❖ FARMACOLOGIA GENERALE → farmacocinetica e farmacodinamica → due principali pilastri della generale

❖ FARMACOLOGIA SPECIALE → del SNC,del cardio-vascolare,dell’endocrino,del gastrointestinale,ecc...

Genericamente un farmaco è definito come una qualsiasi sostanza in grado di ridurre un effetto biologico mentre una
definizione più ristretta lo definisce come una qualsiasi sostanza utilizzata a scopo terapeutico,diagnostico e preventivo.
I farmaci sono in grado di dare delle risposte altamente eterogenee e questo è legato al fatto che la nostra biologia è
molto varia in ogni soggetto. → ogni reazione è legata al tipo di metabolismo del nostro fegato (centrale di
metabolizzazione).
Estremamente eterogenee sono anche le molecole chimiche che compongono un farmaco.
Un farmaco viene sviluppato in diverse fasi:
❖ FASE PRECLINICA → identificazione di nuove molecole,test in vitro e in modelli animali
❖ FASE CLINICA → test su uomo
Nella fase di ricerca preclinica si stabilisce l’area terapeutica nella quale sarà collocato il nuovo farmaco.
Si identificano i composti guida in grado di interagire con il recettore secondo le modalità desiderate e sono di due tipi:
❖ COMPOSTI DI SINTESI CHIMICA
❖ COMPOSTI ANIMALI
I composti guida sono solamente una bozza del nuovo farmaco in quanto hanno bisogno di ottimizzazione per essere
applicati in ambito preclinico,valutati dall’ADME,verificare gli effetti tossici e le proprietà farmacocinetiche,solo al termine
di queste tappe si potrà procedere ai trial clinici → questo processo ha una durata di circa 10 anni

I composti guida derivanti dalle piante sono:

❖ PAPAVER SOMNIFERUM → codeina e morfina
❖ ERYTHROXYLUM COCA → cocaina
❖ WILLOW TREE → acido salicilico → in alcuni animali particolarmente doloranti si vide che come istinto andavano
a leccare la corteccia del salice
❖ ATROPA BELLADONNA → atropina → si chiama così perché anticamente le donne tendevano a fare dei
preparati e da questi distillati si ricavavano delle gocce che provoca midriasi
❖ BOTHROPS JARARACA →
❖ FUGU → ttx → tossina che blocca i canali sodio
❖ CONUS → conotossine → analgesico

Per identificare i composti guida di sintesi chimica si attuano le seguenti fasi:

❖ SCREENING AD ALTA PORTATA DI LIBRERIE CHIMICHE → metodo basato sulla valutazione automatizzata di
centinaia di migliaia di composti → attualmente utilizzato dalle odierne industrie farmaceutiche
Molto spesso il processo di scoperta di nuovi farmaci è legato al processo di SERENDIPITA’ → evento in cui mentre si
lavora su qualcosa se ne nota un’altra.
Un esempio di evento di questo tipo è la IPRONIAZIDE/ISONIAZIDE che nacquero come farmaci antitubercolotici ma che
si vide avere un effetto secondario che riguarda il miglioramento del tono dell’umore di alcuni pazienti depressi.
La sulfanilamide è il composto guida che ha prodotto il sulfametossazolo,un antibiotico con effetto diuretico.
L’albuterolo viene utilizzato come broncodilatatore,grazie alla sua azione di agonista selettivo b2-adrenergici → nei
pazienti con asma che utilizzano il ventolin viene rilasciata questa molecola

La sperimentazione clinica si compone di 4 fasi:

❖ FASE 1 → farmacologia clinica e tossicità
❖ FASE 2 → indagine clinica iniziale dell’effetto del trattamento
❖ FASE 3 → valutazione del trattamento su larga scala
❖ FASE 4 → farmacovigilanza
In Italia l’organismo preposto a utilizzare il commercio di un farmaco è il Ministero della Salute attraverso la commissione
tecnico-scientifica l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).
Il simbolo tipico della farmacia è composto da due serpenti che si guardano,uno rappresenta le parti positive del
farmaco,l’altro gli effetti negativi → qualsiasi farmaco

Esistono 3 tipi di reazione avverse:

❖ TIPO A → sono gli effetti collaterali più frequenti,in gran parte prevedibili e dose-dipendenti cioè pià gravi e
frequenti con dosi più elevate → legate all’azione del farmaco
❖ TIPO B → legati alle risposte immunologiche (allergie del paziente)
❖ TIPO C → rispetto all’utilizzo cronico di alcuni farmaci → il cortisone se viene preso per molto tempo insorge la
Sindrome di Cushing (rimodellamento del grasso corporeo → gonfiore)
La farmacologia è la branca delle scienze biomediche che studia i farmaci e le interazioni reciproche che hanno luogo tra
questi e gli esseri viventi.
Quando un paziente assume un farmaco si crea una relazione reciproca → l’effetto del farmaco sul corpo è detto
farmacodinamica,ciò che il corpo dice al farmaco è la farmacocinetica (movimenti che il farmaco fa per arrivare al
bersaglio)

La FARMACOCINETICA ha come oggetto di studio l’assorbimento,la distribuzione,il metabolismo e l’escrezione di un

farmaco in funzione del tempo.
L’entità delle risposte ad un farmaco è funzione della sua concentrazione sul sito d’azione → un dosaggio troppo basso
produrrà risposte inadeguate mentre uno eccessivo effetti avversi.
Tra questi due limiti si ha il successo terapeutico e la distanza tra essi viene definita FINESTRA TERAPEUTICA.
I processi di assorbimento,distribuzione e metabolismo hanno in comune il movimento dei farmaci nell’organismo.
Tale movimento avviene in due modi differenti:
❖ attraverso il compartimento fluido (ad esempio il torrente sanguigno)
❖ per diffusione (ad esempio attraverso cellule e tessuti)
Per penetrare nel circolo ematico,il farmaco deve superare alcune barriere: epidermide e mucose → epitelio
intestinale,delle vie respiratorie ecc…
Tutte le barriere sono composte da una membrana cellulare ed esistono due tipi di trasporto dei farmaci:
❖ PASSIVO → la matrice della membrana è costituita da lipidi e per diffondere attraverso questa membrana un
farmaco deve possedere un grado di lipofilia e idrofilia,sufficienti a mantenerlo in soluzione in entrambi gli
ambienti idrofilici e idrofobici.
La diffusione di un farmaco tra due compartimenti è dipendente dalla legge di FICK.

flusso molare = (c1-c2) D A / d

Da questa legge si è visto che:
❖ Flusso dipendente da ∆c
❖ Flusso dipendente da D (coeff di ripartizione)
❖ Flusso dipendente da superficie di assorbimento (molti F sono assorbiti nell'intestino tenue dove
superficie maggiore e raggiungono il circolo ematico attraverso vena cava
❖ Il passaggio di un F tra due compartimenti è maggiore tanto più sottile è la barriera da superare (epitelio
cutaneo vs endotelio)
Il coefficiente di ripartizione può variare a causa di processi del metabolismo dei farmaci e a causa della ionizzazione
mediata dal pH.

❖ ATTIVO MEDIATO DA TRASPORTATORI:

I trasportatori sono SLC (diffusione facilitata dipendente dalla diversa concentrazione di farmaco nei due
compartimenti) e ABC che avviene contro gradiente attraverso l’idrolisi di ATP.
❖ TRASPORTO MEDIATO DA PROCESSI CELLULARI (endocitosi)

Tutti questi processi devono essere in grado di attraversare le barriere cellulari,per esempio l’endotelio capillare.
L’endotelio capillare costituisce una barriera molto labile poiché ha spessore limitato,la sua estesa superficie permette
una rapida diffusione della maggior parte dei farmaci dal letto capillare ai liquidi interstiziali.
Per quanto riguarda il passaggio di piccole molecole sappiamo che riesce ad avvenire tramite pori di membrana mentre
per le molecole liposolubili il passaggio si basa su coefficiente di ripartizione.

La permeabilità capillare è diversa nei vari distretti:

❖ GLOMERULI RENALI → elevata permeabilità
❖ EPATICI → passaggio anche di piccole proteine plasmatiche
❖ CEREBRALI → bassissima permeabilità

I farmaci giungono al SNC attraverso il circolo sanguigno o tramite fluido cefalorachidiano.

I capillari encefalici possiedono scarsa attività eso-endocitotica e i farmaci con elevato coefficiente di ripartizione possono
arrivare al SNC con rapidità dato l’elevato flusso specifico del cervello.
Inoltre,data l’elevata composizione lipidica del cervello,i farmaci lipofilici tendono ad accumularsi nel SNC (specialmente
materia bianca) mentre quelli idrofobici sono esclusi dal SNC,a meno che non siano iniettati direttamente nel liquido
cefalorachidiano.
Ad esclusione della somministrazione nel circolo sanguigno,tutte le altre vie di somministrazione richiedono che per
espletare l’effetto farmacologico il farmaco deve giungere dalla sede di somministrazione al torrente sanguigno.
Ciò che influenza la velocità di assorbimento è:
❖ COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE
❖ DISSOLUBILITÀ → capacità della preparazione farmaceutica di sciogliersi completamente nell'ambiente in cui
deve essere assorbito
La velocità di dissolubilità dipende da molte caratteristiche: pH,temperatura,superficie ed eccipienti
La velocità di dissoluzione modifica la velocità di assorbimento
❖ ESTENSIONE → maggiore è la superficie assorbente e più l’assorbimento è rapido.
Per somministrazione orale,l’assorbimento avviene a livello intestinale e non gastrico (maggiore superficie)
❖ VASCOLARIZZAZIONE → maggiore è la vascolarizzazione del sito di assorbimento e maggiore è la velocità con
cui il farmaco passa nel circolo sanguigno

A livello epiteliale la velocità di assorbimento dipende dallo spessore dell’epitelio stesso e dall’eventuale corneificazione:

EPITELIO INTESTINALE (monostratificato)

EPITELIO FARINGEO (non corneificazione)

EPITELIO CUTANEO (corneificato)

Le principali VIE DI SOMMINISTRAZIONE:

❖ VIE ENTERALI (somministrazione orale)
Il meccanismo che controlla il passaggio dei farmaci nel torrente sanguigno dal lume gastrointestinale è la diffusione
passiva.
Per giungere al circolo sanguigno il farmaco deve:
❖ DISSOLVERSI → la liberazione del principio attivo può essere modulata tramite vari metodi di produzione
Un rallentamento della liberazione della sostanza è opportuno quando non si desidera una sua rapida immissione
nel sangue o quando si deve prolungare l’effetto di sostanze con breve emivita.
❖ ATTRAVERSARE LA MUCOSA EPITELIALE
❖ IMMETTERSI NEL SISTEMA PORTARE
❖ ESTRAZIONE PRE-SISTEMICA
La BIODISPONIBILITA’ è la percentuale della dose somministrata che effettivamente entra nella circolazione sistemica.

L’ASSORBIMENTO avviene a livello del piccolo intestino.

La mucosa intestinale è permeabile a molti composti di piccole dimensioni anche se con coefficiente di ripartizione basso.
Le molecole di dimensioni maggiori e idrofili dipendono da parametri di diffusione passiva.
L’assorbimento è dipendente anche dallo stato di ionizzazione.
L’assorbimento è influenzato dalla velocità di svuotamento gastrico in quanto questo avviene a livello dell’intestino,quindi
lo stomaco viene considerato come un organo deposito che rilascia il farmaco assunto per via orale.
La velocità di svuotamento gastrico è un fattore fondamentale per l’assorbimento:
❖ DIGIUNO → circa 30 minuti
❖ STOMACO PIENO → diverse ore
L’assunzione di cibo può modificare significativamente l’assorbimento poiché la presenza di cibo nell’intestino modifica
sia la velocità di assorbimento che la loro biodisponibilità.

La via sublinguale e rettale sono utilizzate per quei farmaci in cui la scarsa biodisponibilità per via orale è dovuta ad
inattivazione intraluminale.
La via intravascolare è quella preferita per rapidità di intervento e viene fatta per iniezione di un solo bolo o per infusione
continua.
Il vantaggio di questa via è che la biodisponibilità è legata alla capacità di uscire dal letto capillare.
I rischi dipendono dal fatto che i farmaci iniettati per questa via non sono più recuperabili,possibili embolismi o infezioni e
che un eventuale infusione troppo rapida potrebbe danneggiare gli organi altamente irrorati (cuore,polmoni e fegato).
 ESEMPIO:
Per ottenere un rapido effetto antiaritmico,si decide di iniettare endovena un bolo di 150 mg di lidocaina in un paziente di
75 kg.
Si otterrà una concentrazione plasmatica di 2 mg/l che è quella efficace per questo farmaco.
Quando la concentrazione plasmatica supera i 10 mg/l insorgono gravi effetti collaterali soprattutto a carico del SNC.
Supponiamo che la dose venga iniettata in un solo secondo: poiché la gettata cardiaca è di circa 0,1 l/sec, il sangue che
uscirà dal cuore conterrà 150 mg in 0,1 l, quindi la concentrazione della lidocaina sarà, per un periodo di tempo molto
breve, di 1500 mg/l cioè 150 volte superiore a quella massima tollerata
Anche assumendo che il farmaco si distribuisca molto rapidamente nell’intero sistema circolatorio (ca. 5 l) avremo
comunque una concentrazione plasmatica di circa 30 mg/l ed il cervello sarà senz’altro esposto per un certo tempo a dosi
tossiche.

La VIA INTRAMUSCOLARE ha un assorbimento in circa 10/30 minuti.

La velocità di assorbimento dipende dall’irrorazione sanguigna del muscolo in cui si verifica l'iniezione.
I rischi legati a questa via sono il dolore,possibili lesioni vascolari o nervose,ascessi o necrosi.

Quando si sceglie l’iniezione per VIA CUTANEA essa avviene nello strato sottocutaneo o intradermico.
La velocità di assorbimento dipende dal flusso ematico che è inferiore a quello muscolare.
Il flusso ematico può essere modulato per aumentare l’assorbimento e agire in loco.
Le caratteristiche della cute rendono questo sito ideale per l’impianto di forme a lungo deposito di farmaci.

Per VIA INALATORIA l’assorbimento di farmaci a livello alveolare è molto rapido data la grande estensione della
superficie assorbente e la stretta vicinanza tra epitelio alveolare e quello capillare.
I farmaci vengono somministrati sotto forma di gas (uso sistemico) o aerosol (uso topico).
L’uso sistemico ha un coefficiente di ripartizione molto alto per cui i farmaci si diffondono rapidamente attraverso le cellule
della parete alveolare e dell’endotelio capillare.
L’approccio topico dovrebbe permettere un’alta concentrazione di farmaco locale e quindi minimizzando gli effetti
secondari di questi farmaci.
Tuttavia solo il 10% del principio attivo raggiunge la sede interessata,ed il rimanente viene integrato.

Per giungere ai siti di azione il farmaco deve lasciare la circolazione ematica.

L’attraversamento avviene a livello della reta capillare che è altamente ramificata e offre la massima superficie di
scambio.

La FASE DI DISTRIBUZIONE del farmaco è controllata da vari fattori,alcuni dei quali sono coinvolti anche nel processo di
assorbimento:
❖ LIPOSOLUBILTA’
❖ IONIZZAZIONE
❖ PERMEABILITA’ DELLE BARRIERE → l’endotelio rappresenta la prima barriera la cui permeabilità dipende da
tessuto a tessuto
❖ LEGAME DEL FARMACO A PROTEINE → contribuisce a creare differenze nella concentrazione del farmaco in
diversi spazi biologici
In circolo la maggior parte delle molecole acide è legata all’ALBUMINA e la maggior parte delle molecole basiche
è legata alla GLICOPROTEINA ACIDA ⲁ1,che aumenta in caso di patologie infiammatorie,alla ꞵ-GLOBULINA
Il legame tra farmaco e proteine plasmatiche è soggetto a competizioni anche tra farmaci e composti endogeni
(bilirubina-sulfamidici)
Nel plasma molti farmaci si trovano nella forma legata a proteine e la frazione di farmaco libero è solo una
minima parte del totale,quindi la parte attiva è quella libera.
Le conseguenze del legame di farmaci a proteine plasmatiche riguardano:
❖ INTENSITA’ DELL’EFFETTO TERAPEUTICO → per esempio: un farmaco con concentrazione totale di
100 ng/ml
Se legame proteico di 10% → concentrazione efficace di 90 ng/ml
Se legame proteico di 90% → concentrazione efficace di 10 ng/ml
❖ DURATA DELL’EFFETTO TERAPEUTICO → se la concentrazione di sostanza libera diminuisce allora
l’altra sostanza viene rilasciata dalla proteine che la legano → EFFETTO DEPOSITO
❖ INTERAZIONI FARMACOLOGICHE → se due farmaci competono per le stesse proteine,uno può
aumentare la concentrazione libera dell’altro.
Questo vale soprattutto per i farmaci che sono attivi a concentrazioni plasmatiche alle quali il legame con
le proteine si avvicina alla saturazione
Il tessuto adiposo costituisce un esteso compartimento polare.
Ciò è importante solo per pochi farmaci perchè la maggior parte dei farmaci hanno un coefficiente di ripartizione basso:
❖ MORFINA 0,4 → passa la BEE ma il sequestramento nel tessuto adiposo è minimo
❖ TIOPENTALE 10 → può accumularsi nel tessuto adiposo
I fattori che determinano l’accumulo di farmaci nel tessuto adiposo sono il coefficiente di ripartizione e la scarsa
vascolarizzazione.
Quindi per la somministrazione acuta non ci sono particolari accorgimenti.

Tutti gli organismi viventi,animali e uomini,entrano in contatto con moltissime sostanze chimiche attraverso esposizione
accidentale,contaminazione ambientale o la dieta.
Tuttavia l’evoluzione ha permesso di evolvere un sistema di eliminazione rapida di queste sostanze evitando un
accumulo nell’organismo.
La capacità di metabolizzare queste sostanze è un processo che coinvolge le vie enzimatiche per metabolizzare i
costituenti della dieta e anche le sostanze endogene.

Il fegato è l’organo principale del metabolismo dei farmaci (riceve 1/3 della gittata cardiaca al minuto).
E’ la sede di intenso scambio di sostanze tra spazio extracellulare e intracellulare.
L’epatocita è fornito di un gran numero di enzimi localizzati sul reticolo endoplasmatico o sui mitocondri.
Questi enzimi modificano il farmaco che viene poi secreto nel sangue o nella colecisti.

La BIOTRASFORMAZIONE è la maggior fonte di variabilità nella risposta farmacologica e terapeutica ed avviene ad

opera di alcuni enzimi epatici.
Si genereranno poi due reazioni che generano METABOLITI INATTIVI,ATTIVI e TOSSICI.
❖ REAZIONE DI FUNZIONALIZZAZIONE → processi di ossidazione,riduzione e idrolisi
❖ REAZIONE DI CONIUGAZIONE → coniugazione a gruppi chimici

La SUPERFAMIGLIA DEL CITOCROMO P-450 (CYP) costituisce un gruppo vastissimo di enzimi con molte isoforme
diverse e contengono un gruppo funzionale HEME.
In particolare tre famiglie di citocromo p450 (CYP 1,CYP2,CYP3) sono state identificate come essenziali al metabolismo
di farmaci.

Le interazioni tra farmaci sono:

❖ COMPETIZIONE → due farmaci metabolizzati dallo stesso enzima
❖ INIBIZIONE ENZIMATICA → inibitori dello stesso enzima indipendenti dalla via metabolica
❖ INDUTTORI ENZIMATICI → induttori di espressione di CYPs
❖ INTERAZIONE CON CIBI → sostanze introdotte nella dieta inibiscono CYP

Gli enzimi che metabolizzano i farmaci possono differire in natura,funzione e quantità tra i diversi individui.
L'espressione degli enzimi che metabolizzano i farmaci può essere regolata a vari livelli: genetica,ambientale( dieta
povera di vitamine,sostanze prodotte dalla grigliatura di cibo,etanolo e acetone),interazione con farmaci (induttori e
inibitori),fisiologica,patologica (cirrosi,epatite virale epatoma).

La scoperta di polimorfismo genetico a carico di enzimi metabolici e’ il risultato di osservazioni cliniche che hanno portato
alla nascita della FARMACOGENETICA.
Alla fine degli anni ‘50 si scoprì che alcuni soggetti erano resistenti o sviluppavano reazioni avverse in seguito a
trattamento con ISONIAZIDE,circa 10 anni dopo si stabilì l’origine genetica di questa variabilità.

Nonostante i farmaci vengano prescritti come una soluzione unica,valida per qualsiasi paziente affetto da una
determinata malattia,c’è una notevole variabilità di risposta alle molecole che vengono somministrate.
La maggior parte dei pazienti avrà un miglioramento senza o con lievi ed accettabili effetti collaterali,alcuni non
risponderanno per nulla o avranno gravi effetti collaterali da richiedere la sospensione del trattamento.
→ FARMACO GIUSTO AL PAZIENTE GIUSTO!!!!!!!!!

Per l’eliminazione del farmaco sono richieste caratteristiche diverse da quelle necessarie per l’assorbimento (lipofilia e
assenza di cariche elettriche).
Il farmaco deve essere idrofilo in caso di eliminazione URINARIA mentre la trasformazione è necessaria per
l’eliminazione fecale,espirazione polmonare e la traspirazione.
Il nefrone è l'unità anatomica e funzionale del rene.
Il glomerulo filtra 120 ml/minuto= Velocita’ di filtrazione glomerulare
I capillari glomerulari sono caratterizzati da una permeabilità elevata ad acqua,piccoli soluti e piccole molecole
(PM<50000 Dalton) → i farmaci hanno dimensione <50Kda quindi sono FILTRATI → (eparina no filtrazione)
Viene filtrata a livello del glomerulo solo la quota di farmaco libero, non legata a proteine .

Il nefrone permette il riassorbimento di circa il 99% di acqua filtrata.

Il processo di riassorbimento di acqua è sfruttato dai farmaci per il loro riassorbimento → meccanismo dipendente dal
grado di lipofilia del farmaco stesso
Nel corso del passaggio tubulare il volume dell’urina viene concentrato circa 100 volte e così la sostanza filtrata.
A livello del tubulo contorto prossimale si ha massivo riassorbimento di Na+ (ed acqua) che e’ scambiato con H+.
A questo livello il riassorbimento è regolato dall’ormone antidiuretico che aumenta la permeabilità della parete all’acqua.

IDROFILICITÀ e IDROFOBICITÀ regolano l’eliminazione del farmaco attraverso l’escrezione renale.

L’entità del RIASSORBIMENTO dipende dal grado di ionizzazione del farmaco e quindi dal pH.
Per esempio, un farmaco acido tende a essere in forma non ionizzata in ambiente acido e quindi viene riassorbito.
Per favorire l’eliminazione di un farmaco acido bisogna rendere l’ambiente basico.
Un farmaco basico tende a essere in forma non ionizzata in ambiente basico e quindi viene riassorbito.
Per favorire l’eliminazione di un farmaco basico bisogna rendere l’ambiente acido.

A livello del tubulo contorto prossimale operano dei sistemi di trasporto che permettono la secrezione di anioni e cationi
Questi meccanismi di secrezione attiva sono sfruttati dai farmaci lungo i capillari peritubulari per la loro secrezione a
livello tubulare.
Questi sistemi rappresentano il metodo piu’ efficiente per l’eliminazione dei farmaci attraverso il rene (circa 80%)

Ciò che favorisce l’eliminazione di un farmaco è l’assenza di legame alle proteine plasmatiche,l’elevata idrofilia,un grado
elevato di ionizzazione e la presenza di sistemi di trasporto attivo.

Il fegato svolge due funzioni legate a escrezione dei farmaci: il metabolismo e l’escrezione biliare.
L’ESCREZIONE BILIARE ha particolari importanza per i F somministrati per via orale che attraversano il circolo portale e
giungono nel fegato.
Una volta escreto nella bile il farmaco non viene necessariamente eliminato perché può essere riassorbito a livello
intestinale e veicolato di nuovo al fegato.
Ciò è frequente per i farmaci dopo glucuronidazione i quali dopo essere stati concentrati nella bile ed escreti nell’intestino
sono idrolizzati ad opera di idrolasi (β-glucoronidasica batteriche) rilasciando di nuovo il farmaco libero che può essere
riassorbito a livello portale.
Il CICLO ENTEROEPATICO crea una sorta di “riserva” di farmaco circolante che ne prolunga l’azione.

Tranne per la via intravascolare,il farmaco deve essere diffuso dal compartimento di somministrazione al sangue.
Si eseguono prelievi di sangue in tempi definiti per determinare la concentrazione di un farmaco.
L’ EMIVITA BIOLOGICA e’ il tempo necessario perché a distribuzione completata,la sua concentrazione plasmatica si
riduca della metà.
I farmaci vengono comunemente somministrati come dosi ripetute.
Le dosi ripetute hanno un comportamento più complesso rispetto alle infusioni continue,ma il principio è identico.
Più le dosi sono basse e frequenti più ci si avvicina ad una infusione continua.
La frequenza delle somministrazioni non influenza la concentrazione media stazionaria ne il tempo impiegato a
raggiungerla.

La maggior parte dei farmaci vengono assunti perché prescritti dal medico,altre sostanze invece vengono consumate per
propria scelta.
Questo consumo riguarda alcuni tipi di sostanze denominate “sostanze d’abuso” che possiedono effetti specifici sul SNC.
Le sostanze d’abuso formano un gruppo di sostanze estremamente eterogenei,con meccanismi d’azione molto differenti
tra loro.
Il collegamento tra loro è dovuto al piacere che si trae dalle sensazioni prodotte dalla loro assuefazione.
Questo effetto di piacere diventa problematico quando diventa così insistente da dominare lo stile di vita dell’individuo e
danneggiare la qualità della vita e quando l’abitudine stessa causa un danno all’individuo o alla comunità.
Una sostanza d’abuso è quella che produce una intensa sensazione di piacere ed è capace di indurre un sistema di
“rinforzo positivo” che forza l’utilizzatore a riassumere la sostanza.
La DIPENDENZA FISICA è uno stato che si sviluppa in seguito ad un adattamento prodotto dal riarrangiamento di
meccanismi di omeostasi dopo assunzione ripetuta di un farmaco o di una sostanza.
Il CRAVING è l’intenso desiderio di riprovare gli effetti indotti da una sostanza (dipendenza psicologica).
La dipendenza per le sostanze d’abuso viene definita come dipendenza psicologica caratterizzata da “quadro
comportamentale” durante l’impiego di una sostanza,che si manifesta in un irrefrenabile desiderio nell'utilizzo della droga
(uso compulsivo),di assicurarsi il rifornimento e da una forte tendenza alla riassunzione in seguito a interruzione.
La SINDROME DA ASTINENZA è caratterizzata da effetti opposti rispetto agli effetti farmacologici del farmaco stesso →
EFFETTO REBOUND

La TOLLERANZA è uno stato di adattamento caratterizzato da una diminuita risposta alla stessa quantità di farmaco o
dal fatto che è necessaria una quantità maggiore di farmaco per determinare un effetto farmacodinamico di pari grado.
❖ TOLLERANZA INNATA → risultato di una serie di fattori genetici o acquisiti che spiegano la differente risposta
iniziale
❖ TOLLERANZA ACQUISITA → ACUTA o CRONICA
La tolleranza acquisita acuta è un’improvvisa riduzione dell’effetto di un farmaco che si verifica dopo la seconda o
la terza somministrazione.
La tolleranza acquisita cronica è la forma più comune di tolleranza.
Ve ne sono 2 tipi:
❖ TOLLERANZA METABOLICA → aumento delle capacità dell’organismo di metabolizzare il farmaco
❖ TOLLERANZA CELLULARE → determinata da una ridotta sensibilità del recettore al farmaco,e dipende
da un cambiamento adattativo a livello cerebrale allo scopo di mantenere l’omeostasi.

La MODULAZIONE RECETTORIALE è bidirezionale:

❖ PERSISTENTE CON AGONISTA → riduzione delle risposte cellulare → DESENSITIZZAZIONE
❖ CRONICO CON ANTAGONISTA → aumento delle risposte cellulari → UP REGOLAZIONE

La desensitizzazione può avvenire a diversi livelli:

❖ riduzione dell’affinità tra farmaco e recettore
❖ incapacità del recettore di trasdurre il segnale
❖ riduzione del numero di recettori

Esistono diverse classi di farmaci,che inducono una predisposizione all’abuso:

❖ STIMOLANTI → sono farmaci che stimolano il SNC e determinano un miglioramento dell’umore (euforia) e un
senso di aumentata energia e forza.
Per esempio: cocaina,amfetamine,caffeina e nicotina
❖ PSICHEDELICI O ALLUCINOGENI → interferiscono con le normali funzioni percettive del SNC e inducono stati
di alterata percezione,pensieri e sensazioni mai percepiti se non nei sogni o in momenti di esaltazione.
❖ Per esempio: LSD (dietilamide dell’acido lisergico)
❖ DEPRIMENTI → alleviano la tensione e l’ansia,determinano euforia o una sensazione di benessere,di pace e
felicità,inducono il sonno.
I deprimenti comprendono sostanze come alcol,derivati della cannabis come hashish,barbiturici,benzodiazepine,
e diversi oppiacei.
Sebbene apparentemente diverse,queste classi di farmaci possono essere accomunate per la loro capacità di indurre un
effetto di appagamento e di agire come rinforzo positivo.
E’ un fenomeno che si manifesta in seguito ad un evento o una sostanza che stimolano circuiti cerebrali specializzati
determinando una ricompensa fisica di appagamento e piacere edonistico che aumenta la probabilità di ripetere l’intera
esperienza.
La DOPAMINA è il principale neurotrasmettitore coinvolto nei circuiti del piacere e della ricompensa.
Il circuito coinvolto del rinforzo positivo e quindi nelle insorgenze delle dipendenze,è costituito dai neuroni dopaminergici
dell’area tegmentale ventrale che proiettano le loro afferenze al Nucleo Accumbens.

Tra le SOSTANZE PSICO-STIMOLANTI troviamo cocaina,amfetamine,caffeina,nicotina.

La cocaina è il principale alcaloide psicoattivo della Erythroxylon Coca,un arbusto sempreverde delle Ande nell'America
meridionale che germoglia nei climi tropicali.
La cocaina si estrae dalle foglie.
Essa inibisce la ricaptazione della dopamina determinando un aumento della segnalazione dopaminergica,dovuta al
maggior tempo di esposizione della dopamina col suo recettore.
La cocaina inibisce anche l’uptake di altri neurotrasmettitori
Gli effetti della cocaina sono stati riassunti in diversi stadi di diversa gravità in dipendenza dalla dose e dalla frequenza
d'uso.
Porta con sé: eccessiva loquacità,insonnia,tristezza,anoressia,allucinazioni,tachicardia,ipertensione,tremori e contrazioni
muscolari.
L’uso di cocaina durante la gravidanza può seriamente danneggiare lo sviluppo cerebrale del feto.
Infatti le dimensioni del cervello sono significativamente ridotte nei neonati esposti alla cocaina durante la gravidanza.
Si aumenta anche l’incidenza di malformazioni neurologiche e arti,lesioni cerebrali di tipo ischemico ed emorragico e
morte improvvisa.

La NICOTINA agisce sia a livello pre che post sinaptico.

Basse dosi inducono debole analgesia e aumento della respirazione e liberazione di catecolamine dalla midollare del
surrene.
Alte dosi invece possono bloccare la stimolazione dei gangli autonomi in seguito a desensitizzazione del recettore e
anche bloccare il rilascio di catecolamine dal surrene.
La differenza di azione tra alte e basse dosi è legata al fenomeno di desensitizzazione del recettore.
La nicotina porta effetti come tachicardia,aumento della gittata cardiaca e della PA,ridotta motilità
gastrointestinale,nausea e vomito (probabilmente causati dalla stimolazione di recettori sensibili allo stomaco).
La nicotina stimola il rilascio di dopamina a livello del nucleo accumbens attraverso la stimolazione dei neuroni dell’area
tegmentale ventrale
Gli effetti della nicotina sono soggettivi a rapida tolleranza,forse come conseguenza della desensitizzazione dei recettori
colinergici.
La sindrome da astinenza da nicotina è caratterizzata da ansia irritabilità,difficoltà di concentrazione,aumento appetito o
di peso corporeo,disforia e depressione.
Questa scompare nel giro di 2/3 settimane,sebbene il desiderio per le sigarette rimane per molto tempo.

Gli interventi farmacologici si dividono in:

❖ TERAPIE SOSTITUTIVE DELLA NICOTINA → alcuni sostitutivi delle sigarette non raggiunge le stesse
concentrazioni di nicotina e permettono di alleviare i sintomi legati all’astinenza
❖ TERAPIE NON NICOTINICHE → bupropione (antidepressivo atipico),vareniclina (agonista dei recettori nicotinici)
e clonidina (agonista recettori adrenergici) → ad 1 anno dall’astinenza da nicotina il successo di queste terapie è
del 20%

L’aspettativa di vita dei fumatori è più breve di quella dei non fumatori e rappresenta la maggior causa di morte negli USA.
Al fumo si associano:
❖ CANCRO → insorge nei polmoni (90% dei casi causato dal catrame delle sigarette) e nel tratto
respiratorio,nell’esofago,nel pancreas e nella vescica → 20 sigarette al giorno aumentano il rischio di 10 volte
❖ MALATTIE CORONARICHE → 60% delle persone tra 55 e 64 anni è affetto da trombosi coronariche
❖ BRONCHITE CRONICA → il catrame e altre sostanze irritanti sono le principali cause
❖ EFFETTI DELETERI IN GRAVIDANZA → il fumo in gravidanza riduce il peso alla nascita e aumenta la mortalità
perinatale
❖ EFFETTI POTENZIALMENTE PROTETTIVI → il morbo di parkinson è circa 2 volte più frequente nei non
fumatori rispetto ai fumatori
I componenti dannosi all’interno delle sigarette sono:
❖ CATRAME
❖ BIOSSIDO D’AZOTO
❖ FORMALDEIDE
❖ MONOSSIDO DI CARBONIO
I farmaci hanno 2 differenti modalità d’azione:
❖ AZIONE ASPECIFICA → non hanno un bersaglio definito → antiacidi,disinfettanti,adsorbenti,lassativi osmotici
❖ AZIONE SPECIFICA → interazione con macromolecole specifiche

I farmaci che agiscono principalmente su proteine target con funzioni e localizzazione diverse sono i RECETTORI.
L’interazione tra farmaco e proteina target porta una modificazione delle funzioni e infine ad una RISPOSTA
BIOLOGICA..
L’attivazione del recettore avviene tramite FARMACI AGONISTI PARZIALI O TOTALI mentre il blocco avviene per mezzo
di FARMACI ANTAGONISTI.
I farmaci agonisti innescano una serie di reazioni cellulari che producono la risposta farmacologica.
L’affinità di un farmaco e l’attività intrinseca sono determinate dalla sua struttura chimica.

La risposta biologica ad un farmaco e’ solitamente mostrata come curva concentrazione-effetto in vitro e come curva
dose-risposta in vivo

La POTENZA è indice della dipendenza dell’effetto dalla dose del farmaco e influenza la dose necessaria per ottenere un
determinato effetto.

Si definisce EFFICACIA di un farmaco l’entità massima dell’effetto che esso può indurre.
L’efficacia non dipende dalla dose,ma è indice dell’attività intrinseca del farmaco nell’indurre un determinato effetto.

Generalmente i farmaci si legano ai recettori in maniera reversibile attraverso legami ionici.

I farmaci antagonisti possono essere COMPETITIVI o NON COMPETITIVI.
Per esempio la Ketamina è un antagonista non competitivo dei recettori NMDA del glutammato,il Naloxono è un
antagonista competitivo dei recettori per gli oppioidi.
Gli ANTAGONISTI IRREVERSIBILI hanno un legame covalente forte,per esempio i gas nervini,l’omeprazolo e l’aspirina.
L’INDICE TERAPEUTICO rappresenta una stima della sicurezza di un farmaco ed indica il rapporto tra la dose massima
tollerata e la dose minima efficace.
La TOLLERANZA è lo stato di adattamento caratterizzato da una diminuita risposta alla stessa quantità di farmaco o dalla
necessità di una quantità maggiore di farmaco per determinare un effetto farmacodinamico di pari grado.
La SENSIBILIZZAZIONE è l’aumentata efficacia del farmaco dopo somministrazioni ripetute,può verificarsi quando tra
una assunzione e l’altra è trascorso molto tempo.

I principali tipi di recettori sono:

❖ RECETTORI
❖ ENZIMI
❖ TRASPORTATORI
❖ CANALI IONICI
Differenti recettori possiedono tempi di risposte diverse.
I recettori sono distinti in base alla localizzazione nella cellula:
❖ RECETTORI DI MEMBRANA → sono presenti sulla membrana plasmatica e si determina una modificazione
della fisiologia della cellula → il farmaco è idrofilo
❖ RECETTORI INTRACELLULARI → sono presenti nel citoplasma
❖ RECETTORI NUCLEARI → giocano un ruolo chiave nella segnalazione endocrina e nella regolazione del
metabolismo → presenti all’interno della cellula
I ligandi di questi recettori sono principalmente ormoni:
❖ STEROIDI DEL SURRENE
❖ ESTROGENI
❖ ORMONI TIROIDEI
❖ VITAMINE

❖ RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G → l’80% dei mediatori che regolano le risposte cellulari interagiscono
con recettori accoppiati a proteine G (proteina eterotrimerica)
Le proteine G interagiscono con guanosina trifosfato (GTP).
Le proteine G inibitorie bloccano le cascate dei secondi messaggeri inibendo la risposta cellulare.
Le proteine G stimolatorie attivano le cascate dei secondi messaggeri stimolando una risposta cellulare.
Alcune tossine di origine batterica interrompono il ciclo di attivazione e disattivazione delle proteine G.
L’attivazione di un recettore accoppiato ad una proteina G determina una segnalazione a cascata che porta
all’amplificazione esponenziale della risposta cellulare → per esempio l’epinefrina e l’adrenalina

La membrana plasmatica è selettiva per il passaggio delle molecole.

I canali o le proteine trasportatrici sono necessari per il passaggio di ioni e piccole molecole polari.
Il trasporto attivo o passivo avviene in base al gradiente elettrochimico ai capi della membrana:
Il trasporto attivo primario utilizza direttamente l’energia che deriva dell’idrolisi ATP,quello secondario utilizza l’energia di
un gradiente che è stato precedentemente creato.

Le due pompe Ca2+ ATPasica mantengono la concentrazione di calcio molto bassa all’interno del citosol segregando
questo ione nel compartimento extracellulare e in quello endoplasmatico.
Lo scambiatore Na+/K+ è responsabile della diversa concentrazione di ioni tra il citosol e l’ambiente extracellulare.
Svolge un ruolo chiave in tutte le cellule e in particolar modo le cellule del funzionamento cardiaco,neuronale e renale.
Lo scambiatore H+/K partecipa al mantenimento del pH acido nel lume dello stomaco.

I RECETTORI-CANALE si dividono in base alla carica che lasciano passare in:

❖ CATIONICI → fanno passare cariche positive come Na2+ e Ca2+ → per esempio: recettore per l’acetilcolina,
recettori per il glutammato,recettori per purine
❖ ANIONICI → fanno passare cariche negative come Cl- → per esempio: recettore per il GABA

I canali ionici attivati da ligando controllano la trasmissioni sinaptiche rapide.

Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC.
Vi sono tre maggiori classi di farmaci che attivano i recettori-canale del GABA (AGONISTI):
❖ benzodiazepine (BDZ) → sono modulatori allosterici del GABA per il recettore
❖ barbiturici → attivano il recettore-canale
❖ alcool → attiva in modo indiretto alcuni recettori-canale
I recettori per il L-Glutammato sono le AMPA/Kainato e l’NMDA che possiedono una struttura diversa rispetto agli altri
recettori canale.
I recettori AMPA/Kainato mediano la trasmissione sinaptica eccitatoria rapida nel CNS.
I recettori NMDA contribuiscono alla componente lente del potenziale d’azione eccitatorio.
I canali ionici attivati da voltaggio sono canali selettivi per una sola specie ionica: Na+,Ca2+ e K+.
Il POTENZIALE D’AZIONE e’ generato dalla interazione di due processi:
❖ rapido e transiente aumento della permeabilita’ al Na+ che avviene quando la membrana e’ depolarizzata oltre
i-50 mV (ascesa PA)
❖ lento e sostenuto aumento della permeabilita’ al K+
I canali al Na+ e al K+ sono fondamentali per la generazione del potenziale d’azione.
I canali voltaggio-dipendenti sono target di molti farmaci,per esempio i farmaci per l’epilessia.
❖ FARMACI BLOCCANTI DEI CANALI K+ → fenitoina,carbamazepina e valproato → prolungano lo stato inattivato
del canale,bloccando l’insorgenza di altri potenziali d’azione e quindi delle scariche epilettiche.
L’azione è specifica e molto efficace per quelle cellule con alta frequenza di scarica.
❖ FARMACI BLOCCANTI DEI CANALI CA2+ → etosuccimide → bloccano i canali del calcio di tipo T responsabili
delle scariche
I farmaci che agiscono sugli enzimi sono:
❖ INDUTTORI
❖ INIBITORI → delle cicloossigenasi come antinfiammatori (aspirina,ibuprofene e ketoprofene),per
ipercolesterolemia e per il controllo della pressione arteriosa,dell’infarto e dell'insufficienza renale cronica.

Il DOLORE è una modalità della SENSIBILITÀ SOMATICA (come tatto, stimoli pressori etc) e svolge una importante
azione protettiva.
Si divide in 2 tipologie:
❖ FISIOLOGICO → derivante da una stimolazione dolorifica transitoria
❖ PATOLOGICO → derivante da una alterazione della trasmissione dolorifica persistente
Inoltre può essere CRONICO,forma più invalidante del dolore, e ACUTO,si verifica in risposta ad un danno e persiste per
un limitato lasso di tempo.
Il dolore cronico può essere:
❖ NOCICETTIVO → insorge in seguito ad attivazione diretta dei nocicettori della cute o dei tessuti → lesioni
sportive,dolore post-operatorio
❖ NEUROPATICO → in seguito a lesioni dirette di fibre nervose periferiche o centrali → ictus,ischemia,sclerosi
multipla
Questo si divide a sua volta in:
❖ IPERALGESIA → percezione aumentata di dolore associata ad una stimolazione dolorosa lieve
❖ ALLODINIA → dolore provocato da stimolo non nocivo
❖ DOLORE SPONTANEO → dolore non causato da alcuno stimolo
In condizioni normali il dolore è associato da impulsi attraverso le fibre primarie afferenti dei nervi periferici
I recettori che rispondono a stimoli dolorifici sono detti anche NOCICETTORI,e sono sensibili a diversi tipi di stimolazioni
nocive che sentono delle forti variazioni di energia
❖ NOCICETTORI MECCANICI → attivati da stimoli meccanici molto intensi
❖ NOCICETTORI TERMICI → attivati da stimoli termici quali caldo e freddo quando queste variazioni di
temperature diventano lesive per i tessuti
❖ NOCICETTORI PER IRRITANTI CHIMICI → rispondono a diversi tipi di stimoli nocivi di tipo chimico

La SENSITIZZAZIONE dei nocicettori è dovuta alla liberazione di diverse sostanze nei tessuti danneggiati.
Le sostanze liberate dai tessuti lesi possono indurre fenomeni di sensibilizzazione a carico delle terminazioni nocicettive
le quali possono a loro volta liberare neuropeptidi (sostanza P) che aumentano il fenomeno infiammatorio.
I nocicettori possono essere sensibilizzati da lesioni di natura termica,e possono sviluppare iperalgesia secondaria in
risposta ad una iperalgesia primaria vicina.

Le VIE ASCENDENTI del dolore trasmettono le informazioni dal midollo spinale a diverse zone del tronco encefalico.
Le VIE DISCENDENTI del dolore trasmettono informazioni dal cervello al midollo spinale modulando la sensazione
dolorosa → gli oppioidi agiscono a questo livello

In relazione all’aumentare del dolore:

❖ FANS
❖ OPPIOIDI DEBOLI → agonisti parziali → buprenorfina,codeina,tramadolo
❖ OPPIOIDI FORTI → agonisti totali → morfina o simili con o senza adiuvanti per il controllo degli effetti collaterali
Gli adiuvanti analgesici usati più comunemente usati per il dolore sono:
❖ ANTIDEPRESSIVI → amitriptilina,buprenorfina,desipramina,duloxetina,nortriptilina e venlafaxina
❖ FARMACI ANTICONVULSIVANTI → gabapentin e pregabalin
❖ ANESTETICI → per uso orale e per uso topico
Gli approcci al dolore:
❖ 1° STEP → alla comparsa del dolore vanno somministrati ad intervalli regolari FANS per un periodo massimo di
7/10 giorni → eventualmente adiuvanti
❖ 2° STEP → quando i FANS non sono più efficaci si introducono gli oppioidi minori
❖ 3° STEP → quando gli oppioidi minori sono vicini ai massimi dosaggi si utilizzano gli oppioidi maggiori

I classici FANS:
❖ acido acetilsalicilico
❖ diclofenac
❖ ibuprofene
❖ ketoprofene
❖ nimesulide
❖ piroxicam
❖ ketoloc
❖ paracetamolo → efficace quando utilizzato per dolore di origine non infiammatoria → non gastro lesivo,utilizzabile
in gravidanza e nei bambini e molto ben tollerato
Tutti i FANS hanno in comune il fatto di bloccare la produzione delle prostaglandine,i mediatori della infiammazione.
I FANS inibiscono la COX bloccando la sintesi delle prostaglandine.
La COX è un enzima dotato di due attività catalitiche:
❖ ATTIVITA’ CICLOSSIGENASICA → converte l’acido arachidonico in PGG2
❖ ATTIVITA’ PEROSSIDASICA
Gli effetti collaterali sono derivanti soprattutto da inibizione di COX1.
Non sono utilizzabili in caso di presenza di malattia ulcerosa gastroduodenale,insufficienza renale e di disturbi
dell’emostasi o di trattamenti anticoagulanti.

L’oppio è un estratto del succo del Papaver Somniferum che contiene morfina.
La struttura della morfina venne identificata nel 1902 e da allora sono stati sviluppati molti composti semisintetici e
analgesici completamente sintetici → fentanyl,metadone e buprenorfina (utilizzata nei pazienti con dipendenza da
eroina).
Gli oppioidi forti nel trattamento del dolore sono FENTANYL,IDROMORFONE E OSSIMORFONE.
La morfina è dotata di un’elevata attività agonista su tutti i recettori degli oppioidi ed è responsabile ed è responsabile di
tutti gli effetti sul SNC ad alta entità.
Gli oppioidi deboli nel trattamento del dolore sono: TRAMADOLO,CODEINA,OSSICODONE e BUPRENORFINA.
Vengono utilizzati per il dolore:
❖ ARTICOLARI
❖ ASSOCIATO AD OSTEOPOROSI
❖ POST OPERATORIO
❖ DA COLICA
❖ DA CANCRO
❖ OSTETRICO
❖ TORACICO (COMPRESI ANGINA ED INFARTO)

I recettori oppioidi appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati alle proteine G e agiscono inibendo l'Adenilato
Ciclasi,riducendo così il contenuto cellulare di cAMP.
Grazie a questo meccanismo,gli oppioidi determinano diversi effetti a livello della cellula neuronale che hanno come
effetto finale la riduzione dell'eccitabilità neuronale e l’inibizione del rilascio di neurotrasmettitori.
I principali effetti farmacologici sono mediati da tre recettori diversi: µ,δ,κ
Sono localizzati nelle cellule nervose di diverse regioni cerebrali,nel midollo spinale e anche nelle reti nervose del tratto
gastro-intestinale e della vescica,dei quali regolano la motilità.
La morfina ha diversi effetti fisiologici quali:
❖ ANALGESIA → avviene senza perdita di coscienza → se data al paziente senza dolore si hanno reazioni
avverse come nausea,vomito e apatia.
❖ EFFETTI IPOTALAMICI → azione di controllo della temperatura
❖ RIFLESSO DELLA TOSSE → soppressione della tosse
❖ BRADICARDIA E VASODILATAZIONE
❖ EFFETTI NEUROENDOCRINI
❖ MIOSI → causa forte costrizione della pupilla, a dosaggi tossici si produce invece una notevole dilatazione della
pupilla (MIDRIASI)
❖ CONVULSIONI
❖ RESPIRAZIONE → deprime la respirazione agendo sui centri del respiro → la morte per overdose di morfina
avviene per blocco della respirazione
❖ RIDUZIONE DELLA MOTILITA’ GASTROINTESTINALE
❖ EFFETTI EMETICI → nausea e vomito
❖ RILASCIO DI ISTAMINA → broncocostrizione,ipotensione e forte prurito nell’area di somministrazione cutanea

La tolleranza agli oppioidi si sviluppa rapidamente poiché compare entro 12-24 ore dalla somministrazione.
La dipendenza fisica è associata a una sindrome di astinenza.
Durante le prime ore non si osservano segni o sintomi,a 6-9 ore si osservano sbadigli,lieve sudorazione e lacrimazione.
Dopo 12 ore i precedenti segni si intensificano e sono accompagnati da midriasi,piloerezione,contrazioni muscolari e
sensazioni ricorrenti di caldo e freddo.
Dopo 36 ore il paziente è in continuo movimento e si manifestano vomito e diarrea.
Per tutto il periodo di astinenza il paziente non si nutre,non dorme,perde liquidi e peso,la pressione arteriosa e la
temperatura aumentano.
Dopo circa una settimana gli effetti scompaiono,anche se permangono insonnia,dolori muscolari e astenia per diverse
settimane.

Le manifestazioni cliniche da overdose sono caratteristiche e la diagnosi è molto semplice La “classica triade” di sintomi
comprende:
❖ STUPORE O COMA
❖ DEPRESSIONE RESPIRATORIA
❖ PUPILLA PUNTIFORME (MIOSI)
La tipologia di overdose da eroina con morte improvvisa,in cui il decesso sopraggiunge nel giro di pochi secondi
dall’iniezione endovenosa,è attribuita a diverse cause:
❖ auto somministrazione di dosi insolitamente elevate di eroina in soggetti in cui la tolleranza è scomparsa dopo
disintossicazione ed è sopraggiunta sensitizzazione
❖ riduzione della contrattilità del miocardio indotta da chinina, spesso usata come adulterante dell’eroina da strada
❖ reazioni anafilattiche che determina edema polmonare o aritmia letale
❖ associazione di eroina con altri farmaci d’abuso che potenziano la tossicità dell’eroina
La sindrome da overdose di eroina viene trattata con l’antagonista puro dei recettori µ,il NALOXONE.
A causa della sua elevata affinità per questi recettori, il naloxone spiazza la morfina dai recettori e occupa i recettori liberi,
prevenendo l’interazione tra morfina e recettore.

Gli effetti dell’etanolo sul SNC sono di tipo depressivo simili a quelli degli anestetici volatili.
Dopo la somministrazione orale l’etanolo è assorbito nel torrente sanguigno (30 min a stomaco vuoto) mentre la presenza
di cibo rallenta l’assorbimento (assorbimento nel piccolo intestino).
L'ALCOL DEIDROGENASI e la ALDEIDE DEIDROGENASI sono i due enzimi coinvolti nel metabolismo dell’etanolo.
Gli effetti farmacologici a carico dell’etanolo nel SNC prevedono:
❖ EUFORIA
❖ INCOORDINAZIONE MUSCOLARE-MOTORIA
❖ DIMINUITE PRESTAZIONI INTELLETTIVE
Su altri sistemi gli effetti comprendono:
❖ VASODILATAZIONE
❖ AUMENTO SECREZIONE GASTRICA E SALIVARE
❖ SECREZIONE ORMONALE
❖ DIURESI

I danni indotti dall’abuso di etanolo:

❖ SNC: deficit cognitivi, demenza,degenerazione e diminuzione del tessuto nervoso, sindrome di Korsakoff e
encefalopatia di Wernicke
❖ FEGATO: in seguito al forte accumulo di trigliceridi si ha una progressiva degenerazione del tessuto epatico che
porta a epatite e degenera in necrosi e fibrosi epatica.
❖ METABOLISMO: riduzione assorbimento di vitamina B (tiamina) possibile causa di sindrome Korsakoff e
encefalopatia. Riduzione dell’assorbimento di retinoidi e carotenoidi e riduzione di livello di magnesio (rischio di
morte cellulare neuronale)
❖ SISTEMA CARDIOVASCOLARE → aritmie cardiache,cardiomiopatie,aumento ipertensione
❖ IN GRAVIDANZA → sindrome fetale da alcol
Le principali caratteristiche sono:
❖ Sviluppo anormale della faccia,con occhi maggiormente staccati e ossa ridotte
❖ ridotta circonferenza cranica
❖ ritardo della crescita
❖ ritardo mentale e anormalità comportamentale
❖ anomalie anatomiche

Cannabis è un termine che si riferisce ai componenti della pianta cannabis sativa.

La cannabis è stata usata per molto tempo come rimedio medico in Cina,in Medio Oriente e in Sud America.
I componenti psicoattivi della cannabis sono denominati CANNABINOIDI.
La pianta nei paesi occidentali viene molto spesso tagliata, seccata e incorporata nelle sigarette con o senza tabacco.
Questo preparato viene chiamato Marijuana.
L’HASHISH è ottenuto dalla resina estratta dalle piante ed è più potente.
La pianta di cannabis contiene approssimativamente 400 sostanze chimiche,di cui circa 60 sono cannabinoidi.
Il principio attivo dei cannabinoidi è il DELTA-9-TETRAIDROCANNABINOLO (THC).
I recettori dei cannabinoidi appartengono alla classe dei recettori accoppiati alle proteine G e si dividono in due sottotipi:
❖ CB1 → sono abbondanti nell'ippocampo,nel cervelletto,nell'ipotalamo e nella substantia nigra e nelle vie
dopaminergiche mesolimbiche.
❖ CB2 → mostrano solo il 45% di omologia ai CB1e sono localizzati principalmente nel sistema linfoide.
Data la loro specifica localizzazione,i recettori CB1 sono coinvolti nel consolidamento della memoria (ippocampo),nel
controllo dell’appetito (ipotalamo) nel controllo volontario del movimento (substantia nigra-cervelletto) e nei meccanismi di
rinforzo positivo (vie mesolimbiche).
La tolleranza alla cannabis e la dipendenza fisica sono piuttosto limitate e si verificano principalmente nei forti
consumatori.
I sintomi di astinenza sono nausea,agitazione,irritabilità,confusione,tachicardia e sudorazione.

L’LSD è un farmaco molto forte,in grado di produrre effetti molto marcati anche a dosi basse (1mg/Kg).
E’ un derivato chimico dell’acido lisergico,prodotto da un fungo dei cereali.
Fu sintetizzata da Albert Hoffman.
Talvolta L’LSD produce una sindrome pericolosa (bad trip) nel quale l’esperienza allucinatoria diventa minacciosa e può
essere accompagnata da deliri paranoidi (possono portare a omicidi o suicidi)
Esistono soggetti caratterizzati da una specifico assetto genetico,che in seguito ad una sola assunzione di LSD,
mantengono questi deliri paranoidi,simili a schizofrenia,per molto tempo.
La tolleranza si sviluppa molto rapidamente e si verificano cross-tolleranze con psilocibina e mescalina.
Non sono note sindrome di astinenza né effetti di dipendenza.
Questa evidenza,insieme all’effetto sui recettori serotoninergici è in accordo con la teoria dopaminergica delle dipendenze
da sostanze d’abuso.

La PSILOCIBINA e la MESCALINA sono sostanze prodotte da alcuni tipi di funghi (psilocibina) o da alcuni cactus
messicani (mescalina).
Producono effetti molto simili all’LSD ma agiscono a dosi molto meno concentrate (mg/Kg).
Gli effetti sono percezione distorta,dilatazione delle pupille,euforia,aumento frequenza cardiaca,allucinazioni, etc.
Anche per queste sostanze,dipendenza e sindrome da astinenza non sono state osservate.

L’MDMA è un derivato dell’amfetamina.

Oltre ad agire come agonista sui recettori 5-HT2, inibisce il trasportatore della serotonina ed induce un aumento di
serotonina nel terminale presinaptico.
Inoltre agisce anche aumentando la trasmissione di dopamina e noradrenalina (anche se a bassi livelli).
In alcuni soggetti si possono manifestare delle sindromi gravi in cui insorge ipertermia causando danni renali.
L’uso cronico di MDMA può determinare una riduzione dei terminali serotoninergici inducendo uno stato di depressione e
ansia cronico.