano il principale presidio terapeutico utilizzato per sedare il SN e per

indurre e mantenere il sonno. Inducono dipendenza fisica e gravi sintomi di astinenza, mentre a dosi tossiche inducono il coma. L'azione sedativo-ipnotica si esplica attraverso un aumento della durata di apertura dei canali di cloruro e potenziando l'azione del GABA: possono anche bloccare i recettori eccitatori del glummato. A dosi basse provocano sedazione, mentre a dosi elevate provocano ipnosi seguita da anestesia, coma e morte dovuta a depressione respiratoria. Tra i sedativi non barbiturici c' l'etanolo che ha effetti sedativi e anti-ansia, ma il suo potenziale tossico va ben oltre quello terapeutico. Viene assorbito dal tratto gastrointestinale (GI), metabolizzato dal fegato e l'eliminazione avviene attraverso i reni. Il consumo cronico di etanolo provoca malattia epatica di grado elevato, gastrite, deficit nutrizionale, e cardiomiopatia. Per l'astinenza il trattamento con le benzodiazepine, mentre per gli episodi convulsivi la carbamazepina. 22. TERAPIE PER LA DEPRESSIONE /ANTIDEPRESSIVI: La maggior parte dei farmaci antidepressivi clinicamente utili potenziano, direttamente o indirettamente le azioni della noradrenalina, della dopamina e/o della serotonina dell'encefalo. Gli antidepressivi che vengono usati per trattare la depressione sono: gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina/noradrenalina (SNRI), gli antidepressivi atipici, gli antidepressivi triciclici (TCA), e gli inibitori delle monoammineossidasi (MAO). Gli antidepressivi,compresi gli SSRI, richiedono 2 settimane per indurre un miglioramento dell'umore, mentre il beneficio massimo pu richiedere 12 settimane. Si assorbono bene tramite somministrazione orale, l'escrezione avviene principalmente attraverso il rene, eccetto per la proxetina e la sertralina che vengono espulse attraverso le feci. Gli SNRI come la venlafaxina e duloxetina inibiscono selettivamente la ricaptazione della serotonina e della noradrenalina: possono essere efficaci per trattare la depressione in pazienti nei quali non sono efficaci gli SSRI. Gli antidepressivi atipici sono un gruppo eterogeneo di farmaci con azioni su molti siti diversi: questo sito comprende:il bupropione, la mirtazapina, il Nefazodone, il Trazodone. Essi non sono pi efficaci dei TCA o degli SNRI, inoltre presentano diversi profili per quanto riguarda gli effetti collaterali. I TCA bloccano la ricaptazione di noradrenalina e serotonina, elevano l'umore, migliorano lo stato di allerta mentale, fanno aumentare l'attivit fisica. I TCA sono efficaci per trattare la depressione maggiore di grado elevato, devono per essere usati con cautela nei pazienti affetti dalla forma maniaco-depressiva, poich possono smascherare il comportamento maniacale. Infine l'uso delle MAO limitato a causa delle complesse restrizioni dietetiche a cui devono attenersi i pazienti che assumono questi farmaci e perch sono responsabili di un'elevata incidenza di interazioni con altri farmaci. Sono indicati in pazienti depressi che non rispondono o sono allergici ai TCA o in quelli con una forte componente ansiosa; sotto categoria di depressione denominata depressione atipica. I MAO e gli SSRI non devono essere somministrati insieme a causa del rischio della sindrome da serotonina, rischiosa per la vita. 23. SISTEMA NERVOSO AUTONOMO: Il sistema nervoso autonomo (SNA) regola in modo involontario le necessit e le richieste quotidiane delle funzioni vitali dell'organismo, senza il coinvolgimento cosciente della mente. E' composto da neuroni efferenti che innervano la muscolatura liscia dei visceri, muscoli cardiaci, vasi e ghiandole esocrine. Trasporta gli impulsi nervosi dal SNC agli organi effettori attraverso due tipi di neuroni efferenti: il neurone pregangliare e il neurone postgangliare. Il SNA efferente pu essere diviso in: sistema nervoso simpatico; parasimpatico ed enterico. Il sistema simpatico reagisce a condizioni di stress come paura, traumi, ipoglicemia, freddo e sforzo fisico. Le efferenze simpatiche gestiscono: aumento della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna, riserva energetica, dilatazione delle pupille e bronchi, organi sessuali e vescica. Le situazioni di emergenza vengono descritte come risposte di attacco o fuga, che vengono innescate tramite stimolazione della midollare del surrene e conseguente liberazione di adrenalina, insieme a quantit meno elevate di noradrenalina. Il sistema parasimpatico mantiene le funzioni essenziali dell'organismo come i processi digestivi, l'eliminazione delle scorie, e contrasta o bilancia le azioni della sezione simpatica. Il sistema enterico rappresentato da un insieme di

fibre nervose che innervano l'apparato gastrointestinale, il pancreas e la cistifellea: questo sistema funziona in modo indipendente dal SNC e controlla le secrezioni endocrine ed esocrine e la microcircolazione dell'apparato gastrointestinale. Il SNC esercita una funzione di feedback attraverso le fibre afferenti, a sua volta il SNA risponde mandando impulsi o riflessi efferenti. Il sistema somatico, che si origina sotto il SNC, sotto il controllo volontario e non sottoposto all'intermediazione dei gangli: la trasmissione avviene per neurotrasmissione, liberazione di mediatori locali e secrezione di ormoni. 24. DIPENDENZA COCAINA-ETANOLO: La cocaina provoca ansia, tachicardia e irritabilit e, a causa dellirritabilit, spesso la persona portata ad assumere alcool. Un prodotto derivato dai metaboliti della cocaina e delletanolo il cocaetilene. Il cocaetilene ha effetti simili a quelli della cocaina: gli effetti si manifestano pi velocemente e persistono per pi tempo e la tossicit a carico del SNC, del cuore e del fegato pi elevata. Lalcool rende pi difficile controllare l'ansia, la fobia e l'aggressivit. La cocaina viene estratta dalle foglie di coca e la sua azione principale il blocco della ricaptazione delle monoammine (dopamina, noradrenalina e serotonina) che parte dalle terminazione presinaptiche; questo blocco dovuto al legame con i trasportatori responsabili della ricaptazione delle monoamine, e quindi, potenzia e prolunga le loro azioni centrali e periferiche. In particolare il prolungamento degli effetti dopaminergici del SNC che controlla le sensazioni di piacere (sistema libico) causa lintensa euforia iniziale. Con luso cronico di cocaina si arriva ad esaurimento di dopamina e ci porta al craving, cio il circolo vizioso di averne altra per alleviare lintensa depressione. Questo porta quindi alla tossicodipendenza. Sul SNC la potente stimolazione della corteccia e del tronco dellencefalo, aumenta acutamente la prontezza mentale, buonumore ed euforia, mentre ad alte dosi pu provocare allucinazioni, idee deliranti e paranoia. Lunico utilizzo farmaceutico quello di anestetico locale (blocco dei canali del sodio, ma interagendo con i canali del potassio potrebbe causare aritmie cardiache), viene usata topicamente anche per interventi chirurgici nellocchio, naso e faringe. Viene somministrata tramite masticazione, inalazione nasale, fumo ed iniezione endovenosa. Si espelle tramite le urine, supera la barriera ematoenefalica e la placenta. La dipendenza psichica, non fisica e si manifesta con sindrome da astinenza in 3 fasi: crollo psicologico (ansia, depressione, iperfagia): ritiro (apatia, anedonia, abulia, volont di riassunzione della sostanza) estinzione (assenza di particolare sintomatologia, ma pericolo di ricadute). La terapia per trattare lastinenza quella di assumere benzodiazepine, mentre se sono asso ciati sintomi depressivi, bisogna iniziare la terapia di antidepressivi quali gli antidepressivi triciclici (TCA) e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI).