FASI DELL’AZIONE DEL FARMACO

Formulazione Somministrazione
farmaceutica

Disintegrazione della
} Fase Biofarmaceutica

forma farmaceutica,
dissoluzione del farmaco Farmaco disponibile per l’assorbimento
(disponibilità farmaceutica)

}
Assorbimento
Distribuzione Fase Farmacocinetica
Metabolismo
Escrezione Farmaco disponibile per l’effetto
(disponibilità farmacologica)

Interazione Fase Farmacodinamica

Farmaco/Recettore

Effetto
 Farmacocinetica

Studia l’andamento nel tempo delle

concentrazioni di un farmaco e dei suoi
metaboliti nei diversi fluidi e tessuti corporei

«ciò che l’animale fa al farmaco»

 La farmacocinetica
La farmacocinetica utilizza modelli matematici da cui è possibile ricavare

formule che consentono una previsione delle concentrazioni di farmaco nel

plasma in funzione della dose, della via e dei tempi di somministrazione

Una volta scelto il farmaco da utilizzare, la conoscenza del profilo cinetico,

unitamente alle caratteristiche del paziente da trattare, guideranno nella

scelta dello schema di dosaggio al fine di raggiungere e mantenere le

concentrazioni desiderate nei vari siti d’azione

Intervallo terapeutico o Finestra terapeutica

Intervallo fra la concentrazione

minima, al di sotto della quale il
farmaco è clinicamente inefficace, e
la concentrazione massima al di sopra
della quale compaiono effetti tossici

Tanto più ampia è la finestra

terapeutica, tanto più il farmaco è
maneggevole (sicuro)
 Fasi della cinetica del farmaco
(ADME LADME se teniamo conto anche della fase di liberazione del p.a. dalla f.f. )

Assorbimento
Processo attraverso il quale il farmaco arriva nel circolo sistemico.
Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso
le membrane biologiche

Distribuzione
Processo di diffusione del farmaco dal sangue ai vari compartimenti
dell’organismo

Metabolismo o Biotrasformazione
Processo di trasformazione del farmaco. Modificazioni chimiche che il
farmaco subisce nell’organismo, principalmente ad opera del fegato

Eliminazione o Escrezione
Processo di rimozione del farmaco dall’organismo, principalmente ad
opera dell’emuntorio renale
 percorso del farmaco nell’organismo
secondo i principi della farmacocinetica
 ITER DEL FARMACO NELL’ORGANISMO

LOCUS OF ACTION TISSUE

“RECEPTORS” RESERVOIRS
Bound Free Free Bound

SYSTEMIC
CIRCULATION
ABSORPTION Free Drug EXCRETION

Bound Drug Metabolites

BIOTRANSFORMATION
Assorbimento
passaggio attraverso le membrane
Un qualsiasi farmaco, per distribuirsi nell'organismo deve attraversare gli interstizi tra le cellule e le membrane cellulari.
In particolare, l'assorbimento, il trasporto attraverso i capillari, la penetrazione nelle cellule, l'escrezione, sono tutti
esempi di un passaggio attraverso le membrane. Dalla capacità di diffusione di un farmaco dipende la sua attitudine a
raggiungere il sito di azione.
La membrana cellulare costituisce l'involucro della cellula. E' formata da un doppio strato di fosfolipidi, attraversata
parzialmente o completamente da numerose proteine. I fosfolipidi sono dei lipidi formati da una parte idrofila (la
"testa"), costituita da glicerina e da una parte idrofoba (la "coda"), formata dall'acido grasso. Lo spessore della membrana
è circa 8 nm. Per la sua natura lipidica, la membrana è fortemente permeabile alle sostanze liposolubili; comunque, il
fatto che la cellula venga facilmente penetrata anche dall'acqua e da piccole molecole insolubili nei lipidi (p. e., urea),
porta ad ammettere che la membrana lipidica sia attraversata da pori o canali che permettono il passaggio delle molecole
di piccole dimensioni non liposolubili
I farmaci devono attraversare cellule e tessuti

- Nel caso di una somministrazione interstiziale (im o sc) il farmaco dovrà

diffondere dal sito di iniezione e superare le cellule endoteliali per giungere nel
torrente circolatorio

- Nel caso di una somministrazione enterale (os, rettale..) dovrà superare anche
le barriere epiteliali
 Flusso molare: (C1 – C2) x D x A/d

flusso molare: velocità del passaggio dal compartimento 1 al

compartimento 2
C1 e C2: concentrazione del farmaco (F) nei due compartimenti (C)
Obbedisce alla legge di FICK:
D: coefficiente di diffusione, che dipende sia da F che da C, cioè può
essere identificato come il coefficiente di ripartizione
A: area delle membrane che F deve attraversare
d: spessore delle membrane da attraversare
 The variety of ways
drugs move across
cellular barriers in
their passage
throughout the body
Katzung Basic and Clinical Pharmacology 13th Edition; 2015
Endocitosi:
pinocitosi liquidi/piccoli soluti/piccoli sospesi
fagocitosi solidi (macromolecole)
L'endocitosi è un processo fondamentale, attraverso
il quale si nutrono moltissimi organismi unicellulari
Negli organismi pluricellulari, alcune cellule capaci
spiccatamente di effettuare la fagocitosi hanno
assunto un ruolo di difesa (macrofagi)
 Biodisponibilità

indica la velocità e la quantità di principio attivo che viene assorbito da

una forma farmaceutica e raggiunge immodificato il circolo sistemico
Le curve concentrazione-tempo
per tre formulazioni diverse
 Considerazioni fisiologiche
• Stomaco
– Assorbimento di acidi deboli, farmaci non ionizzati e
alcune basi deboli
• Intestino tenue
– Ampia superficie di assorbimento (150m2) sede
principale di assorbimento GI dei farmaci.
Assorbimento per diffusione semplice e trasporto
attivo
• Colon
– Importante per farmaci che richiedono metabolismo
ad opera della flora batterica
 Variabili nell’assorbimento
gastrointestinale dei farmaci
Distribuzione

fenomeni che sono alla base del trasferimento dei farmaci dal sangue ai vari
compartimenti dell’organismo

 Una volta immesso nel torrente circolatorio il farmaco è in grado di diffondere

nell’intero organismo seguendone il flusso

 Il passaggio nel liquidi interstiziali avviene a livello capillare ed è influenzato dalla

permeabilità del letto vascolare e dal legame del farmaco stesso alle proteine
plasmatiche

 Il processo di distribuzione non è omogeneo, infatti nelle prime fasi il farmaco

raggiunge i tessuti maggiormente irrorati (SNC, fegato) e successivamente gli altri

 Inoltre il farmaco può mostrare una grande affinità per un dato tessuto e quindi al
raggiungimento dell’equilibrio la sua concentrazione nei diversi compartimenti
dell’organismo può essere diversa da quella ematica
Consiste in un processo di ripartizione in tre fasi liquide:
- Plasma
- Fluidi extracellulari
- Fluidi intracellulari
Il valore medio della gittata cardiaca media è di 5-5,5 litri al minuto
 Perfusione e concentrazione del farmaco:
in una situazione ischemica il farmaco si distribuisce più efficacemente nelle aree
perfuse e progressivamente meno nelle aree più compromesse dall’evento ischemico
La velocità e l’entità con cui un farmaco si distribuisce tra il sangue e i vari
compartimenti tissutali dipendono da vari fattori:

❖ il flusso ematico di ciascun compartimento

❖ la capacità del farmaco di passare le membrane

❖ la capacità del farmaco di legarsi alle proteine plasmatiche

❖ l’affinità del farmaco per i diversi compartimenti

L’insieme di questi fattori porta a stabilire concentrazioni nel sangue e nei tessuti che
possono essere diverse tra loro anche una volta raggiunto l’equilibrio di distribuzione
 LEGAME DEI FARMACI ALLE PROTEINE PLASMATICHE

Il plasma è costituito da due compartimenti:

❖ fase proteica che funge da organo di deposito circolante per il farmaco
❖ fase liquida nella quale si trova il farmaco libero

- la quota libera è quella che attraversa la parete capillare e si distribuisce ai tessuti e che
viene metabolizzata ed eliminata
- il legame alle proteine plasmatiche è saturabile

Il grado di legame di un farmaco alle proteine plasmatiche è espresso dal rapporto tra
concentrazione di farmaco legato e concentrazione totale di farmaco nel plasma

[FP]/[Ftot]

Un farmaco è fortemente legato se il rapporto è > 90%

Un farmaco è scarsamente legato se il rapporto è < 20%

Il farmaco legato alle proteine non attraversa le membrane!!

 RELATIONSHIP BETWEEN DRUG BINDING WITH PLASMA PROTEIN
AND ITS CONCENTRATION IN TISSUES

PLASMA TISSUE PLASMA TISSUE

Bound: 10 Bound: 2
1 5
Free: 1 Free: 5
Tot: 11 Tot: 7
 I FARMACI COMPETONO TRA LORO PER IL LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE

La proteine plasmatiche più importanti per l’interazione con i farmaci sono

❖ Albumina (lega farmaci a carattere prevalentemente acido)
❖ α1-glicoproteina acida (lega farmaci a carattere prevalentemente basico)
❖ Lipoproteine (legano farmaci a carattere lipofilo sia acidi che basici)

Il legame dei farmaci alle proteine plasmatiche non è selettivo ed è quindi facile che, nel
caso in cui vengano somministrati due o più farmaci, si verifichino fenomeni di competizione
tra le varie molecole per il legame ad uno stesso sito
Questo può determinare variazioni importanti nei livelli di farmaco libero che possono
raggiungere la concentrazione tossica
(es. warfarin spiazzato da salicilati e sulfamidici può produrre gravi episodi emorragici)
Ogni modificazione del tasso di proteine plasmatiche modifica il legame farmaco-proteico
– Insufficienza epatica
– Insufficienza renale
– Enteropatie
– Parassitosi
– Ustioni
– Età, sesso, gravidanza, specie

Quando aumenta la quota libera si verifica:

– aumento dell’effetto
– aumento della velocità di eliminazione
 Legame alle proteine plasmatiche e distribuzione dei farmaci

La frazione totale del farmaco che si lega nel plasma dipende dalla concentrazione del
farmaco, dalla sua affinità per i siti di legame e dal numero dei siti di legame presenti.

Il legame Farmaco/Proteico diminuisce la concentrazione di farmaco libero e quindi

influenza:

Assorbimento

Distribuzione

Eliminazione

Effetto

Legame ai tessuti
 Siti di accumulo dei farmaci

In seguito al processo di distribuzione nei tessuti, il farmaco può accumularsi in diversi

compartimenti dell’organismo legandosi a specifiche proteine o ad altri costituenti dei tessuti
stessi:
• Tessuto adiposo: farmaci liposolubili possono accumularsi nel tessuto adiposo (es. tiobarbiturici)

• Tessuto osseo: le tetracicline (antibiotici) formano complessi con il calcio e vengono

incorporate nei tessuti (fetali) in via di sviluppo: irregolarità nella crescita di ossa e denti

• SNC:
Farmaci lipofili: giungono nel SNC per diffusione passiva dove possono accumularsi
Ormoni peptidici: diffondono nel SNC tramite meccanismi di endocitosi mediata da recettore
Farmaci idrofili e/o ionizzati: difficilmente giungono dal torrente circolatorio (vasi cerebrali)
al tessuto cerebrale, a meno che non usufruiscano di sistemi di trasporto specifici
 Siti di accumulo di xenobiotici (es. diossina di Seveso e Pb)

Spesso il tessuto di deposito non è il tessuto bersaglio e questo può avere un effetto
protettivo, poiché riduce la concentrazione nel plasma e nell’organo bersaglio.
Tuttavia, viene reimmesso nel sangue man mano che la quota in circolazione viene
eliminata. Ciò determina la permanenza di basse concentrazioni per lungo tempo!!
 BARRIERA EMATOENCEFALICA

Tranne che nel cervello, le pareti dei capillari sono formate da cellule endoteliali fenestrate, cioè
dotate di piccoli fori. I composti chimici solubili (idrofili) sono in grado di passare, attraverso questi
pori, dal sangue ai tessuti o dai tessuti al sangue

Nel cervello, invece, le cellule endoteliali non presentano

fenestrazioni e sono organizzate in maniera molto più fitta,
unite tra di loro da giunzioni occludenti (tight junctions)

questo fa sì che la barriera ematoencefalica blocchi il passaggio di tutte le molecole idrofile e di

grosso peso molecolare, eccetto quelle che sono capaci di attraversare autonomamente e senza
bisogno di fenestrazioni le membrane cellulari (sostanze lipofile come O2, CO2, etanolo, steroidi) e
quelle che possono entrare per mezzo di specifici mezzi di trasporto (glucosio e alcuni aminoacidi)
Lo stato di impermeabilità è ridotto, però, a livello dei plessi coroidei e di altre regioni
periventricolari, dove hanno normalmente luogo i processi di filtrazione e secrezione
La penetrazione di un farmaco nel SNC dipende da:

1) caratteristiche chimico-fisiche del farmaco

2) legame farmaco-proteico

3) età del paziente: la BEE non è infatti completamente sviluppata alla nascita, per cui
il rischio di effetti tossici sul SNC è elevato, in caso di somministrazione di farmaci

4) stati infiammatori: in caso di meningite le membrane diventano più permeabili ai

farmaci (es. penicilline)

5) presenza di trasportatori capaci di trasferire farmaci idrofili attraverso la BEE

operando anche contro il gradiente di concentrazione (es. MDR1 o glicoproteina-P con
funzione di estrudere gli xenobiotici ma responsabile anche di resistenza ai farmaci –
«santuari»)
BARRIERA EMATO - PLACENTARE

Barriera semipermeabile con funzione di separare il sangue materno da quello fetale e di

impedire il passaggio di talune sostanze nocive dalla madre al feto. Il sangue materno ed
il sangue fetale non vengono mai a contatto diretto e affinché le sostanze passino dal
sangue materno al sangue fetale devono attraversare non solo l'epitelio dei villi ma
anche l'endotelio dei capillari.
La barriera è costituita da numerosi strati di cellule lungo tutti i capillari con
giunzioni strette (membrana placentare) che regolano lo scambio di sostanze tra la
circolazione fetale e materna.
Detti strati variano con il periodo di gestazione e si sviluppano gradualmente durante
l'accrescimento del feto sino a strutturarsi completamente solo però a partire dal terzo
mese di gravidanza per poi cominciare ad assottigliarsi (invecchiamento della placenta) a
partire dal quinto mese.
La barriera però non è così selettiva come quella emato-encefalica; è anzi molto
permeabile in quanto deve pur sempre garantire il passaggio di numerose sostanze
nutritive e vitamine dalla madre al feto.
Così può accadere che alcune sostanze liposolubili come l’alcool la possano attraversare
senza difficoltà al pari di alcuni virus, quale quello della rosolia, a causa di processi di
endocitosi. Il passaggio placentare è poi condizionato dal peso molecolare della sostanza.
Così alcuni farmaci quali barbiturici, salicilati ed alcuni antibiotici non trovano grandi
difficoltà di passaggio a differenza di altre sostanze come l’insulina e l’eparina.
Il fumo contiene nicotina che è un vasocostrittore, quindi riduce la perfusione
placentare. Durante la gravidanza pertanto è meglio non fumare.
Tessuto placentare nelle diverse specie animali
 Ridistribuzione

Quando farmaci molto lipofili, attivi a livello cardiaco o cerebrale vengono somministrati
velocemente per via ev o inalatoria si ha una rapida distribuzione nei tessuti più
vascolarizzati ed in seguito l’accumulo in altri tessuti (tessuto adiposo o muscolare) da
dove i farmaci possono tornare in circolo per essere di nuovo ridistribuiti ai tessuti
dell’organismo

Si verificano pertanto durante la prima distribuzione una rapida comparsa dell’effetto

farmacologico di breve durata e una rapida scomparsa dell’effetto farmacologico dovuti
all’accumulo in tessuti differenti dal tessuto bersaglio
In seguito, per saturazione dei siti di accumulo si avrà una ridistribuzione del farmaco
con ricomparsa dell’effetto farmacologico e solo in ultimo si avrà la definitiva scomparsa
dell’effetto del farmaco per metabolismo e/o escrezione
 La localizzazione anatomica dei compartimenti non è possibile:
si può assumere che il compartimento centrale sia composto dagli organi maggiormente perfusi
Metabolismo (principale via di estinzione dell’azione farmacologica)

❖ Per essere assorbiti e distribuiti ai vari distretti dell’organismo i farmaci

devono possedere caratteristiche fisico-chimiche che sono diverse da quelle
che ne favoriscono l’eliminazione

❖ La lipofilia e l’assenza di cariche elettriche facilitano l’assorbimento, ma sono

caratteristiche sfavorevoli per l’eliminazione che viene favorita se la sostanza
possiede caratteristiche idrofile

❖ E’ quindi necessario che l’organismo provveda alla trasformazione delle

molecole lipofile in idrofile modificandone la struttura

❖ Il metabolismo ha lo scopo di trasformare, all’interno dell’organismo, le

sostanze estranee in composti più polari e più idrosolubili, favorendone
l’escrezione

❖ Avviene prevalentemente nel fegato, ma anche in altri distretti

dell’organismo: rene, surrene, SNC, miocardio, muscolo scheletrico, gonadi e
tessuto adiposo, cute e tubo GI
Le conseguenze del metabolismo di un farmaco possono essere:
• Inattivazione del farmaco: metabolita privo di attività farmacologica
• Formazione di un metabolita che presenta un’attività farmacologica analoga (> o <) a quella del
farmaco (es. morfina - morfina6-glucuronide)
• Bioattivazione del profarmaco (es. cortisone - idrocortisone, enalapril - enalaprilato)

La BIOTRASFORMAZIONE dei farmaci avviene grazie agli ENZIMI di:

Fase I (di funzionalizzazione) durante la quale vengono introdotti o “smascherati” nella molecola
gruppi polari (–OH, –NH2, –SH, – COOH), utilizzabili per la successiva coniugazione

Fase II (di coniugazione) con agenti coniuganti endogeni quali ad esempio l’acido glucuronico, il
glutatione, i solfati, alcuni aminoacidi. Le reazioni di coniugazione accrescono sia la polarità che il PM
dei farmaci rendendoli più suscettibili all’escrezione mediante sistemi di trasporto attivo
(glicoproteina-P) sia a livello biliare che renale
*microsomi: sono artefatti cellulari vescicolari derivati dalla frammentazione in laboratorio,
per centrifugazione, del reticolo endoplasmatico (derivano da strutture realmente presenti
nella cellula, ovvero i ribosomi e le vescicole lisce e ruvide del reticolo endoplasmatico)
contenenti enzimi – in particolare le monossigenasi CYP-dipendenti
 OSSIDAZIONI MICROSOMIALI
CITOCROMO P450
The system consists of two enzymes:

* Cytochrome P450
* NADPH-dependent cytochrome P450 reductase

Classificazione dei citocromi

• Acronimo CYP (cytochrome P450)

• Un numero arabo indicante la famiglia di appartenenza CYP1
• Una lettera maiuscola indicante la sottofamiglia di appartenenza CYP1A
• Un numero arabo indicante il singolo enzima CYP1A1

delle 74 famiglie sono presenti nei mammiferi solo 14 e di queste solo tre sono
coinvolte nel metabolismo degli xenobiotici (CYP1, CYP2 e CYP3)
 La reazione ciclica catalizzata dal citocromo P450 (I)
Per catalizzare le reazioni farmacometaboliche di ossidazione è necessaria la presenza
dell’emoproteina CYP450, della NADPH-citocromo P450 reduttasi, di NADPH e di ossigeno
molecolare.
Fasi della reazione ciclica (A)
1) Il substrato esogeno (DRUG) reagisce con la forma ossidata del citocromo P450 (Fe3+)
2) Il citocromo viene ridotto allo stato di Fe2+ accettando un elettrone messo a
disposizione dalla flavoproteina NADPH citocromo P450 reduttasi.
Fasi della reazione ciclica (B)
1) Il complesso substrato-citocromo ridotto incorpora una molecola di ossigeno (O2),
cui fa seguito l’acquisizione di un altro elettrone proveniente ancora da NADPH
tramite la NADPH citocromo P450 reduttasi.
2) Si formano una molecola di H2O, il substrato idrossilato (OX-DRUG) e la forma
ossidata del citocromo P450
 Cytochrome P450 enzyme tree

1 2 3 4 5 7 11 17 19 21 27

1A 1B 2A 2B 2C 2D 2E 2F 3A 4A 4B 4F 11A 11B 21A

1B1 2E1 2F1 4B1 11A1

1A1 1A2 4A9 4A11

11B1 11B2

2A6 2A7 3A3 3A4 3A6 3A6P 3A7

21A1P 21A2
4F2 4F3
2B6 2B7P
2D6 2D7P 2D8P

2C8 2C9 2C18 2C19

Proportion of Drug Metabolized by the Mayor
Cytochrome P450 Enzymes
Temporaneo aumento di alcuni enzimi biotrasformanti indotto dalla esposizione cronica
a farmaci. Richiede tempo (giorni) per manifestarsi e scomparire

Può portare a:

– riduzione dell’effetto terapeutico

– aumento dell’effetto terapeutico

– aumento dell’effetto tossico

Può essere alla base di fenomeni di apparente resistenza alla terapia

Se associato a farmaco induttore, può portare alla somministrazione di dosi elevate del
farmaco che diventano tossiche alla sospensione del farmaco inducente

esempi di induttori: fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, fenilbutazone, iperico,

fumo di sigaretta (benzopirene ed idrocarburi policiclici), cibi cotti alla brace, cavolini
di Bruxelles (aumentato metabolismo della caffeina)
Clinically used drugs metabolized by the major
phase 1 and phase 2 enzymes

Sulfotransferases (SULT) Addition of sulfate

UDP-glucuronosyltransferases (UGT) Addition of glucuronic acid
Glutathione-S-transferases (GST) Addition of glutathione
N-acetyltransferases (NAT) Addition of acetyl group
Methyltransferases (MT) Addition of methyl group
Other enzymes
Alcohol dehydrogenases Reduction of alcohols
Aldehyde dehydrogenases Reduction of aldehydes
NADPH-quinone oxidoreductase (NQO)Reduction of quinones

Goodman and Gilman’s. The Pharmacological Basis

of Therapeutics, 12/E, 2011
 POLIMORFISMO
Un POLIMORFISMO è una
variazione della sequenza del DNA
che avviene con una elevata
frequenza (ogni 300-500 bp).
In alcuni casi può determinare
una variabile FENOTIPICA (es.
colore degli occhi)

URM: ultrarapid metabolizers

EM: extensive metabolizers
PM: poor metabolizers
 Metabolizzatori veloci (EM, normali) Rilevanza di un metabolismo
insolitamente lento di alcuni
farmaci da parte del CYP450
o di altri enzimi
Livelli plasmatici di farmaco

L’andamento normale è
riportato nel pannello
superiore, dove i livelli
plasmatici di farmaco si
Metabolizzatori lenti (PM)
mantengono entro un certo
intervallo quando viene
assunta una particolare dose
ripetuta

Un metabolismo
insolitamente lento (pannello
inferiore) porta ad un
Tempo
(le frecce indicano somministrazioni ripetute)
aumento dei livelli plasmatici
del farmaco
 Principali meccanismi molecolari che possono
causare un alterato metabolismo dei farmaci

Geni duplicati
Singolo gene o moltiplicati
Delezione del gene

mRNA-AAAA mRNA-AAAA mRNA-AAAA

mRNA-AAAA

No enzima Enzima instabile Enzima Alterata specificità di Livelli più alti

normale substrato di enzima

Nessun Metabolismo Metabolismo Possibile formazione Metabolismo

metabolismo ridotto normale di altri metaboliti aumentato
CYP2D6,*4,*5 CYP2D6,*4,*10 CYP2D6,*1 CYP2D6,*17 CYP2D6,*2xN
CYP2C19,*2,*3 CYP2C19,*1 CYP2C9,*3
CYP2C9,*1
Eliminazione
Avviene per escrezione del farmaco immodificato o dei suoi metaboliti

PRINCIPALI VIE DI ELIMINAZIONE

❖ VIA RENALE
❖ VIA EPATICA

VIE SECONDARIE
❖ POLMONARE
❖ INTESTINALE
❖ CUTANEA
❖ SALIVARE
❖ LACRIMALE
❖ MAMMARIA
1) I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni
simili a quelle presenti nel plasma. La loro concentrazione dipende
soprattutto dal volume delle urine

2) I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a

concentrazioni superiori a quelle presenti nel plasma , quindi la loro
escrezione dipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal
volume delle urine

3) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze

polari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché
soggetti a meccanismi di secrezione attiva

4) I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono

escreti in maniera pH dipendente
Escrezione attraverso il latte
Si definisce EMIVITA o tempo di dimezzamento (t1/2) il tempo necessario
perché la concentrazione del farmaco nel plasma si dimezzi

Il valore di emivita esprime l’efficienza dei processi di eliminazione, è

indipendente dalla concentrazione del farmaco e dipende dalla funzionalità
dei sistemi di eliminazione

I farmaci con emivita breve sono eliminati rapidamente; i farmaci con emivita
lunga sono eliminati lentamente

Ogni farmaco è caratterizzato da un suo valore di emivita che può variare da

pochi minuti ad una settimana

I farmaci che hanno un Vd elevato hanno emivita lunga in quanto il farmaco

che viene eliminato viene continuamente rimpiazzato da quello accumulato
nei tessuti di deposito
Alterazioni patologiche degli organi di eliminazione portano ad un aumento
dell’emivita dei farmaci e quindi ad un prolungamento dei loro effetti

Difetti nei processi di eliminazione determinano un aumento dell’emivita e

della concentrazione plasmatica massima conseguente alla somministrazione
di una dose di farmaco

Alterazioni dei valori di emivita richiedono correzioni del dosaggio dei

farmaci, soprattutto di quelli per i quali la finestra terapeutica è ristretta
 Tempo di emivita (t1/2)

Caratterizza qualsiasi processo cinetico: il t1/2 di assorbimento, il t1/2 di

distribuzione il t1/2 di eliminazione
E’ una caratteristica costante del farmaco
Risente di interferenze
Genetiche (deficit enzimatico)
Fisiologiche (neonato, anziano)
Patologiche (epatopatie, nefropatie)
Farmacologiche (induttori, inibitori)
Dosaggio (saturazione)

Da un punto di vista cinetico l’emivita è una determinante dell’intervallo fra dosi

successive di farmaco nel corso di una terapia con somministrazioni ripetute
 Dosi ripetute
Blood level versus time curves upon extravascular single dose (top) and
multiple dose (bottom) administration (open on compartment model)

D= dose size
= dosing interval
Cmaxss= maximum
blood level at plateau
Cminss= minimum
blood level at plateau

Five T1/2 are required to

reach the steady state
 volume apparente di distribuzione (Vd)

parametro che valuta l’entità della distribuzione di un farmaco

Rappresenta concettualmente il volume di acqua corporea che sarebbe necessario
per mantenere in soluzione tutto il farmaco che si trova nell’organismo, ad una
concentrazione pari a quella plasmatica
Costante di proporzionalità tra la quantità totale del farmaco nell’organismo e la
sua concentrazione plasmatica

(rapporto – costante di proporzionalità tra la quantità di

farmaco nell’organismo e la sua concentrazione plasmatica)

Vd = Q/Cp
Se il Vd di un farmaco è uguale al volume plasmatico allora è sequestrato nel
plasma e non si distribuisce bene

Se un farmaco è sufficientemente liposolubile si distribuisce anche nei fluidi

intracellulari e avrà un Vd maggiore

Il deposito di un farmaco in un tessuto per cui ha alta affinità ne determina

l’aumento del Vd
 Fattori che modificano il Vd
• Cambiamenti del volume extracellulare o del pH

• Condizioni cliniche:
– neonati/animali vecchi
– emoconcentrazione e disidratazione
– edema
– variazioni del tasso di proteine
– modificazioni dell’equilibrio acido-base
Clearance totale o sistemica (Clt)
La clearance totale rappresenta la quota di volume
di liquido totale dell’organismo liberata dal farmaco
nell’unità di tempo ad opera dell’organismo stesso

Misura dell’eliminazione di un farmaco tramite

processi di biotrasformazione o escrezione
(Cl renale + Cl epatica)

La Clt è una misura di eliminazione del farmaco più

appropriata del t1/2 (emivita plasmatica) perché
tiene conto anche della distribuzione del principio
attivo
Clearance d’organo (epatica, renale…)
 AGGIUSTAMENTI DI DOSE

• Neonati
–  liquidi corporei =  Vd
– funzione renale ed epatica immature =  Cl
e  t 1/2
Aumentare la dose e gli intervalli tra le dosi

• Insufficienza renale o epatica

–  Cl e  t ½
Aumentare l’intervallo tra le dosi
• Stato di shock o disidratazione
–  Vd
ridurre la dose

• Induzione enzimatica
–  Cl et  t 1/2
ridurre l’intervallo tra le dosi
Considerazioni farmacocinetiche in ambito veterinario
 COS’E’ LA DOSE
è definita come quella QUANTITA’ DI SOSTANZA
ESPRESSA IN UNITA’ DI PESO O DI VOLUME PER
UNITA’ DI PESO CORPOREO

mg/kg o ml/kg

DE50 (Dose efficace 50)

è definita come quella dose CHE SOMMINISTRATA IN UNA
DETERMINATA SPECIE PER UNA DETERMINATA VIA E’ IN
GRADO DI PRODURRE UN DETERMINATO EFFETTO
TERAPEUTICO NEL 50% DEGLI ANIMALI TRATTATI
DL50 (Dose letale 50)
è definita come quella dose CHE SOMMINISTRATA IN UNA
DETERMINATA SPECIE PER UNA DETERMINATA VIA E’ IN GRADO DI
DETERMINARE LA MORTE DEL 50% DEGLI ANIMALI TRATTATI
 Farmacodinamica

Studia le modalità del meccanismo d’azione

del farmaco e gli effetti farmacologici

«ciò che il farmaco fa all’animale»

 FARMACODINAMICA
Le azioni di un farmaco possono essere suddivise, in base
alla sede in cui si esplicano, in:

AZIONE LOCALE che si esplica nella sede di applicazione

del farmaco (esempi: antibatterico per le infezioni intestinali;
antimicotico vaginale; creme e pomate dermatologiche;
antiacidi; anestetici locali; ecc.), non è quindi necessario che il
farmaco venga assorbito (anzi l’assorbimento pone fine
all’azione terapeutica del farmaco)

AZIONE SISTEMICA O GENERALE che si esplica in una

sede distante da quella di applicazione del farmaco, è quindi
necessario che il farmaco venga assorbito e passi nel circolo
sanguigno
 FARMACODINAMICA
In linea generale si può affermare che i farmaci agiscono
stimolando o bloccando funzioni presenti nell’organismo
umano. I meccanismi d’azione dei farmaci si possono così
ridurre schematicamente a:

STIMOLAZIONE di una funzione dell’organismo (ad

esempio la digitale che aumenta la forza di contrazione del
miocardio)
DEPRESSIONE di una funzione (ad esempio gli anestetici
che deprimono le funzioni del SNC)
SOSTITUZIONE o supplemento di una attività funzionale
mancante o carente (es. insulina nel diabete o tiroxina
nell’ipotiroidismo)
ELIMINAZIONE di agenti infettivi (antibiotici, antimicotici,
antivirali, antiparassitari) o di cellule tumorali (antitumorali)
 Azione farmacologica = alterazione funzionale a livello di un sito di azione,
provocata da una sostanza biologicamente attiva

 Effetto farmacologico = effetto finale provocato dall’azione farmacologica o

tossicologica, misurabile/osservabile in un organo effettore o a livello generale

 Sito d’azione = parte dell’organismo ove la sostanza biologicamente attiva

esplica la sua azione, dando origine a un’alterazione funzionale che origina una
catena di reazioni che porta all’effetto misurabile/osservabile

dall’interazione tra farmaco e struttura bersaglio si avviano le modificazioni biochimiche e

fisiologiche che caratterizzano la risposta al farmaco (l’effetto farmacologico).

I siti di legame sono detti Bersagli farmacologici o più genericamente Recettori (in maniera
impropria poiché i recettori veri e propri sono le macromolecole a cui si legano sostanze endogene)

Molti di questi bersagli sono di natura proteica (fanno eccezione ad es. gli antimicrobici e gli
antitumorali che interagiscono con gli acidi nucleici)

La gran parte dei farmaci esplica la propria azione attraverso l’interazione con un RECETTORE
Recettori

definizione
Molecole complesse (localizzate nella membrana cellulare o all’interno delle cellule) in grado
di legare in modo specifico, definito e con affinità precisa sostanze endogene e/o farmaci. A
seguito di questo legame il recettore subisce una trasformazione conformazionale capace di
far scaturire l’effetto biologico
 di membrana o transmembrana
RECETTORI
intracellulari (citoplasmatici e nucleari)

CLASSIFICAZIONE SULLA BASE DELLA STRUTTURA MOLECOLARE E

DEL MECCANISMO DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE IN 4 SUPERFAMIGLIE
1. RECETTORI LEGATI A CANALI IONICI (RECETTORI IONOTROPICI)
Recettori di membrana accoppiati direttamente a un canale ionico. Il legame con il ligando causa
l’apertura del canale e il passaggio dello ione (quindi sono canali ionici chemio-dipendenti e non
voltaggio dipendenti, i quali si aprono in seguito ad una depolarizzazione della membrana cellulare)
Sono detti ionotropici, poiché, al contrario dei recettori metabotropici, la cui attivazione provoca una
cascata di reazioni intracellulari, una volta legato il ligando, permettono il flusso ionico attraverso la
membrana
Il recettore è una proteina transmembrana che permette il passaggio di determinati ioni dall'esterno
all'interno della cellula o viceversa. I canali ionici sono selettivi per una o poche specie ioniche
Su di essi agiscono i neurotrasmettitori veloci. es. recettori nicotinici dell’ach, recettore del GABAA,
recettore della 5HT3

Le subunità costitutive (3,4 o 5 – trimerici,

tetramerici, pentamerici) racchiudono un
poro attraverso il quale avviene il flusso di
ioni. I canali, in assenza di legame, sono
presenti in una conformazione strutturale che
ostruisce il poro, impedendo il flusso di ioni.
Avvenuto il legame con il ligando, il recettore
cambia la conformazione strutturale,
aprendosi e permettendo agli ioni di
attraversare la membrana.
Schema di un farmaco che apre i canali ionici – cambio conformazionale
2. RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINA G (RECETTORI METABOTROPICI)
recettori di membrana accoppiati a sistemi effettori intracellulari per mezzo di proteine G sui quali agiscono
ormoni e neurotrasmettitori lenti (cascata di secondi messaggeri)
I recettori accoppiati alle proteine G sono costituiti da una singola catena polipeptidica formata anche da 1100
residui a.a. La caratteristica strutturale è rappresentata da 7 α-eliche transmembrana, simili a quelle che si
trovano nei canali ionici, con un dominio extracellulare N-terminale di lunghezza variabile, che lega il ligando
e un dominio intracellulare C-terminale. Quest’ultimo dominio citoplasmatico dei recettori, corrisponde alla
regione della molecola che si accoppia alla proteina G, la quale, attivata, andrà a stimolare l’effettore e,
quindi, la cascata intracellulare.
es. recettori muscarinici dell’ach e recettori adrenergici
allo stato di riposo, la proteina G si trova libera nella forma di trimero αβγ e con il GDP legato al sito
specifico della subunità α. L'occupazione del recettore da parte del ligando attiva un cambiamento
conformazionale, che coinvolge il dominio citoplasmatico del recettore con l'acquisizione di uno stato
di alta affinità per il trimero αβγ. L'associazione del trimero αβγ con il recettore determina il rilascio
del GDP legato e la sua sostituzione con il GTP; questa modificazione, a sua volta causa la dissociazione
del trimero dalla proteina G con il rilascio di α-GTP e delle subunità βγ. Queste sono le forme attive
della proteina G, che diffondono nella membrana e possono legarsi con enzimi e canali ionici,
causandone, a seconda dei casi, l'attivazione o l'inattivazione. Il processo termina con l'idrolisi del GTP
a GDP da parte della subunità α, che possiede attività GTP-asica. La α-GDP che così si forma, si dissocia
dall'effettore e si combina con βγ, completando in tal modo il ciclo
3. RECETTORI ACCOPPIATI A CHINASI (RECETTORI METABOTROPICI)
recettori di membrana che all'interno della loro struttura possiedono una
porzione proteica tirosin-chinasica (fosforila residui di tirosina, fornendo gruppi
fosfato, attivando secondi messaggeri e quindi la trasduzione del segnale)

sono un gruppo numeroso e particolarmente eterogeneo di recettori di

membrana che viene attivato da mediatori di tipo proteico. Questi recettori
sono costituiti da un dominio extracellulare che lega il ligando, collegato ad un
dominio intracellulare per mezzo di una singola catena transmembrana.
In molti casi, il dominio intracellulare è di tipo enzimatico (con attività
collegata alla protein-chinasi o alla guanilato-ciclasi)
es. recettori dell’insulina, delle citochine
4. RECETTORI NUCLEARI
recettori che regolano la trascrizione genica
es. recettori per gli ormoni steroidei, per ormoni tiroidei
Le due isoforme dell’enzima ciclo-ossigenasi che legano l’acido arachidonico

Esempio di enzimi
bersaglio di farmaci

Due farmaci anti-infiammatori (naprossene e celecoxib) che inibiscono l’enzima

Acido arachidonico
Pochi farmaci non hanno recettore/bersaglio

es. Bicarbonato, Disinfettanti, Mannitolo

 Legame farmaco-recettore
 REVERSIBILE
quando l’interazione è mediata da legami chimici deboli e a bassa energia
(es. ponti idrogeno, attrazioni di van der Waals, legami ionici)
molecole libere di farmaco e di recettore sono in equilibrio dinamico
con la forma legata R + F ⇄ RF

 IRREVERSIBILE
quando il farmaco si lega mediante legame covalente al suo recettore
(es. aspirina acetilazione irreversibile COX-1)
l’effetto si esaurisce solo quando vengono ripristinate nuove molecole
recettoriali R + F RF

LEGGE DELL’AZIONE DI MASSA

effetto risultante proporzionale al numero di
recettori occupati
SATURABILE numero non illimitato di recettori
STEREOSPECIFICO/STEREOSELETTIVO
un solo enantiomero o maggiormente affine
uno dei due (levogiro o destrogiro)
Si definisce AGONISTA un farmaco che legandosi ad un
recettore provoca una risposta biologica.
Esempi di farmaci agonisti: morfina (analgesico oppioide), benzodiazepine
(sedativi-ipnotici), adrenalina (anti-anafilassi, stimolante cardiaco), salmeterolo
(antiasmatico), nafazolina (decongestionante nasale), dopamina (analettico
centrale, utilizzato negli stati di shock), desmopressina (ormone ipofisario), ecc

ANTAGONISTA è un farmaco che legandosi ad un

recettore NON provoca una risposta biologica, può tuttavia
avere un effetto impedendo il legame a quel recettore, di una
sostanza endogena.
Esempi di farmaci antagonisti: atropina (midiatrico), metoprololo (antiipertensivo,
antiaritmico), naloxone (per il sovradosaggio da oppioidi), domperidone
(procinetico), metoclopramide (procinetico), losartan (antiipertensivo), ecc.

Antagonisti farmacologici!
ANTAGONISTI FARMACOLOGICI- bloccano un
recettore impedendo il legame di un agonista (sia
esso endogeno che esogeno)
ANTAGONISTI FUNZIONALI - farmaci che agendo
su un recettore diverso da quello dell’agonista hanno
effetti opposti rispetto a quest’ultimo
ANTAGONISTI CHIMICI - sostanze che reagiscono
chimicamente con un agonista bloccandone l’azione
o favorendone l’eliminazione

Gli antagonisti possono essere molto utili nel campo

delle intossicazioni (sia da farmaci che da altre
sostanze chimiche)------ANTIDOTI
Alcuni esempi di antagonismi

Antagonismo Antagonista Agonista

Farmacologico Naloxone Morfina

Funzionale Adrenalina Istamina

Chimico Protamina Eparina

Alcuni termini relativi alla relazione farmaco-recettore

Potenza farmacologica = affinità al recettore

Efficacia farmacologica (da non confondere con l’efficacia clinica)

Agonista totale

Agonista parziale

Secondo messaggero

Trasduzione del segnale

La formazione del complesso Farmaco-Recettore è un’iterazione sterica che deriva
da legami chimici di vario tipo:

❖ LEGAMI COVALENTI (stabili con energia di idrolisi di 100 kcal/mol)

❖ LEGAMI NON COVALENTI: legami ionici (5-10 kcal/mol) legami ad idrogeno (2-5
kcal/mol) legami di Van der Walls (0,5 kcal/mol)
❖ LEGAMI IDROFOBICI (in ambiente acquoso)

AFFINITA’ E ATTIVITA’ INTRINSECA

Un farmaco si caratterizza per la capacità di legare specificamente il

recettore (AFFINITÀ) e per la modificazione della forza del processo
trasduzionale derivante da tale legame (EFFICACIA o ATTIVITÀ INTRINSECA)
❖ Perché il legame duri sufficientemente per generare effetto occorre che il numero
dei legami a bassa energia sia relativamente elevato e che farmaco e recettore siano
complementari

❖ La specificità del legame è funzione della forza e del numero dei contatti

❖ La specificità può non essere assoluta e il farmaco può riconoscere anche più
macromolecole differenti dal recettore principale

❖ Se farmaco e recettore sono solo parzialmente complementari l’attivazione può

divenire significativa aumentando la concentrazione del farmaco

❖ La specificità di un farmaco è quindi anche funzione della sua concentrazione

AGONISTA PARZIALE
AGONISTI E ANTAGONISTI

Agonista
Farmaco che si lega al recettore e lo attiva e che mima l’effetto del Ligando endogeno.
Antagonista
L’antagonista è un farmaco che si lega ad un recettore ed è incapace di attivarlo ma
inibisce, parzialmente o totalmente, l’effetto dell’agonista (o del Ligando endogeno) che
agisce sullo stesso recettore.
Agonista parziale
Farmaci che presentano efficacia (attività intrinseca) superiore a zero ma inferiore a
quella dell’agonista pieno. In determinate condizioni un agonista parziale può agire da
antagonista nei confronti dell’agonista pieno
ANTAGONISMO COMPETITIVO E NON COMPETITIVO
Antagonismo competitivo (o sormontabile)
E’ la forma più comune di antagonismo recettoriale. L’antagonista si
lega allo stesso sito recettoiriale dell’agonista. Ha due caratteristiche:
in presenza dell’antagonista, la curva concentrazione-effetto
dell’agonista è spostata verso destra senza modifiche della pendenza
e dell’effetto massimo;
il rapporto concentrazione-effetto aumenta linearmente con la
concentrazione dell’antagonista (la pendenza della curva è la misura
dell’affinità dell’antagonista al recettore).

Antagonismo non competitivo (o insormontabile)

Un antagonista non competitivo sposta la curva dell’agonista verso
destra in modo non parallelo, riducendo l’effetto massimo ottenibile
anche con concentrazioni elevate dell’agonista. L’antagonista non
competitivo si lega ad un sito diverso da quello dell’agonista (sito
allosterico) o interagisce in maniera irreversibile con lo stesso
sito recettoriale dell’agonista.
ß 1 recettori (cuore)  recettori (vasi sanguigni)

Adrenalina
Alfa agonista (es. clonidina)

Antagonista ß-1 (es. atenololo)

Adrenalina

Agonista ß 1 (es. dobutamina)

Antagonista ß (es. propranololo)

ß 2 recettori – (bronchi)

Antagonista ß (es. propranololo)

Adrenalina

Agonista ß 2 (es. salbutamolo)

 Curve dose-risposta
Farmaco A più potente rispetto a farmaco B in quanto si
raggiunge la stessa risposta con una dose minore
Curve dose-risposta di due agonisti totali (A e B) e di un agonista parziale (C )
Potenza: A>C>B – Efficacia: A=B > C
 Efficacia e potenza analgesici:
oppioidi e FANS
Differenze nella potenza

eroina
Sollievo dal dolore

fentanile morfina Differenze

nell’efficacia

FANS
(Aspirina, ibuprofene,
celecoxib, ecc.)

Dose farmaco
Interazione farmaco-recettore: metodi di studio
Studio in vivo della curva dose-risposta e/o studio in vitro delle curva
concentrazione-effetto
informazioni utili sul tipo di comportamento del farmaco verso un determinato
recettore (agonista o antagonista), sulla sua specificità e sulla sua potenza

Studi di binding recettoriali

Informazioni utili sull’affinità di un farmaco per un dato recettore
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
Si può esprimere matematicamente la relazione tra la concentrazione di farmaco e la frazione di recettori legati
secondo l’equazione

Dove [F] = concentrazione di farmaco libero; [FR] = concentrazione di farmaco legato; [RT] = concentrazione
totale dei recettori (uguale alla somma delle concentrazioni dei recettori liberi e di quelli legati); Kd = [F] [R] /
[FR] è la costante di dissociazione del farmaco al recettore.
L’equazione definisce una curva che ha la forma di una iperbole rettangolare (vedi figura).
Quando la quantità di recettore legato [FR] e non legato [R] sono, all’equilibrio, uguali Kd assume un valore
numerico identico alla concentrazione di farmaco [F] necessaria per legare il 50% dei siti recettoriali presenti.
In altre parole Kd è quella concentrazione di farmaco che lega il 50% dei recettori presenti ed è presa
come misura di affinità.
RISPOSTE FARMACOLOGICHE

Graduali
Risposte misurabili in continuo, cioè aumentano all’aumentare della concentrazione
(o della dose) di farmaco. Sono rappresentate dalle: curve concentrazione (o dose)-
effetto graduali

Quantali (Tutto o Nulla)

Risposte NON misurabili in continuo (es. raggiungimento di un determinato valore
pressorio, sonno, morte). Sono rappresentate dalle: curve dose-effetto quantali.
Informazione ottenuta: quanti individui in un campione di una popolazione rispondono
ad una determinata dose di farmaco
Relazioni concentrazione (o dose) - effetto graduale

Teoria dell’occupazione
“L’effetto di un farmaco è proporzionale al grado di occupazione del recettore“. La risposta è
quindi un effetto graduale.

E’ possibile determinare due proprietà farmacologiche importanti:

potenza: è una misura di quanto farmaco è necessario per produrre un determinato effetto. Si
esprime come la concentrazione del farmaco che produce il 50% dell’effetto (EC50);
efficacia: è la massima entità dell’effetto che un farmaco può indurre.
Un farmaco con una migliore efficacia è terapeuticamente più vantaggioso rispetto a un
farmaco più potente
RISPOSTE QUANTALI

Nel caso di curve quantali dose-risposta la dose del farmaco è correlata con il numero di
individui di una popolazione che rispondono al farmaco.
Le risposte quantali sono rappresentate con istogramma di frequenza o con curva cumulativa
ottenuta dall’istogramma di frequenza calcolando per ciascuna dose la percentuale di individui
che rispondono al farmaco rispetto al numero totale, e sommando tale percentuale alla
percentuale relativa a tutte le dosi inferiori a quella considerata.
Dalla curva cumulativa si può agevolmente calcolare la Dose Efficace 50 (ED50) definita
come la dose di farmaco in grado di determinare l’effetto desiderato nel 50% della
popolazione considerata.
 RELAZIONE STRUTTURA – ATTIVITA’ (STUDI QSAR)

Uno degli obiettivi principali degli studi farmacologici è la definizione dei parametri
farmacodinamici che caratterizzano l’interazione dei farmaci con i diversi recettori
esistenti classificando quindi i farmaci sulla base del loro spettro differenziale di attività
su tali recettori (CE50, Emax ecc)

Lo studio di come piccole modifiche strutturali del farmaco influenzano l’attività

biologica a livello di uno specifico recettore (relazione struttura–attività, QSAR
Quantitative structure-activity relationship ) serve ad identificare farmaci dotati di
sempre maggior specificità di legame, sia per consentire una gradualità nella risposta
recettoriale, sia per costituire validi modelli conformazionali del sito di legame dei
farmaci
L’effetto deve sempre essere una modificazione misurabile sperimentalmente.
Lo studio può essere condotto su organismi intatti, su parti di esso (organi), su
cellule, componenti cellulari o subcellulari, su recettori isolati. L’effetto può
essere una modificazione molecolare o un evento secondario a questa oppure la
risultante di parecchi eventi secondari integrati

Occorre molta prudenza nel collegare le relazioni dose-risposta coi

meccanismi molecolari sottesi.
Infatti vari meccanismi molecolari possono convergere per determinare effetti
funzionali analoghi e inoltre i farmaci possono interferire con diversi processi
biochimici in maniera complessa e difficilmente prevedibili in termini di processi
biologici
Prendendo in considerazione
una serie di concentrazioni
crescenti di un farmaco ad
azione agonista e ponendo i
dati in UN SISTEMA DI ASSI
CARTESIANI CON SCALE
LINEARI PER LA
CONCENTRAZIONE
(variabile Indipendente) E
PER L’EFFETTO (variabile
dipendente) le copie
concentrazione effetto
danno origine a CURVE CON
UN ANDAMENTO IPERBOLICO
In caso di risposte
recettore mediato l’effetto
aumenta in maniera
esponenziale al crescere
della concentrazione fino a
raggiungere un effetto
massimale (Emax) non
superabile anche a
concentrazioni più elevate
dell’agonista
Dall’analisi delle curve dose-effetto si ricavano i due parametri farmaco-dinamici fondamentali:

1. L’efficacia = entità della risposta evocata dal farmaco (Emax)

2. La potenza = dose necessaria per ottenere un determinato effetto (CE50 )

La potenza ha valore relativo in pratica clinica, infatti ha poca importanza

la quantità di farmaco necessaria per produrre un determinato effetto
terapeutico purché questa sia decisamente inferiore a quella che può
produrre effetto tossico (alto valore di indice terapeutico)
Definizioni inerenti la misura degli effetti

Efficacia
L’entità dell’effetto generato.
Potenza
La dose (o la concentrazione) necessaria per produrre un effetto di
entità prestabilita (es. il 50% dell’effetto massimo).
Selettività
Capacità del farmaco di interagire con un numero ristretto di
macromolecole.
Sensibilizzazione
Aumento graduale nel tempo della risposta ad una dose costante di
farmaco.
Tolleranza
Riduzione della capacità di un organismo di rispondere alla
somministrazione ripetuta di un farmaco
L’attività di un farmaco può essere incrementata o ridotta in
seguito all’esposizione contemporanea o consecutiva ad un altro
farmaco, tale fenomeno è definito interazione farmacologica.

Indifferenza: i farmaci non interferiscono tra loro.

•Antagonismo: due farmaci competono per lo stesso sito attivo. Può essere:
◦diretto – indiretto – unilaterale – bilaterale.

•Sinergismo: combinazione di più farmaci per potenziare il loro effetto

molecolare antibatterico (migliora l’azione del singolo farmaco).

Idiosincrasia, anafilassi
A.I.C. e Dossier del Farmaco veterinario