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• La distribuzione è il processo attraverso cui il

farmaco lascia il torrente circolatorio ed entra


nell’interstizio (liquido extracellulare) ed
eventualmente nelle cellule dei tessuti.
• Il passaggio di un farmaco dal plasma
all’interstizio dipende:
• dal flusso sanguigno (cervello, fegato, rene il
flusso sanguigno è più veloce che nel muscolo
scheletrico, nel tessuto adiposo il flusso è
basso)
• dalla permeabilità capillare
• dalla idrofilia del farmaco
• dal grado di legame del farmaco con le proteine
plasmatiche
ACQUA TOTALE DELL’ORGANISMO
• 58 % DEL PESO CORPOREO IN UN UOMO ADULTO (70 Kg)
• 51% DEL PESO CORPOREO IN UNA DONNA ADULTA
• 70% DEL PESO CORPOREO NEL NEONATO
• 60% DEL PESO CORPOREO NEL BAMBINO FINO A DUE ANNI
• % SCENDE NELL’INVECCHIAMENTO
• % è MINORE NELL’INDIVIDUO OBESO IN QUANTO IL TESSUTO
ADIPOSO E’ POVERO D’ACQUA
• Dal momento che il farmaco si distribuisce per gradiente di
concentrazione nei vari distretti acquosi dell’organismo ci si rende
conto che quota parte del farmaco rimarrà nei liquidi dell’organismo
e solo molto piccola è la quota che andrà a fissarsi ai suoi siti
specifici extra e intracellulari.
• Solo una piccola quota della cellula è fatta di peso secco (il 20%),
cui può legarsi il farmaco.
• In realtà la ripartizione di un farmaco nell’acqua plasmatica,
interstiziale e intracellulare può variare se si considerano altri
compartimenti in cui il farmaco può depositarsi:
• nell’acqua transcellulare (circa il 2%)
• nel grasso (fino al 20% nell’obeso)
• I farmaci passano nella quota non legata alle proteine.
• Via via che la concentrazione di farmaco libero
diminuisce, il farmaco si dissocia dalle proteine del
plasma. L’albumina è la principale proteina che lega i
farmaci e il peso molecolare dell’albumina(60.000)
costituisce il “cut off” per il passaggio dei farmaci
attraverso l’endotelio.
• In realtà un passaggio significativo si ha fino ad un peso
molecolare di 30.000
• Il passaggio di proteine anche di relativamente grande
dimensione si può avere a livello dei capillari epatici o
della milza che sono altamente fenestrati.
• La permeabilità capillare è infatti diversa nei vari distretti
dell’organismo
• Se un farmaco è idrofilo (con cariche) passa
facilmente nei liquidi extracellulari attraverso le
fenestrature dei capillari. I farmaci hanno infatti un peso
molecolare compreso fra 200 e 1000 . Uno dei più grandi
è la tubocurarina con peso molecolare 700.
• Non penetrerà poi nelle cellule a meno che non esistano
sistemi di pinocitosi operanti (vedi per insulina PM 6000
o meccanismi a carrier per sostanze cariche o sostanze
di grandi dimensioni vedi L-Dopa aminoacido neutro)
• Se un farmaco è lipofilo, non ha cioè una carica netta,
esso si dissolve facilmente nella struttura lipidica della
membrana e perciò attraversa l’intera superficie cellulare
• LA PERMEABILITA’ DEI CAPILLARI PUO’
COMUNQUE VARIARE IN SEGUITO
ALL’ESPOSIZIONE AD AGENTI ENDOGENI ED
ESOGENI:
• PER ESEMPIO DURANTE PROCESSI
INFIAMMATORI SI LIBERANO COMPOSTI
COME L’ISTAMINA, IL NITROSSIDO, LE
PROSTAGLANDINE CHE HANNO IMPONENTI
AZIONI VASALI
• ESTROGENI O L’ESERCIZIO FISICO
VASODILATANO
DISTRIBUZIONE DELL’ACQUA NELL’ORGANISMO
• EXTRACELLULARE PLASMATICA 4 LITRI
INTERSTIZIALE 10 LITRI
• INTRACELLULARE 28 LITRI
________
• TOTALE 42
LITRI

VOLUME DI DISTRIBUZIONE DI UN FARMACO (Vd)


Volume di liquido nel quale il farmaco si discioglie
:
VOLUME PLASMATICO: BLU
DI EVANS

VOLUME EXTRACELLULARE:
ioni CLORO O SODIO
iNULINA
GLUCOSIO
IODURO RADIOATTIVO
IONI BROMO

VOLUME TOTALE:
D2 O
3H2 O
COME SI CALCOLA IL VOLUME DELL’ACQUA PLASMATICA

• Si usano sostanze che dopo iniezione endovenosa non sono in grado di lasciare il compartimento
vascolare per il loro alto peso molecolare o perché sono completamente legate alle proteine del
plasma.
• Il Blu di Evans è una sostanza completamente legata alle proteine del plasma.
• Se il Blu di Evans è somministrato per via endovenosa nella gamba di un uomo e si fanno prelievi
venosi in diversi distretti corporei, si osserva che dopo circa 15 min le concentrazioni del farmaco
sono simili nei vari distretti corporei.
• Si è cioè raggiunto un plateau di distribuzione e si dice così che il farmaco si è uniformemente
distribuito nell’organismo.

• Ex: concentrazione iniettata 100 μg per via e.v.


• Concentrazione al plateau 25 μg/litro
• 25 ug : 1 litro = 100 μg : x litri

• x litri = 100 = 4 litri Volume dell’acqua plasmatica


• 33
• Che percentuale del peso corporeo sono 4 litri?
• In un uomo di 70 Kg:
• 4 : 70 = x : 100
• x = 5.7%
• Queste valutazioni di farmaco libero si fanno nel plasma cioe’ nel supernatante del sangue avendo
precipitato i globuli rossi e le proteine. Il volume ematico è di 5 litri.

• Se quindi il volume di distribuzione di un farmaco è 4 litri vuol dire che il farmaco resta confinato nel
compartimento ematico
COME SI CALCOLA IL VOLUME DELL’ACQUA EXTRACELLULARE

• Si utilizzano sostanze idrosolubili che superano la parete capillare ma che non sono in grado di entrare nelle
cellule perché non sono liposolubili.

• Si possono utilizzare l’inulina, il tiocianato, il bromuro di sodio


• Ex: si inietta il NaBr 100 μg e.v.
• Ex: concentrazione iniettata 100 μg per via e.v.
• Concentrazione al plateau 7 μg/litro
• (sostanze idrosolubil tendeono ad essere eliminate efficientemente per via renale, così in realtà non si
raggiunge un plateau, ma le concentrazioni tendono sempre a calare. Per cui, per convenzione, le misurazioni
dell’acqua interstiziale vengono fatte al tempo 0. Cioè si estrapola la concentrazione che avrebbe il farmaco se
non fosse eliminato dall’organismo).

• 7 μg : 1 litro = 100 ug : x litri



• X = 100 = 14 Volume dell’acqua extracellulare
• 7
• Se quindi il volume di distribuzione di un farmaco è calcolato in 14 litri vuol dire che raggiunge il compartimento
extracellulare.

• 14 litri di acqua extracellulare-


• 4 litri di acqua plasmatica
• _________________________
• 10 litri di acqua interstiziale

• Che percentuale del peso corporeo sono 10 litri?


• In un uomo di 70 kg
• 10 litri : 70 Kg = x : 100
• x= 10 x 100 = 14 % del peso
• 70
• 14 litri di acqua extracellulare-
• 4 litri di acqua plasmatica
• _____________________
• 10 litri di acqua interstiziale

Che percentuale del peso corporeo sono 10 litri?


• In un uomo di 70 kg
• 10 litri : 70 Kg = x : 100
• x= 10 x 100 = 14 % del peso
• 70
• COME SI CALCOLA L’ACQUA TOTALE DELL’ORGANISMO
• Si puo’ utilizzare acqua deuterata o triziata che passano le membrane
cellulari per diffusione acquosa (filtrazione attraverso i pori cellulari) o
sostanze molto liposolubili che passano bene le membrane cellulari come
l’etanolo o l’antipirina. Si va a leggere la radioattività nei vari prelievi venosi,
fatti a distanza di tempo dalla somministrazione endovenosa e calcolando i
valori al plateau si calcola l’acqua detrerata o la sostanza ripartita nell’acqua
totale dell’organismo cioè nei tre compartimenti:
• plasmatico
• interstiziale
• intracellulare

• Acqua totale dell’organismo 42 litri-


• acqua extracellulare 14 litri
28 litri acqua intracellulare

Che percentuale del peso corporeo è?


• In un uomo di 70 Kg
• 28 litri : 70 Kg = x : 100
• x = 2800 = 40%
• 70
Se quindi il volume di distribuzione di un farmaco approssima i 40 litri vuol dire
che il farmaco si ripartisce anche intracellularmente
Volume di distribuzione di un farmaco

Cp:1 litro =D:Xlitri

X=D
cp

Vd= D (mg/Kg) = litri


cp (mg/litro) Kg

Tale formula è valida assumendo che il farmaco raggiunga una


concentrazione uniforme e pari alla concentrazione del sangue.
Siccome nel nostro organismo questo non è mai realizzabile, il
Volume di distribuzione di un farmaco si chiama percio’ apparente.
Esso da’ comunque con buona approssimazione la misura del
compartimento (plasmatico, extracellulare, intracellulare) dove
arriva il farmaco e quindi di dove agirà.
• Volume di distribuzione di un farmaco si
definisce apparente:
E’ il volume di acqua corporea in cui il
farmaco appare dissolversi.
• In realtà è un volume ipotetico in quanto il
farmaco è sempre eliminato
dall’organismo e può andarsi a
depositarsi in depositi adiposi (membrane
cellulari o adipe) o acidi nucleici delle
cellule. Così quota parte del farmaco è
sottratta dai liquidi corporei.
• IL VOLUME DI DISTRIBUZIONE IN GENERE SI
ESPRIME PER Kg DI PESO CORPOREO:
• Volume plasmatico in un individuo di 70 kg : 4 litri
• 4 litri : 70 kg = 0.06 litri/Kg
• Volume extracellulare in un individuo di 70 Kg 14
litri
• 14 litri : 70 Kg = 0.2 litri/Kg
• Volume totale in un individuo di 70 Kg = 40 litri
• 40 litri : 70 Kg = 0.57 litri/Kg

• Per farmaci che si depositano
grandemente nei grassi il volume di
distribuzione puo’ eccedere quello
dell’acqua totale (vedi Benzodiazepine).
• (diminuiscono le concentrazioni
plasmatiche dosabili in quanto sono
“sottratte” dal sangue: nella formula
diminuisce il denominatore)