Risposta primaria e secondaria

La risposta umorale mediata dagli anticorpi puo essere di due tipi :

Risposta primaria: quando l’antigene penetra nell’organismo per la prima volta.

Risposta secondaria: quando l’antigene viene reintrodotto nuovamente nello stesso

individuo.

Risposta primaria
- periodo di latenza di 4-20 gg, inizio riproduzione di IgM a partire dal 4 giorno.

- Dopo 10-14 gg le IgM raggiungono il picco massimo.

- Dal 14 al 20 gg switch isotopico delle IgM a IgG

- Dopo il 20 gg diminuizione fino alla scomparsa delle IgG.

Risposta secondaria
- Necessita di una concentrazione minore di antigene per la produzione di anticorpi.

- Fase di latenza molto breve (nessuna fase di riconoscimento).

- Produzione di una vasta quantità di anticorpi (igG) — questa quantità di igG ha un picco
elevato dopo 7 giorni e si mantiene nel tempo.

- Picco di anticorpi piu elevato

La risposta secondaria è resa possibile grazie alle cellule della memoria generate dai linfociti
B nella risposta primaria che poi vengono riattivate nella risposta secondaria dallo stesso
antigene.

Quando si inocula l’antigene nel corpo umano, questo viene processato e presentato dai
linfociti che processano e presentano l’antigene ai linfociti T e i linfociti T-helper stimolati si
sono proliferati, propagati in altre sottopopolazioni T-helper che possono essere TH1 TH2 e
TH17.

Le T-helper producono una sotto-popolazione TH2 che produce interleuchina 4 che ha

stimolato linfociti B a produrre plasmacellule e successivamente le plasmacellule producono
anticorpi. In questo caso è un antigene che puo stimolare sia la risposta umorale che
cellulare mediata. Se stimola l’umorale segue questa strada. Se stimola anche la risposta di
tipo cellulare mediato stimola le t-helper 1 che poi producono interferone gamma che
attivano poi i macrofagi per poi distrurre il microrganismo.

Gli anticorpi sono prodotti in risposta ad un antigene, sono efficaci contro microrganismi
extracellulari — batteri, tossine batteriche, virus.

Sono proteine prodotte dai linfociti B e plasmacellule in risposta ad uno specifico antigene e
capace di reagire con l’antigene. Attivano il complemento per via classica.

Gli anticorpi hanno un ruolo nel bloccare l’infezione, neutralizzare il microrganismo. Hanno un
ruolo importante nella fagocitosi, posso attivare il complemento — possiamo avere lisi
mediata dal complemento. Possono aumentare il processo infiammatorio. Hanno un ruolo
nella fagocitosi legata alle proteine del complemento.

La cellula dendritica, processa e presenta l’antigene al linfocita TH0 che attiva poi TH2—
producono citochine che attivano i linfociti B— questi proliferano, si trasformano in
plasmacellule che producono anticorpi. L’antigene puo essere B-dipendente o T-
dipendente. Se T-dipendente ha bisogno dell’aiuto del linfocita TH2. Se B dipendente trova
un recettore sulle cellule B che poi proliferano in cellule effetrici— cellule della memoria—-
plasmacellule— anticorpi. Ci sono anche linfociti T chiamati t-memory che si stimolano dopo
il secondo stimolo — si trasformano in plasmacellule dopo 3 giorni e producono anticorpi.

- la cellula presenta l’antigene al TH0 e si trasforma in TH1 e TH2, se TH2 la risposta è

umorale (linfocita B, plasmacellula, anticorpo), se TH1 ha invece la risposta cellulare
mediata.

Struttura anticorpo
La struttura di base di una molecola di anticorpo consiste in due identiche catene pesanti
che sono unite tra loro da ponti disolfuro. Ogni cena leggera è formata da una regione VL
(variabile leggera) e una CL (costante leggera).

Ogni catena pesante è formata da una regione VH (variabile costante) e 3-4 catene costanti
(CH). Le costanti sia delle catene pesanti che delle catene leggere terminano con un gruppo
carbossilico. Invece le variabili leggere e pesanti terminano sempre con un gruppo
amminico. Ognuna di queste regioni è formata da 110 aa.

- la catena leggera totale ha 220 aa.

- La catena pesante totale ha 440 aa.

La parte dell’anticorpo che blocca l’antigene è la variabile dove c’è il gruppo amminico.
L’anticorpo puo legare due antigeni— la zona è chiamata “frammento che lega l’antigene”.

- le regioni variabili VL, VH presentano differenti sequenze aa.

- Le regioni CL, CH non variano molto negli Ab della stessa classe o sottoclasse.

- Le 4 catene sono legate tra loro in modo da formare una Y flessibile, con una regione
cerniera.

- Il trattamento con la papaina divide la struttura Ig in Fab (lega antigene), Fab, Fc

(frammento cristallizzabile).

- Il trattamento con pepsina divide la molecola Ig in F(ab)2 ed Fd.

- Le catene leggere possono essere di 2 tipi: Kappa, lambda.

Il recettore FC si trova sulle cellule monciti, macrofagi e neutrofili e anche fattore del
complemeto— proteine che stanno nel sangue che hanno diverse attività. La papaina agisce
a monte della regione cerniera, e divide Fab, Fab ed Fc.

C’è un altro trattamento con pepsina che agisce a valle della regione cerniera.

FC

È responsabile dell’attività biologica degli anticorpi, come:

- attivazione del complemento

- Legame ai fagociti

- Legame ai masticati e basofili

- Legame alle NK.

C’è una classe di anticorpi che riesce a passare la barriera placentare permesso grazie ad
FC.

Le classi di anticorpi chiamate immunoglobuline e gamma globuline sono 5 classi e sono

igG, igM, igA, igE, igD.

Sono distinte tra di loro in base a proprietà fisico chimiche e biologiche.

Le classi di anticorpi chiamate immunoglobuline e gamma globuline.

IgG
Rappresenta Il 70-75 % del totale delle Ig sieriche.

Se abbiamo questa classe di anticorpi siamo protetti.

- antivirale, antibatterico, antitossine

- Attivano il complemento per via classica

- Passano la placenta e proteggono il neonato nei primi 6 mesi di vita. Se un bambino ha

igM significa che c’è un’infezione che dalla madre è passata al neonato. Sono gli unici
anticorpi che passano la placenta.

- Si legano ai macrofagi, neutrofili, NK aumentando l’attività di fagocitosi.

- Pm 150.000, 7S

- 4 sottoclassi — igG1, IgG2, igG3, igG4.

- Emivita 23 gg

igM
- rappresentano il 5-10 % del totale delle ig.

- Pentameri

- Monomeri sulla superficie dei linfocitiB, Peptidi J.

- Sono le prime a comparire

- Non passano la placenta

- Sono aglutinanti, si legano alle NK.

- Attivano il complemento per via classica

- Pm 900.000, 195

- Emivita 5 gg.

Si trova in due forme: nella forma pentamerica nel sangue, nella forma monomerica ha un
recettore sulla superficie del linfociti B.

Se si hanno le M da sole, dimostrano una infezione acuta recente.

- igM+, igG- = infezione recente

- Se si ripetono dopo 15 giorni e questo titolo anticorpale è aumentato di 4 volte allora c’è
un’infezione molto acuta. Se invece le M rimangono uguali tra il primo e il secondo
prelievo, significa che niente le sta stimolando.

- igM-, igG+— infezione remota.

IgA : 2 sottoclassi — presenti nella mucosa e nel sangue. Quelle presenti nella mucosa sono
chiamate igA secretorie e sono 2 molecole di anticorpi unite da un peptide J- inoltre hanno
un componente secretorio.

5-15% totale delle ig

- presenti nelle secrezioni, latte materno— hanno un forte valore protettivo.

- Monomeri e dimeri

- Dimeri (IgAs, Sc, catena J) MALT

- Tappezzano le mucose, bloccano l’attacco di batteri o virus alla mucosa. I batteri

producono enzimi proteasi che possono distruggere questi anticorpi e aderire alla
mucosa. Le mucose sono respiratoria, intestinale, vaginale ecc.

- Attivano il complemento per via alternativa.

- Pm 150.000

- Emivita di 6 gg.

IgE
- 0.002 % degli anticorpi serici. Si trovano in quantità maggiore nelle persone che soffrono
di allergie.

- Reagine

- Recettore Fc presente sui mastocicti, basofili.

- Il legame dell’allergene con il Fab di due igE vicine stimola le cellule dove si è attaccato
l’FC a produrre mediatori primari e mediatori secondari delle allergie e dello scoop
anafilattico. Libera istamina, partecipa nelle reazioni anafilattiche.

- Partecipa nella difesa verso le infezioni elmintiche, allergeni

- Emivita di 2.5 gg.

- Pm 190.000

IgD
- presente in tracce

- Non fissano il complemento

- Non attraversano la placenta

- Recettori Ig

- Pm 150.000

- Emivita 3gg.

Le cellule comunicano tra di loro grazie alle citochine. Esse:

- mediano l’immunità innata , il processo infiammatorio

- Mediano l’attività adattiva, cooperano con le varie cellule del sistema immunitario.

- stimolano l’ematopoiesi

Proteine del complemento— si trovano dentro di noi e sono attivate a cascata. Quando si
attivano queste proteine il risultato finale sono:

- aumentare la fagocitosi

- Aumentare l’infiammazione

- Richiamano cellule che attivano i leucociti— i leucociti eliminano il microrganismo

- Formazione del MAC che crea un poro sulla membrana— lisi osmotica del microrganismo.
Non viene mantenuta l’integrità cellulare.

Reazioni di ipersensibilità.
Non sempre la risposta immunitaria risulta protettiva, ma puo anche dare danno ai tessuti.

- fenomeni di autoimmunità quando colpiscono i tessuti propri dell’organismo ospite

- Reazioni di ipersensibilità

Queste ultime sono reazioni infiammatorie dovute a risposte immunitarie di tipo umorale o
cellula-mediata che possono causare estesi danni ai tessuti e perfino la morte.

Le reazioni di ipersensibilità sono classificate in 4 tipi fondamentali

- tipo I (immediata, atopica, anafilattica) — mediate da igE

- Tipo II (citotossicità mediata da anticorpi) — mediata da anticorpi ( igM, o igG)

- Tipo III (immunocomplessi) mediata da IgG

- Tipo IV (cellulare mediata o ritardata) mediata da linfociti T e macrofagi.

Ogni tipo di reazione di ipersensibilità ha bisogno di 2 fasi:

- fase di sensibilizzazione : ha bisogno di un antigene (allergene)

- Fase di latenza

- Fase di scatenamento

Allergeni
- proteine: siero estraneo, vaccini.

- Pollini: segale, ambrosia, coda di topo, betulla.

- Farmaci: penicillina, sulfamidici, anestetici locali, saliciliati.

- Cibi: noci, frutti di mare, uova, piselli,fagioli

- Veleni d’insetti: ape, vespa, formica, spore, peli di animali.

Gli allergeni possono essere contattanti, ingestanti, iniettanti, inalanti.

Quando un allergene entra dentro di noi, l’allergene viene captato da una cellula dendritica
che lo processa e lo presenta al linfocita T — TH0 E TH2. TH2 produce interleuchina 4 che
stimola le cellule B a trasformarsi in plasmacellule e a produrre anticorpi. In questo caso
l’allergene fa produrre igE— hanno un recettore per Fc sui mastociti, sui basofili e sugli
eosinofili. Questa è la fase di sensibilizzazione.

Se in un secondo momento veniamo di nuovo a contatto con l’allergene, dopo la fase di

sensibilizzazione avremo una fase di scatenamento: l’allergene si lega a ponte tra due Fab di
due catene anticorpali— inducendo un avvicinamento degli Fc, un aumento del flusso di ioni
calcio che attiva una serie di enzimi— che porta al rilascio, da parte di mastociti, basofili
eosinofili di mediatori primari e mediatori secondari.

Principali mediatori coinvolti nel 1 tipo:

- Mediatori primari :istamina, serotonina, ECF (fattore chemiotattico per eosinofili), NCF,
proteasi.

- Mediatori secondari: PAF, leucotrieni, prostaglandine, bradichinina, citochine

La liberazione di queste sostanze porta ad una serie di effetti biologici:

- anafilassi sistemica — edema, vasodilatazione, broncocostrizione, occlusione tracheale,

collasso circolatorio, morte.

- Asma bronchiale : costrizione bronchiale, aumentata produzione di muco, infiammazione

delle vie aeree.

- renite allergica — edema, irritazione della mucosa nasale.

- Allergia alimentare— vomito, diarrea, prurito, orticaria.

In questi casi, bisogna usare delle sostanze che fanno l’effetto opposto— farmaci usati nel
trattamento dell’ipersensibilità di tipo 1.

- antistaminico: blocco dei recettori H1 e H2 sulle cellule bersaglio.

- Cromoglicato disodico: blocco del flusso di calcio nei mastociti.

- Teofillina: mantenimento di alti livelli di cAMP mediante inibizione della fosfodiesterasi che
converte il cAMP in 5’-AMP.

- Epinefrina (adrenalina): stimolazione della produzione di cAMP mediante il legame ai

recettori Beta-adrenergici dei mastociti.

- Cortisone: riducono i livelli di istamina, mediante blocco della conversione di istidina in

istamina e induzione alla produzione di cAMP da parte dei mastociti.

Per sapere se si è allergici a una sostanza si fanno test cutanei dove vengono iniettate delle
sostanze, dopo circa 30 minuti si fa il controllo. Si vede da un pomfo eritematoso.

Ipersensibilità di II tipo (citotossicità mediata da anticorpi)

Si ha una reazione mediata da anticorpi IgG, citotossicità. Tipico delle :

- reazioni di trasfusione

- Anemia emolitica del neonato, eritroblastosi fetale (test di Coombs)

- Anemia emolitica autoimmune.

- Trombocitopenia

Ipersensibilità di III tipo. (immunocomplessi)

Anticorpi coinvolti : igG e IgM

- cellule infiammatorie, attratte ed attivate: PMN.

- Meccanismi: Ig + Ag si depositano— complemento , mastociti e attivazione dei neutrofili

- Tessuto bersaglio: endotelio vascolare e cellule epiteliali.

- Mediatori: C3a, C5a, chemiotassi, proteasi dei neutrofili.

- Risultati primari : vasculiti, vasocostrizione trombi, necrosi, ipocomplementenemia

- Esempi: reazione di Arthus, malattia da siero, LES, glomerulonefrite (quando si formano

immunocomplessi antigene-anticorpo che si depositano sulle pareti dei vasi dove
richiamano polimorfonucleati che producono enzimi che inducono infiammazione),
vasculiti.

ipersensibilità ritardata di IV tipo (cellulare mediata)

- la reazione d’ipersensibilità di IV tipo coinvolge meccanismi immunologici mediati da
cellule.

- L’attivazione delle cellule TDH da parte dell’antigene induce il rilascio di varie citochine
che funzionano come molecole effettrici di questo tipo di reazione.

- L’effetto principale di queste citochine è quello di causare l’accumulo e l’attivazione dei

macrofagi, che rilasciano enzimi litici responsabili del danno tissutale localizzato.

* per essere tubercoline-positivi— o da bambini abbiamo avuto la forma latente, oppure ci

siamo vaccinati— fase di sensibilizzazione. Una volta che andiamo a fare la tubercolina le
T-memory si ricordano del precedente stimolo e richiamano il punto dove è entrata la
tubercolina nei linfociti T e nei macrofagi.

Strategie di controllo dei microrganismi

1. Controllo dei microrganismi patogeni a livello delle popolazioni avviene grazie all’utilizzo
di vaccini

2. Controllo dei microrganismi patogeni a livello del singolo paziente avviene grazie
all’utilizzo della chemioterapia antimicrobica: antibiotico.

Oltre a questo ci sono una serie di misure:

- misure di igiene ambientale e alimentare

- Interventi a livello di popolazione (vaccinazioni) e del singolo individuo (chemioterapia

antimicrobica)

- Potabilizzazione delle acque

- Trattamento delle acque reflue

- Miglioramento delle condizioni abitative

- Miglioramento dell’alimentazione

- Conservazione e trattamento degli alimenti

- Per le zoonosi e le malattie trasmesse da artropodi, il controllo dei serbatoi animali e il

controllo dei vettori.

Vaccini
Lo stato italiano ha il dovere di garantire la tutela della salute di tutti i cittadini, sia
salvaguardando l’individuo malato che necessita di cure, sia tutelando l’individuo sano.

L’art. 32 della costituzione sancisce infatti che “la repubblica tutela la salute come
fondamentale diritto dell’individuo e interesse della collettività, e garantisce cure gratuite agli
indigenti.

Le vaccinazioni possono quindi essere definite come un “intervento collettivo”, riducendo il

numero di individui suscettibili all’infezione e la probabilità che la stessa possa esistere in
malattia attraverso il controllo della trasmissione. Il beneficio è dunque diretto, derivante
dalla vaccinazione stessa che immunizza totalmente o parzialmente la persona vaccinata
rispetto alle conseguenze di una patologia, e indiretto, in virtù della creazione di una rete di
sicurezza a favore dei soggetti non vaccinati, che riduce il rischio di contagio.

Immunità di gregge
Con l’espressione immunità di gregge, o immunità di gruppo, si intende quel fenomeno per
cui, una volta raggiunto un livello di copertura vaccinale (per una determinata infezione)
considerato sufficiente all’interno della popolazione, si possono considerare al sicuro anche
le persone non vaccinate.

Il motivo è chiaro. Essere circondati da individui vaccinati e dunque non in grado di

trasmettere la malattia è determinante per arrestare la diffusione di una malattia infettiva.

La soglia minima dell’immunità di gregge varia a seconda dell’infezione, infatti i vari patogeni
hanno differenti indici di contagiosità, ma per le infezioni piu diffuse contro cui si vaccina è
possibile considerare al sicuro l’intera popolazione quando almeno il 95 % di essa risulta
vaccinata. Dal punto di vista della profilassi il concetto di immunità di gregge non risulta
valido per malattie infettive non trasmissibili da uomo a uomo, come per esempio il tetano.

Cause della riduzione della copertura vaccinale

- scarsa consapevolezza degli effetti benefici per la salute, individuale e collettiva, derivanti
dalla somministrazione dei vaccini.

- Ridotta percezione dei rischi legati alle malattie infettive, proprio grazie al successo dei
programmi vaccinali.

- Diffondersi di teorie del tutto prive di fondamento scientifico che mirano ad enfatizzare la
gravità e la frequenza degli eventi avversi da vaccinazione

- Falsa correlazione tra vaccini e l’insorgenza di alcune patologie (ad esempio: l’autismo) e
conseguente timore dei genitori a sottoporre i propri figli a vaccinazione.

- Diffondersi di movimenti di opposizione alle vaccinazioni per motivi ideologici o per altri
interessi— no-vax.

Le conseguenze della riduzione della copertura vaccinale

- aumento dei casi di malattie infettive in fasce di età diverse da quelle classiche (per
esempio negli adulti) e quadri clinici piu gravi, con maggiore ricorso all’ospedalizzazione.

- Verificare di casi di infezione da virus della rosolia in donne in gravidanza con rischio di
infezioni del feto (tra le possibili conseguenze: sindrome della rosolia congenita, parto pre-
termine, aborto spontaneo o terapeutico).

- Ricomparsa di malattie infettive che erano sotto controllo, spesso accompagnata da

ritardi della diagnosi proprio per la difficoltà di riconoscere agevolmente quadri clinici
raramente o mai incontrai nella pratica clinica.

- Aumento dei costi sanitari e sociali legati al diffondersi delle malattie, all’incremento
dell’ospedalizzazione e degli eventuali esisti invalidanti.

Obiettivi del piano nazionale della prevenzione vaccinale— leggere slides.

ITALIA POLIO-FREE

- circolazione di virus polio-selvaggio

- Flusso migratorio da paesi dove la Polio è endemica o con epidemie in corso. Soggetti
infetti asinomatici possono eliminare virus con le feci, fino a 6 settimane dopo l’infezione.

- Gruppi vulnerabili tra cui gli immigrati, regolari o irregolari, ed i rifugiati ma anche
popolazioni nomadi e i soggetti senza fissa dimora.

- Rappresentano “sacche” di soggetti non vaccinati o incompletamente vaccinati, terreno

fertile per la diffusione di virus polio selvaggio, nel caso di reintroduzione sul nostro
territorio.

- Gruppi anti-vaccini che rifiutano le vaccinazioni per ragioni filosofiche, ideologiche o

religiose che possono costituite il pabulum ideale per la riaccensione di focolai epidemici
di polio, in cadi di reintroduzione del virus selvaggio.

L’immunità puo essere di 2 tipi: attiva o passiva.

- attiva artificiale — vaccini

- Attiva naturale — malattia : protezione per infezione superata.

- Passiva artificiale —- sieri

- Passiva naturale —-anticorpi che passano madre-figlio (igG).

Nel 1796 Jenner— scopre la vaccinazione antivaiolosa

La prima usata, la prima ad essere accantonata, 1977 OMS proclama la debellazione del
Vaiolo. Nel 2002 l’Italia ha ottenuto la certificazione ufficiale di paese libero da Polio.

Vaccino: prodotto biologico proveniente da microrganismi, utile nella prevenzione di una

malattia infettiva.

I vaccini sono preparazioni farmaceutiche in grado di indurre un’immunità protettiva con

formazione di cellule B di memoria. Vanno a rafforzare sia l’immunità cellulare mediata, sia
l’immunità di tipo umorale.

Quando inoculiamo il vaccino, l’antigene viene presentato e processato dalle cellule

dendritiche alla cellula THO, la culla T-helper TH1 e TH2 e T-memory. Inoltre le TH1
producono una citochina (interleuchina2) che stimola i linfociti B a proliferare e a
differenziarsi in plasmacellule e poi in anticorpi che andranno a neutralizzare il virus o il
batterio.

Requisiti

- immunogenicità: deve indurre livelli anticorpali elevati nei confronti degli antigeni in esso
contenuti.

- Efficacia: gli anticorpi indotti devono proteggere il soggetto dalla malattia per cui è
sviluppato il vaccino. E tale protezione deve essere il piu lunga possibile.

- Sicurezza: alla sua somministrazione deve seguire una percentuale minima di effetti
collaterali, che deve essere commisurata con la gravità della malattia.

Vaccinazioni obbligatorie:

- Antipoliomielitica

- Antidifterica

- Antitetanica

- Anti-epatite B

- Anti-pertosse

- Anti haemophilus influenza di tipo b

- Anti-morbillo

- Anti-rosolia

- Anti-parotite

- Anti-varicella

Facoltative:

- Anti-influenzale

- Anti-salmonella

- Anti-rabbica

- anti-tubercolare.

c’è una richiesta di nuovi vaccini perche c’è una comparsa di poliantibiotico resistenza.
Scarsa azione dei chemioantibioici (tetano, difterite, colera). Rapidità di decorso
(meningococco). Alta endemicità. Comparsa di nuove problematiche nosologie
( stafilococchi, streptococchi, E. Coli, pseudomonas, serratia.)

Tipi di vaccini
- inattivati (preparati con microrganismi uccisi)

- Attenuati (preparati con microrganismi a virulenza attenuata)

- Componenti purificate

- Anatossine

- Sintetici

- Vaccini transgenici di antigeni ricombinanti

- Vaccini a DNA che codificano per antigeni di microrganismi

I vaccini inattivati
- contengono microrganismi (virus o batteri) uccisi (inattivati)

- Privi di virulenza, patogenicità ed infettività

- Conservano antigienicità

- L’inattivazione puo avvenire:

- Calore: causa estesa denaturazione delle proteine, alterando struttura antigeni e induzione
di anticorpi bassa affinità.

- formaldeide— assieme all’uso di altri agenti alchilanti è la tecnica che ha maggiore

successo.

- Beta-propiolanattone

- Raggi U.V

I vaccini inattivati sono anti-polio (IPV Salk); anti-epatite A, anti-influenzali, antirabico,

antitetico, anticolorico, anti-tifo petecchiale.

Questi vaccini vengono somministrati insieme ad un adiuvante che ne potenzia

l’immunogenicità, aumentandone la captazione e stimolando le cellule dendritiche e i
macrofagi. Molti adiuvanti attivano le APC stimolando i TLR. La maggior parte dei vaccini
sono precipitati su allume che promuove il rilascio graduale dell’antigene e la captazione da
parte delle cellule dendritiche e dei macrofagi. Adiuvanti sono: lo squalene, il monofosforil-
lipide A (MPL), emulsioni, liposomi.

decontaminante— alluminio o mercurio— assicurano stabilità e non contaminazione dei

vaccini.

Se si inocula l’antigene insieme con l’adiuvante, questo serve ad aumentare la captazione e

aumentare i recettori presenti sulla cellula dendritica, ne aumenta l’immunogenicità, stimola
le cellule dendritiche e i macrofagi. In alcuni casi l’adiuvante puo indurre anche reazioni
infiammatorie.

Vantaggi vaccini inattivati

- Possono essere somministrati in soggetti a rischio, in quanto non possono causare
infezione

- Sono facilmente conservabili anche in condizioni ambientali sfavorevoli, tipiche delle

regioni del terzo mondo

- Sono di facile allestimento e di costo contenuto

- Difficile contaminazione durante la produzione

Svantaggi
- Spesso conferiscono immunità breve e scarsamente protettiva

- Richiedono frequenti dosi di richiamo (specialmente antibatterici)

- Inducono solo IgM e IgG ma non IgA

- Determinano attivazione della sola risposta di tipo B, senza quella cellula-mediata (risporta
T che è essenziale nell’immunità antivirale)

- Maggior frequenza effetti collaterali

- Necessità di adiuvanti nella formulazione

- Somministrabili solo per via parenterale

Esistono 3 tipi di vaccini inattivati batterici:

Tossoidi (tossine inattivate)

Batteri inattivati (uccisi)

Componenti superficiali dei batteri come capsule e subunità proteiche.

Esistono vaccini inattivati contro poliomielite (formaldeide), HAV, influenza e rabbia

Vaccini a subunità
Contengono componenti batteriche o virali che inducono una risposta protettiva. Le strutture
superficiali dei batteri e le proteine virali di adesione inducono la produzione di anticorpi
protettivi.

Vengono inclusi anche antigeni riconosciuti dai linfociti T. Gli immunogeni possono essere
purificati da batteri, virus o cellule infettate da virus con tecniche biochimiche o prodotti con
tecniche di biologia molecolare, esprimendo i geni virali clonati in cellule batteriche o
eucariotiche (lieviti)

Il gene che codifica per l’antigene di interesse, viene amplificato (PCR), isolato e clonato in
un vettore plasmidico. Il gene viene quindi subclonato in un vettore di espressione
(procariotico o eucariotico)

La proteina ricombinante viene purificata ed utilizzata per allestire il vaccino.

I vaccini contro HBV e HPV sono stati ottenuti mediante tecniche di ingegneria genetica e
coltivati in cellule di lievito. L’antigene superficiale HBsAg per l’HBV e la proteina capsidica
L1 per HPV ad alto rischio oncogeno

- formano particelle simili virali (Virus-like particle, VLP) che mostrano una immunogenicità
migliore rispetto alle singole proteine. Particelle preparate co la tecnica del dna
ricombinante

- Tali vaccini limitano la diffusione di questi virus e possono prevenire i carcinomi ad essi
associati— carcinoma della cervice uterina, HPV, carcinoma epatocellulare primitivo,
HBV).

Nel caso del papilloma HPV L1 Virus-Like-Particle (VLP) hanno preso L1-6, L1-11, L1 del 18
e del 16; li hanno messi in un plasmide; questo in un lievito di birra (saccaromis cervice);
questo in un terreno di coltura — grossa gemmazione di lieviti e proteine del capside, questi
inoculati inducevano una forte risposta immunitaria nel papilloma.

Per quanto riguarda l’epatite— il gene S viene messo in un plasmide, questo nel lievito di
birra, questo nel brodo. Si ottengono grosse quantità di lieviti. Il gene s staccato produce la
proteina s purificata come vaccino. Quando si inocula il vaccino.

L’antigene S con l’adiuvante processa e presenta tutto alla cellula dendritica, al t-helper,
cellule t, plasmacellule e anticorpi. L’anticorpo poi bloccherà l’antigene.

Vaccini vivi attenuati

Contengono batteri o virus vivi, che, mantenendo inalterato il potere antigenico, e la capacità
di indurre anticorpi ad alta affinità, sono caratterizzati da ridotta virulenza e/o patogenicità.
L’attenuazione attraverso passaggi ripetuti negli animali o in uova embrionate di pollo o in
colture cellulari a temperature non fisiologiche (25-34 C).

Se è un batterio puo avvenire facendolo passare ripetutamente su terreni di coltura. Se è un

virus, su colture cellulari o a determinate temperature.

Queste condizioni selezionano o permettono lo sviluppo di ceppi mutanti che:

- sono meno virulenti perche non crescono a 37 C (ceppi termosensibili, ad es. anti-
morbillo) e ceppi adattati alle basse temperature (anti-influenzale).

- Non si applicano bene nelle cellule umane (mutanti per lo spettro d’ospite.

- Non riescono ad evadere la sorveglianza immunitaria

- Si replicano in una sede nella quale non producono danno e non sono in grado di
disseminarsi, legarsi o replicarsi nel tessuto bersaglio della malattia.

Vantaggi
- quantità e numero dosi ridotto

- Ridotta incidenza effetti collaterali

- Induzione di immunità duratura e protezione elevata

- Attivazione risposta umorale e cellula-mediata (vaccini anti-virali)

- Attivazione immunità mucosale (IgA)

- Effetto protettivo a rapida insorgenza

- Possibile somministrazione topica.

svantaggi
- somministrazione preclusa per immunocompromessi e nelle donne in stato di gravidanza.

- Crono-termo-foto labilità

- Possibile emergenza di revertanti o ricombinanti virulenti, puo retrodatare

- Possibile insorgenza di infezioni persistenti

- Possibile diffusione nell’ambiente ed interazione con soggetti immunocompromessi

- Facilità di contaminazione durante la produzione

Vaccini con componenti purificate

Allestiti con componenti purificate dell’agente patogeno implicate nella patogenicità e/o nella
virulenza

- Adesine

- Invasine

- Antigeni capsulari

- Proteine e gp capsidiche e pericapsidiche virali (VAP).

Anatossine
- vaccino antidifterico

- Vaccino antipertussico

- Vaccino antitetanico

Polisaccaridi capsulari
- Vaccino antimeningicoccico

- Vaccino antipneumococcico

Vaccini anatossici — l’esotossine trattate con formalina al 4% x 40 gg a 37 C. Perdono il

potere tossico e mantengono il loro potere antigienico (anatossina). L’anatossina evoca
anticorpi antitossici. Eseguire richiami dopo 5-10 anni dalla vaccinazione completa. Sono
esempi l’anti-difterite e anti-tetano.

VAP— proteina di attacco virale che nel caso del corona-virus è la proteina S— spike. Quella
proteina che esce dal mantello.

Ci sono diversi vaccini: Pfizer e moderna usano l’rna-messaggero. L’astra-zeneca, sputnik

ecc usano l’adenovirus. L’astrzeneca usa quello dello scimpanzé. Oppure usa un dna nudo
che codifica per la proteina spike.

Dentro il virus c’è una miscela lipidica, quando viene inoculato rna-messaggero, viene
trasportato dalla capsula nelle cellule — la capsula si scioglie, rimane rna-messaggero nella
cellula e induce la cellula a sintetizzare una proteina “s”— questa viene riconosciuta non self
dal sistema immunitario e fa si che venga indotta una risposta immunitaria.

In generale, ci sono fattori che influenzano la risposta immune alla vaccinazione che
possono essere

- fattori intrinseci : età, sesso, genetica, oppure altre malattie.

- fattore dell’ospite perinatale.

- Fattori estrinseci: antibiotici, probiotici, microbioti

- Comportamentale — fumatore, alcolizzato, depresso

- Fattori nutrizionali — obeso, se fa uso di micronutrienti

- Fattore ambientale

- Fattori legati al vaccino— adiuvante, ceppo del vaccino, dose, come viene somministrato,
sito, via di vaccinazione, grandezza dell’ago.

Modalità di somministrazione dei vaccini:

Possono essere somministrati per via sottocutanea, intramuscolare, intradermica, inalatoria.
Una vaccinazione consta di prima, seconda e terza risposta. Le prime due a distanza di
20-30 gg, la terza a distanza di 6 mesi-1 anno. I vaccini vanno somministrati a persone in
buona salute.

Immunoprofilassi

- attiva—- vaccini

- Passiva : sieri immuni e gamma globuline

sieri— immunità passiva: la pratica di determinare uno stato di protezione passiva tramite la
somministrazione di anticorpi sia per la profilassi che per la terapia delle malattie infettive.

- rapidità d’azione

- omologhi— stessa specie

- Eterologhi: specie diversa

La somministrazione di anticorpi risulta essenziale per bloccare, migliorare stati tossinfettivi:

difterite, tetano, botulismo, gangrena gassosa; per ottenere adeguata protezione in tempi
brevi — profilassi anti-tetano, rabbia, morbillo; per attuare misure profilattiche in mancanza
di preparati vaccinali.

L’immunità passiva ha le seguenti finalità:

- prevenire l’insorgenza della malattia dopo una esposizione nota (HBV)

- Migliorare la sintomatologia della malattia in corso

- Proteggere i soggetti immunodepressi

- Bloccare l’azione delle tossine batteriche e prevenire le malattie connesse.

(immunoterapia)

Si inoculava il vaccino al cavallo, si salassava il cavallo, si raccoglieva il siero che veniva

purificato e utilizzato o come terapia o come profilassi. Terapia per guarire subito o profilassi
per prevenire la comparsa di una malattia.

La somministrazione dei sieri immuni, non stimola la risposta immune.

Il siero immunizzato non ha memoria immunologica come i vaccini. Gli anticorpi

somministrati hanno una vita media di 2-30 gg. Tale brevità si deve alla normale
degradazione metabolica ed al riconoscimento della proteina estranea, cio determina
l’attivazione di un esaltato catabolismo legato all’eliminazione dei complessi immuni.

Le preparazioni di Ab vengono suddivise in base alle loro caratteristiche di origine in:

- sieri immuni

- Ig umane

- Ab monoclonali

- I sieri immuni sono preparazioni purificate, ottenute dal siero di animali immunizzati che
contengono le Ig dotate della capacità specifiche di NT tossine, veleni, virus, batteri.

- es. botulismo, carbonchio, difterite, tetano, rabbia.

- Gli animali piu usati sono il cavallo e il bue.

- Sono forme di immunità passiva anche gli anticorpi terapeutici che bloccano le risposte
immunitarie e le terapie anti-tumurali personalizzate a base di linfociti T o cellule
dendritiche.

La somministrazione di sieri immuni puo presentare complicazioni come

- reazioni anafilattiche

- Malattia da siero

- Reazione di Arthus

- Le Ig umane vengono preparate con soluzioni concentrate di anticorpi ottenute dal sangue
umano o dal plasma proveniente da donatori selezionati.

Esiste un’interazione del sistema immune, nervoso ed endocrino: molte volte in un soggetto
stressato il sistema nervoso non funziona, a sua volta il sistema immune agisce sul sistema
endocrino. Abbassamento di difese immunitarie (herpes).

Antibiotico
Era definito una sostanza naturale che prodotta da un microrganismo era in grado di inibire
la crescita di altri microrganismi. Definizione che oggi è sostituita da: una sostanza prodotta
da un microrganismo o una sostanza analoga (prodotta interamente o per sintesi
chimica) la quale a basse concentrazioni inibisca la crescita di altri microrganismi—
chemioterapico.
Fonti principali per ottenere gli antibiotici:

1) microrganismi — batteri filamentosi o muffe.

2) Per sintesi chimica

3) Semisintesi

Gli antibiotici non agiscono sui virus ma sui batteri. Principio della tossicità selettiva: il
farmaco danneggia selettivamente il batterio senza ledere le cellule dell’organismo
parassitato. Agiscono quando il batterio si sta replicando.

Spettro antibatterico: range di attività di un composto contro germi a ampio spettro (gram+ e
gram-) o a spettro ristretto.

Un’altra classificazione riguarda se hanno capacità di inibire o capacità di uccidere i

microrganismi:

- antibiotici ad attività battericida: capaci di uccidere la cellula batterica (MCB)

- Antibiotici ad attività batteriostatica: capaci di inibire la moltiplicazione della cellula

batterica (MIC).

Gli antibiotici possono agire sulla parete cellulare — penicilline, cefalosporine, ecc che
agiscono sui precursori della parete cellulare; erythromycin sulla 50 s, gentamicina sulla 30s,
poi ci sono antibiotici che agiscono sulla sintesi proteica come la muporicina, puromicina.
Poi ci sono antibiotici che agiscono sui precursori degli acidi nucleici come fluorochinoni che
agiscono sull’RNA polimeri o sull’allungamento dell’rna. Antibiotici che agiscono sull’integrità
della membrana citoplasmatica (polimexine) e che agiscono sul metabolismo dell’acido
folico.

Effetti collaterali
- manifestazioni tossiche

- Reazioni immunoallergiche

- Inconvenienti legati all’attività antibatterica.

Il problema di quando si somministra un antibiotico è andare a vedere se quel batterio resiste

o no agli antibiotici. Il problema è la resistenza che ha il batterio ad un antibiotico. Un
microrganismo si definisce resistente quando il valore della concentrazione minima inibente
(MIC) in vitro dell’antibiotico è superiore a quella che l’antibiotico puo normalmente
raggiungere in vitro.

Meccanismo dell’antibiotico resistenza.

- inattivazione enzimatica dell’antibiotico.

- Modificazione delle strutture bersaglio

- Diminuita penetrazione dell’antibiotico

- Aumentata produzione degli enzimi che inattivano l’antibiotico

- Sviluppo di vie metaboliche alternative che evitano l’azione del farmaco

Resistenze batteriche
Abuso di antibiotici

Non corretto uso di antibiotici

Uso massiccio di antibiotici in campo alimentare

Noi veniamo a contatto con gli antibiotici non solo quando siamo malati, ma quando
mangiamo— uso massiccio di antibiotici in agricoltura e allevamento degli animali.

Antibiogramma

La valutazione della sensibilità in vitro che ha un antibiotico nei confronti di un germe

patogeno.

Nella pratica clinica questo tipo di test, essenziale per una corretta terapia, permette di
vedere quali sono i farmaci piu efficaci nei confronti di un certo microrganismo patogeno e
fornisce, inoltre, una stima della dose terapeutica piu opportuna per la cura della malattia
infettiva.

Esistono tre tipi di terapia

- terapia empirica, non c’è bisogno del microbiologo, terapia che fa il dottore in base alle
considerazioni cliniche (condizioni generali, patologie associate, gravità dell’infezione, età,
fattori di rischio), caratteristiche farmacologiche, studi epidemiologici — probabile attuale
eziologia. Prevalenza locale della antibiotico resistenza.

- Terapia mirata — si fa il prelievo, conferma diagnosi clinica,, si isola il germe patogeno

mettendolo a confronto con gli antibiotici e si orienta il medico a prescrivere un farmaco
specifico.

- Terapia ragionata

Sono due i metodi per eseguire l’antibiogramma: metodo per diffusione e metodo per
diluizione.

Nel metodo per diffusione, si prende il paziente, un campione biologico, si semina su un

terreno di coltura, si va ad isolare il batterio e si semina su un terreno di coltura con dischetti
di antibiotici e agar in superficie. Si mette ad incubare la piastra, il giorno dopo se
l’antibiotico ha agito, intorno al dischetto c’è un alone di inibizione. Se non agisce attorno al
dischetto c’è crescita batterica. Si misura l’alone di inibizione e si vedono gli antibiotici di cui
il batterio è sensibile.

Metodo per diluizione —lo utilizzano le industrie farmaceutiche prima di valutare e

immettere in commercio gli antibiotici— fanno delle diluizioni di antibiotico. Mettono sulle
stesse provette una stessa quantità di batteri, mettono ad incubare le provette. Se è torbida
significa che c’è crescita batterica, se è trasparente no. Si calcola la minima concentrazione
inibente che è la piu piccola concentrazione che inibisce la crescita dei microrganismi.

Per eradicare un’infezione in una persona è necessario che l’antibiotico raggiunga il sito di
infezione ad una concentrazione superiore alla sua MIC, in quel caso si ha l’eradicazione
dell’infezione. Se arriva ad una concentrazione uguale alla MIC si ha un risultato incerto, se
arriva a conc. Minore si ha un insuccesso clinico.

FORMULA CHEMIOTERAPICA — criterio di previsione dell’efficacia clinica di un antibiotico

in base al rapporto tra concentrazioni nel sito di infezione e MIC.

Oggi ci sono dei metodi automatizzati— automatici che fa semina e incubazione, su pc si

vedono le colonie, e si identificano i batteri con metodi come la spettrometria di massa che
permettono di identificare il tipo di batterio e se quel batterio resiste o no.

Gli stafilococchi
Principali specie patogene per l’uomo:

S. Aureus

S. Epidermidis

S. Haemolyticus

S. Lugdunensis

S. Saprophyticus

S. Aureus meticillino-resistenti (MRSA)

Queste specie si chiamano coagulasi negative, mentre l’aureus è un coagulasi positivo.

Nei pazienti quando il batterio va in circolo puo dare endocardite come osteomielite e artrite.
La stessa cosa l’epidermidis che da endocarditi e ferite chirurgiche. Tutto cio che è plastica
puo essere facilmente colonizzato da questi due batteri. Specialmente i cateteri venosi
centrali dove lo stafilococcus areus e l’epidermidis inducono la formazione di un biofilm
colonizzando tutto cio che è plastica nel paziente.

Questo microrganismo si chiama “STAPHILOCOCCUS “ che significa cocco.

- cocchi gram+ a grappolo

- Diametro di 0.5-1,5 micron

- Immobili

- capsulati

- aerobi/anaerobi facoltativi

- Asporigeni

- T di crescita 18-40

- Alofili (Nacl 10%)— cresce in presenza di cloruro di sodio al 10%.

I fattori di virulenza dello stafilococco normalmente sono divisi nei batteri in 3 grossi gruppi:

- componenti strutturali : sono la capsula che ha funzione immunogena, di adesione e

antifagocitaria, blocca la chemiotassi e la proliferazione dei monociti; il glicocalice lo
slime che permette l’adesione ai corpi estranei; peptidoglicano; proteina A agisce
bloccando l’azione delle immunoglobuline, acidi teicoici che serve come adesione
insieme alla capsula. Fattori importanti per l’adesione del batterio sulla mucosa.
- Enzimi — servono ad aumentare il potere invasivo dello stafilococco quando aderisce a
livello della cute o della mucosa. Questi enzimi servono ad aumentare la diffusione del
batterio che dalla cute va in strati profondi e raggiunge il torrente circolatorio.
- Tossine una volta che il batterio ha aderito alla mucosa, per aumentare il potere invasivo
produce tossine. Quelle dello s. aureus possono agire a livello delle cellule dei tessuti sono
chiamate cito-tossine— tossine cellulari, tossiche per i globuli rossi, per i fibroblasti,
leucociti e macrofagi. Poi produce due tossine esfoliative che agiscono a livello della
cute su desmosomi dello strato granuloso dell’epidermide. Agisce esfoliando. Poi produce
enterotossine— agiscono a livello dell’intestino come superantigeni e inducono la
liberazione di citochine, mediatori dell’infiammazione; questo fa si che aumenti la
permeabilità intestinale, la peristalsi e la persona che ingerisce tramite alimenti queste
tossine ha come sintomi clinici: perdita di acqua, diarrea acquosa, nausea e vomito.
Un’altra tossina è la tossina della sindrome da shock tossico e determina la rottura e la
distruzione cellulare delle cellule endoteliali.

Citotossine
Sono 4, agiscono sulla cute creando dei pori sulle membrane cellulari. Oltre queste produce
un’altra tossina — leucocidina di Panton-Valentine costituita da subunità F ed S. Induce la
formazione di pori sulla membrana di PMN e macrofagi, aumentandone la permeabilità e
determinandone la lisi. Responsabile di gravi quadri di infezione cutanea e polmonite
necrotizzante nel giovane adulto. Forma dei pori a livello della membrana — polimorfonuleati
— cellula effettrice per questa infezione. Causa pori o direttamente o indirettamente
chiamando neutrofili che producono enzimi, mediatori dell’infiammazione, intermedi reattivi
dell’ossigeno provocando la lisi che porta alla necrosi tissutale. Sono responsabili di gravi
infezioni cutanee e di polmonite necrotizzante.

Tossina esfoliativa
Esistono 2 forme della tossina:

ET-A (termosensibile, codificata da un gene cromosomico)

ET-B (termolabile, codificata da un gene plasmidico)

Agisce sui desmosomi dello strato granuloso dell’epidermide. Causa la sindrome della cute
ustionata— malattia nei bambini. Scolla la cute dei bambini.

È chiamata anche malattia di Ritter, è una dermatite esfoliativa che colpisce bambini di 1-3
anni o raramente in neonati che ne contraggono l’infezione durante il parto.

esordio— eritema periorale

decorso— in 1-2 gironi comparsa di lesioni bollore sull’intera superficie cutanea.

Semeiotica delle lesioni: essendo dovute unicamente all’azione della tossina esfoliativa, non
contengono batteri (s.aureus) ne leucociti (natura aftegmasica delle lesioni). Una leggera
pressione causa la escoriazione delle lesioni.

Guarigione— spontanea in seguito alla produzione di anticorpi neutralizzanti (7-10 giorni

dall’esordio della sindrome). La cute non è piu integra, quindi facilmente il soggetto poi ha
sovrainfezioni batteriche.

Enterotossine
Hanno un tropismo intestinale, sono prodotte da ceppi di S.aureus infettati dal fago III.

Possono contaminare alimenti di vario genere.

Sono 18 (da A a R), l’enterotossina A è la piu frequente, le C e D contaminano generalmente

prodotti caseari— latte, hamburger. La B causa un enterocolite pseudomembranosa.

Termostabili a 100 per 30. Resistono all’idrolisi degli enzimi gastrici.

Meccanismo d’azione: inducono la produzione IL-1 e stimolano la peristalsi intestinale, e,

attraverso un effetto sul SNC sono responsabili del vomito.

Intossicazioni alimentari da enterotossine safilococciche— (insalata di patate, carni,

hamburger, gelati, creme ecc); hanno un periodo di incubazione di circa 5-6 ore.

Manifestazioni cliniche: nausea, vomito, diarrea, dolori addominali, sudorazione, cefalea.

Il cibo con queste enterotossine rimane uguale, non cambia ne colore ne sapore.

L’enterotossina direttamente va ad agire sull’epitelio intestinale, poi induce la stimolazione

del nervo vago— trasmissione del segnale dal centro del vomito nel cervello— nausea,
vomito e diarrea.

Enterocolite
Mediata dalla enterotossina B e dalla leucocidina PV LukE/LukD

Fattore predisponente: terapia antibiotica ad ampio spettro.

Manifestazioni cliniche— diarrea acquosa profusa (4-5 scariche al giorno), disidratazione e

febbre.

Diagnosi differenziale: colite pseudomembranosa da clostridium difficile

Sindrome dello shock tossico

- descritta originariamente in donne che facevano uso, durante il ciclo mestruale, di tamponi
interni iper-assorbenti. La elevata quantità di sangue a livello vaginale favorisce la
produzione di tossina durante la replicazione di ceppi batterici tossinogenici
eventualmente presenti.

- clinica— febbre elevata, rash cutaneo e desquamazione palmo mano e piedi, ipotensione
e shock ipovolemico, che portano a una disfunzione multiorgano (MOFS) fino al possibile
exitus per shock tossico. Shock settico

- Anche le enterotossine B e C sono state associate a shock tossico “non mestruale”.

Epidemiologia

Stafilococchi: microrganismi ubiquitari, commensali, contaminanti, colonizzanti, patogeni.

- presenti su cute, soprattutto a livello di piaghe cutanee, umide nell’orofaringe, nel tratto
gastrointestinale, urogenitale, nel nasofaringe

- La colonizzazione è basata sulla adesione degli stafilococchi ai tessuti dell’ospite, mediata

dal legame degli ACIDI TEICOICI con la FIBRONECTINA connettivale.

- Il 15% delle persone è portatore di s.aureus nel nasofaringe. La percentuale aumenta nel
personale ospedaliero _(cfr.: il tampone nasale/cutaneo è il campione biologico elettivo
per la ricerca di s.aureus ai fini della sorveglianza delle infezioni nosocomiali da HA-MRSA/
CA-MRSA)

- Aureus si trasmette da persona a persona per contatto diretto o con oggetti inanimati.

Il personale medico deve usare adeguate tecniche di lavaggio delle mani per prevenire il
trasferimento di stafilococchi al paziente o tra pazienti.

Staphylococcus aureus— infezioni cutanee

- follicolite: infiammazione della porzione superficiale del follicolo pilifero (sicosi della
barba)

- Foruncolo: infezione acuta e spesso necrotica che si sviluppa nella porzione profonda del
follicolo pilifero. Si presenta come una piccola lesione di consistenza aumentata, dolente
che tende alla supporazione.

- Favo — aggregato di foruncoli, con intensa reazione infiammatoria ed interessamento del

tessuto connettivo circostante fino al grasso sottocutaneo.

- Impetigine — piodermite superficiale, colpisce soprattutto i bambini, altamente

contagiosa, chiazzette eritematose— lesioni pustolo-bollose, bianco-giallastre— caduta
del tetto della pustola— crosta— caduta della crosta— gemizio di assodato contagioso.

Orzaiolo: quando l’infezione si verifica alla base delle palpebre

Sicosi della barba— l’infezione dei follicoli piliferi nella zona della barba.

Accesso stafilococcico— si fa un’incisione e si elimina il pus.

Infezioni di ferite— secondarie a traumi, secondarie ad interventi chirurgici (surgical site

infections, SSI), infezioni di ulcere diabetiche — piede diabetico.

I fattori predisponenti sono presenza di corpi estranei — protesi ed altri dispositivi medici,
diabete mellito, terapie immunosoppressive.

Quando lo stafilococco va in circolo si puo localizzare al cuore e dare endocardite, puo

causare batteriemia (setticemia, sepsi). Puo inoltre dare osteomielite, artrite settica a
livello delle articolazioni.

Polmoniti— si deglutisce lo stafilococco, da aspirazione o ematogene. I fattori di rischio

sono fibrosi cistica, malattia polmonare cronica ostruttiva.

Batteriemia persistente da Stapylococcus aureus: complicanza frequente è la

disseminazione a

- cuore (endocardite)

- Ossa (osteomelite)

- Articolazioni (artrite)

- Cute (ascessi metastasi cutanei).

Dal punto di vista diagnostico si prende un tampone da un ascesso ad esempio, si semina

su un terreno di coltura e si identifica. Dal punto di vista della terapia questo batterio negli
anni ha subito un’evoluzione— resiste facilmente agli antibiotici. Il primo farmaco utilizzato
per curare queste malattie è la penicillina. Dopo 30 anni c’era una resistenza di alcuni ceppi,
e si è data la meticillina, fino ad avere stafilococchi resistenti alla meticillina— MRSA —
venivano curati con la vancomicina. Negli anni 2000 sono comparsi altri ceppi resistenti alla
vancomicina.

Tutti questi farmaci agiscono sulla parete cellulare, si è cercato di non dare piu questi farmaci
ma di sostituirli con altri che andavano ad agire specialmente o sulla sintesi proteica, o sulla
membrana cellulare.

Nuovi farmaci : oxazolidinoni: inibiscono la formazione del complesso ribosomiale—

linezolid
Streptogramine: bloccano la sintesi proteica a livello ribosomiale. Quinopristil, dalfopristin.

Lipopeptidi— depolarizzano la membrana cellulare (attività battericida) daptomicina

Glicilcicline— inibiscono la sintesi proteica a livello della subinutà ribosomiale 30S— attività
batteriostatica— tigeciclina.

Meticillino resistenza
I batteri resistenti alla meticillina non avevano un gene — gene mecA che codifica per PBP
modificata— PBP2a — scarsa affinità per i beta-lattamici, comprese cefalosporine di I e II
generazione e carbapenemici.

CoNS
Coagulasi-negative stafilococchi.
Producono infezioni di ferita come nel caso dell’epidermidis. Caratterizzate da eritema e
raccolta di materiale purulento in corrispondenza di un sito di ferita traumatica o chirurgica.
Le infezioni da corpi estranei possono essere causare sia da S.aureus sia da altri
stafilococchi.

Infezioni delle vie urinarie: disuria e piuria nella popolazione giovane sessualmente attiva (s.
Saprophyticus. In pazienti con catetere urinario (altri stafilococchi coagulasi-negativi) o
successiva disseminazione per batteriemia al tratto urinario (s.aureus).

Infezioni da catetere shunt: risposta infiammatoria cronica al batteri adesi a un catetere o

shunt— piu comunemente stafilococchi coagulasi-negativi).

Infezioni da dispositivo protesico: infezione cronica piu comunemente da stafilococchi

coagulasi negativi. In presenza di dispositivo protesico caratterizzata da dolore localizzato e
guasto meccanico del dispositivo.

Prevenzione— lavaggio delle mani, controllo dei portatori (tampone nasofaringeo),

mupirocina—Se il soggetto è positivo si da una pomata da mettere nel naso.

Gli streptococchi
Le specie piu importanti sono

- S. Pyogenes — faringite, infezioni cutanee e dei tessuti molli, batteriemia, febbre

reumatica, glomerulonefrite acuta, ascessi.

- S. Agalactiae — infezioni neonati, endometrite, infezioni delle ferite, infezioni del tratto
urinario, batteriemia, polmonite, infezioni cutanee e dei tessuti molli.

- S. Anginosus group

- S. Bovis group

- S. Mitis group

- S. Mutans group—danno carie.

- S. Salivarius group.

- S. Pneumoniae — polmonite, otite media, sinusite, meningite.

- cocchi Gram+ a catenella

- Aerobi-anaerobi facoltativi

- Diametro di 0.5-1.0 micron

- Crescono in agar-sangue

- Colonie di 1-2 mm (emolisi: alfa, beta, gamma) alpha è tipica dello pneumoniae e degli
streptococchi che danno carie. Beta del Pyogenes e Agalactiae. Gamma non da emolisi.

- Capsula, immobili, asporigeni.

- Metabolismo omolattico

- Catalasi negativi

Si classificano in base a
1) proprietà sierologiche (antigeni di gruppo)

2) Caratteristiche emolitiche (emolisi alfa, beta e gamma)

3) Caratteristiche biochimiche

Lo streptococco ha fattori legati alla struttura — sono la capsula, l’acido lipoteoico che
hanno funzioni strutturale importante, dopo c’è il carboidrato C che permette l’antigene
gruppo specifico — c’è tutta una serie di adesine come la proteina M, la capsula ecc.

Invece le esotossine sono 4 (SPE A, B, C, f). Poi produce enzimi: streptolicina,

streptochinasi, proteasi, desossiribonucleasi.

Classificazione sierologica: si basa sul carboidrato gruppo specifico C che divide lo

streptococco in 18 gruppi il cui gruppo piu importante è il gruppo A. (il pyogenes è beta-
emolitico di gruppo A)

- antigeni tipo-specifici

- Proteina M

- Proteine tipo-M

- Proteina T

- Proteina F

- Acido lipoteicoico

Streptococcus pyogenes
CAPSULA

È composta da acido ialuronico, non è immunogena, possiede attività antifagocitaria insieme

alla proteina M. Essendo costituita chimicamente da acido ialuronico viene riconosciuto self
e quindi non induce la risposta immunitaria.

Tossine
Esotossine pirogeniche streptococciche (Spe) dette anche tossine eritrogeniche: sono SpeA,
SpeB, SpeC, SpeF.

Sono prodotte da ceppi lisogeni, agiscono da superantigeni, permettono il rilascio di grosse

quantità di citochine che mediano diversi effetti biologici tra cui lo shock, febbre,
insufficienza d’organo e il collasso.

Sono responsabili dell’eritema della scarlattina.

ENZIMI
- streptolisina— streptolisina S non è immunogena (siero solubile); streptolisina O (ossigeno
labile) lisa leucociti, piastrine, eritrociti, stimola il rilascio di enzimi lisosomiali. È
immunogena, induce anticorpi con il TAOS ( titolo anti-O-Streptolisina).

- Streptochinasi

- Desossiribonucleasi (da A a D)

- C5a peptidasi

- ialuronidasi.

Epidemiologia
Colonizza l’orofaringe di soggetti sani e giovani adulti. Si trasmette per via aerea da persona
a persona (zone affollate)

Le infezioni dei tessuti molli (piodermiti, erisipela, cellulite, fascite) sono tipicamente
precedute da una iniziale colonizzazione della pelle da parte dello S. Pyogenes dopo che i
batteri si sono introdotti nei tessuti superficiali o profondi attraverso lesioni cutanee.

Principalmente causa le seguenti malattie: sono chiamate malattie suppurative: faringite

(gola), scarlattina (sistemica), piodermite (cute), fascite necrotizzante (cute), sindrome da
shock tossico (sistemico), polmonite, sepsi puerperale, linfangite (sistemico), batteriemia
(sistemico). Se si curano male le malattie suppurative si possono manifestare Malattie non
suppurative sono Febbre reumatica acuta e glomerulonefrite acuta.

Faringite
Soprattutto in ragazzi di 5-15 anni, il contagio avviene per via aerea tramite goccioline di
flugge. Il periodo di incubazione è di 2-4 giorni.

Sintomi: gola infiammata, febbre, malessere, cefalea. faringe posteriore edematosa con
essudato bianco-giallastro, il palato molle. Quando arriva sulla mucosa tonsillare il batterio
aderisce con la capsula, richiama cellule infiammatorie, che introducono citochine
infiammatorie— gola infiammata ed eritomatosa. Il paziente ha febbre, linfonodi cervicali
ingrossati.

Presente linfoadenopatia cervicale, DD con l faringite virale.

Trasmissione — goccioline di flugge, break cutanei, contatto diretto, fomiti, artropodi vettori.

Su 100 bambini che hanno la faringite, solo il 30% è batterica, l’altro 70% è virale. Per
capire se è batterico o virale normalmente la virale ha congiuntivite, mal di testa. Quando si
danno antibiotici e la forma tonsillare è virale (70%) non avviene guarigione. Prima di fare
terapia è importante capire se è virale o batterica.

Scarlattina
Dovuta alla tossina eritrogenica.

- complicanza della faringite

- Responsabili ceppi di S.pyogenes produttori di tossina eritrogenica.

- La tossina è codificata da un fago lisogeno.

- Periodo di incubazione— 1-2 giorni dopo i sintomi della faringite.

Il bambino con scarlattina ha lingua a fragola (enantema: piccole emorragie ricoperte da

essudato), rash eritemastoso maculo-papulare (esantema), dolore al torace, addome,
diffusione del rash all’estremità; pallore circumorale (attorno alla bocca) alle mani, ai piedi.

Pallore circumorale (attorno alla bocca) alle mani, ai piedi.

Il rash scompare dopo 5-7 giorni ed è seguito da desquamazione dello strato cutaneo
superficiale.

Piodermite o impetigine
Infezione circoscritta e purulenta della pelle che colpisce mani, gambe, viso, braccia, cute e
a volte il tessuto sottocutaneo. S. Pyogenes penetra attraverso break cutanei o punture
d’insetti.

Interessa i bambini di 2-5 anni con scarsa igiene personale— mesi caldi e umidi.

Evoluzione delle lesioni— vescicola, pustola, crosta, linfonodi regionali ingrossati, spesso
superinfezione da stafilococchi.

Erisipela: infezione acuta della pelle

I pazienti presentano dolore localizzato e infiammazione (eritema, calore) linfonodi ingrossati

e segni sistemici come brividi, stato tossico, febbre, leucocitosi.

Interessa generalmente il viso, il tronco, le gambe e generalmente è preceduta da infezioni

del tratto respiratorio o da infezioni cutanee dovute allo S. Pyogenes.

Cellulite— diversamente dalla erispela, oltre la cute coinvolge anche il tessuto sottocutaneo,
profondo. La distinzione tra la cute infetta e quel non infetta non è facilmente apprezzabile.
Marcato eritema, spesso doloroso. Infiammazione localizzata e segni sistemici.

Fascite necrotizzante — infezione cutanea che interessa cute, sottocute, fascia muscolari,
muscoli e tessuto adiposo. Il microrganismo (batterio che mangia la carne), pemetra nei
tessuti attraverso una lesione della cute.

Inizialmente si ha la cellulite, poi si sviluppano bolle, gangrena, (necrosi del tessuto associata
all’ostruzione del flusso sanguigno) e sintomi sistemici.

Tossicità insufficienza multi-organo (MOFS) e morte sono le caratteristiche di questa

malattia. Intervenire tempestivamente per salvare la vita del paziente.

La fascite va trattata con l’asportazione chirurgica del tessuto morto.

Se si curano male queste malattie si hanno quelle non suppurative:

1. Febbre reumatica acuta (RAA)

2. Glomerulonefrite acuta (GNA)

Abbiamo RAA se le infezioni non vengono curate, è una malattia autoimmune dove gli
antigeni dello streptococco inducono una reazione infiammatoria che ha prodotto anticorpi.
Questi non si vanno a legare agli antigeni dello streptococco ma ad antigeni presenti sulle
articolazioni, sul cervello o sul cuore dove si ha febbre reumatica o reumatismo articolare
acuto.

Il danno cardiaco si deve a:

- reazione autoimmune— alcuni antigeni di streptococcus hanno reattività crociata con

molecole presenti nel corpo umano. In particolare gli anticorpi evocati dal batterio si
legano al muscolo cardiaco, a muscoli scheletrici, a muscoli lisci e a vasi sanguigni.

- Distruzione diretta da parte del germe o da un enzima prodotto da esso.

- Produzione di TNF-a e IFN- y da parte dei monoliti e linfociti

- La causa primaria è una faringite o la scarlattina curata male.

Nelle febbri reumatiche si possono osservare le artriti migranti, la persona che è colpita da
questa infezione ha dei movimenti involontari — ballo di san vito. Nel 1500-600 persone che
soffrivano di questo venivano uccise e decapitate perche si diceva che erano indemoniati.

La glomerulonefrite acuta porta a complicanze di infezione— sia cutanea che respiratoria; si

deve agli anticorpi che precipitano a livello dei glomeruli renali richiamando fattori del
complemento, richiamano neutrofili e inducono la formazione di immunocomplessi che
precipitano e inducono infiammazione acuta con edema, ipertensione, ematuria, proteinuria;
disfunzione renale; si deve a immuni-complessi che attivano il complemento e non
funzionano i glomeruli.

Diagnosi microbiologica delle infezioni da streptococcus pyogenes

Campioni biologici: dipende dal tipo di infezione. (in caso di faringite: tamponi faringi-
tonsillari).

Esame microscopico: cocchi Gram+ a catenella.

Esame colturale: colonie beta emollienti su agar-sangue.

Per la identificazione si ricerca gli antigeni di gruppo e test alla bacitracina.

Possiamo fare test rapidi immunocromatografici.

Test moderni— spettrometria di massa MALDI-TOF MS.

Dal punto di vista di prevenzione, trattamento e controllo bisogna dare penicillina;

eritromicina, cefalosporina in pazienti allergici alla penicillina.

La terapia dura almeno 10 giorni. Per infezioni miste con stafilococchi si utilizza anche
oxacillina o vancomicina. Fare il drenaggio e la pulizia della ferita; screening dei portatori
(tampone orofaringeo) nei pazienti con una anamnesi di febbre reumatica si richiede una
profilassi antibiotica a lungo termine.

Streptococcus pneumoniae
- diplococchi Gram+

- Capsulati

- Diametro 0.5-1.2 micron

- Forma lanceolata

- In agar sangue: alfa emolitici in anaerobiosi

- Fermentano zuccheri con produzione di acido lattico

- Catalasi negativi

Fattori di virulenza: capsula polisaccaridica— (classifica 90 sierotipi), acidi teicoici —

polisaccaride C.

Acido lipoteicoico (LTA)

- adesine proteiche di superficie: si legano alle cellule epiteliali IgA secretorie.

- Proteasi delle IgAs —- elimina la rimozione mediata dalle IgA secretorie.

- Pneumolisina

- Perossido di idrogeno

- Fosforilcolina

Epidemiologia
Commensale della gola e del nasofaringe di persone sane. La comparsa di anticorpi
sierotipo-specifici riduce lo stato di portatore.

La malattia si verifica quando i microrganismi commensali vengono aspirati. Puo verificarsi in

seguito ad un’infezione virale respiratoria (influenza, morbillo) e altre condizioni che
interferiscono con l’eliminazione dei batteri come una malattia cronica polmonare, alcolismo,
insufficienza cardiaca congestizia, diabete mellito e malattia renale cronica.

Nei soggetti a rischio : alcolisti, pazienti con disturbi cardiaci, diabete mellito e disturbi renali
cronici, lo streptococco provoca polmonite. Inoltre sono a rischio soggetti con malattie virali
respiratorie antecedenti; che hanno condizioni che interferiscono sulla clearance batterica
del tratto respiratorio (ridotto riflesso epiglottideo, ridotta produzione di muco, ridotto riflesso
della tosse); bambini ed anziani con bassi livelli di anticorpi; soggetti con disordini
ematologici, senza milza, con rene trapiantato.

Distribuzione endogena: dall’orofaringe o dal nasofaringe si diffonde in situazioni particolari a

- seni para nasali : sinusiti

- polmoni: polmoniti

- Orecchio: otiti

- Meningi: meningiti

- Sangue: batteriemie.

L’infezione è contratta mediante

- goccioline di Flugge — aerosol o aspirazione di organismi endogeni orali.

Nelle persone che hanno barriere di difesa ridotte: riflesso epiglottideo, muco, riflesso della
tosse, clearance mucociliare dopo un’incubazione di 1-3 giorni il paziente avverte febbre
elevata— 39-41 C; tosse produttiva con sputo tinto di sangue; dolore toracico—
infiammazione pleurica. Poiché la malattia è associata ad una aspirazione, è localizzata ai
lobi inferiori dei polmoni.

Polmonite lobare— polmonite tipica.

Dopo terapia appropriata si ha guarigione dopo 2-3 settimane. La mortalità è del 5%.
Aumenta in pazienti anziani o con fattori di rischio.

Sinusite
Infezioni acute dei seni para nasali. La malattia è una sovrapposizione ad una infezione virale
del tratto respiratorio superiore, dopo che i PMN infiltrano ed ostruiscono i seni ed il canale
dell’orecchio.

Otite
Infezione dell’orecchio medio— otite media. Viene riscontrata nei giovani, mentre la sinusite
si verifica in pazienti di tutte le età.

Meningite
Da una batteriemia puo originare un infezione del SNC. Una infezione dell’orecchio o dei seni
para nasali o trauma cranico possono provocare una comunicazione tra lo spazio
subaracnoideo ed il nasofaringe.

La meningite batterica è principalmente una malattia pediatrica.

Batteriemia
- 25-30% con polmonite pneumococcica, 85% in pazienti con meningiti

Endocardite
- in pazienti con danni alle valvole cardiache

Terapia, profilassi e controllo

- penicillina — esistono ceppi resistenti

- Eritromicina— cefalosporine; cloramfenicolo (meningite)

- Vaccino costituito di 23 diversi polisaccaridi capsulari consigliato per anziani BPCO,

splenici, con HIV.

Streptococcus agalactiae.
Appartiene al gruppo B della classificazione di Lancefield: Group B Streptococcus= GBS.

Agente eziologico di setticemia, polmonite e meningite nei neonati e di malattie gravi negli
adulti

- cocchi gram + (0.6-1.2 micron) a catenelle

- Colonie beta emolitiche.

I ceppi di S.agalactiae possono essere classificati in base alla presenza di tre marcatori
sierologici.

- l’antigene B o antigene polisaccaridico della parete gruppo-specifico (composto da

ramnosio, NAG e galattosio.

- Da 9 polisaccaridi capsulari tipo-specifici ( Ia, Ib, II, VIII) dove ci sono diversi stereotipi
associati alla malattia.

Fattori di virulenza
Il fattore di virulenza piu importante di S.agalactiae è la capsula polisaccaridica.

Gli anticorpi contro gli antigeni capsulari ts. Sono protettivi, evento che spiega in parte la
predilezione di questi batteri per i neonati. In assenza di Ab materni il neonato è a rischio di
sviluppare la malattia. Inoltre la colonizzazione genitale con streptococchi di tipo B è stata
associata a rischio di nascita prematura e i neonati prematuri che hanno bassi livelli di
anticorpi materni ts. sono a rischio di infezione.

Epidemiologia
Gli streptococchi di gruppo B colonizzano il tratto gastrointestinale e il tratto genitourinario. Il
10-30% delle donne gravide, presenta la colonizzazione vaginale. Percentuale simile anche
nelle donne non gravide. I rischi della colonizzazione sono:

- nascita prematura

- Rottura prolungata delle acque

- Febbre durante il parto.

trasmissione/periodo di incubazione
- trasmissione verticale: dalla madre al neonato avviene prima o durante il parto.

- Dopo il parto la trasmissione persona-persona puo avvenire attraverso la contaminazione

delle mani.

Periodo d’incubazione:

- malattia ad esordio precoce— infezione che si verifica nei neonati di 5-6 giorni.

- Malati ad esordio tardivo — infezione che si verifica tra i 7 e i 90 giorni dopo la nascita. I
sierotipi associati a malattia neonatale sono : Ia, III, V, nell’adulto Ia e V.

La colonizzazione con successivo sviluppo di malattia nel neonato si puo verificare nell’utero
alla nascita o durante i primi mesi di vita.

Clinica
La malattia a esordio precoce è caratterizzata da batteriemia, polmonite (cianosi, tachipnea,
distress respiratorio) e meningite. Nel caso di meningite si esegue l’esame del liquor. La
percentuale di mortalità è diminuita a meno del 5%. Tuttavia il 15-30 % dei neonati che
sopravvivono alla meningite presenta sequele neurologiche, tra cui cecità, sordità e grave
ritardo mentale.

La malattia neonatale ad esordio tardivo è acquisita da una fonte esogena ad es la madre, un

altro neonato e si sviluppa tra 1 settimana e 3 mesi di vita. la manifestazione piu evidente è la
batteriemia con meningite (tipo III). La mortalità è intorno al 3%.

È importante in questi casi fare uno screening a tutte le donne in gravidanza — tampone
vaginale e rettale alla 35-37 settimana attraverso una semina su terreni selettivi.

Il trattamento si fa con penicillina. In pazienti allergici si puo utilizzare una cefalosporina o la

vancomicina. Se il parto è urgente si fa una terapia intrapartum di penicillina G per via IV 4
ore prima del parto. Se questo non viene eseguito c’è il rischio di galera.

La donna gravida è ad alto rischio di dare un bimbo affetto da malattia invasiva da GBS se
ha avuto in precedenza un bambino effetto da questa malattia, oppure se al momento della
nascita sono presenti fattori di rischio.

Tali fattori sono la temperatura di 38 durante il parto, rottura delle membrane almeno 18 ore
prima del parto. Coltura del tampone positiva per microrganismi a 25-37 settimane di
gestazione. Si raccomanda la som.ne si penicillina G per via endovenosa almeno 4 ore prima
del parto, nelle donne allergiche alla penicillia si utilizza la cefazolina o la clindamicina o la
vancomicina.

Neisseria gonorrhoeae e Neiseria meningitis

Uno causa la gonorrea e l’altro la meningite. La prima è una malattia a trasmissione
sessuale, è al secondo posto delle malattie a trasmissione sessuale batteriche, mentre la
meningitis causa la meningite, la menigococcemia e la polmonite.

Genere Neisseria
- diplococchi Gram negativi

- Aerobi

- Immobili

- Asporigeni

- Capsulati o non

- Ossidasi +

- Catalasi +

Comprende circa 10 specie, di cui 2 patogene per l’uomo.

Habitat naturale— orofaringe, nasofaringe, raramente mucosa anogenitale.

Caratteristiche strutturali: fattori di virulenza

La capacità di aderire grazie ai pili— proteina che media l’adesione iniziale alle cellule umane
non ciliate ad esempio l’epitelio della vagina, delle tube di falloppio e della cavità buccale.
Poi ha una serie di proteine presenti sulla membrana esterna :

- Por — porina

- Opa — opacità

- Rmp — proteina modificabile per riduzione

Proteine associate alla membrana esterna, servono sia per l’adesione, ma anche per la
sopravvivenza all’interno dei neutrofili quando vengono fagocitati.

Poi c’è una proteina che lega il ferro (transferrina)

Poi è presente un lipopoligosaccaride LOS il quale possiede attività di endotossina.

Poi produce delle proteasi — servono a distrarre le IgA secretorie sulla mucosa respiratoria
oppure sulla mucosa genitale.

Produce delle B-lattamasi — idrolizza l’anello B-lattamico della penicillina.

È un batterio che puo dare anche sterilità nell’uomo in quanto si puo legare agli spermatozoi
presenti nello sperma e ne bloccano la mobilità, quindi il movimento. Puo penetrare
attraverso la mucosa e dare uretriti, vaginiti e salpingiti— ascessi tubo-ovarici e causare nella
donna la malattia infiammatoria pelvica.

Se l’uomo ha questa infezione dopo 4 giorni ha fuoriuscita che scola dal meato uretrale di
colore giallo. Se invece è grigio e trasparente è la clamidia. Non è solo il rapporto sessuale a
trasmettere questa malattia— se la mamma ha il gonococco in vagina, durante
l’attraversamento del canale del parto, il gonococco si localizza a livello degli occhi del
neonato e causa oftalmia neonatorum che induce una secrezione purulenta a livello
congiuntivale dove induce poi edema palpebrale e eritema.

Trasmissione — l’uomo è il solo ospite naturale, tropismo per le mucose genitale, anale e
orofaringea. Trasmissione per via sessuale.

Dopo clamydia tracomatis è il secondo agente eziologico di uretrite sessualmente

trasmessa.

Quadri clinici:

- infezione orofaringea— faringite

- Infezione anale o genitourinaria — irritazione locale, secrezione purulenta, asintomatica

specialmente nelle donne. — complicanze sistemiche (1%) — artriti, endocarditi e
meningiti.

- Infezione cervicale (sintomatica o asintomatica) — infezione ascendente della cavità

uterina delle tube di falloppio — malattia infiammatoria pelvica, infertilità, gravidanza
ectopica.

- Infezione del neonato durante il parto— cecità e congiuntivite.

L’uomo ha perdite uretrali, ha disuria, prurito uretrale, sulla punta del pene, dolore testicolare,
arrossamento, epididimite.

Nella donna si possono avere perdite, dolore, emorragia durante rapporto sessuale.

Infezione genitale nel maschio

L’infezione genitale nell’uomo è limitata all’uretra— il periodo d’incubazione è di circa 2-7 gg.

Manifestazioni cliniche:

- secrezione uretrale purulenta

- Disuria

- Pollachiuria

- Uretriti

Le complicazioni possono essere epididimiti, prostatiti e ascessi periuretrali.

PID— malattia infiammatoria pelvica che si riscontra nel 10-20% delle donne.

Sindrome di Fitz-Hugh-Curtis: periepatite secondaria a salpingite.

DGI— infezione gonococcica disseminata— setticemia, artrite settica.

Oftalmia neonatorum
Trasmessa al neonato durante il passaggio attraverso il canale de parto, colonizza la
congiuntiva, provocando congiuntivite purulenta che, se non trattata si complica fino a
cecità. È prevenuta dalla profilassi alla credè— crema oftalmica a base di eritromicina,
tetraciclina, nitrato d’argento applicata alla nascita.

È al secondo posto tra le malattie a trasmissione sessuale.

Se il paziente è sintomatico si puo fare un tampone uretrale e poi fare la NAAT—pcr— test di
amplificazione degli acidi nucleici. Invece per lei si fa un tampone cervicale uretrale o un
campione di urina. Per legge se c’è una bambina che è stata violentata — si deve fare un
tampone vaginale e si va a vedere su un terreno di coltura— agar cioccolato.

Prevenzione, trattamento e controllo

- non sono disponibili vaccini

- Prevenzione della trasmissione sessuale con metodi di barriera

- terapia— penicilline, ma ceppi penicillina-resistenti per mutazioni di PBO o produzione di

beta-lattamasi.

- Cefriaxone, Cefixime— prima scelta

- Ciprofloxacina, ma ceppi residenti ai cinologi

- Doxiciclina

- Eritromicina

Neisseria meningitidis
Agente eziologico di :

- Meningite

- Meningite fulminante

- Polmoniti

- Sepsi (meningococcemia)

Ha le stesse caratteristiche generali e gli stessi fattori di virulenza ma a differenza di N

gonorrhoeae presenta una CAPSULA POLISACCARIDICA.
trasmissione: Si trasmette per via aerea, tramite goccioline di flugge a soggetti in stretto
contatto (<1.5m). Ha un ciclo biologico per via aerea— nasofaringe dove si puo trovare
anche come commensale— si attacca con i pili alle cellule epiteliali del nasofaringe. Invade
la membrana mucosale, colonizza, dalla via respiratoria passa al sangue e dal sangue passa
la barriera ematoencefalica e raggiunge il SNC dove attraverso i pili si attacca alle meningi.

A livello delle meningi richiama cellule infiammatorie tra cui i neutrofili; il batterio grazie ai
suoi fattori di virulenza come endotossine fa si che i neutrofili producano citochine. Queste
sono quelle infiammatorie — processo infiammatorio a livello delle meningi con aumento
della pressione endocranica—- meningite.

I soggetti a rischio sono

- bambini di meno 5 anni

- Pazienti con deficienze dei fattori del complemento

- Contatti stretti con persone infette (ambienti chiusi, caserme, ospedali, familiari)

Epidemiologia
È una malattia a diffusione mondiale. Epidemica o endemica in paesi in via di sviluppo. Nei
paesi in cui la malattia è endemica, sono colpiti soprattutto i bambini di età inferiore a 5 anni.
Particolarmente i neonati.

Lo stato di portatore è transitorio e termina con la comparsa degli anticorpi specifici. I

sierogruppi piu diffusi sono B C e Y.

Sierogruppo A —- epidemie

Sierogruppo B, C, Y — malattia endemica.

Nella zona africana la meningite è endemica

Sintomi e segni:

Febbre, brividi, rash petecchiale, cefalea, rigidità nucale, nausea, vomito getto, confusione
mentale, coma, a volte associata a batteriemia. Prima si chiede la consulenza del neurologo
— segni neurologici: compromissione dello stato di coscienza, convulsione, fotofobia e
iperacusia, o ipoacusia neurosensoriale, riflessi cutanei-addominali ridotti o assenti, riflessi
tendinei vivaci e accentuati.

Nei bambini— segno di Kerning, segno di Brudzinski, segno di Binda.

- segni di irritazione meningea— rigidità nucale e del tronco, posizione a cane di fucile
(decubito laterale con testa ripiegata all’indietro, cosce flesse sul bacino e gambe flesse),
segni o riflessi antalgici da impegno meningeo ( Brudzinski— alla flessione passiva della
nuca le gambe si flettono), ipertesi cutanea.

- Segni neurovegetativi —turbe del respiro e della frequenza cardiaca, dermografismo rosso
con persistenza di una striatura rossa quando si sfiora la cute (segno di trousseau)

- Segni infettivi — febbre, artomialgie, prostrazione, petecchie cutanee generalizzate,

coagulazione intramuscolare disseminata, grave sindrome cardiocircolatoria e renale da
shock settico.

- Segni di ipertensione endocrina: cefalea, vomito a getto improvviso non accompagnato da

nausea, bradicardia tensione della fontanella bregmatica nei lattanti.

100 % di mortalità nei pazienti non trattati, si riduce al 10% nei casi trattati.

Menigococcemia — batteriemia

Con o senza meningite, potenzialmente fatale. È caratterizzata da febbre; dolori muscolari;

lesioni petecchiali emorragiche della cute e del tronco, rash cutaneo, cefalea, tachipnea,
trombosi dei piccoli vasi, ipotensione, CID.

In particolare, la coagulazione intramuscolare disseminata puo causare porpora cutanea

diffusa e soprattutto sindrome di Waterhouse-Friderichsen— distruzione bilaterale delle
ghiandole surrenali.

Diagnosi microbiologica di meningite da Neisseria meningitidis

Campioni biologici:

- liquido cefalo-rachidiano (CSF) prelevato mediante puntura lombare (rachicentesi) tra

seconda e terza vertebra lombare e si preleva fluido cerebrospinale che normalmente è
trasparente, se invece è infettato dl meningococco è torbido.

- Sangue

Esame microscopico dopo colorazione di Gram— PMN e dopo diplococchi Gram-

intraleucocitari.

Ricerca di antigeni capsula ( A, B, C, Y,Z W135) di Neisseria mediante agglutinazione al

lattice.

Terapia e profilassi
- terapia immediata con Penicillina G, Cloramfenicolo, Cefalosporine di terza generazione
(ceftriaxone, cefotaxime)

- Profilassi dei soggetti esposti (contatti stretti) con Ciprofloxacina o Cefriaxone.

- Vaccinazione

Vaccini
Sono disponibili 2 tipi di vaccino: polisaccaridico e coniugato;

- vaccino polisaccaridico — gruppo A, C, Y, W135 da somministrare a bambini di età

maggiore ai 2 anni.

- Vaccino coniugato — polisaccaride del gruppo C miningicoccico coniugato con proteina

di C, diphteriae da somministrare anche ai bambini minori di 2 anni.

- Entrambi hanno un’efficacia dell’85-90% e durata dell’immunità di circa 5 anni.

Genere Pseudomonas
Killer dei reparti ospedalieri in quanto costituisce un opportunista patogeno. Lo vediamo
specialmente nelle infezioni al tratto urinario.

Pseudomonas aeruginosa
- bacilli Gram -

- Aerobi obbligati

- Ubiquitari: acqua, suolo, vegetazione (ma raramente parte della popolazione residente
nell’uomo)

- Dimensioni di 0.5-1.0 x 1.5-5.0 micron.

- Mobili per 1-3 flagelli—

- ridotte esigenze per la crescita.

Producono pigmenti

- poverdina (giallo-verde)

- Piocianina (blu)

- Piorubina (rosso)

Fattori di virulenza
componenti strutturali —adesine (pili); flagelli: capsula o glicocalice— rivestimento di
esopolisaccaride mucoide (alginato) induce la formazione di biofilm specialmente in anziani
che hanno inserito il catetere urinario permanente, dopo 5 gg che il paziente ha un catetere
c’è sempre un’infezione delle vie urinarie. Proprietà: adesività e attività antifagocitaria.

- La produzione del polisaccaride è sotto controllo genico. In alcuni pazienti ( ad es. fibrosi
cistica) è fortemente attivata.

- LPS : endotossina

Tossine — endotossina A

esoenzimi— esoenzimi S e T, elastasi, proteasi alcalina, fosfolipasi C, ramnolipide.

Pigmenti — piccinina e pioverdina.

Fattori di virulenza

Resistenza agli antibiotici — difficile approccio terapeutico. Dovuta a mutazione delle porine
(resisteza intrinsica) — sono presenti molecole proteiche quali OprD, OprE, OprF che
conferiscono alla membrana esterna una permeabilità cosi bassa ed escludere il passaggio
anche di metaboliti e antibiotici con p.m molto basso. Il batterio riduce il diametro di queste
porine e non permette l’entrata di antibiotici— il batterio resiste all’azione di questi antibiotici.

Produzione di beta-lattamasi (resistenza acquisita)

- penicillinasi, cefalosporinasi, carbapenemasi.

- Resistenza adattativa: indotta quando la pseudomonas è esposta a stimoli ambientali e

specifici antibiotici — formazione del biofilm sulla superficie dei cateteri oppure
l’esposizione ad alcuni antibiotici beta lattamici.

È importante in queste malattie eseguire sempre l’antibiogramma per una terapia mirata.

- evitare l’uso di antibiotici ad ampio spettro

- Uso combinato di antibiotici — aminoglicosidi + antibiotici beta-lettamici

- La monoterapia è inefficace e seleziona ceppi resistenti.

- Immunoglobuline iperimmuni e trasfusioni di granulociti possono giovare in infezioni in

pazienti immunocompromessi.

- Controllo delle infezioni ospedaliere (acqua, materiali sterili, controllo macchinari per
dialisi, lavaggio delle mani).

Sorgenti dell’infezione
È un microrganismo ubiquitario (suolo, acqua, vegetazione..)

Utilizza materiale organico come fonte di carbonio; puo crescere in range di temperatura tra
2-42 C; è resistente a molti disinfettanti ed antibiotici.

Costituisce il 6% della flora normale in soggetti sani. Il 38% in pazienti ospedalizzati e il 78%
in pazienti immunocompromessi.

La trasmissione avviene da portatori persistenti (personale sanitario, pazienti) e ambiente

ospedaliero.

Nell’ambiente ospedaliero la persistenza di P. Aureginosa è facilitata da serbatoi come

disinfettanti, apparecchi respiratori e di dialisi, lavandini, bagni, superfici.

Inoltre il microrganismo è costantemente reintrodotto nell’ambiente con frutta, verdura,

piante tramite pazienti trasferiti da altri reparti.

Formazione biofilm: i batteri aderiscono, si forma la matrice esopolisaccaridica che protegge

i batteri all’interno (biofilm). Quando il batterio sta dentro, resiste sia all’azione degli
antibiotici, sia all’azione degli anticorpi. Ogni tanto questo biofilm rilascia batteri —prostatiti,
cistiti.

Soggetti a rischio
Nell’ambiente ospedaliero esistono importanti fattori di rischio come trattamento empirico
con antibiotici ad ambio spettro e prolungata ospedalizzazione; funzioni
immunocompromesse; pazienti sottoposti a respirazione assistita, diabetici, ustionati,
dializzati, con fibrosi cistica, traumatizzati, tossicodipendenti.

Infezioni polmonari

Le infezioni delle vie respiratorie vanno da una colonizzazione asintomatica o una

tracheotrombite benigna sino a gravi broncopolmoniti necrotizzanti —-( ruolo importante:
Las A e Las B).

La colonizzazione si riscontra in pazienti affetti da fibrosi cistica, si ritrovano i ceppi mucidi,

difficili da eradicare con terapia antibiotica.

Le condizioni predisponenti sono una precedente terapia antibiotica ad ampio spettro che
distrugge la normale flora protettiva.

L’uso di apparecchiature terapeutiche per le vie respiratorie: la malattia invasiva in questi

pazienti è caratterizzata da una broncopolmonite bilaterale diffusa con la presenza di
microascessi e necrosi del tessuto.

La mortalità è del 70%.

Infezioni cutanee
Follicolite: si deve ad immersioni in acque contaminate (bagni turchi, idromassaggi e
piscine).

- pazienti con gravi ustioni — danno vascolare localizzato— necrosi tissutale—batteriemia.

- osteocondrite— infiammazion dell’osso e della cartilagine del piede dopo un danno

provocato dalla penetrazione di un chiodo.

Infezioni delle vie urinarie: In pazienti con cateteri urinari a dimora:

Otiti esterne: orecchio dei nuotatori; otite maligna dell’orecchio esterno: forma piu virulenta
della malattia— diabetici e pazienti anziani.

Medie— otiti croniche dell’orecchio medio.

Otite maligna.

Infezioni dell’occhio : si hanno dopo un trauma alla cornea, o dopo esposizione ad acqua
contaminata:

Ulcere corneali

Batteriemia in pazienti neutropenici con diabete mellito, ustioni diffuse e patologie

ematologiche maligne.

Endocardite in tossicodipendenti per via IV. Spesso è coinvolta la valvola tricuspide.

Ecthyma gangrenosum: infezione cutanea associata a batteriemia da Pseudomonas in

pazienti neutropenici.

Ruolo importante di Las A e Las B.

prevenzione, trattamento e controllo

La terapia antimicrobica è difficile e frustrante:

- resistenza a molti antibiotici ( beta lattamasi, plasmide-dipendente)

- I pazienti infettati sono di solito immunodepressi

- La resistenza puo essere acquisita durante l’infezione.

Antibiotici: terapia combinata

- penicciline, cefalosporine, carbapenemici

- aminoglicosidi+ beta lattamici

- cloramfenicolo, fluorochinoloni.

GENERE VIBRIO
Filippo Pacini nel 1854 identificò un batterio a virgola— vibrio cholerae.

Ci sono varie specie di vibrio>100.

3 specie infettano l’uomo— vibrio cholerae, vibrio parahaemolyticus, vibrio vulnificus.

- bacilli gram-

- monotrichi— 1 flagello

- Asporigeni

- Acapsulati

- Ossidasi +

- Anaerobi facoltativi

- Temperatura di crescita 18-37 C.

- Prediligono pH alcalino (8-11) e 2-3 % NaCl.

Classificazione in base a sierogruppi, biotipi, sierotipi.

In base all’antigene “O” è classificato in 140 sierogruppi da V. Cholerae O1 a V.cholerae

O140, O1e O139. Possono produrre la tossina colerica e causare pandemie ed epidemie di
colera. * l’antigene O si trova su lipopolisaccaride.

In base ai biotipi — “cholerae” (o classico) e “El Tor”.

- V cholerae O1 biotipo cholerae — colera asiatico ed è il piu diffuso.

- V. Cholerae O1 biotipo El Tor — cosiddetto perche isolato in un campo di quarantena in

quella località.

Fattori di virulenza
Adesine — pilo co-regolato con la tossina (gene tcp)

- è il recettore per il fago CTX.

- Media l’adesione sulla mucosa intestinale.

Proteina chemiotattica ( gene cep): fattore di adesione

I geni importanti coinvolti nella colonizzazione intestinale (tcp) e nella regolazione del gene
della virulenza toxT sono codificati da una isola di patogenicità di 40 Kb.

Questa isola di patogenicità è presente solo nei ceppi patogeni del V. cholerae.

Tossina colerica

Causa ipersecrezione di elettroliti e acqua, altre esotossine.

ace— enterotossina accessoria del colera, aumenta la secrezione di liquidi

zot— tossina della zonula occludens, aumenta la permeabilità intestinale.

Enzimi

Proteasi

Mucinasi — (agiscono sulle IgAs e sul muco).

Neuroaminidasi — modifica la superficie cellulare aumentando il sito di legame GM1 per la

tossina colerica.

Flagelli — movimento

Siderofofri — sequestro del ferro.

Altri fattori:

- acf: fattori di colonizzazione accessori

- hap— gene per l’emoagglutinazione/proteasi

- V. Vulnificus e V.cholerae NON-O1 hanno una capsula polisaccaridica.

Patogenesi
Il V. Cholerae una volta ingerito attraverso acqua o alimenti contaminati, sopravvive al
passaggio attraverso la barriera gastrica dello stomaco.

Una volta raggiunto il lume dell’intestino tenue, i batteri devono resistere al meccanismo
della peristalsi intestinale, penetrare nello strato mucoso e aderire allo strato delle cellule
epiteliali intestinali.

Colonizzazione dei microvilli e susseguente produzione e rilascio della tossina colerica.

La tossina colerica ha 2 parti:

enterotossina: coleragene

- Una frazione tossica A ( suddivisa in A1 e A2)

- 5 frazioni B (carrier e legame con il recettore)

recettore: ganglioside GM1 presente sulle cellule epiteliali dell’intestino tenue. La tossina è
strutturalmente e funzionalmente simile alla enterotossina termolabile (LT-I) di E.coli
ENTEROTOSSINOGENO (ETEC)

Il microrganismo è poco invasivo, la patogenicità è legata alla tossina.

B permette il legame al GM1, viene endocitata la tossina; viene liberato A1 — si attacca

all’ADP ribosio di un amminoacido, all’interno di questo c’è la proteina G che regola
l’attivazione di un enzima —adenilato ciclasi che porta ad un aumento dei livelli di AMP
ciclico intracellulare. Questo altera il sistema di trasporto di acqua e elettroliti dall’interno
della cellula intestinale verso l’esterno. Essendoci uno squilibrio elettrolitico porta ad una
liberazione di 20 litri di feci acquose ogni giorno— diarrea.

V.CHOLERAE non invade l’intestino, ma si attacca all’epitelio intestinale tramite i pili e

l’azione della tossina rende le cellule altamente permeabili ai liquidi ( si puo perdere 1 litro di
acqua in 1 ora, fino a 20 litri in 1 giorno).

L’epitelio intestinale è danneggiato. Per la presenza di muco, le feci diarroiche vengono

definite “ad acqua di riso”.

Epidemiologia
Esistono portatori sani. L’infezione è conseguente a

- consumo di crostacei, frutti di mare, acqua contaminata, alimenti contaminati e in genere

in soggetti con acloridria o ipocloridria la carica infettante si riduce notevolmente da
10^10 a 10^3-10^5

- Massima incidenza nei mesi caldi e in condizioni di scarsa igiene.

I fattori di rischio sono:

- scarse condizioni igienico-sanitarie — raro nei paesi sviluppati, comune in Africa, America
Latina e Asia.

- Cibi crudi e poco cotti: frutti di mare contaminati anche nei paesi sviluppati specialmente
molluschi a guscio chitinoso.

- Ipocloridria — persone che hanno bassi livelli di acidità gastrica.

Clinica
L’infezione puo risultare in

- colonizzazione asintomatica

- Lieve diarrea

- Manifestazioni gravi, potenzialmente fatali.

- Periodo d’incubazione— da 2 ore a 3-5 giorni (WHO)

La mortalità è del 60%, in pazienti non trattati, meno dell’1 in seguito a trattamento.

Cinica
Sintomi— nausea, vomito, diarrea acquosa

Emissione di feci risiformi (muco nelle feci).

Caratteristici anche :

- occhi infossati

- Perdita della elasticità della cute

- Oliguria

- Secchezza delle mucose

L perdita di liquidi provoca disidratazione seguita da:

- acidosi metabolica — perdita di bicarbonati altera il rapporto HCO3-CO2.

- ipocaliemia— perdita di potassio.

- Shock ipovolemico (per diminuzione della massa sanguigna)

- Aritmia cardiaca

- Danni renali

- Crampi muscolari

- Collasso cardiocircolatorio.

Bisogna reidratare il paziente, fare delle flebo.

Diagnosi
Il colera dovrebbe essere sospettato quando i pazienti presentano diarrea acquosa, grave
disidratazione.

Basata sulla presentazione clinica e confermata dall’isolamento del vibrio cholerae delle feci.

Nessuna manifestazione clinica aiuta a distinguere il colera da altre cause di grave diarrea.

- enterotoxigenic e.coli (ETEC)

- Gastroenteriti virali

- Intossicazione alimentare

I sintomi visibili sono— diminuito turgore della cute, occhi infossati, guance infossate, ridotta
produzione di urine, le mucose delle membrane secche, diarrea acquosa che presenta fluidi
senza globuli rossi, proteine, elettroliti, enorme quantità di vibrio colera 10^7 vibrioni/mL.

Prevenzione trattamento e controllo

Reintroduzione di fluidi ed elettroliti— la reidratazione e la reintegrazione degli elettroliti
costituiscono il trattamento terapeutico fondamentale nel colera.

Sono disponibili soluzioni saline per assunzione orale. Ci sono le miscele dell’OMS dove su
un litro di acqua bisogna aggiungere 8 cucchiaini di zucchero, mezzo di sale.

Inoltre somministrare fluidi intravenosi (lattato di Ringer)

Terapia antibiotica — puo diminuire la durata della diarrea, ridurre il volume della
reidratazione necessaria e accorciare la durata dell’escrezione del Vibrio cholerae.

L’azitromicina, doxiciclina, Trimethoprim-Sulphamethoxazolo (bambini), furazolidone —

donne in gravidanza.

Profilassi con tetracicline.

Il vaccino ha una protezione meno di 6 mesi, viene usato solo in casi di emergenza e si cerca
di fare piu terapia antibiotica. I vaccini sono principalmente a germi uccisi quindi non sono
protettivi per lungo tempo.

Efficacia — 85-90% dopo 6 mesi, 62 dopo un anno.

Enterobacteriaceae: sono batteri che hanno tropismo intestinale— ci sono patogeni primari
come:

- salmonella

- Shigella spp.

- Klebsiella

- Escherichia coli

Mentre patogeni opportunisti sono

- escherichia coli

- Klebsiella

- Proteus — produce calcoli renali nelle ragazze di 18 anni.

- Serratia

- Enterobacter

- Morganella

- Providencia

Opportunisti vuol dire che sono microrganismi che causano malattia solo in determinate
condizioni.

Principalmente possono causare meningiti, polmoniti, sepsi (quando il batterio dall’intestino

va nel sangue — il paziente ha una febbre di origine sconosciuta. Poi causano gastroenteriti
e infezioni del tratto urinario.

Sono microrganismi ubiquitari, la maggior parte sono commensali nell’intestino, sono

responsabili di infezioni sistemiche, gastroenteriti, infezioni a localizzazione extraintestinale
(vie urinarie, sistema nervoso centrale). Nelle donne facilmente i batteri intestinali finiscono a
livello vaginale e poi alla vescica e dare infezioni urinarie. Alcune specie sono sempre
associate a malattia (salmonella, shighella eschierichia, proteus). Altre (proteus, escherichia)
Sono responsabili di infezioni opportunistiche. La shigella provoca prevalentemente
dissenterie che differisce dalla diarrea— feci senza sangue. La dissenteria contiene sangue.
La trasmissione puo essere esogena o endogena.

Sono

- bacilli Gram - (batteri che si colorano con il 2 colorante — giallo-rossi)

- Dimensioni di 0.3-1 x 1.6.

- Immobili o mobili per flagelli peritrichi— i flagelli sono su tutto il corpo batterico.

- Asporigeni

- Aerobi-anaerobi facoltativi

- Riducono i nitrati a nitriti

- Catalasi +

- ossidasi— assenza di citocromossidasi: importante per distinguerli da altri Gram-

- Acapsulati o capsulati (Klebsiella)

Una delle caratteristiche biochimiche che differenzia i germi primari da quelli opportunisti è la
fermentazione di uno zucchero che si chiama lattosio.

- E.coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Citobacter fermentano il lattosio.

- Proteus, salmonella, Shigella, Yersinia non lo fermentano

Fattori di virulenza
Principalmente sono le strutture di adesione che permettono adesione alla mucosa
intestinale e vescicale. I Gram - hanno principalmente come adesine le fimbrie e i pili.

- fimbrie comuni— codificate dal cromosoma e pili sessuali codificati da plasmidi

coniugativi. Le fimbrie comuni sono importanti per l’adesione dei batteri a specifici
recettori della cellula ospite.

- I pili sessuali o coniugativi consentono il trasferimento genetico tra batteri.

Altri fattori di virulenza sono il fatto di essere un Gram- che ha l’endotossina. Un’altra
caratteristica che hanno come fattori di virulenza è la capacità di resistere agli antibiotici.

Per eliminare i fattori di virulenza all’esterno hanno bisogno di sistema di secrezione di tipo
III che funziona come una siringa— iniettano all’esterno i fattori di virulenza. Sistema di
proteine (circa 20) che facilitano il rilascio dei fattori di virulenza all’interno della cellula
dell’ospite e il successivo ingresso del batterio nella cellula stessa, in assenza di tale sistema
i batteri non sono virulenti.

Salmonella, Shigella, Yersinia.

Difese dell’ospite
L’acidità gastrica e il tempo di transito intestinale rappresentano un’importante difesa.
Immunoglobuline IgA secretorie (intestinali). L’unico batterio che cresce a pH acido è
l’elicobacter che da la gastrite. L’acidità gastrica di una persona normale riesce a bloccare la
carica microbica. Chi fa uso di pantoprazolo— inibitore della pompa protonica, è facilmente
soggetto a infezione perche la carica batterica si abbassa.

Inoltre sulla mucosa intestinale sono presenti anticorpi — IgA secretorie che hanno l’FC
bloccato sull’epitelio mucosale e i Fab all’esterno con funzione di bloccare l’adesione.

Ci sono batteri come la Neisseria Gonorrea che producono enzimi di nome proteasi che
bloccano l’attività delle IgA secretorie.
Resistenza antimicrobica— la pressione selettiva esercitata dall’impiego degli antibiotici
favorisce la diffusione di ceppi multiresistenti (ceppi MDR) soprattutto in ambito ospedaliero.
La resistenza è codificata da plasmidi trasferibili e facilmente trasferita a specie e generi
diversi.

MDR— resistenza a piu farmaci. Facilmente in ambiente ospedaliero vengono isolati i ceppi
resistenti. Specialmente batteri che producono biofilm, specialmente pseudomonas—
catetere vescicale. Quello sul catetere venoso centrale— stafilococco aureus.

Esempi:

- Plasmide TEM-1 Beta-lattamasi plasmidica _(penicilline e cefalosporine)

- Beta lattamasi a spettro esteso (ESBL) — resistenze agli aminoglicosidi,

cotrimossazolo, tetracicline.

- Carbapenemasi — enzimi in grado di idrolizzare i carbapenemici _(imipenem, ertapenem,

meropenem). — killer degli ospedali.

E. Coli
Presente nel tratto gastrointestinale (popolazione batterica residente). Puo causare infezioni
acquisite per via endogena o esogena.

La classificazione è basata sugli antigeni O, H e K.

O: 117 tipi antigienici

H: 56 tipi antigienici

K: 100 varianti antigeniche.

In aggiunta ai fattori di virulenza comuni a tutti gli enterobatteri (ad es. LPS) i differenti ceppi
di E.coli possiedono dei fattori specifici compresi in due categorie.

- adesine
- Esotossine
C’è tutta una serie di adesine: adesine che mediano l’attacco, adesine che permettono la
colonizzazione; pili a fasci; pili P; fimbrie di adesione aggreganti; proteine Ipa (antigene
plastifico di invasione. Queste servono per far aderire l’eschierica Coli al biofilm oppure sulla
mucosa.

Quando ha aderito e colonizzato produce tossine— che sono responsabili dei sintomi clinici.

- Esotossine (enterotossine, neurotossine, emolisine, citotossine).

- STa, STb (tossine termostabili)

- LT-I, LT-II (tossine termolabili)

- Stx-1, Stx-2 (tossine shiga).

- Tossina enteroaggregante

- HlyA (emolisine)

Un batterio commensale come E.coli puo diventare patogeno quando viene inserito in un
cromosoma che ha il batterio commensale (un gene di patogenicità); puo essere trasferito o
da un plasmide, o da un fago o da un’isola di patogenicità o da un trasposone— quel
commensale puo diventare patogeno e dare meningite, produrre infezioni del tratto urinario o
diarrea, dissenteria. Dipende da come viene inserito il gene che codifica per queste proteine.

Principalmente E.coli da infezioni delle vie urinarie

La maggior parte dei batteri Gram - che causano infezioni delle vie urinarie originano dal
colon, contaminano l’uretra, risalgono fino alla vescica e possono migrare al rene o alla
prostata. L’infezione delle vie urinarie è un’infezione ascendente. I ceppi di E.coli che
maggiormente causano infezioni delle vie urinarie sono in grado di produrre adesine ( pili P,
AAF/II, AAF/III, e Dr) che mediano il legame alle cellule epiteliali di rivestimento della vescica
e delle vie urinarie superiori— impedendo l’eliminazione del batterio con la minzione) e
l’emolisina HlyA che lisa gli eritrociti e altri tipi cellulari portano al rilascio di citochine e alla
stimolazione di una risposta infiammatoria.

Si ha la formazione di un biofilm a livello della vescica.

Altre sindromi cliniche sono SEPSI — generalmente secondaria a infezioni urinarie o
gastroenteriche. È il batterio Gram- piu comunemente isolato dai pazienti affetti da sepsi.

Meningiti neonatali — ceppi con antigene capsulare K1.

E.coli che causano gastroenteriti

- enterotossigeni ETEC — tossici

- Enteropatogeni EPEC

- Enteroinvasivi EIEC

- Enteroaggreganti

- Enteroadesivi DAEC

- Enteroemorragici EHEC

ETEC — enterotossigeni
Gastroenterite provocata da tossine che agiscono a livello dell’intestino tenue.

Fattori di virulenza

- adesine CFA/I, CFA/II, CFA/III

- Tossine : termolabili (LT-I, LT-II) — stessa della tossina colerica. e termostabili (STa, STb)

Causano la diarrea del viaggiatore — diffusa nei paesi in via di sviluppo. Diffusa tra i
bambini delle aree endemiche o i viaggiatori.

C’è un’incubazione di 1-2 giorni. I sintomi sono crampi addominali, diarrea acquosa, piu
raramente nausea e vomito. Ha una durata di 3-4 giorni. Si usa solo antidiarroico e non
antibiotico.

EPEC enteropatogeni
Diarrea infantile- provocata dalla adesione del microrganismo alla membrana citoplasmatica
degli enterocoliti con successiva ostruzione dei microvilli delle cellule intestinali dell’intestino
tenue— attachment-effacement (A/E).

Fattori di virulenza sono adesine: PILI FORMANTI FASCI (Bfp) e INTIMINA

L’enteropatogeno aderisce alla mucosa a produce una distruzione della mucosa intestinale e
i villi si appiattiscono — non riescono piu ad assorbire— tutto cio va nelle feci—
malassorbimento che porta a statorrea— feci che cambiano forma e molte volte c’è un
impedimento.

Enteroemorragico EHEC
Sono rari i casi. Tra i molti ceppi di E.coli EHEC, il piu importante è O157: H7 alimenti
responsabili:

- carne di manzo poco cotta

- Carne macinata

- Succhi di frutta

- Latte non pastorizzato.

La patologia da EHEC varia da forme lieve senza complicanze alla colite emorragica con
gravi dolori addominali e diarrea emorragica. La diarrea si manifesta dopo 3-8 gg
d’incubazione associata a crampi addominali.

Entro 2 giorni dall’insorgenza il 30-65 % dei pazienti accusa diarrea emorragica con dolori
addominali.

Per distinguerla dalla shigella si fa una diagnosi in laboratorio. Dalla forma asintomatica
(colite) si passa a colite emorragica e poi alla sindrome emolitica uremica ( HUS) —
TRIADE: insufficienza renale, riduzione di piastrine, anemia emolitica microangiopatica,
complicanze al SNC e al miocardio.

Poi si ha porpora— alta mortalità.

Sono maggiormente colpiti gli immunodepressi, gli anziani e i bambini.

Se il pz ha una sindrome emolitica uremica deve fare trasfusione di sangue, reidratazione,

trasfusione di piastrine e plasma, dialisi renale, il trattamento è principalmente di supporto, la
terapia antibiotica è generalmente evitata.

Genere Salmonella
Ci sono salmonelle minori e salmonelle maggiori. Le maggiori sono:

- S. Typhi

- S Paratyphi — serbatoio uomini

- S Choleraesuis — serbatoio animali— uovo polli, rettili

Le maggiori danno febbri enteriche, Le minori sono tutte le altre salmonelle che danno solo
gastroenteriti e raramente setticemia.

La salmonella ha sempre 3 antigeni: O, H e K.

Sono stati identificati differenti geni associati alla virulenza per lo piu localizzati all’interno di
zone dette “salmonella Pathogenicity Island” importanti per l’adesione del batterio ma anche
per la produzione di sostanze tossiche.

Caratteri di patogenicità
- resistenza agli acidi (ATR)

- Mobilità

- Resistenza ai fattori intestinali antimicrobici dell’ospite

- Induzione di segnali sulle cellule epiteliali — ruffling della membrana, endocitosi,

secrezione IL8

- Sopravvivenza nei macrofagi ( superossido-dismutasi) — entrata e formazione di spazio

nei fagosomi, ritardo ed attenuazione dell’acidificazione.

Per bloccare l’acidificazione hanno il gene ATR (acid tollerante response).

Principalmente invadono le cellule M — placche del peyer della porzione terminale

dell’intestino tenue.

Producono tutta una serie di citochine— risposta infiammatoria che puo confinare
l’infezione al tratto gastroenterico. Media il rilascio di prostaglandine, stimola la produzione
di AMPc e la secrezione di liquidi.

Il segno piu evidente di una salmonella, specialmente quella maggiore è la febbre perche
producono prostaglandine.

Una volta attraversata la mucosa intestinale, i microrganismi passano nei linfatici (linfonodi
mesenterici regionali) dove vengono fagocitati dai macrofagi

La batteriemia iniziale transitoria viene interrotta dalle cellule del sistema monocito-
macrofagico— fegato, milza, midollo osseo e linfonodi che provvedono ad eliminare i batteri
del sangue, fagocitandoli.

Tuttavia i batteri non vengono uccisi ma riescono a sopravvivere all’interno dei macrofagi per
inattivazione dei meccanismi ossidativi — produzione di superossido dismutasi ,
omocisteina etc.

Si ha quindi nuova disseminazione sistemica—- colecisti (stato di portatore)—- bile—-

intestino (placche del peyer)— feci. Bile e sali biliari sono fattori di crescita per le salmonelle.

Ci sono persone che sono portatori cronici — lo stato di portatore cronico viene definito
come la persistenza di salmonella per piu di 1 anno nelle feci o nelle urine.

Si manifesta nello 0.2 -0.7% delle persone affette da salmonellosi minori e nell’1-4 % degli
infetti da S. Enterica non sottoposti a trattamento antibiotico.

Il portatore cronico puo essere seguito con farmaci efficaci per periodi prolungati di tempo
(anche 4 settimane) e se possibile, eliminando le eventuali concause ed colecistectomia nei
pazienti con colelitiasi.

Lo stato di portatore termina quando si hanno tre coprocolture negative in 3 giorni

consecutivi.

Difese dell’ospite

Vari meccanismi di difesa dell’ospite sono importanti nella resistenza alla colonizzazione
intestinale da Salmonella.

- acidità gastrica pH < 3.5, fisiologico, è letale per la salmonella

- Motilità dell’intestino tenue che non permette l’insediamento

- Popolazione microbica residente (soprattutto germi anaerobi che liberano acidi grassi a
corta catena, tossici per Salmonella).

Serbatoi
Trasmissione per via oro-fecale
- serbatoio: animali (pollame, rettili, bestiame, roditori, animali domestici, uccelli, uomo)

- uomo— S. Typhi, S. Paratyphi.

Acqua contaminata e consumo di alimenti contaminati

La massima diffusione avviene nei mesi caldi. L’infezione è spesso contratta dopo ingestione
di alimenti poco cotti— alimenti preparate su superfici di lavoro contaminate. La salmonella è
spesso presente sulle o nelle uova ed è spesso trasmessa da manipolatori di alimenti (cuochi
e pasticceri). La dose richiesta per dare malattie sintomatiche è compresa tra 10^6 e 10^8—
si riduce con l’età del pz, immunosoppressione e acloridria.

clinica— l’infezione da salmonella puo manifestarsi come

- colonizzazione asintotomatica

- Gastroenterite autolimitante

- Setticemia — spesso con infezioni suppurative localizzate

- Febbre enterica

La forma setticemica della infezione da salmonella: fase dell’infezione in cui non si hanno
sintomi intestinali e il microrganismo non puo essere isolato dalle feci ma solo dal sangue.

I sintomi iniziano di solito dopo 6-48 ore dall’ingresso di cibo o acqua contaminati. Il periodo
di incubazione della gastroenterite dipende dalla dose infettante.

Sintomatologia: nausea, vomito, diarrea, crampi addominali, mialgia e febbre,

Febbre e diarrea persistono in media per 2-7 giorni.

Febbre enterica

È una forma sistemica di salmonellosi. La forma piu nota è la febbre tifoide, dovuta a S.
Typhi, ma altre specie di salmonella possono causare questo tipo di malattia.

I sintomi compaiono dopo un periodo di incubazione di 10-14 giorni. La febbre enterica puo
essere preceduta da gastroenterite, che si risolve prima della malattia sistemica.

Segni e sintomi
- prima settimana di malattia
- Debolezza e affaticamento

- Mal di gola

- Mal di testa

- Dolore addominale

- Febbre alta intorno ai 40

- Diarrea o costipazione

Nella seconda settimana la febbre elevata persiste intorno ai 40 C, si ha diarrea con colore e
consistenza verde pisello o grave costipazione, perdita di peso e addome disteso. Nella
terza settimana si ha delirio, il pz giace immobile ed esausto, stato soporoso— chiamato
stato tifoide, sangue nelle feci, macchie rosse arti, addome e torace. Senza trattamento si
sviluppano le complicazioni. Nella 4 settimana la febbre scende perche si sviluppano
anticorpi dopo 20 gg che bloccano i fattori di virulenza della salmonella.

Complicazioni
- epatomegalia

- Splenomegalia

- Peritonite, perforazione intestinale, confusione e morte.

- Meningiti

- Infezioni della vescica o pielonefriti

- Pancreatite

- Polmonite

la febbre dura 4 settimane

Controllo della salmonellosi

La terapia antibiotica nelle “salmonellosi “minori” non è utile, anzi, favorisce lo stato di
portatore prolungando l’emissione del germe con le feci e favorendo la selezione di germi
resistenti.

La terapia antibiotica per ridurre la carica infettante e la durata della condizione di portatore
attualmente è fluorochinoloni, cefalosporine ( ciprofloxacina, cefriaxone)

I chinoloni non possono essere impiegati per uso pediatrico. Poi bisogna reidratare il
paziente —ricambio di acqua e elettroliti, pratiche igieniche rigorose. Bollitura e clorazione
dell’acqua e impiego di vaccini a germi uccidi o a germi vivi ed attenuati.

La vaccinazione è obbligatoria per gli addetti ai servizi di cucina, disinfezione, lavanderia,

pulizia degli ospedali e case di cura in genere, servizi di approvvigionamento idrico, raccolta
e smercio del latte.

La vaccinazione antitifica e combinata a quella antitetanica è praticata nelle reclute.

Mycobacterium spp.
A questo gruppo appartiene il mycobacterium tubercolosis, e M. leprae che causa la lebbra.
Il m. Tubercolosis è a lenta crescita e produce colonie non pigmentate.

l’OMS sosteneva che nel 1993 non c’era piu tubercolosi nel mondo.

I fattori che favoriscono l’espansione della malattia sono principalmente 4.

- la concomitante diffusione dell’HIV— un individuo HIV positivo presenta un rischio di 100

volte superiore di ammalarsi di tbc.

- L’aumento degli spostamenti per viaggi tra paesi anche molto distanti tra loro;

- La scarsa opera di prevenzione e cura in particolare modo a livello delle fasce sociali a
maggior rischio di infezione.

- L’uso improprio dei farmaci che di fatto ha indotto la comparsa di ceppi batterici multi
resistenti. (MDR-TB).

Caratteri generale
- bacilli

- Immobili

- Non sporigeni

- Aerobi obbligati

- 0.2-1.6 x 1-10.

- Acido-resistenza

- Contenenti molecole a 60-90 atomi di C (ac. Micolici) elevato contenuto guanina-citosina

(60-70)

Non produce esotossine, solo alcune emolisine e lipasi, non è provvisto di endotossina, non
sintetizza la capsula.

I fattori di virulenza sono i componenti cellulari (lipidi, fattore cordale, cere) dotati di
azione tossica nei confronti dei macrofagi. Inibendo il killing macrofagico attraverso la
mancata fusione del fagosoma-lisosoma e la mancata acidificazione del fagolisosoma.

La cosa piu importante di questo batterio è la parete cellulare: ricca di lipidi

Questi lipidi presenti sulla parete conferiscono proprietà:
- resistenza a fattori ambientali (essiccamento)

- Tempo di replicazione (12-24 ore)— i lipidi sono molti, è lento l’assorbimento e la

riproduzione.

- Caratteristiche di crescita in vitro — colonie visibili dopo 40 gg.

- Antigienicità (componente proteica)

- Tendenza alla aggregazione — fattore cordate

- Resistenza a molti detergenti e antibiotici

- Alcool-acido resistenza.

Lipidi e grassi sono circa il 60% del peso secco della parete cellulare e il 30% del peso
secco del corpo batterico. Inoltre ha le cere ( A,B,C,D)

Fattore cordale (dimycolyl-trealosio) — responsabile della crescita in forma di catene

parallele, tossico se inoculato nel topo. Implicato nella virulenza dei micobatteri. Se viene
inalato nel lobo medio del polmone destro, i macrofagi broncoalveolari lo fagocitano ma non
lo distruggono perche avendo il fattore cordale riesce a bloccare il killing e non la fagocitosi.

Oltre ai lipidi ci sono proteine: 15% della parete cellulare con attività antigienica, attivazione
della CMI.

PPD — derivato purificato.

Patogenesi
Su 100 persone che sono infettate, 5 hanno l’infezione primaria, 95 hanno l’infezione latente
se l’infezione rimane sotto il controllo del sistema immunitario. Un altro 5% di quel 95 che
era latente si riattiva nei restanti anni della loro vita.

C’è una differenza tra infezione latente e infezione primaria. Se è latente non è infettante, chi
ha l’infezione primaria è infettante— il paziente ha perdita di peso, febbre, sudorazioni
notturne e sputo tinto di sangue.

Fattori di rischio per il contagio

- carica batterica

- Contagiosità del paziente — positività dell’esame diretto dell’espettorato, presenza di

caverne

- Frequenza/ durata di esposizione

- Luogo del contatto: spazi piccoli e mal ventilati

- Condizioni di ricettività — suscettibilità dell’ospite.

- Ritardo di diagnosi e di inizio della terapia.

Dal punto di vista della patogenesi ci sono 4 stadi nell’infezione primaria.

1) GRANULOMA — quando il bacillo di coch raggiunge il lobo medio del polmone destro I
macrofagi broncoalveolari non riescono a distruggerlo —inizia il processo di
infiammazione che richiama altri macrofagi e formano il primo strato interno del
granuloma — macrofagi che prendono il nome di cellule polinucleate di langhans. Poi
si forma un altro strato medio — cellule epiteliale a raggiera ( linfociti T); ed
 esternamente ci sono i fibroblasti— tessuto di cicatrizzazione che blocca all’interno il
micobatterio. L’immunità cellulare mediata lo tiene dentro. Nel 5% , il bacillo di coch
riesce a sopraffare le difese immunitarie quindi si forma un buco all’interno — tubercolo.

2) TUBERCOLO : zona centrale con materiale necrotico caseoso circondato da cellule

epitelioidi (istiociti) e linfociti. da questo passa ai linfonodi satelliti e poi alla stria
linfangitica. Quando il bacillo esce per via ematica, lascia il polmone e si puo localizzare
ai reni, al fegato, al cervello ecc.

3) FOCOLAIO DI GHON — focolaio primario di infezione parenchimale.

4) COMPLESSO DI GHON complesso primario o di Ranke — evoluzione possibile del

focolaio di Ghon, con interessamento dei linfonodi peribronchiali o tracheobronchiali
attraverso una stria linfangitica. Focolaio di Ghon + stria linfangitica+ linfonodi regionali.

Un’evoluzione è la necrosi caseosa.

Epidemiologia
Serbatoio : l’uomo (con TBC aperta) è l’unico serbatoio

trasmissione— inalazione di aerosol infetti

Soggetti a rischio— contatti di pz tossicodipendenti, senzatetto, alcolizzati, carcerati, pz

AIDS.

Clinica
Manifestazioni cliniche:

Tubercolosi polmonare
malattia primaria

- Risultato dell’iniziale infezione di MTB

- Si osserva spesso nei bambini

- Prevalentemente nei campi medi ed inferiori accompagnata da linfoadenopatia ilare.

- Nella maggioranza dei casi guarisce spontaneamente

- Negli immunocompromessi si puo sviluppare una forma “miliare”

Malattia postprimaria

- riattivazione endogena di un’infezione latente

- Prevalentemente ai segmenti apicali e posteriori dei lobi superiori

- L’estensione è variabile con formazione di caverne — il contenuto necrotico viene

eliminato nelle viee aeree e da luogo a lesioni satelliti

- L’interessamento massivo di segmenti o di lobi polmonari produce la polmonite

tubercolare.

Possibili forme di malattia

- TBC primaria in immunocompetente— per di piu intossica o paucisintomatica (febbre e
malessere)

- TBC primaria in persone a rischio — TBC polmonare primaria progressiva _(febbre,

tosse, espettorazione, emottisi, dispnea)

- TBC secondaria ( = post primaria) riattivazione endogena di una infezione latente. Tosse
cronica, espettorazione, emottisi, febbre, dispnea, dolore toracico, anoressia,
dimagrimento, consunsione.

- TBC extrapolmonare: puo colpire vari organi e apparati: linfonodi 25%, pleura 20, tratto
genito urinario, ossa , meningi.

- TBC miliare — piccole lesioni a forma di seme di miglio, che si diffondono rapidamente
dai polmoni ai visceri.

Diagnosi
Lo screening puo essere fatto o con la Mantoux — test cutaneo della tubercolina. O con
saggi di rilascio dell’interferone gamma.

Prelievo su 4 provette — test del quantiferon—si va a vedere se producono i linfociti T della

memoria, e interferone gamma. Se produce interferone c’è tubercolosi.

Microscopia: colorazione, si fa uno striscio. Si coltivano su terreni di coltura a base d’uovo.

Poi si fa l’identificazione con la PCR— test molecolari di amplificazione. 3 campioni per 3
mattine successive.

MANTOUX

Introdotta nel 1890 è il piu vecchio test diagnostico ancora in uso. Si basa sull’inoculo
intradermico del PPD (miscela di antigene del M. Tubercolosis, alcuni dei quali sono presenti
anche nel BCG e nei micobatteri non tubercolari)

La scelta degli antigeni

I linfociti T dei soggetti con infezione tubercolare producono IFN-Y se vengono in contatto
con uno o piu antigeni del M. Tubercolosis che sono

- ESAT-6

- CFP-10

Tali antigeni sono codificati nella regione genica (RDI) che manca nel BCG e in quasi tutti i
micobatteri non tubercolari

Farmaci SIRAP — streptomicina, isoniazide, rifampicina, etambutolo, PIRAZINAMIDE

Poi c’è il vaccino— quello dei bovini attenuato su patata— BCG

Helicobacter pylori
Causa gastrite, ulcere e raramente adenocarcinoma gastrico. Scoperto nel 1983 da Warren e
Marshall in Australia, scoperta che ha rivoluzionato il trattamento delle ulcere gastriche e
duodenali. E ha permesso di vincere il Premio Nobel per la medicina nel 2005.

È un batterio che interessa principalmente lo stomaco, ed è l’unico che causa tumori—

adenocarcinoma gastrico.

Caratteristiche generali
- Gram-

- Mobile per flagelli polari

- Forma a spirale 0.5-2

- Micron

- Microaerofilo — ha bisogno di ossigeno.

- Cresce in presenza di 10% CO2, 5% O2, 85% N2.

- Ureasi+, ossidasi+, catalasi+

Unico batterio che sopravvive al pH acido dello stomaco in quando produce l’enzima
ureasi che è in grado di bloccare l’acidità gastrica trasformando l’urea in ammoniaca e
anidride carbonica.

Fattori di virulenza
- Flagelli

- Adesine

- Proteina acido inibitoria

- Produzione di ureasi

- mucinasi

- Superossido-dismutasi

- Catalasi

- Fosfolipasi

- Tossina citotossica (CagA)

- Citotossina vacuolizzante (VacA)— danni alla mucosa gastrica

- Sistema di secrezione tipo IV

- Heat-shock protein.

Tossina citotossica-- CagA — citotossina associata al gene A

È codificata dal gene cagA in un’isola di patogenicità (cagPAI). La tossina CagA è correlata
all’alto rischio di :

- gastrite grave
- Ulcera peptidica
- Adenocarcinoma gastrico
- CagA è inserita all’interno della cellula dal sistema di secrezione tipo IV Cio determina
produzione di IL-8 responsabile di tutta l’infiammazione del polmone, e altre chemochine
da parte delle cellule epiteliali.

Citotossina vacuolizzante (VacA)

Codificata dal gene vacA che oltre a favorire la persistenza batterica nello strato mucoso
dello stomaco, in quanto permette al batterio di sfuggire alla risposta immunitaria locale,
codifica la produzione della citotossina attiva sulle cellule parietali gastriche, con diminuita
secrezione acida protettiva. La differente espressione di vacA nel tempo e quindi l’alternante
entità della secrezione acida spiega l’alternarsi dei periodi di remissione e di riesacerbazione
nel paziente ulceroso.

VacA è responsabile di infiammazione e gastrite, CagA di ulcera.

Ureasi
Codificata dal gene ureAB, la produzione di questo enzima, è importante per la
sopravvivenza del microrganismo nell’ambiente acido dello stomaco. Infatti l’idrolisi dell’urea
presente nello stomaco produce ammoniaca e CO2 con conseguente aumento del pH
gastrico.

Il batterio riesce a replicarsi attraverso l’ureasi, altera il segnale, riarrangiamento

citoscheletrico e alterazione delle giunzioni tight — discontinuità, dovuto principalmente a
VacA che forma dei vacuoli e induce la morte cellulare programmata, distrugge le giunzioni
epiteliali e blocca la risposta cellulare mediata.

L’ureasi induce il cambio da urea ad ammoniaca e anidride carbonica e fornisce un micro

ambiente favorevole per helicobacter. Invece in questo caso essendo gram- induce la
risposta infiammatoria.

Per vedere se c’è un’ulcera si fa una gastroscopia per vedere se c’è una discontinuità— si
taglia un pezzettino di mucosa e la mandano in microbiologia per vedere se c’è helicobacter
e si manda anche una biopsia gastrica ad anatomia patologica per vedere se c’è un
adenocarcinoma. Colonscopia per vedere i polipi.

Ruolo di H. Pylori e di altri fattori nella carcinogenesi gastrica. Si ha prima la gastrite, la

gastrite va in ulcera —atrofia gastrica — metaplasia intestinale— displasia—- cancro dello
stomaco.

Helicobacter pylori è l’agente eziologico di quasi tutti i casi di gastrite di tipo B.

Non si sa l’origine dell’H.pylori.

L’uomo è il principale serbatoio e la trasmissione avviene per via oro-fecale. Il rischio della
colonizzazione diminuisce con l’aumentare degli standard d’igiene. H. Pilori è associato a
malattie come gastriti, ulcere gastriche, adenocarcinoma gastrico e linfoma gastrico MALT.

Tuttavia, la colonizzazione con H.pylori sembra offrire una protezione contro la malattia da
reflusso gastroesofageo e contro l’adenocarcinoma del basso esofageo e del cardias.

Clinica
Le malattie causate dall’H.pylori sono direttamente correlate alla sede colonizzata. La
colonizzazione causa segni istologici di gastrite (infiltrazione di neutrofili e mononucleati nella
mucosa gastrica). — infiammazione

La fase acuta della gastrite è caratterizzata da un senso di pienezza, nausea, vomito e

ipocloridria (riduzione della secrezione gastrica).

La fase acuta puo evolvere in gastrite cronica, nella quale l’infiammazione è limitata alla
regione antrale dello stomaco.

Circa il 10-15% dei pazienti con gastrite cronica sviluppa ulcere peptiche. Le ulcere si
creano nei punti dove l’infiammazione è intensa. Generalmente alla giunzione tra il corpo e
l’antro (ulcera gastrica) o nella porzione prossimale del duodeno (ulcera duodenale).

H. Pylori è responsabile dell’85% delle ulcere gastriche e del 95% delle ulcere duodenali.

La gastrite cronica porta alla sostituzione della normale mucosa gastrica con tessuto
fibrotico e alla proliferazione di un epitelio di tipo intestinale. La metaplasia intestinale
aumenta almeno 100 volte il rischio di sviluppare carcinoma gastrico. Tale rischio dipende
dal ceppo di H. Pilori e dalla risposta dell’ospite. L’infezione causa anche l’infiltrazione
linfocitaria della mucosa gastrica. In piccola percentuale di pz si sviluppa una popolazione
monoclinale di linfociti B che da origine a un linfoma MALT.

Gastrite di tipo B
Ulcera peptica — crampi addominali durante la notte quando lo stomaco è vuoto. I crampi
migliorano dopo l’uso di antiacidi e dopo aver mangiato.

Altri sintomi sono— calo ponderale, disappetenza, gonfiore, nausea e vomito.

Diagnosi
Esistono test invasivi — endoscopia piu biopsia gastrica. Oppure si fa il test del respiro o
urea pre-test. O PCR.

Quando si va a cercare un’ulcera duodenale si vede una zona discontinua della mucosa, si
vede attraverso una sonda e si prende una parte mandandola poi a microbiologia e anatomia
patologica. La stessa cosa si fa sull’ulcera gastrica.

Test del respiro — il paziente è digiuno da oltre 4 ore, assume un pasto grasso o 100 ml di
succo d’arancia o acido citrico. Espira per 10 secondi in 3 tubi. Beve acqua e urea marcata
con C13. Dopo 30 min espira in tre tubi — campione T-30.

L’emissione di CO2 marcata con C13 è espressione dell’attività dell’ureasi di H. pylori.

Test ELISA o test immunocromatografi

Prevenzione e trattamento e controllo delle infezioni

antibiotici— Metronidazolo, Tetracilcine, Claritromicina, Amoxicillina non efficaci da soli.

Bloccanti-H2 : cimetidina, ranitidina bloccano i recettori dell’istamina che stimola la

produzione di acido nello stomaco.

Inibitori della pompa protonica : Omeprazolo che inibiscono la produzione di acidi da parte
dello stomaco.

Protettori delo stomaco — salicilato di bismuto.

È difficile prevenire e controllare la malattia perche il batterio è ubiquitario.

CLOSTRIDI

Clostridium difficile— diarrea associata agli antibiotici, colite pseudomembranosa.

C. Perfiringens — infezione dei tessuti molli

C. Tetani — tetano

C. Botulinum— botulismo.

I CLOSTRIDI sono

- Gram + — a Volte si decolorano e appaiono Gram -

- Sporigeni

- Anaerobi stretti
- Ubiquitari — presenti in suolo, acqua, tratto GI dell’uomo e degli animali.

Il potere patogeno dei clostridi è attribuito a

- capacità di sopravvivenza in condizioni ambientali avverse mediante la formazione di

spore.
- Rapidità di crescita in ambienti ricchi di nutrienti e privi di ossigeno.

- Capacità di produrre numerose tossine — istolitiche, enterotossine e neurotossine.

Clostridium Tetani
- bacillo di piccole dimensioni

- Mobile

- Sporigeno

- Acapsulare

- Gram + e a Volte Gram-.

- Le spore sono in posizione terminale, rotonde “a mazza di tamburo”

Fattori di virulenza
Produce 2 tossine.

Tetanolisina — emolisina ossigeno-labile analoga alla streptolisina O.

tetanospasmina: neurotossina, responsabile delle manifestazioni cliniche del tetano. È

prodotta dalla cellula durante la fase stazionaria.

Piu la ferita è profonda piu c’è rischio di tetano, piu il chiodo è arrugginito e piu c’è rischio.

Quando c’è un trauma, La spora entra, trova anaerobiosi e produce un danno tissutale; la
spora diventa cellula vegetativa che va in fase stazionaria — questa fa si che la tossina
venga prodotta. La tossina è neurotropa— blocca a livello delle vescicole la liberazione di
due neurotrasmettitori inibitori— GABA e Glicina— paralisi spastica.

Epidemiologia

C.Tetani è ubiquitario. Colonizza il tratto gastroenterico di animali erbivori e dell’uomo ed è

presente soprattutto sul terreno. La forma vegetativa è sensibile alla presenza di ossigeno, la
forma sporale puo invece sopravvivere a lungo. Attualmente si stima che nel mondo si
verificano 1 milione di casi all’anno con una mortalità compresa fra il 20 e il 50%.

Il tetano puo venire in seguito a piercing, tatuaggi, raschiamenti, tagli, morso del cane.

Il periodo di incubazione della ferita alla comparsa dei sintomi varia da alcuni giorni a diverse
settimane a seconda della dose infettante e del sito di infezione (piu o meno distale)

Forme di tetano:

- generalizzato

- Locale

- Cefalico

- Neonatale

Tetano generalizzato — tutta la tossina prodotta non puo essere assorbita dalle
terminazioni nervose locali e quindi passa in circolo ed è assorbita successivamente dai
nervi motori. I centri piu suscettibili sono a livello di testa e collo ed i primi sintomi sono
rappresentati dal TRISMA — contrazione dei muscoli masseteri con spasmo muscolare
discendente dal collo al tronco degli arti.

Paralisi respiratoria per interessamento dei muscoli respiratori.

Segni clinici: trisma, risus sardonicus — contrazione dei muscoli facciali, opostotono,
sudorazione, irritabilità, aritmia, disidratazione. Stimoli ambientali possono scatenare lo
spasmo. Se la tossina si lega al recettore GM2 non si stacca piu. Ecco perche nei soggetti a
forte rischio gli si da il siero.

Tetano neonatale— taglio del cordone ombelicale con bisturi contaminati.

Tetano cefalico interessa la testa con paralisi dei nervi cranici.

Diagnosi
È prevalentemente clinica— esecuzione del tetan test

Prevenzione e terapia
Trattamento del tetano manifesto — terapia di supporto, pulizia delle ferite con acqua
ossigenata, somministrazione di penicillina, metronidazolo, somministrazione di siero
antitetanico e anatetal.

Prevenzione in pz non esposti— vaccinazione con vaccino anatossico.

Prevenzione in pz esposti —- siero antitetanico e vaccino.

Clostridium botulinum
Cibo contaminato. Tossina strutturalmente simile alla tossina tetanica. La tossina botulinica
si trova in una forma inattiva, quando si trova nell’alimento viene ingerita e i succhi gastrici
la rendono attiva. C’è una parte B e una parte A. Viene assorbita a livello intestinale, entra
nel sangue e si diffonde fino alle terminazioni nervose delle sinapsi neuromuscolari. In questo
caso va a bloccare il rilascio dell’acetilcolina— paralisi flaccida: se non c’è liberazione di
acetilcolina il muscolo non si contrae ma si rilassa. La subunità B della tossina si lega
all’acido sialico e alle glicoproteine sui motoneuroni, la subunità A viene endocitata e inattiva
le proteine (SNAP-25, sinaptobrevina) che regolano il rilascio dell’acetilcolina determinando
blocco della contrazione muscolare (paralisi flaccida).

Ci sono 4 tipi di botulismo

- botulismo alimentare (forma classica) — 50 casi di botulismo all’anno dovuti a cibi
inscatolati in casa. (tossine di tipo A e B), consumo di pesce surgelato (tossina di tipo E).

- Botulismo infantile associato al consumo di cibo in particolare contaminato da spore

botuliniche— <100 casi ogni anno.

- Botulismo da ferire contaminate per presenza di spore nel suolo, acqua, alimenti
conservati in casa.

- Botulismo da inalazione associato al bioterrorismo.

Botulismo alimentare
Periodo d’incubazione dopo consumo di alimenti — 1-3 giorni.

Quadro clinico— si ha un primo interessamento dei nervi cranici, seguito da un blocco

simmetrico e discendente dei motoneuroni.

vertigini, debolezza, diplopia, midriasi, xerostomia, stipsi, dolori addominali, apiressia,

debolezza dei muscoli periferici (Astenia)

Paralisi flaccida progressiva

Morte per paralisi respiratoria.

La mortalità si è ridotta del 70% al 10% mediante l’impiego di cure suppurative come nella
cura delle complicazioni respiratorie.

La tossina botulinica puo anche essere una medicina

- Blefarospasmo

- Distonia cervicale

- Impiego sempre piu visto negli ultimi anni — (distonia, spasticità, tremore, tics, balbuzie)

A differenza delle spore, la neurotossina termolabile, viene inattivata da un trattamento a

100 C per 10 minuti. La bollitura di alimenti contaminati prima del loro consumo, elimina la
tossina attiva. Una volta ingerita, la tossina non viene inattivata dal pH acido e dagli enzimi
proteolitici dello stomaco che, al contrario, sono in grado di attivare pro-tossine prodotte da
ceppi non proteolitici.

Trattamento
Il vaccino non c’è.

- supporto ventilatorio adeguato

- Eliminazione del germe dal tratto GI, lavaggio gastrico, terapia con penicillina,
metronidazolo.

- Uso di antisieri trivalenti ( A, B, E).

Controllo
- distruzione delle spore nei prodotti alimentari.

- Distruzione della tossina perforata

- Evitare l’alimentazione con miele in bambini di meno di 1 anno di età.

Clostridium difficile
Difficile da coltivare

- bastoncino Gram +, anaerobio, sporigeno, tossinogeno.

- Ambiente, uomo, animali

- Portatori asintomatici

- Patogeno per l’uomo e l’animale

- Causa importanti diarree nosocomiali. Fattori di rischio — ospedalizzazione e assunzione

di antibiotici.

Feci piene di polimorfonucleati e sangue dovute alle tossine prodotte da questi batteri.

Patologia
- patogeno intestinale — diarrea molto frequente, non grave

- Colite

- Colite pseudomembranosa — rara e molto grave

- Occasionalmente implicato in infezioni extraintestinali

Se gli antibiotici non hanno effetto si fa il trapianto delle feci facendo colonscopia oppure
attraverso un sondino naso-gastrico.

Viene alterato il microbiota intestinale grazie all’utilizzo di antibiotici—

Fattori di virulenza
- tossina A o Enterotossina — chemiotattica per POLIMORFONUCLEATI nell’ileo, provoca
il rilascio di citochine, ipersecrezione di fluidi e necrosi emorragica.

- Tossina B o Citotossina — provoca depolimerizzazione dell’actina, distruzione del

citoscheletro cellulare.

- Fattori d’adesione— legame alle cellule del colon umano.

- Ialuronidasi — ha attività citolitica

- spora— sopravvivenza per mesi in ambiente ospedaliero.

Viene distrutta la flora microbica da parte degli antibiotici. Il c. Difficile era nascosto dal
microbiota commensale buono che viene distrutto dagli antibiotici— disbiosi — arriva il
clostridium difficile, produce le tossine, induce una risposta infiammatoria e un infiltrato di
polimorfonucleati— non c’è piu assorbimento. Mucosa necrotica.

Fattori di rischio— antibiotici, età avanzata, chemioterapia, inibitori della pompa protonica,
IBD— malattie infiammatorie intestinali.

Trasmissione
Le infezioni endogene hanno origine dopo trattamento con antibiotici per alterazione della
popolazione microbica gastrointestinale residente con il prevalere di C.difficile.

Le infezioni esogene si trasmettono da persona a persona soprattutto negli ospedali. Le

spore possono rimanere per piu settimane o mesi.

Soggetti a rischio

- pazienti ricoverati che ricevono trattamento antibiotico — beta-lettamici e clindamicina.

- Soggetti non ospedalizzati dopo somministrazione prolungata di antibiotici.

Colite pseudomembranosa
Patologia grave ad esordio brutale

L’accumulo di fibrina, muco e detriti cellulari determina la formazione di uno strato giallastro
(la pseudomemnrana), che progressivamente, copre una regione sempre piu estesa della
mucosa. La mortalità è di circa il 10%.

- diarrea profusa

- Febbre

- Iperleucocitosi

- Ipoalbuminemia.

- Presenza di leucociti nelle feci — 50 %

- Endoscopia — colon + retto

- Placche gialle friabili

- Complicazioni—megacolon tossico- perforazione shock settico.

Il farmaco di prima scelta è il metronidazolo, e poi c’è la vancomicina ma il trapianto fecale è
il piu efficiente— riuscendo a ricolonizzare la mucosa intestinale.

Treponema
Comprende due famiglie con 13 generi 3 dei quali sono patogeni per l’uomo

Famiglia spirochaetaceae
- Genere borrelia (febbre ricorrente epidemica, febbre ricorrente endemica, borrellosi di
Lyme. Batteri trasmessi da zecche.

- Genere treponema — sifilide sessualmente trasmessa, sifilide endemica.

Famiglia leptospiraceae
- genere leptospira (leptospirosi) — zoccole (topi di fogna) — pipì.

1938— primo test per diagnosticare una infezione trasmessa con le trasfusioni.

Treponema pallidum
- Sottile, elicoidale, a spirale

- Parete cellulare simile ai Gram-

- Tre flagelli periplasmatici — endoflagelli, organi di movimento.

- Patogeno umano stretto

- Diametro di 0.1-0.5 micron

- Replica lenta— ogni 30 ore.

Ma non si coltiva in terreni di coltura.

Anaerobio, sensibile all’ambiente secco e al calore (fuori dal corpo muore rapidamente); non
ha i geni per catalasi e SOD.

mobilità— microscopia in campo oscuro— flagelli interni + filamento assiale all’estremità

dell’organismo. Movimento per contrazione, rotazionali, circolari e a cavatappi.

Colorazione specifica — l’impregnazione argentica di Levaditi— sale di argento aumenta lo

spessore del treponema che si puo cosi osservare a microscopio ottico.

Fattori di virulenza
Proteine della membrana esterna: adesione alle cellule ospiti — fibronectina.

Molte proteine non sono esposte sulla superficie esterna— evasione della risposta immune,
fa si che sia riconosciuto self.

Ialuronidasi — facilita la penetrazione tra le giunzioni intracellulari quindi favorisce

l’infiltrazione perivascolare.

Il rivestimento di fibronectina protegge contro la fagocitosi

5 emolisine.

SIFILIDE

epidemiologia— Malattia umana diffusa in tutto il mondo, come diffusione è la 3 malattia a

trasmissione sessuale dopo le uretriti da Chlamydia e da N.gonorrhoeae.

T.pallidum è labile, incapace di sopravvivere all’esposizione all’ambiente secco ed ai

disinfettanti.

2000-2010— l’incidenza è raddoppiata.

trasmissione— tramite rapporto sessuale, ma anche mediante secrezioni, sangue, saliva.

Per contatto con le lesioni della sifilide secondaria.

Per via transplacentare— sifilide congenita

Possibile anche per trasfusione di sangue infetto ma raro.

- sifilide primaria

- Sifilide secondaria

- Sifilide latente — non c’è piu grazie a antibiotici

- Sifilide terziaria —non c’è piu grazie a antibiotici

- Sifilide congenita

Sifilide primaria

Chancre — sifiloma primario. Lesione che si forma nel luogo dell’infezione.

lesione— papula— ulcera non dolorosa—- linfoadenopatia— regionale—- disseminazione ai

linfatici—- linfonodi ingrossati—- torrente circolatorio.

Il sifiloma primario guarisce spontaneamente in 2 mesi.

In assenza di terapia la batteriemia dura fino a 8 anni.

In questi casi si fa un prelievo di sangue e vedere se ci sono anticorpi.

Sifilide secondaria— si verifica dopo 3 mesi dalla primaria— disseminazione del Treponema.

Sintomi flu-like — gola infiammata, cefalea, anoressia, linfoadenopatia, rash mucocutaneo

(maculare, papulare, pusturale) — “condilomi lati” sulle mani e piedi— il rash è molto
contagioso. Il rash e i sintomi migliorano e il paziente entra nella fase latente di malattia.

La fase latente dura mesi e anni — circa 1/3 dei pazienti progredisce nello stadio di

SIFILIDE TERZIARIA

- l’infiammazione cronica diffusa uo causare distruzione devastante di organi e tessuti

(arteriti, demenza, cecità)

- Formazione di gomme— lesioni granulomatose. Presenti sulle ossa, cute ed altri tessuti.

- Forme tipiche — neurosifilide (frequente in AIDS) e sifilide cardiovascolare.

Grazie alla terapia antibiotica la sifilide terziaria è praticamente scomparsa in molte aree
geografiche.

Sifilide cardiovascolare— 10% dei pazienti non trattati.

- sostituzione del tessuto elastico dell’aorta con tessuto fibroso

- Aneurisma dell’aorta

- Ostruzione delle coronarie

- Compare circa 10 anni dopo la sifilide primaria.

Neurosifilide

nell’8% dei pz non trattati consiste nel danneggiamento del parenchima cerebrale e della
sua vascolarizzazione

Determina tebe dorsale e paresi generalizzata

Sifilide congenita
Le infezioni dell’utero portano a malformazioni fetali, malformazioni multiorgano o alla morte
del feto ed infezioni latenti.

- denti di Hutchinson

- Naso a sella

- Fronte a torre

La maggior parte dei neonati sviluppa rinite seguita da rash maculo-papulare desquamante
diffuso. Distruzione ossea tardiva e sifilide cardiovascolare che sopravvivono alle fasi iniziali
della malattia.

Diagnosi

Test possibile, ma non di routine.

- osservazione del treponema all’esame, microscopico in campo oscuro dall’essudato o da

lesioni cutanee mediante DFA.

- Metodi molecolari PCR

SCREENING DEL SANGUE

Markers non-specifici, non treponemici. Anticorpi diretti verso un antigene lipoideo — VDRL.

Anticorpi specifici treponemi — TPHA

Prevenzione, trattamento e controllo.

La penicillina è la prima scelta, azitromicina, doxiciclina, sesso sicuro, no vaccini.

Legionella
Da infezioni ospedaliere.

La prima epidemia è stata nel 1976 — convenzione di legionari americani al bellevue

Stratford Hotel di Filadelfia con 221 malati e 34 morti con sintomi di distress respiratori.

La specie si chiama pneumophila— isolati soprattutto i sierotipi 1 e 6.

Il sierotipo 1 da il 90 % delle infezioni.

Coccobacilli Gram- allungati, pleomorfi ( 0.3-0.9 x 2.0-20)— aerobi obbligati

- Asporigeni

- Mobili

- Catalasi +

- Non riducono i nitrati a nitriti

- Idrolizzano l’urea

- Esigenti — fastidious dal punto di vista nutrizionale la crescita è favorita da sali di ferro e
L-cisteina.

Fattori di virulenza
A) strutture di superficie — permettono l’adesione del batterio alle cellule epiteliali
dell’apparato respiratorio inferiore a livello polmonare.

B) Sistemi di secrezione proteica

Strutture di superficie— pili (adesione a macrofagi, monociti, cellule epiteliali); flagelli
(mobilità); MOMP (porine) — legame complemento; proteina MIP (protezione della infezione
intracellulare dei macrofagi); gene rtx, gene rcp; LPS —endotossina— lipopolisaccaride :la
sua presenza induce facilmente una reazione infiammatoria

Una volta che ha aderito, per aumentare il processo infettivo e l’invalidità del microrganismo
a livello polmonare produce una serie di enzimi. Quando arriva a livello dei polmoni trova i
macrofagi (cellule fisse). I macrofagi fagocitano il microrganismo ma non lo distruggono
quindi sopravvive e si moltiplica all’interno.

patogenesi— entra attraverso l’aerosol, in particolare modo la fonte di contagio è l’aria

condizionata. Gli immunocompromessi sono esposti, mentre chi non lo è, è protetto dal
sistema immunitario. Inoltre la polmonite non è infettante. Si infettano solo chi inala aria e ha
dei cofattori. Una volta che entra viene bloccato il killing, non la fagocitosi e quindi il batterio
sopravvive— patogeno intracellulare facoltativo. Se il germe sta nella cellula, l’unica difesa
immunitaria è l’immunità cellulare mediata.

Se il virus è intracellulare, l’unica difesa sono i linfociti T e i macrofagi. Se invece è

extracellulare l’unica difesa sono gli anticorpi.

Fattori predisponenti

Età avanzata, sesso maschile, alcolismo, tabagismo, viaggi frequenti, BPCO, IRC, diabete,
trapiantati, neoplasie.

epidemiologia—
Microrganismo ubiquitario, presente in masse d’acqua naturali quali laghi e torrenti, nelle
torri di raffreddamento per il condizionamento dell’aria, nei condensatori e nei sistemi idrici—
docce, vasche idromassaggio.

Inalazione di aerosol infettante ma nessuna trasmissione da persona a persona, non esistono

vettori nel serbatoio animale.

Fonti principali di contaminazione— impianti idrici (doccia, rubinetti), impianti di

climatizzazione dell’aria, piscie e fontane decorative, idromassaggio, apparecchiature per la
terapia respiratoria assistita.

Infezioni da legionella pneumophila

- febbre di Pontiac — malattia simil-influenzale

- Malattia dei legionari— forma grave di polmonite.

Febbre di Pontiac

Periodo d’incubazione 12 ore— 2-5 giorni caratterizzata da

- febbre

- Mialgia

- Brividi

- Malessere

- Mal di testa

- Non c’è interessamento polmonare

- La risoluzione è spontanea anche senza terapia antibiotica

- L’infezione non è letale — patogenesi sconosciuta— forse ipersensibilità all’endotossina.

Malattia dei legionari

Polmonite atipica — periodo d’incubazione di 2-10 giorni, mortalità elevata. Diversa dalla
polmonite da streptococco pneumonae.

Caratterizzata da febbre alta, brividi, pelle cianotica, tosse secca non produttiva

Dolore toracico

Tachicardia

Ipotensione

Dolore articolare

Mal di testa

Segni sistemici di malattia acuta.

complicazioni— tratto GI, SNC, anormalità nelle funzioni renali ed epatiche.

Polmonite con consolidamento multilobulare, infiammazione e microascessi. Le funzioni

polmonari si deteriorano progressivamente in pazienti non trattati.

Mortalità del 15-20% puo aumentare 75% in pazienti con CMI depressa.

Per la diagnosi non si prende solo l’espettorato, si puo fare test rapido delle urine — il
batterio nei pazienti che hanno la legionellosi liberano un’antigene dalle urine, prendendo un
campione di urina si va a fare un test di cromatografia. Oppure per quanto riguarda la
microbiologia si puo fare principalmente la ricerca del microrganismo— si prende un
espettorato, lavaggio broncoalveolare e si coltiva su terreni particolari. Hanno bisogno di
anidride carbonica e dopodiché si colora. Si vedono le colonie di questa legionella. Si
possono vedere al microscopio e poi indirettamente si fa la ricerca o di antigene nelle urine,
o di anticorpi O LA PCR.

Prevenzione e controllo

- identificare la sorgente ambientale,

- riduzione del carico microbico

- Possibili interventi di panificazione

- Iperclolurazione dell’acqua.

- Trattamento termico

Terapia

Antibiotici ad ampio spettro per trattare la polmonite

- fluorochinoloni ( levofloxacina, moxifloxacina)

- Macrolidi ( azithromicina, claritromicina)

Meccanismi

- chinoloni: inibitori della DNA giyase

- Macrolidi : si legano alle subunità 50s dei ribosomi.

VIRUS

Picornaviridae— a questa famiglia appartiene il poliovirus — virus della poliomielite che non
c’è piu grazie alla vaccinazione, c’è solo in alcune parti del mondo.

Oltre alla poliomielite c’è il virus del raffreddore e la malattia virale di mani, dei piedi e della
bocca — afte orali. Poi ci sono alcuni virus che danno endocardite e miocardite come i
coxsacklevirus B3. È presente anche il virus dell’epatite A. La differenza tra tutti i picorna
virus e il virus dell’epatite A è che questo non è citolitico.

Rhinovirus
Questi sono i virus piu piccoli, sono virus nudi, di dimensione 25-30 nm

Hanno una simmetria icosaedrica

genoma: RNA a singolo filamento a polarità positiva

La replicazione avviene nel citoplasma

Gli enterovirus sono stabili a pH compreso tra 3 e 9, al calore ed alcuni detergenti.

I rhinovirus sono instabili a pH acido e prediligono una temperatura di circa 33 C.

Molti picornavius sono citolitici.

Sono 170 sierotipi. Non lascia l’immunità perche gli anticorpi piu importanti che li
costituiscono sono le IgA secretorie che non hanno memoria immunologica.

I virus si devono attaccare, parassiti endocellulari obbligat; il capisce presenta 4 proteine

d’attacco VPI1, VP2, VP3, VP4 instabili a pH acido.

La maggior parte dei sierotipi usa come recettore ICAM-1 (molecola che appartiene alla
superfamiglia delle immunoglobuline).

Il genoma è lineare. Ogni genoma codifica per proteine non strutturali e proteine strutturali.

- le proteine strutturali costituiscono l’involucro esterno

- Le proteine non strutturali costituiscono il genoma e gli enzimi che permettono la replica.
L’enzima che permette la replica del genoma è RNA-polimerasi, RNA-dipendente ( c’è il
virus rna, lo legge come rna, e dovrà poi diventare rna nella nuova progenie virale.) Questo
enzima è un bersaglio dei farmaci antivirali.

Un altro enzima importante che segue è la PROTEASI. In alcuni virus questi enzimi sono
bersagli degli antivirali ,come nel caso dei coronavirus — opinavir/ritonavir è presente questo
enzima.

Patogenesi
- sono incapaci di replicarsi nel tratto Gastrointestinale

- Sono labili a pH acido

- Crescono meglio ad una temp. Di 33 C.

- Durante il picco di malattia, nelle secrezioni nasali sono presenti 500-1000 virioni per ml.

- Il virus si replica nella mucosa nasale, le cellule infettate rilasciano bradichina, istamina ed
interleuchine che sono responsabili del naso che cola.

- L’immunità è di tipo specifica e dura qualche anno.

La malattia si chiama renite virale acuta, da distinguere dalla renite allergica e dalla Renite
cronica. La rinite virale acuta è causata da diversi virus — in maggior percentuale il
rhinovirus; la trasmissione principalmente sono le mani , oppure si inalano particelle virali che
si localizzano nella mucosa nasale, trovano questo recettore — dopo poche ore c’è un
riconoscimento di estraneità. Il virus si è attaccato alle cellule epiteliali. Il sistema immune
inizia il processo infiammatorio e richiama cellule infiammatorie— neutrofili e macrofagi che a
livello della mucosa nasale producono citochine infiammatorie le quali permettono il rilascio
da parte delle cellule di sostanze— bradichininca, serotonina, istamina. Tutte queste
sostanze e interleuchine sono responsabili di questo processo. Nel caso del raffreddore sono
5.

Epidemiologia
I Rhinovirus causano la metà delle infezioni del tratto respiratorio superiore. Sono trasmessi
come aerosol o tramite oggetti contaminati, le mani sono il vettore principale e il contatto
diretto persona-persona sono il miglior modo di diffusione. La massima diffusione avviene in
autunno e primavera. Da marzo a ottobre.

Clinica della rinite virale

Nel comune raffreddore, dopo 1-3 giorni di incubazione il paziente avverte

- malessere generale

- Starnuti

- Rinorrea— secrezione mucosa dal naso

- Ostruzione delle vie aeree nasali

- Congestione nasale

- Lacrimazione degli occhi

- Gola infiammata

- Cefalea

- Incapacità di percepire gli odori. Anosmia

- Risoluzione in 4-5 giorni

- In caso di superinfezione batterica le secrezioni possono divenire purulente.

Altre forme di renite

renite cronica
È il piu delle volte secondaria ad altre patologie delle cavità nasali, come le sinusiti, la
deviazione del setto nasale e la presenza di un ingrossamento delle adenoidi. È causata da
batteri. In questi casi l’infiammazione permette il ristagno di batteri— mal di testa.

La rinite allergica inizialmente limitata a una serie di episodi acuti, con il tempo puo
diventare cronica. Viene scatenata dall’esposizione a sostanze cui il soggetto è allergico
(allergeni), quali pollini, alimenti (uova, latte, bevande, etc) o sostanze presenti nell’ambiente
di vita o di lavoro. allergeni: inalanti, ingestanti, iniettanti, contattanti.

Sono le IgE che mediano questa ipersensibilità di primo tipo in cui c’è una fase di
sensibilizzazione, una latenza e poi uno scatenamento.

Il farmaco che puo indurre l’allergia si lega ai recettori, e provoca l degranulazione di

mastociti e basofili che liberano mediatori primari e secondari — istamina, bradichinina ecc.

Che portano ad alcune persone, vasodilatazione, broncocostrizione, edema. In questo caso

bisogna somministrare subito adrenalina.

Diagnosi
- lavaggi nasali

- Crescita di fibroblasti diploidi umani coltivati a 33 C

- Valutazione dell’effetto citopatico (CPE)

- RT-PCR

- Uso di sieri neutralizzanti specifici per la sierotipizzazione

Trattamento prevenzione e controllo

- decongestionanti nasali

- Pleconaril (blocca il denudamento del virus)

- Enviroxime blocca la RNA, poi RNA dip.

- IFN intranasale

- No antibiotici

- Lavaggio delle mani

- Disinfettare gli oggetti contaminati

- Non esistono vaccini.

Famiglia: Orthomyxoviridae
Sono 3 tipi: A, B, C

Tipi A— animali e uomo che causano epidemie e pandemie

Tipo B — solo l’uomo - causano piccole epidemie e colpiscono principalmente bambini.

Tipo C — solo l’uomo — non provoca epidemie, forme cliniche molto lievi. Il virus
dell’influenza ha dimensioni di 80-120 nm— (altamente pleomorfico).

Ha una simmetria elicoidale.

C’è la presenza di envelope.

La replicazione è nucleare — è l’unico virus a RNA che si replica nel nucleo.

Genoma: RNA a polarità negativa a unico filamento, segmentato — 8 segmenti in A e B, 7 in

C: seconda peculiarità. La terza peculiarità è che alcuni segmenti di questi 8 sono soggetti a
variabilità antigienica. Queste varianti antigieniche caratterizzano le epidemie che ogni anno
si verificano nell’influenza.

I primi 3 segmenti codificano per l’enzima RNA- polimerasi - rna dipendende. L’enzima
serve per la trascrizione.

- segmento 1: PB2, componente della polimerasi

- Segmento 2: PB1, componente della polimerasi

- Segmento 3: PA, componente della polimerasi

Il segmento 4 codifica per la VAP : emagglutinina ( HA, o H)

Funzioni dell’emagglutinina — forma trimerica bastoncellare.

- proteina d’attacco virale (VAP) si lega alle molecole di acido sialico ( è il recettore) presenti
sulle cellule bersaglio— cellule respiratorie superiori .

- Promuove la fusone mantello-membrana cellulare.

- Agglutina le emazie

- Induce Ab proteggenti — il vaccino viene fatta con emoagglutinina e neuroaminidasi.

- Cambiamenti dovuti a mutazioni causano variabilità Ag maggiori e minori (H1, H2 etc 18

stereotipi)

- Viene utilizzata per l’allestimento del vaccino,

Il segmento 5 : NP codifica per il nucleocapside

Il segmento 6 : codifica per un enzima che si chiama neuroaminidasi che serve a staccare il
legame che c’è tra la cellula e l’emagglutinina che si attacca. Quindi permette il rilascio del
virus.

- tetrametro ad attività enzimatica

- Scinde l’acido sialico delle glicoproteine

- Facilita il rilascio del virus da cellule infette

- È il bersaglio dei farmaci osteltamivir (Tsmiflu) e zanamivir (relenza) —antivirali che in italia
non si usano.

- Cambiamenti mutazionali causano variabilità— N1, N2, etc.. 11 sottotipi.

Segmento genico 7
- M1 proteina della matrice, proteina strutturale (interagisce con nucleocapside e mantello,
promuove assemblaggio.

- M2: proteina della membrana, è una pompa protonica, forma canali protonici sulla
membrana, è bersaglio per l’amantidina e la rimantidina. Favorisce il denudamento e la
produzione di HA.

Segmento genico 8
- NS1, proteina non strutturale — inibisce la traduzione dell’mRNA

- NS2: proteina non strutturale — promuove l’esportazione del nucleocapside dal nucleo.

Le proteine M1, M2 e NP definiscono il tipo A,B,C.

Il virus si localizza principalmente nelle prime vie respiratorie e induce la desquamazione

del muco, il blocco delle ciglia, la distruzione delle IgA secretorie in alcune persone. Nella
maggior parte delle persone, il virus che si localizza nelle prime vie respiratorie induce un
richiamo delle cellule infiammatorie che producono citochine — interferone alfa che
induce la reazione infiammatoria responsabile dei segni e dei sintomi clinici dell’influenza.

In alcune persone che non hanno piu queste barriere ( muco, ciglia, IgA secretorie) sono
soggette ad un’infezione batterica come quella da stafilococco. I batteri non trovando
ostacoli nell’immunità innata delle vie respiratorie vanno a finire ai polmoni causando una
polmonite batterica— a questi soggetti si danno antibiotici— fumatori, anziani, diabete,
sindrome metabolica.

Epidemiologia dell’influenza

I ceppi del virus dell’influenza A sono classificati in base alle 6 caratteristiche seguenti:

1) tipo: A

2) Ospite originario (pollo, suino, equino), se non umano

3) Luogo di isolamento

4) Numero di ceppo

5) Anno di primo isolamento

6) Tipo di antigeni : HA, NA

Ad esempio : A/duck/Alberta/35/76 (H1,N1)

Trasmissione dell’infezione: tramite aerosol da soggetti infetti, superfici, mani.

Variabilità antigienica del virus influenzale

Capacità dei virus influenzali nel mutare la specificità antigienica delle proteine di superficie
(HA-NA)

- Drift antigenico — mutazioni minori — responsabili di epidemie ogni anno

- Shift antigenico—- mutazioni maggiori (riassortimento) — responsabili di pandemie ogni

15 anni.

Questo comporta una difficoltà nel prevenire l’influenza. La variabilità antigenica dei virus
influenzali assicura la cospicua presenza di persone suscettibili all’infezione.

Le minori sono piccole mutazioni puntiformi che si hanno sul cambiamento di amminoacidi
dovuti principalmente alla risposta all’ immunità selettiva creata dalla risposta immunitaria
della popolazione. Questi piccoli cambiamenti sono responsabili di epidemie— dritto
antigenico. Gli anticorpi non riconoscono HA o NA modificati. Si verificano ogni 2-3 anni e
sono responsabili di epidemie locali.

Questo processo si verifica solo con il virus dell’influenza di tipo A. Tali cambiamenti sono
associati alla comparsa delle pandemie. Al contrario dei virus influenzale di tipo A. Il virus
influenzale di tipo B è principalmente un virus umano e non subisce shift antigenico..

Variabilità maggiori (antigenic shift) riassortimento genetico alla base della emergenza di
pandemie.

Il maiale ha recettori sia per il virus influenzale umano, sia per il virus influenzale aviario.
Quindi avviene un mescolamento genotipo di due virus : aviario e umano con poi la
comparsa di un nuovo virus influenzale responsabile di pandemie— shift che avvengono
ogni 15 anni.

La comparsa di un virus influenzale completamente diverso da quelli precedenti non è di per

se sufficiente a determinare una pandemia. Occorre che il nuovo virus sia capace di
trasmettersi da uomo a uomo in modo efficace.

Perche si generi una pandemia è necessario che:

- emerga un nuovo sottotipo virale nei confronti del quale popolazione non abbia un
adeguato patrimonio anticorpale

- Il nuovo virus sia in grado di replicarsi nell’uomo

- Il nuovo virus sia in grado di trasmettersi efficacemente da uomo a uomo, ovvero di creare
una catena di trasmissione.

1918 — spagnola

1957— asiatica

1968 Hong Kong Flu.

Quello che accumunava tutte e tre era la tempesta citochinica.

Persone a rischio
Le persone piu suscettibili sono i bambini e l’infezione ha la massima probabilità di
diffondersi tra quelli in età scolare. La fase contagiosa precede i sintomi ed è piuttosto
prolungata, specialmente nei bambini. Gli immunodepressi, donne in gravidanza, anziani,
persone con problemi cardiaci e respiratori, i fumatori sono maggiormente soggetti a rischio
di gravi complicazioni quali polmoniti o altre complicazioni dell’infezione.

Il 90% dei casi mortali si verifica in pz con piu di 65 anni. Le epidemie di influenza A e V
vengono attentamente monitorate allo scopo di identificare nuovi ceppi contro cui allestire
nuovi vaccini.

Sintomi piu comuni— febbre, mialgia, gola infiammata, brividi, perdita d’appetito, tosse
secca, mal di testa, astenia, debolezza, affaticamento. Varia a seconda se è un adulto o se è
un bambino. I bambini hanno problemi gastrointestinali a differenza degli adulti.

Le complicazioni sono rare ma possono avere un tropismo cerebrale

- bronchioli

- Otiti

- Convulsioni febbrili

- Miositi

- Infezioni del SNC — encefalopatie, edema cerebrale

- Degenerazione grassa del fegato

- Sindrome di Reye— encefaliti in bambini trattati con aspirina

- Sindrome di Guillain Barrè— polineuropatia demielinizzante + superinfezioni batteriche.

Diagnosi —test di cromatografia e PCR.

Trattamento, prevenzione e controllo

- limitare i contatti con le altre persone

- Riposo a letto

- Ambiente caldo, areato e ben umidificato

- Bere molti liquidi

- Mangiare molta frutta e verdura: vitamine C e B

- Tachipirina ogni 4-6 ore (massimo due al giorno) se febbre maggiore di 38

- No aspirina per minori di 16 anni— sindrome di Reye, gli antibiotici vanno assunti solo in
caso di complicanze batteriche.

- Gli antibiotici vanno dati solo in pazienti che hanno complicazioni batteriche.

I vaccini non vanno fatti a chi è allergico all’albumina— proteina dell’uovo. Sono
raccomandati a soggetti anziani con età maggiore di 65 anni, bambini affetti da asma, ospiti
di istituzioni o comunità; pazienti con patologie croniche, quali il diabetemellito, nefropatie.
Le donne nel 3 trimestre di gravidanza.

Categorie professionali a elevato rischio d’infezione come il personale sanitario e gli addetti
ai servizi di pubblica utilità.

Paramyxovirus
A questa famiglia appartiene il virus del morbillo, il virus della parotite, parainfluenzale, e il
virus respiratorio sinciziale — killer nei reparti di neonatologia.

Struttura — Sono virus a RNA con polarità negativa, non segmentato, monocatenario, con
diametro di 150-300 nm, simmetria elicoidale, presenza di envelope.

Proteine

È caratterizzato da proteine virali : Nucleoproteina (NP), fosfoproteina P (polimerasi), proteina

grande L (polimerasi), proteina M (della matrice), proteina F (di fusione)— importante perche
permette la fusione tra le cellule e forma i sincizi, cosa che si vede sia in vero che in vivo. In
vivo sui malati e in vitro quando si coltiva il virus. Queste sono proteine che tutti i virus
appartenenti ai paramyxovirus hanno. Quello che cambia tra questi è la VAP.

I 3 generi sono distinti in base alla proteina d’attacco (VAP) :

- proteina HN (v.parainfluenza e parotite).

- Proteina H (morbillo)

- Proteina G (RSV)

Il morbillo ha SLAM-nectin-4 come recettore.

Il virus si replica nel citoplasma, a polarità negativa ( da RNA-, diventa RNA+ per poi
diventare -).

Il morbillo fa pare delle 5 malattie esantematiche infantili. È uno dei 5 esantemi tipici
dell’infanzia insieme a

- rosolia (togavirus: rubivirus)

- Roseola infantum (o sesta malattia, herpes virus -HHV6)

- Varicella (herpes virus - VZV)

- Quinta malattia (parvovirus B-19)

- Sesta malattia— herpes

Il virus del morbillo è il piu contagioso rispetto a tutte le altre malattie. Un bambino con
morbillo riesce a contagiare altri 18 bambini.

Il virus entra, si replica nel primo tratto respiratorio superiore, infetta i linfonodi regionali, poi
va nel sangue e poi agli organi primari ( congiuntiva, tratto respiratorio, vie urinarie, piccoli
vasi sanguigni, sistema linfatico, SNC)—a livello cutaneo da un esantema che è dovuto
principalmente ai linfociti T citotossici — rash cutaneo. Una volta guarito dopo una
settimana, 10 gg l’immunità dura tutta la vita. Se si prende da bambino si ha sempre un
decorso benigno, da adulto ci sono complicazioni ad esempio nella rosolia sia ha artrite e
altralgia, oppure varie polmoniti.

A livello cerebrale si puo avere encefalite postinfettiva, panencefalitte ecc.

clinica— Il periodo di incubazione è di circa 7-13 gg, c’è una fase prodromca di 2-4 gg e
una fase esantematica di 5-8 gg.

- la fase prodromica è caratterizzata da febbre elevata, mucosità e CCCP : tosse (Cough);

congiuntivite (Conjiunctivitis); raffreddore (Coriza) ; fotofobia (Photophobia)— fase piu
contagiosa della malattia.

Dopo circa 2 gg compaiono le macchie di Koplik sulla mucosa boccale, congiuntivale e

vaginale. Le lesioni vescicolari durante 24-48 ore. La presenza di queste macchie insieme
agli altri segni è parognomonica.

- periodo esantematico dopo 3-4 giorni dall’inizio della fase pre-esantemicatica appare il
tipico esantema (rash maculo-papulare) che interessa prima il viso, vicino all’attaccatura
dei capelli e dietro alle orecchie, e poi, nell’arco di 1-2 gg, il resto del corpo: braccia,
tronco, gambe.

- La febbre raggiunge i livelli piu elevati il giorno della comparsa dell’esantema, il virus è
trasmesso 4 giorni prima del rash e 4 giorni dopo il rash. L’esantema si attenua in 3-4 gg.

Prevenzione trattamento e controllo

Vaccino a virus vivo attenuato, non vanno dati a donne incinta, a immunodepressi.

Virus respiratorio sinciziale (RSV)

Appartiene al genere Pneumovirus.

VAP: non ha HA/NA ma la proteina G.

È la prima causa di infezioni respiratorie acute fatali del tratto respiratorio inferiore nei
bambini.

Causa epidemie precoci invernali e infetta soprattutto i neonati — 6 settimane - 4 mesi;

l’infezione si trasmette facilmente.

Crescente importanza di RSV come causa di malattie parainfluenzali nelle persone piu
anziane.

Patogenesi
Infezioni localizzate del tratto respiratorio (non causa viremia). Induce la formazione dei
sincizi. La replicazione virale danneggia l’epitelio respiratorio inducendo danno cellulare
causato dalla risposta immunitaria di natura infiammatoria.

Nelle vie aeree inferiori provoca infiammazione e necrosi dei bronchi e dei bronchioli, con
formazione di “tappi” di muco (ostruzione delle vie aeree) fibrina e materiale necrotico
all’interno delle vie aeree minori (bronchiolite) e polmoniti (azione citopatologica del virus). I
tappi di muco non permettono scambi di ossigeno.

Si ha un accumulo di liquidi, richiamo di cellule che crea un’infiammazione.

Si puo avere anche asma come complicazione.

Epidemiologia
A rischio i bambini di 6 settimane-3 anni, soggetti anziani, immunodepressi.

Le infezioni si verificano durante l’inverno. È molto contagioso tramite le secrezioni

respiratorie, aerosol, mani e tramite fomiti.

Possibile trasmissione dell’infezione tramite i reparti ospedalieri ad esempio i reparti di

neonatologia. Gli anticorpi materni non proteggono dall’infezione. L’infezione naturale non
previene le reinfezioni. La vaccinazione impropria aumenta la gravità della malattia.

Clinica

Periodo d’incubazione 4-5 gg. Puo causare malattie respiratorie, dal raffreddore comune alla
polmonite.

L’infezione del tratto respiratorio superiore, caratterizzata da rinorrea è piu comune negli
adolescenti e negli adulti. Nei neonati si puo verificare una malattia del tratto respiratorio
inferiore piu grave — la bronchiolite. A causa dell’infiammazione dei bronchioli, l’aria viene
trattenuta e la ventilazione diminuisce. Dal punto di vista clinico, il paziente presenta lieve
rialzo febbrile, tachipnea, tachicardia e sibili espiratori polmonari. La bronchioli è una malattia
autolimitante, ma puo diventare una malattia preoccupante se colpisce un neonato.

Puo essere fatale per i neonati prematuro, per pazienti con malattie polmonari e per pazienti
immunodepressi. Inoltre ci sono sibili respiratori pet paralisi respiratoria.

Prevenzione, trattamento e controllo

- trattamento suppurativo con ossigeno

- Terapia nutrizionale con fluidi per via intravenosa

- Ribavirina per inalazione

- Negli ospedali — uso di guanti mascherine, camici, occhiali, lavaggio delle mani.

- Non esistono vaccini efficaci per l’RSV.

- Il vaccino è sperimentale con proteina di fusione (ricombinante).

PALIVIZUMAB

Anticorpo monoclonale umanizzato (chimerico) verso la proteina di fusione di RSV

Risulta efficace quando dato prima o immediatamente dopo l’infezione.

L’uso è previsto per neonati minori di 2 anni di età con problemi cardiaci.

Togavirus e Flavivirus
Rosolia (rubivirus) — altra malattia transplacentare; virus dell’epatite C, e tutto un gruppo
di virus come gli arbovirus— trasmessi da artropodi — zanzare, mosche.

Caratteristiche

- Virus a RNA+

- Simmetria icosaedrica

- Si replicano codificando per proteine precoci (non strutturali) e proteine tardive (strutturali)

- i togavirus si replicano nel citoplasma e gemmano dalla membrana plasmatica

- I flavivirus si replicano nel citoplasma e gemmano dalla membrana interna.

Sul mantello sono presenti spicole di glicoproteine trimeriche composte da 3 elementi fatti
dalle proteine E1 ed E2. E2 è la VAP.

Virus della rosolia: Patogenesi

Il virus non è citolitico, l’infezione si trasmette attraverso le vie respiratorie superiori —-
linfonodi regionali— linfoadenopatia—- viremia— si dissemina in tutto l’organismo.
Compresa la cute dove causa il classico esantema.

Il periodo prodromico dura circa 2 settimane, il paziente diffonde il virus attraverso le

goccioline respiratorie durante la fase prodromica e fino a 2 settimane dopo la comparsa
dell’esantema.

È un virus importante per le donne in gravidanza che non hanno anticorpi. Gli anticorpi sono
importanti come risposte di tipo proteggente.

Nei bambini è una malattia che si trasmette per via respiratoria, si contrae in ambiente
chiuso, familiare. È facilmente contratto in luoghi affollati come ospedali, scuole, asili nido.

Circa il 20% delle donne in età fertile non è stato infettato durante l’infanzia e senza
vaccinazione è suscettibile all’infezione.

Dal punto di vista clinico è una malattia tranquilla, la rosolia nei bambini è benigna. Il periodo
d’incubazione nei bambini è di 14-21 giorni. I sintomi consistono in un esantema maculare o
maculo papulare della durata di 3 giorni e un ingrossamento delle ghiandole.

Negli adulti l’infezione puo essere piu grave e comportare problemi come dolori alle ossa e
alle articolazioni — artrite e artralgia e raramente trombocitopenia ed encefalite post-
infettiva. L’immunopatologia risultante dalla CMI e le reazioni di ipersensibilità sono la
principale causa di forme gravi di rosolia negli adulti.

Sindrome della rosolia congenita — l’immunità materna nei confronti del virus, dovuta o a
una precedente infezione o alla vaccinazione, impedisce al virus di diffondersi nel feto.

Se contratta durante la gravidanza, la rosolia puo causare gravi anormalità congenite.

Se la madre non ha anticorpi, il virus si replica nella placenta, si distribuisce nel sangue fetale
e puo infettare l’embrione/feto.

Solo un numero limitato di cellule fetali viene infettato. Sebbene non distrugga le cellule, il
virus riduce i ritmo della loro crescita, con effetti teratogeni. La natura del danno
dipende dal tipo di tessuto colpito e dallo stadio di sviluppo interessato.

A seconda dell’età gestazione in cui viene contratta l’infezione sono possibili

- embriopatia rubeolica (I trimestre)

- Fetopatia rubeolica (dopo il I trimestre)

Principalmente per l’embriopatia di Gregg si forma

- cataratta

- Malformazioni cardiache —Pervietà del dotto arterioso

- Sordità

Fetopatia rubeolica
Nel 2-3 trimestre si puo instaurare una fetopatia evolutiva caratterizzata da :

- alterazioni ossee: anomalie dell’osteogenesi e dell’ossificazione

- Alterazioni ematiche : anemia, porpora, trombocitopenica.

- Alterazioni viscerali— epatosplenomegalia, lesioni neurologiche.

- Ritardo mentale

- Sequele tardive.

Primo trismestre — aborto e morte del feto. Gravi malformazioni, sindrome della rosolia
congenita.

Secondo trimestre— cataratta, malformazioni cardiache, sordità.

Terzo trimestre — infezione senza malformazione, neonato sano con anticorpi, aumento del
volume del fegato e milza, ittero e anemia.

diagnosi— RT-PCR. E TORCH E sieroconversione— aumenta di 4 volte gli anticorpi .

Sierologia pre-gravidanza

IgG- / IgM- — soggetto suscettibile — vaccinazione—- controllo sierologico dopo 1 mese.

—- se IgG+, soggetto immune, nessun altro controllo sierologico.

IgG+/ IgM- — soggetto immune (rosolia pregressa) — nessuna necessità di successivi

controlli.

Sierologia in gravidanza

IgG-/ IgM- — soggetto suscettibile— controlli mensili fino a termine gravidanza—- poi:
vaccinazione post-partum—- controllo sierologico dopo 1 mese—- se IgG+, soggetto
immune, nessun altro controllo sierologico.

IgG+/ IgM- —- soggetto immune— ma attenzione all’epoca di gravidanza.

IgG-/ IgM+— IgM confermate e sieroconversione IgG— rosolia acuta o recente.

IgG+/IgM+— IgM confermate— valutare la avidità delle IgG:

<20 — bassa avidità, infezione acuta o recente

20-35%— avidità media — possibile infezione negli ultimi 4 mesi

>35% — alta avidità — esclusione di infezione primaria negli ultimi 4 mesi.

Prevenzione, trattamento e controllo.

- nessun trattamento antivirale è disponibile.

- Vaccino a virus vivo e attenuato. Fa parte del vaccino MMRV (o MPRV— morbillo, parotite,
rosolia e varicella.

- Viene somministrato dopo 12-13 mesi— promuove la CMI ed induce la produzione di

anticorpi.

VIRUS DELL’EPATITE (HAV, HEV, HCV)

Epatite —infiammazione del fegato, i virus dell’epatite sono 5: A, B , C , D, E; A ed E—
orofecale, B e D parenterale. La A e la E non sono gravi. La C cronicizza per l’80%.

l’unico virus dell’epatite a DNA è la D— dna parzialmente bicatenario. Vedere tabella slides.
La B e D è quella che da la forma fulminante.

Virus dell’epatite A (HAV)

Struttura : picornavirus (enterovirus 72)

Ora: Heparnavirus

Acido nucleico — RNA+

Simmetria cubica

Diametro di 27 nmo

Virione senza mantello

Resistente al calore per un’ora a 60 C, a 100 C per 5 min.

È un virus epatotropo, si lega agli epatociti e ha un recettore che si chiama HAVCR-1. Non è
citolitico ed è rilasciato per esocitosi. Chi distrugge l’epatocita non è il virus, ma la risposta
immunitaria verso l’epatocita infettato dal virus .

Patogenesi
dopo l’ingestione, HAV entra in circolo attraverso l’epitelio di rivestimento dell’orofaringe—
cellule epiteliali intestinali—- sangue—- via portale —- fegato. Il virus si replica negli epatociti
nelle cellule di Kupffer.

- l’ittero (birilubina nel sangue) si deve al danno epatico causato dalla azione della risposta
immune cellulo-mediata (CTL) in risposta all’infezione.

- Il virus viene rilasciato nella bile e poi nelle feci.

- Il virus è escreto nelle feci 10 giorni prima dei sintomi e con la comparsa degli Ab specifici,
scompare.

- Quando c’è una disfunzione epatica, quello che si vede nell’emocromo sono le
transaminasi elevate che normalmente vanno da 0 a 40. Se si ha disfunzione epatica si
arriva anche a 3000.

Il bambino che elimina il virus con le feci ancora non è sintomatico.

EPATITE A— epidemiologia
HAV è causa di circa il 40% dei casi di epatite acuta, le persone infette sono contagiose per
10-14 gg prima della comparsa dei sintomi.

Circa il 90% dei bambini infetti e il 25-50% degli adulti presentano una infezione produttiva,
ma inapparente.

Contagio oro-fecale (acqua, alimenti contaminati, mani sporche).

Serbatoio: serbatoio idrico e frutti di mare— molluschi, cozze, ostriche.

- manipolatori di cibo, ristoranti, catering.

- Personale degli asili

- Bambini (mani sporche)

Recentemente (2013): casi di infezione trasmessa da frutti di bosco surgelati.

Segni e sintomi
Il periodo d’incubazione è di 15-50 gg. Nella maggiorparte dei casi l’infezione è subclinica.

I bambini di età minore di 6 anni hanno nausea, vomito e ittero solo nel 10% dei casi.

adulti— ittero 70-80%+ sintomi aspecifici.

- aumento delle transaminasi

- Iperbilirubinemia

- Epatomegalia

- astenia, stanchezza cronica, perdita di appettito, sonnolenza.

Altre manifestazioni— febbre, dolore addominale, urina scura, feci ipocoliche, prurito.
Quando compare l’ittero c’è un miglioramento delle condizioni.

Una cosa importante, oltre alla birilubina è fare gli anticorpi— dosaggio IgM e IgG.

Prevenzione, trattamento e controllo

Terapia: riposo a letto, dieta ricca di carboidrati e proteine, evitare alcolici, cibi fritti, insaccati,
somministrare cortisonici, somministrare vitamina B e C, lavaggio delle mani.

Profilassi- con IgG nell’8090 % dei casi, somministrare prima o durante la fase precoce del
periodo di incubazione, risulta efficace nel prevenire la malattia clinica.

Vaccini a virus ucciso (anche bivalente insieme al vaccino HBV— twinrix)

I vaccini inattivati anti-HAV sono raccomandati per tutti i bambini dopo un anno di età e per
gli adulti ad alto rischio, quali viaggiatori nelle regioni endemiche. TD per via IV, uomini che
fanno sesso con altri uomini, militari in missioni umanitarie in zone endemiche, operatori
ecologici.

2 dosi a distanza di 6 mesi.

Virus dell’epatite B : HBV

Si trasmette attraverso il sangue, trasfusioni di sangue, sesso, transplacentare, piercing,
tatuaggi.

È un virus a DNA parzialmente bicatenario,diametro di 42 nm. Peso molecolare di 2x10^6,

ha una simmetria icosaedrica e il mantello. Il genoma è piccolo, circolare a DNA parzialmente
bicatenario costituito da 3200 basi. Sebbene sia un virus a DNA codifica una trascrittasi
inversa e si replica attraverso un intermedio a RNA.

Ha due enzimi importanti: DNA-polimerasi dna-dipendente e una a rna-dipendente. Perche

nella sua replica ha bisogno di un intermedio replicativo a rna.

Dal mantello fuoriesce una glicoproteina — superficiale HBsAg ( antigene dell’epatite B

superficiale).

Sul capside è presente l’ HBcAg, all’interno è presente l’HBeAg.

L’unico di questi antigeni che induce anticorpi protettivi è quello S— HBsAg. Gli altri due non
inducono anticorpi protettivi.

Il genoma codifica per 4 geni: il gene S, il gene C, il gene P, il gene X.

Il gene S codifica per l’antigene S che si puo trovare in 3 forme :

- S codifica per la proteina di superficie gp27 (S)

- Pre S2 +S codifica per la proteina gp36 (M)

- PreS1+PreS2+S codifica per la proteina gp42 (L)

HBs antigene di superficie (HBsAg)

È localizzato nel pericapside ( forme L, M, S)

Presenta 5 determinanti antigienici:

a— gruppo specifico, presente su tutte le particelle virali insieme a d—y oppure w—r—tipo
specifici.

8 genotipi (A—-H) importanti per scopi epidemiologici.

C’è una distribuzione dei genotipi di HBV nel mondo — marcatori epidemiologici. In italia
prevalgono i genotipi A e D.

HBsAg

È l’antigene di superficie, fuoriesce dal mantello. È la proteina d’attacco virale— si attacca

all’epatocita grazie all’antigene S. L’unico antigene che induce anticorpi protettivi. Il gene che
lo codifica viene utilizzato per l’allestimento del vaccini. La sua presenza indica un’infezione
acuta. Se persiste per un tempo superiore ai 6 mesi è un marker di infezione cronica.

Gene C
HBc antigene del core (HBcAg)
Localizzato nel capisce

Non si trova libero nel siero ma nel nucleo degli epatociti; gli anticorpi indotti dall’antigene C
non sono protettivi.

HBeAg — componente minore del virino, si trova libero nel siero, non si assembla in
particelle. Indice di intensa replica virale e infettività. Gli anticorpi indotti dall’antigene non
sono protettivi.

L’antigene E in una persona compare insieme all’S ed è indice di molta infettività del sangue
di una persona.

Gene P (polimerasi)
Codifica per la DNA polimerasi ad attività :

- DNA-polimerasica DNA dipendente

- DNA-polimerasica RNA dipendente (transcrittasi inversa).

Gene X — serve ad amplificare la trascrizione del virus — dare tante particelle virali che
possono infettare tanti epatociti.

Codifica per HBx, transattivatore di:1

- geni cellulari

- Geni virali — HBV e HIV

- HBx complessa l’oncosoppressore p53. L’epatite B puo essere oncogena quando il

gene X si va a legare a p53— ripara i danni del dna. Se il gene x si lega a questa avviene
proliferazione cellulare— carcinoma epatocellulare.

replica— il dna è parzialmente bicatenario, la VAP si lega all’albumina presente sull’epatocita

ed entra dentro— viene denudato l’acido nucleico — si forma un dna bicatenario circolare
che è capace di integrarsi nella cellula. Si forma un intermedio di RNA che deve diventare
DNA— compito svolto dalla DNA-polimerasi RNA-dipendente, poi c’è la fase di
assemblaggio e liberazione. Le 9 particelle virali infetteranno altri epatociti.

Dal punto di vista immunitario tutto dipende dal sistema immune della persona; se è un
soggetto immunodepresso oppure no.

Quindi una volta che è infettato si puo avere un’infezione acuta, un’infezione cronica,
un’infezione con sintomi clinici classici; ci puo essere anche la forma asintomatica e
complicazioni.

Tutto dipende da una parte dalla carica virale, dall’altro dal sistema immunitario della
persona. Dipende da cosa prevale.

Chi distrugge l’epatocita è la risposta che viene attivata dall’infezione del virus sull’epatocita
in quanto attiva l’immunità cellulare mediata che a sua volta ha bisogno dei linfociti T-helper
CD4 che attivano i linfociti T-citotossici — CD8. I CD8 con la loro azione citotossica
riconoscono l’antigene del virus e distruggono l’epatocita dove ci sono altri virus che
infetteranno altri epatociti, la bilirubina responsabile degli occhi gialli, delle urine scure e delle
feci chiare, inoltre le transaminasi aumentano— sono enzimi epatici che stanno
nell’epatocita, se sono nel sangue significa che non funziona il fegato.

Patogenesi

Il virus inizia a replicarsi negli epatociti del fegato entro 3 giorni dalla sua acquisizione, a
fronte di un piccolo effetto citopatico. I sintomi possono passare inosservati per 45 giorni
poiché sono causati dalla risposta immune citotossica. Il periodo d’incubazione dipende
dalla dose infettante, dalla via d’infezione e dall’individuo. L’infezione procede senza
provocare danno epatico o sintomi. Copie del genoma di HBV si integrano nella cromatina
degli epatociti e possono rimanere latenti.

L’accumulo intracellulare delle forme filamentose di HBsAg puo dare danni citopatici a carico
dell’epatocita con il caratteristico aspetto a fondo di bottiglia. Le particelle di HBsAg
continuano ad essere rilasciate nel sangue anche al termine del rilascio di visione e fino alla
risoluzione dell’infezione. Un’individuo è contagioso quando entrambe le componenti HBsAg
e HBeAg del virione sono rilevabili nel sangue.

La CMI e l’infiammazione sono responsabili della sintomatologia e dell’effettiva risoluzione

dell’infezione da HBV con eliminazione dell’epatocita infetto. Una CMI insufficiente
determina una sintomatologia lieve, mancata risoluzione dell’infezione e sviluppo di una
forma di epatite cronica. Il ruolo degli anticorpi è di proteggere dall’infezione iniziale
impedendo l’arrivo del virus al fegato.

In seguito, la quantità in eccesso di HBsAg nel siero va a legarsi agli anticorpi bloccandone
l’azione neutralizzante e limitandone la capacità di risolvere l’infezione. Gli IC formati da
HBsAg e gli anticorpi anti HBsAg contribuiscono allo sviluppo di reazioni di ipersensibilità di
3 tipo, portando a complicazioni come vasculiti, artralgie, rash e danno renale. Il 90% dei
neonati infettati prima del parto diventa portatore cronico. La risoluzione dell’infezione
permette la rigenerazione del parenchima. Le infezioni fulminanti, quelle croniche attive o la
confezione con l’antigene delta possono condurre a danno epatico permanente e a cirrosi.

(non è importante da sapere)

Trasmissione
Si trasmette principalmente attraverso il sangue, il siero e gli essudati. Il virus dell’epatite B è
piu contagioso. Su un millimetro cubo di sangue in un paziente infetto ci sono un miliardo di
virioni.

Il rischio di infezione dopo puntura con ago infetto arriva al 7-30% (HIV: 0.5%)

La trasmissione puo essere parenterale, sessuale e perinatale.

Comportamenti a rischio: piercing, Agopuntura, uso di droghe, tatuaggio, promiscuità

sessuale.

I soggetti a rischio sono i politrasfusi, trapiantati, dializzati, neonati da madre con epatite B,
personale sanitario.

La varichina ha un forte potere disinfettante e neutralizzante — va a bloccare anche il covi in

quanto ha il mantello di natura lipidica.

Su 100 persone che sono infette 90 guariscono, dei 10 che rimangono 1 ha un’alta
percentuale di morire. Dei 9 metà guarisce, una parte diventa asintomatico, i 3-4 che
rimangono, una parte è cronico-persistente e avrà malattia da immunocomplessi. Mentre
l’evoluzione del cronico attivo è il fegato — subisce dei cambiamenti istologici. Dal fegato
normale in una persona che ha un’epatite B o C cronica, c’è una fase che si chiama steatosi
— infiltrazione grassa che porta poi alla fibrosi — l’organo non funziona perche infiammato.
Dopo c’è la cirrosi compensata e quella scompensata. Una piccola percentuale va incontro
ad epatocarcinoma epatocellulare. Il trapianto funzione per il 60 %; il 40 % è destinato alla
morte.

sintomi— l’incubazione dura 6 mesi, poi si ha ittero, urine scure, malessere, anoressia,
nausea, dolore, prurito.

Infezione acuta di HBV

L’epatite acuta si verifica nel circa 90% delle persone infette da HBV. Periodo d’incubazione
da 1-6 mesi con inizio insidioso. I sintomi durante il periodo predromico includono: febbre,
malessere addominale, vomito, brividi. I segni classici conseguenti al danno epatico sono
ittero, urine scure, feci ipocoliche. La guarigione si manifesta con diminuzione della febbre e
ricomparsa dell’appettito.

Epatite B cronica

Si verifica nel 5-9% delle persone infette da HBV. Circa un terzo di queste persone presenta
epatite cronica attiva con danno epatico continuo che porta a sovvertimento dell’arcitettira
epatica, cirrosi, alterata funzionalità o PHC.

Gli altri due terzi presentano epatite cronica persistente che ha come conseguenza poliartrite
nodosa e glomerulonefrite. La forma cronica puo essere diagnosticata solo mediante òa
rilevazione di elevati enzimi epatici all’esame ematochimico, eseguito di routine. Le persone
affette da epatite cronica rappresentano la principale forma di diffusione del virus e sono a
rischio di malattia fulminante in caso di coinfezione con HDV.

Dal punto di vista sierologico si ha incubazione di 6 mesi. Dopodiché c’è un periodo finestra,
compare un primo marker (HBsAg) e insieme compare l’HBeAg. Poi piano piano compare
l’antigene C e l’anticorpo anti-c; poi compare l’anticorpo anti-e.

È positivo solo quando sono presenti anticorpi anti-HBsAg che si ottengono anche con i
vaccini. In una persona vaccinata rispetto alla persona che ha superato la malattia, se si ha
solo l’anticorpo anti-s significa che si è protetti grazie al vaccino. Se invece si guarisce dalla
malattia ha sia l’anti s ma puo avere anche anticorpi antiHBc e antiHBe.

Terapia
Il 90 % che ha la forma acuta non deve fare nessuna terapia in quanto non c’è una terapia
per la forma acuta.

Per le forme croniche IFN-a; LAMIVUDINA; Vanno a bloccare enzima DNApolimerasi RNA
dipendente.

ADEFOVIR, DIPIVOXIL, FANCICLOVIR. Vanno ad agire sulla trascrittasi inversa.

prevenzione— misure comportamentali quali evitare comportamenti a rischio, prevenzione

de rischio professionale e VACCINO; HBIG— immonoglobuline anti-HBV.

Il vaccino è disponibile dal 1982, obbligatorio dal 1991, costituito da HBsAg ricombinante; è
monovalente somministrati ai tempi 0, +1, +6 mesi)

- ENGERIX-B

- RECOMBIVAX HB (Merck)— bivalente + vaccino inattivato anti HAV (tWINRIX)

La vaccinazione è raccomandata ai neonati, ai bambini e alle persone ad alto rischio. La

vaccinazione è utile anche dopo il contagio, per i bambini nati da madri HBsAg positive e per
le persone che sono infettate accidentalmente per contatto pertanto o attraverso il contatto
delle mucose con sangue o secrezioni di persone HBsAg-positive. L’immunizzazione delle
madri dovrebbe ridurre l’incidenza di trasmissione a neonati e bambini, riducendo anche il
numero dei portatori cronici di HBV.

La profilassi dell’epatite cronica da HBV puo ridurre l’incidenza di carcinoma epatocellulare.

I vaccini piu recenti sono stati ottenuti utilizzando tecniche di ingegneria genetica che
prevedono l’inserimento nel lievito Saccharomyces cerevisiae di un plasmide contenete il
gene S per HBsAg. La proteina s autoassembla in particelle con aumento
dell’immunogenicità ed è somministrato con allume. Il ciclo di vaccinazione prevede una
serie di 3 iniezioni al giorno 0, la seconda dopo 1 mese e la terza dopo 6 mesi dalla prima.

Gli adiuvanti possono essere fastidiosi per chi li assume.

Il 5-10 % delle persone non risponde alla vaccinazione con adeguati titoli anticorpali per
cause genetiche, immunosoppressione, malattie croniche concomitanti. Sembra comunque
che siano protetti dalla cronicizzazione.

Profilassi post-esposizione— vaccino + HBIG

In neonati da madri HBsAg positive. In soggetti venuti a contatto con materiale infetto. Entro
1 settima dalla esposizione, in sedi separate.

Virus dell’epatite C (HCV)

Virus identificato nell’89. Appartiene alla famiglia dei flavivirus e al genere Hepacivirus. È
lineare ad elica singola e a polarità negativa.

Presenta un mantello e un diametro di 50-70 nm.

Grazie ai nuovi farmaci i cronici si sono fortemente ridotti. È una malattia molto pericolosa in
quando su 100 infetti ne guariscono solo 15. Gli altri 85 sono cronici.

Dal mantello fuoriesce la glicoproteina E2: VAP.

L’RNA polimerasi RNA-dipendente è particolarmente incline a generare errori e determina

mutazioni nei geni per le glicoproteine e in altri geni; tale fenomeno è alla base della
variabilità antigenica. Ci sono 7 genotipi. I piu diffusi sono 1a e 1b. Questi genotipi non erano
suscettibili ai farmaci iniziali; oggi si.

I 7 genotipi sono ben caratterizzati (GT) definiti come GT 1-7 identificati in tutto il mondo.
Questi genotipi possono differire di oltre diverse strategie di trattamento. All’interno di questi
genotipi, potrebbe esserci un’ulteriore divisione in sottotipi, che è meglio dimostrato in HCV
GT 1a e GT 1b. La distribuzione geografica dei genotipi varia in base alla regione.

- GT1 è il genotipo piu osservato in tutto il mondo (che rappresenta il 46% dei casi) e il
genotipo piu comune in nord america.

- GT3 è rappresenta il 30 % dei casi osservati ed è piu diffusa nell’Asia meridionale.

- GT2 e GT 6 si trovano piu comunemente in Asia orientale.

- GT4 si trova principalmente in Nord Africa e Medio Oriente.

- GT5 rappresenta meno dell’1 % dei casi, principalmente in Sudafrica.

Ha il genotipo, il tipo e il sottotipo. I sottotipi sono chiamati anche Quasispecie. All’interno

del virus si creano delle varianti. In un singolo soggetto con infezione primaria predomina
una popolazione di virus omogenea dal punto di vista genetico ma, sotto la pressione della
risposta immunitaria dell’ospite, puo modificarsi nel corso del tempo, portando
all’emergenza di una o piu sottopopolazioni virali, che a seguito della modificazione genetica
abbiano ottenuto un vantaggio in termini di sopravvivenza della specie.
La conseguenza dell’eterogeneità genica dell’HCV e della sua capacità di mutazione
genetica _(e quindi fenotipica) sono alla base:

- della frequente cronicizzazione dell’infezione. Il virus sfugge al sistema immunitario

dell’ospite.

- Della possibile reinfezione anche con ceppi virali di diverso genotipo

- Della nn soddisfacente efficacia della terapia con IFN

- Della difficoltà di allestimento di un vaccino

Patogenesi
La capacità dell’HCV di rimanere associato alla cellula ospite e di evitarne la morte
promuove l’infezione persistente, tuttavia è successivamente causa di epatopatia. La
risposta immunitaria cellula-mediata è responsabile sia della risoluzione dell’infezione sia del
danno tissutale. La risposta umorale non è protettiva. 10 alla 12 particelle al giorno possono
essere prodotte in soggetti infetti cronici, potenzialmente asintomatici. Il virus ha la capacità
di eludere la risposta immune, evadere l’azione dell’interferone e la sua variabilità antigienica
aiuta a stabilire una infezione cronica.

Le risposte CMI sono necessarie per risolvere l’infezione, ma possono anche originare in un
danno tissutale. Gli anticorpi anti-HCV non sono protettivi. L’infezione cronica puo esaurire i
linfociti CTL CD8+ e impedire che la loro azione risolva l’infezione. L’estensione
dell’infiltrazione linfocitaria, dell’infiammazione, della fibrosi portale e periportale e della
necrosi lobulare alla biopsia epatica puo essere utilizzata per valutare il grado di gravità della
malattia. inoltre, le citochine dell’infiammazione e i continui processi riparativi del fegato e
l’induzione della crescita cellulare che si verificano durante l’infezione cronica da HCV siano
fattori predisponenti allo sviluppo di carcinoma epatocellulare.

epidemiologia: HCV diffuso in tutto il mondo. Circa il 3% della popolazione mondiale ha una
infezione cronica. Circa l’1-2% della popolazione residente in Europa occidentale e nel Nord
America si ritiene che sia portatore cronico di HCV.

Il 90% dei pazienti aid è infettata da HCV.

La fascia di età piu esposta è tra 30 e i 49 anni.

L’alta incidenza di infezioni asintomatiche promuove la diffusione nella popolazione.

Modalità di trasmissione
Via parenterale: sangue infetto; altre vie possibili sono trasmissione sessuale, trasmissione
verticale, trasmissione ospedaliera (attraverso una colonscopia, durante una dialisi, durante
un intervento chirurgico etc).

La prevalenza di HCV in individui nati tra il 1945 ed il 1965 (figli del baby boom) è circa 6
volte maggiore di quella del resto della popolazione.

sangue— oggi 1 caso su 100.000 unità di sangue trasfuso. Ma: chiunque abbia ricevuto una
trasfusione di sangue prima del 1992, anche se non ha alcun sintomo o segno clinico di
malattia, dovrebbe eseguire il test per la ricerca dell’infezione da HCV.

- tossicodipendenza per droghe IV

- Esposizione professionale

Rischio relativo

- HBV è trasmesso nel 30 % delle esposizioni

- HCV nel 3% .

- HIV dello 0.3

L’alta incidenza di infezioni croniche asintomatiche promuove la diffusione del virus nella
popolazione.

Trasmissione parenterale inapparente— strumenti chirurgici non sterilizzati.

Dentista 15%. Agopuntura, est etista, barbiere, tatuaggi, piercing, oggetti taglienti o abrasivi
— rasoi, lamette, spazzolini da denti.

Clinica

l’HCV puo causare differenti patologie:

a) epatite acuta con risoluzione dell’infezione e guarigione (15% dei casi)

b) Infezione cronica 85%

Infezione cronica persistente 70%

Rapida progressione a cirrosi 15%

È possibile rilevare la viremia entro 1-3 settimane da una trasfusione di sangue contaminato
da HCV. Tale viremia dura 4-6 mesi nelle persone con infezione acuta e oltre 10 anni in quelle
con infezione persistente.

La maggior parte delle infezioni è asintomatica

Epatite acuta — periodo di incubazione 14 gg-4 mesi. Nel periodo pre-itterico si hanno
sintomi aspecifici come affaticamento cronico, mancanza d’appetito, nausea, dolore epatico.
Dura pochi giorni. Nel periodo itterico compare l’ittero a livello della cute e delle sclere.
Colore scuro delle urine, tendono a scomparire i sintomi della fase pre-itterica, aumento delle
transaminasi. Tale fase ha una durata di 2-4 settimane, periodo di convalescenza— la
malattia evolve favorevolmente, riduzione delle transaminasi fino alla normalità.

L’infezione acuta si risolve in circa 6 mesi, altrimenti si ha un’epatite cronica.

Epatite fulminante — raramente l’infiammazione è molto violenta da provocare in breve

tempo la distruzione dell’organo con compromissione delle attività metaboliche del fegato.

La mortalità è elevata, l’unica possibilità di guarigione è costituita dal trapianto di fegato.

Epatite cronica —infiammazione permanente del fegato, provocata dalla persistenza del
virus (10-15 anni) e in cirrosi dopo 20 anni, in carcinoma dopo 30 anni. Le transaminasi sono
levate per piu di 6 mesi. La forma cronica è del tutto asintomatica, per cui il riscontro spesso
avviene in modo casuale— esami del sangue eseguiti per altri motivi.

La conferma è grazie ad un ago-biopsia del fegato che consente analisi istologica del
tessuto epatico

Epatite cronica persistente — danno epatico modesto scarsamente progressivo — si

aggrava con il passare del tempo. Puo andare incontri a guarigione spontanea con il passare
degli anni.

Epatite cronica attiva— il danno è piu intenso progressivo e con scarsissima tendenza alla
guarigione spontanea.

I cronici sono uomo che fa sesso con altro uomo e tossico dipendente.

Indicatori del rischio di progressione della epatite cronica da HCV

- fattori virali

- Fattori dell’ospite — età al momento dell’infezione

- Durata dell’infezione

- Sesso

- CoInfezione da HBV e HIV

Diagnosi — si fa un prelievo di sangue e si vedono gli anticorpi. La conferma avviene tramite

un test RIBA e successivamente la PCR. Per vedere il fegato a che stadio è si fa fibroscan.
Ecografia epatica per vedere se è ingrossato.

Prevenzione, trattamento e controllo

Epatite acuta: riposo a letto, dieta adeguata, alimentazione ipercalorica (ricca di zuccheri) e
di proteine e povera in lipidi.

Sospensione dei farmaci, alcolici, pillola. Per l’epatite fulminante compensare le funzioni
metaboliche che il fegato non riesce ad esercitare.

La forma fulminante ha una mortalità elevata dell’80% e con il trapianto di fegato la

sopravvivenza è del 60%.

Terapia epatite c cronica — per la terapia è fondamentale determinare il genotipo e la

quantità di genomi virali nel sangue.

- IFN-alfa pegilato (cioe coniugato glicol polietilenico, PEG)

- Ribavirina

Questi farmaci venivano presi per un anno. Ma non tutte le persone rispondevano— questa
combinazione ha prodotto tassi di risposta virologica (SVR)_ mediocri sostenuti dal 40% al
50% ed è stata accompagnata da una serie di effetti avversi intollerabili, come anemia
emolitica, sintomi similinfluenzali e disturbi psichiatrici.

Nel 2011 è arrivata una svolta terapeutica con l’approvazione di due DAA orali : boceprevir e
telaprevir. Questi agenti sono stati usati in combinazione con PEG-INF piu RBV per pazienti
con GT1 e hanno aumentato i tassi di SVR fino al 70%. Tuttavia questi farmaci venivano
forniti con regimi di dosaggio ingombranti, rigidi requisiti dietetici e profili avversi sfavorevoli.
Alla fine del 2013 si è verificato un cambio di paradigma con l’approvazione di simeprevir e
sfosbuvir a poche settimane l’una dall’altra. Questi agenti sono stati i primi trattamenti orali
una volta al giorno che sono stati ben tollerati e sono stati in grado di produrre tassi di SVR
superiori al 90% insieme o in combinazione con PEG-INF piu RBV in genotipi selezionati.
Dopo l’approvazione di ulteriori farmaci DAA, i trattamenti che non usano INF sono diventati
disponibili per tutti i genotipi HCV. Numerosi regimi orali ben tollerati sono ora usati per il
trattamento di pz con vari genotipi di HCV.

Retrovirus

HIV— causa AIDS, coinvolge linfociti T e macrofagi.

Caratteristiche generali:

- forma sferica

- 2 copie di RNA a polarità positiva

- Presenza di mantello

- Diametro di 80 -120 nm

- Virus a RNA

- Simmetria cubica

Presenza di

- una trascrittasi inversa

- Una integrasi

- Due RNA di trasferimento cellulari ( t-RNA)— si associano a ciascuna copia di genoma

mediante appaiamento di basi e vengono utilizzati come primer della trascrittasi inversa.

I retrovirus

- codificano per un DNA polimeri RNA-dipendente o trascrittasi inversa

- Si replicano attraverso un intermedio a DNA ( provirus)

familia: Retroviridiae

Sottofamiglie

1. Oncovirinae

2. Lentivirinae (HIV-1 ovunque, HIV-2 in india e in Africa)

3. spumavirinae

Genoma HIV-1

Due filamenti singoli di RNA, polarità positiva, 9.7 Kb. Sequenze geniche con piu schemi di
lettura aperti (open Reading frame)

Proteine strutturali— presenta 3 geni strutturali: gag, pol, env

- gag— proteine del capside ( p24), nucleo capside (p9, p7), matrice (p17)

- Pol — enzimi virali ( trascrittasi inversa, RNAasi, integrasi, proteasi) p51, p66, p33.

- Env — proteine dell’envelope gp 120 (VAP), gp41 (proteina di fusione)

P24 è il primo marker dell’HIV, che compare dopo 2 mesi dal contatto.

PROTEINE REGOLATORIE

- tat — proteina transregolatrice, amplifica la trascrizione

- rev— regola il trasporto di mRNA virale nel citoplasma

- Nef— riduce l’espressione del gene

PROTEINE ACCESSORIE

Importanti per l’infettività del virus (VIF, VPU VPR)

- vif — promuove assemblaggio e maturazione

- Vpu riduce l’espressione di CD4 e facilita il rilascio del virus

- Vpr trasporta il cena nel nucleo.

CELLULE BERSAGLIO — ingresso e penatrazione

Cellule del sistema immunitario con recettore CD4 : linfociti t Helper , monoliti (sangue),
macrofagi (polmoni), cellule follicolari dendritiche (linfonodi) e cellule della microglia (SNC).

REPLICA HIV

1. Attacco — legame gp120 a CD4+ 2° recettore

2. fusione— dal mantello con la membrana cellulare, grazie al gp41

3. denudamento— il virus si libera dal capside

4. Rilascio del genoma nel citoplasma— trascrittasi inversa da RNA a DNA, DNA
trasportato nel nucleo e integrato, trascritto e tradotto. La RT utilizza il tRNA del virione
come primer e sintetizza un filamento di DNA a polarità negativa.

La RT agisce anche da ribonucleici H degradando l’RNA

La RT poi sintetizza la molecola di DNA a polarità positiva complementare (cDNA)

Durante la sintesi del DNA, le sequenze poste ad entrambe le estremità del genoma (U3 e
U5) si replicano e si legano alle LTR ad entrambe le estremità.

Questo processo crea sequenze necessarie per l’integrazione e sequenze enhancer e

promoter per la regolazione della trascrizione. La copia di DNA del genoma ha dimensioni
maggiori dell’RNA originale.

La RT commette facilmente degli errori che rendono instabile geneticamente il virus.

Il cDNA a doppio filamento migra nel nucleo e si integra nel genoma della cellula ospite
mediante l’integrasi. Una volta integrato, il DNA virale viene trascritto come un gene cellulare
ad opera dell’RNA pol di tipo II della cellula ospite.

La trascrizione del genoma permette di produrre diversi mRNA contenenti le sequenze dei
geni gag, pol, env.

La replica di HIV è regolata dai prodotti di 6 accessori ( tat, rev, nef, vif, vpu, vpr)

5. Formazione di proteine precoci e proteine tardive — poliproteina assemblata, tagliata e

liberata per gemmazione.

Quando la trascrittasi inversa trascrive fa un errore—- il virus esce con un genoma

diverso( questo accade per tutti i virus)—- variabilità genetica elevata e difficoltà a trovare un
vaccino. Il gp120 ha elevata variabilità antigenica.

Meccanismo di replica di HIV 1

Retrotrascrizione — sintesi DNA per trascritta inversa da RNA

Degradazione dell’RNA da parte della RNAsi H

Sintesi del secondo filamento di DNA da primo filamento

Migrazione del cDNA nel nucleo.

integrazione— scissione del DNA ospite e DNA virale in un punto preciso, inserimento nel
genoma del DNA complementare

Latenza ( 1/1000 linfociti CD4 esprime RNA virale, 1/100 linfociti CD4 esprime DNA virale).

Meccanismo di replica di HIV II

Sinterizzazione del virus (replica virale)

Trascrizione e processazione dell’RNA

Sintesi proteica

Taglio (proteasi) e glicosilazione delle proteine

Assemblaggio del virus

Rilascio del virus

Maturazione

SIEROPOSITIVITA

Si definisce sieropositiva una persona che, venendo a contatto con il virus, dopo 2 mesi
esegue test di laboratorio dove si cerca l’antigene p24 nel sangue, viene effettuato il test
ELISA (test immunoenzimatico). Se il test è positivo non si dice niente alla persona, ma solo
di fare sesso sicuro e di non fare donazioni di sangue. Dopo due mesi si effettua un altro test
dove si cercano gli antigeni anti-p24, anti-gp120 e anti-gp41. Se il soggetto è positivo non si
dice ma si effettua con lo stesso sangue o con un terzo prelievo un test di elettroforesi. Se
anche questo test è positivo come i 2 precedenti, la persona è sieropositiva, e cioè non
malata ma infetta. Quindi i requisiti per la sieropositività sono 3:

- si cerca l’antigene della proteina p24 dopo 2 mesi dal contatto

- Dopo 2 mesi si cercano gli anticorpi ( anti-p24, anti-gp120, anti-gp41)

- Si effettua una migrazione elettroforesi del siero

Un paziente sieropositivo viene seguito andando a controllare nel tempo i livelli di CD4, in un
soggetto immunocompentente sono 1100 per millimetro cubo di sangue.

Decorso dell’infezione a malattia

Infezione acuta — 1100 CD4 per mm3 di sangue—- latenza clinica mano a mano che
scendono i CD4 (da 1 a 10 anni). Quando i CD4 sono 600-800 i pazienti sono in LAS/PGL
(linfoadenopatia: linfonodi ingrossati sulle stazioni inguinale, cervicale e ascellare)—- fase
ARC( complesso AIDS con CD4 400)— fase di IDS conclamato con CD4 150-200, fase
irreversibile.

Sarcoma di Kaposi — tumore della cute e polmonite da pneumocisti Jirolecii— fungo

Ci deve essere una storia del paziente dietro alla malattia dell’AIDS.

Trasmissione

- via ematica

- Via sessuale

- Via verticale madre-feto

- Tramite trasfusioni

- Livelli infettivi dei fluidi biologici

- Sangue 100%, sperma 75, secrezioni vaginali 50%, saliva, sudore, lacrime 1%

Clinica

1. Fase LAS — linfoadenopatia. Sintomi: mononucleosi, influenza, linfonodi ingrossati,

sudorazione notturna, affaticamento, soggetto anergico— non risponde ad alcuno
stimolo immunitario, diarrea e calo ponderale del 10%.

2. Fase ARC (complesso AIDS correlato)— incubazione 3-6 settimane. sintomi— febbre,
calo ponderale 20%, diarrea, disordini immunologici, disappetenza e piastrinopenia.

3. Fase AIDS conclamato . Gli emisferi cerebrali si raggrinziscono ( pazzia, demenza) fase in
cui si trasmette il virus, sindrome da indebolimento. Il paziente diventa terreno di coltura
per virus, batteri e funghi. Il paziente muore per infezioni opportunistiche — toxoplasmosi
cerebrale, esofagite da candida, virali, batteriche.

4. Nell’ultima fase non si hanno piu denti a causa di infezioni peridonatali, criptosporidum
con diarrea, EBV, tubercolosi

Terapia HAART — si inizia quando CD4 è minore di 350 e concentrazione plasmatica di HIV
superiore 100.000 copie per ml.

Secondo le ultime linee guida si tende ad iniziare molto presto la terapia — appena viene
identificata l’infezione nel paziente, in modo da instaurare una terapia individualizzata anche
sulla base di segni clinici di malattia riconducibili ad infezioni da HIV della compliance, della
tossicità delle resistenze ecc.

I farmaci antivirali limitano la progressione della malattia. I vaccini per prevenire ed il

trattamento sono in fase di trial clinici

sicurezza— sesso monogamo aiuta a limitare la diffusione

Uso di aghi sterili monouso

Screening del sangue per trasfusioni, organi trapianti, fattori della coagulazione usati per
emofiliaci.

Herpesvirus
Ci sono 8 tipi di Herpes che appartengono a 3 sottogeneri che sono 3 sottofamiglie— alfa,
gamma e beta.

HHV-1— di tipo labiale

HHV2—di tipo sessuale

HHV3—virus della varicella zoster

HHV4 —virus di Epstein-Barr— mononucleosi

HHV5—- cytomegalo virus

HHV6—Human herpes virus 6

HHV7—Human herpes virus 7

HHV8— Kaposi’s Sarcoma-associated Herpes Virus (KSV)

Le principali vie di trasmissione sono fluidi biologici e saliva.

Gli Herpesvirus hanno:

- genoma : DNA bicatenario lineare.

- Simmetria icosadeltaedrica

- Capside con 162 capsomeri

- Presenza del mantello

- Presenza del tegumento —materiale amorfo tra capisce ed envelope contenente enzimi
virali.

- Diametro di 180-200 nm

- È inattivato da etere e cloroformio.

- Al microscopio sono visibili inclusioni intracellulari nella cellula infetta.

Il genoma codifica per una DNA polimerasi DNA dipendente che promuove la replica virale.

La replica è nucleare.

Il virus gemma dalla membrana nucleare e viene liberato per esocitosi.

Gli HSV causano infezioni litiche (nelle cellule mucoepiteliali), persistenti, latenti e per l’EBV,
immortalizzanti. Sono ubiquitari, la CMI è richiesta per la ris.

Le infezioni latenti sono caratterizzate da una infezione primaria, da una latenza e da una
riattivazione. La riattivazione si ha in seguito all’abbassamento dell’immunità cellulare.

Replicazione
recettore— eparansolfato (proteoglicano)

Antirecettore (VAP): glicoproteine virali di attacco: gB, gC, gD, gE/gl.

Trasmissione
HSV-1 e 2 inizialmente infettano e replicano in cellule mucoepiteliali e fibroblasti, provocano
malattia nel sito d’infezione, (infezione mitica) e stabiliscono poi una infezione latente nei
neuroni che innervano tali cellule.

L’infezione interessa di solito (ma non esclusivamente..):

- le parti alte del corpo se HSV-1

- Le parti basse de corpo se HSV-2

Si guarisce dal virus ma questo non va via. Inizia penetrando attraverso lesioni della cute e
membrane mucose. Il virus si riproduce alla base della lesione ed infetta i neuroni innervanti
raggiungendo per trasporto assonale retrogrado il ganglio.

- gangli del trigemino per l’HSV-1

- Gangli sacrali per HSV-2

Dove il virus rimane in forma episomale nel nucleo.

I linfociti TCD8 e l’IFN-gamma sono importanti per mantenere HSV nello stato di latenza. In
seguito a riattivazione il virus torna al sito di infezione primaria, determinando una infezione
che puo essere inapparente o puo manifestarsi con lesioni vescicolari. Il liquido vescicolare
contiene virioni infettanti.

La riattivazione puo essere causata da stress emozionali, stress fisico, traumi, febbre, ciclo
mestruale, esposizione alla luce solare, cibi speziati etc. In questo caso il virus migra a
ritroso lungo il nervo, causando lesioni a livello cutaneo o mucoso, ogni volta nello stesso
sito.

La riattivazione è solitamente meno grave e di minore durata rispetto agli episodi primari,
grazie alla memoria immunitaria (umorale).

Soggetti a rischio di contrarre infezioni da HSV

- molto comune in bambini (HSV-1)

- Persone attive sessualmente (HSV-2)

- Rischio professionale: medici, infermieri, dentisti, ginecologi, persone a contatto con

secrezioni orali e genitali (patereccio erpetico).

- Immunodepressi e neonati per infezione disseminata.

Manifestazioni cliniche delle infezioni da HSV-1

Infezioni primarie: vescicole trasparenti con base eritematosa, (goccia di rugiada su un

petalo di rosa) che si trasformano in pustole, in ulcere, che infine si ricoprono in croste.

- herpes labiale

- Stomatite

- Faringite erpetica

- Gengivostomatite primaria

- Cheratogongiuntivite erpetica

- Eczema erpetico

- Herpes gladiatore

- Encefalite erpetica

- Herpes neonatale.

Le fasi dell’herpes labiale

- 1e 2 giorno— fase prodromica (formicolio)

- 2 e 3 giorno — fase dell’eritema (prurito e arrossamento)

- 4 giorno “fase delle vescicole” — comparsa di vescicole acquose

- 5 e 6 giorno “fase ulcerosa” — rottura delle vescicole

- 8 e 10 giorno “fase della crosta” — inizio del processo di guarigione.

Gengivostomatite primaria o herpes labiale — bambini di 6 mesi-3 anni. Cominciano come

vescicole chiare che si trasformano rapidamente in ulcere. Le vescicole sono distribuite
intorno alla bocca fino a coinvolgere il palato, la faringe, le gengive, la mucosa boccale e la
lingua. Latenza nel ganglio del trigemino. Le ricorrenze sono meno gravi e di durata minore
rispetto agli episodi primari.

Lesioni erpetiche primarie (HSV-1)

Cheratite erpetica con ulcere corneali o vescicole palpebrali. Quasi sempre limitata ad un
solo occhio. Puo dare episodi ricorrenti causando cicatrici permanenti, danno corneale e
cecità.

Patereccio erpetico— infezione delle dita, eczema erpetico

herpes gladiatorum — infezione del corpo.

L’herpes genitale puo essere causato da HSV-1 o HSV2

Nei maschi lesioni sul glande o su tutto il pene.

Nelle femmine: vulva, vagina, cervice, area perianale.

sintomi: le lesioni sono molto dolorose, possono essere accompagnate da febbre, mal di
testa, malessere, adeniti inguinali, perdite vaginali, il sesso anale puo causare proctiti,
latenza nei gangli sacrali.

Le riattivazioni sono ogni 2-3 settimane.

Per ogni malattia sessuale ogni terapia che va fatta per uno va sempre fatta al partner.

La sieropositività verso HSV-2 è correlata con l’aumento della attività sessuale.

lìHSV-2 è associato da un punto di vista siero-epidemiologico con il cancro della cervice

(come cofattore per gli HPV).

Altre infezioni da Herpesvirus

Encefalite erpetica (HSV-1)

Malattia febbrile acuta. Le lesioni sono limitate ad un solo lobo temporale. Elevato indice di
mortalità.

Meningite HSV-2
Dopo 10 giorni dall’infezione primaria, febbre elevata, rigidità nucale, mal di testa, fotofobia,
nausea.

Herpes neonatale (soprattutto HSV-2) — il neonato si infetta per via transplacentare,

perinatale. Disseminazione del virus al fegato, polmoni e SNC, in alcuni casi l’infezione è
letale.

Terapia e profilassi

Come terapia si usa lo Zovirax o Aciclovir

HSV-3 virus della varicella zoster (VZV)

Caratterizzata dai 5 stadi, che sono asincroni. Quando la malattia non c’è piu ha stadi
sincroni.

Patogenesi — la trasmissione avviene attraverso inalazione, vie respiratorie.

l’infezione primaria inizia con l’infezione a livello delle tonsille e della mucosa del tratto
respiratorio, il sistema linfatico, viremia SRE.

Dopo 11-13 gg la seconda viremia, infezioni dei linfociti T, che trasferiscono il virus alle
cellule epiteliali cutanee.

Trasmissione cellula-cellula. A livello cutaneo causa un rash: macula, papula, vescicola,

pustola, crosta, le manifestazioni sono asincrone. Febbre e sintomi sistemici si
accompagnano al rash.

O per via orofecale, o respiratoria o sessuale c’è sempre una localizzazione a livello dei
linfonodi regionali. Se è sessuale i linfonodi inguinali si gonfiano. Se è via respiratoria i
linfonodi cervicali si gonfiano. Se è orofecale i linfonodi intestinali. Dalle vie respiratorie,
passano ai linfonodi e dai linfonodi passano al sangue— viremia. Dopo il sangue infettano i
linfociti T. Poi si hanno le 5 manifestazioni. Quando sta nella cute è latente nei neuroni.

Dopo l’infezione primaria il virus entra in latenza nelle radici dei gangli dorsali e dei nervi
cranici. Riattivazione, migrazione dei gangli alla cute—- zoster—- questo danneggia i neuroni
e puo esitare nella comparsa di nevralgia post-erpetica molto dolorosa.

l’IFN-alfa, le risposte protettive stimolare dall’IFN e le cellule T e NK limitano la diffusione dei

virus nei tessuti ma gli anticorpi limitano la diffusione della viremia di VZV.

La CMI è importante per limitare la progressione e la risoluzione della malattia, in assenza di

CMI il virus causa disseminazioni — polmoni, fegato, cervello.

La varicella si manifesta con prime vescicole a livello della nuca e poi passa su tutto il corpo.

L’infezione primaria acuta è la varicella. La riattivazione causa l’herpes zoster (fuoco di

s.Antonio) nei dermatomeri innervati.

epidemiologia— è una delle 5 malattie esantematiche infantili insieme a Morbillo, Rosolia,

quinta malattia (Parvovirus B19) 6 malattia o roseola infantum (Herpes tipo 6 e 7).

Il virus è molto contagioso, il 90% circa delle persone hanno contratto l’infezione in casa tra i
famigliari suscettibili. La malattia ha la trasmissione per via respiratorio o mediante contatto
con vescicole cutanee. I pazienti sono contagiosi prima e durante la comparsa dei sintomi.

Il 10-20 % delle persone infettate dal VZV sviluppa lo zoster, maggiore incidenza
all’aumentare del’età. Lo zoster puo essere una sorgente d’infezione di varicella in persone
non immuni come i bambini.

Soggetti a rischio
Personale sanitario, maestri insegnanti, personale di scuole e asili. Residenti in case di cura,
soggetti che vivono in ambienti chiusi— carcerati, personale di sorveglianza, militari etc.

Clinica

Periodo d’incubazione 10-14 gg.

La varicella è caratterizzata da febbre e da eritema maculo-papulare-vescicola-pustola-

crosta. In un paziente con varicella si possono osservare tutti gli stati delle lesioni. Il rash è
concentrato nella regione del tronco e a livello della testa. Il rash sulla testa è
patognomonico. Le lesioni causano prurito e inducono il paziente a grattarsi, con possibile
infezione batterica e formazione di cicatrici.

L’infezione primaria negli adulti è pu grave di quella dei bambini. La polmonite interstiziale si
puo verificare nel 20-30% dei pazienti adulti. La polmonite deriva dalle reazioni infiammatorie
a livello del sito primario di infezione.

L’herpes zoster è una ricorrenza di una infezione latente acquisita in precedenza dal
paziente. Si manifesta con un dolore acuto nelle aree innervate, precede la comparsa di una
lesione simile a quella della varicella. L’eritema è limitato a un dermatomero.

Lesione maculo-papulare con base eritematosa, vescicole.

Una complicazione è la nevralgia posterpetica che persiste per mesi/anni, si verifica nel 30%
dei pazienti con età maggiore ai 65 anni che hanno sviluppato lo zoster. Un’altra
complicazione è lo zoster oftalmico.

Trattamento

Nei bambini con varicella non si effettua terapia.

In adulti o pazienti ID con VZV— terapia con aciclovir, famciclovir, valaciclovir.

Uso di VZIG (immunoglobuline vs varicella-zoster, entro 4 giorni dall’inizio dell’esposizione)

analgesici, anestetici locali danno sollievo dalla nevralgia posterpetica che segue lo zoster.

Uso di vaccino Oka— a virus vivo attenuato.

Se il virus passa la placenta di una donna incinta è necessario dare subito immunoglobuline
per cercare di bloccare l’infezione.

Virus di Epstein-Barr
EBV causa

- mononucleosi

- Linfoma di Burkitt

- Linfoma di Hodgkin

- Carcinoma nasofaringeo

- Leucoplachia orale capelluta si osserva nei soggetti HIV positivi che hanno sotto la lingua
una specie di tante scaglie — rasposa.

EBV

Appartiene ai gammaherpesvirus, diametro 180 -200 nm, codifica per 70 proteine espresse o
meno a seconda dei differenti tipi di infezioni.

Il virus si lega a un recettore che è presente sui linfociti B —Questa cellula viene infettata dal
virus . Il virus ha dei recettori sui linfocitiB, sull’orofaringe e sul naso-faringe. Quando il virus
infetta le cellule puo instaurare 3 tipi di rapporti :

A) il virus si puo replicare in linfociti B o nelle cellule epiteliali permissive per la replicazione
di EBV e produrre virus — infezioni di tipo replicativo litico.
B) Il virus puo causare infezione latente nei linfociti B — semi-permissive in presenza di
linfociti T competenti - infezione latente
C) Il virus puo stimolare e immortalizzare i linfociti B

Se trova una cellula non permissiva viene trasformata e resa tumorale dal virus.

VCA—antigene virale del capside —antigene di membrana. Stimolano anticorpi IgG e IgM.
Se troviamo IgM c’è infezione acuta. IgG infezione cronica.

Il virus causa la mononucleosi che è una risposta immune iperreattiva — invece puo causare
malattie negli immunodepressi dove manca una risposta immunitaria efficace— puo causare
2 malattie: marker dell’HIV — la lingua si screpola : leucoplachia orale capelluta.

Il virus normalmente sta nella saliva e normalmente attraverso il bacio passa ad un’altra
persona; poi infetta i linfociti B e le cellule epiteliali dell’orofaringe. Entra in queste cellule,
prolifera nelle cellule. Dopodiché passa nel sangue e va a localizzarsi a livello del fegato o
della milza. Chi soffre di mononucleosi c’è un’epatosplenomegalia — si gonfiava sia la milza
che il fegato; si ingrossano i linfonodi e c’è un’attivazione dei linfociti T per rispondere
all’infezione dei linfociti B. Si osserva una stanchezza cronica, astenia, anoressia e si osserva
che milza e fegato venivano tumefatti. L’attivazione dei linfociti T portava ad un cambiamento
della forma del linfociti T— assumevano un aspetto particolare; facendo uno striscio di
sangue si osservavano le cellule di Downey. In piu il primo elemento che si osserva in una
persona che ha la mononucleosi è una faringite essudativa.

Epidemiologia dell’EBV
Mononucleosi infettiva: trasmissione attraverso la saliva, contatti stretti (malattia del bacio) o
tramite spazzolini, bicchieri contaminati. Nel bambino Linfoma di Burkitt: cofattori malaria,
predisposizione genetica e attivazione di oncogeni tumorali. Non basta solo il virus.

- carcinoma nasofaringeo — predisposizione genetica e alimentazione in Cina

- Leucoplachia orale capelluta — trapiantati malati di AIDS sono ad alto rischio

Clinica
Mononucleosi infettiva

Periodo d’incubazione 30-40 gg. Bambini (decorre in maniera subclinica), adolescenti e

adulti.

Le manifestazioni principali sono febbre alta, malessere, faringite essudativa,

linfoadenopatia, splenomegalia, affaticamento. Disordini neurologici, apatomegalia,
ostruzione laringea, rottura della milza per affaticamento o incidente stradale. Se si toglie la
milza c’è bisogno della vaccinazione per tutti i batteri con la capsula, che sono fortemente
gravi per queste persone. La milza è un organo linfoide secondario.

Complicazioni neurologiche—- meningoencefalite asettica, sindrome di Guililan Barrè—

demielinizzazione dei neuroni .

I 5 segni tipici sono

- febbre

- linfoadenopatia/ spatosplenomegalia,

- Malessere e affaticamento

- faringite

- virus nella saliva.

Linfoma di Burkitt (linfoma endemico)

Tumore dei ragazzi africani in aree malariche. Le cellule tumorali presentano sequenze di
DNA ed esprimono Ag virali come l’EBNA1.

Concause sono: traslocazione cromosomiale. Soprattutto i cromosomi 8 e 14 determinano

l’attivazione dell’oncogene cMyc sito sul cromosoma. Nel linfoma di Burkitt le cellule
tumorali sono di origine linfocitaria.

Carcinoma rinofaringeo in Cina —leucoplakia orale capelluta. Sono lesioni della bocca, è
un’infezione opportunistica, in pazienti con AIDS. Nel carcinoma rinofaringeo, le cellule
tumorali sono di origine epiteliale.

Diagnosi clinica:

- febbre, leggero mal di testa, affaticamento.

- Linfoadenopatia, splenomegalia, faringite essudati 1-4 settimane

- Altri sintomi— epatite, rash cutaneo indotto dall’ampicillina.

Prevenzione e controllo

- nessun trattamento (la mononucleosi è benigna soprattutto nei bambini)

- Nessun vaccino è disponibile

- L’immunità è duratura dopo l’infezione.

Cytomegalovirus
La cellula infettata dal virus aumenta di dimensione— si parla di una cellula con gli occhi del
gufo — è alterato il rapporto nucleo - citoplasma. Colorato assume l’aspetto degli occhi di
un gufo.

È un virus assai diffuso.

Il 60-90% della popolazione è sieropositivo per CMV. È venuto a contatto con il virus senza
avere sintomi.

Infetta l’1 % dei neonati — gravissime malformazioni

È la causa piu frequente di difetti congeniti. È un patogeno opportunista nei soggetti

immunocompromessi. Betaherpesvirinae, virus linfotropico, si replica solo in cellule umane.

Ha un diametri di 250 nm, ha il genoma piu grande — 240 kbp fra gli herpesvirus.

Presenta le gp B e H che svolgono un ruolo nell’adesione e nella penetrazione del virus nella
cellula ospite.

recettore— molecole simili a recettori per le chemochine.

Neonati— trasmissione transplacentare, infezioni intrauterine, secrezioni cervicali.

bambini— secrezioni corporee: latte materno, saliva, lacrime, urine. Il bambino se infettato,
libera il virus per un mese.

adulti— trasmissione sessuale — liquido seminale. Trasfusione e trapianto d’organo.

Il liquido seminale ha il virus in un’alta percentuale.

Infezioni da CMV

- infezioni congenite

- Infezioni perinatali

- Infezioni negli adulti

- Trasmissione mediante trasfusioni e/o trapianti.

- Infezione in pazienti immunodepressi.

Infezioni congenite— C del TORCH.

Il CMV è la causa piu frequente di malattia virale congenita.

Circa il 15 % dei bambini nati morti è infettato da CMV. Quasi l’1% di tutti i neonati è
infettato da CMV prima di nascere e un’ampia percentuale viene contagiata entro il primo
mese di vita.

Di questi l’80% puo rilasciare il virus per lunghi periodi, ma sarà asintomatico e lo 0.1%
soffrirà di disturbi permanenti correlati a CMV. I segni clinici sono : basso perso alla nascita,
trombocitopenia, microcefalia, calcificazione intracerebrale, ittero, epatosplenomegalia, rash
— malattia da inclusione citomegalica.

Perdita della visione o dell’adulto, ritardo mentale rappresentano delle comuni conseguenze
della infezione congenita da CMV — in particolare nella infezione primaria durante la
gravidanza.

I feti sono infettati dal virus presente nel sangue materno o dall’ascia del virus dalla cervice
uterina— dopo una ricorrenza.

L’infezione da CMV congenita è meglio documentata se il virus viene isolato dalle urine del
neonato durante la prima settimana.

La metà dei neonati nati per via naturale in presenza di madre infetta acquisisce l’infezione
attraverso il colostro o il latte materno ed elimina il virus nella 3 e 4 settimana di vita.

L’infezione perinatale non provoca malattie evidenti in neonati sani a termine. Neonati
prematuri che acquisiscono l’infezione da CMV da sangue infetto si manifestano segni clinici
importanti come epatite e polmonite.

Prima di fare un trapianto il paziente che dona deve essere sottoposto a screening.

Dopo 3-5 giorni dal trapianto il paziente presenta sintomi simili alla mononucleosi: febbre,
splenomegalia e linfociti atipica alla trasfusione, polmonite ed epatite.

Il CMV puo essere trasmesso anche con il trapianto di organi ( rene, midollo, osseo_) e
l’infezione da CMV si riattiva spesso nei pazienti trapiantati durante i periodi i intensa
immunosoppressione— per evitare il rigetto.

Infezioni nei pazienti immunodepressi— causa malattia primaria sintomatica o ricorrente.

L’infezione puo causare polmonite interstiziale, retinite, encefalite, colite, esofagite, cistite
emorragica.

Diagnosi — si prende un rampone sublinguale — saliva che va su un terreno di trasporto. Poi

si prendono urine e sangue. Si fa la PCR. Al laboratorio rompono le cellule epiteliali e
estraggono il dna.

La sierologia è per vedere l’infezione primaria.

Esame istologico— tipica è la cellula citomegalica (cellula ingrandita) che contiene una
inclusione intracellulare, densa, basofila a occhio di civetta.

Le infezioni virali in gravidanza — infezione da Citomegalovirus

L’infezione transplacentare puo avvenire sia in corso di prima infezione, sia in corso di
riattivazione o reiezione durante la gravidanza.

Prima infezione— rischio di trasmissione al feto del 20-50%. In questi casi solo il 2% dei feti
manifesterà la fetopatia alla nascita.

Riattivazione: rischio di trasmissione al feto dell’1% senza segni clinici manifesti alla nascita.

La prima infezione in gravidanza puo essere documentata solo con esami sierologici seriati
che mostrino l’avvenuta sieroconversione, le IgM anti-CMV sono presenti dell’80% delle
primo-infezioni e nel 20% delle riattivazioni.

Misure preventive — comuni misure igieniche. Si sta studiando la realizzazione di un vaccino

per le donne siero-negative.

Se la mamma non ha IgG e IgM è sieronegativa. In questo caso deve essere seguita ogni
mese. Se ha solo le IgG significa che lo ha avuto prima della gravidanza. Se la mamma ha
solo IgM significa infezione acuta, deve tornare dopo 15 giorni per controllare le dimensioni
del bambino. Se è rimasto lo stesso non c’è infezione. Se è aumentato ed è il primo trimestre
la donna deve abortire.

Se le M e le G sono positive si trovano altri marker— IgA sieriche o le IGg avidity.

- se è minore a 0.15 significa che c’è un’infezione in atto— infezione primaria acuta o
recente. Se è il primo trimestre deve abortire.

- Se è compreso tra 0.15 e 0.25 l’infezione è avvenuta 6 mesi prima

- Se è maggiore di 0.25 — esclusione di infezione primaria negli ultimi 3 mesi.

Trattamento, prevenzione e controllo

- ganciclovir ( blocca la DNA polimerasi)

- Valganciclovir

- Cidofovir

- Foscarnet

Prevenzione:

- screening dei donatori di organi e di sangue.

- Lo sperma è il principale vettore dell’infezione per via sessuale

- Screening di madri sieropositive

- Nessun vaccino è attualmente disponibile

Human papillomavirus
È un virus che appartiene alla famiglia papillomaviride.

Causa verruche, condilomi, papillomi, cancro della cervice, del pene e dell’ano.

Ma su 100 donne che hanno il primo stadio solo una donna avrà il tumore.

Poi c’è il virus BK tipico dei malati trapiantati renali. , JC, virus delle cellule di Merkel

Famiglia — papillomaviridae

genere— papillomavirus

morfologia— virione nudo, simmetria icosaedrica, 72 capsomeri, genoma— DNA circolare

bicatenario con dimensioni di 55 nm. Vuol dire che facilmente si integra nel genoma della
cellula e la trasforma.

La classificazione degli HPV umani è basata sull’omologia di sequenza del DNA. Sono stati
identificati 100 tipi, classificati in 16 gruppi ( da A a P). Si dividono in mucosali (alfa) e cutanei
(beta e gamma). Sulla base della loro tessuto-specificità.

Sono 40 tipi mucosali e 80 tipi cutanei. I mucosali hanno alto rischio oncogeno (16-18). A
basso rischio sono 6-11. I cutanei causano le verruche.

Il genoma codifica per due geni strutturali che sono L1 e L2 e 8 geni non strutturali.

L1 è presente sul capisce all’esterno— proteina capsidica maggiore rappresenta l’89% delle
proteine capsidiche. È responsabile dell’attacco dei virus (VAP) alle cellule suscettibili
(integrine) ed inoltre media la risposta umorale e cellula-mediata all’infezione. L1 induce
anticorpi protettivi e viene usata per quanto riguarda la produzione del vaccino

L2 (proteina capside minore) rappresenta il restante 20% delle proteine capsidiche.

Proteine non strutturali

Proteina E1 — è coinvolta nella replicazione del DNA.

Proteina regolatrice E2 — la trascrizione di E2 permette di inibire l’E6 e l’E7. Questa proprietà

viene persa quando il genoma virale si integra nel genoma dell’ospite.

Questo da via libera alla soppressione dell’inibizione di E6 e E7 che agiscono sui geni
oncosoppressori bersaglio p53 che si lega ad E6 e pRb che si lega all’E7. Quando questi
due geni si legano la cellula non va in apoptosi ma si trasforma— tumore cervicale.

Proteina E4— è importante nella maturazione del virus nella infezione produttiva: è espressa
nelle fasi tardive dell’infezione durante l’assemblaggio del virione.

Non sembra avere proprietà trasformanti. Nei cheratinociti umani sembra intaccare l’integrità
del citoscheltero cellulare —- collocitosi favorendo la fuoriuscita delle particelle virali
neoformate.

Altera il rapporto nucleo-citoplasma.

Proteina E5

Favorisce la replicazione cellulare stabilizzando il recettore per l’EGF: la cellula diviene piu
sensibile ai segnali di replicazione. Rende le cellule resistenti all’apoptosi e favorisce la
formazione dei condilomi. Creste di gallo sul sedere o sull’asta del pene o sul glande.

E6 ed E7 danno il tumore

Interagiscono con molte proteine, influenzando l’evoluzione di una infezione.

E6 ed E7 agiscono come oncoproteine virali negli HPV ad alto rischio, non si conosce la
funzione in HPV a basso rischio.

E6— l’interazione con la p53 interferisce sia con i segnali di trascrizione e traduzione delle
p53 che con quelli che portano all’apoptosi.

L’interazione con IRF-1 blocca la trascrizione di geni codificanti per proteine immunitarie
indotta da IFN e contribuisce all’evasione immunitaria del virus.

Tutto questo porta ad un’intensa attività replicativa.

Il virus infetta lo stato basale; poi c’è lo stato spinoso, granuloso e corneo. Allo strato basale
inizia l’attacco, la penetrazione, il denudamento e la trascrizione. Mano a mano che va in alto
la traduzione, l’assemblaggio e la liberazione— vengono liberate dallo strato corneo.

I virus che danno verruche ispessiscono i vari strati.

Il virus persiste nello strato basale e quindi produce altri virus nei cheratinociti differenziati in
senso terminale. Il virus causa una proliferazione benigna delle cellule generando verruche.

L’infezione da HPV elude la risposta immunitaria e persiste. Le verruche si risolvono

spontaneamente grazie al sistema immunitario. Alcuni tipi sono associati a displasia che, in
seguito all’intervento dei cofattori, puo diventare cancerosa. Il DNA di alcuni tipi specifici di
HPV è presente (integrato) nei cromosomi delle cellule tumorali.

patogenesi— l’infezione è acquisita per contatto stretto, il virus persiste nello strato basale.

I papillomavirus infettano e si replicano nelle cellule dell’epitelio squamoso della cute

(verruche) e delle membrane mucose (papillomi genitali, orali e congiuntivi), inducendo
proliferazione epiteliale.

I tipi di HPV sono strettamente tessuto-specifici e causano diverse malattie.

La verruca è il risultato della stimolazione della crescita cellulare da parte del virus e
dell’ispessimento degli strati basale, spinoso e granuloso.

Le lesioni sono caratterizzate da un ispessimento dello strato spinoso (acantosi), dello strato
granuloso (paracheratosi) e dello strato corneo (ipercheratosi)

Le cellule degli strati superficiali dell’epidermide — cheratinociti ingrossati) possono

presentare tipiche anomalie nucleari con nuclei eccentrici e picnotici circondati da un alone
chiaro dette coilociti. La loro presenza è fortemente indicativa di una infezione da HPV. Le
verruche impiegano 3-4 mesi per svilupparsi. L’infezione virale rimane localizzata e a volte
regredisce spontaneamente grazie al sistema immune dell’ospite ma puo recidivare.

Alcuni tipi sono associati a displasia che, in seguito all’intervento dei cofattori puo diventare
cancerosa. Il DNA di alcuni tipi specifici di HPV è presente — integrato nei cromosomi delle
cellule tumorali.

Infezione da HPV
In genere tra i 20 e i 30 anni di età. Di solito l’infezione si risolve spontaneamente per effetto
della risposta immunitaria — nel 90% dei casi si risolve in 2 anni.

Alcune infezioni si stabiliscono e si manifestano con anormalità microscopiche.

La persistenza virale puo portare a trasformazione.

Condizioni per la trasformazione

Caratteristiche delle cellule (in relazione con l’infezione virale).

- attiva proliferazione cellulare

- Inibizione dell’apoptosi

- Evasione della risposta immune

Ruolo di HPV— infezione persistente—replicazione virale; espressione di proteine virali,

mutazioni cellulari; nell’infezione persistente— assenza delle risposte cellula-mediate
dell’ospite; interazioni ormonali; modificazioni nella trasduzione del segnale.

Si è visto che su 80 donne che avevano il carcinoma della cervice uterina, se si faceva una
biopsia sui tessuti si vedevano che i genotipi piu coinvolti erano il 16 e il 18.

Perche si è visto che il genoma di questi genotipi si integra nel genoma della cellula infetta.
Mentre i genotipi a basso rischio hanno solo un rapporto residenziale e non si integrano.

Quello episomale è localizzato nel nucleo ma non si integra.

trasmissione— contatto diretto, contatto sessuale — malattia sessualmente trasmessa per

alcuni tipi o trasmissione durante il passaggio attraverso il canale del parto per i
papillomavirus laringei— 6 e 11.

poliomavirus— inalazione di aerosol contagioso o contato con acque contaminate, feci, urina
e salva.

Chi è a rischio? Le verruche sono comuni. La popolazione sessualmente attiva è a rischio di

infezione con i tipi di papillomavirus umano correlati a tumori genitali e orali.

poliomavirus— ubiquitari i pazienti immunocompromessi sono a rischio di

leucoencefalopatia multifocale progressiva.

Clinica

- verruche cutanee

- Tumori benigni della testa e del collo

- Verruche anogenitali

- Displasie e neoplasie cervicali

- verruche— la verruca è una proliferazione benigna autolimitante della cute che regredisce
con il tempo. La maggior parte delle persone con infezione da HPV presenta i tipi comuni
di virus HPV 1 e 4 — capaci di infettare le superfici cheratinizzate, di solito sulle mani e sui
piedi.

L’infezione iniziale si verifica nell’infanzia o nella prima adolescenza, il periodo di incubazione

che precede lo sviluppo della verruca varia dai 3 ai 4 mesi. La comparsa della verruca
arrotondatat, piana o plantare dipende dal tipo di HPV e dal sito d’infezione.

Tumori benigni della testa e del collo

I papillomi orali singoli sono i piu comuni tumori epiteliali benigni della cavità orale. Essi sono
peduncolati per la presenza di un peduncolo fibrovascolare e la loro superficie ha un aspetto
papillare rugoso. Si riscontrano in persone di qualsiasi età, sono isolati, raramente recidivano
dopo l’intervento chirurgico.

I papillon langei sono associati ad HPV-6 e HPV-11 e sono i piu comuni tumori epiteliali
benigni della laringe. Nei bambini la papillomatosi laringea è una condizione di rischio,
poiché i papillomi possono ostruire il tratto respiratorio. Occasionalmente i papillomi
possono estendersi alla trachea e ai bronchi di HPV ad alto rischio.

Le verruche anogenitali (condilomi acuminati) si riscontrano nell’epitelio squamoso dei

genitali esterni e delle aree perineali. Circa il 90% dei riscontri è determinato da HPV-6 o
HPV-11. Se causate dal 16 e 18 possono progredire a tumori.

Displasie e neoplasie cervicali dovute principalmente a promiscuità sessuale. L’infezione è di

solito asintomatica ma puo causare un leggero prurito. Le verruche genitali appaiono molli,
color carne, di aspetto appiattito, innalzate e talvolta a forma di cavolfiore le verruche
possono comparire entro settimane o mesi dal contatto sessuale con una persona enfettata.
Le alterazioni citologiche caratteristiche dell’infezione virale ( cellule collocitiche) si
riscontrano negli strisci cervicali colorati con il metodo di Papanicolau (pap test). L’infezione
del tratto genitale fenili con tipi di HPV ad alto rischio è associata alla comparsa di neoplasia
cervicale intraepiteliale e cancro. La prima alterazione neoplastica che si osserva al
microscopio è chiamata displasia. Circa il 40-70% delle displasie lievi regredisce
spontaneamente.

Il cancro cervicale si sviluppa attraverso un continuum di alterazioni cellulari progressive,

dalla displasia lieve (neoplasia intraepiteliale (CIN I) a quella moderata (CIN II) fino alla
neoplasia grave (CIN III) e al carcinoma.

Tale sequenza si puo realizzare in un periodo variabile tra i 14 anni. I pap-test eseguiti di
routine o regolarmente possono prevenire il carcinoma cervicale o favorirne il trattamento
precoce. Nelle donne HIV positive è piu rapido il passaggio a carcinogenesi.

- ascus : cellule squamose atipiche di significato non determinato

- SIL: lesione intraepiteliale Squamosa (Low/High)

- CIN— Cervical inraepithelial Neoplasia

I 4 stadi della carcinogenesi cervicale

1. Infezione da HPV dell’epitelio metaplastico nella zona di trasformazione cervicale

2. Persistenza dell’HPV

3. Sviluppo del pre-cancro nelle cellule persistentemente infette.

4. Carcinoma cervicale invasivo.

Il virus nella maggior parte delle volte regredisce— dovuta allimmunità cellulare mediata

Prevalenza delle infezioni genitali da HPV— infezione a trasmissione sessuale piu frequente
nell’uomo (50% della popolazione attiva sessualmente è stata infettata da HPV).

È correlata al numero e alla frequenza dei partner

Correlata all’età — massima tra i 15 e i 25 anni. Correlata allo stato immunitario — maggiore
in pazienti HIV positivi, in donne in gravidanza. Correlata alle abitudini di vita — fumo.
alimentazione, contraccettivi orali.

Cofattori alla progressione tumorale

Fattori genetici — anormalità di struttura o numeriche dei cromosomi, riarrangiamento o

sovrimpressione di oncogeni cellulari.

Antigeni HLA — associazione HLA-cl. IID con carcinoma della cervice

Immunodepressione

Coinfezioni con altri virus o microrganismi — HSV-2, clamidia.

Numero di parti

Fumo

Contraccettivi orali

Fattori ormonali

Dieta — assenza di carotenoidi e vitamina C.

In circa l’1 % dei casi il virus tende a persistere.

L’infezione attiva riemerge dalla latenza durante una immunodeficienza associata a

gravidanza, radiazioni solari, stress emozionale, stress fisico, HIV, chemioterapia
antitumorale.

La diagnosi sierologica non esiste.

- dai 25 ai 30 anni si fa il pap test dove si va a vedere se ci sono ascus, CINI, CINII, CINIII,
quindi se c’è un’alterazione epiteliale squamosa.

- Poi si fa colposcopia — acido acetico al 4% — la papula diventa bianca.

- I metodi di elezione per la diagnosi dell’infezione da HPV consistono nell’utilizzo di sonde

molecolari di dna e nella reazione polimerismi a catena (PCR) sui tamponi cervicali,
vaginali, vulvari e su campioni istologici.

- No colture cellulari

- No esame sierologico

- Sequenza diagnostica: pap test, colposcopia, PCR.

Per il pap test si usa lo speculum e un brashing (spazzolino)— si spazzola sulla mucosa
cervicale— si prendono le cellule epiteliali che si prendo all’interno de collo dell’utero.

I cambiamenti citologici associati con infezione HPV rappresentano le basi dello screening
con gli strisci del Papaniclau.

Il prelievo delle cellule della cervice e l’esame morfologico di esse per identificare i segni di
malignità .

La diagnosi con il pap test permette di osservare ASCUS durante lo screening cervicale.

Questa diagnosi è un indicatore dell’anormalità cellulare ma non è sufficiente per una

diagnosi definitiva di una lesione intraepiteliale squamosa.

A donne che hanno queste anormalità si consiglia una biopsia colposcopica— sonda che
entra.

Se la donna ha meno di 30 anni e il pap test è negativo la donna ripete il pap test tra 2 anni.
Se è positivo si fa colposcopia + biopsia. Successivamente determinare il genotipo virale.

Se la donna ha piu di 30 anni e il pap test è negativo fa la PCR dopo 5 anni, se è positivo fa
la colposcopia.

Le verruche regrediscono spontaneamente, il tempo necessario puo variare da diversi mesi a

anni. Vengono rimosse poiché sono dolorose e creano disagio, per ragioni estetiche e
perche possono diffondere ad altre parti del corpo.

Le tecniche usate per la rimozione sono il laser o il congelamento con azoto liquido.

L’escissione elettrochirurgica. Un’altra procedura chiamata conizzazione, nota anche come

biopsia conica rimuove le cellule anomale.

Metodi citotossici. Le recidive sono molto diffuse. La chirurgia si puo rendere necessaria per
la rimozione dei papillomi laringei.

Farmaci — gli stimolatori della risposta innata e infiammatoria, come l’imiquimod,

l’interferone possono favorire una guarigione piu rapida

La somministrazione topica o intralesionale di cidofovir puo eliminare le verruche uccidendo

— blocca la DNA polimerasi selettivamente le cellule infettate da HPV.

Vaccini — Gardasil, Cervarix

Prevenzione dell’infezione da HPV e del cervicocarcinoma.

- prevenzione primaria —- educazione sessuale, vaccinazione

- Prevenzione secondaria — screening oncologico— pap-test e HPV-test

Il vaccino è approvato per le donne in età fertile dai 12 ai 26 anni.

3 dosi a 0, 2, 6 mesi.

Minimi intervalli —- 4 settimane tra la prima e la seconda dose, 12 settimane tra la seconda
e la terza dose.

Per i giovani maschi di 11 anni o comunque prima che inizi l’attività sessuale.

Vaccini fatti con la tecnica del DNA ricombinante— L1 che induce anticorpi protettivi di 9
genotipi.

Le donne vaccinate non sono protette contro tutti i tipi di HPV. Il vaccino anti-HPV non deve
essere considerato come sostituto del Pap-test e le donne vaccinate devono continuare a
sottoporvisi. Attualmente il migliore modo per prevenire la trasmissione di verruche consiste
nell’evitare il contatto con il tessuto infetto. Appropriate precauzione come l’uso del
profilattico possono prevenire la trasmissione sessuale di HPV.

MALARIA

Phylum Apicomplexa

Classe: sporozoi

Sottoclasse: coccidia

Sottordine: Haemosporina

Fmiglia : Plasmodidae

Genere plasmodium

Specie — falciparum, vivax, ovale, malariae, knowlesi.

Parassiti dixeni, ciclo tra un vertebrato ed un dattero ematofago del genere Anopheles--
zanzara.

La malaria è la piu importante malattia parassitaria dell’uomo e la principale causa di

morbosità e mortalità soprattutto nelle zone tropicali e subtropicali endemiche, in questi
ultimi anni nei paesi occidentali sono aumentati i casi di importazione, dovuti all’aumento
esponenziale di viaggi internazionali e all’intensificarsi del fenomeno immigratorio.

L’infezione da plasmodi spp è causa di 216 milioni di casi con circa 500.000 morti ogni anno,
il 90% dei quali in Africa. La maggior parte di questi decessi avviene nei bambini di età
minore di 5 anni che non hanno piu gli anticorpi della madre, quindi si trovano suscettibili.

Il vettore è una zanzara : ANOPHELES, la trasmissione avviene anche attraverso

- trasfusione di sangue

- Aghi contaminati

- Trapianti d’organo

- Transplacentare

La zanzara è l’ospite definitivo, quello intermedio è l’uomo. La zanzara succhia il sangue

dell’uomo infetto. Il ciclo biologico consta di 3 fasi:

- fase schizogonica

- Fase gametogonica

- Fase sporogonica

Ciclo schizogonico— la zanzara punge l’uomo per partematico, per un’ora sta nel sangue,
poi raggiunge l’epatocita nel fegato. Lo sporozoita dopo un’ora si trasforma in schizonte e
dopo un po di tempo all’interno si formeranno circa 40.000 merozoiti i quali rompono
l’epatocita e si riversano nel sangue. i merozoiti epatici trovano sui globali rossi dei recettori (
glicoforina A, glicoforina B e trombospondina) In seguito a questa fase iniziale di replicazione
epatica (schizogonia eso-eritrocitica  ), i parassiti vanno incontro ad una moltiplicazione
asessuata negli eritrociti (schizogonia eritrocitica ). Le merozoiti infettano i globuli rossi .

Nello stadio circolare, i trofozoiti maturano in schizonti, che si rompono e rilasciano merozoiti .
Alcuni parassiti si differenziano nelle fasi eritrocitiche sessuate (gametociti) . I parassiti dello
stadio ematico sono responsabili delle manifestazioni cliniche della malattia.

I gametociti, maschili (microgametociti) e femminili (macrogametociti), vengono ingeriti da una

zanzara Anopheles durante un pasto ematico .

La moltiplicazione dei parassiti nella zanzara viene definita ciclo sporogonico  all’interno dello
stomaco della zanzara, i microgameti penetrano i macrogameti e generano gli zigoti . Gli
zigoti divengono quindi mobili ed allungati (oocineti)  dove invadono la parete intestinale e
generano oocisti .

Le oocisti crescono, si rompono e rilasciano sporozoiti, che arrivano alle ghiandole salivari
della zanzara. L’inoculazione degli sporozoiti in un nuovo ospite umano perpetua il ciclo vitale
della malaria

Si trasforma in oocisti dove ci sono circa 10.000 sporozoiti che infetteranno altre persone.

Patogenesi della malaria nell’uomo.

I globuli rossi vengono lisati— anemia, i globuli rossi cambiano forma e si aggregano. Si ha
la resettazione. Cambiando forma aderiscono alle pareti dei vasi endoteliali— citoaderenza.

Il ciclo nel globulo rosso, se si parla di terzana benigna o maligna dura 48 ore. Se si parla di
quartana dura 72 ore. Quando si rompono i globuli rossi si chiama parossismo malarico.i
globuli rossi infettati sono sincronizzati: tutti gli effetti nello stesso momento liberano quello
che hanno dentro— questo permette l’innalzamento della temperatura corporea. La febbre
elevata e la storia del paziente sono due segni importanti di malaria. La terza cosa è vedere
l’anemia.

Liberazione citochine infiammatorie. I globuli rossi che sono parassitati ostruiscono il flusso
di sangue al cervello e questo porta principalmente alla morte— muoiono per malaria
cerebrale. Poi si osserva rallentamento del flusso sanguigno e black water fever — urine
scure per emoglobinuria.

Poi c’è ipossia tissutale, acidosi metabolica, ingrossamento della milza, ipoglicemia, CID,
coma.

epidemiologia
Condizioni che predispongono

- trasfusioni di sangue

- Uso di droghe

- Viaggio all’estero in zone endemiche, tropicali e subtropicali

- Linfoma di Burkitt.

Condizioni che non predispongono

- anemia falciforme

- Emoglobinopatie

- Difetti enzimatici

- Talassemia

- Appartenenza al gruppo sanguigno Duffy (-) P.vivax.

Rischio epidemiologico

- migrazione

- Zone di confino — marittimo, doganale, aeoroporti.

- Stato di verginità immunologica

- Soggetti a rischio: immigrati, turisti, militari, studenti, marittimi, profughi, religiosi

- Bambini in zone endemiche —da pochi mesi a 2-3 anni (dopo la scomparsa di anticorpi
passivi di origine materna a prima di una solida premunizione)

Prevenzione
- prevenzione delle punture di zanzare dal tramonto all’alba— prevenzione primaria.

- Utilizzo di farmaci che prevengono l’insorgenza della malattia— prevenzione post

esposizione

- Diagnosi precoce— prevenzione secondaria.

Ridurre il contatto uomo-zanzare; letti impregnati di repellenti, indumenti protettivi, spray con
DEET; lotta ai vettori—modificazioni ambientali; larvicidi, insetticidi a base di piretro e piretro,
controlli biologici.

Ridurre il serbatoio del parassita— chemioprofilassi.

Perche nel mondo si muore ancora di malaria— ignoranza, si sottovaluta il pericolo di

contrarre la malaria, resistenza ai farmaci da parte dei parassiti, errato uso di chemioterapici.

Chemioprofilassi contro i parassiti malarici — le indicazioni per la profilassi si fondano sulla

conoscenza della sensibilità ai farmaci del parassita nella zona in causa e della probabilità di
acquisire l’infezione.

Un viaggiatore dovrebbe prendere farmaci antimalarici regolarmente. La profilassi deve

iniziare una settimana prima di partire. Durante tutto il soggiorno e 2 mesi dopo il ritorno.

Il falciparum uccide, le altre no. I vivax e gli ovali quando infettano la persona stanno per 8
mesi nascosti nel fegato— ipnozoiti forme latenti e vengono riattivati dopo. Il plasmodio
falciparum uccide.

- incubazione 9-24 giorni

- Stadio preeritrocitico 5-6 giorni

- I merozoiti epatici 40-000

- Gli eritrociti parassitari infettano tutti

- Il ciclo dura 48 ore

- I merozoiti sono 32 nel sangue

Il falciparum è in grado di infettare circa 2 milioni di globuli rossi per millimetro cubo di
sangue. 5 milioni. Quasi il 40% viene parassitato.

Plasmodium falciparum

- periodo di prepatenza— 6-9 gg

- Periodo di incubazione 6-25 gg.

- Sintomi della fase prodromica prima dell’attacco febbrile sono: mal di testa, febbre
moderata, mialgia, anoressia nausea, astenia, vomito, diarrea

- epatosplenomegalia.

- Segue l’attacco febbrile detto parossismo malarico che dura 4-8 ore quando i globuli rossi
si lisano. Inizia con un una fase di freddo — fase algida, brividi squassanti per 15-60
minuti. Sensazione di freddo intenso, cianosi periferica, pallore, cute fredda.

 - Segue una fase di caldo — 39-41 C (2-5 ore) con il paziente che avverte un intenso
calore, affaticamento, vertigini, anoressia, malessere. Cute calda e con vasodilatazione,
cefalea retrorbitale e vomito.

- Stadio della defervescenza

- Segue poi una fase di sudorazioni, ipotensione e poi si abbassa la temperatura. Il

paziente è esausto, prostrazione e insonnia.

- Segue un nuovo parossismo malarico

- Anemia, malaria cerebrale— morte— non arriva piu sangue al cervello— i vasi hanno
cambiato forma.

Forme complicate— 8 manifestazioni gravi della malaria

1. Malaria cerebrale— l’ostruzione capillare da accumulo di eritrociti e pigmento malarico

puo provocare il coma e la morte del paziente

2. Anemia grave malarica

3. Ipoglicemia

4. Acidosi metabolica

5. Insufficienza renale acuta

6. Edema polmonare

7. Collasso circolatorio, shock, malaria algida

8. Blackwater fever — l’emolisi intramuscolare causa una marcata emoglobinuria che puo
portare ad una insufficienza renale acuta, necrosi tubulare, sindrome nefrosica e morte).

Diagnosi

La malaria è una malattia multi-sistemica. Si presenta con una grande varietà di

caratteristiche cliniche aspecifiche— non ci sono sintomi o segni patognomonici. Molti
pazienti presentano febbre, dolori generali e malessere che sono inizialmente diagnosticati in
modo errato come “influenza”

La malaria del P. Falciparum puo essere rapidamente progressiva e fatale. Una diagnosi
precoce salva la vita e si basa su di un abile valutazione clinica a

Una buona storia

- la residenza o una recente visita (nei precedenti tre mesi ) in un paese dove è endemica la
malaria.

- Una storia di febbre puo essere parossistica in natura

- Riconoscere il significato di aspetti clinici specifici come vomito, diarrea, mal di testa,
malessere.

- Una visita medica — individuare i segni coerenti con la malaria— febbre, pallore, ittero,
splenomegalia.

- Escludere altre possibili cause di febbre ad esempio segni di infezioni virali e batteriche.

- La diagnosi di malaria deve essere considerata in ogni persona che presenta malessere
dopo che è stato in una zona malarica di recente.

Diagnosi
Ci sono dei test rapidi per l’antigene, con l’emocromo si vede tutto. Importante è il test del
sangue sul vetrino—Il miglior test per verificare la malaria.

- 3 prelievi di sangue periferico ogni 6-8 ore

- Striscio sottile e a goccia spessa

- Prendere il sangue che fluisce dal polpastrello spontaneamente

- Gli strisci vanno fissati con metanolo — striscio sottile e colorati con MGG

- P.falciparum (trofozoiti+ gametocyte)

- P.vivax, P. ovale, P.malariae (trofozoiti, schizonti e gametociti.

Test rapidi

Sono test semplici e rapidi (20 minuti) che si basano su test immunocromatografici e di
anticorpi monoclonali per la ricerca Ag specifici o pan-plasmodium. Si mette una goccia di
sangue e se c’è l’antigene del parassita, quando trova l’anticorpo si forma una banda di
precipitato — dopo 20 min. Il controllo deve essere sempre positivo. Si cerca HRP-2
(antigene) oppure nel caso del falciparum si cerca la lattato deidrogenasi o aldolasi.

Prelievo di sangue

- sangue capillare, da polpastrello del dito.

- Scegliere un polpastrello morbido —anulare

- Disinfettare con etere

- Pungere, utilizzando un dispositivo sterile

- Togliere la prima goccia di sangue con una garza

- Spremere nuovamente il polpastrello tenendolo rivolto verso l’alto

- Trasferire le gocce di sangue sul vetrino senza che il vetrino tocchi la pelle.

Ci sono due tipi di striscio— sottile e a goccia spessa

Goccia spessa— metodo di concentrazione. Tre gocce di sangue poste in contiguità e unite
con l’angolo di un vetrino con un movimento rotatorio per alcuni secondi allo scopo di
rompere l’emazie.

Striscio sottile — per riconoscimento delle caratteristiche del parassita nella sua sede intra-
eritrocitaria. Una goccia di sangue strisciata con il bordo di un vetrino.

Quando si fa diagnosi si va a vedere la forma del globulo rosso, e la forma del parassita.

Il falciparum non fa cambiare la forma del globulo rosso, il malariae lo rimpicciolisce, il vivax
lo ingrandisce e l’ovale lo rende ovale.

malaria—trattamento generale

- terapia etiologica

- Abbassamento della temperatura

- Reidratazione — febbre, vomito e diarrea.

- Anticonvulsivanti

- Monitoraggio della funzione renale, della emoglobina e della glicemia.

Farmaci per la profilassi— Atovaquone+Proguanille, Clorochina, Doxiciclina, Meflochina,

Primachina, Proguanile

Farmaci per terapia — chinino, clorochina, meflochina ecc — sonno pillole per quelle non
complicate.

Nella forma complicata si usa endovena.

Candida albicans.
Quando è alterato il pH del sangue si ha la scomparsa dei lattobacilli con conseguenti 3
infezioni:

- vaginosi — data dalla gardnerella. Alterazione dell’ecosistema vaginale. Passaggio da

eubiosi e disbiosi. Cattivo odore— il batterio produce putrescina, cadaverina. Quando i
lattobacilli non ci sono il pH aumenta.

- La candida da vulvovaginite — vaginite da tricomonas. La secrezione è come la schiuma

di una birra perche produce idrogeno.

Ci sono circa 300 specie di candida, la piu importante è l’albicans— fungo che si puo trovare
in diverse forme.

- lievito — piccola sfera con diametro di 4-6, si riproduce per gemmazione.

- Pseudoifa — catenelle di lieviti allungati separati da restringimenti

- a volte vera ifa.

I funghi hanno delle pareti cellulari diverse dai batteri. Hanno dei componenti polisaccaridici
(glucani e mannani) che permettono al fungo di aderire sulla mucosa.

Recettori: fibronectina e laminina.

Aderisce facilmente a cateteri e protesi, valvole intramuscolari — formazione di biofilm.

Ha la capacità di cambiare forma— dimorfismo— da lievito a ifa.

Produce enzimi e proteasi.

L’unica risposta immunitaria protettiva è l’immunità cellulare mediata.

La candida è ubiquitaria— fa parte della normale flora umana di:

- bocca

- Tratto gastrointestinale

- Vagina

Vive in equilibrio con altri microrganismi del corpo — commensale.

Candida puo essere causa di infezioni cutanee e / o delle mucose in soggetti normali, per
condizioni predisponenti e di infezioni opportunistiche in pazienti immunodepressi.
condizioni che possono determinare infezioni gravi
- Farmaci — uso indiscriminato di antibiotici ad ampio spettro, di corticosteroidi,
antimitotici, antitubercolari, immunosoppressivi

- Alterazioni delle difese del sistema immunitario dell’ospite dovute a patologie endocrine
persistenti — diabete mellito scompensato, immunodepressione da HIV.

- Corpi estranei— valvole protesiche cardiache, artro-protesi e sistemi di monitoraggio

intravascolare, cateteri venosi, arteriosi urinari e peritoneali, trapianti organo.

Forme cliniche di candidasi

- cutanea (paronichia, onicomicosi, dermatite da pannolino, intertriginie)

- Mucosale (vulvovaginite, orofaringea, esofagite)

- Mucocutanea (mughetto del neonato)

- Mucocutanea cronica (candidiasi granulomatosa)

- Sistemica ( fungemia, endocarditi, polmonare, UTI, meningiti, endoftalminti).

Candidasi delle mucose

Lesioni, placche pseudomembranose, rilevate, confluenti, bianco-grigiastre, con pseudoife e
cellule infiammatorie.

Sede:

- tratto gastrointestinale (mughetto nel lattante, cheilite angolare).

- Mucose genitali (candidosi vulvovaginale, balanopostite)

- Balanopostite da Candida si verifica generalmente in soggetti diabetici.

Immunodepressi non-neutropenici (AIDS)

Esofagite da candida: piccole ulcere poco profonde. Si presenta con:

- Odinofagia — dolore alla deglutizione

- Disfagia — sensazione di ostacolo

- Dolore retrosternale

- Raramente sanguinamento

Vulvovaginite da Candida
- le infezioni causate da lieviti durante la gravidanza sono piu comuni rispetto a qualsiasi
altro momento nella vita di una donna, soprattutto durante il secondo trimestre di
gravidanza.

- definizione: infezione vaginale e/o vulvare dovuta ad un fungo lievitiforme spesso causata
dalla Candida albicans.

- La candida albicans è responsabile per il 90% della candidiasi vulvovaginale.

Man mano che scompaiono i lattobacilli la candida si moltiplica, da lievito diventa ifa e
pseudoifa. C’è un quadro infiammatorio e si liberano neutrofili.

Le condizioni predisponenti sono la terapia antibiotica ad ampio spettro, gravidanza,

diabete, uso di contraccettivi orali. Queste condizioni alterano la composizione della
popolazione microbica residente, la concentrazione degli zuccheri e il pH della vagina,
favorendo la crescita di Candida.

Fattori di rischio predisponenti— i cambiamenti ormonali che si hanno con la gravidanza.

Alto contenuto di glicogeno.

- uso di antibiotici

- Uso di corticosteroidi

- Pazienti immunocompromessi

- Diabete

- Pillola anticoncezionale

- HIV

- Dieta ricca di zuccheri

- Aumento di estrogeni

- Menopausa

- Candida non albicans

- C.albicans resistenze agli azoli.

Dati clinici

- anamnesi

- Rapporti sessuali

- Perdite vaginali copiose, abbondanti cremose a ricotta.

- Dispareunia, disuria

- Prurito vulaare e/o vaginale, irritazione o bruciore.

Sono perdite bianche— aderenza alle pareti vaginali, perdite bianco-cremose, eritema
vulvare, edema

pH minore o uguale a 4.5.

farmaci— ovuli, tavolette, pomate.

Sono farmaci topici localizzati che vanno a bloccare i grassi presenti sulla membrana
citoplasmatica dei funghi.

Se la candida è sistemica (trapiantati leucemici, o nei malati HIV positivi) si devono dare
farmaci per via endovenosa.

Infezioni delle vie urinarie

- Sono le infezioni piu frequenti dopo quelle dell’apparato respiratorio.

- Le piu frequenti infezioni nosocomiali (catetere urinario)

- Le cause piu comuni di ricorso a chemioterapia antibiotica

- Il principale impegno diagnostico eziologico di un laboratorio di batteriologia.

Classificazione

Esistono diversi sistemi di classificazione delle UTI

- presentazione clinica dell’IVU

- Il livello anatomico dell’IVU

- Il grado di gravità dell’infezione

- La categorizzazione dei fattori di rischio

- La disponibilità di una terapia antimicrobica appropriata.

Le infezioni delle vie urinarie possono essere classificate secondo criteri differenti in rapporto
- alla sede : alte /basse

- alla sintomatologia: sintomatiche/ asintomatiche

- Al decorso clinico — acute, croniche, ricorrenti

- Alla anatomia e fisiologia dell’apparato urinario — complicate o non complicate

Infezioni dell’apparato urinario

- alte vie urinarie : pielonefriti, ascessi renali

- Reni

- Calici

- Pelvi

- Ureteri

Basse vie urinarie— cistiti, uretriti, prostatiti

- vescica (serbatoio dell’urina)

- Uretra (condotto per l’emissione dell’urina).

Uretra femminile, lunga nell’adulto in media di 3 cm. Sfocia nel vestibolo vaginale.

Uretra maschile, lunga nell’adulto circa 18 cm, sfocia direttamente all’esterno, ma solo per
un breve tratto iniziale è esclusivo appannaggio dell’apparato urinario. La restante parte
successiva allo sbocco delle vie spermatiche è condivisa con l’apparato genitale.

Classificazione in base alla sintomatologia

In base al quadro clinico con cui l’infezione si manifesta, si puo avere

- batteriuria asintomatica — presenza di elevata carica batterica ma assenza completa di

sintomatologia.

- Batteriuria sintomatica: presenza di sintomi locali — disuria, pollachiuria, stimolo

imperioso, stranguria. E a volte sintomi generali come febbre e dolori che sono
caratteristici di interessamento parenchimale.

In rapporto al decorso

- acute

- Croniche

- Ricorrenti

Infezioni acute : caratterizzate da un singolo episodio di infezione urinaria, spesso

sintomatico, la cui prognosi è sempre favorevole.

Infezioni croniche- non risponde al trattamento

Infezioni ricorrenti —- il paziente manifesta piu episodi infettivi (almeno 4 in un anno),

separati da intervalli di tempo di varia durata.

La ricorrenza puo essere determinata da una recidiva— stesso microrganismo o da una

reinfezione— microrganismo diverso.

Classificazione su base anatomico-fisiologica

1— complicate = infezioni in un apparato urinario con anomalie strutturali e/o funzionali

associate a fattori di rischio che tendono ad aggravarne l’evoluzione predispongono alla sua
persistenza: ad esempio residuo vescicale, alterazioni anatomo-funzionali delle vie urinarie
come calcolosi, diabete, prolasso uterino, ipertrofia prostatica.

2—- non complicate= infezioni in un apparato urinario strutturalmente e fisiologicamente

integre.

Microbiota dell’uretra distale

Ad eccezione della parte distale dell’uretra, l’apparato urinario fa parte dei distretti sterili
dell’organismo.

Nell’ultimo tratto, di circa 1 cm, l’uretra ospita infatti una popolazione essenzialmente
batterica, che è prevalentemente di provenienza intestinale e cutanea.

Scarsa e non costante la presenza di miceti.

La popolazione microbica offre una maggior varietà nel sesso femminile, per i rapporti
topografici esistenti tra creta e vestibolo vaginale.

I principali batteri che vengono osservati nell’analisi sono uropatogeni e sono principalmente
4: escherichia coli, proteus, klebsiella che sono gram negativi e lo staphylococcus
epidermidis che è gram positivo che si dice in donne sessualmente attive.

l’Escherichia coli è il responsabile per il 50% delle IVU contratte in ambiente ospedaliero in
quanto è un commendale del tratto intestinale e avendo la donna l’uretra corta ed essendo il
retto vicino alla vagina, facilmente i batteri dall’intestino vanno alla vagina. Dipende dal
rapporto sessuale e dall’igiene intima della donna.

Tra i Gram + in aumento, l’incidenza di IVU causate da Enterococcus faecalis, Enterococcus

faecium, Stapylococcus epidermidis.

Nelle IVU dei cateterizzati, che rappresentano l’80% delle IVU nosocomiali, l’infezione è
endogena. Tuttavia esisteste anche una provenienza esogena dei batteri, veicolati dalle mani
o introdotti nel corso delle frequenti manovre strumentali anche invasive. Cio che differenzia
l’agente eziologico di IVU nosocomiali da quello extraospedaliere è la sua spiccata
resistenza agli antibiotici.

Il proteus causa calcoli risolvibile con terapie d’urto che sparano ai calcoli.

Tra i microrganismi Gram-positivi ci sono staphylococcus saprophyticus (UTI) soprattutto in

giovani donne sessualmente attive.

S. epidermidis, enterococcus spp.

S. Aureus — ascessi renali per via ematogena

Streptococcus agalactiae — colonizzazione vaginale in donne gravide.

Corinebatteri, lattobacilli — specie capnofiliche.

l’Eschierichia coli fa sempre da padrone, nelle forme non complicate e in quelle non
complicate. Nelle non complicate il 75 % (sesso femminile, anziani, adolescenti).

Nelle forme complicate arriva al 65 %— pazienti con catetere, immunodepressi, anormalità

del tratto urinario, esposizione ad antibiotici.

I batteri anaerobi causano UTI in soggetti con deficit immunologici

- miceti — candida albicans (urine da catetere a permanenza). Candida spp causa cistiti,
pielonefriti e ascessi renali.

- Virus — cistite emorragica

- Protozoi e trematodi — Trichomonas vaginalis causa uretrite negli uomini e vaginite nelle
donne

- Shistosomia hematobium — infiammazione vescicale ed ematuria.

La sindrome uretrale acuta è diversa dalla cistite.

Il quadro clinico è caratterizzato da disuria, stranguria e pollachiuria in assenza di

urinocoltura positiva

Cause piu comuni :

- Infettive — Clamydia trachomatis, Neisseria gonorrheae, Mycoplasma Hominis,

Ureaplasma urealyticum, Herpes virus di tipo 2.

- Patologie ginecologice: herpes genitale o vaginite

- Forme irritative legate all’igiene intima o disturbi ginecologici o neurovegetativi

- Patologie neoplastiche

Vie d’infezione

I microrganismi possono raggiungere e vie urinarie tramite:

- via ascendente (la piu frequente): dal perineo (vestibolo vaginale, nella donna), gli
uropatogeni (batteri enterici) possono risalire in uretra, quindi in vescica e, raramente
(soprattutto in presenza di reflusso vescica-uretrale), fino al rene, talvolta raggiungono il
circolo ematico (urosepsi)

Piu comune nella donna— uretra breve, deformazione dell’uretra durante il rapporto
sessuale.

Nell’uomo spesso è secondaria a prostatite

Pazienti cateterizzati — contaminazione interna/ esterna del catetere in seguito a

posizionamento e manipolazione— risalita in vescica.

- via discendente ematica— dal sangue, i microrganismi raggiungono il rene causando

nefriti (M. Tubercolosis, virus della parotite, Hantavirus) e ascessi renali — S.Aureus.
s.Typhi. in alcuni casi l’infezione puo diffondere alle basse vie urinarie.

- Via discendente linfatica o per contiguità. È assicurata da una rete linfatica che collega il
colon ascendente con il rene destro, e il colon discendente con il rene sinistro (in gravi
infezioni intestinali: ascesso appendicolare, diverticoli del colon, ileite terminale).

Fattori di rischio— alterazioni anatomo-funzionale, incompleto svuotamento vescicale,

cateterizzazione; patologie predisponenti, gravidanza— il bambino pressa sulla vescica.

Le donne in post-menopausa. L’età — maggiore incidenza al di sopra dei 60-65 anni.

Batteri uropatogeni passano dall’intestino all’uretra poi alla vescica dove aderiscono e danno
infezione. Poi formano biofilm specialmente quando il paziente è sottoposto a catetere. Il
biofilm si forma principalmente tra il catetere e la mucosa e non è facile staccarlo —
complesso glicoconiugato prodotto da batteri— costituito da proteine piu mannosio,
galattosio, glucosio e ribosio. I batteri che stanno dentro non riescono ad essere attaccati
dagli antibiotici e dal sistema immunitario.

epidemiologia

Incidenza di 6 milioni di IVU all’anni in Italia

È la seconda infezione piu frequente dopo quelle respiratorie.

IVU basse sono l’80% delle infezioni dell’apparato urinario.

Almeno il 20 % delle donne ha un episodio di IVU bassa l’anno.

Di queste, il 20-30 % ha IVU ricorrenti e 15% sono cistiti complicate.

Batteriuria asintomatica nel 30% delle donne e 20% degli uomini con età maggiore di 65
anni

Infezione nosocomiale piu frequente.

Quando richiedere una urinocoltura da parte del medico di famiglia o del clinico.

- paziente adulto sintomatico in base alla valutazione clinica ma sempre nel casi di infezioni
recidivanti, di non risposta alla terapia, di paziente a rischio di complicanze.

- La presenza di una sintomatologia evocatrice di UTI potrà orientare la diagnosi verso la

sede anatomica del processo infettivo.

- Neonati o bambini inferiori ai 2 anni se hanno febbre e si lamentano

- Pazienti cateterizzati solo in caso di sintomatologia evidente quali febbre , dolori al fianco,
cistite emorragica etc.

- Screening per i pazienti a rischio o con batteriuria asintomatica, da non sottovalutare

potendo essere, se non trattato, causa di sequele pielonefritiche.

Come si preleva urina

L’esame colturale “standard” delle urine è finalizzato alla ricerca di germi non esigenti :
Enterobatteri, batteri gram negativi non fermentanti, bacilli gram positivi, staphylococcus
spp, streptococcus, lieviti.

Altrimenti in presenza di sospetto clinico deve essere esplicitata la ricerca “mirata” di

micobatteri, mycoplasma, chlamydia, Anaerobi.

In casi clinici particolari è opportuno contattare direttamente il laboratorio per concordare la

modalità di raccolta e le ricerche mirate.

Ci sono urine da stomia, urine da test di meares ( primo, secondo e terzo dopo massaggio
prostatico).

La prima urina sono i batteri dell’uretra, la seconda nella vescica, dopo il massaggio
prostatico fuoriesce una secrezione prostatica— si verifica la prostata.

Il campione deve subito arrivare in laboratorio altrimenti va messo a 4 gradi.

Si prende in genere il motto intermedio.

Si preleva con la siringa e non dalla sacca.

Indagini di laboratori

- esame visivo

- Esame ematochimico

- Esame chimico-fisico

- Esame batterioscopico

- Esame colturale

Urinocoltura

- esame microscopico del sedimento

- Esame colturale quantitativo

Al microscopio si possono vedere leucociti, globuli rossi, cellule epiteliali, lieviti, funghi,
cilindri, cristalli.

Nell’esame del sedimento si guarda il vetrino, l’esame quantitativo il numero dei batteri.
Esame qualitativo (Coli, staphilococchi ecc).

Antibiogramma per KPC — clebsiella.

Disuria — minzione difficoltosa

Stranguria : minzione dolorosa

Pollachiuria: frequente stimolo ad urinare, con emissione di scarse quantità di urine.

nicturia— necessità di alzarsi ripetutamente dal riposo notturno per urinare.

Ematuria — presenza di sangue nelle urine

piuria— aumento del numero di leucociti nell’urina con o senza infezione baterica.

Tenesmo vescicale- sensazione di bisogno urgente di urinare, accompagnata da senso di

tensione e scarsa o nulla emissione di urine.

Infezione sintomatica

In genere presenti almeno 3 seguenti segni

- cambiamento del carattere fisico dell’urina

- Bruciore frequenza o urgenza ad urinare

- Dolore sovrapubico

- Febbre o brividi (urosepsi)

- Deterioramento dello stato mentale (nell’anziano)

Il monuril lo danno in farmacia. fosfomicina.

UTI ricorrenti : piu casi all’anno.

Associazioni legate all’età di rUTI nelle donne — donne giovani, rapporto sessuale, uso di
spermicidi, un nuovo partner sessuale, una storia di infezione urinaria durante l’infanzia,
gruppo sanguigno.

Durante la post-menopausa— Storia di infezione della menpausa, incontinenza, prolasso ,

vaginite atrofica, cistocele, aumento volume di urina, gruppo sanguigno e catetere.

Per prevenire le cistiti ricorrenti si modifica il comportamento — igiene personale, e

comportamentale ad esempio assunzione ridotta di liquidi, minzione ritardata abituale e
post-coitale, asciugatura della parte anteriore a quella posteriore dopo la defecazione.
Lavaggi e indumenti intimi occlusivi.

Profilassi non antimicrobica- sostituzione ormonale, profilassi con probiotici (lactobacillus

spp., profilassi con mirtillo rosso, profilassi con D- mannosio, installazione endovescicale. I
mirtilli hanno un’azione antiaderente all’eschierichia coli alla vescica.

Nelle complicate bisogna controllare i fattori di rischio.