12/11/2009

Farmacocinetica
Branca della farmacologia che studia il movimento del farmaco nellorganismo. Consente di ottimizzare il dosaggio (o posologia) del farmaco in modo tale da avere nel paziente una [Farmaco] allinterno della finestra terapeutica.

Finestra terapeutica
La finestra terapeutica un intervallo di sicurezza del farmaco compreso tra la dose minima efficace (CME), al di sotto della quale non si ha leffetto terapeutico, e la concentrazione tossica minima (CTM), al di sopra della quale cominciano ad insorgere i fenomeni di tossicit correlati al farmaco.

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Regime posologico
Un regime posologico un piano per la somministrazione di un farmaco in un determinato periodo di tempo. Il regime posologico deve essere basato sulla conoscenza sia della concentrazione minima efficace che della concentrazione tossica minima del farmaco.

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Analisi farmacocinetica
Il dosaggio di un farmaco (che determina il raggiungimento della concentrazione terapeutica) pu essere ottimizzato mediante la conoscenza di due parametri farmacocinetici fondamentali: Volume di distribuzione (Vd). Clearance (Cl).

Volume apparente di distribuzione (Vd)

E una costante farmacocinetica che pone in correlazione la quantit di farmaco presente nellorganismo con la sua concentrazione plasmatica. Vd= X(mg)/C(mg/L) Vd: viene espresso in L. X= dose di farmaco. C= concentrazione plasmatica di farmaco.

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Volume apparente di distribuzione (Vd)

Vd: rappresenta concettualmente il volume di acqua corporea che sarebbe necessario per mantenere in soluzione tutto il farmaco che si trova nellorganismo, ad una concentrazione pari a quella plasmatica. Vd: un parametro che non ha un significato fisico reale, ma che ci aiuta a capire come un determinato farmaco sia ripartito tra il plasma e i tessuti.

Volume apparente di distribuzione (Vd)

Vd: pi basso il suo valore, minore la capacit del farmaco di attraversare lendotelio capillare e di distribuirsi ai tessuti a causa di: elevata idrofilia del farmaco; elevato peso molecolare (eparina); elevato legame farmaco-proteico (warfarin). NOTA: Un farmaco completamente trattenuto nel compartimento plasmatico avr pertanto un volume di distribuzione uguale a quello plasmatico (4% del volume totale).

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Distribuzione dei fluidi nellorganismo espresso come volume effettivo e percentuale del peso corporeo Extracellulari Plasma 3 litri (4%) Interstiziali 10-13 litri 13%) (1025-28 litri 40%) (35Intracellulari

13-16 litri (18-22%) 38-44 litri (53-62%)

Organismo A)

Plasma

Organismo B)

Plasma

A) Farmaco che presenta un basso Vd. B) Farmaco che presenta un elevato Vd.

Volume apparente di distribuzione (Vd)

Dipende da: Legame del farmaco alle proteine plasmatiche: sfavorisce la distribuzione (basso Vd). Legame del farmaco alle proteine dei tessuti: favorisce la distribuzione del farmaco (alto Vd).

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Clearance sistemica (Cl)

La Cl di un farmaco una costante farmacocinetica che definisce la capacit dellorganismo di eliminare il farmaco ed proporzionale alla velocit di eliminazione (Ve) ed inversamente proporzionale alla concentrazione plasmatica del farmaco (C) del farmaco. Cl: viene definita come il volume di plasma che viene depurato dal farmaco nellunit di tempo. Cl= Ve (mg/ora) / C (mg/mL) La Cl pu essere espressa sia come come L/ora (oppure come mL/min). La clearance uguale alla somma delle clearances specifiche dei singoli organi coinvolti nel processo di eliminazione del farmaco. Cl= Clrenale + Clepatica + Claltre vie Per altre vie si intendono vie di eliminazione secondarie (es. polmonare).

Clearance organo
Cl organo: viene definita come il volume di plasma che viene depurato dal farmaco durante il passaggio attraverso lorgano nellunit di tempo.

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Rapporto di estrazione (E)

E= rapporto di estrazione: frazione di farmaco che viene rimossa dal sangue che attraversa un determinato organo. Indicando con Ca la concentrazione di farmaco nel plasma arterioso che arriva ad irrorare lorgano e Cv la concentrazione di farmaco nel plasma venoso che fuoriesce dallorgano si ha che: E= (Ca-Cv)/Ca (valori compresi tra 0 e 1) Indicando con Q il flusso plasmatico attraverso lorgano nellunit di tempo (L/ora) si ha che la Cl organo pari a:

Clorgano= QE

Rapporto di estrazione (E)

Ca
Arteria

Cv
Vena

Cl= E=(Ca-Cv)/Ca

Clorgano= QE

Nota: Clorgano difficilmente determinabile tramite una misura diretta.

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Clearance renale
Nel caso delleliminazione renale il valore della Cl facilmente ottenibile in quanto possibile calcolare sia il valore di U che quello di C, tramite semplici analisi cliniche.
Cl= QE=UxV/C (mL/min) U= concentrazione urinaria del farmaco V= volume di urina secreta in un minuto C= concentrazione plasmatica del farmaco

Clearance renale
Nel rene la capacit di estrazione e quindi il valore di E dipendono da: Legame F-P che ostacola la filtrazione; pH dellurina che influenza il riassorbimento passivo del farmaco; Efficienza dei sistemi di secrezione attiva del farmaco nel tubulo.

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Clearance renale
I valori di clearance renale oscillano tra 0-650 mL/min. Cl=0 ml/min: significa che il farmaco non viene eliminato perch tenacemente legato alle proteine plasmatiche (warfarin) oppure viene completamente riassorbito a livello tubulare (glucosio). Cl=650 mL/min: significa che tutto il plasma che passa attraverso i capillari, sia glomerulari che tubulari, viene depurato dal farmaco.

Clearance renale
Cl=130 mL/min: il farmaco potrebbe essere escreto per sola filtrazione glomerulare. Cl< 130 mL/min: indicano un parziale riassorbimento tubulare associato alla filtrazione. Cl> 130 mL/min: indicano lesistenza di una parziale secrezione tubulare associata alla filtrazione glomerulare.

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Clearance epatica
La clearance epatica il risultato delleliminazione del farmaco dovuto sia al metabolismo epatico sia alla secrezione attiva nella bile. Non facilmente misurabile negli esseri umani dal momento che non possibile misurare direttamente le concentrazioni Ca e Cv. Inoltre il circolo entero-epatico in parte contrasta leliminazione epatica dei farmaci liposolubili. Indirettamente possibile calcolare la clearance epatica come differenza tra Cl sistemica e quella renale, ovviamente solo nel caso in cui leliminazione del farmaco da parte degli altri organi sia trascurabile.

Cl epatica= Cl sistemica-Cl renale

Eliminazione di primo ordine

Per la maggior parte dei farmaci la Cl costante entro lintervallo di concentrazione terapeutico e la velocit di eliminazione (Ve) del farmaco direttamente proporzionale alla concentrazione di farmaco: Ve (mg/ora)= Cl (L/ora) x C (mg/L)

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La velocit di eliminazione rappresenta la pendenza (coefficiente angolare) della curva Cp in funzione del tempo.

Eliminazione di ordine zero

Nel caso in cui le concentrazioni di farmaco siano talmente elevate da saturare i siti di legame delle macromolecole implicate nei processi di eliminazione (enzimi biotrasformanti, proteine trasportatrici) la velocit di eliminazione diventa costante ed indipendente dalla concentrazione (cinetica di ordine zero).

Ve=Costante

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La velocit di eliminazione rappresenta la pendenza (coefficiente angolare) della curva Cp in funzione del tempo.

Modelli compartimentali
Da un punto di vista farmacologico si definisce compartimento un insieme di organi o tessuti nei quali il farmaco diffonde e dai quali viene in seguito eliminato. Mod. Monocompartimentale. Mod. Bicompartimentale.

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Modello Monocompartimentale
Il farmaco si distribuisce ai tessuti istantaneamente; possibile considerare lorganismo come un unico compartimento farmacologico dal quale il farmaco verr eliminato con un processo cinetico del primo ordine definito da Ve.

Modello Monocompartimentale

Ve

Ve: velocit di eliminazione del 1 ordine dal compartimento.

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Modello Bicompartimentale
Per la maggior parte dei farmaci il modello monocompartimentale non in grado di spiegare la cinetica del farmaco nellorganismo. In questo caso il modello che meglio si adatta allinterpretazione della cinetica del farmaco quello bicompartimentale dove si identifica un compartimento centrale (1), nel quale il farmaco raggiunge lequilibrio in tempi brevi, ed un compartimento periferico (2) formato dai tessuti che offrono una maggiore resistenza alla penetrazione del farmaco e nei quali la distribuzione sar pi lenta.

Modello Bicompartimentale

V1-2 2 V2-1 1

Ve

V1-2 e V2-1 definiscono i processi di scambio tra il compartimento centrale (1) e quello periferico (2). Ve rappresenta la velocit di eliminazione dal compartimento centrale. Nel modello bicompartimentale, una volta raggiunto lequilibrio tra i due compartimenti, leliminazione del farmaco dal compartimento centrale procede con un processo del primo ordine definito da Ve.

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Biodisponibilit
Biodisponibilit: frazione di farmaco che raggiunge immodificato il circolo sistemico. La biodisponibilit di un farmaco massima (100%) dopo somministrazione ev I farmaci somministrati per altre vie (es.orale) presentano una minore biodisponibilit rispetto alla somministrazione ev per : Assorbimento incompleto Metabolismo di primo passaggio epatico

Effetto di primo passaggio

Dopo somministrazione orale molti farmaci sono assorbiti dallintestino tenue e veicolati tramite la vena porta al fegato dove subiscono una notevole metabolizzazione (effetto di primo passaggio) che pu avvenire ad opera di enzimi epatici. Gli effetti di primo passaggio possono limitare a tal punto la biodisponibilit di un farmaco da costringere a scegliere altre vie di somministrazione per raggiungere livelli ematici terapeuticamente validi.

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Biodisponibilit
Biodisponibilit: viene calcolata come area sotto la curva (Area under the curve) o AUC relativa alle variazioni della concentrazione plasmatica in funzione del tempo.

Farmaco somministrato ev

AUC

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Biodisponibilit assoluta (F)

Per valutare il possibile impiego di una determinata via di somministrazione necessario valutare la biodisponibilit assoluta (F), che viene calcolata confrontando i valori di AUC relativi alla somministrazione del farmaco ev e alla somministrazione del farmaco per la via considerata (es via orale). In particolare la F si calcola mediante il seguente rapporto:

F= AUCorale/AUCev
F 0: il farmaco viene assorbito in maniera trascurabile o subisce un effetto di primo passaggio epatico. F 1: dimostra che la via orale adeguata per la somministrazione del farmaco in terapia.

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Biodisponibilit relativa (BR)

Serve a stabilire ladeguatezza della forma farmaceutica di un farmaco da somministrare per una particolare via. La BR basata sul confronto tra il nuovo preparato (y) ed un preparato standard (st) (ovvero un prodotto gi in commercio di provato valore terapeutico) da somministrare per la stessa via. BR= AUCy/AUCst

Emivita
Lemivita plasmatica di un farmaco (T1/2), il tempo necessario perch la concentrazione plasmatica di un farmaco si riduca del 50% durante leliminazione. Serve per stabilire lintervallo di tempo tra le dosi. Lemivita viene espressa in ore. T1/2: una costante farmacocinetica secondaria che dipende dal Vd (L) e dalla Cl (L/ora). T1/2= (0,693 x Vd)/Cl

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Stato stazionario
Condizione di equilibrio in cui, a seguito di una infusione continua o di somministrazioni ripetute, la concentrazione terapeutica del farmaco si mantiene costante (Css) allinterno della finestra terapeutica. Css: concentrazione plasmatica di farmaco allo stato stazionario.

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Vi>Ve

Vi=Ve

Somministriamo per infusione ev lenta, e a velocit costante (Vi), un farmaco nellorganismo. Inizialmente il farmaco tende ad accumularsi perch Vi> Ve. NOTA: allo stato stazionario (steady state), la quantit di farmaco somministrato pari a quella eliminata (Vi=Ve). La pratica clinica insegna che ci vogliono circa 8 emivite di farmaco per raggiungere il 100% della Css.

Finestra terapeutica della teofillina CME= 8 mg/mL; CTM= 16 mg/mL (paziente anni 13) Emivita= 8 ore.

Css

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Finestra terapeutica della teofillina Emivita= 8 ore.

Css

Somministrazione orale ogni 24 ore

Somministrazione orale ogni 8 ore

Infusione continua

Stato stazionario
Indicando con Css la concentrazione plasmatica allo stato stazionario, essa pu essere calcolata come:

Css= Vi (mg/ora)/Cl (L/ora) Inoltre si ha che: Vi=Ve= Cl x Css

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Dose di carico
Quando il tempo per raggiungere lo stato stazionario notevole, pu essere utile somministrare una dose di carico (Dc) in modo da ottenere rapidamente la Css. La Dc pu essere calcolata in base alla seguente equazione:

Dc= Css x Vd

Dose di mantenimento
Nella maggior parte delle situazioni cliniche i farmaci vengono somministrati in modo da mantenere uno stato stazionario nellorganismo, il che si ottiene somministrando ogni volta un quantitativo di farmaco (dose di mantenimento) pari al farmaco eliminato dal momento dellultima somministrazione. In caso ad esempio di somministrazioni ripetute nel tempo, la dose di mantenimento (Dm) viene calcolata come:

Dm (mg)= Vi (mg/ora) x intervallo tra le dosi (ora) Es. somministrazione di teofillina Vi = 28 mg/ora Dm= 28 mg/ora x 24ore= 672 mg (ogni 24 ore) Dm= 28 mg/ora x 8ore= 224 mg (ogni 8 ore)

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Riassumendo:
Importanza dei parametri farmacocinetici nella posologia del farmaco

Cl: per determinare la velocit di infusione del farmaco (mg/ora) per raggiungere lo steady state. Vd: parametro farmacocinetico che ci permette di calcolare la DC. Emivita: importante per per determinare la frequenza delle dosi di mantenimento.

Monitoraggio terapeutico dei farmaci

E lindividualizzazione del dosaggio mediante il mantenimento di concentrazioni plasmatiche del farmaco allinterno della finestra terapeutica. Alla base del monitoraggio vi la misurazione delle concentrazioni del farmaco nel plasma ad intervalli regolari di tempo. Il monitoraggio utile in caso di: Farmaci con un basso indice terapeutico (anitibiotici aminoglucosidici). Farmaci usati a scopo preventivo (antivonvulsivanti, antiaritmici, antiasmatici, antidepressivi, antipsicotici).

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Alterazioni farmacocinetiche associate allet (1)

Et geriatrica: Assorbimento: pu essere limitato in caso di patologie a carico del tratto gastrointestinale. Distribuzione: si riducono i livelli di albumina, aumentano quelli di glicoproteina acida. Metabolismo: pu essere alterato da disfunzioni epatiche e da una fisiologica diminuzione dellattivit degli enzimi di fase I microsomiali, con aumento dellemivita di alcuni farmaci. Eliminazione: Il deterioramento progressivo della funzione renale porta inevitabilmente alla diminuzione dellescrezione dei farmaci con conseguente diminuzione della Cl ed aumento dellemivita del farmaco.

Alterazioni farmacocinetiche associate allet (2)

Et pediatrica: Assorbimento: sostanzialmente inalterato. Distribuzione: pu essere differente per una dimininuzione nella concentrazione dellalbumina sierica e per una diminuzione della sua affinit di legame verso molti farmaci. Metabolismo: ridotto a causa dellimmaturit dei sistemi enzimatici di glucuronoconiugazione. Escrezione: diminuisce a causa di una ridotta filtrazione glomerulare nel rene con conseguente diminuzione della Cl ed aumento dellemivita del farmaco.

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