Neurologia

Neurologia
Dodicesima edizione
Jean Cambier
Membre de l’Académie de Médecine
Professeur de Clinique Neurologique
Maurice Masson
Professeur de Neurologie
à la Faculté Xavier-Bichat de Paris
Catherine Masson
Responsable de l’Unité de Neurologie
de l’Hôpital Beaujon (AP-HP)
Henri Dehen†
Elsevier
Indice
Istruzioni per l’accesso online

Copertina
Frontespizio
Pagine prime
Credits
Presentazione della dodicesima edizione italiana
Presentazione della prima edizione italiana
Prefazione alla tredicesima edizione francese
Prefazione alla prima edizione francese
Capitolo 1: Sensibilità e dolore
Organizzazione della sensibilità somatica o somestesi
Esame della sensibilità
Semeiologia sensitiva topogra ca
Dolore e nocicezione
Capitolo 2: Semeiologia della motilità
Livello periferico: l’unità motoria
Livello segmentario e intersegmentario: le attività
ri esse
Tronco encefalico: la stazione eretta
Corteccia cerebrale: il movimento volontario
Controllo cerebellare della statica e del movimento
Nuclei della base: l’integrazione motoria sottocorticale
Altri movimenti anormali
Capitolo 3: Semeiologia dei nervi cranici
Nervo olfattivo (I)
Nervo ottico (II) e vie visive
Nervi oculomotori, motilità oculare
Nervo trigemino (V)
Nervo facciale (VII)
Nervo vestibolare e nervo cocleare (VIII)
Nervo glossofaringeo (IX)
Nervo vago o pneumogastrico (X)
Nervo accessorio spinale (XI)
Nervo ipoglosso (XII)
Paralisi multiple dei nervi cranici
Capitolo 4: Semeiologia delle funzioni vegetative
Sistema nervoso autonomo
Disturbi legati alla compromissione del sistema nervoso
autonomo
Disturbi della respirazione nelle malattie del sistema
nervoso
Sindromi ipotalamiche
Capitolo 5: Vigilanza, sonno e coma
Vigilanza
Sonno
Disturbi della regolazione sonno-veglia
Anomalie della veglia: stati di coma
Capitolo 6: Neuropsicologia
Cervello limbico, emozioni e comportamento
Neocorteccia e funzioni cognitive
Lateralizzazione funzionale e ruolo del corpo calloso
Genesi del linguaggio
Linguaggio e cervello
Afasia
Attività gestuali: le aprassie
Funzioni cognitive: le agnosie
La memoria e i suoi disturbi
Sindrome frontale
Capitolo 7: Epilessia
Crisi epilettiche
Sindromi epilettiche
Disturbi psichici associati all’epilessia
Eziologia dell’epilessia
Fisiopatologia
Trattamento dell’epilessia
Capitolo 8: Cefalee e algie facciali
Apparato sensitivo della faccia e del cranio
Cefalee acute
Cefalee recidivanti o croniche
Algie facciali
Capitolo 9: Patologia del sistema nervoso periferico
Organizzazione generale
Biologia elementare: il trasporto assonale
Degenerazione e rigenerazione delle bre nervose
Principali forme anatomocliniche di neuropatie
periferiche
Polineuropatie e poliradicoloneuropatie
Capitolo 10: Patologie midollari
Il midollo nel canale rachideo
Compressioni non traumatiche del midollo
Compressioni della cauda equina
Mielopatia cervicale
Siringomielia
Degenerazione combinata del midollo spinale
Mielopatie paraneoplastiche
Mielopatie acute trasverse non traumatiche
Ischemia midollare cronica
Mielopatia postradioterapica
Capitolo 11: Sclerosi multipla
Neuropatologia
Correlazioni anatomofunzionali
Quadro clinico
Evoluzione
Diagnosi
Diagnosi di erenziale
Epidemiologia ed eziopatogenesi
Trattamento
Capitolo 12: Malattie degenerative del motoneurone
Sclerosi laterale amiotro ca (malattia di Charcot)
Amiotro e spinali progressive
Paraparesi spastiche ereditarie
Capitolo 13: Malattie dei nuclei della base
Malattia di Parkinson
Altre sindromi parkinsoniane degenerative
Malattia da corpi di Lewy di usi
Sindromi parkinsoniane sintomatiche
Rame, ferro, manganese e nuclei della base
Malattia di Huntington
Altre sindromi coreiche
Distonie
Distonie e discinesie parossistiche
Sindrome di Gilles de la Tourette
Calci cazioni dei nuclei della base
Capitolo 14: Atassie cerebellari ereditarie e sporadiche
Atassie cerebellari familiari
Atro e cerebellari sporadiche
Capitolo 15: Patologia vascolare cerebrale
Circolazione cerebrale
Eventi ischemici cerebrali
Malattie delle piccole arterie cerebrali
Angiopatie cerebrali acute reversibili
Emorragia cerebrale
Emorragia subaracnoidea
Siderosi super ciale del sistema nervoso centrale
Trombosi venose cerebrali
Capitolo 16: Scatola cranica e suo contenuto Tumori
cerebrali
Scatola cranica e suo contenuto
Ipertensione endocranica
Tumori cerebrali
Malattie ereditarie che danno luogo a tumori multifocali
del sistema nervoso
Capitolo 17: Traumi cranici
Primo esame
Aspetti anatomoclinici ed evolutivi
Postumi dei traumi cranici
Capitolo 18: Malattie infettive e/o trasmissibili
Infezioni batteriche
Infezioni parassitarie
Micosi
Infezioni virali
Encefalopatie da prioni (encefalopatie spongiformi)
Capitolo 19: Demenza e confusione mentale acuta
Demenze
Confusione mentale
Capitolo 20: Anomalie dello sviluppo del sistema nervoso
Malformazioni congenite
Encefalopatie pre-, peri- e postnatali
Anomalie dello sviluppo psicomotorio e cognitivo-
comportamentale
Capitolo 21: Manifestazioni neurologiche delle anomalie
ereditarie del metabolismo Leucodistro e
Anomalie del metabolismo degli aminoacidi
Alterazioni del ciclo dell’urea
Anomalie del metabolismo delle purine
Anomalie del metabolismo dei glucidi
Anomalie del metabolismo dei lipidi
Malattie da sovraccarico lisosomiale
Malattie perossisomiali
Leucodistro e
Encefalomiopatie mitocondriali
Capitolo 22: Malattie del muscolo e della giunzione
neuromuscolare
Malattie del muscolo: miopatie
Malattie della giunzione neuromuscolare
Indice analitico
Pagine prime
Neurologia
Jean Cambier
Membre de l’Académie de Médecine
Professeur de Clinique Neurologique
Maurice Masson
Catherine Masson
Responsable de l’Unité de Neurologie
de l’Hôpital Beaujon (AP-HP)
Henri Dehen †
Neurologia
DODICESIMA EDIZIONE
Edizione italiana a cura di
Claudio Mariani
Professore Ordinario di Neurologia
Direttore UO di Neurologia
Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche “Luigi Sacco”
Università degli Studi di Milano
Pierluigi Bertora
Professore Aggregato di Neurologia
Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche “Luigi Sacco”
Università degli Studi di Milano
Credits
Titolo originale dell’opera

NEUROLOGIE 13e édition
© 2012, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
This translation is published by arrangement with Elsevier
Masson SAS
ISBN 978-2-294-71451-1
Publishing Director: Valeria Brancolini
Books Publishing Manager & eContent Publisher
(Medicine): Tiziano Strambini
Acquisition Editor: Costanza Smeraldi
Development Editor: Elena Mezzetti
Operations Director: Antonio Boezio
Books Team Manager: Paola Sammaritano
Books Project Manager: Chiara Cucinella
Creative Director: Giorgio Gandolfo
Traduzione dalla lingua francese degli aggiornamenti
alla 12a ed., per conto di Elsevier Srl, a cura di:
Lucia Vandone, Silvia Vivan, Cristina Pigozzi (Trans-Edit
Group Srl, Milano)
Coordinamento della traduzione: Silvia Vivan, Eliana
Tosoni (Trans-Edit Group Srl, Milano)
Redazione: Trans-Edit Group Srl, Milano
© Elsevier Srl – Tutti i diritti riservati
1972 – Prima edizione italiana (traduzione di Fabio Visintini)
– Masson SpA
1978 – Seconda edizione italiana (traduzione di Fabio
Visintini) – Masson SpA
1979 – Terza edizione italiana (traduzione di Fabio Visintini) –
Masson SpA
1981 – Ristampa – Masson SpA
1982 – Quarta edizione italiana (traduzione degli
aggiornamenti di Daria Visintini) – Masson SpA
1988 – Quinta edizione italiana (traduzione degli
aggiornamenti di Daria Visintini) – Masson SpA
1990 – Sesta edizione italiana (traduzione degli aggiornamenti
di Alessandra Marcone) – Masson SpA
1992 – Ristampa riveduta – Masson SpA
1995 – Settima edizione italiana (traduzione degli
aggiornamenti di Alessandra Marcone) – Masson SpA
1998 – Ottava edizione italiana (traduzione degli
aggiornamenti di Alessandra Marcone) – Masson SpA
2001 – Nona edizione italiana (traduzione degli aggiornamenti
di Alessandra Marcone) – Masson SpA
Test di autovalutazione – Masson SpA
2005 – Decima edizione italiana (traduzione degli
aggiornamenti di Pierluigi Bertora) – Masson SpA
2007 – Ristampa – Elsevier Masson Srl
2008 – Ristampa – Elsevier Masson Srl
2009 – Undicesima edizione italiana (traduzione degli
aggiornamenti di Cinzia Pasquini, Trans-Edit Group Srl, Milano)
2010 – Ristampa
2013 – Dodicesima edizione italiana
ISBN 978-88-214-3692-5
eISBN 978-88-214-3712-0
I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di
riproduzione e adattamento totale o parziale, con qualsiasi mezzo
(compresi i micro lm e le copie fotostatiche), sono riservati per
tutti i Paesi. Le fotocopie per uso personale del lettore possono
essere e ettuate nei limiti del 15% di ciascun volume dietro
pagamento alla SIAE del compenso previsto dall’art. 68, commi 4e
5, della legge 22 aprile 1941 n. 633.
Le fotocopie e ettuate per nalità di carattere professionale,
economico o commerciale o comunque per uso diverso da quello
personale possono essere e ettuate a seguito di speci ca
autorizzazione rilasciata da CLEARedi, Centro Licenze e
Autorizzazioni per le Riproduzioni Editoriali, Corso di Porta
Romana 108, 20122 Milano, e-mail autorizzazioni@clearedi.org e
sito web www.clearedi.org.
La medicina è una scienza in continua evoluzione. La ricerca e
l’esperienza clinica ampliano costantemente le nostre conoscenze,
soprattutto in relazione alle modalità terapeutiche e alla
farmacologia. Qualora il testo faccia riferimento al dosaggio o alla
posologia di farmaci, il lettore può essere certo che autori, curatori
ed editore hanno fatto il possibile per garantire che tali riferimenti
siano conformi allo stato delle conoscenze al momento della
pubblicazione del libro. Tuttavia, si consiglia il lettore di leggere
attentamente i foglietti illustrativi dei farmaci per veri care
personalmente se i dosaggi raccomandati o le controindicazioni
speci cate di eriscano da quanto indicato nel testo. Ciò è
particolarmente importante nel caso di farmaci usati raramente o
immessi di recente sul mercato.
Elsevier Srl
Via Paleocapa 7, 20121 Milano
Tel. 02.88.184.1
www.elsevier.it
Printed in Italy
Finito di stampare nel mese di febbraio 2013 presso “Printer
Trento” S.r.l., Trento
Presentazione della dodicesima edizione
italiana
Claudio Mariani
Sono passati oltre trent’anni dall’uscita di questo manuale, ora

giunto alla dodicesima edizione italiana. Il prestigio di cui gode
tuttora il testo del Professor Cambier e dei suoi collaboratori
testimonia l’ottima impostazione – nalizzata all’insegnamento
delle Neuroscienze cliniche – del volume, che tratta in modo
completo ed e cace gli aspetti semeiologici e clinici della
Neurologia.
In quest’ultima edizione sono presenti importanti
aggiornamenti, resi necessari dai recenti progressi in campo
biomedico. In particolare sono stati rivisti numerosi argomenti di
Neurogenetica clinica – una materia, questa, ormai uscita dal
ristretto ambito della ricerca e sempre più spesso considerata
fondamentale ai ni diagnostici – e naturalmente tutto ciò che
concerne i progressi in ambito terapeutico. È stato invece
conservato il grande pregio di questo testo: l’organizzazione
globale delle informazioni che vede integrati gli aspetti puramente
conoscitivi con quelli più strettamente connessi alla metodologia
clinica (nella fattispecie, il processo diagnostico), ciò che
costituisce il “core” della didattica medica.
Siamo certi che “il Cambier” conservi il suo elevato valore
tanto per lo studente quanto per il medico che voglia mantenere la
freschezza delle sue conoscenze in ambito neurologico.
Presentazione della prima edizione italiana
Fabio Visintini
Il manuale di Neurologia di J. Cambier, M. Masson, B. Lechevalier,

P. Creissard, P. Delaporte e H. Dehen, di cui Masson presenta ora
la traduzione italiana, dedicata agli studenti di medicina e al vasto
pubblico dei medici non specialisti, si propone come indispensabile
completamento dello studio della medicina interna per quelle
malattie neurologiche che fanno parte della pratica medica
quotidiana.
Nondimeno esso aggiorna sul metodo semeiologico proprio
della specialità, mentre informa compiutamente sulle dottrine
eziologiche e patogenetiche più moderne, mantenendo un
linguaggio semplice e di facile comprensione, anche
nell’esposizione delle notizie ﬁsiopatologiche e neuroanatomiche
più specialistiche.
La partizione della materia bene inserita nella spiccata
impostazione clinica e propriamente medica, caratteristica della
migliore tradizione neurologica francese, rende piacevole la lettura
e utile la consultazione agli studiosi più esigenti, in quanto gli
autori si sono divisi il compito di presentare i diversi capitoli al
meglio della più recente informazione e ci sono pienamente
riusciti.
Ciò vale per la semeiologia e la patologia funzionale, per le
malformazioni nella propria interpretazione dinamica, per le
mielinopatie e le malattie ereditarie e degenerative, per la
traumatologia e i tumori, per la patologia vascolare, per le
infezioni e per le complicazioni nervose delle malattie generali,
per le malattie metaboliche e la patologia delle diverse età della
vita. Dove la materia diviene più specialistica, come nel
trattamento delle algie parossistiche e dell’epilessia, nello studio
delle malattie dei gangli basali o della complessa unità
neuromuscolare, come nel pur conciso capitolo della patologia
vegetativa, il manuale mantiene l’alto livello di modernità
dell’esposizione raggiunto nelle altre parti. Pertanto ben volentieri
ho accettato l’incarico della traduzione, convinto di suscitare
l’interesse del lettore italiano.
Prefazione alla tredicesima edizione
francese
Jean Cambier
Maurice Masson
Catherine Masson
Che cosa resta della prima edizione, pubblicata nel 1972, in

questa nuova versione del manuale di Neurologia? L’essenziale e,
al contempo, poche cose.
L’essenziale, perché lo spirito dell’opera rimane immutato. Lo
spazio dedicato alla Neurologia clinica è preservato, come anche la
ricerca di un’integrazione tra la semeiologia e l’organizzazione
strutturale e siologica del sistema nervoso – costanti che emanano
dall’insegnamento ricevuto dai nostri docenti e trasmesso ai nostri
stessi studenti.
Poche cose, perché le innovazioni concretizzatesi in tutti gli
àmbiti delle neuroscienze hanno reso molti capitoli della
precedente edizione obsoleti. Al di là degli aggiustamenti
necessariamente operati nelle singole edizioni, la velocità con cui
nel corso degli ultimi anni sono state acquisite nuove conoscenze è
stata tale da imporre una profonda revisione dell’opera. Un
aggiornamento improntato alla continuità è diventato
inconciliabile: occorreva in una certa misura introdurre una rottura
che consentisse di attualizzare i concetti nonché gli approcci in
campo diagnostico e terapeutico.
La scelta di “navigare sopravento”, mantenendo sempre la
rotta, spiega probabilmente la longevità del manuale di
Neurologia. La passione dei neurologi per la loro specialità – la
quale ha alimentato quell’appetito per la formazione continua che
ha loro permesso di anticipare in maniera notevole i testi
normativi – ne ha consolidato la reputazione; l’apprezzamento
degli studenti ha fatto il resto. Pensato per loro, il manuale di
Neurologia ha sottratto la semeiologia e la patologia a quell’aura
di complessità che le aveva nora avvolte. La maggiore
soddisfazione degli autori deriva dal constatare che un ampio
numero di medici continua a considerare quest’opera un testo di
riferimento.
Prefazione alla prima edizione francese
P. Castaigne
Jean Cambier, attualmente Professore di Clinica Neurologica

alla Facoltà di Medicina di Xavier-Bichat, Caporeparto all’Ospedale
Beaujon, si è assunto il gravoso compito di scrivere un manuale di
Neurologia per gli studenti di medicina.
Grazie alla schiera di giovani collaboratori che ha saputo
scegliere, ha raggiunto molto brillantemente il proprio scopo,
tanto che diventa un piacere, per chi ha avuto una parte di
responsabilità nel promuovere le carriere di questi autori,
presentare quest’opera.
Pur mantenendo gli schemi classici, la materia è presentata in
modo originale, associando ogniqualvolta possibile nozioni di
morfologia, siologia e clinica. Lo studente viene così aiutato a
richiamare alla memoria quei principi che gli sono necessari alla
buona comprensione della clinica neurologica.
Per quanto breve, come deve essere un manuale, l’opera è
nondimeno completa, tanto da riuscire utile non solo agli studenti
del corso di laurea, ma anche al medico pratico che, nell’ottimo
indice analitico-alfabetico, potrà rapidamente trovare i riferimenti
che gli occorrono per la diagnosi di casi di cili.
Molto ben presentato dall’Editore, questo manuale
rappresenta un’ottima prestazione didattica della scuola
neurologica francese.
Capitolo 1
Sensibilità e dolore
Organizzazione della sensibilità somatica o somestesi
Per il corpo la sensibilità ha due signi cati che corrispondono

essenzialmente ai concetti de niti da H. Head come “sensibilità
protopatica” e “sensibilità epicritica”. Le modalità protopatiche
della sensibilità forniscono all’organismo informazioni “grezze” e
hanno una funzione di allarme. Le modalità epicritiche della
sensibilità hanno una nalità cognitiva e forniscono informazioni
precise e indispensabili per l’analisi dei caratteri sici degli
oggetti, per la loro identi cazione e per l’adeguamento dei gesti
nalizzati.
Queste due funzioni si basano su due sistemi distinti e
complementari. Il sistema lemniscale, così chiamato perché fa
riferimento al nastro di Reil o lemnisco mediale, è una via diretta,
rapida, paucisinaptica, le cui articolazioni sono costruite per
accentuare i caratteri discriminativi spaziali e temporali
dell’informazione. Il sistema extralemniscale utilizza invece vie di
conduzione più lente, multisinaptiche, in cui a ogni livello si
presentano fenomeni di sommazione spaziale e temporale.
Percezione dell’informazione sensitiva

La percezione dell’informazione sensitiva si basa sull’attivazione di
terminazioni nervose distribuite all’interno dei tegumenti e delle
strutture profonde (tendini, muscoli, vasi, visceri) le quali, libere o
associate a recettori speci ci, trasformano uno stimolo meccanico,
termico o nocicettivo in un messaggio a erente.
La stimolazione comporta innanzitutto una depolarizzazione
localizzata a livello del recettore (potenziale di recettore). Quando
questo potenziale raggiunge un valore critico, induce la
propagazione di potenziali d’azione sulla bra sensitiva
(potenziale propagato). La frequenza dei potenziali propagati
consente al sistema nervoso centrale di riconoscere l’intensità del
messaggio. Se l’intensità dello stimolo è costante, la frequenza dei
potenziali propagati presenta generalmente una diminuzione. Gli
stimoli nocicettivi sfuggono, in larga parte, a questo fenomeno di
adattamento.
Tutte le a erenze sensitive raggiungono il midollo spinale per
mezzo delle radici posteriori. Ogni radice posteriore corrisponde a
una regione determinata dei tegumenti (dermatomero) e a un
settore delle strutture profonde. Il ganglio spinale, situato sulla
radice posteriore, contiene il corpo cellulare del primo neurone per
tutte le a erenze del segmento corrispondente.
Sistema lemniscale
Le capacità discriminative riguardanti il tatto e la pressione, la
sensibilità vibratoria e il senso di posizione dipendono dal sistema
lemniscale. Le a erenze originano da recettori specializzati
collocati nella pelle, nel tessuto sottocutaneo e nelle capsule
articolari (corpuscoli di Meissner e di Pacini, dischi di Merkel,
terminazioni associate al follicolo pilifero). Questi recettori
conferiscono alla bra la capacità di rispondere a una stimolazione
tramite una scarica intensa e di breve durata.
Le bre a erenti sono bre mieliniche di medio diametro (Aβ)
a conduzione relativamente rapida (30-70 m/s). Il prolungamento
centrale dei neuroni sale nel cordone posteriore omolaterale. La
prima articolazione di questa via è situata a livello bulbare nei
nuclei gracile e cuneato. Il secondo neurone, previa decussazione,
costituisce il nastro di Reil o lemnisco mediale, che raggiunge il
nucleo ventrale posterolaterale del talamo. Da qui un terzo
neurone assicura la proiezione alle aree somestesiche corticali
(Fig. 1.1). L’area somestesica primaria (SI) è costituita dalla
circonvoluzione parietale ascendente su cui la sensibilità
dell’emicorpo controlaterale disegna l’homunculus inverso, con la
testa nella parte bassa della circonvoluzione e l’arto inferiore
rivolto verso l’interno dell’emisfero. L’area somestesica secondaria
(SII) è situata a livello del labbro superiore della scissura di Silvio.
Figura 1.1 Rappresentazione schematica della via lemniscale a cui va assimilata

funzionalmente la via neospinotalamica.
Lungo tutto il percorso di questa via, l’organizzazione
somatotopica è perfettamente rispettata e il funzionamento delle
articolazioni è tale da accentuare il carattere discriminativo
dell’informazione. Ogni stimolo, mentre attiva un gruppo di
neuroni, ne inibisce un altro localizzato all’intorno (inibizione
laterale), un fenomeno che si ripete a ogni livello del sistema
nervoso centrale. Impedendo la fusione delle zone eccitate, tale
processo di inibizione permette di discriminare l’invio di due
stimoli distinti.
Sistema extralemniscale (o spinotalamico)

Le sensazioni dolorose e termiche, il tatto grossolano non
discriminativo, le sensazioni di prurito, di solletico e le sensazioni
genitali dipendono dal sistema extralemniscale.
La rilevazione di queste sensazioni è assicurata da
terminazioni libere e da recettori selettivamente sensibili al caldo o
al freddo (corpuscoli di Krause e di Ru ni). La trasmissione
avviene tramite bre sottili, poco mielinizzate ( bre Aδ: 5-30 m/s),
o tramite bre amieliniche ( bre C: 0,5-2 m/s), che terminano nel
corno posteriore del midollo in maniera variabile (Fig. 1.2). Alcune
raggiungono direttamente il secondo neurone sensitivo situato
nelle lamine IV, V e VI; altre contraggono sinapsi con gli
interneuroni della sostanza gelatinosa di Rolando (lamina II), che
è una zona di convergenza e integrazione di numerose vie.
Qualunque siano le modalità sinaptiche nel corno posteriore, il
secondo neurone sensitivo incrocia la linea mediana e raggiunge il
cordone anterolaterale del lato opposto. All’interno di questo
sistema si possono distinguere due componenti.
• La via neospinotalamica, caratteristica dei primati, è poco

importante sul piano quantitativo. Si tratta di un sistema
oligosinaptico molto simile al sistema lemniscale sotto il
pro lo del funzionamento. Come questo, termina nel nucleo
ventrale posterolaterale del talamo e successivamente si
proietta sulle aree corticali somestesiche SI e soprattutto SII.
La via neospinotalamica conduce messaggi tattili, termici e
nocicettivi (dolore localizzato).
• La via spinoreticolotalamica (Fig. 1.3) conduce il dolore di uso
trasmesso dalle terminazioni periferiche libere delle bre C
amieliniche. Si tratta di un sistema multisinaptico in cui si
e ettua a ogni livello una sommazione spaziale e temporale
delle informazioni a erenti, operazione opposta alla
discriminazione. Sono pochissime le bre spinotalamiche che
terminano nei nuclei intralaminari (sistema
paleospinotalamico). La maggioranza delle bre termina nella
formazione reticolare del tronco encefalico (nucleo
parabrachiale) e nella sostanza grigia periacqueduttale. Oltre
che al tronco encefalico, questo sistema invia proiezioni
all’amigdala, all’ipotalamo, alla corteccia insulare e alla
corteccia cingolare anteriore.
Figura 1.2 Articolazioni sinaptiche a livello del corno posteriore del midollo. Le bre
mieliniche di piccolo diametro (Aδ) proiettano sui neuroni nocicettivi all’origine della via
neospinotalamica. Le bre C amieliniche terminano sugli interneuroni del corno posteriore
che 1) attivano i ri essi nocicettivi segmentari e 2) proiettano sui neuroni nocicettivi
all’origine della via spinoreticolotalamica. Le bre mieliniche a conduzione rapida (Aβ),
all’origine della via lemniscale omolaterale, hanno proiezioni collaterali sugli interneuroni
del corno posteriore ed esercitano un’azione inibitoria sui neuroni nocicettivi all’origine
della via spinoreticolotalamica.
Figura 1.3 Rappresentazione schematica delle a erenze somestesiche del sistema
extralemniscale. Le vie sono essenzialmente controlaterali, anche se esiste un contingente
omolaterale. La maggior parte delle bre termina nella formazione reticolare del tronco
encefalico. Si noti, in ne, la proiezione corticale bilaterale.
Esame della sensibilità
Le lesioni del sistema nervoso periferico o centrale possono essere

all’origine di disturbi sensitivi soggettivi e/o oggettivi.
Disturbi sensitivi soggettivi

Tali disturbi possono essere costituiti da dolori (dolori neuropatici),
disestesie o parestesie.
• I dolori neuropatici sono stati oggetto di numerosi studi recenti,

soprattutto in campo terapeutico, e saranno analizzati nel
paragrafo “Dolore e nocicezione” (si veda oltre). È possibile che
esista un’associazione con le disestesie, cioè sensazioni
anomale non dolorose ma spiacevoli, normalmente stimolo-
dipendenti.
• Le parestesie sono sensazioni anomale non dolorose di vario
tipo: formicolio, pizzicore, sensazione di indurimento cutaneo
(pelle cartonata, inamidata), a volte anche sensazioni
termiche. Possono essere provocate da toccamenti super ciali
dei tegumenti oppure essere apparentemente spontanee. Il
meccanismo delle parestesie non è ancora stato chiarito del
tutto. Nelle lesioni dei nervi periferici (compressione di un
tronco nervoso, poliradicolonevrite), come nelle lesioni del
midollo spinale (sclerosi combinata, sclerosi multipla), si nota
una relazione tra le parestesie e la compromissione delle bre
a conduzione rapida del sistema lemniscale.
Disturbi sensitivi oggettivi
Esame delle modalità elementari della sensazione

L’esame si basa sullo studio della percezione del tatto, del dolore e
della temperatura. L’alterazione di una di queste sensibilità
elementari può essere valutata in senso assoluto (percezione o non
percezione) per riconoscere un’anestesia o attraverso il confronto
con una zona di sensibilità normale per riconoscere un’ipoestesia.
La sensibilità tattile si esplora con un batu olo di cotone o
s orando la cute con un dito; come stimolo può eventualmente
essere utilizzata la essione di un pelo calibrato.
La sensibilità dolori ca della pelle si valuta per mezzo di un
ago, mentre quella delle strutture profonde (tendine di Achille,
testicolo, tronchi nervosi, ecc.) si esamina mediante compressione.
Per la sensibilità termica si usano provette contenenti acqua
calda o fredda; lo stimolo freddo deve essere di 5-15 °C, lo stimolo
caldo di 40-45 °C; temperature più basse o più alte rischierebbero
di provocare una sensazione dolorosa, anziché termica.
Nell’interpretazione dei risultati occorre tenere conto delle
di erenze di sensibilità che esistono normalmente nelle diverse
parti del corpo. I polpastrelli delle dita, la cui sensibilità tattile è
molto più sviluppata, sono ad esempio relativamente insensibili al
dolore. D’altra parte si nota una brusca modi cazione dell’intensità
della percezione a livello toracico passando dal dermatomero C4 al
dermatomero D3 e, sulla super cie posteriore della coscia,
passando dal dermatomero L2 al dermatomero S2.
Una volta terminata l’esplorazione delle sensibilità elementari
è possibile de nire con precisione la topogra a dei disturbi
sensitivi, la loro intensità e la loro formula, che può essere globale o
dissociata (perdita di sensibilità termica e dolori ca contrastante
con la conservazione della sensibilità tattile, ad esempio).
Esame delle capacità di discriminazione sensitiva

Questa parte dell’esame è rivolta allo studio di modalità più ni
della sensibilità che impegnano prevalentemente il sistema
lemniscale: senso di posizione articolare e distinzione delle
stimolazioni ripetitive o simultanee.
Le nozioni di posizione e di movimento possono essere ricercate
alla radice degli arti, ma le alterazioni di lieve entità si possono
rivelare specialmente esplorando le estremità distali. Si chiede al
paziente, al quale si mobilizza passivamente un dito della mano o
del piede, di identi care la posizione raggiunta senza controllarla
con la vista, oppure di segnalare lo spostamento non appena lo
percepisce o di indicarne la direzione. Si può anche mettere
l’articolazione esplorata in una determinata posizione e invitare il
paziente a riprodurla nell’articolazione simmetrica.
L’atassia sensitiva è il risultato di un de cit del controllo
sensitivo del movimento. Questo disturbo viene aggravato dalla
chiusura degli occhi. I movimenti sono asimmetrici, l’andatura è
instabile e tallonante, il paziente non è in grado di mantenersi in
posizione eretta con i piedi uniti e gli occhi chiusi (segno di
Romberg). Il segno della mano instabile atassica consiste in
movimenti pseudoatetosici delle dita quando il paziente tiene gli
arti superiori distesi davanti a sé senza controllo visivo. Il controllo
sensitivo del movimento, dipendente dal sistema lemniscale, può
essere alterato da lesioni che interessano il sistema nervoso
periferico, i cordoni posteriori, il talamo o la corteccia
somatosensitiva.
La sensibilità vibratoria (pallestesia) si esplora per mezzo di un
diapason applicato su una super cie ossea. Per rivelare una
semplice diminuzione della pallestesia si mantiene il diapason
sulla regione esplorata no a che il soggetto cessa di avvertire la
vibrazione, assicurandosi che la vibrazione sia ancora avvertibile
dall’osservatore. La conservazione della pallestesia dipende dalla
capacità delle bre mieliniche a conduzione rapida di trasmettere
distintamente stimoli brevi e ravvicinati. La sensibilità vibratoria
distale è spesso alterata nei soggetti anziani.
La discriminazione di due punti viene studiata per mezzo di un
compasso calibrato. La distanza minima fra due stimoli tattili,
a nché questi vengano percepiti come distinti, è di qualche
millimetro sul polpastrello di un dito e di diversi centimetri sulla
coscia. Altre capacità discriminative sono la localizzazione precisa
di uno stimolo (topoestesia), la valutazione di un peso (barestesia),
il riconoscimento di una forma geometrica, di una lettera o di un
numero disegnati sulla cute (grafestesia).
La stereognosia è la facoltà di identi care gli oggetti per
mezzo della palpazione. Nel processo di riconoscimento della
grandezza, della forma e del materiale di un oggetto sono
implicate varie fasi. Disturbi elementari della sensibilità o un
disturbo della palpazione possono turbare la stereognosia;
ciononostante il riconoscimento di un oggetto è, di norma, il
risultato dell’identi cazione di un dettaglio speci co più che di
un’analisi sistematica.
La presenza di un’astereognosia marcata a fronte di disturbi
solo moderati della sensibilità elementare fa propendere verso una
lesione del lobo parietale.
L’estinzione sensitiva è un fenomeno patologico che si
contraddistingue per il fatto che una stimolazione, percepita
normalmente quando è applicata separatamente sui due lati del
corpo, è invece avvertita solo dal lato sano nel momento in cui
viene applicata contemporaneamente sui due lati. Quando le
sensibilità elementari sono normali, l’estinzione sensitiva induce a
sospettare una lesione del lobo parietale.
Potenziali evocati somestesici

La stimolazione di un nervo periferico genera potenziali che
possono essere registrati dalla colonna vertebrale e dal cranio.
Questi potenziali permettono di valutare la velocità di conduzione
delle bre mieliniche di grosso calibro e possono pertanto essere
normali qualora all’origine dei disturbi di sensibilità vi sia
un’alterazione delle bre di piccolo calibro. Sono utili per rivelare
e localizzare lesioni clinicamente occulte nel midollo o nel tronco
encefalico, in particolare in caso di a ezioni demielinizzanti come
la sclerosi multipla. Sono inoltre utili per identi care una
so erenza midollare in corso di chirurgia spinale.
Semeiologia sensitiva topogra ca
Lesioni del sistema nervoso periferico

È utile delimitare in uno schema l’area di un de cit sensitivo per
localizzare una lesione su un tronco nervoso, un plesso o una
radice posteriore. In caso di a ezione di una radice posteriore il
dolore è spesso predominante, mentre il de cit sensitivo è scarso.
Nelle poliradicolonevriti il de cit sensitivo interessa, in maniera di
solito simmetrica, la parte distale degli arti inferiori e indica una
compromissione lunghezza-dipendente delle bre. Nelle neuropatie
delle grandi bre il de cit interessa in modo preponderante la
sensibilità propriocettiva rispetto alla sensibilità termodolori ca,
maggiormente compromessa nelle neuropatie delle piccole bre, in
cui possono associarsi disturbi tro ci (male perforante plantare,
artropatia neurogena).
Lesioni del midollo spinale

Una lesione del midollo può determinare, nel territorio
sottolesionale, un’ipoestesia o un’anestesia globale che interessa
tutte le modalità sensitive. La separazione delle a erenze sensitive
dopo l’ingresso nel midollo spinale in un contingente lemniscale
omolaterale e in un contingente extralemniscale crociato spiega
tuttavia la frequenza dei danni dissociati.
Sindrome cordonale posteriore

Questa sindrome può manifestarsi con parestesie, atassia sensitiva
o, talvolta, segno di Lhermitte. Il segno di Lhermitte è una
sensazione di scarica elettrica provocata dalla essione del capo e
si osserva tanto nelle lesioni intrinseche dei cordoni posteriori
(sclerosi multipla) quanto nelle compressioni a partenza
extramidollare. All’esame, la percezione del tatto, del dolore e
della temperatura è preservata. Il de cit sensitivo interessa le
capacità discriminative: localizzazione di uno stimolo,
discriminazione dei due punti stimolati simultaneamente,
sensibilità vibratoria, senso di posizione.
La sindrome radicolocordonale posteriore di erisce
notevolmente dalla sindrome cordonale posteriore pura ed è il
risultato di lesioni della radici posteriori o dei gangli spinali
posteriori (ganglionopatie). In questi casi la lesione interessa non
solo le bre lunghe che si innestano nei cordoni posteriori, ma
anche le altre a erenze sensitive che si agganciano sul corno
posteriore del midollo. Il de cit sensitivo coinvolge tutte le
modalità della sensibilità, distale e prossimale, ed è associato ad
are essia.
Sindrome spinotalamica
Una lesione del fascio spinotalamico nel cordone anterolaterale del
midollo spinale produce un’anestesia termodolori ca di tutta la parte
dell’emicorpo controlaterale sottostante la lesione. Le altre modalità
sensitive sono conservate. Una sindrome dolori ca cronica si
sviluppa talvolta in maniera secondaria nel territorio in cui la
percezione del dolore è ridotta o assente.
Sindrome di Brown-Séquard
La sindrome di Brown-Séquard deriva da una lesione conseguente a
un’emisezione del midollo spinale e vede associate una sindrome
cordonale posteriore e una sindrome piramidale dal lato della
lesione a una sindrome spinotalamica dal lato opposto. Nella
pratica clinica questa sindrome è spesso presente in forma parziale
come espressione della lateralizzazione di una lesione intra- o
extramidollare.
Sindrome siringomielica
La sindrome siringomielica è caratterizzata da un’anestesia
dissociata termodolori ca in un territorio segmentario nel quale
viene invece conservata la sensibilità tattile. La lesione responsabile
è situata nel corno posteriore o nella sostanza grigia
centromidollare e interrompe i deuteroneuroni della sensibilità
termodolori ca nel tragitto dal corno posteriore verso il fascio
spinotalamico controlaterale. Nel territorio interessato l’anestesia
termica è variabile: talvolta il malato non distingue minimamente
le qualità termiche della stimolazione, in altri casi interpreta tutti
gli stimoli termici indi erentemente come caldi o freddi. Per
quanto riguarda il dolore, può veri carsi una vera e propria
anestesia o una semplice ipoestesia. Talvolta, all’interno dell’area
di anestesia “sospesa”, può essere presente una regione in cui la
sensibilità tattile è soppressa ma ai cui con ni superiore e inferiore
si trova un’anestesia dissociata caratteristica.
Lesioni del tronco encefalico

Nel tronco encefalico, le vie lemniscali (già incrociate cranialmente
ai nuclei gracile e cuneato per formare il lemnisco mediale) e le vie
extralemniscali restano separate, in particolare nella regione
bulbopontina. Si possono pertanto osservare sindromi sensitive
dissociate a predominanza termodolori ca o tattile-articolare.
Le lesioni lateralizzate della regione bulbopontina
determinano una sindrome sensitiva alterna molto caratteristica:
emianestesia termica e dolori ca dell’emicorpo controlaterale per
lesione del fascio spinotalamico, anestesia termodolori ca della
faccia dal lato della lesione per interessamento della radice
discendente del trigemino. Dolori e iperpatia si inseriscono molto
spesso nell’evoluzione di queste sindromi sensitive, sia nel
territorio dell’emianestesia crociata sia in quello dell’anestesia
trigeminale.
Lesioni talamiche
Una lesione talamica che interessa il nucleo ventrale
posterolaterale e il nucleo ventrale posteromediale per le bre
trigeminali comporta un de cit sensitivo dal lato opposto del
corpo (Fig. 1.4). Una piccola lesione può provocare un de cit
sensitivo localizzato in una parte dell’emicorpo.
Figura 1.4 Principali nuclei talamici e loro proiezioni corticali.
I de cit sensitivi oggettivi sono prevalentemente a carico delle

modalità discriminative della sensibilità: senso di posizione,
localizzazione e discriminazione tattile, pallestesia. Il fenomeno
della mano instabile atassica e l’astereognosia sono generalmente
molto evidenti. Peraltro esiste abitualmente, sebbene più
moderata, una compromissione delle sensibilità termodolori che la
cui soglia è innalzata. Uno stimolo doloroso, per divenire e cace,
deve raggiungere un’intensità notevole; raggiunta questa soglia, il
dolore è avvertito con modalità particolarmente penosa e di usa,
talora in tutto l’emicorpo: esso è anormalmente prolungato e
persiste dopo la ne della stimolazione.
I dolori talamici, come il de cit sensitivo, interessano
l’emicorpo opposto alla lesione. Talvolta sono localizzati in un solo
arto e, in casi eccezionali, può essere colpita la sola emifaccia; in
altri casi è stata notata una localizzazione chiro-orale. Il dolore
talamico è descritto male dai pazienti, che non trovano
soddisfacenti gli usuali paragoni. Questo dolore spontaneo è
peraltro esacerbato e reso insopportabile dalle più svariate
stimolazioni somestesiche – toccamento super ciale,
mobilizzazione, stimoli termici, particolarmente il freddo – oltre
che da stimoli sensoriali ed emozioni. Questa integrazione di tutte
le percezioni nel dolore realizza l’iperpatia talamica.
La sindrome sensitiva talamica può presentare aspetti un po’
diversi. Sono state descritte forme emialgiche pure, senza alcun
disturbo oggettivo della sensibilità. Le forme senza dolori nelle
quali esistono solo sintomi de citari sono meno eccezionali, ma
bisogna sempre temere la comparsa tardiva dei dolori, che possono
farsi attendere qualche settimana o qualche mese.
Lesioni della corteccia parietale

La caratteristica del de cit sensitivo risultante da una lesione della
corteccia parietale è di predominare sugli aspetti discriminativi ed
elaborati della sensibilità. L’interessamento delle modalità
elementari (tattile, termica, dolori ca) si limita abitualmente a
un’ipoestesia resa evidente solo dal confronto con il lato sano.
Molto più evidente è l’interessamento delle modalità
discriminative: disturbi del senso di posizione (con i disordini
atassici che ne risultano); di coltà nel localizzare esattamente una
stimolazione e nel percepire distintamente due stimolazioni.
Un’astereognosia è frequente tanto quanto un’estinzione sensitiva.
I disturbi sensitivi soggettivi osservati nelle sindromi parietali
si manifestano generalmente in forma parossistica nel quadro di
un’epilessia sensitiva, di un’emicrania o di attacchi ischemici
transitori. Si tratta abitualmente di parestesie a tipo di formicolio,
pizzicore, intorpidimento, più raramente di sensazioni termiche o
dolori che. Accanto a tali manifestazioni parossistiche si possono
eccezionalmente veri care dolori permanenti molto simili ai dolori
talamici. I disturbi sensitivi di origine parietale possono estendersi
a tutto l’emicorpo, ma generalmente sono limitati alla mano o alla
faccia; l’interessamento simultaneo chiro-orale, frequente, si
giusti ca per l’accavallamento, nella corteccia parietale, delle
rappresentazioni di queste due regioni del corpo.
Dolore e nocicezione
De nizione
Il dolore è una sensazione che sopraggiunge quando una
stimolazione, per sua natura o intensità (stimolazione nocicettiva),
provoca o rischia di provocare una lesione tissutale: ha pertanto la
funzione di proteggere, determinando fenomeni di evitamento.
Ancora prima di essere trasmesso ai centri superiori, il
messaggio nocicettivo induce ri essi integrati di difesa a livello
segmentario. Questi ri essi primitivi, del tipo triplice essione,
dipendono dai collaterali delle a erenze nocicettive primarie che
hanno una proiezione sugli interneuroni del corno posteriore. Il
controllo discendente esercitato dai centri sopraspinali tende a
inibire questi ri essi primitivi e a sostituirli con risposte più
localizzate, quale la essione delle dita del piede, più adatte alla
stazione eretta.
Il dolore in senso stretto è un’esperienza soggettiva che
comporta diverse componenti:
• la componente discriminativa assicura la percezione dello stimolo
e l’analisi dei suoi caratteri qualitativi e spazio-temporali;
• la componente a ettiva esprime la connotazione della so erenza
collegata alla percezione dolorosa;
• la componente cognitiva comprende un insieme di processi
suscettibili di modulare il vissuto doloroso: attenzione,
distrazione, suggestibilità, anticipazione, riferimenti a
esperienze passate;
• la componente comportamentale corrisponde all’insieme delle
manifestazioni osservabili: siologiche (parametri
somatovegetativi), verbali (gemiti, lamenti) o motorie
(immobilità, agitazione, atteggiamenti antalgici).
Si parla di asimbolia del dolore quando esiste una condizione

dissociata con l’integrità della componente discriminativa del
dolore e la perdita delle componenti a ettive e comportamentali.
Una lesione a livello dell’opercolo parietale e dell’insula posteriore
potrebbe produrre una disconnessione sensoriale limbica.
Percezione e trasmissione del segnale dolori co

Una stimolazione dolori ca quale, ad esempio, una puntura, attiva
innanzitutto meccanocettori a soglia elevata e piccole bre
mieliniche Aδ glutammatergiche. Il secondo neurone di questo
sistema appartiene alla via neospinotalamica e proietta, come la
via lemniscale, sul nucleo ventrale posterolaterale del talamo e, da
qui, sulla corteccia somatosensitiva SI e SII. L’attivazione di questo
sistema dà luogo al “primo dolore”, ben localizzato, la cui durata
non è superiore a quella dello stimolo (componente discriminativa
del dolore). Questo primo dolore fornisce il segnale per una
risposta motoria rapida e appropriata.
Uno stimolo più intenso, propriamente nocicettivo, attiva
recettori polimodali e bre C amieliniche. Questi nocicettori
periferici dispongono di diversi neuromediatori, fra cui il
glutammato e la sostanza P. Il secondo neurone di questo sistema
fa parte della via spinoreticolotalamica che proietta sulla sostanza
reticolare del tronco encefalico e sui nuclei intralaminari del
talamo. L’attivazione di questa via provoca il “secondo dolore”, più
di uso, penoso e duraturo, che dà avvio a comportamenti tendenti
a evitare una nuova aggressione nocicettiva. I dolori di origine
viscerale hanno caratteri simili. La corteccia cingolare anteriore è
coinvolta in special modo nelle risposte emotive e
comportamentali legate a questo tipo di dolore, oltre che nella
percezione del dolore altrui.
Sistemi di controllo della nocicezione

Un gran numero di lavori sperimentali ha messo in evidenza
l’esistenza di diversi sistemi di controllo siologico capaci di
modi care il messaggio nocicettivo dopo che è stato elaborato alla
periferia.
Controllo inibitorio segmentario

Nel corno posteriore, le bre C nocicettive responsabili del dolore
di uso presentano recettori presinaptici che inibiscono la
liberazione dei neuromediatori, in particolare della sostanza P.
Questa inibizione presinaptica dipende da interneuroni la cui
attività è incrementata dai collaterali delle bre mieliniche Aβ
provenienti dai meccanocettori (Fig. 1.5). Questo controllo (gate
control) permette di spiegare l’attenuazione del dolore che si
ottiene sfregando la pelle vicino alla regione interessata, nonché
l’e etto antalgico di una stimolazione elettrica cutanea ad alta
frequenza e debole intensità.
Figura 1.5 Controllo del dolore a livello del corno posteriore (gate control). Nella
sostanza gelatinosa di Rolando esiste un gruppo di interneuroni che esplica un’inibizione
presinaptica sulle bre C nocicettive e un’inibizione postsinaptica sui neuroni nocicettivi
del corno posteriore. Questo gruppo di interneuroni è attivato: 1) da proiezioni collaterali
di a erenze mieliniche Aβ (sistema lemniscale) e Aδ (via neospinotalamica); 2) da una via
serotoninergica di origine sopraspinale (controllo inibitorio discendente). N = nocicettori;
SG = sostanza galatinosa.
Controllo inibitorio discendente

Il controllo inibitorio discendente è assicurato da alcuni nuclei
situati nel tronco encefalico, in particolare nella porzione
anteromediale del bulbo rostrale, nella regione posterolaterale del
ponte e nella regione periacqueduttale. Tali aree, attivate dalle
a erenze nocicettive, sono dotate di recettori per gli oppioidi
esogeni ed endogeni (enkefaline) e costituiscono il punto di
partenza delle vie discendenti che controllano l’attività dei neuroni
nocicettivi del corno posteriore.
Le vie discendenti sono essenzialmente monoaminergiche –
serotoninergiche, noradrenergiche o dopaminergiche – ed
esercitano un’in uenza complessa sui neuroni nocicettivi del corno
posteriore. Possono agire sui recettori presinaptici delle a erenze
nocicettive, sui recettori postsinaptici dei neuroni nocicettivi
spinotalamici e spinoreticolotalamici nonché sugli interneuroni
gabaergici o enkefalinergici. Questo controllo inibitorio
discendente ha l’e etto di circoscrivere l’attività ai neuroni
nocicettivi direttamente interessati dallo stimolo iniziale e di
prevenire il fenomeno della sensibilizzazione. La sua alterazione
svolge probabilmente un ruolo nella comparsa di alcuni dolori
cronici.
Controllo corticale del dolore

Il controllo inibitorio discendente è modulato da strutture corticali.
L’imaging cerebrale (tomogra a a emissione di positroni e RMN
funzionale) ha mostrato l’implicazione della corteccia insulare e
della corteccia cingolare anteriore nell’integrazione e nel controllo
corticale del dolore. Nei soggetti normali queste regioni sono
attivate da stimolazioni dolorose. Il cingolo anteriore, le cui
risposte variano in funzione dei fenomeni attenzionali e
anticipatori, sembra controllare i fenomeni emozionali e
comportamentali legati al dolore. Una disfunzione di questo
controllo che coinvolge recettori corticali NMDA potrebbe essere
all’origine di una sindrome dolori ca cronica.
Valutazione del dolore

La valutazione del dolore si basa sulla raccolta anamnestica dal
paziente e sull’utilizzo di scale standardizzate.
L’anamnesi serve a de nire le caratteristiche del dolore,
l’intensità, la durata (dolore permanente o intermittente), la
comparsa spontanea o provocata. La terminologia utilizzata dal
paziente per descrivere il dolore fornisce indizi sulla dimensione
a ettiva dell’esperienza dolorosa.
La scala visuoanalogica è la più utilizzata e consiste in una linea
orizzontale di 100 mm sulla quale, con orientamento da sinistra
verso destra, si indica l’entità del dolore, dalla sua assenza al
peggior dolore immaginabile. Il paziente risponde tracciando un
tratto sulla linea. Numerosi risultati inducono a considerare questa
scala come la più sensibile delle scale unidimensionali. Un
punteggio elevato, tuttavia, può essere indice sia di un livello
importante di dolore sia di un atteggiamento volto a dare
particolare importanza al proprio dolore.
Classi cazione e trattamento del dolore

È possibile classi care il dolore in funzione della sua origine e
della sua evoluzione, distinguendo così tra:
• dolore nocicettivo, di origine somatica;

• dolore neuropatico periferico, riconducibile a una lesione del
sistema nervoso periferico (nervo, radice, plesso);
• dolore neuropatico centrale, riconducibile a una lesione del
sistema nervoso centrale;
• dolore primario, riconducibile a fattori psico siologici;
• dolore cronico, quando persiste per più di 3-6 mesi.
Dolori nocicettivi
I dolori nocicettivi sono innescati da svariati processi patologici
che coinvolgono le terminazioni nocicettive presenti nei tegumenti
e nelle strutture profonde (muscolari, osteoarticolari, viscerali,
vascolari, meningee, ecc.). Gli stimoli che attivano queste
terminazioni possono essere di natura meccanica, termica o
in ammatoria e possono agire in maniera diretta o inducendo il
rilascio di sostanze di origine endogena: ioni K+, H+,
prostaglandina E2, bradichinina, ecc.
Il trattamento del dolore nocicettivo mira a risolverne la
causa, laddove possibile, con la concomitante somministrazione di
analgesici e antin ammatori, la cui scelta e somministrazione (via
e posologia) dipende dalle caratteristiche peculiari del singolo
paziente. La cronicizzazione del dolore nocicettivo è di norma il
risultato della persistenza del processo patologico causale. Tuttavia
è necessario tenere conto del fatto che, contrariamente alle altre
modalità della sensazione, la persistenza di uno stimolo doloroso
non porta a un adattamento, ma piuttosto a una sensibilizzazione
che interferisce con la modulazione del dolore a tutti i livelli:
recettori e a erenze nocicettive periferiche, recettori postsinaptici,
strutture di relè del tronco encefalico, integrazione corticale.
Un’iperalgesia (dolore eccessivo provocato da uno stimolo
normalmente poco doloroso) e un’allodinia (dolore provocato da
uno stimolo meccanico o termico di solito indolore) sono la
conseguenza di questa sensibilizzazione. Tali fenomeni di
sensibilizzazione in uiscono sull’eventuale evoluzione verso un
dolore permanente, divenuto più o meno indipendente dalla causa
iniziale. È questo il caso di alcune cervicalgie, dorsalgie e
lombalgie croniche in cui il trattamento sintomatico del dolore
deve prevalere su azioni locali a scopo curativo.
Dolori neuropatici
I dolori neuropatici sono, per de nizione, causati da una lesione o
una disfunzione del sistema nervoso periferico o centrale. La
natura neuropatica di un dolore può essere riconosciuta grazie alla
sua localizzazione sistematica determinata dalla sede della lesione
e grazie all’esame che evidenzia, nel territorio corrispondente, i
segni sensitivi de citari e/o le disestesie o parestesie (si veda sopra,
“Semeiologia sensitiva topogra ca”). L’esame può obiettivare altri
segni neurologici in relazione con la lesione causale, ma può anche
essere del tutto normale in alcune nevralgie; d’altra parte,
l’assenza di un qualsiasi segno neurologico associato è un criterio
diagnostico delle cosiddette nevralgie essenziali, come la nevralgia
del trigemino.
I dolori neuropatici sono, di norma, permanenti,
preferibilmente del tipo bruciore, spesso con recrudescenze a tta
o scarica elettrica, ma possono anche essere intensi cati da
stimolazioni (iperalgesia e/o allodinia). Più raramente sono solo
intermittenti: in questi casi si tratta di dolori prevalentemente
folgoranti, a carattere stimolo-dipendente.
Dolori neuropatici periferici
I dolori neuropatici periferici sono riconducibili a processi
patologici che interferiscono con l’attività delle bre amieliniche o
mielinizzate di piccolo calibro ( bre C e Aδ) che trasportano lo
stimolo doloroso. Tali lesioni possono essere relativamente
selettive (neuropatie delle piccole bre) – dando luogo a un de cit
sensitivo termodolori co – o non selettive allorché interessano
l’insieme delle a erenze sensitive, dando luogo a un de cit
sensitivo più globale.
La causalgia è un dolore simile al bruciore, permanente,
particolarmente penoso, esacerbato dalle stimolazioni tattili o
emozionali. Si osserva in seguito alla lesione parziale di alcuni nervi,
in particolare il mediano e lo sciatico. Si accompagna a disturbi
vasomotori regionali e a disturbi tro ci. L’intervento delle bre
simpatiche (sympathetically-mediated pain) potrebbe essere
chiamato in causa in questo tipo di dolore, come nel caso delle
algodistro e, in relazione con la up-regulation dei recettori α-
adrenergici sulle terminazioni nocicettive periferiche.
La causalgia attualmente viene ricondotta alla sindrome
dolori ca regionale complessa, o distro a simpatica ri essa. I criteri
diagnostici di questa sindrome sono:
• la presenza di un evento nocicettivo iniziale o di una qualsiasi

causa di immobilizzazione;
• un dolore continuo con iperalgesia e allodinia;
• l’esistenza di un’attività vasomotoria e sudomotoria anomala;
• l’assenza di un’a ezione che spieghi l’intensità del dolore e
l’impotenza funzionale.
La siopatologia dei dolori neuropatici periferici è stata studiata

dettagliatamente e sembra implicare diversi elementi:
• sovraespressione dei canali del sodio voltaggio-dipendenti nelle

piccole bre a erenti;
• alterazioni del fenotipo delle bre mieliniche Aβ con
espressione della sostanza P ed estensione delle terminazioni
assonali a formare connessioni con i neuroni nocicettivi del
corno posteriore del midollo;
• espressione sulle a erenze nocicettive primarie di
adrenocettori α, attivabili dalle terminazioni simpatiche e
dalla noradrenalina circolante;
• perdita del controllo inibitorio (gate control) esercitato dalle
bre a conduzione rapida sui nocicettori del corno posteriore
(dolore da dea erentazione);
• sensibilizzazione dei neuroni nocicettivi del corno posteriore
che può conseguire a un eccesso di a erenze nocicettive e/o a
una riduzione delle a erenze inibitorie;
• tossicità determinata da un eccesso di aminoacidi eccitatori con
conseguente possibile disfunzione o addirittura la perdita di
interneuroni inibitori.
Occorre inoltre valutare il ruolo di eventuali fattori genetici. Nelle

sindromi che vedono coinvolte le a erenze nocicettive è stato
individuato un legame con il canale voltaggio-dipendente Nav1.7,
espresso dai neuroni sensitivi e dai neuroni del simpatico: eccesso
di funzione nell’eritromelalgia familiare e nella sindrome da dolore
parossistico estremo caratterizzata da dolori rettali; perdita di
funzione nell’insensibilità congenita al dolore.
Dolori neuropatici centrali
I dolori neuropatici centrali sono riconducibili a una lesione del
sistema nervoso centrale con compromissione della via
spinotalamica che si manifesta con un de cit della sensibilità
termodolori ca nel territorio sottolesionale. La lesione può essere
localizzata nel midollo o nel tronco encefalico (sclerosi multipla,
infarto spinale anteriore, infarto laterobulbare ecc.), nel nucleo
ventrale posterolaterale del talamo (sindrome di Déjerine-Roussy),
o nelle proiezioni talamocorticali di questa via. La sindrome
dolori ca compare dopo un lasso di tempo che può variare da
alcune settimane a diversi mesi dopo l’insorgenza della lesione. La
siopatologia non è ancora stata chiaramente compresa. Una
lesione della via spinotalamica è una condizione necessaria ma
non su ciente in quanto l’insorgenza di una sindrome dolori ca
non è la norma, per cui si ritiene che a tale lesione debba essere
associato il coinvolgimento delle vie inibitorie ascendenti e/o
discendenti. Meccanismi analoghi a quelli descritti per i dolori
neuropatici periferici sembrano inoltre essere chiamati in causa.
Trattamento dei dolori neuropatici
I dolori neuropatici, avendo spesso un’evoluzione cronica,
pongono serie di coltà da un punto di vista terapeutico.
Trattamento medico
I medicinali che agiscono sui dolori neuropatici sono stati valutati
nelle diverse indicazioni, in particolare per le neuropatie
diabetiche dolorose e le algie postzosteriane. Alcuni di questi sono
utilizzati anche per il trattamento del dolore neuropatico centrale.
Trattamenti topici
L’applicazione locale di cerotti anestetici a base di lidocaina al 5%
è spesso e cace nelle algie postzosteriane.
I cerotti a base di capsaicina e la somministrazione per via
sottocutanea di tossina botulinica A (non registrata in Italia per
tale indicazione; N.d.C.) costituiscono un’ulteriore opzione
terapeutica per le neuropatie dolorose.
Antidepressivi triciclici
L’azione degli antidepressivi triciclici (amitriptilina, imipramina) sui

dolori neuropatici è indipendente dall’e etto antidepressivo e
spesso questi farmaci si dimostrano e caci già con un dosaggio
basso o moderato, probabilmente perché inibiscono la ricaptazione
della serotonina e della noradrenalina e inducono l’attivazione dei
sistemi endor nici.
Un’azione analoga è esercitata dalla duloxetina, un altro
inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina.
Gli inibitori speci ci della ricaptazione della serotonina svolgono
un ruolo marginale nel trattamento dei dolori neuropatici.
Antiepilettici
L’e cacia di alcuni antiepilettici usati da tempo, in particolare la

fenitoina, la carbamazepina e il clonazepam, è ormai universalmente
riconosciuta per i dolori folgoranti indipendentemente dalla loro
eziologia (nevralgia del trigemino, sclerosi multipla, ecc.). Alcuni
antiepilettici di nuova generazione (gabapentin, pregabalin) sono
anch’essi e caci, di norma solo in parte, sui dolori neuropatici
permanenti, in particolare se di origine periferica. Il gabapentin e
il pregabalin riducono l’ingresso del calcio nelle terminazioni
assonali e, quindi, diminuirebbero la liberazione di
neurotrasmettitori eccitatori, in particolare del glutammato.
Analgesici oppioidi
Tramadolo
Questo farmaco fa parte degli analgesici oppioidi meno potenti ed

è un agonista dei recettori oppioidi μ e un inibitore della
ricaptazione della noradrenalina e della serotonina.
Mor na
Questo farmaco è indicato prevalentemente per i dolori cronici di

origine neoplastica oltre che per alcuni dolori acuti. Il solfato di
mor na a rilascio prolungato, somministrato per via orale, può
essere tuttavia utilizzato per qualsiasi dolore neuropatico
refrattario alle altre terapie. Un’azione analoga è espletata dai
cannabinoidi per via sublinguale (non disponibili in Italia; N.d.C.)
nel trattamento dei dolori neuropatici refrattari, in particolare se
secondari a sclerosi multipla.
Trattamento intratecale
La somministrazione intratecale prolungata di alcuni farmaci
(oppioidi, agonisti β2-adrenergici, antagonisti dei canali del calcio
voltaggio-dipendenti di tipo N) può essere prescritta nella cura di
casi selezionati di dolore neuropatico refrattario.
Elettroagopuntura e neurostimolazione transcutanea

È inconfutabile che l’elettroagopuntura e la neurostimolazione
transcutanea ottengano una diminuzione del dolore. I meccanismi
di azione che possono essere proposti sono due: da un lato queste
metodiche rinforzano gli e etti inibitori esercitati sul dolore dalle
bre sensitive di grosso calibro, dall’altro inducono un’aumentata
liberazione di peptidi oppioidi endogeni.
Queste tecniche, semplici e innocue, sembrano indicate
essenzialmente nel caso di dolori neurologici derivanti da lesioni
del sistema nervoso periferico.
Ciò vale in particolare quando i dolori sono relativamente
localizzati e quando la stimolazione può essere e ettuata a
contatto con la struttura nervosa da cui dipende il territorio sede
del dolore.
Trattamento chirurgico
Spesso le tecniche basate sull’interruzione neurochirurgica delle vie
del dolore hanno un’e cacia temporanea (i dolori ricompaiono nei
mesi o negli anni successivi). Pertanto tali metodiche sono indicate
solo nei malati con prognosi di sopravvivenza limitata (patologie
maligne).
Le tecniche che mirano a rinforzare i sistemi di controllo
inibitorio, per contro, hanno visto moltiplicarsi le loro indicazioni:
ciò vale fondamentalmente per l’elettrostimolazione delle vie
lemniscali a livello dei cordoni posteriori, ma anche per le
neurostimolazioni centrali, in particolare corticali. Risultati
interessanti sono stati inoltre ottenuti con una metodica non
invasiva, ossia la stimolazione magnetica transcranica della
corteccia motoria.
E etto placebo
L’esistenza di un e etto placebo è un evento assai frequente in
tutte le situazioni in cui si tratta un dolore mediante farmaci,
procedure chirurgiche, stimolazioni, ecc.
Osservazioni compiute in pazienti con dolori postoperatori
gravi hanno dimostrato che l’e etto placebo è presente nel 35%
circa dei casi. Questa media, spesso sottostimata, in alcune
circostanze può essere di gran lunga superiore.
Dolori cronici primari

Prima di de nire primario un dolore cronico è necessario escludere
in maniera assoluta la responsabilità di un fattore lesionale.
Tuttavia conviene tenere sempre in considerazione il fatto che un
approccio puramente somatico rischia di portare a terapie
potenzialmente dannose.
Diversi fattori psicologici, che è bene valutare caso per caso,
possono contribuire all’instaurarsi di un dolore cronico: il timore di
una sottostante a ezione grave e il timore di un possibile
peggioramento delle “lesioni” con il movimento possono portare a
comportamenti di evitamento e isolamento le cui ripercussioni
sull’adattamento familiare, sociale e professionale contribuiscono
ad aggravare la situazione. Queste dimensioni a ettive, cognitive e
comportamentali sono spesso predominanti nei dolori cronici, i
quali possono avere carattere locale o multifocale e, talvolta, sono
associati a sindrome da fatica cronica.
Il carattere primario dei dolori non implica una loro natura
psicogena, anche se è importante prendere in considerazione la
struttura della personalità e il contesto esistenziale. I dolori cronici
primari potrebbero essere l’espressione di una disfunzione del
controllo centrale inibitore del dolore e ciò li avvicinerebbe, sul
piano siopatologico, ai dolori neuropatici centrali.
Premesso che esiste una variabilità interindividuale nella
percezione del dolore, diversi fattori possono in uenzare
quest’ultima, in particolare fattori genetici. Ne è un esempio la
variante Val158Met della COMT, che riduce l’attività dell’enzima
con conseguente diminuzione della concentrazione di enkefaline
nei neuroni e una riduzione dell’analgesia endogena.
Il trattamento del dolore cronico primario è complesso. È
consigliabile non sottoporre il paziente a un numero eccessivo di
indagini accessorie ed evitare qualsiasi intervento invasivo. Un
approccio cognitivo, che riconosca il dolore come reale
spiegandone tuttavia il meccanismo non organico, è importante.
Un antidepressivo triciclico, quale l’amitriptilina, può spesso
dimostrarsi di ausilio, a condizione di avere cura di spiegare al
paziente che tale farmaco non viene prescritto per la sua azione
antidepressiva ma per la sua capacità di agire in maniera speci ca
sul meccanismo del dolore.
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Capitolo 2
Semeiologia della motilità
Nell’organizzazione della motilità è possibile distinguere un livello

periferico (l’unità motoria), un livello segmentario (attività
ri esse), un livello soprasegmentario riferibile al tronco encefalico
(stazione eretta) e alla corteccia cerebrale (movimento volontario).
Questi diversi livelli sottostanno a controlli esercitati dal
cervelletto e dai nuclei della base. Il danno a ognuno di questi
livelli comporta un quadro semeiologico speci co.
Livello periferico: l’unità motoria
Sistematizzazione
L’unità motoria è rappresentata dall’insieme delle bre muscolari
innervate da un motoneurone α del corno anteriore del midollo
(Fig. 2.1).
Figura 2.1 Schema della costituzione dell’unità motoria.
Le bre muscolari di un’unità motoria non sono dissociabili dal

punto di vista funzionale. Su un tracciato elettromiogra co
l’attivazione di un’unità motoria si manifesta con un potenziale di
azione composto, la cui forma e ampiezza dipendono dalle
dimensioni dell’unità motoria e dalle relazioni spaziali con l’ago-
elettrodo.
Fibra muscolare
La bra muscolare è una cellula gigante la cui lunghezza può
raggiungere parecchi centimetri per un diametro da 0,01 a
0,1 mm. Le mio brille allungate longitudinalmente occupano la
totalità dello spazio citoplasmatico, respingendo alla periferia i
nuclei. In quanto supporto della striatura trasversale, esse sono
l’agente della contrazione muscolare che deriva da uno
scivolamento relativo delle molecole di actina e di miosina
costituenti le mio brille.
I metodi istochimici hanno dimostrato che le bre muscolari
di eriscono per quanto riguarda il corredo enzimatico. Esse si
ripartiscono in due grandi tipi: il tipo I è particolarmente
predisposto per il metabolismo ossidativo del glucosio
(succinicodeidrogenasi, NADPH-diaforasi, ecc.); il tipo II utilizza
l’energia fornita dalla glicolisi (ATPasi, fosforilasi,
glicerofosfatodeidrogenasi). Secondo la predominanza di uno di
questi due tipi di bre, i muscoli possono essere classi cati in
muscoli rossi, a contrazione lenta e attività predominante di tipo
tonico ( bre di tipo I) e in muscoli bianchi, a contrazione rapida e
attività predominante di tipo fasico ( bre di tipo II).
Nella maggior parte dei casi, all’interno di un medesimo
muscolo sono presenti entrambi i tipi di bre. Tuttavia le bre che
appartengono alla stessa unità motoria sono sempre del medesimo
tipo istochimico. Le caratteristiche istochimiche sono conferite alla
bra muscolare dalla bra nervosa, che ne assicura l’innervazione.
Le unità motorie lente contengono generalmente un maggior
numero di bre muscolari ( no a 1.500 per unità motoria nei
muscoli gemelli) rispetto alle unità motorie rapide, in particolare
laddove i movimenti devono essere eseguiti con estrema
precisione: nei muscoli oculomotori ad esempio si contano una
quindicina di bre. Nella maggior parte dei muscoli questi due tipi
di unità motorie coesistono frammisti all’interno di uno stesso
fascio muscolare.
Placca motrice
La placca motrice è la regione del sarcolemma in cui si stabilisce la
sinapsi con la bra nervosa (Fig. 2.2). La trasmissione provoca il
rilascio di acetilcolina dalla terminazione nervosa; questa, legandosi
ai recettori per l’acetilcolina, modi ca la permeabilità agli ioni
calcio dei canali speci ci associati al recettore e provoca una
depolarizzazione (potenziale di placca). La reversibilità del
fenomeno è assicurata dalla presenza di acetilcolinesterasi.
Quando il potenziale di placca raggiunge un’ampiezza su ciente,
si ha la partenza di un potenziale propagato all’insieme della bra
che induce la contrazione.
Figura 2.2 Giunzione neuromuscolare (placca motrice).
L’insieme formato da un motoneurone α e dalle bre

muscolari striate innervate da esso costituisce un’unità motoria.
Semeiologia
L’unità motoria può essere danneggiata a livello del motoneurone
(processo neurogeno), della bra muscolare (processo miogeno) o
della sinapsi (blocco neuromuscolare).
Il de cit motorio e l’amiotro a sono le principali manifestazioni
di danno neurogeno o miogeno. Il de cit motorio, ricercato a
livello di ciascun muscolo, deve essere valutato utilizzando una
scala di codi ca che va da 0 a 5 (Tab. 2.1).
Tabella 2.1 Valutazione della forza muscolare
0 Nessuna contrazione volontaria
1 Contrazione debole e insu ciente a determinare un movimento
2 Movimento possibile compensando l’azione della gravità

3 Movimento possibile contro gravità
4 Movimento possibile contro gravità e contro resistenza
5 Forza normale
L’a aticabilità è un de cit motorio che, assente alla prima

contrazione, appare solo alla ripetizione dello sforzo. Questa evoca
un blocco neuromuscolare e deve essere distinta dalla semplice
fatica (sensazione spiacevole che comunque non impedisce lo
sforzo).
È essenziale analizzare la distribuzione del de cit motorio, che
può essere prossimale o distale, simmetrico o asimmetrico,
corrispondente o no alla distribuzione dei nervi e delle radici. Le
Tabelle 9.1 e 9.2 indicano l’innervazione muscolare segmentaria
per i distretti cervicobrachiale e lombare superiore.
La predominanza prossimale del de cit è frequente nelle
malattie muscolari primitive, ma questo carattere topogra co non
è costante: esistono, infatti, miopatie con predominanza distale.
La risposta idiomuscolare viene ricercata attraverso la
stimolazione meccanica diretta del muscolo (percussione), che ne
provoca la contrazione (non si tratta di un ri esso). Questa
scompare precocemente nelle a ezioni muscolari primitive, in cui
contrasta con la conservazione del ri esso tendineo. Per contro,
l’eccitabilità meccanica è conservata e addirittura esagerata nelle
amiotro e neurogene. Il mioedema deve essere distinto dalla
risposta idiomuscolare: esso consiste in un rigon amento
trasversale che si forma nel punto di percussione. Si osserva nel
mixedema e in alcuni stati di denutrizione.
Lo studio elettromiogra co (EMG) dell’attività neuromuscolare
evidenzia che una contrazione muscolare volontaria di intensità
crescente mostra una doppia modalità di reclutamento delle unità
motorie: reclutamento temporale delle unità inizialmente attive, la
cui frequenza di contrazione aumenta; reclutamento spaziale di
unità motorie, inizialmente inattive, che arricchiscono il tracciato
no a conferirgli un aspetto interferenziale, in cui le unità non
possono più essere distinte l’una dall’altra.
• Il tracciato elettromiogra co neurogeno è caratterizzato dalla

rarefazione delle unità motorie funzionanti, che determina un
importante reclutamento temporale senza un apprezzabile
reclutamento spaziale (tracciato povero, con singole
oscillazioni). Possono essere osservati potenziali di unità
motoria di grande ampiezza che esprimono un processo di
denervazione-reinnervazione. Inoltre la presenza di
brillazioni, potenziali assai piccoli e brevi, indica l’esistenza
di bre muscolari denervate che hanno, di fatto, acquisito
un’attività autonoma.
• Il tracciato elettromiogra co miogeno è caratterizzato dal
contrasto tra la presenza di debolezza muscolare e un tracciato
ricco e interferenziale, che è indicativo del risparmio di un
gran numero di unità motorie. L’impoverimento delle unità
motorie si manifesta con la diminuzione di ampiezza e di
durata dei potenziali di unità motoria e con il loro carattere
polifasico.
La biopsia muscolare, se praticata, permette di caratterizzare i

due tipi seguenti di processo.
• Nei processi neurogeni le bre atro che sono raggruppate.

Questo aspetto risulta da un rimaneggiamento architetturale
del muscolo. Le bre muscolari, innervate dal motoneurone
colpito dal processo patologico, sono inizialmente riprese in
carica dai collaterali provenienti dai motoneuroni ancora
funzionanti. Questa reinnervazione conduce alla costituzione
di unità motorie giganti composte da bre raggruppate che
hanno gli stessi caratteri istoenzimatici (la reinnervazione
conferisce alle bre muscolari “orfane” le caratteristiche
enzimatiche dell’unità motoria che le adotta).
• I processi miogeni degradano il muscolo bra dopo bra
all’interno di ogni unità motoria. Da un punto di vista
istologico, le bre normali, le bre atro che e talvolta alcune
bre ipertro che sono sovrapposte in maniera casuale. Spesso
si associano modi che del tessuto interstiziale del muscolo
(sclerosi, adiposi nelle miopatie, alterazioni in ammatorie
nelle miositi). Le alterazioni del tessuto interstiziale possono
nascondere l’atro a ovvero essere responsabili della
pseudoipertro a di alcune miopatie.
Attività anomale dell’unità motoria
Crampi
Il crampo muscolare è una contrattura involontaria, intensa e
dolorosa di un muscolo, che lo colpisce in toto o in parte ed è
spesso preceduta da alcune fascicolazioni. Esso è dovuto a una
scarica ad alta frequenza che coinvolge molteplici unità motorie.
La comparsa dei crampi è favorita dalla disidratazione, dagli sforzi
sici, dalla gravidanza e da posture che accorciano il muscolo, in
particolare durante il sonno. Lo stiramento passivo del muscolo
contratto fa cessare il crampo. Pur essendo frequenti nel corso di
malattie del motoneurone, i crampi sono un fenomeno banale,
seppur potenzialmente invalidante, nel soggetto sano. I derivati
del chinino sembrano avere una certa e cacia, tuttavia non se ne
raccomanda l’utilizzo.
Fascicolazioni
Le fascicolazioni sono scosse repentine di un gruppo di bre
muscolari, il più delle volte isolate, talvolta ripetitive. Compaiono
spontaneamente nel muscolo a riposo, ma sono favorite
dall’esposizione al freddo o dalla percussione del muscolo.
Corrispondono all’attivazione spontanea di un’unità motoria in
toto (origine prossimale) o di parte di essa (origine distale), a
di erenza delle brillazioni che corrispondono all’attività di bre
muscolari isolate. Le fascicolazioni, se associate a un de cit
motorio, a un’amiotro a o a un tracciato EMG di tipo neurogeno,
sono sintomo di una malattia del motoneurone. Se invece sono
completamente isolate, la loro natura “benigna” o “idiopatica”
viene generalmente confermata valutandone l’evoluzione
temporale (sindrome crampi-fascicolazioni benigne).
Miochimie
Le miochimie si presentano sotto forma di piccole contrazioni o
movimenti ondulatori muscolari sottocutanei risultanti da scariche
ripetitive di più unità motorie (multiplette) che possono durare
diversi secondi. Esse nascono a livello dell’assone, in un qualsiasi
punto del suo percorso. Possono essere correlate a un cambiamento
dell’ambiente assonale (ipocalcemia, iperventilazione), alla
compressione di una radice o di un nervo o a una
demielinizzazione periferica (Guillain-Barré, plessopatia attinica) o
centrale: nella sclerosi multipla le miochimie sono soprattutto
facciali e risultano indicative di demielinizzazione della porzione
intrassiale del nervo facciale.
Miotonia
La miotonia è un’anomalia della decontrazione muscolare. Dopo
una contrazione volontaria il muscolo permane in uno stato di
contrazione prolungata che si oppone al suo rilasciamento, il quale
è ottenuto soltanto a costo di uno sforzo da parte degli antagonisti.
La miotonia è favorita dal freddo e si esaurisce nel momento in cui
viene ripetuta la contrazione. Non compare quando si evocano i
ri essi tendinei. L’elettromiogra a evidenzia la miotonia come una
ra ca di potenziali di ampiezza ridotta e alta frequenza che
assumono l’aspetto di potenziali di brillazione. Il fenomeno è il
risultato di un’attività ripetitiva delle bre correlata a un’anomalia
della loro ripolarizzazione. La miotonia viene osservata in alcune
malattie primitive del muscolo (malattia di Thomsen, malattia di
Steinert). La miotonia deve essere distinta dal semplice ritardo
della decontrazione che si osserva durante la registrazione dei
ri essi nel quadro di alcune malattie sistemiche, in particolare nel
mixedema. Quest’ultimo fenomeno è privo di signi catività
neurologica ed è legato a un’alterazione dello svolgimento dei
processi biochimici che assicurano il rilasciamento del muscolo.
Neuromiotonia
La neuromiotonia (o sindrome di Isaacs-Mertens) è la conseguenza
di un’attività anomala che ha origine nel nervo periferico e che,
all’EMG, si presenta con treni di potenziali di azione delle unità
motorie che scaricano a frequenza elevata (sindrome di attività
continua delle bre muscolari). Si presenta con miochimie, crampi e,
soprattutto, con un disturbo del rilasciamento muscolare
(“pseudomiotonia”) responsabile di una rigidità tale da ostacolare
la deambulazione e che può essere la causa di una postura
anomala. Una terapia a base di fenitoina o carbamazepina è
solitamente e cace. Questa sindrome è legata alla presenza di
anticorpi anti-canale del potassio voltaggio-dipendenti che
provocano il prolungamento della durata del potenziale d’azione
del nervo e l’aumento del numero di quanti di acetilcolina liberati.
Anticorpi anti-canale del potassio sono riscontrati anche nella
corea brillare di Morvan, che associa manifestazioni
neuromuscolari (corea brillare), segni di disautonomia e
manifestazioni centrali (insonnia, confusione, allucinazioni) che
talvolta ricordano un’encefalite limbica. Nella sindrome crampi-
fascicolazioni benigne potrebbe anche essere chiamata in causa
una canalopatia del potassio.
Sindrome “sti -man”

La neuromiotonia deve essere distinta dalla sindrome dell’uomo
rigido (sti -man syndrome), legata a una perdita dell’inibizione dei
motoneuroni del corno anteriore del midollo. Si presenta con un
irrigidimento progressivo grave dei muscoli assiali e dei cingoli su
cui si innestano parossismi dolorosi scatenati da stimolazioni tattili
ed emotive. La rigidità e gli spasmi restano talvolta limitati agli
arti inferiori per diversi anni, determinando una grave alterazione
della marcia (sti -leg syndrome). L’origine autoimmune è
generalmente ammessa e, attraverso vari meccanismi, porta alla
perdita dell’inibizione dei motoneuroni α. Nella maggior parte dei
casi sono presenti anticorpi anti-GAD (Glutamic Acid Decarboxylase,
decarbossilasi dell’acido glutammico). È possibile riscontrare
un’associazione con altre malattie autoimmuni, quali diabete di
tipo 1, tiroidite autoimmune, anemia perniciosa o malattia di
Addison. La sindrome può presentarsi in forma idiopatica o come
sindrome paraneoplastica associata o meno ad altre manifestazioni
di encefalomielite paraneoplastica, in particolare encefalite
limbica. Gli anticorpi rilevati in questi casi sono, per lo più,
anticorpi anti-am sina. La terapia si basa sull’impiego di
diazepam, baclofene, immunoglobuline per via endovenosa e, se
possibile, sul trattamento della neoplasia associata.
Livello segmentario e intersegmentario: le attività

ri esse
Organizzazione
Il corno anteriore del midollo contiene i motoneuroni α che
innervano le bre muscolari dell’unità motoria, i motoneuroni γ
che innervano le bre muscolari intrafusali sensibili allo
stiramento e i neuroni di Renshaw. Questi ultimi, attivati da un
collaterale dell’assone del motoneurone, esercitano un’inibizione
ricorrente sui motoneuroni vicini.
A questo livello sono integrati i ri essi propriocettivi, attivati
in particolare dalle a erenze fusali, e i ri essi esterocettivi attivati
dalle a erenze cutanee.
Ri essi propriocettivi
Il ri esso miotattico si basa su un dispositivo monosinaptico (Fig.
2.3). L’eccitamento partito dai recettori dei fusi neuromuscolari
raggiunge il midollo spinale per mezzo di bre mieliniche a
conduzione rapida 1a. Prima di terminare nei neuroni della
colonna di Clarke, queste bre generano dei collaterali a formare
sinapsi sui neuroni motori del muscolo da cui ha preso origine
l’eccitamento. Pertanto lo stiramento di un muscolo ne provoca la
contrazione.
Figura 2.3 Organizzazione elementare del ri esso miotattico. Il recettore del ri esso
monosinaptico è formato dalla terminazione primaria del fuso neuromuscolare, che è
sensibile alla trazione. La via a erente raggiunge il midollo spinale per mezzo delle bre del
gruppo Ia a conduzione rapida. Esse entrano in contatto monosinaptico con i
motoneuroni α del muscolo da cui provengono. Le bre α terminano nel corpo muscolare. I
motoneuroni γ innervano la parte contrattile del fuso neuromuscolare assicurando in tal
modo il controllo dell’eccitabilità fusale, che permette l’adattabilità del ri esso miotattico
(esistono infatti motoneuroni γ statici e γ dinamici che sono controllati in modo
indipendente dalle strutture soprasegmentarie).
Il fuso neuromuscolare, posto in parallelo alle bre del

muscolo, è sensibile ai cambiamenti di lunghezza (stiramento,
rilasciamento). Il funzionamento del recettore fusale è sottoposto a
regolazione: la bra muscolare presente nel fuso ne aumenta
l’eccitabilità con la propria contrazione e la diminuisce con il
proprio rilasciamento. Tale bra muscolare intrafusale è innervata
dai neuroni γ situati in prossimità dei neuroni α nel corno
anteriore del midollo. Il circuito γ esercita un’in uenza
preponderante sul livello di eccitabilità dei neuroni α.
Il ri esso miotattico e il circuito di regolazione γ sono pertanto
il supporto dell’attività permanente delle unità motorie, che è una
determinante del tono muscolare.
In neuro siologia clinica si usa un metodo di esplorazione del
funzionamento dell’arco ri esso monosinaptico: la stimolazione
elettrica di un nervo misto con stimoli di intensità crescente attiva
per prime le bre nervose più grosse, cioè le bre a erenti di
origine fusale. Ne risultano l’attivazione dell’arco ri esso
monosinaptico e una prima risposta del muscolo, detta ri esso H
(ri esso di Ho mann). Con una stimolazione più intensa sono
invece attivate direttamente le bre motorie del nervo (risposta
M). La comparazione delle risposte H e M fornisce informazioni sul
funzionamento dell’arco monosinaptico, del circuito γ e dei
meccanismi centrali che regolano l’eccitabilità dei neuroni α.
Altri ri essi propriocettivi in uenzano l’attività dei neuroni
motori: le a erenze di origine fusale, che provocano il ri esso
miotattico, sono dotate di un’azione inibitoria, tramite un
interneurone, sui muscoli antagonisti di quello stirato
(innervazione reciproca). Un’azione inibitoria di tipo diverso
proviene dall’attivazione dei recettori tendinei di Golgi, sensibili
alla tensione, che inibiscono le unità motorie di un muscolo quando
la tensione del muscolo stesso raggiunge una determinata soglia.
Ri essi esterocettivi
Rispondono all’attivazione di terminazioni nervose non speci che
situate nello spessore dei tegumenti o nelle strutture profonde.
Sono ri essi polisinaptici nei quali avviene l’integrazione del
messaggio che ha raggiunto il corno posteriore del midollo spinale
percorrendo bre a erenti poco mielinizzate o amieliniche a
conduzione lenta (Fig. 2.4).
Figura 2.4 Organizzazione elementare del ri esso polisinaptico nocicettivo (ri esso
di essione). Il ri esso polisinaptico inibisce i motoneuroni α e γ dei muscoli estensori. A
questa azione inibitoria si aggiunge un’azione eccitatoria sui muscoli essori antagonisti
che determina il ri esso in essione.
La manifestazione paradigmatica dei ri essi esterocettivi è il

ri esso di difesa quale è stato studiato sperimentalmente dopo
sezione midollare: uno stimolo applicato a un punto qualsiasi di un
arto inferiore provoca una reazione globale di retrazione, associata
a un’estensione dal lato opposto.
In condizioni siologiche le risposte sono meglio adattate: ad
esempio, la stimolazione della pianta del piede, invece di
provocare una triplice retrazione, induce l’inarcamento della volta
plantare e la essione delle dita. Questa risposta è preceduta da
un’altra di breve latenza, di origine non nocicettiva, che è diretta non
all’evitamento, ma piuttosto all’esplorazione dello stimolo.
L’elevato grado di integrazione delle a erenze che caratterizza
l’attività segmentaria e intersegmentaria del midollo spinale è
dimostrato dai fenomeni di innervazione reciproca, quali il ri esso di
estensione crociata o il ri esso di grattamento. I meccanismi
centrali di controllo del movimento esercitano la loro azione
attraverso l’intermediazione di questi primi livelli di regolazione
segmentaria.
Semeiologia dei ri essi

Lo studio di un ri esso ne esplora la via a erente e la via
e erente, ma anche lo stato funzionale del segmento midollare o
della regione del tronco encefalico al cui livello esso è integrato.
Una lesione segmentaria del midollo (o del tronco encefalico)
ha, come conseguenza, l’abolizione dei ri essi propriocettivi o
esterocettivi integrati al livello interessato.
Ri essi tendinei (propriocettivi)

Il ri esso tendineo è un ri esso propriocettivo ricercato con la
percussione del tendine del muscolo esaminato. La risposta è
valutata osservando la contrazione del muscolo con o senza
spostamento articolare. Il ri esso è facilitato da un adeguato
rilassamento del muscolo esaminato, che si ottiene distraendo il
soggetto. Eventualmente si sfrutta l’aumento generale del tono
gamma ottenuto mediante contrazione muscolare attiva in un
territorio distante (manovra di Jendrassik).
L’abolizione di un ri esso tendineo si analizza in termini di nervo,
radice o segmento del midollo spinale (Tab. 2.2). L’are essia può
dipendere da una lesione del neurone e ettore (neuropatia
motoria), da una dea erentazione del midollo spinale (neuropatia
sensitiva) o da una lesione centromidollare.
Tabella 2.2 Principali ri essi tendinei
Ri essi cutanei (esterocettivi)

I ri essi cutanei addominali, evocati tramite la stimolazione
super ciale della parete addominale, dall’esterno all’interno,
inducono una contrazione limitata ai muscoli sottostanti. Si
distinguono, da ciascun lato, tre livelli: il superiore corrisponde ai
segmenti D6-D8, il medio ai segmenti D8-D10, l’inferiore ai
segmenti D10-D12. Il ri esso cremasterico si ottiene tramite la
stimolazione del lato interno della coscia; la risposta è una
contrazione del muscolo cremastere omolaterale; il livello
segmentario corrisponde a L1 e L2. L’abolizione di questi ri essi
può essere osservata allorché l’arco ri esso è interrotto o l’azione
facilitatoria del fascio piramidale viene meno.
Il ri esso cutaneo plantare viene ricercato stro nando con una
punta smussa il lato esterno del piede dal tallone alla base del V
dito. La risposta normale prende la forma di un inarcamento della
volta plantare con essione delle dita. Il suo livello corrisponde a
S1-S2. L’adattamento di questa risposta è connesso alla
maturazione della via piramidale; no all’età di due anni la
risposta normale è una retrazione dell’arto inferiore con estensione
dell’alluce.
Tronco encefalico: la stazione eretta
L’adozione della stazione eretta (raddrizzamento) dipende dai

nuclei reticolari pontini che, attraverso il fascio reticolospinale
mediale, esercitano la loro azione sui motoneuroni antigravitari.
Tali nuclei hanno un’attività tonica ra orzata da numerose
a erenze: cutanee, propriocettive, soprattutto cervicali, e
vestibolari. I nuclei reticolari bulbari, attivati dai collaterali del
fascio corticospinale e del fascio rubrospinale, hanno un’azione
inibitoria sul tono antigravitario grazie al fascio reticolospinale
laterale.
Le interazioni fra questi due sistemi permettono la regolazione
del tono antigravitario necessario per e ettuare altre attività
motorie.
Una lesione della parte alta del tronco encefalico sopprime le
proiezioni eccitatorie sui nuclei reticolari bulbari ed è responsabile
della rigidità da decerebrazione.
Corteccia cerebrale: il movimento volontario

Organizzazione
La corteccia cerebrale motoria comprende l’area motoria
principale (corteccia motoria primaria) e la corteccia motoria
associativa (corteccia premotoria e area motoria supplementare).
Corteccia motoria associativa

La corteccia motoria associativa è in relazione con le altre aree
associative corticali ed è il luogo in cui vengono elaborati i
programmi motori. L’esecuzione di questi programmi è assicurata
da proiezioni dirette sulla corteccia motoria primaria e,
soprattutto, da circuiti che attraversano i nuclei della base.
Area motoria principale

L’area motoria principale si sviluppa seguendo il modello
dell’homunculus di Pen eld sul versante anteriore della scissura di
Rolando. È associata all’area somestesica che con na con essa
nella parte posteriore e con la quale forma un’unità funzionale.
Fascio piramidale
Il fascio piramidale indica, in senso stretto, l’insieme delle bre che
costituiscono la piramide bulbare (Fig. 2.5). Origina nella corteccia
motoria prerolandica e costituisce la via corticospinale le cui bre
sono praticamente tutte incrociate e in cui la decussazione
avviene, essenzialmente, nella parte bassa della piramide bulbare
e, in minima parte, nel midollo. Queste bre terminano sugli
interneuroni del midollo e, in piccola parte, direttamente sui
motoneuroni del corno anteriore. Questa via controlla la motilità
dell’emicorpo controlaterale nei movimenti più ni come, ad
esempio, il movimento separato delle dita (Fig. 2.6).
Figura 2.5 Fascio piramidale.
Figura 2.6 Terminazione midollare del fascio piramidale. Raramente la via piramidale
raggiunge direttamente i motoneuroni α (3). La maggior parte delle connessioni si realizza
tramite interneuroni (1-2)
(Da: Lloyd, modi cata).
Vie corticoreticolospinali
Le aree motorie sono anche il punto di partenza delle vie
corticoreticolospinali che si interrompono nel tronco encefalico.
Queste vie multisinaptiche hanno proiezioni bilaterali e
controllano la motilità della parte assile del corpo e della radice
degli arti in maniera globale e sincinetica.
Sindrome piramidale
La sindrome piramidale associa:
• segni negativi: de cit motorio centrale, abolizione dei ri essi

cutanei addominali;
• segni positivi o “di liberazione”: esagerazione del tono e dei
ri essi tendinei, sincinesie, segno di Babinski e ri essi di
difesa.
La distribuzione dei disturbi in funzione del carattere
unilaterale o bilaterale delle lesioni può essere emiplegica,
paraplegica o tetraplegica.
De cit motorio
Può essere serio e importante nel caso di una lesione acuta o
particolarmente estesa. Al di fuori di questi casi il de cit motorio
ha caratteri topogra ci particolari.
Agli arti superiori predomina negli estensori delle dita e nel
tricipite brachiale; agli arti inferiori, nei muscoli della loggia
anteroesterna della gamba e negli ischiotibiali. Viene messo in
evidenza da alcune prove: agli arti superiori, braccia tese in
avanti; agli arti inferiori, con la manovra di Barré (soggetto prono,
gambe sollevate ad angolo retto) o di Mingazzini (soggetto supino,
cosce e gambe ad angolo retto).
La paralisi facciale centrale è caratterizzata dalla
compromissione elettiva del facciale inferiore. L’asimmetria dei
tratti risulta esasperata dall’eloquio e dalle smor e volontarie.
L’interessamento del facciale superiore si manifesta mediante il
segno delle ciglia di Souques.
Alcune predominanze topogra che caratterizzano le lesioni
corticali: difetto limitato faciobrachiale o chiro-orale; associazione
di paralisi centrale dell’emifaccia, dell’emilingua e dell’emivelo del
palato, che corrisponde alla lesione dell’opercolo rolandico o del
fascio genicolato (sindrome opercolare).
Modi cazione del tono e dei ri essi tendinei

Un’ipotonia, associata a un’abolizione dei ri essi tendinei, può
essere osservata nella fase iniziale di una lesione acuta che
interessa la via piramidale.
Tuttavia l’ipertonia spastica è la caratteristica fondamentale
della sindrome piramidale, attuando la liberazione dell’attività
antigravitaria del tronco encefalico. I movimenti passivi
incontrano una resistenza la cui intensità si accresce con
l’aumentare dello stiramento, conferendo agli stessi un carattere
elastico, in quanto l’arto riprende la posizione iniziale appena
viene lasciato libero; quando lo spostamento è mantenuto a lungo
contro la resistenza, questa può cedere improvvisamente come la
lama di un coltello a serramanico. L’ipertonia predomina nei
muscoli antigravitari, aumenta nella stazione eretta e durante
l’azione. Un’ipertonia dell’arto inferiore nella marcia
(pseudoequinismo spastico) può essere l’espressione di una
sindrome piramidale frusta.
L’ipertonia spastica è la conseguenza dell’iperattività dei
ri essi miotattici. Si accompagna all’esagerazione dei ri essi
tendinei. Il fattore determinante è un’iperattività del sistema
gamma.
L’esagerazione patologica dei ri essi tendinei si manifesta con la
vivacità e l’ampiezza eccessiva della risposta, con la di usione
della zona re essogena, che corrisponde a un abbassamento della
soglia di risposta, e con la di usione della risposta, che trasmette
l’irradiazione dell’eccitazione in seno alle popolazioni di neuroni
del corno anteriore. La policinesi è una risposta iterativa a un’unica
stimolazione. Il clono è una serie ininterrotta di scosse a ritmo
regolare che interessano un muscolo il cui tendine è sottoposto a
una tensione costante: il clono della rotula è ottenuto spingendo la
rotula con la mano aperta dall’alto verso il basso; il clono del
piede, mantenendo una pressione costante sulla super cie plantare
del piede in essione dorsale. L’inibizione periodica della
contrazione prende origine dagli organi tendinei di Golgi.
Nessuno degli aspetti semeiologici sopradescritti, con
l’eccezione forse della di usione della zona re essogena e del
clono inesauribile, può essere considerato una prova sicura di
sindrome piramidale. L’iperattività del sistema gamma, frequente
nei soggetti neurotonici, può essere su ciente a produrli, perciò il
riscontro di un’asimmetria dei ri essi per mezzo dell’esame
comparativo acquista un’importanza essenziale. Altrettanto si può
dire per l’interpretazione di quei ri essi propriocettivi che,
abbozzati nel soggetto normale, divengono apparenti in presenza
di una sindrome piramidale: segno di Ho mann ( essione delle dita
della mano e del pollice indotta dal brusco rilascio di una essione
forzata dell’indice); segno di Rossolimo ( essione delle dita del
piede in risposta alla percussione della faccia plantare della loro
seconda falange). L’inversione di un ri esso comporta la scomparsa
della risposta normale e la di usione patologica della stimolazione
ai muscoli antagonisti.
Modi cazioni dei ri essi cutanei

La distruzione della via piramidale comporta la scomparsa di
alcune risposte elaborate in seguito a stimoli cutanei: ri essi
cutanei addominali, ri esso cremasterico, ri esso cutaneo plantare
in essione, ri esso del velo palatino.
Si liberano invece forme più primitive della ri essività
cutanea: ri esso di difesa e ri esso cutaneo plantare in estensione.
Il segno di Babinski è la risposta patologica del ri esso cutaneo
plantare. Consiste nell’estensione lenta e “imponente” dell’alluce,
spesso associata a un’apertura a ventaglio delle altre dita e a un
accenno di tensione della fascia lata. Una risposta avente analogo
signi cato può ottenersi mediante strisciamento della faccia
interna della tibia (Oppenheim) o pizzicamento del tendine di
Achille (Gordon). Il segno di Babinski è un indice a dabile di
lesione piramidale. Sul piano siologico ha il signi cato di un
abbozzo di ri esso di difesa.
I ri essi di difesa sono osservati in lesioni abbastanza gravi da
alterare in maniera marcata e bilateralmente il controllo esercitato
dalle vie discendenti. Consistono in una triplice essione dell’arto
inferiore stimolato accompagnata dall’estensione dell’arto inferiore
controlaterale. Possono essere e caci numerose stimolazioni, non
necessariamente dolorose. La zona re essogena può estendersi no
alla radice dell’arto e prolungarsi al tronco no al limite inferiore
della lesione. Nella sua estrema manifestazione, il ri esso di difesa
genera una triplice retrazione permanente (paraplegia in essione,
detta cutaneo-ri essa).
Sincinesie
La motilità che persiste dopo lesione delle proiezioni corticospinali
risulta dalla liberazione delle attività motorie più primitive, di tipo
sincinetico, integrate a livello sottocorticale.
Le sincinesie globali si manifestano con l’esagerazione
dell’ipertonia di un arto o dell’emicorpo in occasione del
movimento volontario.
Le sincinesie di coordinazione sono movimenti che avvengono
nel territorio muscolare paralitico in occasione di movimenti
volontari eseguiti in un’altra parte del corpo: essione combinata
della coscia e del tronco quando il soggetto tenta di sedersi;
estensione e divaricazione delle dita nell’innalzamento volontario
dell’arto superiore, ecc. Questi diversi movimenti sembrano
dipendere da vie discendenti proiettanti sui motoneuroni α ma non
facenti parte del sistema piramidale.
Le sincinesie da imitazione non appartengono propriamente
alla semeiologia piramidale. Manifestano la perdita del controllo
che il sistema lemniscale esercita sulla via motoria principale e
consistono in movimenti involontari di un arto che replicano i
movimenti volontari eseguiti da un altro arto. Sono scatenate
selettivamente dai movimenti distali ( esso-estensione della mano
o del piede) e, in genere, si manifestano omolateralmente.
Registrazione dei potenziali evocati motori

La registrazione dei potenziali evocati motori (PEM) permette di
e ettuare un’indagine siologica della via motoria principale. Lo
stimolo viene somministrato per via transcranica mediante uno
stimolatore magnetico. Le risposte sono raccolte da elettrodi
elettromiogra ci di super cie. Un rallentamento della conduzione
si osserva nelle patologie demielinizzanti; un’elevazione della
soglia di eccitabilità corticale si può osservare nelle patologie
degenerative. Una variazione nella sede di stimolazione può
evidenziare lesioni focali delle vie motorie.
Sindrome pseudobulbare
Con questo nome si indica la paralisi dei muscoli a innervazione
bulbare in seguito a compromissione sopranucleare. Questa
sindrome è il risultato di lesioni bilaterali delle vie corticonucleari
(fascio genicolato). Le conseguenze di una lesione sopranucleare
unilaterale, in e etti, sono limitate in quanto i nuclei motori del
bulbo dispongono di un controllo emisferico bilaterale.
Il quadro clinico è dominato dai disturbi della fonazione e della
deglutizione associati a un de cit bilaterale del comando dei
muscoli della lingua, del velo palatino, della faringe e della
laringe. Il ri esso del velo palatino è abolito. A livello della lingua
si nota l’assenza di amiotro a e di fascicolazioni. Una diplegia
facciale e un de cit dei masticatori possono essere associati alla
sindrome pseudobulbare propriamente detta in seguito alla
compromissione delle proiezioni corticonucleari destinate ai nuclei
motori del facciale e del trigemino. La sindrome de citaria è
spesso accompagnata da un elemento di spasticità (aumento
abnorme del ri esso masseterino) e da fenomeni di liberazione
della mimica automatica: riso e pianto spasmodici.
Le lesioni delle vie corticonucleari all’origine della sindrome
pseudobulbare possono risiedere a livelli variabili: parte bassa
della circonvoluzione frontale ascendente, ginocchio della capsula
interna, tronco encefalico. Devono essere bilaterali, ma non
necessariamente simmetriche. Nella maggior parte dei casi sono di
origine vascolare e compaiono sotto forma di infarto bilaterale o
lacune multiple. Possono essere presenti anche lesioni di natura
tumorale, in ammatoria (sclerosi multipla) o degenerativa
(sclerosi laterale amiotro ca, malattia di Steele-Richardson).
Controllo cerebellare della statica e del movimento
Il cervelletto è posto in derivazione sul tronco encefalico, con il

quale è collegato attraverso i peduncoli cerebellari superiori, medi
e inferiori (Fig. 2.7).
Figura 2.7 Principali a erenze cerebellari. TQA = collicolo superiore o tubercolo
quadrigemino superiore; TQP = collicolo inferiore o tubercolo quadrigemino inferiore.
Sistematizzazione
La corteccia cerebellare è composta da tre strati de niti, dal più
interno al più esterno, strato dei granuli, strato delle cellule di
Purkinje e strato molecolare.
I nuclei cerebellari, presenti in tre coppie (nuclei del tetto,
nuclei interpositi [globoso ed emboliforme], nuclei dentati),
costituiscono il punto di partenza delle e erenze cerebellari.
Le a erenze alla corteccia cerebellare inviano collaterali
eccitatorie ai nuclei profondi del cervelletto. Le a erenze
cerebellari sono di due tipi:
• le bre rampicanti provenienti dal nucleo olivare inferiore del

bulbo, ognuna delle quali stabilisce una sinapsi su una decina
di cellule di Purkinje;
• le bre muscoidi, di molteplice origine, che attraverso i neuroni
dello strato dei granuli e le bre parallele che ne originano
entrano in relazione con un gran numero di cellule di
Purkinje.
Le e erenze dalla corteccia sono gli assoni delle cellule di

Purkinje, che proiettano sui nuclei profondi, nei confronti dei quali
esercitano un’in uenza inibitoria. Questi nuclei sono il punto di
partenza delle e erenze cerebellari.
La corteccia cerebellare è straordinariamente uniforme, ha
ovunque lo stesso spessore e la stessa suddivisione in tre strati. Le
a erenze e le e erenze cerebellari permettono di caratterizzare le
tre divisioni, ognuna delle quali possiede una sua specializzazione
funzionale.
Lobo occulonodulare
Il lobo occulonodulare, composto dal nodulo (mediano) e dai due
occuli (laterali), è localizzato nella parte anteroinferore del
cervelletto. Le sue a erenze provengono dai canali semicircolari e
dagli otoliti, direttamente o con l’intermediazione dei nuclei
vestibolari (vestibolocerebellum). Sono inoltre presenti a erenze
visive. Esso proietta sui nuclei vestibolari ed esercita un controllo
sui muscoli assiali implicati nel controllo dell’equilibrio e sui
movimenti oculari ri essi.
Regione vermiana e parte mediale dei lobi laterali (parte

intermedia)
Ricevono una quantità importante di informazioni somestesiche di
origine midollare, provenienti dai fusi neuromuscolari e dai
recettori articolari e cutanei. Queste informazioni raggiungono il
cervelletto direttamente oppure attraverso i nuclei del tronco
encefalico (nucleo olivare inferiore, nucleo reticolare). Esistono
anche a erenze corticopontocerebellari provenienti dalla corteccia
motoria. Le e erenze, tramite il nucleo del tetto per la regione
vermiana e il nucleo interposito per la parte intermedia, sono
destinate ai nuclei reticolari del tronco encefalico e al nucleo rosso.
Questa parte del cervelletto controlla gli adattamenti posturali che
coinvolgono principalmente la parte assile del corpo e la parte
prossimale degli arti (regione vermiana) e il coordinamento fra
agonisti e antagonisti per l’esecuzione dei movimenti distali (parte
intermedia).
Parte laterale dell’emisfero cerebellare

Molto estesa nell’uomo, la parte laterale dell’emisfero cerebellare
riceve, attraverso la via corticopontocerebellare crociata, le
a erenze provenienti dalle aree associative corticali dell’emisfero
cerebrale controlaterale (area premotoria, aree associative
sensitivo-sensoriali). Le e erenze raggiungono prima il nucleo
dentato e poi, in maniera crociata, i nuclei ventrolaterale e
ventrale anteriore del talamo, e da qui la corteccia cerebrale.
Questa parte del cervelletto interviene nel controllo dei movimenti
volontari.
Funzione del cervelletto

Il sistema nervoso centrale dispone di un gran numero di circuiti
che gli permettono di esercitare un controllo retroattivo (feedback)
sulla motricità. Ne sono alcuni esempi la regolazione del tono
muscolare da parte del circuito γ, quella dell’oculomozione e
dell’equilibrio attraverso i nuclei vestibolari e il controllo del
movimento volontario da parte della somestesia o della vista.
Questi diversi controlli sono conservati in assenza del cervelletto,
ma con una perdita di e cacia correlata allo sfasamento
temporale.
Il controllo cerebellare è di tipo diverso. Gli adattamenti
posturali necessari per il mantenimento dell’equilibrio e la
preparazione del movimento, così come il coordinamento delle
sequenze che permettono di svolgere il movimento, sono soggetti a
un apprendimento in cui il cervelletto svolge un ruolo essenziale.
Questo apprendimento consente al cervelletto, perfettamente
informato dalle sue numerose a erenze del livello di attività delle
vie e ettrici e del programma motorio desiderato, di esercitare un
controllo preprogrammato che anticipa il controllo retroattivo. Tale
tipo di controllo è particolarmente necessario quando sono in
gioco movimenti bruschi, di tipo ballico, e per l’esecuzione di
movimenti alternati rapidi.
Semeiologia cerebellare
L’analisi della semeiologia cerebellare permette di riconoscere
diversi disturbi elementari. Se la lesione è unilaterale tali disturbi
sono ipsilaterali.
Ipotonia
È la conseguenza di una diminuzione del livello di attività dei fusi

neuromuscolari. L’ipotonia consiste in un’esagerata oscillazione
degli arti superiori quando si imprimono movimenti di rotazione
passiva al tronco o nell’abolizione dei ri essi di postura e nella
comparsa di oscillazioni pendolari dopo provocazione del ri esso
patellare. Lo stesso fenomeno si osserva nella manovra di Stewart-
Holmes, che consiste nel sollecitare un movimento volontario
contro resistenza e poi nell’eliminare bruscamente la resistenza:
nel cerebellare si ottiene un rimbalzo eccessivo tanto più ampio
quanto maggiore era la resistenza iniziale. Analogamente, spinte
impresse agli arti superiori estesi determinano dal lato malato uno
spostamento anormalmente ampio seguito da correzioni eccessive.
Dismetria
Esprime l’incapacità di regolare correttamente l’intensità e la

durata dell’attivazione muscolare in funzione dell’obiettivo da
raggiungere. Compare nell’esecuzione rapida di movimenti
volontari: nella prova indice-naso o tallone-ginocchio il
movimento è ipometrico o ipermetrico e necessita di correzioni
successive. Le medesime irregolarità sono evidenti nella scrittura o
quando si chiede al paziente di disegnare i pioli di una scala. La
dismetria compare anche nei movimenti oculari.
Discronometria
Indica un ritardo nel movimento. Se la sindrome cerebellare è

lateralizzata, si rileva facendo chiudere simultaneamente le due
mani o facendo portare simultaneamente i due indici al naso.
Adiadococinesi
Si caratterizza per l’ampiezza irregolare dei movimenti alternativi
rapidi: fare la marionetta, battere la coscia alternativamente con il
palmo e con il dorso della mano.
Asinergia
Si presenta come una scomposizione del movimento e deriva da

un’anomalia del coordinamento spaziale e temporale delle diverse
fasi che devono susseguirsi negli adattamenti posturali e
nell’esecuzione del movimento. Nel movimento di accovacciarsi, ad
esempio, il tallone non si stacca da terra. Un’elevazione eccessiva
dell’arto inferiore al di sopra del piano del letto si veri ca quando
il paziente cerca di passare dalla posizione coricata a quella
seduta.
Atassia cerebellare
È costituita dalla somma di diversi disturbi elementari e risulta

particolarmente evidente nell’esecuzione di movimenti abituali
preprogrammati che necessitano di apprendimento (scrittura, varie
attività manuali).
Tremore cerebellare
Si tratta di un tremore cinetico, prevalentemente prossimale, che

disturba il normale svolgimento del movimento volontario, la cui
traiettoria diventa discontinua a causa di oscillazioni successive di
ampiezza sempre maggiore all’avvicinarsi al bersaglio (tremore
intenzionale). Può associarsi a un tremore posturale che causa
oscillazioni della testa e del tronco.
Disartria cerebellare
Esprime anche la di coltà nel dosare correttamente la durata e

l’intensità delle sequenze motorie. L’eloquio può essere
di cilmente intelligibile a causa di irregolarità nella forza e nella
durata dell’emissione di sillabe successive, che danno alla parola
un carattere scandito.
Sindromi cerebellari
È possibile distinguere in maniera schematica tre diverse forme.
• Sindrome occulonodulare, dominata da una semeiologia di tipo

vestibolare.
• Sindrome del verme, dominata da disturbi della statica e della
marcia. La stazione eretta è instabile e necessita di un
ampliamento del poligono di appoggio. Nella prova di
Romberg (piedi uniti) l’instabilità aumenta, ma non è
aggravata dalla chiusura degli occhi. L’equilibrio antero-
posteriore è mantenuto imperfettamente, il che si traduce, a
livello dei muscoli anteriori della gamba, nella cosiddetta
“danza dei tendini”. Se si imprime una spinta antero-
posteriore o laterale, le risposte toniche non avvengono a
tempo, cosicché, anche per una spinta debole, la risposta è un
passo indietro o di lato. La marcia cerebellare è vacillante e
atassica; ogni passo provoca una deviazione laterale eccessiva.
I passi sono disuguali e irregolari nella successione e
nell’ampiezza.
• Sindrome emisferica, dominata dall’atassia degli arti. Il tremore
cerebellare è osservato nelle lesioni che interessano il nucleo
dentato del cervelletto e i suoi e erenti passanti dal peduncolo
cerebellare superiore verso il nucleo rosso.
Nuclei della base: l’integrazione motoria sottocorticale
I nuclei della base, strettamente legati alle aree corticali motorie e

associative, svolgono un ruolo essenziale nell’apprendimento e
nello svolgimento delle sequenze motorie.
Sistematizzazione
I nuclei della base comprendono: il nucleo caudato, il nucleo
lenticolare, il nucleo subtalamico (corpo di Luys), il locus niger o
sostanza nera (pars compacta e pars reticulata) e il nucleo
accumbens (striato ventrale).La parte interna del nucleo
lenticolare costituisce il pallido. Il nucleo caudato e la parte
esterna del nucleo lenticolare (putamen) costituiscono lo striato
(Fig. 2.8).
Figura 2.8 Nuclei grigi centrali.
Lo striato, che rappresenta la porta d’ingresso al sistema dei

nuclei della base, riceve a erenze corticali dalle aree motorie e
associative (Fig. 2.9). Queste a erenze sono eccitatorie
(glutammatergiche).
Figura 2.9 Organizzazione siologica dei nuclei grigi centrali. Tratti neri: vie
inibitrici; frecce bianche: vie eccitatorie. AMS = area motoria supplementare;
CM = corteccia motoria; CPM = corteccia premotoria.
Le e erenze del sistema, che originano dalla parte interna del

pallido (GPi) e dalla pars reticulata del locus niger (LNr),
esercitano un’inibizione (GABAergica) sui nuclei ventrolaterale e
ventrale anteriore del talamo, che sono attivatori della corteccia
frontale. Inoltre il complesso GPi/LNr ha proiezioni discendenti, in
particolare sul collicolo superiore e il nucleo peduncolopontino.
Quest’ultimo svolge un ruolo importante nella locomozione grazie
alle sue proiezioni sulla formazione reticolare bulbare e sul
midollo.
Le relazioni tra striato (struttura integratrice) e complesso
GPi/LNr (struttura e ettrice) pongono in concorrenza due sistemi
(si veda Fig. 2.9).
• Via diretta, costituita da neuroni striatali dotati di recettori D1

che proiettano sulla parte interna del pallido e sulla pars
reticulata del locus niger. Questa proiezione GABAergica
inibisce gli e ettori del circuito e facilita l’attività dei nuclei
bersaglio del talamo e della corteccia frontale.
• Via indiretta, la quale fa intervenire un’altra popolazione di
neuroni striatali (recettori D2) che proiettano sulla parte
esterna del pallido (GPe) determinandone un’inibizione
GABAergica. I neuroni del GPe esercitano a loro volta
un’inibizione GABAergica sul nucleo subtalamico (corpo di
Luys). I neuroni di quest’ultimo nucleo inviano le loro
e erenze sul pallido interno e sulla pars reticulata del locus
niger, su cui esercitano un’in uenza eccitatoria
(glutammatergica).
Va inoltre menzionata l’esistenza di proiezioni dirette della

corteccia sul nucleo subtalamico.
I neuroni della pars compacta del locus niger sono il punto di
partenza delle proiezioni dopaminergiche destinate ai neuroni
striatali provvisti di recettori dopaminergici. Queste proiezioni
dopaminergiche intervengono in maniera di erente sui neuroni
della via diretta (recettori D1, eccitatori) e su quelli della via
indiretta (recettori D2, inibitori).
Uno squilibrio di questo sistema che porti a un aumento
dell’attività del complesso GPi/LNr tende a produrre acinesia,
mentre la ridotta attività di questo complesso favorisce la
comparsa di movimenti anormali.
La realtà è probabilmente molto più complessa della
precedente descrizione schematica, che si scontra, in particolare,
con il fatto che una lesione del GPi non provoca, contrariamente a
quanto ci si potrebbe aspettare, movimenti anormali e permette
anzi di migliorare le discinesie.
Peraltro, il ruolo dei nuclei della base non si limita al controllo
della motricità descritto nella Figura 2.9. È possibile distinguere
almeno tre circuiti funzionali cortico-striato-talamo-corticali (Fig. 2.10)
in funzione dell’origine corticale delle proiezioni sullo striato:
• un circuito motorio, centrato sulle aree motorie corticali e sul
putamen, che partecipa all’esecuzione del movimento;
• un circuito centrato sulla corteccia associativa e sul nucleo
caudato, che interviene nella programmazione del movimento;
• un circuito centrato sulla corteccia limbica, sullo striato e sul
pallido ventrale, implicato nella motivazione e nell’iniziativa
motoria.
Figura 2.10 Nuclei della base. Circuiti funzionali. Circuiti motori cortico-striato-
talamo-corticali. Circuiti distinti che terminano sulla regione frontale da cui originano
(circuiti chiusi) o su una diversa regione frontale (circuiti aperti) permettono di correlare
gli aspetti motivazionali, di programmazione ed esecutivi.
DM = nucleo dorsomediale; GPi = globo pallido interno; GPv = globo pallido ventrale;
LNpr = locus niger pars reticularis; M = corteccia motoria; PF ass. = corteccia prefrontale
associativa; PF limb. = corteccia prefrontale limbica; PM = corteccia premotoria;
VA = nucleo ventrale anteriore; VL = nucleo ventrolaterale.
Semeiologia delle disfunzioni dei nuclei della base

La complessità dei circuiti dei nuclei della base giusti ca il fatto
che lesioni o disfunzioni che compaiono a questo livello sono causa
di disordini motori anche molto diversi, quali la sindrome
parkinsoniana, i movimenti coreici o atetosici e la distonia.
Sindrome parkinsoniana
La sindrome parkinsoniana (Cap. 13) è dovuta a una disfunzione
della via nigrostriatale dopaminergica. Si associa a rigidità
plastica, acinesia e tremore a riposo. La sindrome parkinsoniana
comporta anche disturbi della postura e della locomozione in cui la
compromissione del nucleo peduncolopontino sembra svolgere un
ruolo importante.
Movimenti coreici
La comparsa dei movimenti coreici può essere spiegata con la
perdita del controllo esercitato dallo striato sul nucleo subtalamico
tramite la via indiretta che attraversa il pallido esterno.
Il movimento coreico mette in atto una scarica breve e
sincrona di potenziali elettromiogra ci senza attivare gli
antagonisti. Il movimento è brusco, esplosivo, incontrollato e
imprevedibile e può essere costituito da una smor a del viso, dal
sollevamento della spalla o dalla essione o estensione di uno o
più dita della mano. La caduta può essere la conseguenza del
piegamento brusco di un arto inferiore. La fonazione e la
deglutizione possono risultare disturbate. Il movimento coreico è
facilitato dall’emozione, dall’attenzione o dall’attività motoria in
un distretto distante; è attenuato dall’isolamento e scompare nel
sonno. Compare su una base di ipotonia e disturba il movimento
volontario.
Emicorea
In caso di emicorea i movimenti coreici sono limitati a un

emisoma. La comparsa è normalmente acuta e legata a
complicazioni vascolari che interessano lo striato o il nucleo
subtalamico.
Emiballismo
È caratterizzato da movimenti estremamente bruschi e molto ampi,

che predominano alla radice degli arti e, in particolare, nell’arto
superiore, proiettato verso l’esterno e in avanti con tendenza alla
essione e alla rotazione sul proprio asse. La lesione responsabile
è, di norma, un’emorragia che distrugge il nucleo subtalamico di
Luys. Una terapia a base di aloperidolo o di tetrabenazina
permette di ridurre l’intensità dei movimenti anomali, i quali
tendono ad attenuarsi progressivamente.
Sindrome emicorea-emiballismo
Questa sindrome può essere indicativa di una marcata iperglicemia

correlata a un diabete mal controllato. È accompagnata da
anomalie caratteristiche alla RMN, localizzate nei nuclei caudato e
lenticolare controlaterali sotto forma di un segnale iperintenso in
T1. La correzione dell’iperglicemia è seguita dalla scomparsa dei
movimenti anormali e dell’anomalia alla RMN.
Atetosi e distonia
Questi disturbi motori sono la conseguenza di un disordine nel
controllo esercitato dallo striato sulla distribuzione del tono
muscolare in relazione alla postura e al movimento.
Atetosi
L’atetosi è un movimento anomalo involontario predominante alle
estremità, lento, eccessivo e “serpeggiante”, associato a
un’ipotonia di fondo che può condurre a deformità. Il movimento
volontario è ritardato e male si adatta alla situazione percettiva, e
“si di onde” a distanza. Spasmi tonici sono provocati da stimoli
sensoriali. L’atetosi può essere unilaterale o bilaterale. Se interessa
il viso, questo può assumere un aspetto contratto in una smor a.
L’emissione della parola può essere disturbata dal coinvolgimento
dei muscoli fonatori.
L’atetosi è la conseguenza di lesioni neonatali subcorticali, in
particolare dello striato: anossia o ittero nucleare se l’atetosi è
bilaterale, complicanza vascolare nell’emiatetosi. La comparsa è
tardiva, talvolta persino nell’adolescenza.
Distonia
La distonia è un disturbo dell’innervazione reciproca dei muscoli
agonisti e antagonisti. Si manifesta con contrazioni muscolari
involontarie sostenute che impongono a un segmento dell’arto o a
una parte del corpo alcuni movimenti o atteggiamenti di
contrattura spasmodica. Il movimento distonico è lento, ma può
acuirsi sotto forma di spasmi ripetitivi quasi clonici (distonia
mioclonica). Il fenomeno distonico non si veri ca durante il sonno.
Durante la veglia può comparire in maniera subentrante o soltanto
in caso di movimenti volontari (distonia d’azione, talvolta per
attività molto speci che) o di mantenimento di un atteggiamento
(distonia di atteggiamento). La distonia è spesso associata a
tremore: si tratta di un tremore distonico che compare quando il
paziente lotta contro la “forza distonica” o di tremore di tipo
essenziale.
I diversi tipi di distonia sono analizzati nel Capitolo 13.
Altri movimenti anormali
Tremori
Il tremore è de nito come l’oscillazione ritmica involontaria di un
segmento corporeo. Il rispetto dell’alternanza agonista-antagonista
è caratteristico nella registrazione del tremore. È possibile
distinguere i tremori in base all’insorgenza a riposo, nel
mantenimento di un atteggiamento (tremore posturale) o durante
il movimento (tremore cinetico).
Tremore siologico
Esiste un tremore siologico (8-12 Hz) che può comparire nel
soggetto normale qualora gli sia richiesto di estendere gli arti
superiori. Si acuisce nell’ipertiroidismo, nella sindrome da
astinenza da alcol o sotto l’in usso di diversi farmaci (litio,
antidepressivi triciclici, acido valproico, agonisti β-adrenergici,
amiodarone, ecc.). Il tremore neuropatico constatato in diverse
neuropatie periferiche, in special modo in varie neuropatie
demielinizzanti croniche, potrebbe anche corrispondere a
un’esagerazione del tremore siologico.
Tremore a riposo
Il tremore a riposo compare in un segmento corporeo mantenuto
in modo tale da non necessitare di attivazione muscolare. È
soppresso, almeno temporaneamente, da un’attivazione volontaria
muscolare. Spesso è aggravato dall’attività mentale o
dall’attivazione motoria in un’altra parte del corpo. Il prototipo è
il tremore della malattia di Parkinson.
Tremore cinetico
Il tremore cinetico disturba lo svolgimento del movimento
volontario rendendone discontinua la traiettoria a causa di
oscillazioni successive di ampiezza progressivamente crescente via
via che ci si avvicina al bersaglio, e per questa ragione viene
denominato tremore intenzionale. Nelle sue forme più marcate
comporta un grave handicap. Il tremore cinetico fa parte della
semeiologia cerebellare.
Tremore posturale o attitudinale

Compare in un segmento corporeo che deve essere stabilizzato
contro gravità: tremore del capo o del tronco in posizione seduta;
tremore degli arti superiori estesi o degli indici posti l’uno di fronte
all’altro all’altezza del naso (segno dello spadaccino). Questo
tremore attitudinale, relativamente ampio e di ampiezza crescente
con il mantenimento dello stesso atteggiamento, è assai
in uenzato dalle emozioni. In forma estrema, può realizzare il
quadro della “discinesia volizionale attitudinale”.
Tremore essenziale
Il tremore essenziale è un tremore cinetico e posturale. Esso
provoca disturbi più o meno gravi nell’esecuzione del movimento,
sebbene possa comparire anche quando il paziente desidera
mantenere una postura costante. Di solito compare inizialmente
agli arti superiori, nei quali è generalmente bilaterale ma
asimmetrico. Il tremore essenziale può estendersi ai muscoli del
collo, determinando come conseguenza un tremore del capo, e a
mandibola e muscoli della fonazione (voce tremula).
Può presentarsi a qualsiasi età, ma la sua incidenza aumenta
con gli anni. Nella metà dei casi ha un carattere familiare, con
un’ereditarietà spesso autosomica dominante. Sono stati
individuati alcuni legami con i cromosomi 2p22, 6p e 3q13, con un
possibile ruolo del gene del recettore D3 della dopamina in 3q13.
In alcuni pazienti appare elettivamente in forma di un disturbo
della scrittura che va di erenziato dal crampo dello scrivano.
Il tremore ortostatico è una variante del tremore posturale che
compare agli arti inferiori quando il soggetto è immobile in piedi e
che scompare quando si siede.
In tutte queste manifestazioni il tremore essenziale, che risente
notevolmente dell’a aticamento e delle emozioni, è modi cato
favorevolmente dall’assunzione di una dose moderata di alcol. Se il
tremore è fastidioso, la terapia di prima scelta si basa
sull’assunzione di propranololo o primidone che, eventualmente,
possono essere associati. È sensibile anche al gabapentin, al
topiramato e alla nimodipina. Nelle forme invalidanti refrattarie
alla terapia medica è possibile il ricorso a una terapia chirurgica
stereotassica con stimolazioni unilaterali o bilaterali del nucleo
ventrale intermedio del talamo.
Alcuni studi neuropatologici (in realtà poco numerosi) hanno
evidenziato anomalie che possono essere localizzate nel cervelletto
(aumento della glia di Bergman e del numero di “torpedo” sulla
parte iniziale degli assoni delle cellule di Purkinje) o nel tronco
encefalico (aumento del numero dei corpi di Lewy, in particolare
nel locus coeruleus).
La distinzione fra tremore essenziale e malattia di Parkinson è
solitamente facile. Tuttavia una componente di riposo è presente,
talvolta, nel tremore essenziale a uno stadio tardivo, quando il
tremore è intenso. Può essere presente anche un segno della ruota
dentata (Cap. 13), ma mancano la rigidità e l’acinesia della
sindrome parkinsoniana. In ne, un tremore essenziale può
evolvere secondariamente verso una sindrome parkinsoniana.
Mioclonie
La mioclonia è una contrazione muscolare brusca, breve e
involontaria, in grado o meno di generare il movimento di un
segmento corporeo. Interessa una parte di muscolo, un muscolo o
un gruppo muscolare. Mette simultaneamente in azione più unità
motorie; in questo di erisce dalla fascicolazione, che è una scarica
spontanea di una unità motoria, e dalla miochimia, espressione
dell’attività ripetitiva di un’unità motoria.
Le mioclonie possono essere di use o localizzate, possono
insorgere isolatamente o presentarsi come una scarica di scosse ad
ampiezza crescente. Nella maggior parte dei casi le mioclonie sono
spontanee, talvolta scatenate da stimoli somestesici o sensoriali,
oppure da un movimento (mioclonie intenzionali o d’azione).
Le mioclonie possono far parte della semeiologia di una forma
di epilessia, di un’encefalopatia, di un’encefalite, di una malattia
degenerativa.
Le mioclonie segmentarie sono connesse a una patologia del
midollo (mioclonie spinali) o del tronco encefalico (mioclonie del
velo palatino) di origine ischemica, in ammatoria o tumorale.
Possono essere irregolari o ritmiche.
La sindrome delle mioclonie del velo palatino consiste in
un’attività ritmica rapida (da 100 a 180 al minuto) del velo
palatino, continua e persistente anche durante il sonno. Questa
attività può di ondersi al volto e ai muscoli faringei, oppure ai
muscoli intercostali e al diaframma e anche ai muscoli oculomotori
estrinseci. Può determinare un rumore schioccante percepito
uditivamente dal paziente e correlato all’attivazione del muscolo
stapedio. Le mioclonie ritmiche del velo sono la conseguenza di
una lesione che interessa, in un punto qualunque, le bre che,
originate dal nucleo dentato (omolateralmente alle mioclonie),
raggiungono l’oliva bulbare controlaterale dopo essersi incrociate
al di sotto del nucleo rosso. Questa lesione ha come conseguenza
un’ipertro a dell’oliva bulbare.
Flapping tremor
Il apping tremor è un tremore attitudinale particolare. Interessa gli
arti, ma anche il volto, la mandibola e la lingua, ed è costituito da
due componenti: una lenta che abbassa la mano estesa, l’altra
rapida che la fa sollevare, da cui l’aspetto a battito d’ali.
Il apping tremor è stato descritto nell’encefalopatia epatica,
ma può essere osservato anche in altre encefalopatie metaboliche o
tossiche. Si può associare a brusche cadute posturali irregolari che
si manifestano sul tracciato elettromiogra co come un silenzio
elettrico.
Queste mioclonie negative costituiscono l’asterixis. L’asterixis è
osservato non solo nelle encefalopatie metaboliche, ma anche in
relazione a lesioni controlaterali del talamo, della corteccia
parietale o del putamen.
Tic
I tic sono movimenti involontari che interessano gruppi di muscoli
sinergici in una o più parti del corpo. Sono movimenti bruschi,
sovente stereotipati e iterativi. Ricordano, in maniera caricaturale,
certe attività mimiche o gestuali della vita relazionale. Scompaiono
durante il sonno e possono essere soppressi volontariamente per
un breve periodo, per ripresentarsi poi in modo compulsivo.
La sindrome di Gilles de la Tourette è caratterizzata
dall’associazione di tic motori e vocali. La prevalenza della
patologia è dell’1% nei bambini in età scolare, con una forte
preponderanza nei soggetti maschi. Esistono argomentazioni a
favore della possibile origine genetica e/o autoimmune.
Il tic è spesso preceduto da una sensazione di tensione che
spinge a compiere il movimento per averne sollievo.
I tic motori, semplici o complessi, precedono abitualmente i tic
vocali: rumori della glottide, grugniti (tic di abbaiamento),
proferire interiezioni spesso volgari (coprolalia).
Il disagio sociale risultante dai tic può essere aggravato dalla
coesistenza di disturbi psichiatrici, in particolare in forma di
disturbo ossessivo compulsivo o di disturbo di iperattività con
de cit dell’attenzione. Può essere osservata una tendenza
all’automutilazione.
L’approccio comportamentale può determinare miglioramenti
signi cativi. Il trattamento farmacologico non è giusti cato, a
eccezione dei casi in cui i tic provochino un disagio sociale; in tale
eventualità si ricorre a un neurolettico, di solito la pimozide.
Spesso si osserva un miglioramento dopo i 20 anni di età.
Una disfunzione dei nuclei della base che interessa
particolarmente il circuito limbico sembrerebbe coinvolta nella
siopatogenesi della malattia. Per le forme più gravi è stata
proposta la stimolazione cerebrale profonda a livello delle stazioni
pallidali o talamiche facenti parte di questo circuito.
Disturbi della marcia nel soggetto anziano

Nei soggetti anziani sono spesso osservati disturbi della marcia non
spiegati da un de cit sensoriale o sensitivo-motorio periferico o
centrale, né dalla presenza di una sindrome cerebellare o
vestibolare o di una sindrome parkinsoniana speci ca. Tale
condizione corrisponde al “disturbo della marcia di alto livello”
come de nito dagli anglosassoni (è stato usato anche il termine
“lower body parkinsonism”). Tra i disturbi osservati gurano i
seguenti.
• Marcia cautelata correlata ad anomalie dell’adattamento

posturale con possibile esposizione a cadute. La marcia
cautelata può anche essere correlata a disturbi fobici
(basofobia) o a patologie muscoloscheletriche.
• Di coltà nell’avvio della marcia, talvolta accompagnata da
fenomeni di scalpiccìo (“aprassia della marcia”, “astasia
abasia trepidante”).
• Marcia a piccoli passi con trascinamento dei piedi.
In ogni caso il disturbo della marcia risulta sproporzionato

rispetto alla presenza di segni neurologici modesti, quali ad
esempio un segno di Babinski, una bradicinesia moderata o un
tremore non parkinsoniano. Spesso si riscontra la presenza
associata di disturbi cognitivi di tipo disesecutivo.
La comparsa di tali disturbi della marcia porta a temere
l’insorgenza, negli anni successivi, di una perdita di autonomia
dovuta al peggioramento dei disturbi motori e cognitivi. La L-dopa,
spesso sperimentata in caso di disturbi cognitivi di lieve entità, è in
genere ine cace e d’altra parte non si veri ca l’evoluzione verso
la malattia di Parkinson. La misurazione della velocità della
marcia rappresenta un test utile per monitorare l’evoluzione del
disturbo. La rieducazione della marcia può avere e etti bene ci.
In questi pazienti la RMN di solito evidenzia lesioni
sottocorticali del tipo della leucoaraiosi, che evocano una “malattia
dei piccoli vasi” (ipertensione arteriosa, angiopatia amiloide).
Possono inoltre essere implicate alterazioni neurodegenerative che
coinvolgono i nuclei della base. La diagnosi di idrocefalo
normoteso deve essere formulata con molta prudenza.
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Capitolo 3
Semeiologia dei nervi cranici
Con l’eccezione del nervo olfattivo e del nervo ottico, i nervi

cranici, numerati da I a XII, nascono o terminano nel tronco
encefalico (Fig. 3.1).
Figura 3.1 Emergenza dei nervi cranici.

Alcuni rivestono funzioni speci che: olfatto (nervo olfattivo),
visione ed esplorazione visiva dell’ambiente (nervo ottico e nervi
oculomotori), udito (nervo acustico) ed equilibrio (nervo
vestibolare); altri svolgono una funzione somatica più comune, con
associazione variabile di una componente motoria, sensitiva e
autonomica.
Nervo olfattivo (I)
I recettori olfattivi sono neuroni bipolari situati nella mucosa che

ricopre il tetto della fossa nasale. Questi neuroni presentano, sulla
super cie della mucosa, alcune ciglia contenenti strutture
recettoriali in grado di legarsi con le sostanze odorose volatili. Gli
assoni di questi neuroni recettori attraversano la lamina cribrosa
dell’etmoide e, nel bulbo olfattivo, prendono contatto sinaptico
con le cellule mitrali, i cui assoni formano il tratto olfattivo. La
maggior parte delle bre olfattive termina nell’uncus, alcune
nell’area prepiriforme (parte posteriore del giro orbitario) e nello
spazio perforato anteriore. Nell’uomo, l’ippocampo non ha
funzione olfattiva.
Per l’esplorazione dell’olfatto si richiede al soggetto di
identi care diverse sostanze presentate separatamente a ciascuna
narice. Vanno evitati i prodotti irritanti come l’ammoniaca e
l’acido citrico, che eccitano le terminazioni sensitive del nervo
trigemino.
Escludendo le malattie del naso, che ne sono la causa più
frequente, l’anosmia è un postumo frequente e spesso de nitivo dei
traumi cranici, conseguente allo strappamento dei lamenti che
costituiscono il nervo olfattivo nel passaggio attraverso la lamina
cribrosa dell’etmoide. Una causa più rara è rappresentata dai
tumori che si sviluppano nella parte anteriore della base del cranio
(meningioma olfattivo).
Anche le malattie neurodegenerative, quali malattia di
Alzheimer e malattia di Parkinson, possono essere causa di
iposmia/anosmia precoce, che precede altre manifestazioni
cliniche, con presenza di degenerazione neuro brillare o corpi di
Lewy nel bulbo olfattivo.
Nervo ottico (II) e vie visive
Richiamo anatomofunzionale
Retina
La retina contiene, dall’esterno verso l’interno, i fotorecettori, i
neuroni bipolari, completamente intraretinici, che rappresentano i
protoneuroni visivi, in ne i neuroni gangliari o deuteroneuroni
visivi, i cui assoni si estendono no al corpo genicolato laterale
(Fig. 3.2).
Figura 3.2 Sezione schematica della retina.

I fotorecettori sono rappresentati da coni e bastoncelli, che
giacciono sull’epitelio pigmentato della retina. I coni sono deputati
alla visione discriminativa e alla visione dei colori. A causa della
soglia elevata di eccitamento, il loro funzionamento richiede buone
condizioni di illuminazione. I bastoncelli, la cui soglia di
eccitamento è bassa, possono funzionare nella visione
crepuscolare, ma la loro capacità discriminativa è debole. La
macula, situata al polo posteriore del globo oculare, presenta una
depressione centrale, la fovea, nella quale l’acuità visiva è
massima. Poiché a questo livello non è presente alcuna
interposizione degli strati della retina o dei vasi retinici, la fovea
contiene unicamente coni ai quali la luce arriva direttamente. La
prevalenza dei bastoncelli al di fuori di questa regione centrale
spiega l’importanza della retina periferica per la visione
crepuscolare.
Gli stimoli provenienti dai fotorecettori sono indirizzati dalle
cellule bipolari verso i neuroni gangliari, i cui assoni, privi di
guaina mielinica, convergono verso la papilla (macchia cieca),
situata all’interno della macula.
Gli strati interni della retina sono vascolarizzati dall’arteria
centrale della retina, uno dei rami dell’arteria oftalmica. L’arteria
centrale della retina giunge al polo posteriore del globo oculare
all’interno del nervo ottico ed emerge visibilmente nel fondo
dell’occhio, a livello della papilla. Gli strati esterni della retina
sono irrorati per di usione dalla rete vascolare coroidea, la cui
alimentazione è fornita dalle arterie ciliari, provenienti anch’esse
dall’arteria oftalmica.
Nervo ottico
Esso è formato dall’unione degli assoni dei neuroni gangliari. A
partire dal punto di uscita dal globo oculare, questi assoni
presentano un rivestimento mielinico avente le stesse
caratteristiche della mielina del sistema nervoso centrale, formata
dagli oligodendrociti. Dapprima intraorbitario, il nervo ottico
diventa intracranico attraversando il canale ottico. Esso è
vascolarizzato dall’arteria centrale della retina e dall’arteria
oftalmica. Lo spazio subaracnoideo si estende all’intorno del nervo
ottico, no al polo posteriore del globo oculare.
Chiasma
Nel chiasma ha luogo una decussazione parziale delle bre ottiche
(Fig. 3.3). Le bre provenienti dal campo nasale della retina,
comprese le bre del settore nasale della macula, incrociano la
linea mediana, per raggiungere il tratto ottico controlaterale. Le
bre provenienti dal campo temporale della retina non si
intersecano e si innestano nel tratto ottico omolaterale.
Figura 3.3 Vie ottiche e sindromi cliniche dovute a una loro lesione.
Tratti ottici
I tratti ottici si estendono dal chiasma al corpo genicolato laterale
contornando i peduncoli cerebrali. Ogni tratto ottico contiene le
bre dirette e le bre crociate provenienti dalle due emiretine che
esplorano il campo visivo controlaterale.
Corpo genicolato laterale

Il corpo genicolato laterale fa parte del talamo, che prolunga
indietro e verso il basso. È composto da sei strati sui quali
terminano le bre visive contenute nel tratto ottico
corrispondente. Gli strati 2, 3 e 5 ricevono le bre provenienti
dall’occhio omolaterale, gli strati 1, 4 e 6 quelle dell’occhio
controlaterale. Al contrario delle bre visive, le a erenze del
ri esso fotomotore ( bre pupillari) non terminano nel corpo
genicolato laterale, bensì escludono questa formazione per
raggiungere la regione pretettale dove, mediante un neurone
intercalare, si articolano con il nucleo di Edinger-Westphal ipsi- e
controlaterale.
Radiazioni ottiche
Le radiazioni ottiche si estendono dal corpo genicolato laterale alla
corteccia occipitale e corrispondono al terzo neurone delle vie
visive. Le bre provenienti dai quadranti superiori della retina
decorrono in profondità nel lobo parietale; quelle provenienti dai
quadranti inferiori decorrono in profondità nel lobo temporale,
all’esterno del corno temporale.
Corteccia visiva
La corteccia visiva primaria (V1) occupa i due bordi e il fondo della
scissura calcarina nella faccia interna del lobo occipitale. Prende il
nome di area striata (area 17 di Brodmann) dalla presenza della
stria di Gennari, costituita da bre mieliniche di associazione. Le
bre di origine maculare ne occupano una vasta porzione vicino al
polo occipitale. Le bre di origine periferica hanno una
rappresentazione più ristretta e più marginale. Le bre
provenienti dai quadranti superiori della retina terminano
nell’estremità superiore della scissura calcarina, quelle provenienti
dai quadranti inferiori nel bordo inferiore.
La corteccia visiva associativa circonda la corteccia visiva
primaria, in particolare con l’area V2 (aree 18 e 19 di Brodmann).
La corteccia visiva associativa riceve le proprie a erenze
prevalentemente dalla corteccia visiva primaria, ma sembra
disporre anche di a erenze visive dirette.
Oltre all’area V2 è possibile distinguere due grandi vie:
• una via superiore, a conduzione rapida, verso la corteccia

occipitoparietale, che fornisce le informazioni sulla forma
globale (“vista d’insieme”), la posizione e il movimento
(“dove?”);
• una via inferiore, verso la corteccia occipitotemporale
inferomediale, che garantisce l’analisi dei dettagli e dei colori
(“cosa?”).
Semeiologia delle lesioni delle vie visive

La diminuzione dell’acuità visiva e l’amputazione del campo visivo
sono l’espressione principale di una lesione delle vie visive.
Acuità visiva
L’acuità visiva deve essere studiata in ciascun occhio
separatamente con l’aiuto di scale standardizzate. Una riduzione
dell’acuità visiva di origine neurologica non può essere corretta
con l’uso di lenti, in quanto è conseguenza di una lesione del
sistema di bre che provengono dalla macula.
Campo visivo
Nel corso di ogni esame neurologico è necessario esaminare il
campo visivo, servendosi di un dito oppure con l’aiuto di una
piccola sfera rossa posta all’estremità di un bastoncino. Qualora
necessario, un esame più approfondito del campo visivo dovrà
essere eseguito da un oftalmologo. La macchia cieca di Mariotte,
situata leggermente all’esterno rispetto al punto di visione
centrale, corrisponde alla papilla (Figg. 3.4 e 3.5).
Figura 3.4 Campo visivo normale al perimetro di Goldmann (occhio sinistro).

Figura 3.5 Campo visivo normale al perimetro di Goldmann (occhio destro).
Si de nisce scotoma una lacuna del campo visivo di un occhio.

Uno scotoma centrale, che ri ette una lesione della macula o delle
bre che ne provengono, si accompagna a una riduzione
dell’acuità visiva.
Si de nisce emianopsia un’alterazione del campo visivo dei due
occhi. Le emianopsie eteronime, bitemporali o eccezionalmente
binasali, sono conseguenza di lesioni chiasmatiche. Le emianopsie
laterali omonime, che si manifestano con l’amputazione
dell’emicampo visivo destro o sinistro, sono conseguenza di una
lesione retrochiasmatica controlaterale. Un’emianopsia limitata ai
quadranti superiori o inferiori è detta quadrantopsia. Talvolta si
utilizza il termine emianopsia altitudinale per indicare l’amputazione
superiore o inferiore del campo visivo di un occhio solo.
Lesioni retiniche
L’occlusione dell’arteria centrale della retina si manifesta con una
brusca perdita della vista. Quando l’occlusione è limitata alla
branca superiore o inferiore della retina, il quadro è quello
dell’emianopsia altitudinale. Quando l’ischemia è passeggera, si
manifesta con un episodio di cecità transitoria (amaurosi
transitoria), indicativo di una migrazione embolica originata da un
focolaio di stenosi ateromatosa della carotide interna, che però
può anche derivare da un meccanismo angiospastico.
Le trombosi venose retiniche si manifestano con un calo
improvviso dell’acuità visiva e, nel fondo dell’occhio, con
emorragie retiniche massive. Devono spingere a ricercare una
patologia generale (emopatie, disglobulinemie, carcinoma,
diabete).
La corioretinopatia sierosa centrale, provocata da un distacco
sieroso della retina, comporta una riduzione dell’acuità visiva con
scotoma centrale.
Le retiniti pigmentose si manifestano con emeralopia (riduzione
dell’acuità visiva in presenza di illuminazione oca) e
restringimento concentrico del campo visivo, mentre la visione
centrale resta inalterata a lungo. Dal punto di vista anatomico, il
processo patologico è caratterizzato dalla scomparsa prima dei
bastoncelli e successivamente dei coni, rimpiazzati da cellule
pigmentate la cui agglomerazione conferisce al fondo dell’occhio
un aspetto caratteristico.
La degenerazione maculare si distingue dalla retinite
pigmentosa per la compromissione elettiva dei coni della regione
maculare, con perdita della visione centrale.
Retinite pigmentosa e degenerazione maculare sono
comunemente malattie degenerative ereditarie, che possono
insorgere talvolta in modo isolato, altre volte nel quadro di una
degenerazione multisistemica del sistema nervoso.
Alcuni farmaci, quali fenotiazine e clorochina, possono
causare retinopatia. Una complicanza indotta molto
frequentemente dal vigabatrin è una retinopatia che si manifesta
con restringimento concentrico irreversibile del campo visivo.
La compromissione degli strati interni della retina (neuroni
gangliari), osservata in alcune s ngolipidosi, provoca un’atro a
ottica con abbassamento dell’acuità visiva e, nel fondo dell’occhio,
pallore della papilla. Numerose sostanze tossiche possono ledere le
cellule gangliari e determinare un’atro a ottica (chinino). In
realtà, di fronte a un quadro di atro a ottica, spesso è di cile
capire se il processo patologico interessi originariamente le cellule
gangliari o il nervo ottico.
La retina, inoltre, può essere sede di tumori (retinoblastoma,
emangioma), di lesioni più o meno di use di origine in ammatoria
o vascolare (retinopatia diabetica, retinopatia ipertensiva,
ischemia retinica cronica legata a una stenosi grave dell’arteria
carotide interna). L’elettroretinogramma (ERG) è un utile
complemento per l’esame delle malattie retiniche.
L’ERG è piatto nelle lesioni degli strati esterni della retina
(cellule fotosensibili), come nelle retiniti pigmentose; è invece
normale nelle lesioni che coinvolgono gli strati interni.
Neuropatie ottiche
Una neuropatia ottica ha come conseguenza una riduzione
dell’acuità visiva in relazione alla compromissione delle bre del
fascio maculare. L’insorgenza di neuropatia ottica può essere acuta
o progressiva.
Neuropatie ottiche acute
Di solito sono unilaterali, ma possono diventare rapidamente
bilaterali. La loro localizzazione sul nervo ottico può essere
anteriore (testa del nervo ottico), determinando edema della
papilla, oppure posteriore (retrobulbare), senza anomalie del
fondo dell’occhio nelle fasi iniziali. Le due cause principali sono
rappresentate da neuropatie acute ischemiche, solitamente
anteriori, e neuropatie acute di origine in ammatoria, solitamente
posteriori (neurite ottica retrobulbare).
Neuropatie ottiche ischemiche anteriori

Insorgono con maggiore frequenza in soggetti di età superiore a
50 anni. È costante la presenza di edema papillare: la coesistenza
di questo con una riduzione precoce e considerevole dell’acuità
visiva rappresenta un tratto distintivo nei confronti del
papilledema da ipertensione endocranica.
Date le diverse indicazioni terapeutiche esistenti, è importante
distinguere fra neuropatie ottiche arteritiche e non arteritiche.
• Le neuropatie ottiche ischemiche arteritiche rappresentano una

complicanza della malattia di Horton, che deve quindi essere
sempre sospettata. La diagnosi deve essere confermata
mediante biopsia dell’arteria temporale, che mostra la
presenza di arterite gigantocellulare. Per proteggere l’altro
occhio è necessario istituire con tempestività un trattamento
corticosteroideo.
• Le neuropatie ottiche ischemiche non arteritiche presentano
una prognosi variabile e complessivamente meno grave. Sono
generalmente presenti fattori di rischio vascolare
(ipertensione, diabete, ecc.). Una ridotta dimensione
dell’escavazione papillare rappresenta un fattore anatomico
predisponente. La decompressione chirurgica del nervo non si
è rivelata e cace.
Neuropatie ottiche ischemiche posteriori

Le neuropatie di questo tipo sono molto più rare. In questo caso, la
riduzione improvvisa dell’acuità visiva non è accompagnata da
edema papillare. Come per le neuropatie ischemiche anteriori, la
causa può essere arteritica oppure non arteritica. L’età, la presenza
di una sindrome in ammatoria, di fattori di rischio vascolare o di
una grave anemia possono rappresentare un fattore distintivo per
di erenziare queste forme da una neuropatia in ammatoria
retrobulbare non ischemica.
Neuropatie ottiche in ammatorie non ischemiche

Le neuropatie di questo genere si accompagnano a edema
papillare solo in una minoranza di casi: si tratta più
frequentemente, in e etti, di neuropatie retrobulbari. Le
alterazioni del fondo dell’occhio compaiono solo secondariamente,
sotto forma di pallore della papilla. A breve termine, il decorso è
in genere favorevole. Il rischio è che la neuropatia possa evolvere
ulteriormente in sclerosi multipla clinicamente de nita, in
particolare nei casi in cui la risonanza magnetica nucleare (RMN)
evidenzi lesioni della sostanza bianca dell’encefalo. Le neuropatie
di questo tipo possono anche rappresentare la manifestazione
iniziale di una neuromielite ottica acuta.
Neuropatie ottiche infettive

Generalmente esse determinano una neuropatia ottica anteriore
con edema papillare e si veri cano frequentemente in associazione
a retinite. Le cause di neuroretinite sono molteplici: malattie virali,
bartonellosi (malattia da gra o di gatto), malattia di Lyme,
si lide, toxoplasmosi.
Malattia di Leber
Si tratta di una neuropatia ottica ereditaria che provoca una
rapida riduzione dell’acuità visiva e che colpisce in sequenza
entrambi gli occhi. La patologia ha trasmissione materna (eredità
mitocondriale) e può colpire entrambi i sessi, con una maggiore
prevalenza nei giovani di sesso maschile (Cap. 21).
Neuropatie ottiche progressive
Neuropatia ottica unilaterale o marcatamente asimmetrica
Si deve sospettare una causa compressiva o in ltrativa: glioma del
nervo ottico, tumore della regione ipo saria, meningioma della
piccola ala dello sfenoide, aneurisma della parte anteriore del
poligono di Willis, sarcoidosi, meningite carcinomatosa.
Neuropatia ottica bilaterale

Esistono due ordini di cause:
• cause nutrizionali, tossiche, farmacologiche: carenza di tiamina,

intossicazione alcol-tabagica (cianuri e carenza di tiamina),
carenza di vitamina B12, etambutolo, disul ram, neuropatia
mielo-ottica subacuta (Subacute Myelo-Optic Neuropathy,
SMON) provocata da derivati alogeni dell’idrossichinoleina;
• atro e ottiche ereditarie: la più frequente è l’atro a ottica
giovanile autosomica dominante di Kjer, il cui esordio si
veri ca generalmente durante l’infanzia o l’adolescenza, ma si
può riscontrare la presenza di atro a ottica anche nelle
malattie degenerative ereditarie del sistema nervoso centrale o
periferico.
Lesioni chiasmatiche
La conseguenza più frequente è un’emianopsia bitemporale,
raramente binasale. La sintomatologia visiva è spesso complessa a
causa della compressione associata delle vie visive pre- e
retrochiasmatiche. Queste lesioni sono spesso conseguenza di
lesioni compressive. Gli adenomi ipo sari e i craniofaringiomi ne
sono le cause principali.
Lesioni retrochiasmatiche
Una lesione retrochiasmatica unilaterale ha per conseguenza
un’emianopsia laterale omonima controlaterale con conservazione
dell’acuità visiva dei due occhi, perché la metà delle bre maculari
provenienti da ciascun occhio non è interessata dalla lesione.
Le bre a erenti del ri esso fotomotore si separano dalle bre
visive arrivando nel corpo genicolato laterale. L’abolizione del
ri esso fotomotore per illuminazione del solo campo emianopsico
(ri esso emiopico) consente di distinguere le lesioni del tratto
ottico da quelle delle radiazioni ottiche e da quelle della corteccia
occipitale, nelle quali il ri esso è conservato. Peraltro, in pratica,
la di usione del raggio luminoso nei mezzi ottici rende molto
illusoria la ricerca di questo segno.
Il nistagmo optocinetico (NOC), la cui via a erente parte dalla
regione parieto-occipitale, può essere diminuito quando
l’emianopsia dipende da lesioni emisferiche (l’anomalia riguarda il
NOC che batte verso il lato sano). Resta invece simmetrico nelle
emianopsie da lesione del tratto ottico.
Quando la lesione delle radiazioni ottiche è limitata e
interessa soltanto il contingente parietale o temporale, il risultato
è una quadrantopsia laterale omonima localizzata rispettivamente ai
quadranti inferiori o superiori. Mentre si avvicinano alla scissura
calcarina, le bre corrispondenti provenienti dai due occhi
tendono ad a ancarsi, in modo che l’emianopsia diventi sempre
più “congruente”, cioè esattamente sovrapponibile nei due occhi.
Una lesione bilaterale delle radiazioni ottiche o della scissura
calcarina provoca cecità corticale, riconoscibile per la
conservazione dei ri essi fotomotori e distinguibile dalla cecità
isterica per l’abolizione del nistagmo optocinetico.
In assenza di interruzione delle vie visive retrochiasmatiche e
di emianopsia vera si può osservare un’emianopsia relativa messa in
evidenza dalla presentazione simmetrica di due oggetti identici nei
due emicampi. Questo fenomeno di “estinzione” o di “negligenza”
visiva può essere correlato a una lesione parietale o frontale.
Nervi oculomotori, motilità oculare
Muscoli motori oculari

Muscoli retti
I quattro muscoli retti (interno, esterno, superiore, inferiore) a

partenza dal tendine di Zinn, nel fondo dell’orbita, si inseriscono
nell’emisfero anteriore dei globi oculari e sono innervati dal nervo
oculomotore comune, a eccezione del retto esterno, che è innervato
dall’abducente (Fig. 3.6).
Figura 3.6 Muscoli responsabili dei movimenti verticali degli occhi nelle diverse
posizioni dello sguardo.
Muscolo grande obliquo (obliquo superiore)
Si ri ette in una puleggia sulla faccia interna dell’orbita e poi si

dirige indietro e in fuori verso la faccia supero-esterna
dell’emisfero posteriore del globo; è innervato dal nervo trocleare.
Muscolo piccolo obliquo (obliquo inferiore)
Nasce dalla faccia interna dell’orbita e avvolge a nastro il globo
oculare al di sotto; è innervato dal nervo oculomotore comune.
A questi sei muscoli bisogna aggiungere l’elevatore della
palpebra superiore, innervato dall’oculomotore comune, e
l’orbicolare delle palpebre, innervato dal nervo facciale.
Nozioni di meccanica oculare

Il retto esterno e il retto interno sono rispettivamente abduttore e
adduttore. L’azione dei retti superiore e inferiore e degli obliqui
varia invece a seconda della posizione del globo oculare. Quando
l’occhio è in adduzione, l’asse ottico si avvicina all’asse degli
obliqui e la verticalità è assicurata dai muscoli obliqui: il muscolo
obliquo superiore abbassa il globo, l’obliquo inferiore lo innalza,
mentre i retti inferiore e superiore divengono rotatori (movimento
di intra- ed extrarotazione attorno a un asse antero-posteriore).
Quando l’occhio è in abduzione, l’asse ottico si avvicina all’asse dei
retti, il retto superiore è elevatore, il retto inferiore è abbassatore,
mentre gli obliqui diventano rotatori. Quando l’asse visivo è
strettamente sagittale (posizione primaria), la verticalità dipende
da due gruppi muscolari, retto superiore e obliquo inferiore per
l’elevazione, retto inferiore e obliquo superiore per
l’abbassamento.
Paralisi di un muscolo oculomotore

La paralisi di un muscolo oculomotore può provocare uno
strabismo apparente, presente nello sguardo diretto oppure
soltanto quando il soggetto tenta di guardare nella direzione del
muscolo paralitico. Molto spesso la paralisi si manifesta
esclusivamente con una diplopia che può essere orizzontale
(compromissione di un retto interno o esterno) o verticale
(compromissione di un retto superiore o inferiore o di un obliquo);
l’analisi di questa diplopia permette di riconoscere con precisione
il muscolo paralitico.
Nervi motori oculari
Nervo oculomotore comune (III)

Il nervo oculomotore comune origina nel mesencefalo. Il suo
nucleo è situato a livello dei tubercoli quadrigemini superiori,
vicino alla linea mediana, davanti alla sostanza grigia
periacqueduttale. Le bre nervose si dirigono in avanti e
attraversano il nucleo rosso prima di emergere dal tronco
encefalico nella fossetta interpeduncolare al di sotto dell’arteria
cerebrale posteriore, sopra l’arteria cerebellare superiore. In
seguito il nervo penetra nella parete esterna del seno cavernoso,
che percorre no a penetrare nell’orbita attraverso la fessura
sfenoidale e qui dividersi in una branca superiore per il retto
superiore e per l’elevatore della palpebra superiore e una branca
inferiore per il retto interno, il retto inferiore e l’obliquo inferiore.
Il III nervo contiene anche bre parasimpatiche provenienti dal
nucleo di Edinger-Westphal e destinate alla pupilla: queste bre
formano sinapsi nel ganglio ciliare a cui arrivano tramite la
branca inferiore del III.
Se completa, una lesione del III comporta ptosi, strabismo
esterno, impossibilità di muovere il globo oculare verso l’alto, il basso e
l’interno e midriasi non reattiva. Una compromissione del nervo fra il
tronco encefalico e il seno cavernoso (impegno temporale) può
manifestarsi con midriasi non reattiva isolata. Al contrario la
midriasi è molto spesso assente quando la lesione è a livello del
seno cavernoso (aneurisma della comunicante posteriore) o della
fessura sfenoidale.
La sindrome nucleare del III, correlata a una lesione del nucleo
del III, ha la peculiarità di determinare una paralisi del muscolo
retto superiore controlaterale. Ciò si spiega con il fatto che le bre
destinate a questo muscolo si incrociano sulla linea mediana per
raggiungere il III controlaterale. Questa sindrome può determinare
anche una ptosi bilaterale.
Nervo patetico (nervo trocleare) (IV)

Il nervo trocleare nasce da un nucleo situato appena sotto il
precedente, a livello dei tubercoli quadrigemini posteriori. Le bre
si dirigono all’indietro e incrociano la linea mediana prima di
emergere dalla faccia dorsale del mesencefalo. Il nervo contorna in
seguito il tronco encefalico, percorre la parete esterna del seno
cavernoso, attraversa la fessura sfenoidale e termina nel muscolo
grande obliquo.
La paralisi del IV nervo produce una diplopia che è massima
nello sguardo verso il basso e verso il lato sano. Per compensarla,
la testa è inclinata sulla spalla dal lato sano e girata verso questo
lato.
Nervo abducente (VI)

Il nucleo del VI nervo è localizzato nel ponte sotto il pavimento del
quarto ventricolo ed è circondato nella parte posteriore dalle bre
del nervo facciale (ginocchio del facciale). Dopo la sua emergenza
dalla parte interna del solco bulbopontino, il nervo passa al di
sopra dell’apice della rocca, penetra nell’orbita attraverso la
fessura sfenoidale e termina nel muscolo retto esterno.
La lesione del nervo comporta uno strabismo interno dell’occhio
paralizzato, che non può oltrepassare la linea mediana nello
sguardo laterale verso il lato leso.
La sindrome di Duane, che può essere uni- o bilaterale, è
caratterizzata da una limitazione dell’abduzione, con retrazione del
globo oculare durante i tentativi di adduzione. Tale sindrome è
dovuta ad agenesia del VI, con innervazione parziale del muscolo
retto esterno da parte di rami provenienti dalla branca inferiore
del III che provoca una co-contrazione del muscolo retto esterno e
retto interno durante l’adduzione.
Movimenti coniugati degli occhi

I movimenti oculari normalmente avvengono sempre in modo
coniugato.
Devono essere studiati in funzione della loro velocità, della
loro direzione (lateralità, verticalità, convergenza-divergenza) e
della loro origine (ri essa, automatica, volontaria).
Movimenti oculari lenti (di inseguimento o pursuit) e

movimenti oculari rapidi (saccadici)
La distinzione tra movimenti oculari lenti e rapidi è fondamentale,
perché i due tipi di movimento assicurano funzioni diverse.
La funzione dei movimenti oculari lenti (movimenti di
inseguimento) è quella di mantenere la ssazione in occasione di
uno spostamento dello stimolo visivo o di uno spostamento della
testa.
La funzione dei movimenti oculari rapidi (saccadici) è quella
di mettere ne a una ssazione e di permettere un’esplorazione del
campo visivo mediante ssazioni successive (movimenti di
“ ssazione” o, meglio, di “esplorazione”).
L’integrazione di questi due tipi di movimento avviene nella
formazione reticolare paramediana del tronco encefalico, a livello
del ponte per i movimenti orizzontali e del mesencefalo per i
movimenti verticali. Si tratta di due sistemi anatomo siologici
distinti che possono essere colpiti in modo dissociato. I movimenti
saccadici sono generati da neuroni a scarica rapida (burst neurons).
I neuroni omnipause localizzati nel nucleo interposito del rafe
pontino, tonicamente attivi durante la ssazione, sospendono la
propria attività durante tutti i movimenti saccadici. La dualità dei
due tipi di movimento oculare si mantiene anche negli apparati
esecutori periferici, in cui è descritta la coesistenza di unità motorie
a contrazione rapida e di unità motorie composte di bre muscolari
a contrazione graduale e lenta.
Movimenti oculari volontari

I movimenti oculari volontari sono sempre rapidi (movimenti
saccadici); per esaminarli, si richiede al soggetto di guardare
volontariamente in alto, in basso, a destra e a sinistra.
L’esecuzione di questi movimenti è garantita dall’area oculomotrice
frontale (area 8), che proietta bilateralmente sulla formazione
reticolare pontina paramediana (FRPP) per la lateralità e sul
nucleo rostrale interstiziale del fascicolo longitudinale mediale
(riFLM) per la verticalità. Le lesioni frontali bilaterali possono
determinare un “blocco” della ssazione che provoca un vero e
proprio “grasping dello sguardo”.
Movimenti oculari automatici

Essi adattano lo sguardo alle stimolazioni visive. I movimenti lenti
di inseguimento, che tendono a mantenere l’immagine sulla fovea
quando lo stimolo si sposta, sono di origine occipitale. I movimenti
saccadici di orientamento, evocati dalla comparsa di uno stimolo
visivo nel campo periferico, hanno l’e etto di portare l’immagine
nella regione foveale e dipendono dalla corteccia parietale.
Eventuali lesioni bilaterali della corteccia parietale posteriore
aboliscono questi movimenti saccadici di orientamento; tale
aspetto è una delle componenti riscontrate nella sindrome di Balint.
Al contrario, deve essere possibile inibire questi movimenti
saccadici di orientamento al ne di mantenere l’attenzione visiva:
questa inibizione dipende dalla corteccia prefrontale dorsolaterale.
L’esame dei movimenti antisaccadici, che devono essere diretti
volontariamente verso il lato opposto alla comparsa di uno stimolo
visivo nel campo periferico, è utile per identi care una disfunzione
frontale.
Nistagmo optocinetico
Compare quando si fa ruotare davanti al soggetto un tamburo a

bande verticali bianche e nere alternate e consiste in una
successione di deviazioni lente nel senso della rotazione e di scosse
rapide nella direzione opposta. Una lesione della corteccia
occipitale peristriata o della via oculogira posteriore diminuisce il
nistagmo optocinetico quando il tamburo ruota dal lato della
lesione. Il nistagmo optocinetico è un fenomeno di origine visiva,
distinto dal nistagmo vestibolare. Tuttavia questi due tipi di
nistagmo devono essere accomunati nella misura in cui dipendono
dall’entrata in azione dei due meccanismi fondamentali
dell’inseguimento (deviazione lenta) e dell’esplorazione
(movimenti saccadici).
Movimenti oculari ri essi

I movimenti oculari ri essi dipendono da a erenze vestibolari e
propriocettive cervicali e contribuiscono a stabilizzare lo sguardo
durante gli spostamenti passivi della testa. L’abolizione di tali
ri essi (are essia vestibolare bilaterale) è responsabile del
fenomeno detto di oscillopsia che si veri ca durante la marcia.
Movimenti di lateralità
Il nucleo del VI contiene due tipi di neuroni: motoneuroni che
generano le bre del VI e interneuroni i cui assoni attraversano la
linea mediana e risalgono nel fascicolo longitudinale mediale per
terminare sui motoneuroni del III destinati al muscolo retto interno
controlaterale (Fig. 3.7).
Figura 3.7 Vie della lateralità verso sinistra.
Paralisi della lateralità

La sindrome nucleare del VI si manifesta con una paralisi
omolaterale della lateralità: gli occhi sono deviati in modo
coniugato dal lato sano per e etto dell’attività tonica del VI
controlaterale. Mediante inibizione di questa attività tonica gli
occhi possono essere riportati sulla linea mediana, ma senza
oltrepassarla, qualunque sia la modalità di comando della
lateralità: il ri esso oculocefalico non consente di correggere
questa deviazione. Questo quadro corrisponde alla sindrome di
Foville pontina inferiore.
Le strutture premotorie responsabili della lateralità di sguardo
sono la formazione reticolare pontina paramediana omolaterale (FRPP)
per i movimenti saccadici e il nucleo vestibolare mediale
controlaterale per i movimenti lenti. Le lesioni della FRPP
determinano la paralisi dei movimenti saccadici omolaterali, con
la conservazione dei movimenti lenti, in particolare di quelli
ri essi.
Le paralisi della lateralità provocate da una compromissione
delle vie sopranucleari possono interessare i movimenti lenti e
quelli saccadici anche in modo dissociato.
Nella sindrome di Foville pontina superiore, la paralisi della
lateralità si veri ca sullo stesso lato della lesione e dipende da
un’interruzione delle vie sopranucleari di origine emisferica al di
sotto della loro decussazione. Per contro, la paralisi di lateralità è
crociata rispetto alla lesione nella sindrome di Foville peduncolare e
nelle paralisi della lateralità di origine emisferica.
Oftalmoplegia internucleare
Essa deriva da una lesione del fascicolo longitudinale mediale che
interrompe le connessioni tra il nucleo del VI controlaterale e il
nucleo del III omolaterale.
Questo tipo di lesione produce, nello sguardo rivolto verso il
lato opposto, un difetto dell’adduzione con conservazione
dell’abduzione.
La conservazione dell’adduzione nella convergenza elimina
l’ipotesi di una paralisi parziale del III. L’oftalmoplegia
internucleare può essere uni- o bilaterale.
Sindrome “uno e mezzo” di scher
Questa lesione è conseguenza di una lesione paramediana
unilaterale del ponte che coinvolge contemporaneamente il nucleo
del VI e il fascicolo longitudinale mediale. Ne risultano una paralisi
della lateralità dal lato della lesione e una paralisi dell’adduzione
nello sguardo verso il lato opposto.
Sindrome di möbius
In questa sindrome congenita si associano bilateralmente una
paralisi facciale e una paralisi della lateralità in relazione a
un’agenesia dei nuclei del VII e del VI.
Aprassia oculomotoria
Descritta per la prima volta da Cogan, l’aprassia oculomotoria è
un’anomalia congenita caratterizzata da una di coltà
nell’e ettuare volontariamente movimenti saccadici orizzontali
con tempi di latenza molto lunghi. Per spostare lateralmente lo
sguardo, il soggetto deve voltare rapidamente la testa e chiudere
gli occhi per inibire il ri esso oculocefalico.
Movimenti di verticalità
Questi movimenti sono assicurati dal III (muscolo retto superiore e
inferiore, muscolo obliquo inferiore) e dal IV nervo (muscolo
obliquo superiore), i cui nuclei si attivano contemporaneamente da
entrambi i lati grazie alla distribuzione bilaterale delle proiezioni
delle strutture pre- e sopranucleari su questi nuclei.
Le strutture premotorie coinvolte nella verticalità sono il
nucleo rostrale interstiziale del fascicolo longitudinale mediale
(riFLM) e i nuclei vestibolari mediali, rispettivamente per i
movimenti saccadici e per i movimenti lenti.
Una lesione del riFLM determina una paralisi dei movimenti
saccadici verso l’alto e verso il basso, senza compromissione dei
ri essi oculocefalici; ciò è spesso ascrivibile a un processo
degenerativo (paralisi sopranucleare progressiva).
Una paralisi limitata alla verticalità verso l’alto (sindrome di
Parinaud) è la conseguenza di una lesione che può essere
unilaterale della commessura posteriore, dove ha luogo la
decussazione dei neuroni responsabili dell’attivazione della
verticalità verso l’alto (pinealoma, idrocefalo, lesione
in ammatoria o vascolare).
Movimenti disgiuntivi (convergenza-divergenza)

Questi movimenti corrispondono rispettivamente alla necessità
della visione focale (convergenza) e della visione panoramica
(divergenza).
Convergenza
La convergenza interviene nella visione da vicino e dipende
dall’attivazione contemporanea dei nuclei del III da parte di un
centro premotorio mesencefalico. La paralisi della convergenza si
presenta raramente in forma isolata ed è abitualmente associata a
una paralisi della verticalità. Il difetto della verticalità e della
convergenza si trova frequentemente in primo piano nel quadro
neurologico delle lesioni pretettali (pinealoma) e periacqueduttali,
che possono anche comportare anomalie pupillari per la vicinanza
dell’arco ri esso fotomotore. La sindrome periacqueduttale a volte
si complica con movimenti oculari anormali a tipo nistagmo
convergente o retrattorio (retrazioni ritmiche dei globi oculari) che
compare specialmente quando il soggetto cerca di guardare verso
l’alto o durante il tentativo di provocare un nistagmo optocinetico
nel quale la scossa rapida dovrebbe battere verso l’alto.
Divergenza
Essa è dovuta principalmente all’inibizione della convergenza.
Peraltro sembra anche che esista un controllo attivo della
divergenza. La paralisi della divergenza è una sindrome osservata
di rado: gli occhi sono in adduzione come se esistesse una paralisi
bilaterale del VI, ma la possibilità di ottenere un’abduzione
corretta nei movimenti di lateralità dimostra che si tratta di un
disturbo di origine sopranucleare. Un disturbo della divergenza
può anche spiegare la deviazione all’interno e in basso osservata
in alcune lesioni emisferiche profonde (emorragia talamica).
Sguardo e visione
Al di là delle di erenze, i movimenti oculari hanno la funzione
fondamentale di porsi al servizio dello sguardo e della visione. Si
possono distinguere schematicamente due sistemi: uno che assicura
l’orientamento dello sguardo verso un obiettivo e l’altro che
permette il mantenimento dell’obiettivo sulla fovea.
L’orientamento dello sguardo verso un obiettivo (movimento di
ssazione) è assicurato da un movimento saccadico oculare e da un
movimento della testa. Tale movimento può essere volontario,
controllato dall’area oculomotrice frontale, oppure automatico,
scatenato da uno stimolo visivo periferico sotto il controllo
dell’area oculomotrice occipitale in collegamento con il tubercolo
quadrigemino superiore. L’orientamento dello sguardo può anche
essere scatenato da stimoli sonori o somestesici la cui integrazione
avviene a livello del tubercolo quadrigemino superiore, il quale
svolge un ruolo chiave nell’orientamento degli occhi, della testa e
del corpo.
Il mantenimento dell’obiettivo sulla fovea, se l’obiettivo è in
movimento, è assicurato dai movimenti di inseguimento dipendenti
dalle proiezioni dell’area oculomotrice occipitale sulla formazione
reticolare paramediana del tronco encefalico. Un controllo ri esso,
di origine vestibolare e propriocettivo, che integra i movimenti
della testa, contribuisce a stabilizzare l’obiettivo sulla fovea. Deve
esistere un equilibrio fra la capacità di bloccare lo sguardo
sull’obiettivo (la “preda”), che dipende dalla corteccia occipitale, e
la possibilità di sbloccare lo sguardo per captare un altro obiettivo
(un “predatore”), che dipende dalla corteccia frontale.
Nervo trigemino (V)
Il nervo trigemino fornisce l’innervazione sensitiva della faccia

(Fig. 3.8); è inoltre il nervo motore dei muscoli masticatori. Queste
due funzioni sono assicurate da due radici distinte, la radice
sensitiva e la radice motoria.
Figura 3.8 Innervazione sensitiva della faccia (nervo trigemino). V1 = territorio del
nervo oftalmico di Willis; V2 = territorio del nervo mascellare; V3 = territorio del nervo
mandibolare. Si noti l’angolo masseterino, indipendente dal trigemino.
Trigemino sensitivo
Ganglio di Gasser
Racchiuso nel cavo di Meckel nella parte interna della faccia

anterosuperiore della rocca petrosa, contiene i corpi cellulari dei
neuroni sensitivi. Nel suo bordo anteriore penetrano i tre
contingenti sensitivi del trigemino: il nervo oftalmico di Willis, il
nervo mascellare e il nervo mandibolare.
Nervo oftalmico di Willis
Percorre la parete esterna del seno cavernoso e si divide nelle sue

tre branche terminali (nervo lacrimale, frontale e nasale) che
raggiungono l’orbita attraversando la fessura sfenoidale. Il suo
territorio comprende la dura madre, l’orbita, l’occhio, la palpebra
superiore, la radice del naso, la fronte, la parte anteriore dello
scalpo, il seno frontale, i seni dello sfenoide e dell’etmoide.
Nervo mascellare
Esce dal cranio attraverso il foro grande rotondo, decorre nella

parte posteriore della fossa pterigopalatina, quindi attraversa il
canale sotto-orbitario e fuoriesce a livello della faccia esterna
dell’osso mascellare. Il suo territorio comprende la dura madre, la
palpebra inferiore, la parte superiore della guancia, la parte
adiacente del naso e della regione temporale, il labbro superiore,
la gengiva e i denti dell’arcata mascellare, la mucosa della parte
superiore della bocca, del naso e della parte adiacente del
rinofaringe.
Nervo mandibolare
Esce dal cranio attraverso il foro ovale e si divide nelle branche

terminali nella parte superiore dello spazio pterigopalatino.
Assicura l’innervazione sensitiva della dura madre, della regione
temporale, della guancia, del mento, del labbro inferiore, della
mucosa della gola, della gengiva e dell’arcata dentaria inferiore.
Una delle sue branche, il nervo linguale, riceve le a erenze della
sensibilità generale dei due terzi anteriori della lingua, oltre alle
a erenze gustative di questa medesima regione; queste ultime
abbandonano il nervo linguale per formare la corda del timpano
con cui raggiungono il nervo facciale e successivamente
l’intermediario di Wrisberg; il nervo linguale contiene anche bre
parasimpatiche che lo raggiungono dal facciale attraverso la corda
del timpano e sono destinate alle ghiandole sottomandibolare e
sottolinguale. Un’altra branca del nervo mandibolare, il nervo
auricolotemporale, veicola le bre parasimpatiche destinate alla
parotide che provengono dal glossofaringeo.
Radice sensitiva del trigemino
Si stacca dal ganglio di Gasser e raggiunge il ponte. All’interno di
questa voluminosa radice sensitiva, le a erenze provenienti da
ciascuna delle sue branche periferiche restano distinte. Penetrando
nel ponte, le bre che la costituiscono si dividono in rami
ascendenti e discendenti destinati ai diversi nuclei (Fig. 3.9).
Figura 3.9 Terminazione delle tre branche del V nel nucleo della radice discendente.
(Da: Brodal, 1991.)
Nuclei sensitivi del trigemino

I nuclei sensitivi del trigemino sono tre.
Nucleo spinale o nucleo della radice discendente
Si estende per tutta l’altezza del bulbo e dei primi tre segmenti
cervicali. In tutta la sua altezza il nucleo riceve a erenze
provenienti dalla radice discendente del trigemino. Il nucleo
spinale è prima di tutto il relè delle a erenze termiche e dolori che,
ma riceve anche informazioni tattili.
Nucleo principale
È situato al di sopra del precedente nel tegmento pontino e
rappresenta il nucleo della sensibilità tattile discriminativa della
faccia.
Le bre provenienti dal nucleo spinale e dal nucleo principale
attraversano la linea mediana e si interrompono nel nucleo
ventrale posteromediale del talamo.
Nucleo mesencefalico
Questo nucleo, che prolunga in alto il nucleo principale, riceve
bre mieliniche di grosso calibro che veicolano la sensibilità
propriocettiva dei fusi neuromuscolari dei muscoli masticatori
innervati dal V motore. Costituisce il centro del ri esso
masseterino.
Semeiologia sensitiva del trigemino

La semeiologia della compromissione trigeminale può limitarsi a
un de cit sensitivo, isolato o associato a parestesie. Tale de cit
sensitivo rispetta i con ni del territorio del nervo con, all’angolo
della mandibola, la branca corrispondente al territorio C2 e, al
vertice, il limite trasversale con i territori dei nervi occipitali.
L’esame rivela, talvolta, un’anestesia dissociata del tipo di quelle
provocate da lesioni della radice discendente e del nucleo spinale
(siringobulbia, infarto retro-olivare), le quali determinano la
compromissione elettiva della sensibilità termica e dolori ca
rispettando quella tattile.
L’innervazione della cornea è assicurata dal nervo oftalmico,
che costituisce la via a erente del ri esso corneale. La nevralgia del
trigemino, essenziale oppure sintomatica, e la neuropatia
trigeminale sono analizzate nel capitolo dedicato alla trattazione
delle algie facciali (Cap. 8).
Trigemino motore
Nucleo motore
Il nucleo motore del trigemino è situato medialmente al nucleo

sensitivo al di sopra del nucleo motore del facciale, nella parte
mediana del ponte.
Radice motoria
La radice motoria emerge dal ponte medialmente alla radice

sensitiva e passa sotto il ganglio di Gasser, per unirsi al nervo
mandibolare. Innerva i muscoli masticatori, il tensore del velo
palatino (o perista lino esterno), il muscolo tensore del timpano,
il miloioideo, il ventre anteriore del digastrico.
Paralisi dei masticatori
Si manifesta con assenza di contrazione percettibile dei muscoli

temporale e massetere. Quando la paralisi è presente da molto
tempo, l’atro a di questi muscoli può essere evidente. Il fenomeno
della bocca obliqua ovalare mette in evidenza la paralisi dei muscoli
pterigoidei: al momento dell’apertura della bocca, la mandibola
devia verso il lato paralitico.
Ri esso masseterino
Questo ri esso dipende dal trigemino tanto per le a erenze quanto

per le e erenze. Non è facile valutarne la diminuzione, perché può
mancare nel soggetto normale. Il suo interesse clinico riguarda la
sua esagerazione nelle lesioni sopranucleari.
Trisma
Il trisma risulta dalla contrattura dei muscoli masticatori.

Frequentemente ha un’origine periferica, mediante un meccanismo
ri esso (a ezioni del dente del giudizio). Nel tetano è la
conseguenza dell’azione della tossina sui neuroni inibitori di
Renshaw. Eccezionalmente un tumore pontino può esserne la
causa.
Nervo facciale (VII)
Il nervo facciale è costituito dal nervo facciale propriamente detto,

che innerva i muscoli della faccia, e dal nervo intermediario di
Wrisberg (VII bis), che contiene a erenze sensitive ed e erenze
parasimpatiche. Dall’emergenza a livello del solco bulbopontino,
appena medialmente al nervo cocleovestibolare, il nervo facciale
percorre successivamente l’angolo pontocerebellare, il condotto
uditivo interno e il canale di Falloppio. Come il canale, descrive
nella rocca un percorso a baionetta. Prima perpendicolare alla
piramide petrosa, si dirige in seguito indietro, per diventare
verticale nella parete posteriore della cassa del timpano. Esce dal
cranio attraverso il foro stilomastoideo, penetrando nella loggia
parotidea in cui si divide nelle branche terminali.
Sistematizzazione
E erenze somatomotorie
Provengono dal nucleo motore del facciale situato nel tegmento
della parte inferiore del ponte. Le bre originate da questo nucleo,
prima di portarsi in avanti e in fuori verso la loro emergenza dal
tronco encefalico, si dirigono indietro descrivendo un semicerchio
attorno al nucleo del VI (ginocchio del facciale). In questo nucleo
motore del facciale si distinguono (Fig. 3.10):
• il nucleo del facciale superiore, che riceve un’innervazione

sopranucleare dalla corteccia motoria dei due emisferi
cerebrali;
• il nucleo del facciale inferiore, il cui controllo sopranucleare è
assicurato dalla corteccia motoria del solo emisfero
controlaterale.
Figura 3.10 Sistematizzazione delle bre del nervo facciale. In tratto continuo: bre
motorie; tratteggiate: e erenze gustative: VII bis; punteggiate: e erenze viscerali generali.
Le bre a erenti cutanee provenienti dalla zona di Ramsay-Hunt destinate al nucleo del V
non sono qui rappresentate.
(Da: Truex e Carpenter, 1969.)
Tali e erenze somatomotorie assicurano l’innervazione dei

muscoli della faccia. Occorre menzionare anche il nervo del
muscolo stapedio, che nasce dal facciale all’interno del canale di
Falloppio.
Fibre a erenti
Hanno tutte il corpo cellulare nel ganglio genicolato e
raggiungono il tronco encefalico con il nervo intermediario di
Wrisberg. Esse comprendono:
• bre di origine cutanea che provengono dal condotto uditivo

esterno (zona di Ramsay-Hunt) e che terminano nel nucleo
spinale del trigemino;
• a erenze gustative dei due terzi anteriori della lingua che
percorrono successivamente il nervo linguale, la corda del
timpano, il nervo facciale, l’intermediario di Wrisberg e
terminano nella parte superiore del nucleo del tratto solitario.
Fibre e erenti parasimpatiche
Provengono dal nucleo salivatorio superiore, seguono
l’intermediario di Wrisberg e vanno a innervare le ghiandole
lacrimali e le ghiandole della cavità nasale tramite il nervo grande
petroso super ciale e le ghiandole sottomandibolare e
sottolinguale per mezzo della corda del timpano.
Paralisi facciale periferica

La paralisi facciale periferica si caratterizza per una paralisi di
tutti i muscoli della faccia che coinvolge ugualmente il territorio
del facciale superiore e quello del facciale inferiore. Si distingue
pertanto dalla paralisi facciale centrale, che rispetta in gran parte
il distretto facciale superiore, a causa della particolarità
dell’innervazione sopranucleare del nucleo motore facciale
superiore. Inoltre la paralisi facciale centrale è generalmente più
accentuata nei movimenti volontari eseguiti su comando che nella
mimica spontanea (dissociazione automatico-volontaria). Nei casi
di amimia (sindrome parkinsoniana) si osserva invece una
dissociazione “inversa”.
La faccia è asimmetrica sia a riposo sia durante i tentativi di
movimento volontario. Le rughe della fronte sono spianate, la
rima palpebrale è allargata, la chiusura degli occhi è impossibile
dal lato colpito e il globo oculare si porta verso l’alto (contrazione
sinergica, siologica, del retto superiore), andando a costituire il
segno di Charles Bell. Nelle forme fruste, se si chiede al paziente di
chiudere fortemente gli occhi, le ciglia diventano più evidenti dal
lato paralizzato (segno delle ciglia di Souques), indice di un de cit
dell’orbicolare delle palpebre.
L’interessamento del facciale inferiore si manifesta con la
scomparsa della plica nasogeniena e la caduta della commessura
labiale, mentre la bocca è attirata dal lato sano e la lingua sembra
deviata. Il malato non può né sorridere, né gon are la gota dal
lato paralizzato, né schiare, né parlare facilmente. Inoltre il
muscolo pellicciaio del collo non si contrae all’apertura della bocca
eseguita contro resistenza (segno del pellicciaio di Babinski).
Alla paralisi facciale si possono associare un’iperacusia
fastidiosa per compromissione del muscolo stapedio, una riduzione
delle secrezioni lacrimali e salivari, un’ipoestesia della zona di
Ramsay-Hunt e un’ageusia dei due terzi anteriori della lingua. Il
gusto si esplora con l’aiuto di un portacotone imbevuto di soluzioni
di cloruro di sodio, glucosio, acido citrico o bromidrato di chinina.
L’elettrogustometria permette di misurare la soglia della sensibilità
gustativa, ma non è di uso corrente. L’associazione dell’ageusia
alla paralisi facciale indica che la lesione è localizzata prima del
punto di separazione della corda del timpano dal nervo facciale.
Per contro, un’ageusia unilaterale isolata indica una lesione che
colpisce solo la corda del timpano, mentre un’ageusia associata a
un’anestesia linguale indica una lesione del nervo linguale.
Paralisi facciali periferiche progressive

Possono essere il risultato di di erenti processi (tumori, sarcoidosi,
ecc.) a carico di un punto qualunque del tragitto del nervo: la
protuberanza, l’angolo pontocerebellare, la rocca petrosa, la
parotide dopo l’emergenza del nervo dal foro stilomastoideo.
Paralisi facciali periferiche acute

Paralisi facciali periferiche acute sintomatiche
Le paralisi facciali traumatiche e quelle conseguenti a
un’otomastoidite possono essere facilmente messe in rapporto alla
loro eziologia.
L’associazione della paralisi facciale con una cefalea, una
sindrome meningea o uno stato febbrile suggerisce una meningite
virale o batterica e costituisce un’indicazione alla rachicentesi.
L’anamnesi o l’esistenza di un “substrato a rischio” possono
orientare verso un sospetto di infezione da HIV, malattia di Lyme o
si lide meningovascolare. Nella sclerosi multipla si osserva talora
una paralisi facciale periferica come risultato dell’interessamento
delle bre intra-assiali del nervo da parte di una placca di
demielinizzazione. Una lesione del nucleo o delle bre intra-assiali
del nervo facciale può anche essere causata da un evento
vascolare, ma in tal caso la paralisi facciale periferica, omolaterale
alla lesione, è associata a emiplegia controlaterale (sindrome di
Millard-Gubler) e/o a paralisi dell’oculomozione. Una paralisi
facciale può anche essere la manifestazione principale di esordio di
una poliradicolonevrite o di una miastenia.
In e etti la causa più frequente di paralisi facciale periferica
acuta, dopo la forma idiopatica, è la sindrome di Ramsay-Hunt
(zoster del ganglio genicolato). Questa sindrome, causata dalla
riattivazione del virus varicella-zoster, è caratterizzata da dolore,
presenza di vescicole nel condotto uditivo esterno, associazione
frequente di disturbi dell’udito e vestibolari legati al
contemporaneo interessamento dell’VIII nervo cranico. La
comparsa delle vescicole può tuttavia avvenire con un ritardo di
diversi giorni e la loro eruzione talora si osserva nel territorio del
trigemino o delle prime radici cervicali.
Paralisi facciale periferica acuta idiopatica (paralisi di Bell)
La paralisi facciale periferica acuta idiopatica (paralisi di Bell) è
una patologia frequente, con un’incidenza annua stimata di 25 su
100.000. La paralisi, spesso preceduta o accompagnata (nel 60%
dei casi) da dolore in regione mastoidea, si sviluppa rapidamente,
ma talvolta raggiunge il massimo soltanto dopo diversi giorni.
Frequentemente si associano altri segni, quali emiageusia o
disgeusia, iperacusia dolorosa, riduzione della secrezione lacrimale.
È corretto giudicare questa presentazione come diagnostica se il
resto dell’esame obiettivo generale e neurologico è privo di
qualsiasi anomalia e se gli esami di laboratorio di routine non
orientano verso una malattia sistemica. Nella maggior parte dei
casi, il decorso è favorevole. In circa la metà dei pazienti si osserva
la guarigione entro due mesi. Spesso il recupero prosegue oltre
questo termine e a distanza di un anno si osservano, nel 20% dei
casi, sequele permanenti sotto forma di paralisi talora completa,
più spesso parziale, frequentemente associata in tal caso a un
emispasmo facciale postparalitico di tipo sincinetico.
Nella fase iniziale non vi sono elementi che permettono di
riconoscere con certezza i casi che avranno evoluzione favorevole.
L’esame elettro siologico non ha indicazione in urgenza, in quanto
la risposta allo stimolo somministrato a valle della lesione, cioè
all’emergenza del nervo al di sotto del foro stilomastoideo,
permane normale per diversi giorni. Oltre a ciò l’esame ha un
interesse di tipo prognostico a seconda che evidenzi o meno la
comparsa di segni di denervazione, valutata in particolare in base
alla riduzione di ampiezza della risposta in rapporto al lato sano.
L’assenza di segni di denervazione suggerisce un blocco di
conduzione (demielinizzazione) e permette di prevedere una
guarigione rapida e completa. La comparsa di segni di
denervazione indica l’esistenza di lesioni assonali e fa temere un
recupero più lento e qualitativamente peggiore.
Il trattamento sintomatico (lacrime arti ciali, colliri
antisettici, occhiali, bendaggio occlusivo dell’occhio) ha come
obiettivo la protezione della cornea. Per il resto sono stati proposti
diversi trattamenti orientati sulla base delle ipotesi eziologiche di
questa malattia. L’ipotesi generalmente accettata è quella di una
compressione del nervo durante il suo decorso nel canale di
Falloppio, provocata da un rigon amento edematoso a sua volta
risultante da un processo in ammatorio o vascolare. La realtà di
questo rigon amento è stata dimostrata da interventi chirurgici
volti a decomprimere il nervo ed è confermata dalla RMN, che
mostra una presa di contrasto a questo livello. Questa ipotesi ha
condotto alla proposta di una demolizione più o meno estesa del
canale di Falloppio avente come obiettivo la decompressione del
nervo. Tuttavia, poiché le paralisi facciali idiopatiche mostrano
spontaneamente un’evoluzione benigna nella grande maggioranza
dei casi, la maggior parte degli autori esita a consigliare questo
tipo di trattamento chirurgico che, secondo logica, dovrebbe essere
e ettuato assai precocemente, prima che gli esami elettro siologici
abbiano obiettivato l’esistenza di una severa denervazione.
L’ipotesi in ammatoria è alla base della condotta generalmente
ammessa: inizio (appena viene posta la diagnosi e in assenza di
controindicazioni) di terapia con prednisone alla dose di 0,5-
1 mg/kg/die per 5-10 giorni, seguita da una riduzione della dose
giornaliera no alla sospensione della terapia in 5 giorni. Questo
trattamento consente di ottenere un recupero completo nel 96%
dei casi (vs 82% in assenza di trattamento). L’ipotesi virale vede
incriminato il virus herpes simplex 1, il che induce alcuni autori ad
associare al prednisone l’aciclovir. L’utilità di tale associazione
rimane controversa.
Emispasmo facciale primario

L’emispasmo facciale primario è una malattia caratterizzata dalla
comparsa di scosse cloniche o toniche nei muscoli innervati dal
facciale. Spesso localizzati inizialmente all’orbicolare delle
palpebre, gli spasmi hanno successivamente la tendenza a
estendersi a tutto il territorio del facciale. La loro attivazione è
favorita dalla messa in gioco volontaria e automatica della motilità
facciale e dalle stimolazioni sensitive. In qualche caso l’emispasmo
può essere collegato a una causa de nita: tumore del tronco
encefalico, malformazione della cerniera, compressione del nervo
nell’angolo pontocerebellare da parte di un tumore, un aneurisma,
un mega-dolico-tronco basilare. Più frequentemente la causa resta
sconosciuta (emispasmo facciale “essenziale”). Il trattamento, nel
complesso, è deludente: una “decompressione” o un’alcolizzazione
parziale del nervo possono talvolta produrre un miglioramento; tra
i trattamenti farmacologici si può attribuire qualche risultato
favorevole alla carbamazepina. Trovano inoltre un’indicazione in
questa patologia le iniezioni di tossina botulinica (il trattamento
con tossina botulinica può attualmente essere considerato, in
rapporto all’e cacia e alla scarsità di e etti collaterali, di prima
scelta rispetto alla terapia con farmaci per os o alla
decompressione chirurgica; N.d.C.).
Nervo vestibolare e nervo cocleare (VIII)
Nervo vestibolare
Apparato recettore periferico

È costituito dai canali semicircolari, dall’utricolo e dal sacculo
(Fig. 3.11). Questo complesso costituisce il labirinto membranoso
in cui circola l’endolinfa. Il labirinto membranoso, circondato dalla
perilinfa, è contenuto nel labirinto osseo, scavato all’interno della
rocca.
Figura 3.11 Apparato vestibolare: origine, nervo, nuclei. CSC = canale semicircolare.
I canali semicircolari sono tre da ogni lato, uno orizzontale, gli
altri due verticali. Ognuno dei canali semicircolari presenta a una
delle due estremità, rigon ata ad ampolla, una cresta ampollare
che costituisce il recettore sensoriale. Le stimolazioni speci che
sono rappresentate dalle accelerazioni e decelerazioni angolari
della testa, che provocano uno spostamento dell’endolinfa nei
canali semicircolari che vengono a trovarsi nel piano del
movimento.
Le macule otolitiche contenute nell’utricolo e nel sacculo sono
sensibili all’azione della gravità e comunicano informazioni sulla
posizione della testa nello spazio. Questi recettori sono attivati
anche dalle accelerazioni lineari.
Nervo e nuclei vestibolari

Il nervo vestibolare, accollato al nervo cocleare, percorre il
condotto uditivo interno, attraversa l’angolo pontocerebellare e
penetra nel solco bulbopontino subito dietro l’emergenza del
facciale.
Le bre vestibolari vanno, in minima parte, direttamente al
lobo occulonodulare del cervelletto, ma perlopiù si articolano nei
nuclei vestibolari.
Connessioni vestibolari centrali

Una volta giunte ai nuclei, le informazioni di origine vestibolare
sono integrate a un livello sottocorticale (cervelletto, sostanza
reticolare, nuclei grigi centrali, nuclei oculomotori) e intervengono
negli adattamenti posturali dell’asse del corpo e degli occhi.
Esistono anche proiezioni talamo-corticali che raggiungono il
margine inferiore del lobo parietale.
Esplorazione vestibolare strumentale

Elettronistagmogra a
L’elettronistagmogra a (ENG) è la registrazione del nistagmo
spontaneo o provocato. Grazie a questo metodo si può studiare il
nistagmo nell’oscurità o a occhi chiusi, dopo aver eliminato la
ssazione.
Prova calorica
La prova calorica si basa sullo studio degli e etti delle correnti
endolinfatiche provocate dall’irrigazione fredda o calda del
condotto uditivo esterno: l’acqua fredda (30 °C) produce una
corrente ampullifuga, l’acqua calda (44 °C) produce una corrente
ampullipeta. Per esplorare i canali orizzontali la testa deve essere
inclinata di 60° all’indietro, o di 30° in avanti se il soggetto è in
decubito supino. In queste condizioni l’acqua calda produce un
nistagmo che batte verso il lato stimolato, l’acqua fredda un
nistagmo che batte verso il lato opposto.
Prova rotatoria
Permette di misurare la sensibilità dei canali semicircolari allo
stimolo prodotto da un’accelerazione o una decelerazione
angolare. Il nistagmo postrotatorio, cioè dopo l’arresto, è di senso
contrario. Diversamente dalla prova calorica, la prova rotatoria
non può esplorare separatamente i due labirinti.
Sindrome vestibolare periferica

La sindrome vestibolare periferica è la conseguenza di una lesione
del labirinto o del nervo vestibolare. L’asimmetria delle a erenze
conseguente a una lesione unilaterale si manifesta con una
sindrome i cui elementi costitutivi sono vertigini, perdita di
equilibrio, nistagmo e alterazioni della prova calorica.
• La vertigine è intensa, rotatoria, estremamente fastidiosa,

accompagnata da nausea e vomito.
• La perdita dell’equilibrio è lateralizzata con tendenza alla caduta
dal lato leso (segno di Romberg vestibolare). Nella prova delle
braccia stese, la deviazione degli indici avviene verso il lato
della lesione.
• Il nistagmo vestibolare è formato dalla successione di una
deviazione lenta degli occhi e da una scossa rapida in senso
contrario. Il nistagmo si de nisce in base al senso in cui batte
la scossa rapida e alla sua direzione: nistagmo orizzontale,
verticale, rotatorio, multidirezionale. Il nistagmo derivante da
una lesione periferica è orizzontale-rotatorio e batte verso il
lato opposto alla lesione.
• La prova calorica dimostra un’ipoeccitabilità o un’ineccitabilità
vestibolare completa dal lato della lesione.
I disturbi clinici (vertigine, perdita dell’equilibrio, nistagmo)

derivanti dalla distruzione completa e irreversibile di un labirinto o
di un nervo vestibolare regrediscono rapidamente, mentre persiste
soltanto l’ineccitabilità calorica. Anche se la distruzione
dell’apparato vestibolare è bilaterale, ad esempio in seguito a un
trattamento con streptomicina, la compensazione fornita dalle
informazioni visive e somestesiche è relativamente soddisfacente,
almeno nel soggetto giovane. Tuttavia possono persistere alcuni
disturbi: de cit di equilibrio nell’oscurità; oscillopsie con visione
nitida solo quando il soggetto è immobile.
Malattia di Ménière
Nella malattia di Ménière il de cit della funzione vestibolare si
instaura con accessi consecutivi in relazione a episodi di
ipertensione del liquido endolinfatico. Ogni attacco si manifesta
con episodi di intensa vertigine che durano da alcune ore ad alcuni
giorni. La compromissione delle funzionalità cocleari è precoce e si
manifesta con acufeni e ipoacusia percettiva.
Vertigine iterativa
La vertigine iterativa si distingue rispetto alla malattia di Ménière
per l’assenza di segni cocleari. Alcuni casi mostrano un’evoluzione
verso una malattia di Ménière, altri verso una vertigine
posizionale parossistica benigna.
Vertigine posizionale parossistica benigna
La vertigine posizionale parossistica benigna (VPPB) può essere
primitiva o secondaria, ad esempio a seguito di un trauma cranico,
e risulta dal distacco di otoliti dalla macula utriculi che si vanno a
posizionare sull’ampolla del canale semicircolare posteriore
(cupulolitiasi). La semeiologia consiste in vertigine rotatoria intensa
e di breve durata che compare nei cambiamenti di posizione del
capo, ad esempio quando il paziente passa dalla posizione supina
al decubito laterale. La manovra di Hallpike consiste nel fare
passare rapidamente il paziente dalla posizione seduta al decubito
sul dorso, capo all’indietro nel vuoto e ruotato dal lato verso il
quale si provoca la vertigine. La manovra è positiva allorché evoca
un nistagmo rotatorio che batte verso l’orecchio posto più in basso.
Questo nistagmo appare dopo un periodo di latenza, è di breve
durata ed è esauribile. Queste caratteristiche permettono di
distinguerlo dal nistagmo posizionale centrale, il quale, tra l’altro,
non si associa a vertigine. La VPPB generalmente si risolve in
alcune settimane, ma non sono infrequenti le recidive e vi sono
forme a evoluzione protratta. Il trattamento si basa sulla
rieducazione (abituamento) o su manovre terapeutiche (“manovra
liberatoria” o “manovra di riposizionamento degli otoliti”).
Neuronite vestibolare
La neuronite vestibolare, di origine probabilmente virale, si
manifesta con una vertigine della durata di alcuni giorni, nistagmo
e ipoeccitabilità vestibolare dal lato colpito in assenza di acufeni e
ipoacusia. Deve essere di erenziata da un infarto limitato al
distretto cerebellare paramediano dell’arteria cerebellare
posteroinferiore, nel quale l’eccitabilità calorica è normale. Il
trattamento si basa sulla rieducazione vestibolare, limitando l’uso
dei farmaci antivertigine alla sola fase acuta.
Una placca di demielinizzazione che interessa il nervo al suo
ingresso nel tronco encefalico può presentare un quadro identico.
Sindromi vestibolari centrali

Sono la conseguenza di lesioni che colpiscono le connessioni
centrali dei nuclei vestibolari. La sintomatologia è molto mal
de nita. Più che con le vertigini si manifestano con disturbi
dell’equilibrio e degli adattamenti posturali nei quali è molto
di cile riconoscere la parte che spetta alle a erenze vestibolari. Il
nistagmo presenta spesso caratteri che permettono di identi carlo
come di origine centrale: nistagmo multidirezionale il cui senso è
variabile in funzione della direzione dello sguardo; nistagmo
monoculare che può avere il signi cato di un’oftalmoplegia
internucleare; nistagmo verticale: un nistagmo che batte verso il
basso evoca una so erenza della parte bassa del tronco encefalico.
Nervo cocleare
Vie dell’udito
Apparato recettore periferico
L’orecchio medio, tramite la catena degli ossicini, assicura la
trasmissione delle vibrazioni del timpano alla parte acustica
dell’orecchio interno, rappresentata dal canale cocleare. Il canale
cocleare contiene l’organo spirale di Corti, in cui si trovano cellule
ciliate recettrici e l’origine delle bre del nervo cocleare
(Fig. 3.12).
Figura 3.12 Schema delle vie uditive. a. Giunzione bulbopontina. b. Parte alta del
ponte. c. Peduncolo cerebrale. È da notare che alcune bre provenienti dai nuclei cocleari
attraversano la linea mediana, mentre altre rimangono omolaterali.
(Da: Truex e Carpenter, 1969.)
Nervo e nuclei cocleari

Il nervo cocleare ha gli stessi rapporti del nervo vestibolare e
penetra nel tronco encefalico all’altezza della giunzione
bulbopontina. Le bre uditive terminano nei nuclei cocleari
dorsale e ventrale, situati alla faccia laterale del peduncolo
cerebellare inferiore.
Vie acustiche centrali
Le bre provenienti dai nuclei cocleari incrociano per la maggior
parte la linea mediana per terminare nel nucleo olivare superiore
controlaterale, anche se alcune bre terminano nel nucleo olivare
superiore ipsilaterale. Le bre originate dal nucleo olivare
superiore salgono nel lemnisco laterale. Alcune terminano nel
nucleo del lemnisco laterale, ma in gran parte raggiungono il
tubercolo quadrigemino inferiore. Fra i nuclei del lemnisco laterale
e il tubercolo quadrigemino inferiore sono presenti bre
commessurali. Complessivamente la preponderanza della
proiezione controlaterale delle informazioni provenienti da un
orecchio è modesta. In ne esistono proiezioni dei nuclei cocleari
sulla formazione reticolare che svolgono un ruolo importante nelle
attività ri esse.
A partire dal tubercolo quadrigemino inferiore le a erenze
acustiche raggiungono il corpo genicolato mediale, dove tutte le
bre fanno sinapsi, e poi l’area uditiva primaria della corteccia
cerebrale situata nella faccia superiore della prima circonvoluzione
temporale (giro trasverso di Heschl, aree 41 e 42).
Occorre aggiungere che il sistema acustico contiene vie
e erenti che si possono seguire dalla corteccia temporale no alla
periferia nell’organo di Corti. Questo sistema e erente ha un ruolo
estremamente importante nell’inibizione dei rumori di fondo
parassiti e nella focalizzazione dell’attenzione sui segnali sonori
signi cativi.
Semeiologia dell’udito
Una lesione unilaterale delle vie acustiche periferiche si esprime
clinicamente con un’ipoacusia o una sordità ipsilaterale a cui si
possono associare acufeni, tipo ronzii o schi.
Una lesione dell’orecchio medio (infezioni ripetute,
osteosclerosi familiare) o l’ostruzione dell’orecchio esterno a causa
di un tappo di cerume provoca una sordità di conduzione che
interessa la conduzione aerea rispettando quella ossea. Una lesione
dell’orecchio interno (coclea) o del nervo cocleare dà luogo a una
sordità di percezione che colpisce la conduzione aerea e quella
ossea.
Il test del diapason si basa sulla durata della percezione a
seconda che il diapason sia presentato davanti al padiglione
dell’orecchio o applicato con il piede sulla mastoide. Normalmente
la durata della percezione per conduzione ossea (CO) è tre volte
minore di quella per conduzione aerea (CA). Nella sordità
percettiva le due durate sono ridotte; nella sordità trasmissiva è
ridotta solo quella per conduzione aerea. La prova di Rinne si
considera positiva se CA ≥ CO e negativa se CA ≤ CO (sordità di
trasmissione). La prova di Weber consiste nel porre il piede del
diapason sul vertice del capo. Nel soggetto normale la percezione è
localizzata in centro o ugualmente ai due lati del cranio. In caso di
sordità di trasmissione il suono del diapason è percepito dal lato
malato (Weber lateralizzato). In caso di sordità percettiva esso
viene localizzato invece dal lato sano.
L’audiometria misura l’acutezza uditiva facendo ascoltare al
soggetto, posto in una camera acusticamente isolata, suoni puri di
frequenza crescente o decrescente e di diversa intensità. L’orecchio
umano può percepire le frequenze da 32 cicli/secondo a
20.000 cicli/secondo. Il decibel è l’unità di misura espressa come
rapporto logaritmico tra l’intensità del suono in esame e il livello
soglia di udibilità per quella determinata frequenza. L’audiogramma
porta in ascissa la frequenza dei suoni e in ordinata la perdita in
decibel di ogni frequenza in rapporto a una retta orizzontale che
rappresenta la soglia di udibilità in un soggetto normale
(Fig. 3.13). Si misura successivamente la conduzione aerea e ossea
di ciascun orecchio. Nelle sordità di conduzione le curve aeree e
ossee sono spostate, con una compromissione della conduzione
aerea, prevalente sulle basse frequenze. Nelle sordità di percezione
le due curve sono vicine. La perdita dell’udito può interessare tutte
le frequenze o prevalere sulle alte frequenze (presbiacusia) o sulle
basse frequenze (traumi sonori).
Figura 3.13 Audiogramma normale. In ascissa sono rappresentate le frequenze (a
partire dai suoni gravi no ai suoni acuti). In ordinata è rappresentato il de cit, espresso in
decibel (dB), rispetto al soggetto normale (livello 0). In questa gura le due curve CA e CO
si trovano immediatamente vicine allo 0.
Le lesioni del nervo acustico comportano una sordità di percezione

la cui evoluzione può essere progressiva (neurinoma, meningite
cronica, siderosi del sistema nervoso centrale, mitocondriopatia,
ecc.) o acuta (infezione virale, occlusione dell’arteria uditiva
interna). Un buon numero di sordità improvvise unilaterali è di
origine incerta e corrisponde alla sindrome della sordità
improvvisa idiopatica.
La sindrome di Cogan è caratterizzata dall’associazione di
disturbi cocleovestibolari e cheratite interstiziale i quali possono
comparire simultaneamente o in maniera disgiunta. La
sintomatologia cocleovestibolare comporta accessi tipo Ménière e
perdita dell’udito che può essere anche grave. Generalmente si
tratta di una patologia disimmune nella quale possono associarsi
altre manifestazioni di vasculite sistemica.
Sordità centrali
Alterazioni delle percezioni uditive possono essere dovute a lesioni

delle vie acustiche nel tronco encefalico. Lesioni bilaterali
ischemiche delle circonvoluzioni di Heschl sono all’origine della
sordità corticale.
Nervo glossofaringeo (IX)
Il glossofaringeo emerge dalla parte rostrale del solco collaterale

posteriore del bulbo, sopra il vago. Esce dal cranio attraverso il
foro lacero posteriore, assieme al vago e all’accessorio spinale.
Sistematizzazione
Fibre a erenti
Le bre a erenti sono le più numerose e comprendono i seguenti
tipi.
• Fibre sensitive provenienti dal condotto uditivo esterno, dalla

tonsilla, dal velo palatino, dalla faringe, dalla parte posteriore
della lingua. Di queste bre, quelle per la sensibilità termica e
dolori ca terminano nel nucleo spinale del trigemino, mentre
quelle per la sensibilità tattile terminano nel nucleo principale
del trigemino.
• Fibre gustative provenienti dal terzo posteriore della lingua;
terminano nella parte superiore del nucleo del tratto solitario,
la cui parte inferiore appartiene al vago.
• A erenze provenienti da barocettori e da chemocettori
vascolari che terminano nello stesso nucleo del tratto solitario.
Fibre motorie
Le bre motorie nascono dalla parte rostrale del nucleo ambiguo e
sono destinate classicamente al solo muscolo stilofaringeo
(elevatore della faringe), in quanto la parte essenziale
dell’innervazione motoria del velo e della faringe è assicurata dal
vago.
Fibre secretorie
Le bre secretorie provengono dal nucleo salivatorio inferiore
situato appena sopra il nucleo dorsale del vago. Sono bre
parasimpatiche destinate all’innervazione della parotide.
Semeiologia
La lesione del glossofaringeo determina:
• un’ageusia del terzo posteriore della lingua;

• un’ipoestesia della tonsilla, del velo e della faringe;
• di coltà di deglutizione;
• l’abolizione unilaterale del ri esso del vomito.
La nevralgia del glossofaringeo ha gli stessi caratteri della

nevralgia del trigemino, salvo la topogra a del dolore che ha sede
nella faringe, si irradia all’orecchio ed è scatenata dalla
deglutizione.
Nervo vago o pneumogastrico (X)
Il vago emerge dal bulbo attraverso il solco collaterale posteriore,

esce dal cranio attraverso il foro lacero posteriore e scende
successivamente nel collo e nel mediastino prima di terminare
nell’addome. Oltre a numerose branche viscerali toraciche e
addominali il vago fornisce un ramo auricolare che partecipa
all’innervazione sensitiva del condotto uditivo esterno, rami
faringei, il nervo laringeo superiore che assicura l’innervazione
sensitiva della laringe e il nervo laringeo inferiore o ricorrente
destinato all’innervazione motoria della laringe, con l’eccezione
del muscolo cricotiroideo che è innervato dal nervo laringeo
superiore.
Sistematizzazione
Tre nuclei bulbari partecipano alla costruzione del vago:
• nucleo ambiguo: situato posteriormente alla lamina dorsale

dell’oliva, è il luogo di origine delle bre e erenti destinate
alle bre muscolari striate del velo, della faringe e della
laringe;
• nucleo dorsale del vago o nucleo cardiopneumoenterico: situato
sotto il pavimento del quarto ventricolo, all’esterno del nucleo
del nervo ipoglosso, è il luogo di origine delle bre e erenti
viscerali;
• nucleo del tratto solitario: situato all’esterno del precedente,
riceve le a erenze di origine viscerale.
Semeiologia
L’espressione neurologica di una lesione del vago è dominata dai
segni derivanti dalla compromissione del nucleo ambiguo e delle
bre che vi prendono origine. Si manifesta nei modi indicati di
seguito.
• Paralisi di un emivelo: la voce è sorda e nasale, la deglutizione è

disturbata, i liquidi “ritornano dal naso” (soprattutto in caso di
paralisi bilaterale); il velo palatino è asimmetrico, l’ugola è
deviata verso il lato sano e questa deviazione si accentua
nell’emissione di un suono; la ricerca del ri esso del velo
provoca una contrazione limitata al lato sano.
• Paralisi unilaterale della laringe, che rende la voce bitonale. Una
paralisi bilaterale provoca afonia. La laringoscopia dimostra
che la corda vocale è in posizione intermedia quando la
paralisi è globale; è in adduzione quando il muscolo
cricotiroideo (tensore della corda vocale, innervato dal nervo
laringeo superiore) è l’unico risparmiato; una lesione
bilaterale di questo tipo comporta dispnea.
• Segno della tendina, che indica la paralisi dell’emifaringe. La
parete posteriore della faringe devia dal lato sano quando si
fa pronunciare la lettera A.
Nervo accessorio spinale (XI)
Il nervo accessorio è esclusivamente motore. È costituito dalla

riunione (per breve tratto) di due radici il cui destino è molto
diverso.
• Radice bulbare: nasce dalla parte caudale del nucleo ambiguo.

All’uscita del bulbo si accolla al contingente spinale midollare
con cui forma il tronco del nervo per uscire dal foro lacero
posteriore e poi dividersi nelle due branche. La branca
interna, contenente le bre di origine bulbare, raggiunge il
vago di cui costituisce una radice accessoria e a cui fornisce le
bre motorie destinate al nervo ricorrente e ai muscoli
intrinseci della laringe.
• Radice midollare: la radice midollare (nervo spinale
propriamente detto) nasce dal corno anteriore dei primi
cinque o sei segmenti del midollo cervicale. Dopo un percorso
ascendente nel canale rachideo sopra il forame occipitale, si
unisce per un breve tratto alla radice bulbare per attraversare
il foro lacero posteriore e poi forma la branca terminale
esterna del nervo spinale che innerva lo sternocleidomastoideo
e la parte superiore del trapezio.
Una lesione della componente midollare comporta un de cit

nella rotazione della testa verso il lato sano (paralisi dello
sternocleidomastoideo), un abbassamento della linea del cucullare,
un basculamento in fuori della scapola, un de cit
dell’innalzamento della spalla (paralisi della parte superiore del
trapezio).
Nervo ipoglosso (XII)
Il nucleo del nervo ipoglosso è situato nel bulbo, sotto il pavimento

del quarto ventricolo, immediatamente all’esterno della linea
mediana. Il nervo emerge dal bulbo tra la piramide (mediale) e
l’oliva (laterale). Esce dal cranio per il canale condiloideo
anteriore e poi discende verso la faccia laterale della lingua.
È un nervo esclusivamente motore destinato ai muscoli della
lingua, oltre ai muscoli genioioideo e tiroioideo. La branca
discendente si anastomizza con quelle del plesso cervicale
profondo per formare l’ansa dell’ipoglosso, che innerva i muscoli
sottoioidei.
Una lesione dell’ipoglosso provoca la paralisi dell’emilingua
omolaterale. Il de cit motorio si osserva bene nella protrusione
sotto forma di deviazione della lingua verso il lato paralitico in
conseguenza dell’azione non contrastata del genioglosso del lato
sano.
L’emilingua paralizzata è anche sede di fascicolazioni e di
amiotro a, che le conferisce un aspetto irregolare.
Paralisi multiple dei nervi cranici
In alcune regioni, più particolarmente a livello di determinati

forami (Fig. 3.14), alcuni nervi cranici che contraggono tra loro
rapporti molto stretti possono essere colpiti simultaneamente,
provocando sindromi ben de nite di cui i tumori e gli aneurismi
arteriosi sono le cause più frequenti.
Figura 3.14 Schema dell’uscita dei nervi cranici attraverso i fori della base cranica.
(Da: Poirier, 1982.)
Sindrome della fessura sfenoidale
Comporta sintomi dipendenti dalla compromissione dei nervi

oculomotori (III, IV, VI) e della branca oftalmica del trigemino.
L’associazione di una compromissione del nervo ottico a questi
segni realizza la sindrome dell’apice dell’orbita. In queste sindromi
si nota frequentemente un esoftalmo.
Sindrome del seno cavernoso
Nella sua varietà anteriore, è sovrapponibile alla sindrome della

fessura sfenoidale perché entrambe interessano gli stessi nervi.
Nella varietà posteriore, la compromissione del trigemino può non
essere limitata alla branca oftalmica, ma interessare anche il
mascellare e il mandibolare.
Oftalmoplegia dolorosa
Un’oftalmoplegia dolorosa può essere determinata da lesioni assai

diverse per natura: dell’apice dell’orbita, della fessura sfenoidale o
del seno cavernoso. La sindrome di Tolosa-Hunt è una varietà di
oftalmoplegia dolorosa dovuta a un processo granulomatoso
aspeci co sviluppatosi all’interno del seno cavernoso. È
signi cativamente sensibile ai cortisonici.
Sindrome dell’apice della rocca
Questa sindrome interessa i nervi V e VI. La sindrome di Gradenigo

e Lannois corrisponde a una compromissione del V e del VI in
rapporto a un’osteite dell’apice della rocca secondaria a un’otite.
Sindrome paratrigeminale di Raeder
È la conseguenza di una lesione che interessa

contemporaneamente il ganglio di Gasser e la carotide interna alla
sua emergenza della rocca. Essa associa dolori nel territorio della
branca oftalmica e una sindrome di Claude Bernard-Horner per
coinvolgimento del simpatico pericarotideo.
Sindrome dell’angolo pontocerebellare
Associa in vario modo lesioni dell’VIII, del VII e del V; si possono

aggiungere lesioni del IX, del X e dell’XI.
Sindrome del foro lacero posteriore (forame giugulare)
Questa sindrome è caratterizzata dalla compromissione del IX, del

X e dell’XI. Tra le possibili eziologie di questa sindrome occorre
ricordare i tumori del glomo giugulare.
Paralisi degli ultimi quattro nervi cranici (sindrome di Collet-Sicard)
Può avere origine compressiva o ischemica: la vascolarizzazione di
questi nervi è assicurata dal tronco neuromeningeo, un ramo
dell’arteria faringea ascendente che a sua volta è generata dalla
carotide esterna.
Sindrome di Garcin
Comporta una paralisi unilaterale più o meno estesa dei nervi

cranici. La sua causa è un’in ltrazione neoplastica della base del
cranio.
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Capitolo 4
Semeiologia delle funzioni vegetative
Il sistema somatico, preso in esame nei capitoli precedenti, è

rivolto al mondo esterno, sul quale permette di intervenire. Le
funzioni vegetative, che assicurano l’omeostasi dell’ambiente
interno, sono controllate dal sistema nervoso autonomo e
dall’ipotalamo.
Sistema nervoso autonomo
Due contingenti
Il sistema autonomo è composto da due contingenti, il sistema
simpatico e il sistema parasimpatico, i cui e ettori hanno origini
distinte: midollo dorsolombare per il contingente simpatico e
tronco encefalico e midollo sacrale per il contingente
parasimpatico.
In modo molto schematico, si può a ermare che il sistema
simpatico è chiamato in causa quando le condizioni a cui è
sottoposto l’organismo richiedono un aumento del consumo
energetico, mentre il sistema parasimpatico è implicato nelle fasi
di recupero.
E ettori del sistema autonomo

Il sistema autonomo si distingue dal sistema somatomotore perché
è costituito nel suo sistema e ettore da due unità neuronali: il
neurone pre- e postgangliare (Figg. 4.1 e 4.2).
Figura 4.1 Organizzazione del sistema nervoso autonomo. Accanto ai

neurotrasmettitori classici, nei neuroni pre- e postgangliari del sistema nervoso autonomo
sono stati evidenziati numerosi neuropeptidi.
Figura 4.2 Schema del sistema autonomo e erente parasimpatico e simpatico.
Neuroni e ettori simpatici
Il neurone simpatico pregangliare ha il corpo cellulare nella

colonna intermediolaterale del midollo spinale da D1 a L2-L3. Il
suo assone, mielinizzato, raggiunge la catena dei gangli simpatici
paravertebrali attraverso la radice anteriore e il ramo comunicante
bianco. La sinapsi con il neurone postgangliare non mielinizzato
generalmente si trova nel ganglio paravertebrale, ma può essere
situata anche più distalmente, in un ganglio prevertebrale come il
ganglio celiaco. Il neurone pregangliare è colinergico; il neurone
postgangliare è adrenergico, a eccezione delle bre simpatiche
destinate alle ghiandole sudoripare e delle bre vasodilatatrici dei
muscoli scheletrici, che sono colinergiche. Alcune bre pregangliari
attraversano i gangli simpatici per terminare sulle cellule
croma ni della midollare del surrene.
Neuroni e ettori parasimpatici
Il neurone pregangliare ha il corpo cellulare nel tronco encefalico

per il contingente cefalico annesso ai nervi III, VII, IX e X, e nel
corno laterale del midollo spinale, da S2 a S4, per il contingente
sacrale. La sinapsi con il neurone postgangliare è situata in prossimità
o addirittura a livello del viscere innervato. I neuroni pre- e
postgangliari parasimpatici sono colinergici.
Controllo centrale dei dispositivi e ettori

A livello segmentario
Il controllo ri esso dei dispositivi e ettori è esercitato tramite le

a erenze delle radici posteriori o dei nervi cranici sensitivi.
A livello soprasegmentario
Il controllo è esercitato dall’ipotalamo e dalle formazioni del

tronco encefalico la cui funzione vede implicati recettori sensibili
alla pressione arteriosa, alla temperatura o alla composizione
chimica del sangue.
L’attivazione del sistema autonomo associata a manifestazioni
emotive è controllata dalle proiezioni della corteccia limbica
sull’ipotalamo.
Disturbi legati alla compromissione del sistema
nervoso autonomo
Disturbi disautonomici possono essere osservati in malattie che

interessano il sistema nervoso periferico o centrale. Essi possono
essere monosintomatici o far parte del quadro di una sindrome
disautonomica più o meno generalizzata. Tra i segni di
disautonomia, è possibile distinguere quelli dovuti a un de cit
simpatico adrenergico (ipotensione ortostatica, disturbi
dell’eiaculazione), quelli secondari a un de cit simpatico
colinergico (disturbi della sudorazione) e quelli causati da un
de cit parasimpatico colinergico (pupilla ssa, minzione debole,
atonia intestinale, disfunzione erettile). Le sindromi
disautonomiche possono coinvolgere un solo sistema, simpatico o
parasimpatico, o entrambi (pandisautonomia).
Anomalie pupillari
Diametro pupillare
Il diametro pupillare risulta dall’equilibrio fra l’attività di due
sistemi antagonisti (Fig. 4.2).
• Il sistema iridocostrittore parasimpatico, la cui lesione determina

una midriasi. È formato dal contingente parasimpatico del III
proveniente dal nucleo di Edinger-Westphal e le cui bre
fanno sinapsi nel ganglio ciliare. Alcune bre postgangliari
parasimpatiche raggiungono anche il muscolo ciliare e
controllano la curvatura del cristallino.
• Il sistema iridodilatatore simpatico, la cui lesione determina
l’insorgenza della sindrome di Claude Bernard-Horner con
associazione di miosi e di una lieve ptosi (l’innervazione del
muscolo di Muller, elevatore della palpebra superiore, è
simpatica). Questo sistema può essere seguito a partire
dall’ipotalamo per tutta l’estensione del tronco encefalico e del
midollo cervicale. Le bre pupillo-dilatatrici lasciano il
nevrasse attraverso le radici D1 e D2, e attraversano il ganglio
stellato e la catena simpatica cervicale prima di interrompersi
nel ganglio cervicale superiore. Le bre postgangliari
destinate all’occhio seguono la carotide interna, mentre quelle
destinate ai tegumenti della faccia seguono la carotide
esterna.
Ri esso fotomotore
L’illuminazione della retina provoca la contrazione della pupilla
omolaterale (risposta diretta) e controlaterale (risposta
consensuale). L’abolizione di questo ri esso rende conto di
un’interruzione dell’arco ri esso, che comprende:
• bre visive che provengono dalla retina e che prendono

contatto sinaptico nella regione pretettale: una lesione del
nervo ottico abolisce tanto la risposta omolaterale quanto
quella controlaterale, mentre l’illuminazione dell’altro occhio
permette di ottenere una risposta sia omolaterale sia
controlaterale (ri esso consensuale);
• bre che dalla regione pretettale proiettano direttamente sui
due nuclei di Edinger-Westphal;
• le bre parasimpatiche annesse al III, la cui lesione provoca
una midriasi e l’abolizione del ri esso fotomotore.
Ri esso pupillare all’accomodazione-convergenza

L’adattamento alla visione da vicino comporta una convergenza
per contrazione dei retti interni, una maggiore convessità del
cristallino per contrazione del muscolo ciliare e una contrazione
pupillare. L’arco ri esso comprende le vie ottiche dalla retina alla
corteccia visiva e alcune proiezioni dalla corteccia ai nuclei del III,
attraverso una regione della formazione reticolare mesencefalica
che fa parte delle strutture premotorie del sistema di vergenza. La
lesione o la compressione di questa regione da parte di un tumore
(pinealoma) comporta una perdita dell’accomodazione-
convergenza.
Segno di Argyll-Robertson
La dissociazione fra risposta alla luce e risposta all’accomodazione-
convergenza è la caratteristica del segno di Argyll-Robertson, in
cui è abolito il ri esso fotomotore (risposta diretta e consensuale),
mentre la contrazione della pupilla avviene nell’ambito
dell’accomodazione-convergenza. La causa può risiedere in una
lesione della regione pretettale, che interrompe l’arco ri esso
fotomotore senza intaccare il sistema di accomodazione-
convergenza. Tuttavia questo segno può essere osservato anche in
neuropatie periferiche ereditarie o acquisite (diabete), a suggerire
un coinvolgimento elettivo delle bre e ettrici del ri esso
fotomotore senza coinvolgimento delle bre pupillari attivate
nell’accomodazione-convergenza.
Pupillotonia
La pupilla tonica, moderatamente dilatata, si caratterizza per
l’abolizione completa o quasi del ri esso fotomotore diretto e
consensuale, mentre una convergenza mantenuta a lungo
determina una contrazione estremamente lenta ma molto marcata
della pupilla.
Anche la decontrazione avviene lentamente. L’anomalia
pupillare può essere completamente latente o produrre una visione
leggermente sfuocata in conseguenza della midriasi. La lesione
responsabile interessa i neuroni parasimpatici postgangliari del
ganglio ciliare.
La sindrome di Holmes-Adie vede associate pupilla tonica e
are essia tendinea.
Sindrome di Claude Bernard-Horner

La sindrome di Claude Bernard-Horner è dovuta a una lesione delle
bre simpatiche destinate all’occhio. In essa si riscontra l’associazione
di miosi, ptosi moderata secondaria a paralisi del muscolo liscio
della palpebra superiore ed enoftalmo. La lesione responsabile può
avere sede nelle formazioni simpatiche centrali omolaterali, a un
livello variabile dall’ipotalamo a D1, in particolare nella regione
retro-olivare del bulbo (sindrome di Wallenberg). Più di frequente
la lesione interessa le bre simpatiche periferiche, come nel caso
dei processi maligni sviluppati nella regione della cupola pleurica
(sindrome di Pancoast-Tobias) o nei casi di dissecazione della
carotide. A seconda che la lesione si trovi a monte o a valle della
separazione delle bre simpatiche destinate alla faccia lungo la
carotide esterna, la sindrome di Claude Bernard-Horner può
comprendere o no l’anidrosi dell’emifaccia.
Disturbi genitos nterici
Minzione
La minzione richiede la realizzazione di un’attività ri essa
integrata a livello del midollo sacrale (S2-S4) (Fig. 4.3). Le
a erenze originano dai recettori sensibili allo stiramento situati
nella parete vescicale. Esse sono costituite da bre simpatiche e
parasimpatiche che innervano il muscolo detrusore e lo s ntere
liscio dell’uretra, e da motoneuroni somatici provenienti dal nucleo
di Onuf destinati allo s ntere esterno striato. L’immagazzinamento
dell’urina e la continenza sono favorite da bre simpatiche che
inibiscono il detrusore mediante recettori β-adrenergici e stimolano
lo s ntere liscio mediante recettori α-adrenergici, oltre che dai
motoneuroni somatici che attivano in modo tonico lo s ntere
esterno dell’uretra e i muscoli del pavimento pelvico. Quando
viene raggiunto un determinato volume intravescicale, l’attività
simpatica è inibita e al contempo si veri ca una scarica colinergica
dal sistema parasimpatico, che provoca la contrazione del
detrusore e l’inizio della minzione. All’esordio della minzione
corrisponde un’inibizione ri essa dei neuroni del nucleo di Onuf.
Tali apparati segmentari sono sottoposti al controllo dei centri
soprasegmentari che facilitano o inibiscono la minzione. In
particolare, esistono centri facilitanti nella formazione reticolare
pontina dorsolaterale e nell’ipotalamo la cui stimolazione
determina la minzione nell’attitudine propria della specie. La
corteccia della faccia interna del lobo frontale garantisce il
controllo volontario della minzione.
Figura 4.3 Meccanismo spinale della minzione.
La semeiologia dei disturbi della minzione dipende dal livello

a cui avviene la compromissione del controllo della minzione
stessa.
Lesioni periferiche
Interrompono l’arco ri esso e tendono a produrre una ritenzione
con distensione progressiva di una vescica ipotonica. Tale
ritenzione cronica può complicarsi con un’incontinenza per
sovrariempimento.
Lesioni midollari
La presenza di una mielopatia acuta trasversa inibisce il
funzionamento ri esso e provoca ritenzione acuta. Le lesioni
parziali del midollo possono determinare minzione incompleta con
persistenza di un residuo, di coltà nell’iniziare il mitto o minzione
imperiosa.
Lesioni emisferiche
Le lesioni emisferiche unilaterali non provocano generalmente
disturbi persistenti del funzionamento vescicale. Lesioni
emisferiche bilaterali che determinano la liberazione dell’attività
dei centri localizzati nel tronco encefalico possono causare disturbi
della minzione. La disinibizione secondaria a lesioni frontali può
provocare un quadro di “minzione indi erente” in condizioni non
appropriate.
Defecazione
Il meccanismo della defecazione, analogamente a quello della
minzione, presenta una componente ri essa e una volontaria.
L’interruzione dell’arco ri esso può comportare stitichezza o
incontinenza dovuta al funzionamento autonomo del retto
denervato. Gli stessi disturbi possono essere osservati qualora siano
alterati i controlli soprasegmentari, a seconda che sia presente una
riduzione della possibilità di inizio volontario o una soppressione
delle in uenze inibitorie.
Erezione
L’erezione è il risultato di una vasodilatazione dei corpi cavernosi
sotto l’in uenza delle bre parasimpatiche provenienti dal midollo
sacrale (S2-S4). L’entrata in azione di queste bre può essere
dovuta a un’attività ri essa segmentaria, secondaria alla
stimolazione tattile del pene, o a in uenze soprasegmentarie. Il
grado di eccitabilità del ri esso dipende da fattori endocrini e
soprattutto psicologici. L’impotenza può essere conseguenza di una
malattia endocrina, di una inibizione di origine psicologica (che è
la causa di gran lunga più frequente), di una malattia neurologica
che leda l’arco ri esso (compressione del cono terminale, della
cauda equina, neuropatia vegetativa del diabete) o di una lesione
soprasegmentaria (lesione midollare).
Eiaculazione
L’eiaculazione è un ri esso integrato a livello del midollo lombare
alto (L1-L3), dipendente dal sistema simpatico, il che spiega come
l’erezione e l’eiaculazione possano essere colpite in modo
dissociato.
Le strutture nervose implicate nei circuiti emotivi,
specialmente il sistema limbico, svolgono un ruolo importante
nell’attività sessuale. Numerosi dati sperimentali dimostrano che la
stimolazione o le lesioni di strutture quali l’ippocampo, il
complesso amigdaloideo e l’area settale modi cano il
comportamento sessuale.
Disturbi gastrointestinali
La compromissione del sistema autonomo può essere all’origine di
vari disturbi digestivi: gastroparesi latente o che si manifesta con
nausea e vomito postprandiali, stitichezza, alternanza di diarrea e
stitichezza, talvolta sindrome pseudo-occlusiva. Il sistema nervoso
enterico che controlla il tratto gastrointestinale, del tutto distinto
dal sistema nervoso centrale, in genere non è studiato con il
sistema nervoso autonomo.
Disturbi della sudorazione

La sudorazione è controllata in primo luogo dai centri
termoregolatori ipotalamici. La via e erente è simpatica, con la
particolarità che i neuroni postgangliari sono colinergici. Accanto
alla sudorazione termoregolatrice esiste una sudorazione emotiva a
prevalente sede palmoplantare e ascellare.
Le lesioni del sistema nervoso autonomo, centrali e
periferiche, possono dare luogo ad anidrosi di topogra a variabile:
abolizione della sudorazione dell’emifaccia nella sindrome di
Claude Bernard-Horner, nel territorio sottolesionale in caso di
lesioni del midollo spinale, spesso a livello degli arti inferiori nella
neuropatia diabetica. Nei territori che conservano l’innervazione
autonoma si osserva spesso un’ipersudorazione di valore
probabilmente compensatorio.
La sindrome di Arlecchino è caratterizzata dal fatto che, dopo
un esercizio sico, la vasodilatazione e la sudorazione
normalmente indotte dall’aumento della temperatura corporea
compaiono su un solo lato del viso; l’assenza di risposta dal lato
opposto manifesta un de cit simpatico. Questa sindrome può
essere isolata se la compromissione simpatica è molto limitata
oppure associata ad altre manifestazioni di disautonomia.
L’associazione di pupille toniche, are essia tendinea e anidrosi
segmentaria caratterizza la sindrome di Ross.
Ipotensione ortostatica
De nizione
Al momento del passaggio alla posizione eretta gli e etti della
gravità, che tendono a produrre un’ipotensione arteriosa, sono
normalmente compensati da una vasocostrizione ri essa per
attivazione del simpatico a partire da a erenze provenienti dai
barocettori del seno carotideo e dell’arco aortico.
La disfunzione di questo meccanismo sta all’origine
dell’ipotensione ortostatica, de nita come un calo della pressione
sistolica ≥30 mmHg o della pressione arteriosa media di 20 mmHg
riscontrato durante un tilt test di tre minuti. L’intensità e
l’espressione clinica sono variabili: perdita di coscienza con caduta,
talora molto brusca (sincope), o semplice malessere con
o uscamento visivo e sensazione di vertigine, cefalea, dolori
cervicali.
Cause
L’ipotensione ortostatica può essere un fenomeno occasionale per
la cui interpretazione è necessaria la conoscenza di alcuni elementi
quali l’assunzione di cibi, la temperatura ambientale, un
decondizionamento posturale (allettamento prolungato),
l’assunzione di farmaci quali simpaticolitici, diuretici, neurolettici,
IMAO o L-dopa.
Le patologie neurologiche che possono dare luogo a
ipotensione ortostatica sono molteplici.
• Polineuropatie (diabetiche, amiloidi, paraneoplastiche),

poliradicoloneuropatie (sindrome di Guillain-Barré).
• Mielopatie trasverse che aboliscono la regolazione vasomotoria
nel territorio sublesionale.
• Atro a multisistemica con associazione di una sindrome
disautonomica e segni neurologici correlati a una patologia
degenerativa del sistema nervoso centrale (Cap. 13). Un
quadro assimilabile è rappresentato dalla disautonomia pura
(ipotensione ortostatica idiopatica): si tratta di una patologia
degenerativa caratterizzata dalla presenza di disturbi
disautonomici, in particolare ipotensione ortostatica, in
assenza di altri segni neurologici. Gli esami neuropatologici
hanno dimostrato la presenza di corpi di Lewy nei neuroni
della colonna intermediolaterale del midollo dorsolombare.
• Neuropatie autonomiche autoimmuni: solitamente si instaurano
in modo subacuto, talvolta nel corso di episodi di carattere
virale, tuttavia l’esordio può essere progressivo, tale da
evocare un processo neurodegenerativo. In genere danno
origine a una sindrome pandisautonomica grave, con
associazione di ipotensione ortostatica, anidrosi, secchezza
della bocca, disturbi della risposta pupillare alla luce e
all’accomodazione e disturbi gastrointestinali. Questa
sindrome può essere paraneoplastica, ma può anche essere
idiopatica. In un numero elevato di questi pazienti si rileva la
presenza di anticorpi che si legano ai recettori nicotinici
dell’acetilcolina (α3-AchR) dei neuroni gangliari
(ganglionopatia). È possibile ottenere un miglioramento con
una terapia a base di immunosoppressori e/o plasmaferesi.
Trattamento dell’ipotensione ortostatica

Il trattamento dell’ipotensione ortostatica, spesso di cile, si basa
su provvedimenti sici e farmacologici. Il bendaggio elastico degli
arti inferiori e dell’addome riduce la capacità venosa in questi
distretti. La sopraelevazione della testata del letto in clinostatismo
aumenta la secrezione della renina. Tra i farmaci α-adrenergici
vasocostrittori, la diidroergotamina, a una posologia che può
essere compresa fra i 40 e i 60 mg/24 ore, ha lo scopo di agire
soprattutto sul sistema venoso a bassa pressione. La midodrina,
molto più potente, deve essere utilizzata con un aumento
posologico molto graduale. Il 9α- uoroidrocortisone (Florinef, non
disponibile in Italia; N.d.C.), alla posologia iniziale di 0,1 mg/24
ore, aumenta il volume sanguigno, ma può indurre un’ipertensione
arteriosa in clinostatismo.
Sincope
De nizione
La sincope è la conseguenza di una diminuzione transitoria della
perfusione cerebrale e si manifesta con una perdita di coscienza
breve che di solito provoca una caduta. Può essere improvvisa
oppure essere preceduta da segni premonitori: sensazione di testa
vuota, debolezza, annebbiamento della vista, nausea, sudorazione.
Si possono osservare mioclonie se la sincope dura più di una
decina di secondi. Le sincopi possono veri carsi anche nel
bambino e nel soggetto giovane, ma la loro incidenza aumenta con
l’età. Una sincope può rimanere isolata anche se, spesso, si tratta
di fenomeni ricorrenti. Molte cadute inspiegabili, soprattutto nei
soggetti anziani, hanno questa origine.
Cause
• L’ipotensione ortostatica è una possibile causa di sincope che

occorre prendere sistematicamente in considerazione.
Un’ipotensione ortostatica iatrogena è particolarmente
sospetta nel soggetto anziano in politerapia.
• La genesi cardiaca, che richiede un approfondimento delle
indagini cardiologiche, viene sospettata quando si rileva
un’anomalia all’ECG standard o all’auscultazione, quando la
sincope è preceduta da palpitazioni oppure compare dopo
sforzo.
• Le sincopi ri esse (neurally-mediated) sono le più frequenti. Il
meccanismo può essere cardioinibitore (attivazione
parasimpatica), vasodepressore (inibizione simpatica) o misto
(sincopi vasovagali). È importante de nire le circostanze in
cui compare la sincope. Le sincopi vasovagali, le più frequenti,
sono spesso provocate dalle emozioni e dal dolore, in
particolare viscerale. La tosse e la minzione sono cause
scatenanti più rare. L’ipersensibilità del seno carotideo può
essere correlata a sincopi e cadute inspiegate nel soggetto
anziano.
Disturbi della respirazione nelle malattie del sistema

nervoso
L’innervazione dei muscoli respiratori non dipende dal sistema

nervoso autonomo. Questi muscoli condividono l’innervazione
generale dei muscoli scheletrici assicurata dai motoneuroni del
corno anteriore e possono essere soggetti a controllo volontario.
Tuttavia la respirazione è un’attività essenzialmente ri essa,
integrata a livello bulbare. Si descrive infatti la presenza, nella
formazione reticolare bulbare, di un centro inspiratorio e di uno
espiratorio, quest’ultimo accessorio in quanto l’espirazione è un
fenomeno prevalentemente passivo. Il carattere ritmico
dell’attività del centro inspiratorio è spiegato da un feedback
inibitorio proveniente da un centro pneumotassico pontino a sua
volta attivato da collaterali ricorrenti dello stesso centro
inspiratorio e da a erenze vagali inibitorie attivate da recettori
polmonari sensibili alla trazione. In condizioni siologiche
l’attività del centro inspiratorio bulbare è in uenzata dai centri
superiori (controllo volontario, e etto delle emozioni), ma la
regolazione fondamentale è di ordine biochimico: aumento della
PaCO2 o della concentrazione degli ioni H+ o riduzione della
PaO2. Questa regolazione chimica comporta una sensibilità diretta
del centro respiratorio alla PaCO2 e, secondariamente, ai
chemocettori dei corpuscoli carotidei e aortici.
Le malattie del sistema nervoso possono in uenzare la respirazione
con diversi meccanismi. Una compromissione dei motoneuroni
(poliomielite, poliradicolonevrite), della trasmissione
neuromuscolare (miastenia) o una malattia muscolare primitiva
possono ridurre la ventilazione polmonare.
Le alterazioni organiche o funzionali (encefalopatie
metaboliche o tossiche) che interessano o si ripercuotono sul tronco
encefalico possono essere all’origine di alterazioni del ritmo
respiratorio che possono esplicarsi con un ritmo di Cheyne-Stokes,
un’iperventilazione neurogena o un’atassia respiratoria. Si deve
ricordare l’esistenza di dissociazioni automatico-volontarie del
comando della respirazione. La conservazione del controllo
automatico bulbare può contrastare con l’impossibilità di
modi care volontariamente il ritmo o l’ampiezza respiratoria, per
l’interruzione bilaterale delle vie del controllo corticale.
Inversamente la conservazione del comando volontario può
coincidere con un difetto del controllo automatico per lesione o
depressione dei centri respiratori bulbari (sindrome di Ondine).
Sindromi ipotalamiche
L’ipotalamo contiene numerosi nuclei, la cui classi cazione varia

secondo gli autori (Fig. 4.4). In particolare si possono segnalare i
nuclei tuberoinfundibolari o dell’eminenza mediana in relazione
con l’ipo si anteriore; i nuclei preottici nella parte anteriore
dell’ipotalamo; i nuclei ipotalamici posteriori, tuberomammillari;
un’area ipotalamica laterale.
Figura 4.4 Principali nuclei ipotalamici.
L’ipotalamo è il livello di integrazione più elevato tra il

sistema endocrino e il sistema nervoso autonomo. Svolge inoltre un
ruolo importante nella regolazione della temperatura corporea,
della sete, della fame e dei comportamenti legati a tali bisogni. Le
informazioni che arrivano all’ipotalamo, in base alle quali si
elaborano complesse risposte di adattamento, sono di natura molto
diversa: in uenze umorali, quali il tasso degli ormoni circolanti,
l’osmolarità del plasma, la glicemia, la temperatura del sangue
circolante nell’estremità cefalica, o a erenze provenienti da altre
regioni del sistema nervoso, quali la formazione reticolare del
tronco encefalico, il talamo o il sistema limbico.
Sul piano siologico, la peculiarità dell’ipotalamo deriva
dall’importanza della sua funzione neuroendocrina, dalla cui
alterazione derivano le sindromi ipotalamo-ipo sarie.
Disturbi derivanti da una lesione del sistema

ipotalamo-adenoipo si
Il controllo ipotalamico dell’adenoipo si è sotto la dipendenza di
peptidi elaborati dai neuroni dei nuclei tuberoinfundibolari. Sono
stati isolati numerosi fattori di liberazione che corrispondono ai
diversi ormoni dell’adenoipo si: ormone di liberazione degli
ormoni corticotropo (CRH), tireotropo (TRH), somatotropo
(GHRH) e delle gonadotropine (LHRH). L’ipopituitarismo
derivante dall’assenza di questi fattori è di grado minore rispetto a
quello derivante dall’ipo sectomia, a prova del fatto che, pur
privata del controllo ipotalamico, l’ipo si resta capace di un
funzionamento autonomo.
I meccanismi ipotalamici che modulano la secrezione degli
ormoni di liberazione delle gonadotropine ipo sarie sono dotati di
una grande complessità, in quanto da essi derivano, in ultima
analisi, fenomeni come la pubertà e la regolazione dei cicli
mestruali. In particolare sembra che alcune regioni dell’ipotalamo
esercitino un’azione inibitoria tonica sulla secrezione dei fattori di
liberazione delle gonadotropine. Nel corso della maturazione
cerebrale questa azione inibitoria diminuisce gradualmente no a
cadere al di sotto di un certo valore soglia per il quale compare la
pubertà. Una diminuzione prematura dell’attività inibitoria
comporta la pubertà precoce. Quando la pubertà precoce è dovuta a
lesione (più frequentemente nei maschi che nelle femmine), questa
si trova a livello dell’ipotalamo posteriore nella maggior parte dei
casi.
L’attività neuroendocrina dell’ipotalamo produce anche alcuni
“fattori di inibizione”. Esiste un fattore di inibizione della prolattina
(PIF) che è stato identi cato con la dopamina. Le alterazioni
ormonali della gravidanza e del parto, togliendo questa inibizione,
permettono l’inizio della lattazione. In seguito, il mantenimento
della lattazione è assicurato dalla stimolazione del capezzolo che
comporta, mediante un meccanismo ri esso, una depressione
stabile della secrezione del fattore di inibizione della prolattina. Le
galattorree non puerperali sono probabilmente dovute a un
medesimo meccanismo di depressione delle normali attività
inibitorie; la diminuzione della secrezione del fattore inibitorio
della prolattina può essere dovuta a lesioni ipotalamiche, a
un’azione farmacologica (neurolettici), a un’inibizione di origine
nervosa per lesioni dolorose della parete toracica. Analogamente
esiste un fattore di inibizione dell’ormone melanotropo (MIF) e
dell’ormone somatotropo (somatostatina).
Disturbi derivanti da una lesione del sistema

ipotalamo-neuroipo si
Ossitocina e vasopressina
La neuroipo si secerne due ormoni: l’ossitocina e la vasopressina,

o ormone antidiuretico (ADH). In patologia sono state individuate
approfonditamente soltanto le conseguenze delle alterazioni della
secrezione di ADH.
• L’ormone antidiuretico è elaborato dai neuroni dei nuclei

sopraottici e accessoriamente dai nuclei paraventricolari, che
sembrano prevalentemente implicati nella produzione di
ossitocina. I granuli del neurosecreto migrano lungo gli assoni
che, per la maggior parte, terminano a contatto dei capillari
della neuroipo si; alcuni, peraltro, terminano nei capillari del
sistema portale ipo sario nella parte alta del peduncolo. La
liberazione dell’ADH nel circolo avviene sotto l’e etto di
stimolazioni nervose che si propagano in questi medesimi
neuroni sopraottici realizzando il meccanismo tipico di
un’integrazione neuroendocrina.
• I neuroni sopraottico-ipo sari sono sottoposti a in uenze
complesse, facilitatorie e inibitorie. Le principali facilitazioni
provengono da osmocettori localizzati nei nuclei sopraottici:
questo meccanismo è molto sensibile perché l’elevazione
dell’1-2% dell’osmolarità plasmatica provoca una diminuzione
della diuresi. Altri fattori, come le emozioni o l’iniezione di
nicotina, agiscono nel medesimo senso. Le in uenze inibitorie
provengono in particolare dai volocettori, localizzati
principalmente nell’atrio sinistro, che deprimono la secrezione
di ADH; la via a erente è essenzialmente rappresentata dal
vago; una diminuzione della volemia, togliendo questa
inibizione, provoca un e etto antidiuretico.
Diabete insipido
Questa sindrome poliuro-polidipsica dipende da un de cit di

secrezione o di immissione in circolo dell’ADH. In base a questa
de nizione il diabete insipido deve essere distinto formalmente
dalle sindromi poliuro-polidipsiche in cui l’evento primitivo è una
sete eccessiva. Una polidipsia primaria, tuttavia, può dare origine
secondariamente a un’inibizione marcata e duratura della
secrezione di ADH che comporta un vero e proprio diabete insipido
indotto. Un diabete insipido può essere dovuto a lesioni di natura
molto diversa, che originano in un punto qualunque del sistema
sopraottico-postipo sario.
Sindrome di Schwartz-Bartter
Deriva da una secrezione inappropriata ed eccessiva di ADH.

Clinicamente si può manifestare con disturbi psichici, disturbi della
vigilanza e crisi epilettiche. Sul piano biologico il fatto più
importante è un’iposmolarità plasmatica con iponatriemia,
contrastante con una discreta eliminazione urinaria di sodio. Questa
sindrome è stata originariamente osservata in portatori di
carcinomi bronchiali. L’ipotesi generalmente ammessa è che lo
stesso tumore secerna l’ADH. Ma una secrezione inappropriata di
ADH si può osservare in altri stati patologici, in particolare nel
corso di varie malattie del sistema nervoso: traumi cranici,
malattie cerebromeningee diverse, oppure malattie del sistema
nervoso periferico. Quando è presente un interessamento del
sistema ipotalamo-neuroipo si può trattarsi di una eccessiva
liberazione in circolo dell’ormone causata da una lesione degli
assoni sopraottico-ipo sari, che non sarebbero più in grado di
immagazzinarlo in normale quantità. Quando l’asse ipotalamo-
ipo sario è indenne, è probabile che le lesioni interessino
formazioni che normalmente esercitano un’azione inibitoria sulla
secrezione di ADH.
Disturbi della regolazione termica

L’area ipotalamica anteriore preottica contiene neuroni sensibili al
caldo e neuroni sensibili al freddo che si inibiscono
vicendevolmente in corrispondenza di un punto di equilibrio (set
point) pari a circa 37 °C.
I neuroni sensibili al caldo integrano le informazioni relative
alla temperatura centrale e quelle provenienti dai termorecettori
periferici. Un aumento del livello di attività di questi neuroni
orienta le risposte verso una dispersione di calore mediante
vasodilatazione cutanea e sudorazione. Peraltro, i neuroni sensibili
al caldo, tonicamente attivi, hanno un’azione inibitrice sulle
strutture coinvolte nella risposta al freddo (nucleo ipotalamico
dorsomediale, sostanza grigia periacqueduttale, nucleo del rafe
bulbare). Una diminuzione del livello di attività di tali neuroni
rimuove questa inibizione e permette la conservazione
(vasocostrizione cutanea) e la produzione (brividi) di calore.
Sul piano clinico le lesioni acute dell’ipotalamo, di origine
traumatica o vascolare, sovente danno origine a una marcata
ipertermia. L’encefalopatia di Gayet-Wernicke, caratterizzata da
lesioni che interessano l’ipotalamo e la regione periacqueduttale,
può essere all’origine di ipotermia. Episodi simili possono essere
osservati nella sclerosi multipla. Uno speci co disturbo della
termoregolazione è rappresentato dall’ipotermia parossistica con
iperidrosi, caratterizzata da un calo rapido della temperatura
centrale al di sotto dei 35 °C che può durare anche alcune ore.
Questa sindrome può insorgere in modo isolato o in relazione a
diverse anomalie, come un’agenesia del corpo calloso (sindrome di
Shapiro).
Disturbi del comportamento alimentare
Sete
Esiste un controllo ipotalamico della sete attuato dagli osmocettori,
dai volocettori e dall’angiotensina. In patologia vi sono casi di
adipsia in rapporto a lesioni ipotalamiche; l’adipsia, che in sé è un
disturbo funzionale con tendenza a rimanere latente, si può
riconoscere in occasione di stati di ipernatriemia: l’assenza di sete
sembra avere un ruolo abbastanza importante nella genesi delle
“ipernatriemie neurogene”. Si conoscono inoltre casi di lesioni
ipotalamiche che si manifestano con polidipsia primaria: in questi
casi la polidipsia non è secondaria a poliuria per difetto di ADH,
ma testimonia un disturbo primitivo della sete. Questi fatti,
confrontati con altre osservazioni sperimentali, suggeriscono
l’esistenza di strutture ipotalamiche inibenti la sete, la cui lesione
provocherebbe la polidipsia.
In realtà l’insorgenza di polidipsia primaria organica è molto
rara; nella maggior parte dei casi la polidipsia primaria è psicogena e
corrisponde a potomania. In assenza di lesioni organiche vi può
comunque essere un disturbo funzionale del controllo ipotalamico
della sete; è noto infatti che questo controllo è sottoposto a
molteplici in uenze, facilitatorie e inibitorie, da parte di altri
centri del sistema nervoso centrale e particolarmente dal sistema
limbico.
Fame
L’ipotalamo interviene inoltre in maniera importante nella
regolazione della fame. Nell’animale da laboratorio la stimolazione
dell’ipotalamo laterale provoca l’assunzione del cibo, mentre la
distruzione della medesima regione provoca un’afagia. Il nucleo
ventromediale sembra invece intervenire inducendo sazietà: la sua
stimolazione diminuisce l’assunzione di cibo, la sua distruzione
provoca iperfagia e obesità. In patologia umana i disturbi
dell’appetito sono eccezionalmente causati da lesione ipotalamica.
Nondimeno è possibile che un’iperfagia sia responsabile
dell’obesità della sindrome adiposogenitale. D’altra parte sono stati
osservati casi di anoressia estrema e cachessia sintomatiche di una
lesione ipotalamica. Nell’anoressia nervosa, in cui manca qualsiasi
substrato organico, la costanza e la precocità dell’amenorrea
suggeriscono la presenza di un disturbo del funzionamento
dell’ipotalamo.
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Capitolo 5
Vigilanza, sonno e coma
Vigilanza
La vigilanza è una condizione preliminare all’esercizio della

coscienza, de nita come l’insieme delle attività cognitive che ci
permettono di attribuire un signi cato e di rispondere in maniera
appropriata agli stimoli sensitivi e sensoriali, specie a quelli di
maggiore complessità, come gli stimoli verbali.
Tronco encefalico e vigilanza

Gli esperimenti di sezione del nevrasse praticata a di erenti livelli
hanno mostrato il ruolo essenziale svolto dal tronco encefalico
nella vigilanza. In seguito, gli studi di stimolazione e demolizione
selettiva hanno stabilito che questa funzione di veglia compete alla
formazione reticolare del tronco encefalico e, più precisamente,
alla porzione di essa contenuta nella parte rostrale del tegmento
pontino e nel tegmento mesencefalico. In tal modo è stata de nita
la formazione reticolare attivatrice ascendente, la cui attività tonica
consente lo stato di vigilanza. Tale attività viene modulata dalla
convergenza di a erenze multiple, in particolare sensitive e
sensoriali, la cui messa in gioco è responsabile dello stato di veglia.
La formazione reticolare attivatrice ascendente proietta
sull’ipotalamo posterolaterale, sulla corteccia cerebrale in modo
di uso e sul nucleo reticolare talamico. In questa struttura, il
nucleo reticolare talamico occupa una posizione molto particolare;
esso presenta connessioni esclusivamente intratalamiche ed
esercita un’azione inibitoria tonica sui nuclei di relè del talamo,
che comporta la limitazione e la ltrazione dell’accesso degli
stimoli sensitivo-sensoriali di origine periferica destinati alla
corteccia. La formazione reticolare attivatrice ascendente rimuove
tale inibizione, favorendo in tal modo la vigilanza corticale.
D’altra parte, su questo nucleo sono presenti proiezioni
provenienti dalla corteccia, in particolare frontale, che rispondono
del ruolo della corteccia cerebrale nel mantenimento della
vigilanza. Un altro nucleo, il nucleo talamico ventromediale, fa
parte di un circuito che coinvolge l’ipotalamo e il sistema limbico e
che giusti ca il ruolo speci co della componente a ettiva degli
stimoli in relazione al mantenimento della vigilanza.
Elettroencefalogramma della vigilanza

L’attività dei neuroni della corteccia cerebrale è all’origine delle
variazioni del campo elettrico che possono essere registrate a
livello dello scalpo mediante l’elettroencefalogramma (EEG).
Queste variazioni, meglio caratterizzate in base alla frequenza
che all’ampiezza, hanno una periodicità che de nisce i ritmi
cerebrali registrati nello stato di veglia.
Il ritmo alfa ha una frequenza di 8-14 Hz; si registra sui due
terzi posteriori dello scalpo quando il soggetto, in assenza di
stimolazione sensoriale, tiene gli occhi chiusi. È sospeso
dall’apertura degli occhi (reazione di arresto).
Nelle regioni anteriori dello scalpo (regione rolandica e
regione frontale) il ritmo alfa lascia il posto a un’attività rapida
(superiore a 14 Hz) e meno ampia, il ritmo beta. Le regioni
temporali, invece, sono frequentemente occupate da un’attività più
lenta (4-7 Hz), relativamente ampia, il ritmo theta.
Questo aspetto è il risultato di una maturazione progressiva
durante lo sviluppo. Nel bambino prematuro si registrano attività
rapide, poco ampie e non sincronizzate. Nel neonato l’attività EEG
è ampia, lenta e instabile. Nella prima infanzia, no all’età di 2 o
3 anni, l’EEG accelera e tende a organizzarsi con un ritmo
compreso fra 4 e 5 Hz. Il ritmo alfa compare intorno ai 5 anni.
L’evoluzione continua poi no all’età adulta.
Un rallentamento di uso del ritmo della base con comparsa di
onde delta (frequenza inferiore a 4 Hz) si osserva in particolar
modo nelle encefalopatie metaboliche, correlate di solito a
un’alterazione della vigilanza.
Sonno
Lo stato di veglia è interrotto ciclicamente dal sonno. Questo è un

processo attivo, che corrisponde a una sospensione di attività del
sistema reticolare attivatore ascendente e alla sua sostituzione da
parte di un’altra attività che prende origine da strutture
anatomiche diverse.
Elettroencefalogramma del sonno

L’elettroencefalogramma, associato alla registrazione dei
movimenti oculari e del tono muscolare, permette di distinguere
due tipi di sonno: il sonno lento o non-REM sleep1 e il sonno rapido
o REM sleep.
Sonno a onde lente (non-REM sleep)

Il sonno a onde lente si instaura progressivamente a partire dallo
stato di veglia e comprende dal 70 all’80% della durata del sonno.
Si distinguono quattro stadi.
Lo stadio I corrisponde all’addormentamento ed è
caratterizzato dal rallentamento del ritmo di base.
Lo stadio II è de nito dalla presenza di fusi compresi fra 12 e
14 Hz e da onde lente isolate di grande ampiezza (complessi K).
Gli stadi III e IV sono caratterizzati dalla presenza di onde
lente di grande ampiezza in proporzione crescente.
All’interno del sonno a onde lente è opportuno distinguere il
sonno lento leggero (stadi I e II) e il sonno lento profondo (stadi
III e IV). Molti stati di sonnolenza diurna sono la conseguenza di
una quantità insu ciente di sonno lento profondo.
Sonno ad attività rapida (sonno paradosso, REM sleep)

Il sonno ad attività rapida comprende il 20-30% della durata totale
del sonno. Si ripete periodicamente e la sua durata media è di 10-
15 minuti. Si instaura bruscamente, sempre dopo una fase di sonno
lento.
Sul piano elettroencefalogra co è caratterizzato da un’attività
rapida di basso voltaggio contrastante con una totale atonia
muscolare (sonno paradosso).
Inoltre, questa fase è segnalata dalla comparsa di movimenti
oculari rapidi (REM sleep) e corrisponde ai periodi del sogno.
Strutture coinvolte nel sonno

I due tipi di sonno citati sopra dipendono dal coinvolgimento di
strutture di erenti.
Sonno a onde lente

L’addormentamento implica la disattivazione del sistema reticolare
attivatore ascendente. I lavori della scuola di Jouvet hanno
richiamato l’attenzione su un sistema serotoninergico
rappresentato dai nuclei del rafe posti nella formazione reticolare
bulbopontina.
Tale sistema comprende l’80% dei neuroni serotoninergici del
cervello e la sua distruzione comporta un’insonnia totale. Questa
constatazione deve conciliarsi con il fatto che l’attività dei nuclei
del rafe e la liberazione della serotonina sono più elevate durante
la veglia che durante il sonno. È come se l’attività del sistema
serotoninergico durante la veglia inducesse la produzione di fattori
ipnogeni.
A livello diencefalico si veri ca una liberazione dell’attività
inibitoria del nucleo reticolare talamico, che si esplica nell’EEG con
la sincronizzazione del tracciato che caratterizza il sonno a onde
lente.
Il nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo interviene nella
regolazione dei ritmi circadiani.
Anche la corteccia cerebrale partecipa a questo processo. È
infatti di cile indurre il sonno in soggetti fortemente motivati a
restare svegli e questo è dovuto all’in uenza della corteccia sui
nuclei reticolare e ventromediale del talamo.
Sonno ad attività rapida

Il sonno paradosso è dovuto all’intervento periodico di neuroni
situati a livello del bulbo (nucleo magnocellulare) e del ponte
(tegmento laterodorsale).
L’attivazione di queste strutture, ricche di catecolamine, è
responsabile della desincronizzazione corticale, con un tracciato
che evoca la veglia e aspetti comportamentali del sonno
paradosso: atonia muscolare, movimenti rapidi degli occhi (REM
sleep).
Disturbi della regolazione sonno-veglia
È possibile distinguere in modo schematico tra sonno insu ciente

e sonnolenza diurna eccessiva. Tuttavia la realtà è assai più
complessa e una sonnolenza diurna eccessiva è spesso il risultato di
un sonno notturno di scarsa qualità.
Disturbi del sonno
L’insonnia, percepita come un sonno insu ciente, è spesso dovuta
a cause legate all’ambiente e/o allo stile di vita, all’esistenza di un
disturbo psichico come depressione o ansia, o a una malattia
somatica.
In neurologia, l’insonnia è spesso legata a sintomi che
interferiscono con l’addormentamento o con il normale ciclo del
sonno, quali dolori, crampi, contratture o disagio secondario a
condizioni di rigidità o acinesia.
La terapia, in questi casi, si basa principalmente sulla cura
della malattia causale e dei sintomi fastidiosi. Tuttavia in altri casi
è possibile riscontrare un legame più speci co tra una patologia
neurologica e il disturbo del sonno.
Malattie neurodegenerative
A causa della frequente di usione delle lesioni, queste patologie
possono ledere alcune strutture implicate nel sonno, determinando
insonnia notturna e sonnolenza diurna. Un’anomalia del sonno
paradosso caratterizzata da assenza di atonia muscolare può
manifestarsi con un comportamento violento corrispondente al
vissuto del sogno: si tratta del disturbo del comportamento nel sonno
paradosso (REM sleep Behavior Disorder). Questo disturbo può essere
idiopatico, più frequente nell’uomo anziano, oppure comparire in
associazione a una malattia neurodegenerativa come la malattia di
Parkinson o una demenza da corpi di Lewy. La terapia prevede
l’impiego di clonazepam a dosaggio basso-moderato.
Sindrome delle gambe senza riposo

Si tratta di una causa importante di disturbo del sonno. Presenta
una frequenza quasi doppia nelle donne e può comparire anche nei
soggetti giovani, ma la sua prevalenza (dal 3 al 15% della
popolazione generale) aumenta con l’età. È caratterizzata da
sensazioni spiacevoli che coinvolgono la muscolatura profonda e
da un bisogno irrefrenabile di muovere gli arti inferiori. Questo
disturbo compare a riposo, in particolare la sera e al momento di
coricarsi, altera la fase di addormentamento e interrompe la fase
del sonno; viene alleviato dal movimento degli arti inferiori. È
frequente l’associazione con alcuni movimenti periodici del sonno,
che si manifestano con essione degli arti inferiori ed estensione
dell’alluce. Questa sindrome può insorgere in forma primaria o
secondaria.
• La forma secondaria è legata a una carenza di ferro la cui

correzione comporta la scomparsa dei disturbi.
• La forma primaria, spesso familiare, con una trasmissione
autosomica dominante, sembra legata a un’anomalia del
metabolismo cerebrale del ferro che conduce a una disfunzione
dei sistemi dopaminergici. Un miglioramento è dato dall’uso di
agonisti dopaminergici, in particolare il pramipexolo.
Insonnie primarie
Le insonnie primarie, dovute alla compromissione delle strutture
che controllano la regolazione sonno-veglia, sono rare. Al di fuori
delle malattie neurodegenerative, questo meccanismo potrebbe
essere riscontrato in alcune forme di insonnia con esordio
successivo a trauma cranico o in forma idiopatica nel bambino.
Esempi estremi di questa situazione sono rappresentati
dall’insonnia fatale familiare e dalla corea brillare di Morvan.
Ipersonnie
La sonnolenza è un fenomeno frequente che può avere serie
conseguenze sulla vita sociale e professionale e causare incidenti
gravi durante il lavoro o alla guida. In questi casi è necessario
oggettivare il fenomeno tramite il test di latenza multipla di
addormentamento.
Se si esclude l’assunzione di sedativi, una sonnolenza diurna
eccessiva è spesso il risultato di un sonno notturno insu ciente o
di cattiva qualità. Il sonno notturno può essere disturbato da
dolori, pollachiuria, a ezioni neurologiche quali malattia di
Parkinson, sindrome delle gambe senza riposo, sindrome
depressiva.
Sindrome delle apnee del sonno

È una causa frequente della sonnolenza diurna eccessiva. In questo
caso il disturbo del sonno è legato alla comparsa di apnee
ricorrenti seguite da un russamento particolarmente sonoro. Gli
studi poligra ci permettono di distinguere fra apnee centrali,
apnee ostruttive per ipotonia delle vie aeree superiori con
persistenza dello sforzo respiratorio e forme miste. La terapia
necessita spesso del ricorso alla pressione positiva continua
realizzata con una maschera facciale o nasale.
Sindrome di Pickwick
Interessa le persone obese che si addormentano in qualunque
istante e in ogni luogo, quando la loro attenzione non è sollecitata.
In questi soggetti sussiste un’ipoventilazione alveolare con ipossia-
ipercapnia, cianosi e poliglobulia. L’associazione con la sindrome
delle apnee del sonno è frequente.
Narcolessia con cataplessia (sindrome di Gélineau)

Questa malattia ha un’incidenza dello 0,05% circa. L’età in cui
inizia a manifestarsi presenta due picchi di frequenza: il principale
intorno ai 15 anni e il secondo intorno ai 35 anni.
Gli attacchi incoercibili di sonnolenza diurna, spesso associati
a un sogno, ne sono la manifestazione principale. La loro
comparsa è favorita da situazioni passive; sono abitualmente di
breve durata e hanno un e etto “riparatore”.
Gli attacchi di cataplessia, che manifestano la comparsa, in
fase di veglia, della soppressione anomala del tono muscolare
tipica del sonno paradosso, sono meno costanti, ma
particolarmente evocativi. Sono scatenati dalla sorpresa o dalle
emozioni positive, hanno una durata che varia da qualche secondo
ad alcuni minuti e provocano caduta a terra se il disturbo interessa
gli arti inferiori. L’atonia può anche manifestarsi con una caduta
della testa o della mandibola.
Allucinazioni legate al sonno che compaiono al momento di
addormentarsi (allucinazioni ipnagogiche) o al risveglio
(allucinazioni ipnopompiche) ed episodi di paralisi del sonno
possono completare il quadro della sindrome. Si possono osservare
anche episodi di automatismo durante i quali il soggetto continua
la propria attività commettendo errori e senza conservarne alcun
ricordo.
La registrazione polisonnogra ca del sonno notturno permette
di eliminare un’eventuale altra causa della sonnolenza diurna, in
particolare le apnee nel sonno. Può anche dimostrare la comparsa
precoce del sonno paradosso e la cattiva qualità del sonno
notturno. Il test di latenza multipla di addormentamento conferma
una sonnolenza patologica con comparsa anormalmente precoce di
sonno paradosso.
In rari casi sono state descritte forme sintomatiche di
narcolessia-cataplessia, in relazione soprattutto a lesioni del tronco
encefalico. Di regola si tratta invece di un’a ezione primitiva
risultante dalla scomparsa dei neuroni ipotalamici che sintetizzano
l’ipocretina. Questa situazione può essere oggettivata tramite
dosaggio nel liquor di ipocretina 1, il cui tasso è ridotto.
La causa della malattia potrebbe essere un’aggressione
autoimmune. In quasi tutti i casi è presente un aplotipo HLA
DQB1*0602.
Per il trattamento della sonnolenza diurna si preferisce il
moda nil al metilfenidato (quest’ultimo non indicato in Italia per
il trattamento della narcolessia; N.d.C.). Gli attacchi cataplettici
sono, almeno in parte, controllati con clomipramina o acido GHB
(acido γ-idrossibutirrico) Una buona igiene del sonno e “riposini”
programmati danno un contributo importante.
Ipersonnia idiopatica
È de nita come un aumento della quantità totale di sonno,
superiore alle 10 ore sulle 24. Il risveglio del mattino, quando
imposto dagli obblighi sociali, è seguito da un lungo periodo di
sonnolenza. Il moda nil può migliorare le condizioni di vita di
questi pazienti.
Sindrome di Kleine-Levin
Questa sindrome esordisce in generale fra i 10 e i 20 anni e
interessa quasi esclusivamente il sesso maschile. È caratterizzata da
episodi recidivanti che comportano ipersonnia; sono inoltre
frequenti le alterazioni dell’umore e del comportamento, quali
polifagia, aggressività e disinibizione sessuale, che talvolta portano
a ipotizzare erroneamente la presenza di una patologia
psichiatrica. Questi episodi hanno una durata media di una decina
di giorni, ma talora possono essere assai più lunghi. Si ripetono
due o tre volte l’anno e scompaiono senza una ragione apparente.
L’uso di litio spesso permette di ottenere una riduzione della loro
frequenza. Questa sindrome, che evoca una disfunzione
dell’ipotalamo-amigdala, ricorda per alcuni tratti (ipersessualità,
iperoralità) la sindrome di Klüver-Bucy, inizialmente descritta nella
scimmia successivamente a una lobectomia temporale bilaterale
che interessava in particolare l’ippocampo e il nucleo
dell’amigdala.
Anomalie della veglia: stati di coma

g
De nizione
Il coma può essere de nito come l’abolizione della coscienza e del
comportamento di veglia, non reversibile sotto l’in uenza delle
stimolazioni. Dal punto di vista pratico, con il coma si studiano
anche alterazioni di minore gravità:
• l’obnubilazione, nella quale è ancora possibile ottenere risposte

verbali rare e imprecise;
• lo stupor, nel quale le risposte verbali fanno difetto, ma il
paziente è ancora in grado di eseguire qualche ordine verbale
elementare.
Dal punto di vista siopatologico, il coma implica una lesione

o un’alterazione funzionale della formazione reticolare attivatrice
ascendente del tronco encefalico.
Esame
Anamnesi
Occorre assumere quante più informazioni è possibile dai familiari

del paziente, perché possano orientare verso un’eziologia vascolare
(esordio improvviso), traumatica, tossica o farmacologica.
Esame generale
È essenziale la ricerca di una sindrome meningea, di una sindrome

infettiva, di segni di traumatismo, di una malattia viscerale o
endocrina che possa essere all’origine del coma.
Esame neurologico
A causa dell’assenza di collaborazione del paziente l’esame deve

ricorrere a una tecnica particolare per individuare segni di
localizzazione e valutare la profondità del coma.
Studio della motilità
Lo studio della motilità si fonda sulle risposte agli stimoli dolorosi
(pressione del letto ungueale, del nervo sovraorbitario, manovra di
Pierre Marie e Foix).
• A livello della faccia si possono notare una reazione di risveglio

(apertura degli occhi), una reazione mimica (smor a), un
brontolio. In relazione alla mimica si può notare una paralisi
facciale centrale o periferica. Queste forme di reattività sono
integrate a livello sottocorticale, mentre una reazione di
orientamento dello sguardo verso l’esaminatore implica un
certo grado di vigilanza corticale.
• A livello degli arti la reattività motoria può essere adeguata,
inadeguata o del tutto assente. Le risposte motorie adeguate
possono essere elementari, consistendo nella semplice
retrazione, o più elaborate, dirette verso uno stimolo doloroso
applicato a distanza: per queste ultime sono necessari la
partecipazione della via corticospinale piramidale e un certo
grado di integrazione corticale. Le risposte inadeguate sono
stereotipate, senza apparente nalità, con due presentazioni
principali: le risposte in decorticazione, con essione-
adduzione dell’arto superiore ed estensione di quello inferiore,
indicanti una so erenza emisferica estesa, e le risposte in
decerebrazione con estensione-adduzione e pronazione
(intrarotazione) dell’arto superiore ed estensione dell’arto
inferiore, che rivelano una so erenza della porzione alta del
tronco encefalico. Occorre sottolineare il carattere errato della
equivalenza talvolta suggerita tra “decerebrazione” e impegno.
È vero che una risposta in decerebrazione sovente è indizio di
un impegno transtentoriale, ma essa può anche risultare da
una lesione primitiva del tronco encefalico o da
un’encefalopatia metabolica o tossica.
Esame degli occhi
Palpebre
In corso di coma le palpebre sono chiuse a causa del rilasciamento
del tono dell’elevatore della palpebra superiore e di un certo grado
di contrazione tonica dell’orbicolare. Un’occlusione incompleta può
testimoniare la presenza di una lesione del nervo facciale.
Si possono osservare diversi tipi di ammiccamento. Un
ammiccamento spontaneo indica un’attività funzionale residua
della reticolare del tronco encefalico, mentre la conservazione
dell’ammiccamento nocicettivo comporta un certo grado di attività
corticale. Taluni ammiccamenti ri essi consentono di esplorare la
via e erente (VII), il ponte in cui sono integrati e la via a erente:
ri esso cocleopalpebrale (via a erente: VIII); ri esso nasopalpebrale
(via a erente: V); ri esso corneale (via a erente: V), la cui risposta
completa comprende, oltre all’ammiccamento, un’elevazione
sincinetica del globo oculare che chiama in causa anche il III e le
connessioni tra nuclei del V e del III.
Pupille
Le modi cazioni pupillari che si osservano durante un coma
possono essere sistematizzate come segue.
• Una lesione del III determina una midriasi areattiva

omolaterale.
• Una so erenza delle formazioni simpatiche a livello
dell’ipotalamo tende a provocare una miosi con conservazione
del ri esso fotomotore, che è integrato a livello mesencefalico.
• Le lesioni del tegmento mesencefalico aboliscono il ri esso
fotomotore; le pupille possono essere di ampiezza intermedia
o in midriasi moderata; il loro diametro è determinato dalla
compromissione congiunta delle vie simpatiche e
parasimpatiche.
• Le lesioni estese del tegmento pontino determinano una miosi
serrata, puntiforme, per lesione delle vie simpatiche
discendenti, ma anche di vie ascendenti che inibiscono
normalmente il nucleo di Edinger-Westphal; il ri esso
ciliospinale (midriasi provocata attraverso una stimolazione
dolorosa applicata a livello del collo) permette di esplorare lo
stato funzionale di questa via ascendente.
• Nei coma metabolici o tossici, le pupille di regola sono piccole,
isocoriche e reattive. Il contrasto tra la conservazione dei
ri essi fotomotori e l’esistenza di segni di so erenza del tronco
encefalico quali risposte in decerebrazione costituisce un buon
segno in favore della natura non lesionale di un coma.
Tuttavia le pupille possono essere dilatate e sse in alcuni tipi
di intossicazione (anticolinergici, imipramina, composti
organofosforici, glutetimide) e nell’anossia cerebrale grave.
Il valore semeiologico delle modi cazioni pupillari nel decorso

di un coma costituisce una controindicazione all’utilizzazione di un
midriatico per l’esame del fondo oculare.
Motilità oculare estrinseca
Può essere valutata in base alla posizione e ai movimenti
spontanei degli occhi, e in base alla motilità oculare ri essa.
Posizione dei globi oculari
Una perdita del parallelismo nel piano orizzontale indica una

paralisi del III o del VI a seconda che l’occhio sia deviato in fuori o
in dentro. Una perdita del parallelismo nel piano verticale realizza
una deviazione obliqua (skew deviation) che può essere osservata in
caso di lesioni a vari livelli del tronco encefalico.
Deviazione coniugata degli occhi
Dal lato opposto a un’emiplegia indica una lesione omolaterale

alla deviazione, emisferica o comunque situata al di sopra del
ponte. Una deviazione coniugata dal lato dell’emiplegia indica una
lesione pontina controlaterale alla deviazione, benché
un’emorragia talamica possa anch’essa provocare una deviazione
coniugata dal lato opposto alla lesione. Un’emorragia talamica
può inoltre dare luogo a una deviazione degli occhi in basso e in
dentro.
Movimenti spontanei
I movimenti che portano gli occhi alternativamente da un lato

all’altro in maniera coniugata dimostrano l’integrità del ponte, del
VI, del fascicolo longitudinale mediale e del III. Inoltre la loro
esistenza indica l’organicità di un disturbo della vigilanza.
Il bobbing oculare, costituito dalla successione di uno
spostamento rapido degli occhi verso il basso, seguito dopo una
pausa da un ritorno lento verso l’alto, è quasi sempre indizio di
una lesione pontina estesa o di una compressione del ponte da
parte di un’emorragia cerebellare. In casi eccezionali può essere
osservato in un’encefalopatia metabolica. Gli opsocloni sono
movimenti oculari rapidi coniugati che si veri cano in successione
in tutte le direzioni in maniera anarchica. Perlopiù sono indice di
lesioni encefalitiche del tronco encefalico e del cervelletto.
Movimenti ri essi
Nei pazienti in coma lo studio della motilità oculare valuta

essenzialmente questi movimenti.
I ri essi oculocefalici si ricercano imponendo alla testa del
paziente movimenti passivi di rotazione, essione ed estensione.
Le a erenze provengono dai muscoli del collo e dell’apparato
vestibolare. Nei pazienti in coma questi movimenti ri essi sono
spesso liberati, dando origine al fenomeno degli “occhi di
bambola”.
I ri essi oculovestibolari si ottengono con irrigazione calorica
del condotto uditivo esterno, dopo essersi assicurati della sua
pervietà e dell’integrità della membrana timpanica. Per esaminare
la lateralità si irriga il condotto con acqua fredda, mantenendo il
capo esso di circa 30° al di sopra del piano orizzontale.
Normalmente si ottiene un nistagmo con la scossa rapida che batte
verso il lato opposto: la depressione del tronco encefalico che
sussiste nel paziente in coma abolisce la scossa rapida del
nistagmo; persiste solo la deviazione lenta coniugata verso il lato
stimolato.
La possibilità di ottenere una deviazione coniugata completa e
simmetrica indica l’integrità dei nuclei e dei nervi oculomotori,
delle connessioni tra detti nuclei e delle proiezioni di origine
vestibolare. In questo caso, in pratica, si può escludere un coma in
relazione a una lesione primitiva del tronco encefalico. Per contro,
risposte asimmetriche o non coniugate, che evochino in particolare
un’oftalmoplegia internucleare, sono in favore di un coma
lesionale, benché un tale tipo di risposta possa talvolta essere
osservato nei coma di origine tossica o metabolica.
Si ricorda che una deviazione forzata degli occhi verso il basso
provocata dalla stimolazione calorica è frequente nei coma da
intossicazione farmacologica.
Studio della respirazione

Sovente nei pazienti in coma la so erenza lesionale o metabolica
delle strutture centrali che controllano la respirazione è all’origine
di alterazioni respiratorie. L’osservazione di tali fenomeni deve
essere particolarmente attenta, in quanto le modi cazioni della
respirazione possono anche essere dovute a una reazione
siologica in risposta a uno stimolo (acidosi, ipossia) direttamente
connesso con la causa metabolica del coma.
• La respirazione periodica di Cheyne-Stokes indica una so erenza
diencefalica o mesencefalica superiore.
• L’iperventilazione neurogena centrale si osserva nelle lesioni del
tegmento mesencefalico inferiore e pontino superiore. La
misura del pH e dei gas nel sangue consente di di erenziarla
dall’iperventilazione compensatoria di un’acidosi metabolica e
dall’iperventilazione scatenata da un’ipossia (embolia
polmonare, broncopneumopatia acuta).
• La respirazione apneustica, caratterizzata da pause in
inspirazione e sovente anche in espirazione (Küssmaul), indica
una lesione pontina inferiore.
• La respirazione atassica, irregolare, anarchica, interrotta da
pause che talora si manifestano in salve, indica una so erenza
bulbare e può essere predittiva di un imminente arresto
respiratorio.
Nelle encefalopatie tossiche, in particolare da barbiturici,

l’arresto respiratorio può giungere rapidamente senza essere stato
preceduto da altri segni di lesione grave del tronco encefalico. È
pertanto essenziale essere sempre in grado di porre in atto una
respirazione assistita per questo tipo di pazienti.
Elettroencefalogramma
Nello stato di coma sono costanti anomalie di use
dell’elettroencefalogramma sotto forma di alterazione e successiva
scomparsa della reattività e di un rallentamento del ritmo alfa, poi
sostituito da attività delta. L’associazione a tali perturbazioni di
carattere di uso di anomalie focalizzate o per lo meno
lateralizzate su un emisfero orienta verso un coma di carattere
lesionale.
La maggior parte degli autori attribuisce attualmente
maggiore importanza ai criteri clinici rispetto a quelli
elettroencefalogra ci per apprezzare la profondità di un coma e
per seguirne l’evoluzione. Occorre tuttavia conoscere la de nizione
classica, dal punto di vista EEG, dei quattro stadi di coma.
• Stadio I: alfa rallentato, diminuito di ampiezza, frammisto ad

attività theta e a sequenze delta monomorfe; reattività spesso
esaltata rispetto alla norma.
• Stadio II: scomparsa dell’alfa, sostituito da attività delta,
persistenza di una certa reattività alle stimolazioni forti.
• Stadio III: il tracciato è invaso dall’attività delta; non sussiste
più alcuna reattività.
• Stadio IV: silenzio EEG completo. È fondamentale ricordare
che, sebbene un tracciato piatto sia condizione necessaria per
la diagnosi di morte cerebrale, non costituisce però condizione
su ciente, poiché non esclude la possibilità di un recupero in
alcune condizioni eziologiche (intossicazioni, ipotermia
profonda).
Debbono essere distinte alcune condizioni che assomigliano al
coma.
“Coma” psicogeno
Le condizioni nelle quali interviene, l’assenza di ogni segno

oggettivo e di anomalie EEG sono a favore di tale tipo di diagnosi,
che deve essere formulata con estrema prudenza. La diagnosi non
esclude un atteggiamento di sorveglianza, poiché un coma
simulato può diventare secondariamente un coma vero in un
paziente che abbia assunto farmaci sedativi.
Sindrome “locked-in”, o sindrome da dea erentazione motoria
Deve essere fondamentalmente distinta dal coma. La sua causa più
frequente è una trombosi del tronco della basilare che ha per
conseguenza un rammollimento bilaterale del ponte. A causa di
una tale lesione i pazienti presentano una quadriplegia, una
diplegia facciale e una paralisi labio-glosso-faringo-laringea, per
compromissione dei fasci piramidali e genicolati. Vi si aggiunge
abitualmente una paralisi della lateralità dello sguardo per
interessamento delle vie sopranucleari di origine corticale e della
sostanza reticolare pontina paramediana. Incapaci di parlare o di
muovere gli arti o la faccia, questi pazienti spesso vengono
ricoverati con la diagnosi di coma, e talvolta di coma profondo se
le stimolazioni dolorose provocano risposte in decerebrazione. In
e etti, un esame più attento dimostra che questi pazienti sono
vigili e coscienti. Per accorgersene bisogna esplorare i soli
movimenti volontari che restano loro possibili: apertura degli
occhi, assicurata dall’elevatore della palpebra superiore, e
movimenti verticali dei globi oculari. In tale maniera si può
stabilire un codice e parlare con il paziente. La preservazione della
coscienza, in tali casi, si spiega con l’integrità degli emisferi
cerebrali e della parte rostrale mesodiencefalica della formazione
reticolare attivatrice ascendente, che assicura la veglia corticale.
Mutismo acinetico
È una sindrome de nita dai seguenti elementi.
• Si tratta di soggetti che non parlano e non si muovono senza

che ciò sia dovuto a una lesione delle vie motorie, come nella
sindrome locked-in. L’acinesia di questi malati si manifesta
attraverso l’assenza di movimenti spontanei e su ordine.
• Questa assenza della parola e della motilità a livello degli arti
contrasta con la presenza di alcuni segni di vigilanza: in e etti
questi pazienti aprono gli occhi spontaneamente o dopo
stimolazione, presentano movimenti coniugati degli occhi e
sembra talvolta che seguano uno stimolo visivo; generalmente
presentano il ri esso di ammiccamento alla minaccia.
• Malgrado questo aspetto di vigilanza, in tali soggetti è
impossibile porre in evidenza i segni di un’attività cosciente.
Anche utilizzando la motilità oculare, che è conservata, è
impossibile stabilire un codice.
Così de nito, il mutismo acinetico è stato descritto in rapporto

a lesioni varie. Nondimeno, i casi più paradigmatici si riscontrano
in due condizioni:
• nelle lesioni frontali bilaterali, in particolare nei

rammollimenti bilaterali della cerebrale anteriore che
interessano i due cingoli;
• nelle lesioni che danno origine a un idrocefalo acuto. In questo
caso, come nel precedente, è probabile che il fattore
determinante sia la ripercussione sulle attività del lobo
frontale.
Profondità del coma

Scala del coma di Glasgow
Questa scala è la più utilizzata e si basa su tre tipi di risposte, per
ognuna delle quali viene tenuta in considerazione la migliore
risposta ottenibile. Il suo interesse risiede nella semplicità di
applicazione, con buone correlazioni nei punteggi ottenuti da
osservatori di erenti (Tab. 5.1).
Tabella 5.1 Scala del coma di Glasgow

Evoluzione
I limiti dell’evoluzione di un coma sono variabili: recupero totale,
che può essere rapido (commozione cerebrale benigna) o lento
(intossicazione grave da barbiturici); persistenza di sequele
neurologiche (situazione tipica del coma lesionale); evoluzione
fatale che deriva da una complicanza o da so erenza bulbare che
porta a collasso cardiovascolare. Due aspetti evolutivi meritano di
essere sottolineati: la morte cerebrale e lo stato vegetativo.
Morte cerebrale
La morte cerebrale è uno stato caratterizzato sul piano anatomico
da lesioni irreversibili dell’insieme delle strutture cerebrali e sul
piano evolutivo dall’impossibilità di sopravvivenza somatica. Per
quante siano le misure di rianimazione messe in atto, l’arresto
cardiaco sopravviene nel lasso di tempo di qualche giorno o
qualche settimana. In pratica la morte cerebrale va di pari passo
con l’arresto della perfusione del cervello, il cui fattore
determinante è l’ipertensione endocranica acuta risultante da
un’emorragia intracranica massiva o da un edema cerebrale
severo.
Indipendentemente dall’eziologia, l’aspetto del cervello di
questi pazienti è variabile, in funzione del tempo trascorso tra il
sopraggiungere della morte cerebrale e l’arresto cardiaco che
de nisce la “morte somatica”. In tutti i casi le lesioni interessano
in maniera di usa gli emisferi cerebrali e il tronco. Quando
l’arresto cardiaco insorge rapidamente, il carattere esteso delle
lesioni può non essere visibile che all’esame istopatologico. Per
contro, quando la sopravvivenza somatica è stata su cientemente
lunga, l’aspetto è quello di un cervello in autolisi, liquefatto.
In ragione del carattere illusorio e necessariamente limitato
della sopravvivenza somatica di questi pazienti sussiste la necessità
di formulare il più rapidamente possibile la diagnosi di morte
cerebrale per non prolungare inutilmente la rianimazione. In
particolare, quando si decide per un prelievo di organo, è
indispensabile che esso venga eseguito prima che l’insu cienza
cardiocircolatoria terminale causi lesioni viscerali irreversibili.
In senso lato si è d’accordo nell’ammettere che vi è morte
cerebrale quando ogni segno di funzionamento degli emisferi e del
tronco encefalico manca in maniera persistente e quando è certo
che questa abolizione della funzione cerebrale è di origine
lesionale e non tossica o metabolica. (Le legislazioni dei diversi
Paesi descrivono in modo dettagliato i criteri e le modalità di
accertamento per la morte cerebrale. A questo riguardo, per
quanto concerne la legislazione italiana si rimanda al D.M.
11/4/2008, N° 136; N.d.C.)
Stato vegetativo
Nello stato vegetativo la coscienza è abolita, mentre persistono
capacità di veglia. È compatibile con la presenza di respirazione
spontanea e di altre attività del tronco encefalico: ri essi corneali,
oculovestibolari, fotomotori, cicli di sonno-veglia. Peraltro, non
interviene alcun recupero nel campo della percettività e non si
osservano risposte appropriate agli stimoli dolorosi.
Lo stato vegetativo può essere transitorio, segnando una
tappa fra il coma e il ritorno alla coscienza. Può anche essere
persistente ovvero permanente in relazione a lesioni estese degli
emisferi cerebrali che rispettano la formazione reticolare del
tronco encefalico. A seconda dei casi le lesioni predominano nella
sostanza bianca subcorticale (lesioni traumatiche), nella corteccia
cerebrale e nel talamo (lesioni ipossico-ischemiche) o nei territori
spartiacque (ipotensione severa).
La probabilità di un recupero della coscienza è molto scarsa
(meno dell’1% dopo 12 mesi se lo stato vegetativo è di origine
traumatica o dopo 3 mesi se l’origine è non traumatica).
L’utilità del mantenere in vita a lungo questi pazienti in stato
vegetativo persistente è oggetto di pareri controversi, ma non è
opportuno confondere questo problema con quello della morte
cerebrale.
L’a ermazione secondo cui la coscienza è completamente
abolita nel paziente in stato vegetativo è in parte arbitraria. Per
de nizione lo stato vegetativo va distinto dallo “stato di coscienza
minima” in cui è possibile osservare alcune risposte appropriate.
Eziologia
Dal punto di vista siopatologico è possibile distinguere due
principali categorie di coma secondo il meccanismo: da lesione
focale o da so erenza cerebrale di usa.
Stati di coma secondari a una lesione focale

In questo caso il coma ha il signi cato di una so erenza primitiva
o secondaria della formazione reticolare attivatrice ascendente del
tronco encefalico. La lesione in causa può risiedere al di sotto o al
di sopra del tentorio del cervelletto.
Lesioni focali sottotentoriali
Il coma deriva dall’e etto diretto della lesione sulla formazione
reticolare attivatrice ascendente. Può trattarsi di lesioni che
distruggono detta formazione (infarto o emorragia del tegmento
pontomesencefalico) o che la comprimono (emorragia o infarto
edematoso del cervelletto).
Lesioni focali sopratentoriali
In questo caso il coma deriva da un risentimento secondario sulla
parte alta del tronco encefalico. Ri ette il carattere espansivo della
lesione e l’esistenza di una compressione mesodiencefalica. Questa
spiegazione è valida per le lesioni chiaramente espansive: ematomi
intracranici, ascesso cerebrale, tumore cerebrale. Rende ragione
anche dei disturbi della vigilanza che possono sopravvenire
durante i primi giorni dell’evoluzione di un infarto emisferico,
essendo in tal caso l’edema il fattore responsabile. In tutti questi
casi è essenziale comprendere che la comparsa di un disturbo della
vigilanza corrisponde all’inizio a un processo di impegno
emisferico al di sotto del tentorio del cervelletto che può condurre
al veri carsi di lesioni emorragiche terminali del tegmento
pontomesencefalico.
Questi impegni transtentoriali sono di due tipi.
Impegno centrale
Le strutture diencefaliche e mesencefaliche sono spinte verso il

basso e posteriormente. L’evoluzione realizza la sequenza della
sindrome di “deterioramento rostrocaudale” in più stadi.
• Stadio diencefalico: risposte motorie appropriate o in essione,
talora in estensione dal lato opposto della lesione; pupille
piccole (1-3 mm), reagenti alla luce mono- o bilateralmente;
movimenti erranti degli occhi; conservazione dei ri essi
oculocefalici o oculovestibolari; respirazione irregolare o ritmo
di Cheyne-Stokes.
• Stadio mesencefalico: risposte motorie in estensione; pupille in
posizione intermedia (3-5 mm), areattive; ri essi oculocefalici
e oculovestibolari di cili da evocare e spesso non coniugati;
ritmo di Cheyne-Stokes o iperventilazione; questo stadio indica
rapidamente il limite delle possibilità di recupero, almeno
nell’adulto.
• Stadio pontino: risposte motorie in estensione agli arti superiori,
talvolta in essione agli arti inferiori, o areattività con
accidità; pupille in posizione mediana, areattive; ri essi
oculocefalici e oculovestibolari aboliti; respirazione rapida,
super ciale, talvolta apneustica.
• Stadio bulbare: respirazione irregolare, poi arresto, tendenza al
collasso malgrado la respirazione assistita; midriasi che si
sviluppa in parallelo all’anossia.
Impegno temporale
Corrisponde all’insinuarsi delle formazioni temporali interne,

ippocampali, tra il bordo libero del tentorio del cervelletto e il
mesencefalo. La midriasi unilaterale areattiva è il segno più precoce,
che precede per no i disturbi della vigilanza. In seguito
l’evoluzione verso lo stadio mesencefalico e la costituzione di
lesioni irreversibili del tronco encefalico può essere assai rapida.
Stati di coma derivanti da una so erenza cerebrale di usa

Coma traumatici
Per la maggior parte sono la conseguenza di una commozione
cerebrale più o meno grave, associata o meno a focolai di
contusione cerebrale. I casi che dipendono da una compressione
cerebrale acuta per la presenza di un ematoma, che deve essere
tassativamente svuotato, possono essere riconosciuti attraverso
l’esame TAC.
Coma anossici
Anche se il cervello rappresenta soltanto il 2% del peso del corpo,
il suo consumo di ossigeno è compreso tra il 15 e il 20% di quello
di tutto l’organismo a riposo. L’intensità del metabolismo cerebrale
testimoniata da questi numeri spiega la particolare vulnerabilità
del cervello all’anossia.
L’anossia cerebrale è osservata in condizioni a eziologia
diversa. L’anossia ischemica origina da un disturbo circolatorio
derivante da un arresto cardiaco o da un collasso. Nell’anossia
anossica la quantità di ossigeno assorbita dal sangue è insu ciente
a causa di un impoverimento di ossigeno nell’aria inspirata
(altitudine, incidente in anestesia) o di un’a ezione polmonare.
L’anossia anemica risulta da una diminuzione della capacità di
trasporto dell’ossigeno attraverso il sangue in seguito a una grave
anemia o una modi ca dell’emoglobina che la rende inappropriata
a trasportare l’ossigeno (intossicazione da ossido di carbonio).
Le conseguenze di un’anossia cerebrale sono in funzione della
sua intensità e durata. Un’anossia cerebrale acuta come quella
provocata da un arresto cardiaco porta al coma in pochi secondi e
provoca lesioni cerebrali irreversibili se dura più di qualche
minuto.
Le conseguenze di un’anossia cerebrale possono durare a
lungo dopo la correzione dell’anossia e sono possibili tutti gli stadi
intermedi fra il recupero completo e la morte cerebrale passando
dallo stato vegetativo.
Intossicazione da ossido di carbonio
L’intossicazione da ossido di carbonio mostra bene le conseguenze

variabili dell’anossia cerebrale. Oltre al coma da ossido di carbonio
a evoluzione mortale oppure, al contrario, con risoluzione
completa, ce ne sono altri in cui persistono sequele (attività
intellettuale debilitata, segni extrapiramidali) in relazione a lesioni
laminari corticali che predominano nel corno di Ammone e a
lesioni da necrosi anossica del pallido.
Encefalopatia postanossica
In un coma provocato da ossido di carbonio a evoluzione

favorevole, talvolta si osserva la comparsa, dopo un intervallo di
una o due settimane, di uno stato confusionale e disturbi della
vigilanza. Questa encefalopatia postanossica, detta anche
postintervallare, può evolvere verso la risoluzione o la morte: in
questo caso si individuano lesioni demielinizzanti della sostanza
bianca degli emisferi cerebrali (mielinopatia di Grinker).
Coma ipoglicemico
Il coma ipoglicemico comporta abbondante sudorazione, un segno
di Babinski bilaterale, un’ipotermia e talvolta accessi di
decerebrazione.
Nella pratica, di fronte a un coma inspiegabile, è opportuno
pensare sistematicamente all’ipoglicemia e somministrare glucosio
ipertonico per via endovenosa subito dopo un prelievo di sangue
senza attendere i risultati della glicemia (in tal caso è opportuno
associare alla somministrazione di glucosio la supplementazione di
tiamina, al ne di evitare il rischio di precipitare un’encefalopatia
di Wernicke; N.d.C.).
Emorragie subaracnoidee
Sono causa di coma nelle forme gravi. La presenza di sangue nello
spazio subaracnoideo può essere evidenziata con l’esame TAC.
Questo esame consente inoltre di rilevare un ematoma
intracerebrale associato che potrebbe essere necessario evacuare
chirurgicamente.
Cause infettive e parassitarie
Uno stato febbrile orienta verso una meningite o una encefalite e
impone la puntura lombare. Tuttavia, se sussiste la possibilità di
un ascesso cerebrale, la puntura lombare è controindicata; l’esame
di prima intenzione deve essere un imaging cerebrale.
Si deve sistematicamente considerare l’eventualità di una
malaria cerebrale se si ha notizia di un soggiorno recente in una
zona di endemia.
Cause tossiche
Davanti a ogni coma non giusti cabile si deve pensare a
un’eziologia tossica. Orientata dall’anamnesi, la diagnosi deve
essere confermata dalla messa in evidenza del tossico nelle urine o
nel sangue.
L’intossicazione da barbiturici in seguito a un tentativo di
suicidio resta una causa assai frequente di coma. Possono anche
essere in causa, isolatamente o in associazione, gli antidepressivi
triciclici, i neurolettici, le benzodiazepine o il meprobamato.
La diagnosi di coma alcolico non può essere posta che in caso
di alcolemia assai elevata, e non esclude la ricerca di una causa
associata. Può trattarsi di un coma grave, con depressione dei
centri respiratori e circolatori che necessita di una rianimazione
intensiva. In questi pazienti è bene monitorare la glicemia a causa
dell’esistenza di ipoglicemie gravi indotte dall’alcol.
Nel coma da intossicazione da narcotici le pupille sono
puntiformi. Lo stato respiratorio e circolatorio può essere
migliorato dalla somministrazione di naloxone. L’inalazione o
iniezione endovenosa di eroina o cocaina può essere causa di una
leucoencefalopatia a evoluzione rapida, spesso fatale.
L’intossicazione da atropinici genera uno stato confuso-onirico
che, nelle forme gravi, evolve verso un coma con pupille sse e
dilatate.
Inoltre esistono molteplici prodotti a uso industriale, agricolo
o domestico che possono essere implicati. La raccolta anamnestica
deve essere particolarmente orientata nei confronti di sostanze
quali i solventi, le colle, i detergenti, gli antigelo e gli insetticidi.
Disturbi della regolazione termica
Le variazioni di temperatura corporea, se estreme, provocano
segni di so erenza cerebrale che possono addirittura arrivare no
al coma.
Ipotermia
Il quadro delle gravi ipotermie include un coma profondo. Oltre
all’esposizione al freddo, unico fattore in causa nelle ipotermie
puramente accidentali, altri fattori quali un’intossicazione alcolica
o farmacologica (barbiturici, neurolettici) possono avere un ruolo
importante nella misura in cui inibiscono i centri termoregolatori.
La termoregolazione, più precaria nell’anziano, lo rende
particolarmente vulnerabile a un’ipotermia accidentale. È
importante sottolineare che uno stato di apparente morte cerebrale
può essere completamente reversibile se in relazione con
un’ipotermia. La sospensione della rianimazione può essere
prevista solo dopo che è stato ottenuto il riscaldamento.
Ipertermia
Il “colpo di calore” è un’importante causa di coma. In assenza di
una terapia rapida basata sul ra reddamento e la reidratazione,
può evolvere verso la morte o il danno neurologico permanente.
Sul piano eziologico è opportuno distinguere fra il colpo di calore
dovuto a una temperatura ambiente molto elevata, che compare in
soggetti la cui termoregolazione è labile (anziano, terapia
neurolettica), e l’ipertermia maligna da sforzo provocata da
un’attività muscolare eccessiva (attività sportiva, esercitazione
militare).
Encefalopatie metaboliche
Il coma è generalmente progressivo, preceduto da una fase di
confusione. La sindrome neurologica è caratterizzata dallo stato
delle pupille, piccole e reattive, e dall’assenza di segni di
localizzazione, benché talvolta vi siano eccezioni. Le alterazioni
motorie non focali sono frequenti: ipertonia opposizionistica,
grasping bilaterale, asterixis, mioclonie. Le anomalie EEG sono
di use. Queste encefalopatie saranno trattate insieme alla
confusione mentale (Cap. 19), di cui rappresentano una delle
cause più importanti.
Bibliogra a
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1REM: Rapid Eyes Movements.

Capitolo 6
Neuropsicologia
La neuropsicologia ha per argomento le funzioni cognitive nei loro

rapporti con le strutture cerebrali. Della neurologia conserva il
riferimento costante alla lesione o alla disorganizzazione
siologica responsabile dei disturbi osservati. La descrizione
dell’afasia, dell’aprassia e delle agnosie ha dimostrato la
dominanza emisferica e la specializzazione di alcune regioni della
corteccia per le forme più elaborate dell’attività cognitiva.
Tuttavia, al di là dell’importanza strategica di alcune regioni, il
linguaggio, l’attività gestuale, la conoscenza del proprio corpo e
quella del mondo esterno impegnano il cervello nella sua totalità.
Il metodo anatomoclinico ha permesso progressi decisivi
nell’ambito della neuropsicologia. In particolare, un ruolo
fondamentale è rivestito dalle attuali tecniche di imaging e di
studio funzionale del cervello: RMN, SPECT, PET e RMN
funzionale.
Cervello limbico, emozioni e comportamento
La corteccia limbica forma, sulla faccia interna dell’emisfero, un

anello costituito dalla circonvoluzione del cingolo e dalla
formazione ippocampale. A questa sono connesse anche l’amigdala
e la regione settale.
In stretta relazione con l’ipotalamo e la vicina corteccia
orbitofrontale, temporale mesiale e insulare, il sistema limbico ha
una funzione fondamentale nella genesi delle emozioni e nel
controllo dei comportamenti motivati necessari alla sopravvivenza
della specie: fuga, attacco, comportamenti alimentari, sessuali e
sociali.
L’implicazione di questo sistema nelle crisi epilettiche focali
complesse può essere all’origine di comportamenti di paura, ansia
e, talvolta, aggressività.
La sindrome di Klüver-Bucy, inizialmente descritta nella
scimmia successivamente a una lobectomia temporale bilaterale
che interessava in particolare l’ippocampo e il nucleo
dell’amigdala, può essere osservata in patologia in relazione a
lesioni bilaterali di tali strutture (encefaliti limbiche, in particolare
erpetiche). Si manifesta con eccessiva tranquillità e perdita delle
reazioni a ettive e può essere associata a comportamenti
alimentari e sessuali aberranti. Le interrelazioni esistenti fra
questo sistema e la neocorteccia consentono gli adattamenti legati
all’esperienza e all’educazione, quali la capacità di percepire le
emozioni e le intenzioni altrui a partire dalle espressioni del viso e
dalla gestualità o l’accesso alla componente emotiva del
linguaggio.
Neocorteccia e funzioni cognitive
L’area somestesica situata posteriormente al solco di Rolando,

l’area uditiva sulla faccia superiore del lobo temporale
(circonvoluzione di Heschl) e l’area visiva situata nella faccia
interna del lobo occipitale (scissura calcarina) ricevono le
informazioni dopo che sono state integrate e modulate nei nuclei
speci ci del talamo (Fig. 6.1). Queste informazioni sono elaborate
nella corteccia associativa unimodale adiacente e poi ritrasmesse
verso le aree associative polimodali dove acquisiscono il loro
signi cato e dove si costituiscono le tracce mnesiche.
Figura 6.1 Rappresentazione schematica delle principali aree cerebrali (puntinato:
motorie; in grigio: sensitivo-sensoriali; a righe: associative).
(Da: Le Gros Clark e Durward, 1956.)
Il lobo parietale interviene in modo predominante negli
aspetti legati alla conoscenza del corpo, alla ricostruzione dei dati
spaziali e al controllo delle attività gestuali. Il lobo occipitale e il
suo prolungamento temporale inferiore sono specializzati nella
conoscenza visiva. Il lobo temporale è dedicato alle informazioni
uditive e alle attività del linguaggio.
La corteccia frontale, situata anteriormente alla corteccia
motoria, è particolarmente sviluppata nell’uomo. È provvista di
a erenze talamiche dai nuclei ventrale anteriore e dorsomediale,
ed è anche in correlazione con il sistema limbico e con le aree
associative postrolandiche. Il lobo frontale esercita un controllo
sulle condotte istintive o stimolo-dipendenti. È il supporto
dell’attenzione selettiva, dell’organizzazione della memoria e delle
capacità di programmazione (funzioni esecutive). Il lobo frontale
fornisce al cervello umano il dispositivo per superare il momento
reale e accedere al dominio dell’intelligenza creativa.
Lateralizzazione funzionale e ruolo del corpo calloso
L’emisfero sinistro del soggetto destrimano interviene in maniera

preponderante nel linguaggio e nel controllo dell’attività gestuale
nalizzata. Al contrario, l’emisfero destro sarebbe privilegiato per
l’elaborazione dei dati visuospaziali, le attività musicali, il
riconoscimento dei volti (Fig. 6.2).
Figura 6.2 Localizzazioni cerebrali.
(Da: Sperry et al., 1969.)
Lo studio e ettuato su pazienti che avevano subito una sezione

del corpo calloso per il trattamento dell’epilessia ha confermato i
dati sperimentali e ha dimostrato l’importanza delle commessure
interemisferiche per il trasferimento delle informazioni fra i due
emisferi.
In assenza del controllo visivo, il soggetto non può scegliere in
un insieme un oggetto identico a quello posto nell’altra mano. La
lateralizzazione del linguaggio nell’uomo ampli ca le conseguenze
della sezione del corpo calloso. Un oggetto posto nella mano
sinistra o percepito nel campo visivo sinistro non può essere
denominato, benché sia stato identi cato, dal momento che può
venire scelto in mezzo ad altri dalla mano sinistra. I dispositivi
dell’emisfero destro sono dunque capaci di identi care gli oggetti,
di classi carli secondo la loro forma, di raggrupparli in funzione
del loro uso, ma tutte queste operazioni si svolgono senza che il
nome dell’oggetto o la parola scritta possano essere pronunciati
oralmente.
Le nozioni di specializzazione emisferica e di dominanza non
devono fare dimenticare che nel cervello normale i due emisferi
cerebrali partecipano congiuntamente alla percezione e all’azione.
I meccanismi che a ogni istante stanno alla base dell’attivazione
dell’uno o dell’altro emisfero intervengono in maniera
determinante nello svolgimento normale e patologico delle attività
cognitive.
Genesi del linguaggio
Nell’assumere diversi comportamenti istintivi gli animali utilizzano

la vocalizzazione come segnale. Un primo livello di organizzazione
è costituito dalla sostanza reticolare peduncolare.
Nei primati la vocalizzazione si di erenzia e un secondo livello
di organizzazione si sviluppa nella faccia interna del lobo frontale,
nella regione dell’area motoria supplementare. Questa primitiva
organizzazione è essenzialmente conservata nell’uomo: da lesioni
della calotta peduncolare o da lesioni bilaterali dell’area motoria
supplementare può conseguire uno stato di mutismo. Inoltre, una
stimolazione di quest’ultima regione produce una vocalizzazione
iterativa. Unicamente nell’uomo, una regione specializzata della
convessità della corteccia frontale, situata al piede della
circonvoluzione frontale ascendente, assume il controllo della
vocalizzazione.
Parallelamente a questi stadi di vocalizzazione si sviluppa la
capacità di percepire il messaggio. L’animale reagisce in maniera
selettiva al segnale emesso dai suoi simili. Anche a livello del
tronco encefalico esistono relazioni tra strutture di emissione e
strutture di ricezione: l’animale di erenzia il proprio grido da
quello emesso da un altro. D’altro canto, il registro è limitato e
geneticamente determinato.
La capacità di riprodurre su imitazione il messaggio percepito
rappresenta la tappa decisiva per lo sviluppo del linguaggio. Nel
neonato, il pianto è un primo modo di comunicare tra la madre e il
bambino. Nel medesimo momento in cui compare il sorriso
“relazionale” il pianto cede il posto al balbettio, che consiste in un
primo scambio di suoni indi erenziati tra madre e bambino. All’età
di 6 mesi compare la lallazione. Attività ludica alla quale il
bambino si dedica anche quando è solo, la lallazione è una tappa
universale, un esercizio che precede le espressioni del linguaggio.
Verso l’età di 9 mesi scompare bruscamente per lasciare il posto
all’imitazione dei suoni prodotti dall’adulto. Questa tappa decisiva
corrisponde al momento di inizio del processo di mielinizzazione
della via che unisce, a livello corticale, la zona uditiva di Heschl
all’area motoria di Broca.
Fin dalle origini, il linguaggio dell’uomo conserva la sua
radice nell’a ettività e la sua fondamentale qualità relazionale.
Tuttavia la capacità di ripetizione immediata e poi di ripetizione
di erita dà al linguaggio la sua vera dimensione. In quanto nuovo
sistema di segnali, è lo strumento naturale della simbolizzazione. Lo
schema audiofonatorio diventa il simbolo dell’oggetto o dell’azione
al quale è stato associato. Ben presto, la frase rappresenta in
maniera distinta il soggetto, l’azione e l’oggetto. L’uso categoriale
dei simboli verbali generalizza il loro contenuto semantico: essi
non designano più un oggetto determinato, bensì un insieme di
oggetti dotati di caratteristiche simili. Da questo momento il
linguaggio evoca un oggetto o, in sua assenza, un’azione, formula
delle relazioni e le generalizza.
A ogni tappa di questo sviluppo, il linguaggio va incontro alla
lingua, realtà comune che da lungo tempo ha acquisito un’esistenza
autonoma rispetto a coloro che la parlano. La lingua è un codice le
cui unità di erenziate sono i fonemi: essi corrispondono all’insieme
di suoni elementari che l’apparato fonatorio dell’uomo è in grado
di produrre. Tra questi fonemi ogni lingua opera una selezione. Le
parole sono composte da uno o più fonemi. Essi sono l’unità
espressiva del codice, ma il loro contenuto semantico non è rigido:
il senso della parola varia considerevolmente secondo il contesto.
Questo fatto porta a riconoscere il valore semantico della frase:
associando le parole tra loro secondo le regole grammaticali, la
frase rispetta alcune leggi fondamentali che implicano l’esistenza
di strutture comuni alle diverse lingue.
L’uso del codice permette all’uomo di esprimere ciò che prova,
di dare un nome agli oggetti, di de nire le relazioni che constata,
di descrivere l’azione che osserva. Nello stesso tempo il linguaggio
rappresenta l’oggetto, l’azione e la relazione, al di là del momento
in cui sono percepiti. Inoltre, dando all’uomo la possibilità di porsi
nella propria storia, il linguaggio gli permette di passare dalla
coscienza dell’istante alla coscienza di sé. In ne il linguaggio
conferisce alla relazione interumana una nuova dimensione: in
quanto depositario della cultura, il linguaggio rende ogni uomo
erede del capitale elaborato dalle generazioni anteriori.
Linguaggio e cervello
Gli apparati corticali del linguaggio sono organizzati nell’emisfero

dominante attorno a due poli, anteriore e posteriore (Figg. 6.3
e 6.4):
Figura 6.3 Aree anatomiche del linguaggio.
(Da: Geschwind, 1970.)
Figura 6.4 La faccia esterna del lobo temporale è reclinata e mette in mostra la faccia
superiore.
(Da: Geschwind, 1970.)
Polo posteriore recettivo

Per il linguaggio orale, la recezione primaria è ottenuta grazie alla
circonvoluzione di Heschl, situata sul planum temporale, e alla
corteccia associativa adiacente, in cui il messaggio viene
decodi cato in base ai fonemi che lo compongono. Viene quindi
elaborato dalla corteccia associativa delle circonvoluzioni
temporali superiori, che si prolungano verso la corteccia
polimodale dell’area di Wernicke nella giunzione
temporoparietale, dove acquisisce il suo signi cato. Per il
linguaggio scritto, la ricezione primaria è garantita dalla scissura
calcarina; il messaggio è quindi elaborato dalla corteccia visiva
associativa e dalla corteccia polimodale del giro angolare contigua
all’area di Wernicke.
Polo anteriore espressivo

Per il linguaggio orale, esso è rappresentato dall’area di Broca
(parte posteriore della terza circonvoluzione frontale) e dalla
corteccia associativa adiacente. Si tratta del livello più elevato dei
meccanismi che determinano il controllo fonetico dell’espressione.
Il controllo del gra smo dipende dall’area grafemica di Exner,
nella parte posteriore del giro frontale medio.
Queste aree appartengono al lobo frontale che, con l’area
motoria supplementare, sottende all’attività produttiva verbale e si
oppone alle perseverazioni fonemiche o verbali e alle variazioni e
imprecisioni semantiche, al ne di assicurare la coerenza del
discorso e la fedeltà all’intenzione.
Regolazione del linguaggio

Tra il sistema posteriore, percettivo, che gestisce la decodi cazione
del messaggio, e il sistema anteriore, espressivo, rivolto alla
strategia della comunicazione, le relazioni sono incessanti. Il
modello interno che serve da piano allo svolgimento fonemico,
verbale e sintattico della frase in corso, come il linguaggio
interiore che dà forma al pensiero, non appartengono
esclusivamente all’espressione o alla percezione (pensiero senza
linguaggio).
I dispositivi che controllano l’aggiustamento reciproco degli
aspetti intenzionali e attentivi del linguaggio vedono attivate le
vie di associazione che uniscono fra loro le diverse regioni della
corteccia. Essi fanno intervenire anche le strutture sottocorticali:
numerosi dati clinici e sperimentali hanno dimostrato il ruolo dei
nuclei della base (nucleo caudato, putamen e talamo) nel
funzionamento del linguaggio.
Dominanza emisferica
I due emisferi cerebrali non partecipano in eguale misura alla

gestione del linguaggio. Si riscontra una dominanza dell’emisfero
sinistro per il linguaggio, che è geneticamente programmata come la
preferenza manuale. Essa si manifesta dalla nascita con una
super cie più estesa del planum temporale sinistro. L’osservazione
di soggetti che hanno subito una sezione del corpo calloso dimostra
che l’emisfero destro non è sprovvisto di capacità linguistiche: esso
comprende le parole e le frasi brevi e decifra il linguaggio scritto.
Viceversa non dispone che di una debolissima capacità di
ritenzione del messaggio uditivo e soprattutto non ha accesso alla
facoltà espressiva. Un fatto è certo: l’emisfero destro,
geneticamente inferiore in questo campo, è in grado di assicurare
lo sviluppo del linguaggio in caso di lesione dell’emisfero sinistro
prima dell’età di 5 anni. Dopo questa età, la lateralizzazione
assume un carattere irreversibile. Non cesserà mai di accentuarsi
nel corso dell’esistenza: per una medesima lesione dell’emisfero
sinistro, la gravità dell’afasia si accresce con l’età dei pazienti.
Il processo dinamico che, nel corso degli anni, consolida la
lateralizzazione potrebbe intervenire anche nel regolare in ogni
istante l’attivazione degli emisferi cerebrali. L’imaging funzionale
mostra che i messaggi linguistici e l’intenzione di esprimersi
attivano in maniera selettiva l’emisfero sinistro. Questo risveglio
speci co di un emisfero sotto l’in uenza dell’attenzione e
dell’intenzione si basa su un circuito attivatore che coinvolge i
nuclei della base e il talamo.
In questo gioco di attivazione relativa dell’uno e dell’altro
emisfero c’è spazio per una partecipazione dell’emisfero destro. Il
canto, l’enunciazione di serie automatiche, l’espressione di formule
di cortesia e di “tic linguistici” corrispondono a momenti nei quali
gli aspetti attentivi e intenzionali della comunicazione si
confondono. L’attivazione selettiva dell’emisfero sinistro non si
produce e l’emisfero destro accede all’espressione. È legittimo porsi
il problema dell’estensione di una simile partecipazione nel
linguaggio normale. Certe osservazioni sembrano indicare che gli
aspetti “modalizzatori” del discorso, come gli avverbi, le locuzioni
che esprimono una riserva o un’accentuazione, potrebbero
costituire una specie di commento, espressione di un dialogo tra i
due emisferi.
Afasia
L’afasia è un disturbo che interessa, in maniera selettiva, la

funzione del linguaggio. Questa de nizione esclude i disturbi del
linguaggio risultanti da una disorganizzazione globale del
funzionamento cerebrale (confusione mentale, demenza) ed
esclude anche le di coltà di comunicazione che risultano da
un’alterazione degli strumenti sensoriali (cecità, sordità) o dei
dispositivi motori (disartria, disfonia) che intervengono
normalmente nella percezione o nell’espressione di messaggi
linguistici. Così de nita, l’afasia risulta da una lesione
dell’emisfero sinistro nella quasi totalità dei destrimani e nei tre
quarti dei mancini.
In linea generale la semeiologia di un’afasia dipende dalla
sede e dall’estensione della lesione, mentre le capacità di recupero
sono una funzione della plasticità cerebrale, che dipende dall’età
del paziente e dalle modalità della sua lateralizzazione. La nuova
modalità di comprensione ed espressione che de nisce il
linguaggio dell’afasia è il risultato del funzionamento dell’emisfero
sinistro privo di un ingranaggio essenziale e della mobilitazione
delle capacità linguistiche dell’emisfero destro.
Semeiologia dell’afasia
È opportuno analizzare in modo speci co la produzione orale, la
produzione scritta, la comprensione del linguaggio parlato e del
linguaggio scritto (Tab. 6.1).
Tabella 6.1 Esame di un afasico

Espressione orale
Il discorso
Il modo in cui si svolge il discorso permette di distinguere le afasie
non uenti, in cui l’espressione verbale è ridotta, da quelle uenti,
in cui tale espressione è conservata, e permette di giudicare il
contenuto e valutare se esiste o meno un agrammatismo.
Le parole
Alterazioni fonetiche
Impediscono la realizzazione motoria dei fonemi. I de cit
articolatori di natura afasica (anartria) hanno di solito una
componente paretica (indebolimento) e una componente
disprassica.
Quest’ultima può essere associata a un’impossibilità di
compiere volontariamente movimenti precisi della lingua o delle
labbra (aprassia buccofacciale). La conseguenza di questi de cit è
una degradazione dei contrasti fonetici (sindrome di
disintegrazione fonetica). La variabilità e la complessità dei
disturbi articolatori di natura afasica li distingue dalle disartrie, i
cui caratteri sono stabili e uniformi.
Disturbi del livello fonemico

Concernono la concatenazione dei fonemi per comporre una
parola. In assenza di disturbi dell’articolazione, l’espressione di
una parola può essere anormale perché un fonema può essere
omesso, aggiunto o spostato. Esempi di parafasie fonemiche sono:
“colomotiva” per “locomotiva”, “casta da tellere” per “cassetta da
lettere”. Talvolta l’anarchia del concatenamento dei fonemi è tale
che la parola non si riconosce più e appare come un neologismo:
ad esempio “telemarchia” per “Cecoslovacchia”.
Disturbi del livello semantico

Sono correlati alla scelta delle parole. La parola attesa può essere
sostituita da un’altra: ciò costituisce una parafasia verbale. La
parola pronunciata può avere una relazione morfologica con la
parola attesa (bottone per bullone) o essere compresa nello stesso
campo semantico: ad esempio, sedia per tavolo. Talvolta la
parafasia si spiega come un fenomeno di perseverazione di una
parola o di un’idea presente in uno stadio anteriore della
conversazione.
Mancanza di una parola

Nelle afasie non uenti può capitare che il paziente non riesca a
esprimere la parola che ha “sulla punta della lingua”. In tali casi
può essere facilitato se l’esaminatore gli fornisce l’abbozzo orale
del primo fonema della parola (“pe…” “penna”) o quando gli si
propone una formula verbale adeguata (“io guardo l’ora sul
mio…” “orologio”).
Comprensione orale
La valutazione della comprensione del linguaggio orale (si veda
Tab. 6.1) si basa su prove che vanno dalla semplice denominazione
all’esecuzione di ordini più o meno complessi, tenendo conto di
un’eventuale associazione con un’aprassia. Un disturbo meno
evidente della comprensione può essere oggettivato dal riassunto
di un testo, dalla critica di una storia assurda, dall’interpretazione
di un proverbio. Tuttavia la coesistenza di più disturbi
dell’espressione può rendere di cile l’interpretazione dei
fallimenti.
Linguaggio scritto
A di erenza del linguaggio orale, quello scritto non rappresenta
una competenza pressoché universale e alcuni individui non ne
dispongono. Acquisito in una fase più tardiva della storia delle
civiltà e dell’individuo, la sua compromissione è generalmente più
precoce e più marcata rispetto a quella del linguaggio orale. Il
linguaggio scritto è fortemente subordinato a quello orale, tuttavia
presenta di una certa autonomia, come dimostra la sua
acquisizione da parte di soggetti che non dispongono del
linguaggio orale (sordomutismo).
L’esame del linguaggio scritto deve valutarne l’aspetto
ricettivo (lettura) e quello espressivo (scrittura), di erenziando i
risultati relativi alle lettere e quelli relativi alle parole. Per quanto
riguarda la lettura, è necessario distinguere la lettura a voce alta e
la comprensione, la porta di ingresso visiva o uditiva
(compitazione) e la capacità o l’impossibilità di ripetere un testo.
Nella scrittura occorre distinguere i disturbi correlati al gra smo o
alla disposizione nello spazio della scrittura dai disturbi di natura
propriamente afasica.
Peraltro, lo studio del linguaggio scritto si presta
particolarmente bene all’approccio cognitivo dell’afasia, che ha
determinato la distinzione tra una via fonologica e una via
lessicosemantica, la cui compromissione può avvenire in diversa
misura. La compromissione della via fonologica determina errori
correlati alle non-parole (logatomi), mentre quella della via
lessicale causa errori correlati alle parole irregolari.
Calcolo
Pur essendo relativamente indipendenti, il linguaggio verbale e il
linguaggio delle cifre sono nondimeno in connessione. Negli afasici
è frequente un’acalculia. Il disturbo può interessare l’identi cazione
delle cifre, la loro espressione (orale o scritta) e anche
l’elaborazione dei simboli in operazioni semplici o complesse.
Principali varietà di afasia
Afasie non uenti

Afasia di Broca
L’afasia di Broca è dominata da un disturbo dell’espressione
associato a una riduzione del discorso e a disturbi dell’articolazione
la cui caratteristica è quella di una disintegrazione fonetica con
anomie e agrammatismi.
La riduzione del discorso può essere estrema e ricondurre
l’espressione a una stereotipia (tam tam) o una formula verbale
(“cré nom” di Baudélaire) (Il poeta Charles Baudélaire [1821-1867]
fu colpito negli ultimi mesi di vita da un ictus che lo rese afasico.
Egli mantenne la facoltà di pronunciare un’unica parola, appunto
“crénom” [diamine!]; N.d.C.) più o meno modulata dallo stato
emotivo.
Se di grado più lieve, il discorso è povero, lento, monotono
(disprosodia), denso di formule automatiche (dissociazione
automatico-volontaria). È privo di iniziativa e deve essere
costantemente rilanciato dall’interlocutore. Le risposte sono brevi,
ridotte a un piccolo numero di parole concrete signi cative. Lo
stile può essere telegra co (agrammatismo), composto da
sostantivi e verbi all’in nito, privo di particelle grammaticali
(articoli, preposizioni): “io volere mangiare”.
La natura dinamica del disturbo del linguaggio è confermata
dalla frequenza delle perseverazioni e dal ruolo facilitante del
suggerimento (abbozzo) orale. Tuttavia la scelta delle parole è
corretta da un punto di vista semantico.
Quasi sempre è associata un’aprassia buccofacciale.
La comprensione nei pazienti colpiti da afasia di Broca in
apparenza è ben conservata: essi designano gli oggetti, le
immagini ed eseguono gli ordini semplici. Nondimeno le consegne
complesse che comportano relazioni del tipo “prima, dopo, fra,
sopra, sotto” raramente vengono portate a termine. Nella maggior
parte dei casi, l’afasia di Broca è la conseguenza di una lesione
ischemica che interessa l’emisfero sinistro, responsabile anche di
un’emiplegia destra e, talvolta, di un’aprassia ideomotoria
riscontrabile nell’arto superiore sinistro. Essa si instaura
bruscamente e mostra un’evoluzione abbastanza costante. Dopo
una fase di sospensione più o meno completa e prolungata, la
ripresa del linguaggio può assumere la forma di un’espressione
ridotta o di stereotipie. In via del tutto eccezionale può diventare
permanente. In linea generale evolve verso un linguaggio ridotto,
agrammatico, più o meno disarticolato, inframmezzato da
espressioni automatiche perfettamente enunciate.
Le lesioni responsabili di questo tipo di afasia interessano l’area
di Broca, cioè il terzo posteriore della terza circonvoluzione
frontale sinistra, proprio davanti all’area di rappresentazione della
faccia. In realtà, le lesioni si allargano sempre oltre questa regione
e interessano la corteccia frontale della convessità, l’opercolo
rolandico, l’insula e spesso la capsula interna e il nucleo
lenticolare.
Anartria pura
Un’anartria pura può risultare da una lesione della parte inferiore
della circonvoluzione frontale ascendente. In questa rara forma di
afasia la disintegrazione fonetica è isolata, la comprensione è
perfetta e l’espressione scritta è normale.
Afasia transcorticale motoria (afasia dinamica di Luria)
In questo tipo di afasia, legata a una lesione frontale sinistra, il
discorso è ridotto, mentre non si riscontrano disturbi
dell’articolazione. La ripetizione è corretta e questo rappresenta un
carattere distintivo delle afasie transcorticali. La uenza verbale
(enunciare nomi di animali, parole che iniziano con una data
lettera, ecc.) è perturbata e mostra perseverazioni. Nel discorso
spontaneo compaiono parafasie verbali, ma la denominazione
degli oggetti è soddisfacente. La comprensione è disturbata
soltanto per le frasi complesse.
Afasie uenti
Afasia di Wernicke
Il discorso è più o meno logorroico, correttamente articolato e
caratterizzato dalla presenza di parafasie fonemiche e verbali. Le
parafasie e i neologismi possono costituire un gergo inesauribile e
asemantico (privo di senso). A un grado inferiore il linguaggio
spontaneo contiene poche parafasie, ma si caratterizza per
l’imprecisione dei termini, le circonlocuzioni e le approssimazioni
successive. Le parafasie sono evidenziate nelle prove di
denominazione. L’evocazione della parola appropriata non è
facilitata dall’accenno orale.
La comprensione è sempre alterata. Talvolta il disturbo è assai
grave. Quando il de cit è di gravità minore, in genere è più
marcato per le parole isolate che per le frasi il cui contesto sembra
facilitare la comprensione. Il linguaggio scritto è alterato come
quello orale, ma non necessariamente allo stesso grado.
Nell’ambito dell’afasia di Wernicke si distinguono una forma
“temporale”, in cui predominano i disturbi della comprensione e
dell’espressione del linguaggio orale, e una forma “parietale”, in cui
predominano i disturbi del linguaggio scritto: alessia afasica,
agra a e acalculia.
Le lesioni responsabili interessano l’area di Wernicke (parte
posteriore della prima circonvoluzione temporale) e la parte
adiacente al lobulo parietale inferiore (giro sopramarginale e giro
angolare).
Afasia transcorticale sensoriale
La semeiologia è simile a quella dell’afasia di Wernicke, ma si
di erenzia da quest’ultima per la ripetizione perfetta anche delle
parole e frasi che il paziente non comprende. La ripetizione,
talvolta, ha un carattere ecolalico “a pappagallo”. La lesione è più
limitata con risparmio, in avanti, del circuito audiofonatorio (si
veda Fig. 6.3).
Afasia di conduzione
Essa è caratterizzata da un linguaggio spontaneo ricco di parafasie
fonemiche o verbali, da una conservazione notevole della
comprensione e da una disorganizzazione grave della ripetizione.
Le lesioni interessano nella maggior parte dei casi la prima
circonvoluzione temporale sinistra e/o il fascicolo arcuato che
unisce l’area di Wernicke e l’area di Broca.
Sordità verbale
Essa consiste nella perdita della comprensione del linguaggio orale
con impossibilità della ripetizione e della trascrizione sotto
dettatura. Questo disturbo contrasta con un’espressione orale e
gra ca soddisfacente, oltre che una comprensione normale del
linguaggio scritto.
Le lesioni responsabili, unilaterali o bilaterali, interrompono
le connessioni esistenti fra le aree uditive e l’area di Wernicke.
Alessie
Alessia pura o agnosica (alessia senza agra a)
Il disturbo della lettura è grave, ma gli altri aspetti del linguaggio
sono preservati. L’alessia pura è caratterizzata da una di coltà più
signi cativa nell’identi cazione delle parole (apprendimento
globale) rispetto all’identi cazione delle lettere isolate. Per queste
ultime gli errori si spiegano con analogie di con gurazione. La
lettura tende a essere letterale o sillabica. Il soggetto si aiuta con il
dito per l’identi cazione delle lettere. L’identi cazione delle parole
compitate è normale. La copia è imperfetta, mentre la scrittura
spontanea o sotto dettatura è soddisfacente. L’alessia agnosica è
sovente associata a un’emianopsia laterale omonima destra e a
manifestazioni di agnosia visiva, in particolare l’agnosia dei colori.
Lo studio di questi casi mostra che, il più delle volte, si tratta di
una disconnessione che priva l’area del linguaggio dell’emisfero
sinistro delle informazioni visive necessarie per la lettura a causa
di una lesione del polo occipitale sinistro associata all’interruzione
delle bre commessurali provenienti dal polo occipitale destro
attraverso lo splenio del corpo calloso. Un infarto nel territorio
dell’arteria cerebrale posteriore sinistra è solitamente all’origine di
questa sindrome.
Alessia con agra a
I disturbi della lettura e della scrittura sono una costante nelle
diverse forme di afasia e spesso risultano più marcati rispetto alle
alterazioni del linguaggio orale. Tuttavia in alcuni casi i disturbi
predominanti riguardano linguaggio scritto, lettura e scrittura. In
tali situazioni, la lettura delle lettere non è migliore rispetto alla
lettura delle parole e l’alessia è presente indipendentemente dalla
porta d’ingresso, visiva, tattile o uditiva (compitazione). L’agra a
non ha particolari caratteristiche rispetto ai disturbi della scrittura
riscontrati nelle altre forme di afasia. Questo tipo di alessia, che
suggerisce una rappresentazione speci ca per il linguaggio scritto,
è classicamente attribuito a una lesione del giro angolare sinistro.
Agra e
Agra a pura
È de nita come un disturbo isolato della scrittura in assenza di
altre alterazioni signi cative del linguaggio e di disturbi prassici.
Questa forma, molto rara, è classicamente correlata a una lesione
dell’area grafemica di Exner nella parte posteriore della
circonvoluzione frontale media.
Agra a afasica
Manifesta nella scrittura gli stessi disturbi descritti nel linguaggio
orale. Sebbene a volte esista una dissociazione tra la possibilità di
denominare per iscritto o verbalmente, la mancanza di una parola
si trova nel linguaggio scritto come in quello orale. La riduzione
del linguaggio e l’agrammatismo hanno il proprio equivalente
scritto. Lo stesso vale per il gergo e le parafasie, di cui la scrittura
costituisce talora una modalità privilegiata di facilitazione, così
come fornisce numerosi esempi di dissintassia. Inoltre la
disortogra a ribelle persisterà frequentemente dopo la regressione
degli altri fenomeni afasici.
Agra a aprassica
Un’agra a aprassica può manifestarsi con anomalie dei gesti
elementari dello scrivere, perseverazione di lettere o sillabe,
ripartizione spaziale disordinata degli elementi gra ci. Quando
l’agra a è spaziale, in genere è dovuta a una lesione parietale, in
particolare dell’emisfero destro.
Afasie sottocorticali
Le lesioni sottocorticali dell’emisfero dominante, in particolare
quelle talamiche o lenticolostriate, possono dare luogo a disturbi
del linguaggio. Queste afasie, de nite “dissidenti”, possono essere
uenti (lesione talamica) o non uenti, con o senza disturbi
articolatori (lesione lenticolostriata). Comportano numerose
parafasie verbali che, talvolta, determinano un discorso
incoerente. La ripetizione e la comprensione sono abitualmente
normali.
Cause dell’afasia
La causa di un’afasia determina la modalità in cui insorge: acuta o
progressiva.
Afasia a insorgenza acuta

Un’afasia a insorgenza acuta può essere la conseguenza di un
trauma cranico, di un processo infettivo o in ammatorio, ma,
nella maggior parte dei casi, manifesta l’insorgenza di un
accidente vascolare cerebrale di natura ischemica o emorragica. Gli
infarti cerebrali sono di gran lunga la causa più frequente. Disturbi
del linguaggio sono generalmente presenti in occasione di
rammollimenti nel territorio della arteria cerebrale media sinistra.
Una lesione del territorio prerolandico dà origine al quadro
dell’afasia di Broca, associata a un’emiplegia a predominanza
faciobrachiale.
Una lesione del territorio postrolandico determina un’afasia di
Wernicke, talora isolata sul piano neurologico quando l’infarto è
limitato al territorio dei rami temporali; la maggior parte delle
volte l’afasia di Wernicke si associa ad altri segni neurologici:
de cit sensitivomotorio dell’emicorpo destro, emianopsia destra,
aprassia. Un’afasia globale è la conseguenza di un rammollimento
esteso pre- e postrolandico.
Un rammollimento nel territorio dell’arteria cerebrale
anteriore sinistra dà origine al quadro dell’afasia transcorticale
motoria o afasia dinamica di Luria. Di regola si trovano associati
un’emiplegia destra a predominanza crurale, il fenomeno della
prensione forzata e gli altri elementi della sindrome frontale.
Quando un rammollimento nel territorio dell’arteria cerebrale
posteriore sinistra comporta disturbi del linguaggio, la sindrome
provocata può essere di alessia pura senza agra a o, in caso di
interessamento del territorio profondo, di afasia talamica.
Afasia acuta transitoria

Un’afasia acuta transitoria può avere diverse cause.
• Un attacco ischemico transitorio: il disturbo del linguaggio, in

questo caso, regredisce interamente in poche ore o in pochi
minuti. Retrospettivamente può essere di cile, in base ai dati
dell’anamnesi, e ettuare una distinzione tra un disturbo
veramente afasico, che interessa il territorio carotideo sinistro,
e un disturbo di carattere puramente disartrico, che può essere
spiegato da un de cit di perfusione nel sistema
vertebrobasilare.
• Una crisi epilettica focale, in cui si possono riscontrare diverse
manifestazioni semeiologiche: semplice arresto della parola
(parte bassa della regione rolandica dell’uno o dell’altro
emisfero); crisi palilalica caratterizzata dalla ripetizione di
una sillaba, di una parola, di una breve frase (area motoria
supplementare, faccia interna del lobo frontale sinistro);
fenomeni produttivi ricchi di parafasie e gergofasie (convessità
temporale sinistra). Può capitare che uno stato di male
epilettico focale, temporale sinistro, sia all’origine di un’afasia
prolungata, uttuante, che dura ore o giorni. La diagnosi si
fonda sull’EEG, che mostra un’attività critica subentrante
predominante sul lobo temporale sinistro.
• Un’aura emicranica: una semeiologia afasica impressionante,
che associa disturbi dell’espressione e della comprensione e
che interessa il linguaggio orale e quello scritto, può
corrispondere a un’aura emicranica. Abitualmente vi si
aggiungono fenomeni parestesici e uno scotoma scintillante.
La durata media di queste manifestazioni neurologiche è
dell’ordine dei 15-30 minuti.
Afasia progressiva
Un’afasia progressiva, uente o non uente, può essere la
manifestazione predominante di un processo degenerativo. Nello
speci co può trattarsi di una presentazione insolita della malattia
di Alzheimer o dell’espressione di un’atro a cerebrale circoscritta
(demenza frontotemporale; Cap. 19).
Attività gestuali: le aprassie
Organizzazione del gesto intenzionale

Il gesto intenzionale è il mezzo a disposizione dell’organismo per
agire sul mondo esterno al ne di esplorarlo e modi carlo: consiste
quindi nella manipolazione degli oggetti. Tuttavia il gesto può
staccarsi dall’oggetto e, immaginandolo, evocarlo in sua assenza;
ancora meglio, può diventare autonomo per assumere un
signi cato arbitrario: si tratta del gesto simbolico.
Così come per il linguaggio, la dialettica del cervello
anteriore, che gestisce l’intenzione, e quella del cervello posteriore,
a cui appartiene la rappresentazione, sono indispensabili per
l’elaborazione del gesto. I dispositivi corticali del lobo parietale
sottendono in ogni istante all’integrazione dei dati percettivi
somestesici e visivi e conservano gli schemi percettivomotori
derivanti dall’assimilazione delle esperienze sensomotorie
anteriori. Il lobo frontale controlla la selezione e si oppone alle
perseverazioni gestuali. Entrambi gli emisferi cerebrali sono
interessati da queste acquisizioni. La sezione del corpo calloso ha
dimostrato che ciascuno di essi può assicurare una soddisfacente
manipolazione con la mano controlaterale. Nondimeno la
preferenza manuale dimostra che la loro partecipazione è
di erente. La dominanza dell’emisfero sinistro si impone per la
manipolazione, che impegna quasi sempre la partecipazione delle
due mani. Essa si a erma quando l’attività diventa intenzionale e
deve essere guidata da una strategia, ed è completa per il gesto
simbolico. Nella quasi totalità dei soggetti questa presa in carico
del gesto da parte di un emisfero va di pari passo con quella del
controllo del linguaggio da parte dello stesso emisfero. Le
connessioni sono complesse e di erenti; in e etti il linguaggio dei
gesti viene acquisito dai sordomuti in assenza di ogni linguaggio
orale.
Aprassia
L’aprassia è un disturbo della realizzazione dei movimenti appresi
non spiegato da un de cit neurologico elementare. Questa
de nizione di aprassia riguarda i movimenti degli arti (“limb
apraxia”), mentre l’aprassia della marcia e l’aprassia dello sguardo
hanno dinamiche ben distinte. È possibile che le manifestazioni di
tipo aprassico nella vita quotidiana attirino attenzione: di coltà
nel vestirsi, nelle attività domestiche, nella scrittura; incapacità di
aprire una porta, di chiudere un rubinetto, di maneggiare la leva
del cambio. Tuttavia in realtà la relativa conservazione dei gesti
automatici della routine quotidiana spesso maschera l’aprassia, che
viene riscontrata solo durante l’esame obiettivo, in particolare
quando vengono sollecitati dei movimenti arbitrari
decontestualizzati.
L’esame deve essere condotto in modo metodico (Tab. 6.2) e
durante le prove si deve tenere conto non solo del risultato in sé
(riuscita o insuccesso), ma anche delle modalità della realizzazione,
dei commenti del paziente, delle di erenze tra la realizzazione su
comando e su imitazione.
Tabella 6.2 Condotta di esame per la ricerca di un’aprassia
1. Manipolazione concreta di oggetti In un’attività semplice: utilizzo di un

(gesti transitivi) pettine, uno spazzolino da denti, un
ammifero, una spilla da balia
In un’attività complessa: accendere una
candela con una scatola di ammiferi,
confezionare un pacco
2. Esecuzione di gesti che non Gesti simbolici: segno della croce, saluto
comportano l’utilizzo di oggetti militare, fare marameo, fare ciao,
(gesti intransitivi) su ordine e su minacciare
imitazione Gesti mimati: piantare un chiodo,
stirare, sciare, spazzolarsi i denti
Gesti arbitrari imitati: dita ad anelli
incrociati, a forma di 8
3. Esecuzione di sequenze arbitrarie Saluto militare, marameo, mandare un

bacio
Pugno-palmo-taglio
Esecuzione di gesti contrastanti Colpo forte, colpo debole
4. Attività gra che e costruttive Scrittura spontanea e sotto dettato

Disegno spontaneo e copiato di un
triangolo, una margherita, una
bicicletta, una casa, un cubo
Riproduzione di gure geometriche con
l’aiuto di ammiferi; utilizzazione di
un gioco di costruzioni
5. Esame dell’abbigliamento Giacca e pantaloni del pigiama, cravatta
Principali aspetti dell’aprassia

Aprassia cinetica o melocinetica
È caratterizzata da di coltà nell’esecuzione di movimenti ni,

rapidi e precisi, ad esempio tamburellare con le dita. Spesso si
associa a negligenza motoria e a schemi motori tonici che
ricordano le reazioni di prensione o di evitamento. Si tratta di un
disturbo unilaterale osservato nell’emicorpo controlaterale alla
lesione. Questa può essere frontale (prevalenza dei fenomeni di
prensione) o parietale (prevalenza dei fenomeni di evitamento).
Aprassia dinamica
Si manifesta con perseverazioni nella maggior parte dei test di

aprassia. È posta in particolare evidenza da alcuni test più che da
altri: impossibilità di ripetere in un ordine de nito tre gesti
elementari, ad esempio il saluto militare, marameo, mandare un
bacio o, ancora, colpire il tavolo con il pugno, con il palmo, e poi
di taglio; impossibilità di sottoporre ognuna delle due mani a
un’azione alternante e di senso contrario (il pugno deve restare
chiuso da un lato mentre il palmo è aperto dall’altro); incapacità di
eseguire un comando contraddittorio, come alzare piano la mano
quando viene battuto un colpo forte e viceversa; riguardo alla
gra a, l’aprassia dinamica comporta l’incapacità di riprodurre una
gura composta da segni regolarmente alternati (Fig. 6.5).
Figura 6.5 Gra smo da riprodurre per oggettivare le perseverazioni nell’aprassia

dinamica.
L’insieme di queste di coltà indica un’alterazione del
controllo esercitato sul gesto da parte del lobo frontale. L’aprassia
dinamica è grave in caso di lesioni frontali bilaterali; è più
marcata per le lesioni frontali sinistre che per le destre, e ciò può
essere correlato al ruolo fondamentale del linguaggio.
Aprassia ideomotoria
Si evidenzia nei gesti che non comportano l’uso di un oggetto

reale. Il disturbo può manifestarsi su ordine e/o per imitazione e
può riguardare gesti non signi cativi (mettere il dorso della mano
sulla fronte, mostrare due dita di una mano e due dita dell’altra,
ecc.) o signi cativi. Questi ultimi possono essere simbolici (saluto
militare, marameo) o mimare l’uso di un oggetto in maniera
ri essiva (pettinarsi, spazzolarsi i denti) o non ri essiva (piantare
un chiodo, girare una chiave). L’esecuzione è perfetta quando
l’evocazione del gesto è automatica (fare il segno della croce
entrando in una chiesa) o quando il paziente è autorizzato a
utilizzare realmente l’oggetto invece che mimarne l’uso.
Di solito l’aprassia ideomotoria è bilaterale e risulta da una
lesione che interessa il lobo parietale sinistro o le sue proiezioni
sulla corteccia motoria associativa sinistra. Eccezionalmente
un’aprassia ideomotoria unilaterale sinistra può essere la
conseguenza di una lesione tale da interrompere le vie che,
attraverso il corpo calloso, uniscono la corteccia motoria
associativa sinistra al suo omologo nell’emisfero destro.
Aprassia ideativa
Si manifesta nella manipolazione di oggetti reali. Quando il

disturbo è grave, altera anche l’esecuzione dei gesti semplici:
l’oggetto, riconosciuto e denominato, sembra avere perduto il suo
valore di utilizzazione (agnosia di utilizzazione); il paziente, ad
esempio, tenta di scrivere con un paio di forbici. Il disturbo può
apparire solo in relazione ad azioni complesse, ad esempio nell’uso
di una scatola di ammiferi per accendere una candela. Si
manifesta con la disorganizzazione totale della sequenza dei gesti
elementari, essi stessi male eseguiti.
L’aprassia ideativa è bilaterale. Generalmente è associata a
una grave aprassia ideomotoria. L’eziologia può essere una lesione
estesa del lobo parietale sinistro. Assai più spesso l’aprassia
ideativa è la conseguenza di lesioni bilaterali, limitate o no ai lobi
parietali. Il disturbo è frequentemente osservato nel quadro di stati
demenziali come la malattia di Alzheimer.
Aprassia costruttiva
Si evidenzia quando si chiede al paziente di disegnare su comando

o per imitazione un triangolo, un quadrato, un cubo, una casa, una
bicicletta. L’aprassia costruttiva può essere osservata nelle lesioni
parietali destre o sinistre. Tuttavia le lesioni dei due emisferi non
producono disturbi identici. Nelle lesioni dell’emisfero dominante
l’alterazione dei rapporti spaziali è totale, ma la capacità esecutiva
è facilitata dalla presenza di un modello con tendenza ad aderire a
esso. Nelle lesioni dell’emisfero destro la presenza di un modello
non comporta alcun vantaggio, la negligenza dello spazio a
sinistra e l’impossibilità conseguente di mantenere un sistema di
riferimento stabile sembrano costituire il disordine fondamentale.
Aprassia dell’abbigliamento
Osservata soprattutto nei pazienti con lesioni bilaterali di natura

vascolare o degenerativa, l’aprassia dell’abbigliamento può essere
la conseguenza di una lesione focale in sede parietale destra,
associata a disturbi del riconoscimento dell’emicorpo sinistro e
dello spazio sinistro.
Funzioni cognitive: le agnosie

La conoscenza del proprio corpo come uno spazio de nito
(somatognosia), la conoscenza orientata dello spazio
extracorporeo e la conoscenza degli oggetti come entità
di erenziate sono acquisizioni soggette ad apprendimento,
funzione dell’esperienza e dell’educazione. Conoscere è poter
riconoscere, cioè confrontare ogni esperienza percettiva con
l’insieme delle esperienze anteriori.
L’elaborazione di queste conoscenze si basa su convergenze
multisensoriali visuosomestesiche e anche uditive e olfattive.
Conoscenza e azione sono indissolubilmente connesse.
Nell’identi cazione percettiva di un oggetto, il momento
“cognitivo” non può essere separato dall’azione con la quale
l’organismo esplora la qualità dell’oggetto, che può consistere in
una palpazione manuale oppure in movimenti di esplorazione
dello sguardo.
Nello svolgimento delle attività cognitive il ruolo della
corteccia associativa è predominante e riguarda la corteccia
associativa unimodale situata nei pressi delle aree di proiezione
primaria e la corteccia associativa polimodale che riceve le sue
a erenze dalle aree associative unimodali. Inoltre è chiaro che il
processo di identi cazione si realizza attraverso una successione di
ipotesi e tentativi, e che in questo gioco il lobo frontale interviene
in maniera determinante nella strategia dell’esplorazione.
Ognuno dei due emisferi sottende capacità cognitive elaborate.
Tuttavia il linguaggio, in una determinata fase dello sviluppo,
acquisisce un ruolo dominante nella conoscenza di erenziata del
mondo degli oggetti e ne permette la denominazione. Per questa
ragione, l’emisfero dominante per il linguaggio lo è ugualmente
per la maggior parte delle attività cognitive.
Conoscenza del corpo e dello spazio

Sebbene siano di cilmente dissociabili dal punto di vista
funzionale, si tratteranno in successione la conoscenza del corpo e
la conoscenza dello spazio extracorporeo.
Somatognosia e conoscenza del corpo

La conoscenza del proprio corpo (schema corporeo) costituisce il
riferimento delle proprie sensazioni, il punto di partenza delle
proprie azioni, il riferimento del proprio orientamento.
Nel bambino, la genesi dello schema corporeo avviene a
partire dagli schemi sensomotori elementari. Lo sviluppo
psicomotorio e l’acquisizione del linguaggio permettono l’accesso a
una conoscenza concettuale. La lateralizzazione compare
precocemente con l’uso preferenziale di un emicorpo; il grado di
di erenziazione si accentua nel corso della maturazione
psicomotoria e si conferma nell’età scolare.
L’esperienza dell’arto fantasma, fenomeno costante nei soggetti
amputati dopo l’età di 5 anni, dimostra che l’immagine corporea,
una volta costituitasi, diventa relativamente indipendente dai
dispositivi che hanno alimentato la sua elaborazione. Lo stesso può
dirsi delle illusioni corporee osservate nei soggetti colpiti da una
sezione midollare la cui parte inferiore del corpo è completamente
dea erentata.
Lobo parietale
Svolge un ruolo predominante nella somatognosia, come

dimostra lo studio delle lesioni dell’emisfero cerebrale. Questo
stesso studio dimostra, inoltre, che il ruolo dei due emisferi non è
equivalente.
Lesioni dell’emisfero destro
L’anosognosia dell’emiplegia e l’emisomatoagnosia caratterizzano le

lesioni dell’emisfero destro (sindrome di Anton-Babinski).
L’anosognosia indica la sconcertante attitudine psicologica del
soggetto che, colpito da una grave emiplegia sinistra, ri uta di
ammettere l’esistenza del disturbo stesso anche quando glielo si fa
constatare e si comporta, nelle sue intenzioni, come se non fosse
a atto paralizzato, in particolare quando si sforza di alzarsi.
L’anosognosia dell’emiplegia si veri ca soprattutto nelle lesioni
vascolari in fase iniziale ed è talora associata a illusioni
cinestesiche che comportano una sorta di confabulazione delle
funzioni motorie. Nell’emisomatoagnosia il paziente ri uta di
riconoscere come proprio l’emicorpo paralizzato; quando glielo si
presenta, lo attribuisce a terzi e si lamenta di una presenza
estranea nel proprio letto. Tuttavia il paziente conserva
l’immagine del corpo costituito da due metà e indica correttamente
la destra e la sinistra, ma l’emisoma paralizzato non viene
integrato in questa immagine corporea. Accanto alla sindrome di
Anton-Babinski, nelle lesioni dell’emisfero non dominante si
osservano disturbi più sfumati della somatoagnosia: negligenza
dell’emicorpo, relativa indi erenza nei confronti del disturbo che si
è manifestato (anosodiaforia).
Lesioni dell’emisfero sinistro
Queste lesioni danno origine a perturbazioni somatognosiche che

posseggono due caratteristiche fondamentali: quella di non
appartenenza a un emisoma e quella di interessare alcuni aspetti
elaborati della conoscenza del corpo. L’autotopoagnosia è la perdita
della capacità di indicare su comando verbale le parti del corpo, o
di nominarle quando vengono indicate. La sindrome di Gerstmann
associa l’agnosia digitale, l’incapacità di distinguere tra destra e
sinistra, un’agra a e un’acalculia: i primi due disturbi riguardano
uno degli aspetti della conoscenza del corpo acquisiti più
tardivamente.
Conoscenza dello spazio extracorporeo

L’attenzione spaziale privilegia la percezione e l’azione diretta verso
una regione limitata dello spazio. Il processo di orientamento che
sottende questa scelta coinvolge il cervello nel suo insieme. La
novità e l’intensità dello stimolo danno origine alla reazione di
allerta organizzata a livello del collicolo superiore; il valore
motivante dell’oggetto coinvolge il sistema limbico. La corteccia
parieto-occipitale, che riceve le a erenze dalla via visiva dorsale,
canalizza l’attenzione spaziale. Il lobo frontale permette al
paziente di sfuggire a questo orientamento automatico-ri esso a
favore di un nuovo orientamento verso un altro obiettivo o in
risposta a un ordine.
Negligenza spaziale unilaterale

La forma estrema della negligenza spaziale unilaterale, in cui il
paziente si disinteressa totalmente dell’emispazio sinistro, è
osservata nelle lesioni estese dell’emisfero destro, associata alla
sindrome di Anton-Babinski. Anche nelle forme meno caricaturali
la negligenza spaziale unilaterale predomina nelle lesioni
dell’emisfero destro. È come se l’emisfero destro fosse interessato in
maniera più o meno uguale dai due emispazi, con l’emisfero
sinistro rivolto preferibilmente verso l’emispazio destro.
La negligenza spaziale unilaterale interessa lo spazio corporeo
ed extracorporeo. Compare con gradi di erenti di percezione,
azione e rappresentazione. La sua manifestazione può essere
evidente dal comportamento del paziente, che si disinteressa degli
oggetti e delle persone alla sua sinistra (negligenza attenzionale),
mangia soltanto gli alimenti disposti nella parte destra del piatto,
si rade soltanto la parte destra del viso, indossa soltanto la scarpa
destra (negligenza intenzionale).
A un grado inferiore la negligenza unilaterale può essere
oggettivata dalla descrizione di un’immagine complessa di cui
viene presa in considerazione soltanto la parte destra oppure dalla
copia di un disegno in cui viene riprodotta soltanto la parte destra
o ancora dalla prova di barrage (cancellazione selettiva), in cui
soltanto gli oggetti più a destra vengono barrati.
La negligenza spaziale unilaterale è un processo competitivo
che si manifesta tanto nello spazio destro quanto in quello sinistro:
anche nel campo visivo destro la stimolazione prevalente per
attirare l’attenzione è quella più a destra. Questa competizione
rende conto dei fenomeni di estinzione visiva: uno stimolo visivo
presentato in maniera isolata nell’emicampo sinistro viene
percepito, mentre la presentazione simultanea nei due campi
provoca l’estinzione dello stimolo di sinistra. L’estinzione dello
stimolo di sinistra da parte di uno stimolo portato a destra può
essere anche osservata nel caso di stimoli sonori o somestesici.
La deviazione dell’attenzione spaziale compare anche nella
rappresentazione mentale. Se si chiede a un paziente di enumerare
gli edi ci incontrati durante un percorso de nito, egli menzionerà
soltanto quelli situati a destra.
Le lesioni all’origine di una negligenza spaziale unilaterale
interessano il più delle volte la corteccia parietale posteroinferiore
destra, in particolare se tale negligenza è di tipo attenzionale.
Tuttavia la negligenza spaziale unilaterale intenzionale può essere
la conseguenza di lesioni della corteccia frontale dorsolaterale
comprendenti l’area oculomotoria, del giro del cingolo, dello
striato o del talamo di destra.
La negligenza motoria è caratterizzata dal sottoutilizzo di un
emicorpo (più frequentemente quello sinistro) nella motilità
spontanea, in assenza di de cit motori. Spesso è associata a una
negligenza spaziale, ma può comparire anche in forma isolata.
Stereognosia o conoscenza degli oggetti attraverso il

tatto
L’identi cazione degli oggetti attraverso il tatto è legata alla
palpazione. L’identi cazione è spesso immediata. Se l’oggetto è
piccolo o meno pregnante, essa è preceduta da un’analisi delle sue
caratteristiche elementari: forma, consistenza, materiale.
L’astereognosia indica l’incapacità di identi care un oggetto
con la palpazione. È spesso associata a de cit delle sensibilità
elementari. L’astereognosia è frequente nei soggetti portatori di
lesioni della corteccia parietale e, abitualmente, è associata a
disturbi del senso di posizione, della localizzazione e della
discriminazione degli stimoli tattili.
Vi sono rarissimi casi in cui il paziente, che non presenta
alcuna rintracciabile anomalia della sensibilità attraverso le più
so sticate indagini, è in grado di riconoscere la forma e la
sostanza di un oggetto, senza peraltro arrivare a identi carlo.
Queste osservazioni, descritte sotto il nome di astereognosia pura o
di asimbolia tattile, pongono il problema dell’esistenza di un’agnosia
tattile. Anche in questi casi il disturbo è unilaterale e le
osservazioni di astereognosia bilaterale per lesioni dell’emisfero
dominante sono eccezionali. Nondimeno, l’esame di soggetti che
avevano subito una sezione del corpo calloso ha consentito di
notare un’impossibilità di denominare gli oggetti posti nella mano
sinistra, mentre nella prova di scelta multipla viene dimostrato che
tali oggetti sono stati identi cati: questa anomia unilaterale è
attribuita alla disconnessione tra la corteccia parietale
dell’emisfero minore e le zone del linguaggio dell’emisfero
dominante. È possibile che un certo numero di “astereognosie
pure” osservate in patologia umana abbia un meccanismo analogo.
Funzioni cognitive uditive

La strutturazione delle vie uditive è tale che una stimolazione
cocleare unilaterale dà origine a una proiezione bilaterale sull’area
corticale di Heschl. L’integrazione del messaggio uditivo percepito
simultaneamente dalle due orecchie avviene per stadi. Le strutture
del tronco encefalico (corpi trapezoidi) intervengono per
assicurare la localizzazione del suono (direzione, distanza), i corpi
genicolati mediali garantiscono la discriminazione delle intensità e
delle frequenze. La corteccia temporale dispone della capacità di
ritenzione, che le consente di integrare le informazioni precedenti
e rendere utile l’informazione contenuta in un messaggio che si
svolge nel tempo. A questo proposito i due emisferi non sono
uguali. Il test di ascolto dicotico dimostra che l’emisfero sinistro
tratta di preferenza il materiale verbale, l’emisfero destro il
materiale non verbale (rumori familiari, musica, ecc.).
Sordità corticale
Nella sordità corticale risultante da lesioni bilaterali delle aree

uditive primarie (giro di Heschl) il comportamento del paziente
può essere assimilato a quello di un sordo e fa pensare a una
sordità periferica.
Agnosia uditiva
Nell’agnosia uditiva risultante da lesioni bilaterali della corteccia

uditiva associativa il paziente è incapace di identi care i suoni,
siano essi rumori familiari (suoneria della sveglia, grida di
animali), musica o messaggi verbali. Tuttavia può accadere che un
disturbo gnosico, come l’incapacità di riconoscere le voci, contrasti
con una comprensione conservata dei messaggi verbali. La
persistenza di alcune reazioni agli stimoli sonori e la conservazione
di potenziali evocati uditivi tardivi distinguono l’agnosia uditiva
dalla sordità corticale.
Disturbi della percezione musicale
Possono essere osservati in relazione a lesioni dell’uno o dell’altro

emisfero. L’identi cazione dell’opera ascoltata, la percezione
dell’altezza delle note e degli intervalli e la lettura musicale
dipendono dall’emisfero dominante, mentre l’emisfero minore è
coinvolto nella percezione dei timbri e del contenuto melodico.
Funzioni cognitive visive

La corteccia visiva primaria (area striata) occupa i due labbri e il
fondo della scissura calcarina, sulla faccia interna del lobo
occipitale (area 17 di Brodmann). Le aree visive primarie
controllano unicamente l’emicampo visivo controlaterale. La loro
distruzione provoca un’emianopsia laterale omonima se è
unilaterale, una cecità corticale se è bilaterale. In prossimità
dell’area 17, le aree 18 e 19 (corteccia visiva associativa) sono
sprovviste di proiezioni primarie ma, a di erenza dell’area 17,
sono unite alle loro omologhe controlaterali tramite le connessioni
callose. Queste aree peristriate integrano le informazioni visive
relative alla forma, al colore, alla topogra a e allo spostamento
degli stimoli.
Al di là delle aree peristriate, le aree associative visive si
distribuiscono in due sistemi:
• il sistema dorsale occipitoparietale, che elabora le informazioni

spaziali utilizzate per adattare lo sguardo e dirigere il
movimento;
• il sistema ventrale, occipitotemporale (lingula e lobulo
fusiforme), che permette il riconoscimento degli oggetti, delle
persone e dei luoghi.
Agnosia visiva per gli oggetti
Indica l’incapacità di identi care un oggetto o la sua

rappresentazione (immagine) tramite la vista quando le funzioni
visive elementari sono conservate. L’oggetto che non è riconosciuto
tramite la vista è identi cato immediatamente se si ricorre a una
porta di ingresso diversa come la palpazione o l’ascolto di un
suono caratteristico. Inoltre l’oggetto può essere nominato a
partire da una de nizione verbale.
Agnosia appercettiva
Il paziente colpito da un’agnosia appercettiva non arriva a una

rappresentazione strutturata dell’oggetto. Si lamenta di vedere
male, gira intorno all’oggetto e si aiuta con indizi cinestesici. È
incapace di disegnare l’oggetto, anche se è possibile il disegno a
memoria, o di accoppiare oggetti o immagini identiche. Le lesioni,
sempre bilaterali, interessano le circonvoluzioni occipitotemporali
inferiori (lingula e giro fusiforme).
Agnosia associativa
Il paziente colpito da agnosia associativa accede a una

rappresentazione dell’oggetto che può disegnare o accoppiare. Non
si lamenta spontaneamente di un disturbo visivo. Il disturbo, di
natura semantica, interessa il signi cato dell’oggetto che
raggiunge il pieno sviluppo nell’emisfero sinistro in relazione con
il linguaggio. In situazione di test il disturbo compare con una
di coltà non soltanto a nominare l’oggetto, ma anche a indicarne
l’uso o ad associarlo ad altri oggetti o immagini in funzione di una
relazione semantica. Tale varietà di agnosia può essere multimodale:
in questo caso il disturbo può comparire anche quando la porta di
ingresso è la palpazione o il rumore caratteristico dell’oggetto. La
lesione responsabile interessa le circonvoluzioni temporo-occipitali
inferiori dell’emisfero sinistro.
Simultagnosia
Si tratta di un disturbo in cui il paziente è capace di identi care i

dettagli di un oggetto o di un’immagine più o meno complessa, ma
non riesce a comprendere il signi cato di un insieme. La
simultagnosia è, insieme all’aprassia dello sguardo e all’atassia
visiva, una componente della sindrome di Balint. È causata da
lesioni parieto-occipitali bilaterali.
Afasia ottica
Il disturbo è limitato alla denominazione dell’oggetto dietro

presentazione visiva. Tuttavia l’oggetto è percepito e riconosciuto,
e ciò è dimostrato dal fatto che il paziente può mimarne l’utilizzo
ed eseguirne una classi cazione secondo relazioni semantiche. Si
tratta più di un’anomia che di un’agnosia e risulta dalla
disconnessione visuoverbale per interruzione delle a erenze
provenienti dalle circonvoluzioni temporo-occipitali dei due
emisferi.
Agnosia dei colori
È caratterizzata dal fatto che il paziente, pur potendo accoppiare i

colori, non è in grado di nominarli, indicarli o associarli a un
oggetto, come dimostra il test dei colori. Allo stesso modo
dell’agnosia associativa per gli oggetti, l’agnosia dei colori può
essere provocata da una lesione temporo-occipitale unilaterale
sinistra. Deve essere distinta dall’acromatopsia e dall’anomia dei
colori. Nell’acromatopsia, legata a lesioni bilaterali dell’area V5
situata sul labbro inferiore della scissura calcarina, il paziente vede
il mondo in bianco e nero e non riesce a confrontare i colori.
Nell’anomia dei colori il paziente è in grado di accoppiare e
associare i colori agli oggetti, ma non è in grado di denominarli. Il
meccanismo è una disconnessione visuoverbale da lesioni che
privano l’area di Wernicke delle informazioni provenienti dall’area
V5 sinistra (lesione occipitale sinistra) e dall’area V5 destra
(lesione dello splenio).
Agnosia dei volti (prosopoagnosia)
È relativamente indipendente dall’agnosia degli oggetti e dei

colori. Il paziente non riconosce più il viso dei familiari o dei
personaggi famosi, che gli appaiono estranei, mentre è in grado di
identi carli tramite la voce o un dettaglio caratteristico (occhiali,
ba , ecc.).
L’agnosia dei volti deve essere distinta da un’anomia in cui il
de cit è solo nella denominazione, mentre la classi cazione in
funzione del ruolo sociale (uomini politici, attori, ecc.) o in base a
criteri cronologici rimane possibile.
L’incapacità di identi care un oggetto speci co all’interno
della sua categoria è simile alla prosopoagnosia: riconoscere la
propria auto, il proprio cane, la propria casa, ecc. La perdita di
familiarità con i luoghi può essere responsabile del
disorientamento topogra co.
La prosopoagnosia è solitamente conseguenza di lesioni
bilaterali delle zone di spartiacque temporo-occipitale. Tuttavia il
ruolo dell’emisfero destro è predominante per l’identi cazione
della speci cità delle sionomie. Una lesione limitata a questo
emisfero può comportare una prosopoagnosia, mentre le lesioni
che riguardano il solo emisfero sinistro determinano una
prosopoanomia.
La memoria e i suoi disturbi
La memoria, nel senso più comune del termine, indica la capacità

di un organismo, ovvero della materia, di conservare una traccia
degli stati precedenti. Questa capacità, ampiamente sviluppata nel
cervello, è il supporto a tutte le acquisizioni cognitive e alla
capacità di conservare ed evocare stati di coscienza o esperienze
vissute che appartengono al passato.
La registrazione e l’evocazione di un ricordo sono in uenzate da
diverse variabili. Un su ciente grado di vigilanza e attenzione sono
condizioni preliminari necessarie, ma la possibilità che
un’informazione venga registrata o evocata è strettamente legata
alla sfera del vissuto che le è associata.
Di conseguenza la ritenzione e l’evocazione di ricordi mettono
in gioco le tendenze più profonde della personalità, mentre le
pulsioni a ettive più o meno coscienti svolgono un ruolo
importante nel determinismo della memoria e nell’oblio.
Complessità della memoria

Gli studi neuropsicologici hanno evidenziato la complessità del
fenomeno “memoria”. In funzione del carattere fugace o duraturo
della traccia mnesica è possibile distinguere fra memoria immediata
e memoria a lungo termine. In funzione dell’accesso o meno da parte
delle acquisizioni mnesiche alla coscienza è possibile distinguere
fra memoria procedurale, implicita, di supporto alle attività
automatiche, e memoria dichiarativa, esplicita. La memoria episodica
e la memoria semantica sono due aspetti della memoria
dichiarativa. La Figura 6.6 rappresenta uno schema
dell’organizzazione della memoria.
Figura 6.6 Tappe e classi cazione della memoria.
Memoria immediata
La memoria immediata (nota anche come memoria a breve
termine) risulta da una modi ca funzionale transitoria dei circuiti
neuronali.
Viene studiata attraverso la ripetizione immediata di una serie
di cifre o consonanti (span verbale) o attraverso la designazione di
oggetti presentati in un ordine de nito (span visivo). La sua
capacità si limita abitualmente a 7 ± 2 item.
Memoria di lavoro
La memoria di lavoro è un aspetto particolare della memoria a

breve termine la cui durata viene prolungata con uno sforzo di
attenzione che coinvolge la corteccia prefrontale. De nita come il
mantenimento in memoria di informazioni per tutto il tempo
necessario alla realizzazione di un compito, questa memoria fa
intervenire una ripetizione subvocale chiamando in causa il
circuito audiofonatorio.
La memoria di lavoro può interessare anche il mantenimento
temporaneo di informazioni visuospaziali.
Analogamente alla memoria a breve termine, essa è studiata
nell’immediato, ma rendendo il compito più di cile per evitare
una semplice restituzione automatica, ad esempio domandando di
ripetere gli item o di indicare gli oggetti in ordine inverso rispetto
alla presentazione.
Memoria a lungo termine

La memoria a lungo termine è la conseguenza di una
modi cazione duratura del funzionamento delle reti neuronali.
Necessita di una buona codi ca dell’informazione facilitata
dall’attenzione (ruolo della corteccia prefrontale) e/o dal contesto
a ettivo (ruolo della corteccia limbica). La consolidazione della
traccia mnesica è, inoltre, assicurata da richiami dell’esperienza
iniziale. Quanto all’oblio, corollario della memoria a lungo
termine, esso può risultare dalla cancellazione di tracce non
riattivate dall’utilizzo o dall’interferenza con altre tracce che
confondono l’informazione e riducono le capacità di evocazione.
La memoria a lungo termine riguarda l’insieme di acquisizioni
durature, ossia tanto la memoria procedurale, implicita, che
sottende agli apprendimenti tecnici, quanto la memoria dichiarativa,
esplicita, direttamente accessibile se interrogata.
Memoria dichiarativa
La memoria dichiarativa comprende la memoria episodica e la
memoria semantica.
Memoria episodica
La memoria episodica riguarda le esperienze personali del soggetto

(ricordi). La registrazione (codi ca) e la ritenzione di questi
avvenimenti dipendono dal contesto in cui sono stati vissuti e, in
particolare, dalla loro dimensione a ettiva. Il ricordo (evocazione)
di questi episodi può risultare da una ricerca volontaria o
sopraggiungere in maniera apparentemente spontanea. Se la
memoria episodica è compromessa i ricordi più antichi sono meglio
conservati rispetto a quelli più recenti (legge di Ribot).
Memoria semantica
La memoria semantica riguarda il proprio background culturale, la

conoscenza generale che si ha del mondo, degli esseri viventi e
degli oggetti. Comprende le proprie conoscenze didattiche
indipendentemente dal contesto in cui sono state acquisite.
Valutazione della memoria dichiarativa

La memoria dichiarativa (esplicita) viene esplorata attraverso
domande relative alle conoscenze scolasticamente apprese e agli
avvenimenti del passato recente e del passato remoto,
distinguendo fra quelli che appartengono a una circostanza
de nita della vita del soggetto e quelli che appartengono al
background culturale.
In situazione di test la memoria dichiarativa è giudicata in base
al richiamo di erito di un materiale verbale o visivo. Si tratta, ad
esempio, di tre parole (il nome di un ore, un nome di persona, il
nome di un oggetto) che si chiede al paziente di ricordare. Dopo
che il paziente ha eseguito un altro compito gli viene richiesto di
riportare le tre parole prima con rievocazione libera e poi, se non
riesce, attraverso una rievocazione guidata (che ore era? Il nome
di persona? L’oggetto?). Il successo della rievocazione guidata
rispetto al fallimento della rievocazione libera indica che non si
tratta di un disturbo di codi ca (ruolo della corteccia temporale
interna), ma di evocazione (ruolo della corteccia prefrontale).
L’in uenza della ripetizione (tre prove successive) sulla
restituzione di una serie di 15 parole enunciate lentamente
permette di valutare le capacità di apprendimento. Durante la
prima prova il risultato è simile a quello dello span nella memoria
immediata, in quanto le parole riportate sono le ultime a essere
state enunciate.
L’in uenza del suggerimento abbozzato nella restituzione delle
parole mostra i limiti della distinzione fra memoria esplicita e
memoria implicita. Alcuni pazienti, incapaci di restituire un elenco
di parole con rievocazione libera, riportano le parole in maniera
apparentemente casuale quando viene loro presentato un elenco di
trigrammi, alcuni dei quali riproducono le prime tre lettere di una
parola dell’elenco (ghe → ghepardo). Questa prova permette di
tenere conto di un disturbo della codi ca e di un disturbo del
richiamo.
La scala della memoria di Wechsler stabilisce un quoziente di
memoria (QM) che può essere confrontato con il quoziente
intellettivo (QI). Sono state proposte batterie di test più speci ci,
ma il loro utilizzo non è di competenza della pratica clinica
corrente. In ogni caso, la valutazione del de cit mnesico sarà
completata da una valutazione del giudizio del paziente sulla
propria memoria e da un inventario dei mezzi che impiega per
correggere il de cit (appunti, ricorso a ra gurazioni visive, ecc.).
Anatomia della memoria

I dati sperimentali e derivati dalla clinica mostrano che l’integrità
di un circuito ippocampo-mammillo-talamo-cingolare (circuito di Papez,
Fig. 6.7) è necessaria per la codi ca e il richiamo di informazioni
trattate da vaste regioni della neocorteccia associativa. L’ingresso
in questo circuito avviene attraverso la corteccia entorinale e
peririnale, che costituisce la transizione fra neocorteccia e
formazione ippocampale. L’attività della formazione ippocampale
è modulata da a erenze dopaminergiche, noradrenergiche e
serotoninergiche provenienti dal tronco encefalico e da a erenze
colinergiche provenienti dai nuclei del setto. L’uscita dal circuito
avviene a partire dal subiculum attraverso le bre che formano la
mbria nella faccia interna dell’ippocampo. La mbria si estende
attraverso il fornice, che passa sotto lo splenio e quindi si dirige in
avanti sotto il corpo calloso. In avanti il pilastro anteriore del
fornice passa davanti al foro di Monro per terminare nel corpo
mammillare e nei nuclei del setto. Il fascio mammillotalamico (di
Vicq d’Azyr) connette il corpo mammillare con i nuclei anteriori
del talamo, le cui proiezioni sono destinate in particolare alla
corteccia cingolare.
Figura 6.7 Memoria e dispositivi neuronali. A. Sede abituale delle lesioni responsabili
di una sindrome amnesica: 1) lesioni bilaterali dei corpi mammillari; 2) lesioni bilaterali
degli ippocampi. B. Schematizzazione del circuito di Papez: 1) ippocampo; 2) fornice o
trigono; 3) corpo mammillare; 4) fascio di Vicq d’Azyr; 5) nucleo anteriore del talamo; 6)
bre talamocingolari; 7) giro cingolare; 8) cingolo.
(Da: Signoret, 1983.)
Sindromi amnesiche
Amnesia anterograda
Riguarda i fatti successivi all’instaurarsi del disturbo: le visite di

parenti, del personale medico, gli esami e ettuati, le informazioni
date al paziente sul suo stato, così come quelle relative all’attualità
politica o sportiva, non vengono più registrate. In situazione di
test la memoria immediata (span) è conservata, ma la memoria
di erita è profondamente alterata.
Amnesia retrograda
Corrisponde all’impossibilità di evocare ricordi la cui formazione è

precedente all’esordio della malattia. La si mette in evidenza
interrogando il paziente sulla sua biogra a e sugli avvenimenti che
hanno segnato la sua esistenza. Questa indagine mostra che
soltanto i ricordi più antichi possono essere evocati.
Sindrome amnesica di Korsako

La sindrome amnesica di Korsako associa un’amnesia
anterograda assoluta e un’amnesia retrograda relativa.
Ignorando totalmente il suo passato recente, incapace di
registrare le informazioni e le spiegazioni che gli vengono date, il
paziente è disorientato. Crede di essere in un anno passato e
fornisce particolari sugli avvenimenti di quell’epoca come se fosse
attuale. È inoltre totalmente anosognosico riguardo al suo
disturbo, dà dei dettagli sui suoi spostamenti della sera prima
mentre non è uscito dalla sua camera e parla dei propri genitori
deceduti come se fossero ancora vivi. Queste dichiarazioni errate,
associate eventualmente a falsi riconoscimenti, caratterizzano la
confabulazione.
In contrasto con la gravità del disturbo della memoria
retrograda nell’ambito autobiogra co, le conoscenze di tipo
semantico e le nozioni apprese sono conservate in maniera
considerevole. Lo stesso vale per la memoria procedurale e, in
questo ambito, è possibile anche un certo apprendimento, in
maniera implicita, in quanto il paziente non si ricorda delle
circostanze nelle quali ha proceduto all’acquisizione di nuove
capacità.
Il calcolo, il ragionamento, il giudizio e le capacità di
astrazione non sono colpiti quando non fanno ricorso ai ricordi
recenti. In linea generale gli esami psicometrici mostrano l’assenza
di deterioramento globale delle capacità intellettive.
Le lesioni responsabili della sindrome di Korsako interessano
in maniera bilaterale il circuito ippocampo-mammillo-talamo-
cingolare. Questo circuito può essere leso a livello diencefalico
(encefalopatia di Gayet-Wernicke, in ltrazione tumorale,
sarcoidosi) o a livello dell’ippocampo come risultato di lesioni
ischemiche, anossiche o in ammatorie (encefaliti da herpes,
encefaliti limbiche paraneoplasiche o idiopatiche).
In linea di massima le lesioni unilaterali di questo circuito non
danno luogo a un’amnesia grave o duratura, ma con i test si può
evidenziare un de cit predominante della memoria verbale (lesioni
sinistre) o della memoria spaziale (lesioni destre).
Amnesie lacunari
In generale l’amnesia lacunare è la conseguenza di una perdita di
coscienza o di un periodo di confusione mentale. Durante questo
periodo non viene registrata alcuna traccia mnesica, con la
conseguenza che esiste un’interruzione nella biogra a del malato.
Esempi di amnesia lacunare sono rappresentati dall’amnesia
successiva a una crisi epilettica o a un trauma cranico. L’amnesia
post-traumatica talvolta supera leggermente la durata della
perdita di conoscenza con una componente retrograda per il
periodo precedente al trauma e una componente anterograda per
gli avvenimenti accaduti dopo la ripresa di coscienza. In assenza di
perdita di coscienza è possibile osservare un periodo di amnesia
anterograda successiva a un trauma cranico, ad esempio nello
sportivo che prosegue la propria attività senza conservare il
ricordo.
Ictus amnesico (“amnesia globale transitoria”)

La sua descrizione è basata sulle osservazioni dei familiari e
conviventi, i quali riferiscono che il paziente all’improvviso inizia
a porre domande concernenti il luogo, la data, la situazione del
momento, l’attività in corso. Esiste un disturbo della memoria
anterograda, dal momento che il paziente dimentica le risposte a
mano a mano che gli vengono fornite. Il de cit mnesico si proietta
anche sul periodo precedente all’esordio dell’episodio. L’estensione
di questa amnesia retrograda, che può interessare eventi
autobiogra ci o fatti importanti di dominio pubblico, è variabile e
va da qualche giorno a diversi anni. L’episodio si veri ca con
mantenimento di uno stato di coscienza integro e in assenza di
elementi confusionali. Le capacità acquisite anteriormente
all’episodio sono conservate. La risoluzione dell’episodio, il quale
dura mediamente da 4 a 10 ore, è rapidamente progressiva, con la
scomparsa progressiva dell’oblio e il recupero dei ricordi passati
che non potevano essere evocati durante l’ictus amnesico. Gli studi
neuropsicologici e ettuati nel corso dell’episodio hanno dimostrato
il carattere globale del disturbo dell’apprendimento, che interessa
sia la memoria verbale sia quella non verbale.
L’ictus amnesico può essere di cile da distinguere da
un’amnesia epilettica correlata a crisi focali. Talora è sintomatico e
contemporaneo a un evento cerebrovascolare ischemico o
emorragico, oppure costituisce la manifestazione di esordio di una
malattia neurodegenerativa. È pertanto legittimo completare
l’esame neurologico e neuropsicologico con un EEG e uno studio di
imaging cerebrale.
Nella grande maggioranza dei casi, tuttavia, l’ictus amnesico è
idiopatico. Si veri ca più spesso dopo i 50 anni (età media 62 anni),
con analoga frequenza nei due sessi. La sua incidenza nella
popolazione dai 50 anni in su è di 23,5/100.000. In almeno un
terzo dei casi è scatenato da un evento stressante, di natura
psicologica e/o sica. Al di là del rischio di recidive (circa un
quarto dei casi), la prognosi delle forme idiopatiche è benigna:
assenza di sequele amnesiche e assenza di aumentato rischio di
evolvere verso una demenza.
L’ictus amnesico idiopatico potrebbe essere la conseguenza di
una disfunzione transitoria a livello del circuito ippocampo-
mammillo-talamo-cingolare, il cui meccanismo sarebbe il
medesimo della “spreading depression” di Leao, implicata anche
nell’aura emicranica. Un’altra ipotesi rimanda a un disturbo
circolatorio risultante da una ipertensione venosa legata a
un’insu cienza valvolare nel sistema giugulare interno.
Demenza e disturbi della memoria

La precocità, l’importanza e la tipologia dei disturbi della memoria
dipendono dal tipo di demenza. Nelle demenze frontotemporali in
cui predominano modi che della personalità e del comportamento
i disturbi della memoria sono, almeno all’inizio, in secondo piano e
dipendono dai disturbi dell’attenzione. Nella malattia di Alzheimer,
al contrario, i disturbi della memoria sono molto precoci e
interessano primariamente la codi ca e il richiamo di informazioni
nuove, manifestando così la compromissione della formazione
ippocampale che inizia a livello dell’area entorinale. L’estensione
secondaria delle lesioni alle aree neocorticali associative comporta
la perdita progressiva della memoria autobiogra ca, delle
acquisizioni didattiche, della memoria semantica e della memoria
procedurale.
Sindrome frontale
La sindrome frontale comprende alterazioni dell’azione, delle

funzioni cognitive e più genericamente del comportamento.
La semeiologia motoria della sindrome frontale è rappresentata
da una riduzione dell’attività motoria spontanea, qualche volta da
un’acinesia pseudoparkinsoniana. Nondimeno il paziente risponde
alle stimolazioni con una prensione patologica (grasping) o con un
vero e proprio comportamento di prensione, ovvero di
utilizzazione o imitazione.
La scrittura è alterata da perseverazioni, così come l’esecuzione
in serie di gesti (aprassia dinamica). Le perseverazioni
impediscono l’esecuzione di ordini contrastanti.
L’impersistenza motoria è de nita come l’incapacità di
proseguire un’attività semplice come chiudere gli occhi, tirare fuori
la lingua, tenere la bocca aperta. Il valore localizzatorio di questi
segni è dubbio, tuttavia tutti concordano nell’a ermare che è
osservata soprattutto nelle lesioni frontali dell’emisfero destro, in
particolare quando viene ordinato di mantenere simultaneamente
due attività motorie (chiudere gli occhi e tirare fuori la lingua).
L’espressione verbale spontanea è ridotta. Il de cit della uenza
verbale può essere evidenziato chiedendo al paziente di fare un
elenco di nomi che iniziano con una certa lettera o di nomi di
animali (afasia dinamica). Queste prove evidenziano
perseverazioni che possono essere osservate anche nella
denominazione.
Durante l’esecuzione di un compito le operazioni elementari
sono eseguite in maniera corretta, ma la concatenazione in
successione delle operazioni è perturbata dai disturbi
dell’attenzione e da una incapacità di elaborare un programma
(sindrome disesecutiva). Alcuni test sono particolarmente sensibili
alla sindrome disesecutiva frontale: Wisconsin, trail making test o
test di Stroop.
Le variazioni del comportamento e dell’a ettività,
abitualmente, evolvono verso l’apatia e l’indi erenza con perdita
dell’empatia. È anche possibile osservare una disinibizione dei
comportamenti istintivi che porta a fare discorsi o compiere atti
socialmente inadeguati.
Questi disturbi, per diversi che siano, mettono in evidenza la
funzione unitaria del lobo frontale, che è quella di consentire
all’essere umano di sottrarsi alla dipendenza dai dispositivi
sensitivomotori e dalle condotte istintive per accedere a un
comportamento nalistico. La sindrome frontale si manifesta nella
sua totalità nei pazienti colpiti da lesioni frontali bilaterali
(demenze frontotemporali, traumi frontali bilaterali). Alcune
lesioni sottocorticali che coinvolgono il talamo e/o i nuclei grigi
centrali possono dare origine a una disfunzione della corteccia
frontale.
Sindrome della perdita di autoattivazione psichica
Sul piano comportamentale questa sindrome è caratterizzata da

un’apatia estrema con perdita di qualsiasi iniziativa, mentre le
attività restanti hanno un carattere stereotipato. Tuttavia, stimoli
esterni permettono di impegnare il soggetto in attività più o meno
complesse che possono assumere un carattere compulsivo. L’esame
neuropsicologico che implica stimoli esterni mostra performance
relativamente conservate. L’altro aspetto della sindrome è la
sensazione di vuoto mentale, l’assenza di vita interiore in
mancanza di sollecitazioni. Le lesioni responsabili di questa
sindrome sono bilaterali, frontali o sottocorticali, in particolare
bipallidali, che interrompono il circuito limbico del sistema cortico-
sottocorticale (Cap. 2, Fig. 2.10).
Bibliogra a
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Capitolo 7
Epilessia
Le crisi epilettiche presentano aspetti clinici assai diversi. Il merito

dei medici sta nell’avere riconosciuto l’unità esistente dietro tali
aspetti polimor e nell’avere capito la base siopatologica di
questa unicità: “L’insorgenza episodica di una scarica improvvisa,
eccessiva e rapida di una popolazione più o meno estesa di neuroni,
che fanno parte della sostanza grigia dell’encefalo” (Jackson).
La percentuale di individui che presentano, in un qualsiasi
momento della vita, una crisi epilettica è stimabile fra il 2 e il 5%.
Peraltro, questa cifra elevata si ottiene se si considera la totalità
delle crisi, comprese quelle determinate da una lesione cerebrale
acuta di origine traumatica, infettiva, metabolica o tossico-
farmacologica, che di norma non richiedono un trattamento
antiepilettico a lungo termine. Se l’epilessia viene de nita come
una malattia permanente caratterizzata da una tendenza alla
ripetizione delle crisi, la prevalenza è minore, nell’ordine dello 0,5-
1%, ma nondimeno costituisce un problema maggiore di salute
pubblica.
Crisi epilettiche
La crisi è l’evento elementare il cui ripetersi de nisce l’epilessia.

L’analisi elettroclinica delle crisi permette di distinguere le crisi
generalizzate, in cui la scarica epilettica coinvolge n dall’inizio il
cervello bilateralmente, in modo sincrono e simmetrico (Fig. 7.1),
e le crisi focali, in cui la scarica ha un inizio focale, unilaterale.
Figura 7.1 Epilessia generalizzata. Anomalie bilaterali e sincrone.
Crisi generalizzate
Crisi tonico-cloniche (crisi di “grande male”)

L’inizio della crisi è costituito da una perdita di coscienza
immediata, un grido e una brusca caduta spesso responsabile di
traumi.
Si svolge in tre fasi, che durano in tutto 5-10 minuti.
• La fase tonica è caratterizzata da una contrazione intensa e

generalizzata dei muscoli degli arti, del rachide, del torace, del
volto, con conseguenti apnea e cianosi.
• La fase clonica è caratterizzata da scosse muscolari brusche,
generalizzate, sincrone, dapprima ravvicinate, poi più
distanziate.
• La fase risolutiva è quella del coma postcritico, caratterizzata da
un’ipotonia generalizzata e dalla ripresa del respiro, che è di
tipo stertoroso.
Durante la crisi si veri ca, non sempre, la morsicatura della

lingua o la perdita di urine. Al coma può seguire una fase più o
meno lunga di confusione postcritica. Quando riprende coscienza,
il paziente può lamentare indolenzimento o cefalea.
L’EEG, raramente registrato in corso di crisi, mostra il
succedersi di un’attività rapida di basso voltaggio, di punte, punte-
onda, poi di onde lente nella fase postcritica. Il tracciato tra le crisi
può essere normale. Può anche evidenziare scariche bilaterali di
punte o di punte-onda, o anomalie focali nel caso di epilessia
secondariamente generalizzata.
Le crisi atipiche si distinguono dalle crisi di “grande male” per
la prevalente unilateralità dei fenomeni motori, per il carattere
puramente tonico o clonico della crisi, per l’assenza di qualunque
fenomeno convulsivo: una crisi atonica che si manifesta con
improvvisa perdita di coscienza, caduta ed eventualmente
incontinenza urinaria.
Crisi miocloniche
Le crisi miocloniche si manifestano con scosse muscolari brevi,
bilaterali e sincrone in prevalenza negli arti superiori e nella
faccia, senza perdita di coscienza. Si accompagnano costantemente
a polipunte-onda bilaterali all’EEG.
Assenze epilettiche
Un’assenza tipica (“piccolo male”) è caratterizzata dall’insorgenza
improvvisa di una breve sospensione della coscienza (da 5 a
30 secondi), con sospensione dell’attività in corso. Può presentarsi
in forma isolata, oppure associata a clonie palpebrali,
rovesciamento degli occhi, atonia localizzata (caduta della testa) e
talvolta a un’attività gestuale semplice. Le assenze tipiche sono
de nite sulla base del correlato EEG, che consiste in scariche
generalizzate di punte-onda a 3 Hz, bilaterali e sincrone (Fig. 7.2).
Una riduzione dell’attenzione e l’iperventilazione possono favorire
la comparsa di assenze tipiche.
Figura 7.2 Tracciato di “piccolo male” (assenza). Punte-onda ritmiche a 3 cicli/s,

presentate in forma di scariche prolungate inscritte in un tracciato normale.
Le assenze atipiche, osservate nelle encefalopatie epilettiche,

hanno insorgenza meno improvvisa, hanno durata maggiore e si
accompagnano a fenomeni motori tonici o atonici più rilevanti,
con cadute. L’EEG mostra scariche di punte-onda bilaterali meno
sincrone e con una frequenza inferiore.
Crisi focali
Nelle crisi focali, la scarica epilettica interessa inizialmente una
popolazione di neuroni circoscritta e localizzata (Fig. 7.3). La
scarica epilettica tende a estendersi dal punto di origine; da ciò
derivano il grande valore localizzatorio della manifestazione
iniziale e l’importanza di una precisa de nizione cronologica dello
svolgimento della crisi. Una crisi focale, inoltre, può generalizzarsi
in un secondo tempo. Questa generalizzazione talora è molto
rapida e pertanto può rendersi necessaria una registrazione di
lunga durata con video EEG per riconoscere l’esordio focale.
Solitamente si distinguono crisi focali semplici, senza alcuna
alterazione dello stato di coscienza, e crisi focali complesse, con
alterazione della coscienza.1 Di fatto, però, la valutazione del reale
livello di coscienza durante alcune crisi è spesso di cile. Le crisi
focali possono essere classi cate in funzione della loro
sintomatologia e della regione del cervello alla quale corrisponde
questa sintomatologia. È comunque necessario ricordare che può
trattarsi della propagazione di una scarica epilettica originata a
distanza.
Figura 7.3 Segni epilettici elementari: punte brevi isolate, complessi polifasici,
punte-onda. Tali segni sono concentrati in un focolaio rolandico sinistro (derivazioni 9 e
10).
Epilessia della regione centrale, rolandica
Crisi somatomotorie
Le crisi somatomotorie originano dalla corteccia motoria
prerolandica. Sono cloniche o tonico-cloniche e possono restare
localizzate oppure andare incontro a marcia bravais-jacksoniana
ed estendersi progressivamente a livello di un emicorpo, con un
inizio che può essere facciale, brachiale o crurale.
La crisi può essere seguita da un de cit motorio postcritico
transitorio nel territorio corrispondente (paralisi di Todd). Non vi è
perdita di coscienza, salvo nei casi di generalizzazione secondaria.
Crisi somatosensitive
Le crisi somatosensitive originano dalla corteccia sensitiva
postrolandica e si manifestano con parestesie che possono
estendersi rapidamente a un emicorpo, in toto o in parte.
Epilessia del lobo temporale

Le crisi focali temporali sono le più frequenti. La loro
sintomatologia deriva in parte dalla di usione alle strutture
circostanti, in particolare all’insula. Alcune crisi temporali derivano
invece dalla di usione di scariche da regioni vicine, in particolare
dall’insula.
È possibile distinguere diversi tipi di manifestazioni che
possono interessare:
• la corteccia insulare e perinsulare:

• sintomi viscerali, sensitivi o motori, che possono interessare la
sfera gastrointestinale, cardiovascolare, respiratoria,
urogenitale; fra le più frequenti vi sono una sensazione
fastidiosa epigastrica ascendente e un fastidio cervicolaringeo
con sensazione di costrizione;
• sintomi a ettivi come sensazione di paura, più raramente
sensazioni piacevoli;
• sintomi sensitivi come parestesie o disestesie anche bilaterali;
• allucinazioni olfattive.
• la neocorteccia temporale:
• illusioni o allucinazioni uditive, percezione di rumori, parole o
musica;
• disturbi del linguaggio;
• stato sognante, sensazione di estraneità o familiarità,
sensazione di déjà vu, di déjà vécu, rivissuto di una scena del
passato, visione panoramica del passato;
• il complesso ippocampale-amigdaloideo-limbico: crisi focali
complesse, del lobo temporale mesiale, che determinano
un’alterazione dello stato di coscienza, con amnesia
postcritica. Queste crisi possono insorgere all’improvviso
oppure secondariamente, in seguito a una o più delle
manifestazioni sopra descritte; si caratterizzano per la ssità
dello sguardo e l’interruzione dell’attività in corso, che viene
sostituita da un’attività automatica (crisi psicomotorie):
movimenti di masticazione, di deglutizione, attività gestuali
semplici o complesse (attività di ricerca, di riordino,
spogliarsi). La crisi può durare diversi minuti ed è seguita da
un periodo di confusione, talvolta di lunga durata. A questa
fase postcritica sembrano appartenere comportamenti di tipo
deambulatorio.
Epilessia del lobo frontale

Le crisi frontali possono determinare manifestazioni vegetative,
emotive, sensitivo-sensoriali, psichiche (pensiero forzato), ma la
loro espressione è sostanzialmente motoria. Possono essere
osservate le seguenti manifestazioni, in assenza di alterazioni della
coscienza, oppure con alterazioni di grado variabile:
• deviazioni della testa e degli occhi e sollevamento degli arti
superiori a pugni chiusi, dal lato opposto alla scarica
epilettica, arresto del linguaggio o palilalia (crisi dell’area
motoria supplementare);
• stereotipie e reiterazioni gestuali: possono essere relativamente
semplici, apparentemente adattate all’ambiente, oppure
esagerate, talvolta violente: movimenti di pedalata,
movimenti ritmici del bacino.
La prevalente comparsa nelle ore notturne e la frequente

assenza di anomalie EEG intercritiche contribuiscono a ritardare la
diagnosi. Le registrazioni video EEG sono spesso utili per la
diagnosi di erenziale nei confronti di manifestazioni parossistiche
non epilettiche a insorgenza durante il sonno (parasonnie).
Epilessia del lobo parietale

L’espressione di un focolaio epilettogeno parietale spesso diviene
evidente in seguito alla propagazione verso le strutture circostanti,
in particolare verso la regione sensomotoria rolandica, anche se
l’interessamento della corteccia parietale può manifestarsi con
vertigini (corteccia parietale anteroinferiore), illusioni di
movimento, sensazioni di modi ca corporea (emisfero destro),
disturbi del linguaggio (emisfero sinistro), crisi gustative (opercolo
parietale).
Epilessia del lobo occipitale

Si sospetta una localizzazione occipitale in presenza di fenomeni
positivi (allucinazioni visive semplici o complesse) o negativi
(difetti del campo visivo). La diagnosi di erenziale nei confronti di
un’emicrania con aura visiva può essere di cile. Le illusioni visive
(macropsia, micropsia) e le illusioni di spostamento sono
indicative di un interessamento parietale.
È altresì possibile osservare un nistagmo epilettico, la cui
scossa rapida batte verso il lato opposto rispetto alla scarica
epilettica.
Diagnosi
La diagnosi di epilessia si basa innanzitutto sulla raccolta
dell’anamnesi del paziente e sull’ascolto di eventuali testimoni, al
ne di ottenere una descrizione dettagliata delle crisi. In presenza
di una prima crisi, si raccomanda di e ettuare un EEG e una RMN.
Il valore diagnostico dell’EEG è variabile. Si rivela utile per la
diagnosi di epilessia allorché riveli anomalie parossistiche: punte-
onda bilaterali sincrone nei casi di epilessia generalizzata, focolai
di punte o di onde a fronte ripido nei casi di epilessia focale
(Fig. 7.3). Tuttavia, l’EEG intercritico si presenta spesso normale,
particolarmente in caso di crisi focali aventi origine profonda. In
questi casi, una registrazione EEG dopo deprivazione di sonno
potrebbe avere un valore diagnostico maggiore. Un EEG normale
non esclude totalmente la diagnosi di epilessia. D’altra parte,
anomalie EEG isolate in assenza di crisi cliniche non sono
su cienti per porre diagnosi di epilessia. Per evidenziare una
lesione strutturale è necessaria una RMN cerebrale.
La diagnosi di erenziale ha lo scopo di escludere le manifestazioni
parossistiche di natura diversa.
Sincopi
Le sincopi derivanti da una riduzione transitoria della perfusione

cerebrale sono trattate nel Capitolo 4. La perdita di urine o
l’insorgenza di alcuni fenomeni clonici non escludono questa
ipotesi diagnostica. Nei casi dubbi sono necessarie indagini
cardiovascolari quali ECG, Holter, tilt-test, massaggio del seno
carotideo o registrazione del fascio di His. La situazione è
complicata dal fatto che la registrazione contemporanea di ECG ed
EEG ha dimostrato l’esistenza di crisi epilettiche aritmogeniche che
potrebbero giocare un ruolo nella morte improvvisa e inspiegata di
alcuni pazienti epilettici.
Sindrome del QT lungo
In un soggetto giovane con storia familiare di morte improvvisa

bisogna pensare a una sindrome del QT lungo: sindrome di Romano-
Ward, a trasmissione autosomica dominante, e sindrome di Jervell-
Lange-Nielsen, a trasmissione autosomica recessiva, in cui è
presente anche una sordità congenita. Entrambe le patologie sono
legate a mutazioni dei canali del potassio.
Ipoglicemia
Dà luogo a stati di malessere con espressione clinica di solito molto

diversa da quella dell’epilessia, ma talora è responsabile di crisi
generalizzate oppure focali. In presenza di qualsiasi
manifestazione neurologica episodica non spiegabile è opportuno
procedere a un dosaggio della glicemia.
Pseudocrisi epilettiche di origine psicogena
Possono essere di cili da diagnosticare, anche perché spesso sono

associate a crisi autentiche. Una registrazione video EEG può
consentire una corretta interpretazione della situazione.
Le distonie e le discinesie parossistiche sono trattate nel
Capitolo 13, mentre la sindrome emicorea-emiballismo legata a
un’ipoglicemia profonda è illustrata nel Capitolo 2.
L’iperekplessia è uno stato non epilettico nel quale la reazione
siologica di trasalimento è esagerata in modo patologico, no a
provocare talvolta cadute.
Stati di male epilettico

Una crisi epilettica può essere seguita da fenomeni de citari
(confusione postcritica, de cit motori, sensitivi, sensoriali o ancora
disturbo afasico) prima del ritorno al normale funzionamento
dell’encefalo.
Si de nisce “stato di male epilettico” la condizione in cui una
nuova crisi si veri ca prima che si sia completato il recupero
funzionale. Qualsiasi stato di male epilettico, generalizzato o
focale, deve essere sottoposto a terapia intensiva, in quanto può
essere responsabile di lesioni persistenti, quale una necrosi
laminare corticale.
Stato di male convulsivo generalizzato

Lo stato di male convulsivo generalizzato comporta crisi convulsive
subentranti, senza che tra di esse vi sia ritorno della coscienza.
Rappresenta un’urgenza terapeutica per via di un duplice rischio: da
una parte il rischio di lesioni neuronali legate a una
sovrapproduzione di neuromediatori eccitatori, con uno squilibrio
tra fabbisogni energetici e usso ematico; dall’altra un rischio
vitale correlato a disturbi vegetativi che provocano insu cienza
respiratoria. In un terzo dei casi, il decorso si rivela fatale.
Il trattamento iniziale si basa sulla somministrazione per via
endovenosa lenta di clonazepam (non disponibile in Italia in
formulazione parenterale; come prima linea di trattamento si può
optare per il diazepam o il lorazepam sempre per via endovenosa;
N.d.C.) oppure di fenitoina, fosfenitoina o fenobarbital. In caso di
insuccesso, è necessario ricorrere ad anestesia generale con
tiopentale, propofol o midazolam. Il trattamento deve essere
eseguito in un’unità di terapia intensiva. Spesso si rende necessaria
la ventilazione assistita.
Stati di male convulsivi focali

Gli stati di male convulsivi focali possono presentare l’aspetto di
crisi motorie in successione, limitate a un emisoma, tra le quali
persiste un de cit motorio permanente. Talvolta le crisi si riducono
a qualche scossa clonica in un territorio limitato e il de cit resta in
primo piano. Un aspetto particolare è quello dell’epilessia focale
continua di Kojevnikow, nella quale vi è un’attività clonica che
prosegue ininterrotta in un territorio limitato.
Stati di male non convulsivi

Gli stati di male non convulsivi possono dare luogo a un de cit
focale come un’afasia, il cui carattere uttuante deve attirare
l’attenzione. Più frequentemente questi stati si manifestano con
un’alterazione prolungata della coscienza, con periodi di attività
automatiche più o meno stereotipate che spesso inducono
erroneamente a considerare la presenza di una patologia
psichiatrica. L’EEG permette la diagnosi di questi quadri
confusionali epilettici distinguendo due forme: lo stato di male non
convulsivo generalizzato (stato di “piccolo male”, stato di assenza)
e lo stato di male non convulsivo focale complesso.
Questi stati insorgono perlopiù negli epilettici noti, ma talora
anche de novo, specialmente nei soggetti anziani, potendo essere
scatenati particolarmente in seguito ad astinenza da
benzodiazepine.
Sindromi epilettiche
La de nizione di sindrome epilettica si basa sui caratteri

elettroclinici delle crisi, generalizzate o focali, ma anche su altri
fattori, come l’età di insorgenza o la causa, distinguendo le
epilessie idiopatiche e le epilessie sintomatiche o presunte tali
(criptogenetiche).
Sindromi epilettiche idiopatiche
Le epilessie idiopatiche si manifestano perlopiù nel corso
dell’infanzia, dell’adolescenza o nel giovane adulto, e il loro
quadro clinico è in gran parte condizionato dall’età di comparsa.
Epilessie generalizzate idiopatiche

Epilessie benigne del neonato e del lattante
Questa categoria comprende le convulsioni neonatali benigne,
alcune delle quali sono familiari, e l’epilessia mioclonica benigna
del lattante.
Le convulsioni neonatali familiari benigne insorgono nei primi
giorni di vita e spariscono dopo diverse settimane. Sono provocate
da mutazioni di un canale del potassio voltaggio-dipendente.
L’epilessia piridossino-dipendente compare anch’essa nel periodo
neonatale. Le crisi, resistenti agli antiepilettici, scompaiono
immediatamente con la somministrazione parenterale di
piridossina.
Convulsioni febbrili
Queste crisi convulsive compaiono nel bambino di età compresa fra
i 6 mesi e i 5 anni esclusivamente durante un episodio febbrile.
Talvolta hanno durata prolungata e possono determinare uno stato
di male. Il ruolo di queste crisi nel successivo sviluppo di sclerosi
ippocampale e di epilessia del lobo temporale non è ancora stato
chiarito del tutto. La sindrome “epilessia generalizzata con
convulsioni febbrili plus” (Generalised Epilepsy with Febrile Seizures
plus, GEFS +) associa crisi febbrili e crisi generalizzate che
compaiono in assenza di febbre e che possono essere di tipo tonico-
clonico, mioclonico o assenza. Sono state riscontrate mutazioni del
gene che codi ca per la subunità α1 di un canale del sodio
voltaggio-dipendente.
Epilessia-assenze dell’infanzia
Questa varietà di epilessia primaria esordisce di solito fra i 4 e gli
8 anni in bambini che hanno avuto uno sviluppo normale. Si
manifesta con assenze che possono essere numerose (picnolessia).
L’EEG mostra la comparsa, su un tracciato di base normale, di
scariche di punte-onda ritmiche a 3 Hz, bilaterali e sincrone, con
inizio e ne bruschi. Queste anomalie EEG, accentuate
dall’iperpnea, prive di corrispettivo clinico quando sono brevi, si
ritrovano costantemente nel tracciato intercritico. La prognosi è
classicamente favorevole, con scomparsa delle assenze al momento
della pubertà. Tuttavia queste possono persistere, lasciando il
posto o associandosi a crisi tonico-cloniche generalizzate.
La prognosi è meno favorevole quando si veri cano assenze
atipiche. Le atipie possono consistere in età di esordio più tardiva
(epilessia-assenza giovanile), aspetti semeiologici delle crisi
(assenze con componente mioclonica importante e/o atonica),
caratteristiche del tracciato EEG (ritmo inferiore ai 3 Hz,
fotosensibilità) o essere in relazione alla coesistenza di anomalie di
sviluppo.
Nelle assenze dell’infanzia e nell’epilessia mioclonica giovanile
sono state riscontrate mutazioni a carico del recettore GABA A.
Epilessia mioclonica giovanile
Questa patologia esordisce di solito fra i 13 e i 20 anni di età. Le
crisi miocloniche insorgono tipicamente al mattino, poco dopo il
risveglio, e interferiscono con l’atto di lavarsi o di fare colazione.
All’EEG intercritico sono evidenti scariche bilaterali e sincrone di
polipunte-onda a un ritmo di 4-6/s e a prevalenza frontorolandica.
In un terzo dei casi si osserva fotosensibilità. Le mioclonie,
talvolta, vengono scoperte soltanto grazie alla raccolta dei dati
anamnestici del soggetto che si sottopone alla visita per una crisi
convulsiva comparsa al mattino dopo deprivazione di sonno. Di
fatto, nella maggior parte dei casi si associano crisi tonico-
cloniche. L’associazione con le assenze è più rara. Il rischio
epilettico persiste in genere per tutta la vita, con necessità di
mantenere il trattamento per un tempo inde nito.
Epilessia idiopatica a tipo “grande male”
In presenza di un’epilessia a tipo “grande male” le argomentazioni
a favore di un carattere idiopatico sono la comparsa in un soggetto
giovane, l’assenza di anomalie neurologiche, l’assenza di anomalie
EEG focali e imaging cerebrale normale.
L’epilessia con crisi di grande male del risveglio è un aspetto
particolare delle epilessie idiopatiche a tipo “grande male”. Le crisi
compaiono nel corso dell’adolescenza e insorgono poco dopo il
risveglio. La loro comparsa è favorita da insonnia e assunzione di
alcol.
Epilessie focali idiopatiche

Epilessia focale benigna dell’infanzia con punte
centrotemporali
Le crisi insorgono fra i 3 e i 13 anni di età in bambini con sviluppo
normale, si manifestano con parossismi motori tonici o clonici con
interessamento di un’emifaccia e sono accompagnate dalla
sospensione della parola in assenza di alterazioni della coscienza.
Spesso le crisi si presentano al momento dell’addormentamento,
del risveglio oppure durante il sonno. L’EEG mostra punte
centrotemporali più abbondanti durante il sonno, con tendenza
alla bilateralizzazione. Le crisi sono rare e spariscono
costantemente nel corso dell’adolescenza. La terapia (valproato di
sodio) è indicata soltanto se le crisi sono frequenti e/o diurne.
Epilessia dell’infanzia a parossismi occipitali
Lo svolgimento della crisi può ricordare un episodio di emicrania
con fenomeni visivi seguiti da cefalea. L’EEG registra punte-onda
occipitali che scompaiono all’apertura degli occhi.
Epilessia notturna autosomica dominante del lobo frontale
È caratterizzata da crisi motorie brevi, di tipo distonico o
ipercinetico: movimenti di pedalata, movimenti aritmici degli arti
o del bacino. L’esordio avviene spesso durante la seconda decade
di vita. Le crisi compaiono nel sonno super ciale, sono talora
molto frequenti e spesso precedute da un’aura di vario tipo. Questa
è la prima sindrome epilettica che è stata associata a un’anomalia
di un canale ionico. Sono state identi cate mutazioni dei geni che
codi cano le subunità α4 e β2 dei recettori neuronali
dell’acetilcolina. La terapia si basa su carbamazepina e/o
clonazepam, e caci nei due terzi dei casi. Nei casi refrattari
l’associazione con acetazolamide ha permesso di ottenere
miglioramenti.
Epilessia autosomica dominante del lobo temporale
Le crisi comportano un’aura uditiva seguita da manifestazioni che
indicano una di usione verso la corteccia temporale laterale.
Possono essere scatenate da un rumore esterno. Sono state
individuate mutazioni nel gene LGI1 (Leucin-rich Glioma-Inactivated
1) che codi ca per l’enzima epitempina.
Epilessie ri esse
Sono de nite così quelle epilessie le cui crisi sono scatenate da uno
stimolo speci co. In alcuni pazienti le crisi stimolo-dipendenti
possono essere isolate o associate a crisi che insorgono
spontaneamente.
Gli stimoli visivi sono quelli maggiormente chiamati in causa.
Una fotosensibilità oggettivata all’EEG durante stimolazione
luminosa intermittente può essere osservata in diverse forme di
epilessia. Nell’epilessia fotosensibile pura le crisi, solitamente
generalizzate tonico-cloniche, sopravvengono esclusivamente in
relazione a stimoli luminosi (scintillio, ash, televisione,
videogiochi) o, talvolta, a pattern visivi più o meno complessi.
Chiudere semplicemente gli occhi può essere il fattore scatenante
di una crisi, in genere di tipo assenza. Talvolta è osservata una
tendenza compulsiva a utilizzare gli stimoli visivi per scatenare le
crisi.
L’epilessia primaria da lettura, scatenata da una lettura
prolungata, è caratterizzata da clonie mandibolari che possono
evolvere verso una crisi convulsiva generalizzata.
Sono state descritte anche altre forme di epilessia ri essa,
come l’epilessia musicogenica e l’epilessia indotta da alcune
attività intellettuali.
Encefalopatie epilettiche dell’infanzia

Con questo termine si de niscono le sindromi elettrocliniche le cui
caratteristiche sono correlate all’età e, quindi, al grado di
maturazione cerebrale.
Le encefalopatie epilettiche del lattante sono molto spesso
secondarie, legate ad anomalie strutturali (disgenesia corticale,
sclerosi tuberosa di Bourneville) oppure a malattie metaboliche
ereditarie, ma possono anche essere primitive, idiopatiche; in
questi casi, talvolta, sono state identi cate alcune mutazioni, ad
esempio della subunità α1 del canale del sodio nella sindrome di
Dravet o di STXBP1 (Syntaxin Binding Protein 1) nelle sindromi di
Ohtahara e di West.
Queste encefalopatie epilettiche sono in genere
farmacoresistenti e rappresentano una minaccia per lo sviluppo
neurocognitivo. La minaccia è ancora maggiore quanto più
precoce è l’insorgenza e se l’attività epilettica è legata all’esistenza
di anomalie cerebrali strutturali o a una malattia metabolica
ereditaria.
Encefalopatia epilettica infantile precoce con “suppression

burst”
Queste encefalopatie si caratterizzano per l’insorgenza sull’EEG di
periodi di silenzio (“suppression burst”) che interrompono
un’attività di punte-onde. L’espressione clinica può essere
dominata da spasmi tonici (sindrome di Ohtahara) o da mioclonie
(encefalopatia epilettica mioclonica precoce). La malattia evolve
spesso in sindrome di West, spesso con la presenza di sequele
neurocognitive.
Sindrome di West
Questa sindrome, nota anche come “spasmi infantili” o
encefalopatia epilettica infantile con ipsaritmia, esordisce spesso
prima di un anno di età. L’elemento caratteristico è lo spasmo in
essione (talora in estensione) che può coinvolgere il corpo nel suo
insieme o essere limitato alla nuca. Può manifestarsi isolatamente,
o più frequentemente, in salve. L’EEG è costantemente alterato ed
evidenzia una successione di onde lente e di punte di grande
ampiezza (ipsaritmia). Il trattamento con ormone
adrenocorticotropo (ACTH) o con cortisonici è rapidamente
e cace sugli spasmi e sulle anomalie EEG, e sembra migliorare la
prognosi a lungo termine soprattutto nelle forme criptogenetiche,
anche se persiste un importante rischio di ritardo mentale. La
prognosi è più favorevole nelle forme criptogenetiche rispetto a
quelle sintomatiche dovute a lesioni acquisite o ad anomalie
genetiche, fra le quali vanno citate le disgenesie corticali, la
sclerosi tuberosa di Bourneville e la sindrome di Aicardi, dovuta a
una mutazione dominante nel cromosoma X e che comporta
un’agenesia del corpo calloso.
Il vigabatrin è il trattamento di scelta delle forme legate alla
sclerosi tuberosa di Bourneville.
Sindrome di Lennox-Gastaut
La sindrome di Lennox-Gastaut inizia fra i 2 e i 6 anni di vita, ma
può essere l’evoluzione di una sindrome di West. Come
quest’ultima, può essere sintomatica o criptogenetica. Comporta,
in maniera costante, crisi toniche associate a crisi atoniche e
assenze atipiche. Sono frequenti cadute con traumatismi. L’EEG è
caratterizzato dalla comparsa, su un tracciato di fondo
anormalmente lento, di scariche prolungate di punte-onda in cui la
punta è lenta, diversa dalla punta rapida delle assenze del “piccolo
male”. Le crisi sono refrattarie alla terapia e la prognosi è grave a
causa della persistenza abituale di un ritardo mentale.
È di cile distinguere la sindrome di Doose, caratterizzata da
crisi mioclonico-astatiche, dalla sindrome di Lennox-Gastaut.
Sindrome di Dravet
La sindrome di Dravet, o epilessia mioclonica grave dell’infanzia,
insorge nel corso del primo anno di vita; si manifesta con crisi
convulsive generalizzate o unilaterali, spesso di lunga durata e in
relazione a uno stato febbrile. Inoltre possono essere osservati
diversi tipi di crisi focali o generalizzate e stati di male non
convulsivo, mentre si evidenzia un ritardo più o meno grave dello
sviluppo intellettivo. L’EEG intercritico può anche essere normale.
L’epilessia è resistente al trattamento farmacologico e può essere
aggravata da carbamazepina, vigabatrin e lamotrigina.
Epilessia con cromosoma 20 ad anello

Questa epilessia ha esordio nel corso dei primi 10 anni di vita. È
caratterizzata da episodi di confusione frequenti e prolungati. Il
tracciato evidenzia onde lente ritmiche associate a punte
prevalenti nelle regioni frontali. È spesso associata ad altri tipi di
crisi e a de cit intellettivi.
Sindrome di Landau-Kle ner

Il sintomo dominante della sindrome di Landau-Kle ner è
un’afasia acquisita, talora associata a una vera agnosia uditiva che
può rischiare di essere confusa con una sordità. Le crisi, di solito
focali o generalizzate, sono di secondaria importanza e non è
l’epilessia che conferisce gravità a questa sindrome. Le anomalie
EEG sono variabili e possono dare luogo alla sindrome delle punte-
onda continue nel sonno. La prognosi dipende dalle sequele
afasiche.
Epilessia con punte-onda continue nel sonno

L’epilessia con punte-onda continue nel sonno (POCS) è
caratterizzata dalla presenza di punte-onda durante la maggior
parte del sonno lento. La semeiologia delle crisi è variabile.
La gravità dipende dalla frequenza delle sequele intellettive. La
terapia corticosteroidea può in uire favorevolmente su questo
rischio di evoluzione.
Epilessie miocloniche progressive

Le epilessie miocloniche progressive (EMP) sono caratterizzate da
mioclonie intenzionali e di azione sensibili agli stimoli, da crisi
tonico-cloniche e da un deterioramento neurologico progressivo
associato in particolare ad atassia cerebellare e, spesso, demenza.
Si tratta di un insieme eterogeneo di malattie le cui cause possono
essere di varia natura: ceroidolipofuscinosi, sialidosi, mutazioni del
gene della neuroserpina, mitocondriopatie (MERFF), atro a
dentato-rubro-pallido-luysiana. La maggior parte delle epilessie
miocloniche progressive familiari, tuttavia, è causata da due
patologie autosomiche recessive: l’EMP di Unverricht-Lundborg e
la malattia di Lafora.
EMP di Unverricht-Lundborg
È legata a una mutazione che coinvolge il gene della cistatina B

(mutazione puntiforme o, soprattutto, espansione di un
dodecamero). Le lesioni sono puramente degenerative. La
sindrome clinica associa mioclonie intenzionali e di azione, crisi
generalizzate tonico-cloniche e, secondariamente, atassia. L’EEG
mostra sequenze di punte-onda generalizzate con fotosensibilità. È
stata spesso osservata la presenza di potenziali evocati somestesici
giganti. Dopo un aggravamento progressivo che si protrae per
alcuni anni il paziente si stabilizza a un livello di handicap molto
variabile. Il de cit cognitivo è assente o appena accennato. È stato
osservato un e etto aggravante della fenitoina.
Malattia di Lafora
Si tratta di una forma molto più grave di EMP che comporta un

deterioramento cognitivo e che costringe a letto il paziente,
portandolo, in pochi anni, alla morte. La malattia ha trasmissione
autosomica recessiva con esordio nell’adolescenza. Si distingue per
la presenza di inclusioni formate da poliglucosani, localizzate nel
citoplasma dei neuroni del nucleo dentato, del nucleo rosso, del
talamo, del locus niger e della corteccia cerebrale. Un analogo
accumulo è stato osservato nel fegato, nel miocardio e nella pelle
(da cui l’interesse della biopsia ascellare, che dimostra i depositi
anormali all’interno dei canali delle ghiandole sudoripare).
L’accumulo di poliglucosani potrebbe essere correlato a squilibri
nell’azione della glicogeno sintetasi e dell’enzima rami cante che
determinano la formazione di glicogeno insolubile.
Disturbi psichici associati all’epilessia

La causa dell’epilessia può rendere conto sia delle crisi sia del
ritardo nell’acquisizione delle tappe dello sviluppo intellettivo,
come pure della perdita di quanto acquisito. In questa categoria si
ritrovano i ritardi mentali di origine genetica che possono essere
associati all’epilessia così come gli errori ereditari del metabolismo
e le malattie neurodegenerative. Inoltre, tutte le encefalopatie
acquisite, indipendentemente dalla loro eziologia e dall’epoca di
comparsa, possono essere all’origine di un’epilessia e di disturbi
cognitivi e/o comportamentali.
Non è ancora chiaro se la ripetizione delle crisi possa di per sé
comportare un declino cognitivo. Se la questione riguarda
essenzialmente le epilessie refrattarie, non si deve sottovalutare la
responsabilità degli e etti secondari dei farmaci. La resezione
precoce del focolaio epilettogeno, laddove possibile, ha in questi
casi una delle sue indicazioni.
Possono essere osservati episodi psicotici importanti:
comportamento anormale più o meno totalmente amnesico,
confusione, allucinazioni e illusioni sensoriali, manifestazioni
deliranti perlopiù a carattere mistico, eventualmente reazioni
impulsive o violente, con conseguenze medico-legali. Anche questi
episodi psicotici si incontrano con maggiore frequenza nelle
epilessie temporali. In funzione del rapporto cronologico con le
crisi si distinguono psicosi postictali e psicosi interictali: queste
ultime sembrano talora favorite dalla riduzione o dalla scomparsa
delle crisi dovuta al trattamento (“normalizzazione forzata”).
Eziologia dell’epilessia
L’epilessia può essere la conseguenza di anomalie genetiche

(epilessie idiopatiche) o di lesioni acquisite. La contrapposizione
fra queste due situazioni non è assoluta: è probabile che, anche
nelle epilessie lesionali, entrino in gioco fattori genetici.
Epilessia idiopatica
Si pone diagnosi di epilessia idiopatica in presenza di una delle
sindromi epilettiche idiopatiche precedentemente descritte.
Solitamente si tratta di epilessie generalizzate. Questi sono i casi in
cui si sospetta fortemente il ruolo di una predisposizione genetica.
Anche nelle epilessie focali, generalmente acquisite, esiste
comunque un contingente di crisi idiopatiche di natura genetica.
Per questi pazienti, la probabilità di avere un parente di primo
grado che so re di epilessia è più elevata rispetto alla popolazione
generale. Si tratta abitualmente di un’ereditarietà poligenica che
determina una suscettibilità ai fattori ambientali che scatenano le
crisi. Talvolta, tuttavia, la causa è un’ereditarietà monogenica.
Sono state evidenziate mutazioni di alcuni geni che codi cano per
delle subunità dei canali ionici voltaggio-dipendenti (Na, Ca, K) e
di alcuni geni che codi cano per delle subunità dei recettori
ligando-dipendenti (recettori nicotinici dell’acetilcolina, recettori
del GABA). Il ruolo di queste diverse mutazioni è stato preso in
considerazione a proposito delle sindromi epilettiche.
La situazione è complessa anche nelle epilessie monogeniche,
a causa di un’elevata eterogeneità fenotipica e genotipica. Le
mutazioni, molto numerose, possono interessare subunità diverse
di un canale o di un recettore, e la stessa sindrome epilettica può
corrispondere a mutazioni diverse.
Malattie metaboliche ereditarie

Queste malattie (Cap. 21) sono generalmente responsabili di
encefalopatie epilettiche precoci.
Cause metaboliche, tossiche e farmacologiche
• Nei pazienti che presentano una crisi epilettica di eziologia

incerta è necessario procedere alla misurazione dei valori di
glicemia e calcemia. Alcuni insulinomi possono evolvere per
lungo tempo mascherati da epilessia prima che venga
formulata la diagnosi corretta.
• L’alcol è una causa di crisi epilettiche, sia nel caso di alcolismo
cronico di vecchia data, sia di un abuso alcolico acuto
protratto per diversi giorni. Il quadro di questa forma di
epilessia è caratterizzato da crisi convulsive generalizzate a
esordio adulto, che compaiono in maniera distanziata e in cui
ogni episodio è costituito da una crisi unica o da più crisi che
si succedono nell’arco di qualche ora. Talvolta le crisi
subentranti determinano uno stato di male epilettico. L’EEG è
solitamente normale se registrato a una certa distanza dalla
crisi, con una maggiore sensibilità alla stimolazione luminosa
intermittente in prossimità della crisi e in maniera transitoria.
Queste crisi sono la conseguenza di un’astinenza più o meno
relativa. Nella sequenza dei disturbi da astinenza alcolica le
crisi epilettiche precedono la comparsa del delirium tremens.
Nella pratica è importante riconoscere bene questa epilessia
alcol-correlata perché è frequente e perché, al di fuori della
somministrazione di una benzodiazepina per il controllo
immediato delle crisi, non è auspicabile iniziare un trattamento
antiepilettico: la terapia, infatti, viene seguita da questi
pazienti in maniera molto irregolare e l’interruzione provoca
un nuovo tipo di astinenza che favorisce il ripetersi delle crisi.
L’obiettivo da raggiungere è, chiaramente, il superamento
dell’alcolismo, cosa che talvolta è possibile, in quanto la
comparsa delle crisi può fornire l’occasione per rendere
consapevole il paziente.
• È necessario speci care accuratamente i farmaci che il paziente
dovrà assumere, veri candone l’eventuale carattere
epilettogeno. L’astinenza da benzodiazepine, al pari
dell’astinenza alcolica, può comportare crisi epilettiche e,
talvolta, uno stato di male non convulsivo. Soprattutto negli
adolescenti è necessario investigare l’assunzione e l’abuso di
droghe.
Epilessie lesionali
Queste epilessie sono correlate alla presenza di una lesione
cerebrale. L’evidenziazione della lesione causale è stata
notevolmente facilitata dai progressi dell’imaging. L’elenco che
segue non è limitativo, in quanto tutte le lesioni cerebrali possono
essere causa di epilessia.
Tumori cerebrali
L’epilessia è un sintomo frequente dei tumori cerebrali emisferici.
Considerando le epilessie esordite dopo i 20 anni di età, la
frequenza dell’eziologia tumorale è dell’ordine del 10%.
Cisti parassitarie
Nelle regioni endemiche la neurocisticercosi è una causa primaria
dell’epilessia, sia nel caso di cisti attive sia di lesioni calci cate.
Altre parassitosi vanno sospettate in funzione della distribuzione
geogra ca.
Malformazioni vascolari
La presenza di malformazioni arterovenose è rivelata in un terzo
dei casi da un’epilessia focale con esordio in età infantile o nel
giovane adulto. L’epilessia è spesso anche la modalità di
presentazione degli angiomi cavernosi cerebrali.
Displasie corticali
Le displasie corticali (pachigiria, microgiria, displasia a banda
sottocorticale) sono una causa importante di epilessia con esordio
generalmente precoce (Cap. 20).
Può esistere un’associazione con i tuberi della malattia di
Bourneville.
Lesioni cicatriziali
Questa categoria comprende le epilessie che compaiono in seguito
a una lesione cerebrale di qualsiasi natura, ma perlopiù traumatica
o vascolare. Le crisi compaiono dopo un periodo di latenza
variabile che può essere anche di diversi anni.
Nei soggetti anziani, le lesioni cicatriziali formatesi in
conseguenza di un evento ischemico o emorragico emisferico
rappresentano una causa frequente di epilessia. La malattia di
Alzheimer aumenta il rischio di epilessia.
Encefaliti legate alla presenza di anticorpi

L’encefalite di Rasmussen (epilessia focale continua progressiva) è
caratterizzata dall’associazione di un’attività mioclonica continua
localizzata a un arto o al volto, con un’emiparesi e un
deterioramento cognitivo progressivo. Si tratta di un’encefalite
cronica autoimmune uniemisferica osservata nel bambino. Le
lesioni consistono in in ltrati di linfociti T, gliosi e
depauperamento neuronale. Spesso sono individuati anticorpi
diretti in particolare contro la molecola GluR ε2 del recettore
NMDA.
Altre encefalopatie legate alla presenza di anticorpi hanno spesso
un’espressione epilettica: neurolupus, encefalopatia di Hashimoto,
encefalite limbica (paraneoplastica o idiopatica).
Sclerosi ippocampale
È la causa principale dell’epilessia del lobo temporale mesiale. Nei

pazienti che sviluppano questo tipo di epilessia è stata osservata
una frequenza particolare di convulsioni febbrili antecedenti
durante il primo anno di vita. Tuttavia è ancora discussa la
responsabilità di queste convulsioni febbrili, anch’esse legate a un
fattore genetico, nella comparsa della sclerosi ippocampale. Le
crisi compaiono solitamente dopo i 10 anni. Si tratta tipicamente
di crisi focali complesse che possono diventare secondariamente
generalizzate. Nella fase iniziale, la terapia consente in genere un
buon controllo delle crisi; tuttavia non è raro assistere a
un’evoluzione secondaria verso un’epilessia farmacoresistente.
La RMN mostra un’atro a ippocampale in T1 e un segnale
iperintenso in T2 a livello dell’ippocampo.
In caso di esordio in età adulta, l’epilessia del lobo temporale
con sclerosi ippocampale può essere conseguenza di un’encefalite
limbica paraneoplastica o primitiva.
Fisiopatologia
Crisi focali
Esistono epilessie focali idiopatiche. Tuttavia la maggior parte
delle crisi focali è l’espressione di un focolaio epilettogeno la cui
natura lesionale è accertata o presunta (criptogenetica).
L’evoluzione di un focolaio epilettogeno all’interno o a
contatto con una lesione focale (epilettogenesi) è un processo che
evolve nel tempo, come dimostra l’intervallo di tempo che
intercorre fra la costituzione della lesione causale e la comparsa di
un’epilessia (epilessia post-traumatica). Alla ne di questo
processo una popolazione di neuroni acquisisce uno stato di
ipereccitabilità e la tendenza a scaricare in maniera ipersincrona.
Nell’esempio della sclerosi ippocampale, che è stata trattata
nello speci co, il focolaio di ipereccitabilità risulta da una
riorganizzazione strutturale che associa una perdita neuronale
predominante negli interneuroni inibitori e una gemmazione
assonale che conduce alla costituzione di circuiti ricorrenti
eccitatori.
Il “kindling” è un fenomeno che può intervenire nella
costituzione di un focolaio epilettogeno secondario. La
stimolazione elettrica della corteccia, in alcune condizioni, può
fare persistere un’attività anomala dei neuroni che perdura anche
dopo l’arresto della stimolazione ed è de nita after-discharge
(scarica postuma). Se lo stimolo locale è ripetuto in maniera
regolare, si sviluppa una modi ca duratura dell’eccitabilità dei
neuroni che predispone alla comparsa di crisi che possono essere
spontanee o scatenate da uno stimolo minimo. Questo fenomeno
può estendersi, anche a distanza dalla regione stimolata, a neuroni
che si trovano in connessione sinaptica con il focolaio iniziale.
L’attività del focolaio epilettogeno è permanente, mentre la
sua espressione clinica, legata al reclutamento di popolazioni
neuronali più o meno distanti, è intermittente e compare in caso di
modi che dell’eccitabilità corticale. Il ruolo dello stato funzionale
della corteccia nel determinismo delle crisi è esempli cato dalle
epilessie ri esse e dalle relazioni esistenti fra la comparsa delle
crisi e il sonno.
La propagazione del processo epilettico può rimanere limitata
grazie all’attivazione dei meccanismi inibitori GABAergici. Una
disfunzione di questi meccanismi inibitori permette la
generalizzazione secondaria della crisi, talvolta molto precoce e
tale da mascherare il punto di partenza focale.
L’imaging funzionale mostra, a livello del focolaio
epilettogeno, un aumento del usso sanguigno, del consumo di
ossigeno e di glucosio al momento della crisi, mentre, a distanza
dalle crisi, il focolaio appare come una zona di ipometabolismo.
Epilessie generalizzate
Esistono di erenze nei meccanismi delle crisi generalizzate
convulsive e non convulsive.
Crisi generalizzate convulsive

Le crisi generalizzate convulsive sono l’espressione di
un’ipereccitabilità corticale la cui causa talora consiste in
un’anomalia nella codi ca di un canale ionico. In questo modo una
mutazione che interessa un canale del sodio può aumentare un
usso ionico depolarizzante, mentre una mutazione che interessa
un canale del potassio può ridurre un usso ionico ripolarizzante.
L’ipereccitabilità corticale può anche essere la conseguenza di una
mutazione che coinvolge un recettore GABA A. La generalizzazione
di una scarica epilettica a partenza focale avviene essenzialmente
attraverso vie di associazione intra- e interemisferiche e,
secondariamente, coinvolgendo l’attività di strutture reticolari
sottocorticali.
Crisi generalizzate non convulsive

Il punto di partenza, “centroencefalico” o corticale, delle crisi
generalizzate non convulsive (a tipo assenza del “piccolo male”) è
stato oggetto di numerose discussioni. Il carattere bilaterale e
sincrono delle scariche di punte-onda sembrava indicare un’origine
sottocorticale con pacemaker centroencefalico. A questa ipotesi si
contrapponeva quella di un’origine corticale con generalizzazione
rapida e attivazione secondaria di strutture sottocorticali.
Attualmente si privilegia l’ipotesi di un’origine corticale, in
particolare a livello della corteccia sensitivo-motoria (neuroni
ictogeni). Indipendentemente dall’origine della scarica iniziale,
l’andamento dell’assenza implica un’interazione fra il talamo e la
corteccia. A livello talamico l’attività dei neuroni dei nuclei
reticolari comporta un’iperpolarizzazione dei nuclei di relè il cui
funzionamento passa da una modalità tonica tipica della veglia (o
sonno paradosso) a una modalità fasica (burst) tipica del sonno
lento, con comparsa di fusi (spindle). Le punte-onda bilaterali
sincrone caratteristiche sono la manifestazione di questa attività
talamica su una corteccia ipereccitabile.
Meccanismi inibitori
All’interno del sistema nervoso centrale vi è un persistente e
complesso equilibrio tra eccitazione e inibizione. In un paziente
epilettico le crisi compaiono allorché i meccanismi inibitori
vengono soppressi.
Il GABA (acido γ-aminobutirrico) suscita particolare interesse,
in quanto è il principale neurotrasmettitore inibitorio.
Ciononostante, in funzione del suo ruolo all’interno di un circuito
neuronale, i neuroni GABAergici possono esercitare e etti opposti
sul bersaglio considerato. Questo fatto spiega perché farmaci
antiepilettici agonisti del GABA possono avere un’in uenza
aggravativa su certe forme di epilessia.
Va considerato il ruolo dei nuclei della base. Alcuni lavori
sperimentali hanno dimostrato il ruolo modulatore dello striato,
della substantia nigra pars reticulata o dei collicoli superiori nello
sviluppo degli eventi che portano a una crisi generalizzata.
Trattamento dell’epilessia
Nella maggior parte dei casi, il trattamento è sintomatico. Esso ha

come obiettivo quello di porre il malato al riparo dalle crisi e
assicurargli di potere svolgere una vita sociale il più possibile
vicina alla normalità. La terapia si basa su farmaci, nessuno dei
quali è privo di e etti secondari. L’obiettivo è quello di scegliere il
migliore farmaco antiepilettico in rapporto alla forma di epilessia,
controllare la tollerabilità e l’aderenza alla terapia, aggiustare la
posologia.
Farmaci antiepilettici
Fenobarbital
La posologia è di 2-3 mg/kg nell’adulto e di 3-4 mg/kg nel
bambino. Una singola somministrazione quotidiana, di preferenza
alla sera, è su ciente. Il tasso ematico considerato terapeutico è di
10-30 μg/mL. È ine cace nelle assenze del “piccolo male”. È un
potente induttore enzimatico e può indurre gravi complicanze nei
soggetti a etti da por ria. Può anche interferire con il
metabolismo di diversi farmaci, come altri antiepilettici,
anticoagulanti orali (dicumarolici) ed estroprogestinici.
Il fenobarbital, a dosi terapeutiche, può causare e etti
indesiderati: cutanei, sotto forma di eritemi vari, eccezionalmente
di eritrodermia grave; articolari, tipo algodistro a o malattia di
Dupuytren; diminuzione dei folati nel sangue; riduzione
dell’assorbimento intestinale del calcio.
Gli e etti secondari più invalidanti consistono in un
rallentamento psichico. Per questo motivo, il farmaco non viene più
utilizzato come prima scelta. Inoltre può essere mal tollerato nei
bambini e dare luogo in questi a ipereccitabilità psicomotoria e
disturbi caratteriali.
Fenitoina
La posologia della fenitoina è di 3-5 mg/kg nell’adulto, 4-8 mg/kg
nel bambino, somministrata in due o tre assunzioni quotidiane. Il
tasso ematico terapeutico è di 10-20 μg/mL. La concentrazione
ematica del farmaco aumenta regolarmente no a una certa
posologia, variabile a seconda dei soggetti, al di sopra della quale
l’elevazione del tasso plasmatico è rapida e comporta la comparsa
di manifestazioni tossiche. È quindi particolarmente utile
controllare il tasso ematico di questo farmaco, in particolare
all’inizio del trattamento. Gli e etti secondari sono frequenti:
gengivite ipertro ca, ipertricosi, de cit di folati, di vitamina D,
linfoadenopatie, diminuzione dell’attività degli estroprogestinici.
Un iperdosaggio è responsabile di un quadro di encefalopatia
acuta o cronica che associa nistagmo, atassia cerebellare e stato
confusionale. Le assenze e le mioclonie possono venire aggravate.
Carbamazepina
La carbamazepina è prescritta alla posologia di 10-15 mg/kg
nell’adulto, 15-25 mg/kg nel bambino, suddivisa in due (CR) o tre
assunzioni al giorno. Il tasso terapeutico medio del farmaco è di 4-
12 μg/mL.
Possono comparire in maniera transitoria, all’inizio del
trattamento, o in caso di iperdosaggio, sonnolenza, sensazione di
ebbrezza o diplopia. Sono possibili anche alterazioni cutanee o
ematologiche, queste ultime anche gravi (anemia aplastica), per
cui è necessario un monitoraggio della crasi ematica all’inizio del
trattamento. La carbamazepina è attiva sulle crisi generalizzate
tonico-cloniche e sulle crisi focali, ma le assenze e le mioclonie
possono essere aggravate. Il farmaco è un induttore enzimatico e
può, inoltre, provocare iponatriemia.
L’oxcarbazepina presenta, in paragone alla carbamazepina,
una migliore tollerabilità; si somministra in due dosi giornaliere,
con una posologia iniziale nell’adulto di 600 mg/die.
Valproato di sodio
Il valproato di sodio è utilizzato con una posologia di 20-40 mg/kg
nell’adulto, 30-50 mg/kg nel bambino. Il tasso terapeutico ematico
è di 60-100 μg/mL. Il valproato provoca di solito un aumento del
tasso plasmatico di altri antiepilettici, in particolare della
lamotrigina. È e cace in tutte le varietà di crisi.
Tra gli e etti secondari conosciuti si segnalano il possibile
aumento di peso, insorgenza di tremore, caduta dei capelli,
obnubilazione, ripercussioni ematologiche, epatiche o
pancreatiche. L’assenza di e etto induttore enzimatico è un
vantaggio nella donna sottoposta a contraccezione orale. Tuttavia
il rischio fetale è più elevato che con gli altri antiepilettici e, di
conseguenza, è preferibile evitare questo farmaco nelle donne in
età fertile che non adottano alcun metodo contraccettivo.
Benzodiazepine
Non hanno indicazioni nella terapia di base dell’epilessia a causa
del loro e etto sedativo e della comparsa frequente di un
fenomeno di assuefazione.
Si utilizzano spesso (diazepam, clobazam) nel corso di una
crisi o di una serie di crisi per evitarne la ripetizione nel breve
periodo, in particolare in presenza di convulsioni febbrili nel
bambino o di astinenza alcolica.
L’azione rapida delle benzodiazepine ne fa una terapia di
elezione per gli stati di male epilettico. Le più utilizzate in questa
indicazione sono il clonazepam (non disponibile in Italia in forma
iniettiva; N.d.C.) e il diazepam, somministrati per via endovenosa,
tenendo presente, tuttavia, che possono comportare una
depressione respiratoria e circolatoria.
Etosuccimide
Assai e cace nelle assenze del “piccolo male”, non protegge dalle
crisi convulsive generalizzate. Si possono osservare disturbi
digestivi, diminuzione dell’e cienza intellettiva, eruzioni cutanee
e alterazioni ematologiche. Nell’adulto sono stati descritti episodi
psicotici acuti.
“Nuovi” antiepilettici
Si tratta di un insieme di farmaci più recenti che hanno dato prova
di una certa e cacia nelle epilessie focali resistenti, di solito in
aggiunta a un preesistente trattamento con un farmaco
antiepilettico classico. Tuttavia alcuni di questi farmaci possono
essere utilizzati in monoterapia di prima scelta e nel caso di
epilessie generalizzate.
Lamotrigina
Sembra ridurre la liberazione dei neurotrasmettitori eccitatori

bloccando i canali del sodio voltaggio-dipendenti ed è attiva su
tutti i tipi di epilessia. Il principale rischio terapeutico è
rappresentato da reazioni di ipersensibilità cutanea talora gravi.
L’aumento posologico deve essere lentamente progressivo,
iniziando da 25 mg/die. In monoterapia la posologia media è di
200 mg/die. L’emivita del farmaco è raddoppiata dall’associazione con
il valproato. La posologia massima è di 200 mg/die nei casi di
associazione al valproato (con posologia iniziale particolarmente
bassa e aumento progressivo). Non ha interazione con i
contraccettivi orali.
Levetiracetam
È ben tollerato. Può essere usato nelle crisi focali, nell’epilessia

mioclonica giovanile e nelle crisi tonico-cloniche generalizzate
idiopatiche come prima scelta. La posologia media è di 1.000-
2.000 mg/die.
Topiramato
Nell’adulto la posologia è di 200-800 mg e deve essere raggiunta in

modo molto progressivo. Il farmaco è attivo sulle epilessie
generalizzate e focali. È segnalata la possibilità di litiasi urinaria
fosfocalcica. Il farmaco è un induttore enzimatico.
Zonisamide
Il farmaco è indicato in associazione per il trattamento di epilessie

focali. La posologia media è di 100-200 mg/die.
Lacosamide
Il farmaco è indicato in associazione per il trattamento di epilessie

focali. La posologia raccomandata è di 300-500 mg/die.
Gabapentin
È un analogo strutturale del GABA attivo sulle crisi focali. Privo di

e etti collaterali seri, non ha interazioni farmacologiche
soprattutto con i contraccettivi orali. La posologia media è
dell’ordine di 1.800-2.400 mg nell’adulto. Questo farmaco, che può
aggravare le assenze, non è indicato nelle epilessie idiopatiche
generalizzate.
Pregabalin
È indicato nell’adulto in associazione per il trattamento di crisi

focali. La posologia è di 150-600 mg/die in due-tre
somministrazioni quotidiane.
Tiagabina
Si tratta di un inibitore della ricaptazione del GABA. Nell’adulto la

posologia è di 30-50 mg e deve essere raggiunta in modo molto
progressivo.
Vigabatrin
Aumenta il tasso cerebrale di GABA riducendone il catabolismo

mediante inibizione irreversibile della GABA-transaminasi. Questo
farmaco si è rivelato molto e cace nel trattamento degli spasmi in
essione del bambino. Per contro, può aggravare un’epilessia
mioclonica. La comparsa di un restringimento concentrico del campo
visivo, di solito asintomatico e rivelato soltanto dall’esame
sistematico del campo visivo, ha portato a limitarne l’indicazione.
Felbamato
Può essere responsabile di gravi complicanze, soprattutto epatiche.
Il suo uso, con prescrivibilità da parte di centri ospedalieri
specializzati, trova indicazione nella sindrome di Lennox-Gastaut
resistente agli altri farmaci antiepilettici.
Antiepilettici aggravanti alcune forme di epilessia

Le assenze e le mioclonie sono aggravate dalla carbamazepina,
talora anche dalla fenitoina e da alcuni “nuovi” antiepilettici
(vigabatrin, gabapentin, tiagabina). Si può osservare anche un
aggravamento dell’epilessia benigna dell’infanzia con punte
centrotemporali con la carbamazepina, che può favorire la
comparsa di punte-onda continue nel sonno, e con la lamotrigina
nell’epilessia mioclonica severa del neonato.
Condotta del trattamento farmacologico

Decisione di trattare
L’inizio del trattamento deve essere obbligatoriamente subordinato

alla certezza della diagnosi, per non esporre il paziente al rischio
di assumere per anni un trattamento antiepilettico non
giusti cato.
Alcune crisi occasionali che si veri cano in condizioni
particolari (intossicazione alcolica, astinenza, alterazioni
metaboliche, lesioni cerebrali acute, crisi febbrili del lattante) non
devono indurre a istituire un trattamento a lungo termine.
La nozione della ripetizione delle crisi, che de nisce
l’epilessia, di regola giusti ca l’instaurazione di un trattamento. In
presenza di una prima crisi, non è necessario istituire
sistematicamente un trattamento. Gli elementi che possono indurre
a iniziare la terapia in questi casi sono l’esistenza di una lesione
potenzialmente epilettogena, l’esistenza di franche anomalie EEG,
le abitudini di vita del paziente e la sua professione.
Scelta del trattamento
Si raccomanda di istituire una monoterapia a posologia progressiva.

La scelta del farmaco utilizzato in prima intenzione si basa
essenzialmente sul tipo di epilessia: epilessie focali: levetiracetam,
carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentin; epilessie generalizzate
idiopatiche (epilessia-assenze, epilessia mioclonica giovanile,
epilessia a tipo “grande male”): valproato di sodio, lamotrigina,
levetiracetam (a eccezione delle assenze).
Monitoraggio e adattamento della terapia
Indipendentemente dal farmaco scelto, è necessario un

monitoraggio costante nella fase iniziale del trattamento per
individuare segni di sovradosaggio o manifestazioni di
intolleranza.
Una complicanza rara ma grave è rappresentata dalla
sindrome di ipersensibilità farmacologica (Drug Reaction with
Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Questa sindrome è
stata osservata in particolare con alcuni antiepilettici (fenitoina,
carbamazepina, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin) e associa
una reazione cutanea, febbre, ipereosino lia e alterazioni viscerali
soprattutto epatiche e renali.
La presentazione di una crisi durante il periodo di inizio del
trattamento non deve indurre a ritenerlo prematuramente
ine cace e quindi a doverlo modi care. In e etti, un livello
ematico stabile ed e cace viene ottenuto solo dopo un periodo di
latenza che varia a seconda della farmacocinetica del farmaco
utilizzato.
In caso di insuccesso del trattamento, documentato dalla
ripetizione delle crisi, occorre dapprima accertarsi che la
prescrizione sia stata rispettata, con l’ausilio (ove possibile) di un
dosaggio plasmatico del farmaco. In caso di e ettiva aderenza alla
terapia, è necessario aumentare la posologia dell’antiepilettico di
prima scelta, senza superare la posologia massima consentita. In
caso di ricorrenza delle crisi nonostante la regolazione della
posologia, è bene considerare una modi cazione della terapia o
l’associazione di un secondo antiepilettico.
Nei casi in cui è necessaria un’associazione di farmaci
antiepilettici sono frequenti interazioni tra i farmaci, che portano
sia a un aumento, sia a una diminuzione del catabolismo. I dosaggi
plasmatici diventano allora particolarmente utili.
Un’epilessia che non sia stata posta sotto controllo
dall’associazione di due farmaci, raramente lo è con l’aggiunta di
un terzo farmaco. In pratica esistono tutte le forme intermedie tra
le epilessie “benigne”, perfettamente controllate da un solo
antiepilettico a una posologia moderata, e le epilessie gravi,
farmacoresistenti, non controllate da un trattamento
farmacologico adatto e correttamente condotto.
La continuità del trattamento è essenziale. La brusca sospensione
aggrava il rischio di crisi. La sospensione progressiva del trattamento
può essere prospettata dopo un periodo di almeno 2 anni libero da
crisi. La decisione deve essere presa tenendo conto del tipo di
epilessia e del maggiore rischio di recidiva allorché si tratti di
un’epilessia sintomatica, di un’epilessia a esordio tardivo o no a
quando persistono anomalie EEG. Occorre anche considerare i
desideri del paziente.
Per una presa in carico globale del paziente è necessario
prendere in considerazione le ripercussioni della malattia
sull’attività scolastica o professionale, sulle relazioni familiari e
sociali e, più in generale, sulla qualità della vita.
Nei pazienti epilettici, il tasso di mortalità è più elevato ed è
ascrivibile a cause diverse. Per prevenire incidenti, dovranno
essere sconsigliate tutte le attività a rischio, quali guidare
l’automobile o utilizzare apparecchiature pericolose, nonché
determinate attività sportive o ricreative come nuotare in solitaria.
I soggetti epilettici presentano un rischio di suicidio aumentato;
questo deve indurre a ricercare una sindrome depressiva. La morte
improvvisa e inaspettata del paziente epilettico rappresenta
fortunatamente un’evenienza rara: può essere conseguenza di
un’insu cienza respiratoria acuta nel corso di una crisi, ma può
anche essere dovuta ad asistolia (crisi aritmogeniche).
Epilessia e gravidanza
Nel 75% dei casi un’epilessia preesistente non è aggravata
dall’instaurarsi di una gravidanza. In ragione della componente
genetica dell’epilessia, il rischio di epilessia nel bambino è più
elevato che nella popolazione generale: 4% con un genitore
epilettico, dal 15 al 20% se entrambi i genitori sono epilettici.
Il problema principale è il rischio teratogeno correlato ai
farmaci antiepilettici. Il rischio di malformazione congenita
principale è raddoppiato o triplicato nei gli di donne soggette a
terapia antiepilettica. Nessuna malformazione è speci ca per un
determinato antiepilettico, ma le malformazioni cardiache e
facciali sono più frequenti nel caso di somministrazione di
fenobarbital e fenitoina, mentre le anomalie della chiusura del
tubo neurale sono più frequentemente osservate nel caso di
trattamento con carbamazepina (0,5%) e soprattutto con
valproato di sodio (1-2%). La frequenza delle malformazioni
aumenta con la posologia degli antiepilettici (in particolare per il
valproato di sodio) e con il numero di antiepilettici. Nei bambini
nati da madri epilettiche e trattate con valproato di sodio è stato
osservato un ritardo dello sviluppo psicomotorio.
I rischi non sono tali da sconsigliare una gravidanza nelle
donne epilettiche; tuttavia è necessario che tale gravidanza sia
programmata e sia particolarmente monitorata. Il trattamento
deve essere ottimizzato prima dell’instaurarsi della gravidanza.
Talvolta si può programmare la sospensione del trattamento
facendo un tentativo in tal senso almeno 6 mesi prima
dell’instaurarsi della gravidanza. Nella maggior parte dei casi, il
trattamento deve essere proseguito, poiché la comparsa di crisi
durante la gravidanza pone a rischio la madre e il feto. È però
opportuno, nei casi in cui ciò sia possibile, ricorrere a una
monoterapia, utilizzare le più basse posologie e caci e preferire la
lamotrigina o la carbamazepina al valproato di sodio, il quale
spesso induce spina bi da o un ritardo nello sviluppo
psicomotorio. Deve essere evitata l’associazione lamotrigina-
valproato di sodio, perché sarebbe all’origine di un tasso di
malformazione dell’ordine del 10%. È consigliabile la
supplementazione di folato a partire da un mese prima del
concepimento.
Trattamento neurochirurgico
Il trattamento neurochirurgico va preso in considerazione nelle
epilessie farmacoresistenti, in particolare nel giovane. La
valutazione di questi pazienti, la discussione delle indicazioni e
delle modalità di trattamento chirurgico non possono essere gestite
correttamente se non in un centro multidisciplinare altamente
specializzato.
In generale, l’obiettivo dell’intervento è l’asportazione del
focolaio ed eventualmente della lesione responsabile (sclerosi
ippocampale, displasia corticale, cavernoma, ecc.). È dunque
essenziale che il focolaio epilettogeno venga localizzato con
precisione.
La semeiologia clinica, l’elettroencefalogra a, la RMN, il
video EEG sono gli strumenti con i quali si e ettua una prima
selezione. La tomogra a a emissione di fotone singolo (Single
Photon Emission Tomography, SPECT), la tomogra a a emissione di
positroni (Positron Emission Tomography, PET) e la RMN funzionale
permettono di identi care nei periodi intercritici un focolaio di
ipoperfusione e ipometabolismo. La SPECT realizzata nel corso di
una crisi (SPECT ictale) può essere molto utile per localizzare il
focolaio epilettogeno. Durante questa fase di osservazione e
diagnosi, il trattamento antiepilettico viene ridotto oppure sospeso
per consentire la registrazione delle crisi. Questa interruzione del
trattamento antiepilettico talvolta dà luogo a un’iperintensità
transitoria dello splenio, visibile in T2 e in di usione alla RMN.
In alcuni casi queste indagini vanno completate con una
stereoelettroencefalogra a, che assicura un’esplorazione
prolungata del focolaio epilettogeno e delle modalità di
propagazione della scarica mediante elettrodi posizionati con
precisione a livello delle strutture cerebrali. È indispensabile
e ettuare preoperatoriamente una valutazione neuropsicologica e
psichiatrica. La RMN funzionale è utile per valutare il ruolo nelle
funzioni cognitive di quelle strutture di cui si prevede
l’asportazione. Allorché l’exeresi del focolaio epilettogeno si riveli
impossibile, si possono considerare altri interventi: callosotomia,
transezioni sottopiali multiple, stimolazione del nervo vago.
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1In base alla più recente sistematizzazione delle crisi compiuta dalla ILAE (International
League Against Epilepsy), viene meno la distinzione tra crisi focali “semplici” e
“complesse” come sopra de nite. È preferibile descrivere le crisi focali distinguendo le
forme senza disturbo di coscienza, forme con fenomeni psichici o sensitivi soggettivi (la
cosiddetta “aura” della precedente denominazione), forme con alterazione di vigilanza
e/o coscienza (“focali complesse”) e forme con secondaria generalizzazione. Per un
riassunto, si veda Berg TE et al. Epilepsy 2010; 51:676 (N.d.C.).
Capitolo 8
Cefalee e algie facciali
Le cefalee e le algie facciali sono tra i sintomi che più

frequentemente conducono il paziente a consultare il neurologo. È
importante riconoscere la natura sintomatica di queste sindromi
dolorose. È però ugualmente importante saper identi care, sulla
base dei loro caratteri semeiologici, le cefalee e le algie facciali
primitive come l’emicrania, le cefalee trigemino-vascolari, la
cefalea da tensione o la nevralgia essenziale del trigemino.
Apparato sensitivo della faccia e del cranio
Tutte le strutture esocraniche possono generare dolori nocicettivi,

le cui vie a erenti sono il nervo trigemino e il nervo
glossofaringeo. Le strutture endocraniche sono relativamente
insensibili, a eccezione della dura madre e delle arterie della base,
dei seni venosi, delle arterie meningee e dei nervi cranici sensitivi.
La stimolazione delle strutture sensibili intracraniche situate al
di sopra del tentorio del cervelletto provoca un dolore proiettato in
super cie sulla metà anteriore del cranio. La via a erente di
questo dolore è il nervo trigemino. La stimolazione delle strutture
sensibili situate nella fossa posteriore provoca un dolore proiettato
nella regione occipitale. Le vie a erenti sono il nervo
glossofaringeo e il nervo vago.
Cefalee acute
Le cefalee acute si caratterizzano per una comparsa rapida, nel
giro di qualche minuto o di qualche ora; possono essere
sintomatiche oppure primitive e devono fare pensare in primo
luogo a un interessamento delle meningi.
Cefalee acute sintomatiche
Meningite
Una meningite batterica o virale deve essere sospettata di fronte a
una cefalea con rialzo febbrile: l’esame del liquor deve essere
e ettuato immediatamente qualora sussista il minimo dubbio in tal
senso.
È la prima causa evocabile a fronte di una cefalea apparsa
brutalmente o molto rapidamente, quali cata dal paziente da
“molto intensa” a “la più intensa mai provata”. In questa
situazione è necessario richiedere d’urgenza una TAC cerebrale.
Sindrome da vasocostrizione cerebrale reversibile

Si tratta di una causa frequente di cefalea “a scoppio di tuono”.
Spesso la diagnosi sospettata inizialmente è quella di emorragia
subaracnoidea (Cap. 15).
Dissecazione arteriosa – Trombosi venosa

Una cefalea acuta può essere la manifestazione iniziale, talvolta
isolata, di una dissecazione delle arterie cervicali o intracraniche o
di una trombosi venosa cerebrale (Cap. 15).
Apoplessia ipo saria

Consegue alla necrosi emorragica dell’ipo si e può insorgere in
caso di adenoma ipo sario ma anche su un’ipo si normale,
talvolta durante la gravidanza (sindrome di Sheehan). Si manifesta
con una cefalea acuta associata a una so erenza ottico-chiasmatica
e/o dei nervi oculomotori. Per la diagnosi è necessario il ricorso a
tecniche di imaging (TAC o, soprattutto, RMN).
Cefalee acute primitive

In ultima analisi, una cefalea acuta può coincidere anche con una
cefalea primitiva: un attacco emicranico particolarmente violento
e duraturo come esacerbazione di una cefalea tensiva.
Alcune cefalee funzionali acute sono particolari per le
circostanze in cui compaiono: ingestione di bibite o alimenti
ghiacciati (ice cream headache), di alimenti contenenti glutammato
o nitriti, assunzione di farmaci vasodilatatori. Fra queste si
possono includere anche alcune cefalee indotte da sforzo, attività
sessuale o tosse dopo che è stata scartata una genesi organica.
Le cefalee legate all’attività sessuale possono essere
preorgasmiche oppure orgasmiche. Possono essere esplosive e
suscitare il timore di un’emorragia subaracnoidea, tanto più che
nel 10% circa dei casi l’emorragia subaracnoidea compare durante
l’attività sessuale. In questo caso è fonte di rassicurazione essere a
conoscenza di plurimi episodi antecedenti. Spesso è e cace
l’indometacina.
Cefalee recidivanti o croniche
Cefalee sintomatiche
Una cefalea isolata può essere messa in relazione con

un’ipertensione endocranica. La constatazione di una papilla da
stasi supporta questa ipotesi, che non viene però eliminata se il
fondo oculare è normale. Se si presenta questa situazione, si è
spesso portati a richiedere un imaging per scartare ogni sospetto di
processo espansivo, idrocefalo o trombosi venosa cerebrale.
Il timore di una neoplasia cerebrale è spesso presente in un
paziente che so re di cefalea di lunga durata. In assenza di
anomalie del fondo oculare o di segni neurologici, questa
eventualità è poco probabile e il ricorso a esami neuroradiologici è
poco utile. Tuttavia il valore rassicurante di un imaging normale
facilita notevolmente il trattamento dei pazienti.
La presenza di una discordanza fra il fondo oculare che mostra
una papilla da stasi e un imaging cerebrale normale deve indurre
alla misurazione della pressione del liquor per oggettivare
un’ipertensione endocranica idiopatica (Cap. 16).
Ipotensione endocranica
La cefalea da ipotensione endocranica ha come caratteristica

fondamentale il fatto di comparire in posizione eretta e di
scomparire in clinostatismo. Si accompagna talora a vertigini,
acufeni, diplopia, disturbi del campo visivo.
Osservata inizialmente dopo fratture craniche con breccia
meningea, può anche insorgere dopo puntura lombare, anestesia
spinale, traumi causanti una trazione sulle radici spinali o in modo
apparentemente spontaneo. La RMN cerebrale è signi cativa
quando mostra in T1, dopo iniezione di gadolinio, un ispessimento
di uso della dura madre. Questo aspetto si spiega con una
distensione dei seni venosi. La RMN mostra talora anche una
raccolta subdurale, un aspetto collabito dei ventricoli cerebrali e
una discesa delle tonsille cerebellari. La pressione del liquor è
inferiore ai 70 mmH2O. Va e ettuato uno studio RMN del midollo
per ricercare una fuoriuscita di liquor verso lo spazio epidurale.
Spesso l’evoluzione è spontaneamente favorevole, ma talora può
rendersi necessario un blood-patch (iniezione di sangue autologo
nello spazio epidurale).
Arterite temporale di Horton
Occorre pensare a questa causa in presenza di qualsiasi cefalea che

si manifesta in un soggetto adulto, in particolare nell’anziano, poiché
l’età preferenziale è verso i 70 anni. La cefalea è preceduta da una
fase prodromica caratterizzata da alterazione delle condizioni
generali, con algie di use e uno stato subfebbrile. La cefalea è
spesso intensa, permanente, con recrudescenza parossistica,
temporale, ma talora a sede atipica, specialmente occipitale.
Si accompagna a segni locali: arteria temporale ispessita,
rigida e non pulsante, dolorosa alla palpazione. Si trovano
costantemente un considerevole aumento della velocità di
eritrosedimentazione, dell’ordine di 80-100 mm nella prima ora, e
un aumento delle α2-globuline. La biopsia dell’arteria temporale
dimostra lesioni a tipo panarterite con cellule giganti.
La diagnosi deve essere precoce a causa del rischio di cecità
per trombosi dell’arteria oftalmica o dei suoi rami. Infatti il
processo in ammatorio deborda ampiamente dall’arteria
temporale e dagli altri rami della carotide esterna; anzi, la
di usione del processo arteritico rende conto del polimor smo
della malattia: oltre alla cecità si possono osservare altri accidenti
vascolari cerebrali, manifestazioni coronariche o a ezioni
reumatiche (pseudopoliartrite rizomelica).
Il trattamento a base di cortisonici fa scomparire rapidamente
la cefalea e i disturbi organici, riducendo considerevolmente il
rischio di complicanze, particolarmente di quelle oculari. La durata
del trattamento deve essere di almeno 2 anni, per evitare una
recidiva che solitamente si presenta sotto forma di una
complicanza.
Meningiti croniche
Numerosi processi infettivi (tubercolosi, micosi, parassitosi) o

in ammatori (sarcoidosi, vasculiti) possono essere responsabili di
una meningite cronica che si manifesta prevalentemente con
cefalee, eventualmente associate a lesioni dei nervi cranici. Le
meningiti carcinomatose sono correlate alle metastasi
leptomeningee di un carcinoma, di una leucemia o di un linfoma.
Oltre alla cefalea, la sintomatologia comprende spesso dolori
radicolari e lesioni dei nervi cranici, in particolare dell’VIII. La
RMN può mostrare la presenza, sulle radici nervose, di noduli che
assorbono il contrasto. L’esame del liquor evidenzia solitamente un
aumento della proteinorrachia e la presenza di ipoglicorrachia.
L’esame citologico del liquor può essere inizialmente negativo. Il
dosaggio dei marker tumorali nel liquor può indicare la natura del
tumore primitivo.
Altre cefalee sintomatiche
Una cefalea può essere anche rivelatrice di un’anemia, di una

poliglobulia, di anossia (cefalea da altitudine, cefalea da
intossicazione da ossido di carbonio) o di ipercapnia (insu cienza
respiratoria). I soggetti con ipertensione arteriosa lamentano spesso
cefalee che peraltro hanno signi cato diverso da caso a caso e
devono essere valutate singolarmente in modo da essere attribuite
a un’emicrania o a una cefalea tensiva. Le cefalee post-traumatiche
costituiscono una sequela molto frequente dei traumi cranici, senza
che ci sia proporzione fra l’entità del trauma e la gravità o la
durata del tipo di cefalea. Il quadro può essere quello di una forma
emicranica che costituisce molto spesso, ma non sempre,
l’aggravamento di un’emicrania persistente. Il più delle volte si
tratta di cefalee tensive.
Cefalee primitive
Emicrania
In assenza di criteri siopatologici o eziologici su cientemente
precisi, la de nizione di emicrania resta essenzialmente clinica.
Si tratta di una forma particolare di cefalea caratterizzata da
attacchi intermittenti, nell’intervallo fra i quali il paziente torna a
uno stato di benessere. La cefalea di solito è localizzata a un
emicranio, è pulsante, accompagnata, almeno in alcuni attacchi,
da fotofobia, nausea o vomito.
Prevalenza
La prevalenza dell’emicrania in Italia è stimabile all’incirca fra il
12 e il 15%, con un rapporto femmine/maschi del 3,8:1 e una
prevalenza massima nella terza decade.
Di erenti tipi di emicrania
Esistono due grandi categorie: emicrania senza aura e con aura.
Emicrania senza aura

È di gran lunga la più frequente (nove casi su 10). È caratterizzata
dall’insorgenza di attacchi ricorrenti di cefalea (Tab. 8.1). Nella
forma più tipica la cefalea è pulsante, localizzata a un emicranio,
non si ripete sempre dallo stesso lato, è aggravata dall’attività
sica, si accompagna a nausea e/o vomito, a foto- e fonofobia.
Spesso è annunciata da prodromi: disturbi digestivi vaghi,
modi cazioni che possono riguardare l’appetito, il carattere,
l’umore, che può diventare depresso o euforico. La durata
dell’attacco va da 4 a 72 ore: superata questa durata, si parla di
stato di male emicranico.
Tabella 8.1 Criteri dell’emicrania senza aura

Emicrania con aura
L’aura è de nita da sintomi neurologici che si instaurano nel giro

di qualche minuto e durano abitualmente meno di 60 minuti. La
cefalea sopraggiunge in seguito, talora dopo un intervallo libero.
Può accadere che l’aura non sia seguita da cefalea.
• L’aura visiva che de nisce l’emicrania oftalmica classica è la più

frequente. L’aspetto più tipico è lo scotoma scintillante,
costituito da tracce luminose che circoscrivono uno scotoma
cieco in un emicampo visivo. Il disturbo visivo talora è
puramente de citario sotto forma di uno scotoma non
associato a fenomeni luminosi. Questi fenomeni visivi
interessano i due occhi in modo omonimo, il che indica la loro
origine retrochiasmatica, probabilmente occipitale. Tuttavia in
alcuni pazienti il disturbo sembra essere monoculare; è
importante non confonderlo con i fenomeni dispercettivi
luminosi che precedono un distacco di retina.
• Si possono osservare altri tipi di aura neurologica variamente
associati fra loro e con i de cit visivi. Le più frequenti sono le
parestesie, che coinvolgono progressivamente in modo più o
meno esteso un emicorpo, spesso con localizzazione chiro-
orale. A queste parestesie, che indicano un’alterazione
funzionale della corteccia parietale, si possono accostare i
disturbi somatoagnosici che talora vengono osservati,
caratterizzati da illusioni relative alla forma, al volume, al
peso e alla posizione dei segmenti corporei. Allo stesso modo è
possibile osservare fenomeni afasici, talora importanti, talora
limitati a disturbi agra ci o alessici.
• Le manifestazioni che caratterizzano l’aura sono attribuite a
un’alterazione reversibile del funzionamento corticale. Questa
alterazione si propaga sulla corteccia senza rispettare i
territori vascolari. Nelle cosiddette emicranie basilari il
disturbo visivo coinvolge i due emicampi visivi, le parestesie
sono bilaterali; possono manifestarsi segni cocleovestibolari
(vertigini), segni di incoordinazione cerebellare oppure
alterazioni della vigilanza che rispecchiano un’alterazione
funzionale della formazione reticolare.
Uno stesso paziente può presentare emicranie senza e con aura.

Tuttavia numerosi pazienti presentano esclusivamente l’una o
l’altra di queste forme, il che è a favore di una certa autonomia di
queste.
Aspetti evolutivi dell’emicrania
L’evoluzione della malattia emicranica è generalmente molto
variabile da caso a caso, essendo assai frequente osservare
considerevoli modi cazioni della frequenza, dell’intensità e del
tipo di crisi nei diversi soggetti e anche in uno stesso paziente nel
corso dell’esistenza.
Spesso i primi attacchi compaiono nell’adolescenza e
preferibilmente intorno all’epoca della pubertà. Talora sono
preceduti, nell’infanzia, da “equivalenti”: vomito frequente, dolori
addominali, mal d’auto. Non è raro osservare, nella seconda metà
della vita, una riduzione di frequenza degli attacchi o la loro
scomparsa. Analogamente, nella donna la menopausa spesso segna
un cambiamento nell’evoluzione dell’emicrania: le crisi di
distanziano dopo un periodo di aggravamento anche importante.
In e etti, il polimor smo evolutivo è notevole; è possibile, benché
raro, osservare emicranie a esordio tardivo, che ad esempio
compaiono in menopausa; in tali casi la diagnosi deve essere posta
con molta prudenza.
Alcune emicranie sono benigne perché gli attacchi sono
distanziati, di moderata intensità, facilmente controllati dagli
analgesici. In altri pazienti o negli stessi in alcuni periodi della
vita, la malattia assume un carattere di maggiore gravità ed è
invalidante a causa dell’intensità e della durata delle crisi, e
soprattutto per l’aumento della loro frequenza, che può diventare
quotidiana (cefalea cronica quotidiana). Questa evoluzione verso
un’emicrania cronica è favorita da eventi quali una situazione di
stress familiare, sociale o professionale, uno stato depressivo o un
trauma cranico, ma nella maggioranza dei casi questa
trasformazione si attua allorché la frequenza degli attacchi dolorosi
porta a una somministrazione troppo ravvicinata di farmaci
analgesici o di farmaci speci ci per il trattamento dell’attacco
emicranico.
L’emicrania è una patologia frequente nel bambino. Di solito
ha gli stessi caratteri di quella dell’adulto. Tuttavia alcuni episodi
confusionali acuti osservati a questa età sembrano avere il
signi cato di equivalenti emicranici. Su questo terreno
predisponente, un trauma cranico minore può essere il fattore
scatenante di un episodio di questo tipo o di una cecità corticale.
Eziologia
Tutti gli studi sottolineano il carattere familiare dell’emicrania. Nei
parenti di primo grado di un emicranico il rischio relativo è
moltiplicato per 1,9 nelle emicranie senza aura e per 4 nelle
emicranie con aura. In linea generale si tratta di un’eredità
poligenica che determina la presenza di un substrato di
predisposizione all’emicrania, variabile nei diversi individui come
pure nello stesso individuo in funzione di numerosi fattori. I
pazienti notano spesso l’esistenza di fattori che favoriscono lo
scatenamento degli attacchi. I fattori psichici giocano un ruolo
molto importante. Gli stati di tensione, le situazioni con ittuali, le
reazioni depressive e ansiose aggravano l’emicrania, con la
particolarità che le crisi insorgono prevalentemente nel momento
della distensione e del rilassamento (emicrania del ne settimana,
dell’inizio delle vacanze).
Taluni pro li di personalità, in particolare nel soggetto
ossessivo o perfezionista, favoriscono l’insorgenza degli stati di
tensione e sono spesso associati all’emicrania. I fattori alimentari
sono spesso incriminati dai malati: oltre all’alcool, si può
sospettare la responsabilità di certi alimenti. Il ruolo dei fattori
endocrini è evidente nelle emicranie catameniali; il miglioramento
frequente (ma tuttavia incostante) dell’emicrania durante la
gravidanza è un altro esempio; in ne l’uso della pillola
anticoncezionale può scatenare o aggravare un’emicrania,
costringendo a rinunciare a questo metodo di contraccezione.
Emicrania emiplegica familiare (EEF)
Questa variante dell’emicrania è caratterizzata dall’esistenza di

una componente emiparetica nel corso dell’aura e da
un’ereditarietà autosomica dominante. Tra i fattori scatenanti
occorre ricordare in particolare gli stress emotivi e i traumatismi
cranici minori. Alcuni attacchi sono atipici in ragione della lunga
durata dei segni neurologici de citari o della presenza di segni di
so erenza cerebrale di usa, quali in particolare disturbi di
vigilanza, talora crisi convulsive, che possono richiamare una
meningoencefalite. Possono essere presenti segni neurologici
permanenti come un nistagmo o una sindrome cerebellare.
Sono stati identi cati tre geni.
• L’EEF1 è provocata da mutazioni a carico del gene CACNA1A

(cromosoma 19), che codi ca la subunità α1a del canale del
calcio voltaggio-dipendente Cav2.1 (di tipo P/Q).
• L’EEF2 è provocata da mutazioni a carico del gene ATP1A2
(cromosoma 1), che codi ca la subunità α2 di una pompa Na +
/K+ ATP-dipendente. In questa variante è stata descritta
l’insorgenza di episodi brevi, quotidiani e ripetuti di cecità
mono- o binoculare che si veri cano indipendentemente dagli
episodi di cefalea.
• L’EEF3 è provocata da mutazioni a carico del gene SCN1A
(cromosoma 2), che codi ca un canale del sodio voltaggio-
dipendente.
Fisiopatologia
Esistono ancora alcune incertezze in merito alla siopatologia
dell’attacco emicranico. La teoria neuronale è l’ipotesi più
generalmente accettata al giorno d’oggi. Lo svolgimento della crisi
emicranica comporta un’alterazione funzionale transitoria a livello
di tre siti: l’ipotalamo, la corteccia cerebrale e il tronco encefalico.
• Le manifestazioni della fase prodromica sono suggestive di una

disfunzione ipotalamica (alterazioni dell’umore, della
vigilanza o dell’appetito).
• Una disfunzione corticale è implicata nell’aura, che si ricollega
alla spreading depression (depressione corticale invadente) di
Leao, un fenomeno bioelettrico che comporta, dopo una breve
fase di eccitazione neuronale, un’inibizione che si estende
lentamente sulla corteccia. A livello corticale è stata anche
dimostrata l’esistenza di un’ipoperfusione estesa e
maggiormente duratura rispetto alla spreading depression.
Questo processo può essere accompagnato da alterazioni
biochimiche locali, in particolare da un aumento del potassio
extracellulare in grado di stimolare le terminazioni nocicettive
trigeminali della meninge sovrastante. È stata ipotizzata
l’esistenza di una spreading depression senza espressione clinica
anche nell’emicrania senza aura, avente come conseguenza
l’attivazione delle terminazioni nocicettive trigeminali. È
probabile che anomalie dei canali ionici, evidenti nei casi di
emicrania emiplegica familiare, siano chiamate in causa in
maniera più generale nell’insorgenza del fenomeno della
spreading depression.
• Alcuni studi che mostrano un’attivazione a livello di alcuni
nuclei del tronco encefalico, in particolare il locus coeruleus e
la sostanza grigia periacqueduttale, suggeriscono una
disfunzione del tronco encefalico. Questa disfunzione potrebbe
essere l’evento primitivo responsabile della spreading
depression e dell’ipoperfusione a livello corticale, e potrebbe
anche svolgere un ruolo importante nel processo di
sensibilizzazione alle a erenze nocicettive trigeminali e ad
altre a erenze; ciò potrebbe spiegare i sintomi sensitivo-
sensoriali: allodinia, fotofobia, fonofobia.
Trattamento dell’attacco emicranico (tab. 8.2)

Alcuni attacchi minori trovano sollievo dall’impiego dei comuni
analgesici, soprattutto il paracetamolo o l’acido acetilsalicilico
eventualmente associato alla metoclopramide.
Tabella 8.2 Farmaci principali utilizzati per gli attacchi di emicrania

aControindicato al termine della gravidanza.
bControindicati in caso di coronaropatia, arteriopatia e gravidanza.
Se questo trattamento è insu ciente diviene necessario il

ricorso agli antin ammatori non steroidei e in ne, in caso di
ine cacia di questi, a un trattamento speci co rappresentato dai
derivati ergotaminici (tartrato di ergotamina, diidroergotamina),
utilizzati in misura sempre minore, e soprattutto dai triptani.
Questi medicinali non devono essere associati tra loro. Sono
controindicati in caso di coronaropatia, arteriopatie degli arti
inferiori e gravidanza.
I triptani sono agonisti selettivi dei recettori 5HT1B/D della
serotonina e sembrano agire soprattutto con un meccanismo di
inibizione presinaptica della liberazione di neuropeptidi a livello
del sistema trigemino-vascolare. Probabilmente hanno anche
un’azione centrale. Somministrati all’inizio dell’attacco doloroso,
sono e caci nel 70% dei casi circa.
L’uso troppo frequente di questi farmaci favorisce la comparsa
di una “emicrania cronica” invalidante (Tab. 8.3).
Tabella 8.3 Cefalee da abuso di farmaci Criteri diagnostici
Cefalee molto frequenti (>15 giorni/mese)
Assunzione di farmaci: almeno 2 giorni/settimana per oltre 1 mese
• ergotamina: assunzione >2 giorni/settimana per almeno 1 mese

• triptani: assunzione >3 giorni/settimana per oltre 2 settimane
• analgesici non oppiacei: 3 assunzioni/die per più di 4 giorni/settimana
• analgesici associati a un barbiturico o a un altro composto non oppiaceo:
2 assunzioni/die per più di 3 giorni/settimana
• analgesici oppiacei: assunzione regolare per più di 2 giorni/settimana
(Da: Silberstein e Welch, 2002.)

Gli inibitori del peptide correlato al gene calcitonina
(Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP) rappresentano una nuova
classe terapeutica particolarmente interessante in caso di
insuccesso o controindicazione dei triptani in quanto non
presentano e etto vasocostrittore.
In corso di gravidanza, qualora l’approccio non farmacologico
sia insu ciente, il trattamento degli attacchi può avvalersi del
paracetamolo o dei FANS, questi ultimi da evitarsi nell’ultimo
trimestre.
Pro lassi dell’emicrania
Quando gli attacchi sono frequenti e invalidanti, un trattamento
pro lattico diventa necessario al ne di prevenire un utilizzo
troppo ripetitivo di farmaci per l’attacco, il che potrebbe favorire
l’evoluzione verso un’“emicrania cronica”. Tra i farmaci spesso
e caci in questi casi si devono ricordare i β-bloccanti, soprattutto
il propranololo, e l’amitriptilina, che saranno utilizzati in prima
intenzione. Tuttavia un trattamento preventivo e cace in un
paziente può essere ine cace in un altro. Si possono utilizzare
altre classi terapeutiche: calcio-antagonisti ( unarizina,
verapamil), antiepilettici (valproato di sodio, topiramato). (In
Italia il valproato di sodio non riporta nella scheda tecnica
l’indicazione per la pro lassi dell’emicrania; N.d.C.) Nel caso di
emicrania catameniale pura (attacchi presentati esclusivamente nel
periodo perimestruale), l’estradiolo in gel percutaneo (2,5 mg/die)
somministrato a partire da 48 ore prima dell’esordio previsto
dell’attacco e proseguito per i successivi 7 giorni può avere
un’azione preventiva.
In corso di gravidanza si può ricorrere per la pro lassi ai β-
bloccanti oppure all’amitriptilina, che è preferibile interrompere
durante l’ultimo trimestre.
I farmaci sono solo uno degli aspetti del trattamento
dell’emicrania.
In particolare, il trattamento di ogni soggetto emicranico
comporta una parte di sostegno psicologico. È opportuno infatti
spiegare ai pazienti il carattere funzionale della malattia da cui
sono a etti, fornendo elementi di base di spiegazione
siopatologica. È opportuno prevedere anche un trattamento non
farmacologico, ad esempio tecniche di rilassamento o biofeedback.
Emicrania e patologie cardiovascolari
La questione comprende diversi aspetti.
• “Infarto emicranico”: si tratta di casi aneddotici nei quali un

infarto cerebrale, spesso localizzato in territorio posteriore, si
veri ca durante un attacco emicranico, indicando una
possibile relazione di causa-e etto. In questi casi è altrettanto
plausibile l’ipotesi di un attacco emicranico scatenato
dall’infarto cerebrale. D’altro canto le emicranie fanno parte
del quadro clinico di alcune vasculopatie (CADASIL; Cap. 15) o
citopatie mitocondriali (MELAS; Cap. 21).
• Emicrania: fattore di rischio cardiovascolare. Diversi studi
epidemiologici hanno riscontrato un aumento della frequenza
di infarto miocardico, arteriopatie degli arti inferiori ed eventi
ischemici cerebrali nei soggetti che so rono di emicrania.
Questi fatti devono indurre a ricercare e correggere in questi
pazienti i fattori di rischio modi cabili: diabete, ipertensione
arteriosa, tabagismo, sovrappeso, terapia ormonale. Nei
pazienti che so rono di emicrania con aura, inoltre, la
presenza di forame ovale pervio sarebbe più frequente.1
Cefalee “trigemino-autonomiche”
Questo termine raggruppa un insieme di cefalee primitive
caratterizzate da una localizzazione nel territorio del trigemino
(periorbitale o frontotemporale) e dall’associazione con segni
autonomi cranici ipsilaterali, simpatici e parasimpatici: iniezione
congiuntivale, lacrimazione, rinorrea, iperidrosi facciale, gon ore
palpebrale, talvolta sindrome di Claude-Bernard-Horner. Questo
gruppo comprende la cefalea a grappolo (cluster headache),
l’emicrania parossistica e la sindrome SUNCT.
Cefalea a grappolo (cluster headache)
Forma periodica
Questa varietà di cefalea, che è sia un’emicrania sia un’algia
facciale (“algia vascolare della faccia”), è di usa soprattutto fra i
maschi e i fumatori. Si tratta di una malattia particolare, dato il
suo andamento periodico che ne determina la denominazione
anglosassone puramente descrittiva (cluster: “a grappolo, in
salve”). Durante i periodi dolorosi, che durano da qualche
settimana a qualche mese, il malato so re quotidianamente,
presentando almeno un accesso nelle 24 ore. Ogni accesso, di forte
intensità, si accompagna spesso a uno stato di agitazione.
L’accesso dura da circa mezz’ora a due ore, sopraggiungendo con
segni vegetativi più o meno marcati. I periodi di dolore sono
separati da intervalli completamente liberi che possono durare
mesi o anche anni. Generalmente il dolore colpisce sempre lo
stesso lato del capo, non solo tra un attacco e l’altro, ma anche nei
successivi cluster di dolore.
Gli studi e ettuati per mezzo della tomogra a a emissione di
positroni (PET) suggeriscono la responsabilità di un pacemaker
localizzato nella porzione posterolaterale dell’ipotalamo.
L’eziologia è sconosciuta. È probabile una componente genetica: è
stata infatti notata l’associazione con un polimor smo del gene
che codi ca il recettore di tipo 2 dell’ipocretina.
Forma cronica
Accanto alla forma classica, periodica, esiste una forma cronica nel
corso della quale gli accessi dolorosi si ripetono quotidianamente
per più di un anno, con periodi di remissione inferiori a un mese.
La cronicità può essere presente all’inizio o intervenire in un
secondo momento.
Trattamento
In attesa che il trattamento preventivo del periodo doloroso
produca i suoi e etti, gli attacchi sono spesso ben controllati dal
sumatriptan in forma iniettabile o dall’inalazione di ossigeno puro
tramite maschera. Il trattamento preventivo, che deve essere
continuato per la durata del periodo di dolore, può fare ricorso ai
corticosteroidi alternati al verapamil. Il litio è fondamentalmente
utilizzato nelle forme croniche.
Emicrania cronica parossistica
L’emicrania cronica parossistica si distingue dalla cluster headache
per il coinvolgimento prevalente del sesso femminile, la brevità
degli attacchi (5-30 minuti), la molteplicità (da 5 a 30 al giorno),
la loro ripetizione cronica, quotidiana, e la peculiare sensibilità
all’indometacina.
Emicrania continua
Questa sindrome è caratterizzata da un’emicrania permanente di
intensità moderata cui si aggiungono attacchi parossistici simili a
quelli della cluster headache. Deve essere diagnosticata
correttamente in quanto è sensibile all’indometacina.
Sindrome SUNCT
Nella sindrome SUNCT (Short-lasting Unilateral Neuralgiform
Headache Attacks with Conjunctival Injection and Tearing) gli attacchi
dolorosi sono quotidiani, multipli e di breve durata, potendo infatti
protrarsi da qualche secondo a qualche minuto. Questa sindrome,
che predomina nel sesso maschile, è molto refrattaria al
trattamento. Ciononostante vi sono casi che rispondono alla
lamotrigina, al gabapentin o al topiramato. Sono stati anche
riferiti casi in associazione a un adenoma ipo sario.
Cefalea ipnica
Sebbene la presenza di segni autonomici sia riscontrata solo
raramente, questo tipo di cefalea può essere assimilato ai
precedenti per via della sua ritmicità circadiana e della presenza di
anomalie riscontrate a livello dell’ipotalamo posteriore alla
morfometria basata su voxel (Voxel Based Morphometry, VBM).
Questa variante si presenta esclusivamente durante il sonno con
un orario relativamente sso, di solito fra le 2 e le 4 del mattino, e
comporta il risveglio del paziente. È generalmente bilaterale e di
intensità moderata. Insorge dopo i 50 anni di età, con maggiore
frequenza nei soggetti di sesso femminile; la ripetizione degli
attacchi almeno 15 volte al mese rappresenta uno dei criteri
diagnostici. Fra i trattamenti proposti, il più semplice consiste
nell’assumere una tazza di ca è prima di coricarsi per prevenire
l’attacco, oppure all’inizio dell’attacco per calmarlo.
Cefalea tensiva
È stata mantenuta questa de nizione per designare una varietà
molto frequente di cefalea, preferendola ad altri termini che hanno
una connotazione siopatologica come “cefalea muscolotensiva” o
“psicogena”.
Prevalenza
La prevalenza della cefalea tensiva nella popolazione generale
varia a seconda degli studi epidemiologici fra il 30 e l’80%, con un
rapporto maschi/femmine di 4:5. Tuttavia gli studi epidemiologici
identi cano un gran numero di soggetti che non si recano dal
medico per la rarità degli episodi o per l’e cacia dei comuni
analgesici.
Aspetti clinici
Forma episodica
Un episodio di cefalea tensiva di erisce dall’attacco emicranico per

un certo numero di caratteri: dolore di intensità moderata,
solitamente bilaterale, non pulsante ma avvertito come un senso di
pressione o di costrizione. Non è peggiorato dall’attività sica
usuale, come ad esempio salire le scale. Non costringe il paziente a
interrompere totalmente l’attività in corso, anche se può limitare le
attività quotidiane. Non si accompagna a vomito. Tuttavia non è
raro che emicrania e cefalea tensiva coesistano, e questa
associazione probabilmente è spiegata solo dalla frequenza elevata
di entrambi i tipi di cefalea.
Forma cronica
La cefalea tensiva spesso evolve in una cefalea cronica quotidiana

o quasi. Questa evoluzione viene favorita dall’abuso di analgesici o
dalla prescrizione inappropriata di farmaci speci ci per il
trattamento dell’attacco emicranico.
Fisiopatologia
Una concezione periferica localizza l’origine del dolore nei muscoli e
nelle aponeurosi pericraniche. Si basa sul riscontro alla palpazione
di punti dolorosi ai quali alcuni autori attribuiscono un grande
valore. Questa teoria periferica induce taluni autori ad attribuire
un ruolo importante a determinati fattori locali come le lesioni
degenerative del rachide cervicale.
La concezione centrale è più generalmente accettata. In favore
di questo meccanismo centrale bisogna ricordare che, nel loro
scatenamento o aggravamento, le cefalee tensive trovano il fattore
favorente principale nello stress psicosociale. Nonostante questo
fatto e pur coesistendo frequentemente con ansia e depressione, in
particolare nella sua forma cronica, la cefalea tensiva non deve
essere assimilata a una cefalea psicogena. È nella prospettiva di un
de cit del controllo centrale della nocicezione, i cui
neuromediatori sono implicati anche nell’ansia e nella depressione,
che bisogna interpretare le possibili correlazioni fra la cefalea
tensiva e altri parametri quali lo stress, l’ansia e la depressione.
Trattamento
Queste divergenze nell’interpretazione siopatologica si ri ettono
nell’approccio terapeutico che, in realtà, non costituisce un
e ettivo problema che nelle forme croniche, in cui gli episodi sono
molto frequenti. Alcuni autori prediligono i trattamenti locali:
correzione di una disfunzione oromandibolare, di un disturbo
visivo, trattamento di una sindrome miofasciale con manipolazioni
o in ltrazioni, tossina botulinica. Tuttavia, nella maggior parte dei
casi, il miglioramento si ottiene solo con metodi che hanno
un’azione sul controllo centrale della nocicezione. I farmaci di
regola più e caci sono i triciclici, in particolare l’amitriptilina. In
assenza di depressione, questo farmaco è e cace a una
posologia di 25-75 mg in un’unica somministrazione serale.
Algie facciali
Algie facciali da causa locale
Le algie facciali possono essere la conseguenza di un processo
patologico locale che coinvolge le terminazioni nocicettive.
Il dolore può essere permanente, spesso con recrudescenze a
carattere pulsatile prevalentemente notturne, e può
accompagnarsi a segni vasomotori e secretori. Queste algie sono di
solito facilmente attribuite alla loro causa diretta, che può essere
oculare (glaucoma, tumore), dentaria (pulpite, dente incluso),
mascellare o sinusale. Peraltro può avvenire che il dolore di
maggiore intensità sia quello proiettato a distanza dalla lesione
causale e che questa possa essere poco appariscente al punto da
potere essere identi cata soltanto mediante l’esame accurato di
uno specialista. Tra le cause locali va ricordata la sindrome di
Costen, causata da una so erenza dell’articolazione
temporomandibolare da malocclusione dentaria; si manifesta con
dolori prevalentemente nella regione auricolare, ma che possono
irradiarsi a notevole distanza.
Nevralgia “essenziale” del trigemino

La nevralgia essenziale del trigemino (malattia di Trousseau o tic
doloroso della faccia) si presenta come una malattia autonoma,
apparentemente indipendente da qualunque causa evidenziabile.
In tre casi su quattro la malattia compare dopo i 50 anni. Un
esordio ancor più tardivo, dopo i 65 anni, è relativamente
frequente; per contro l’inizio prima dei 20 anni è del tutto
eccezionale. La donna è colpita più frequentemente dell’uomo
(3:2). Eccezionalmente può esservi familiarità: in questo caso tende
a iniziare precocemente e a divenire bilaterale più spesso che nelle
forme comuni.
Semeiologia
Il dolore è discontinuo, parossistico, spesso descritto come una
scossa elettrica che provoca un dolore folgorante. Questi
parossismi dolorosi si raggruppano a salve dando luogo ad accessi
che durano da qualche secondo a uno o due minuti. L’intensità dei
fenomeni dolorosi, pur di cile da precisare, sembra abitualmente
notevole. Nel corso dell’attacco il paziente interrompe qualsiasi
attività, cessa di parlare e la sua mimica esprime un’estrema
so erenza. Un malato che può descrivere con un certo distacco il
dolore che avverte in quel momento al volto certamente non è
a etto da una nevralgia del trigemino.
Il dolore è unilaterale ed è inizialmente limitato al territorio di
distribuzione di una sola branca del trigemino. Più frequentemente si
tratta del nervo mascellare: il dolore esordisce al labbro superiore,
all’ala del naso o alla gengiva superiore. La frequenza
dell’interessamento isolato del nervo mandibolare è minore e il
dolore in questo caso prende inizio dal mento o dalla gengiva
inferiore. Quanto al coinvolgimento isolato della branca oftalmica,
questo è eccezionale. Talvolta subito, ma più frequentemente nel
corso dell’evoluzione, il dolore può interessare due branche del
nervo. L’interessamento di tutto il territorio può avvenire nel corso
della malattia, ma è eccezionale come modalità di inizio. In ne
qualche nevralgia può divenire bilaterale; la regola in questo caso
consiste nell’evoluzione indipendente da ogni lato.
Le condizioni di scatenamento del dolore completano le
caratteristiche della nevralgia del trigemino. Per quanto, almeno
apparentemente, esso sia talvolta spontaneo, perlopiù è
chiaramente provocato. Il parlare, la masticazione, un contatto
sulla cute o sulle mucose, a volte un semplice so o d’aria possono
essere all’origine di un attacco parossistico. Frequentemente si può
trovare una regione cutanea o mucosa la cui stimolazione scatena
elettivamente il dolore. Di estensione limitata, questa zona trigger
(trigger zone) si trova in genere nello stesso luogo in cui si avverte
il dolore, ma questa regola presenta alcune eccezioni. Lo
s oramento super ciale della zona trigger costituisce lo stimolo
più e cace, mentre uno stimolo doloroso molto circoscritto o una
forte pressione possono non avere e etto. Dopo la scarica dolorosa
vi è un periodo refrattario durante il quale la stimolazione della
zona trigger è ine cace; la durata del periodo refrattario dipende
dalla durata e dall’intensità del parossismo doloroso che l’ha
preceduto.
Le scariche dolorose possono essere accompagnate da alcune
manifestazioni motorie sotto forma di sussulti muscolari, quasi una
sorta di spasmo che deforma l’emivolto (“tic doloroso della
faccia”). Si notano anche fenomeni vasomotori, ma sono sempre
fenomeni limitati, modesti ed e meri, che sopraggiungono nel
corso di attacchi molto violenti.
Il dolore riassume tutta la semeiologia della nevralgia
essenziale del trigemino. Infatti la negatività dell’esame neurologico
è un elemento fondamentale della diagnosi. In particolare, il
ri esso corneale è conservato e manca qualsiasi de cit sensitivo
nel territorio trigeminale e qualsiasi segno di anormalità dei nervi
VII e VIII.
Evoluzione
La nevralgia del trigemino evolve in modo discontinuo, alternando
periodi dolorosi a fasi di remissione spontanea. Durante i periodi
di dolore gli accessi si ripetono con frequenza variabile, talvolta
poco numerosi e distanziati, talaltra decisamente subentranti. In
genere i primi periodi dolorosi sono brevi, dell’ordine di qualche
giorno, separati da fasi di remissione prolungate che possono
durare mesi o anni. Con il tempo la malattia tende a diventare più
grave, le fasi di remissione si distanziano, sono più brevi e tendono
persino a scomparire. Nondimeno occorre notare che, persino nelle
forme più gravi, la nevralgia del trigemino è generalmente
compatibile con il sonno; la rarità delle crisi nel corso della notte
può spiegarsi con la riduzione degli stimoli a erenti oppure con
una modi cazione dello stato funzionale del sistema nervoso
durante il sonno.
Fisiopatologia
L’esperienza dimostra che in presenza di questa varietà di
nevralgia trigeminale, del tutto pura e isolata nella sua
sintomatologia, gli esami clinici e paraclinici non mettono in
evidenza alcuna causa palese. Vi è tuttavia qualche rara eccezione
a questa regola; un’algia facciale con tutte le caratteristiche della
nevralgia “essenziale” può essere infatti il sintomo rivelatore di
una lesione espansiva che comprime lentamente la radice sensitiva
del trigemino. In tali casi la nevralgia si manifesta in uno stadio in
cui la compressione del nervo è abbastanza limitata da non
produrre alcun de cit clinicamente rilevabile della sensibilità
oggettiva. Anche la sclerosi multipla può manifestarsi con una
nevralgia di tipo “essenziale”: la lesione responsabile sembra
essere in questo caso una demielinizzazione nel punto di ingresso
della radice sensitiva nel tronco encefalico.
Questi fatti suggeriscono l’idea che, anche in assenza di un
processo patologico dimostrabile, un danno meccanico isolato
(potenziato nei suoi e etti sul ganglio di Gasser o sulla radice
sensitiva da una vulnerabilità inerente all’età avanzata) possa
essere responsabile della nevralgia essenziale. Fattori da prendere
in considerazione in questo senso sono l’innalzamento del piano
della rocca petrosa, legato all’invecchiamento, una calci cazione
della dura madre a livello dell’ori zio di entrata del cavo di
Meckel, un certo grado di impressione basilare, il contatto con
rami arteriosi ateromatosi o anormalmente sinuosi (“con itto
neurovascolare”).
D’altra parte i caratteri del dolore, le modalità della fase
refrattaria e delle stimolazioni a erenti e caci suggeriscono la
concreta ipotesi di un meccanismo centrale costituito dall’insorgenza
di scariche parossistiche, “epilettiformi”, nei neuroni del nucleo della
radice discendente del trigemino. A favore di questa ipotesi, bisogna
ricordare l’e cacia sulla nevralgia del trigemino di certi farmaci
antiepilettici che hanno dimostrato, in un contesto sperimentale, di
essere in grado di deprimere la trasmissione sinaptica nel nucleo
della radice discendente.
La sede periferica del processo patologico sulla radice del
trigemino e l’origine centrale del dolore nel nucleo della radice
discendente sono fatti che si possono conciliare. La
disorganizzazione del messaggio a erente che risulta dalle
alterazioni mieliniche della radice sensitiva del trigemino potrebbe
avere come conseguenza uno stato di ipereccitabilità dei neuroni
del nucleo della radice discendente, che potrebbero scaricare
spontaneamente o sotto l’in uenza di determinate stimolazioni
periferiche.
Trattamento
La neurotomia retrogasseriana e l’alcolizzazione del ganglio di
Gasser sono state per molto tempo i soli trattamenti e caci, che
comportavano però un doppio rischio: comparsa di un’anestesia
corneale che espone il soggetto a cheratite anche grave e sviluppo
di un’anestesia dolorosa facciale particolarmente invalidante.
Attualmente il trattamento di prima scelta si basa su alcuni
antiepilettici, dei quali la carbamazepina è stata la prima a dare
prova della propria e cacia. La dose quotidiana e cace,
determinata con gradualità in ogni singolo paziente, è in media di
3-4 compresse da 200 mg al giorno. Nella maggior parte dei casi,
quando viene raggiunta la soglia di e cacia, i parossismi dolorosi
scompaiono del tutto. Se la posologia viene abbassata al di sotto di
una certa soglia i dolori ricompaiono. Talvolta, tuttavia, dopo un
intervallo su ciente, è possibile diminuire progressivamente il
farmaco, arrivando a sospenderlo per un periodo di tempo
variabile, no al subentrare di un nuovo periodo di attacchi
dolorosi. Nel complesso si ottengono il 60% di buoni risultati, il
20% di risultati apprezzabili e il 20% di insuccessi dovuti a
ine cacia del farmaco oppure a intolleranza. Possono essere
utilizzati anche altri antiepilettici, come l’oxcarbazepina, il
gabapentin, il pregabalin e il clonazepam. Sono stati ottenuti
buoni risultati anche con il baclofene. (A di erenza della
carbamazepina, questi ultimi farmaci attualmente in Italia non
possiedono l’indicazione per il trattamento della nevralgia
trigeminale; N.d.C.)
Il ricorso al trattamento chirurgico è giusti cato nelle forme
ribelli al trattamento farmacologico. La termocoagulazione del
ganglio di Gasser per via percutanea in genere viene preferita alla
decompressione microvascolare (approccio diretto dalla fossa
posteriore). Un’alternativa è rappresentata dalla radiochirurgia
(gamma-knife).
Nevralgie sintomatiche del trigemino

Una lesione del trigemino in qualunque punto del suo percorso
periferico o centrale (radice discendente) può essere causa di algie
facciali i cui caratteri si avvicinano notevolmente a quelli della
nevralgia essenziale. Tuttavia il carattere sintomatico dei dolori
può spesso essere de nito in base all’esistenza di un substrato
doloroso o parestesico permanente, di un de cit sensoriale e di una
diminuzione del ri esso corneale.
Queste nevralgie sintomatiche dipendono da cause molto
diverse: lesione della radice sensitiva a livello dell’angolo
pontocerebellare da parte di un tumore (colesteatoma, neuroma,
meningioma) o da parte di una malformazione vascolare;
compromissione delle bre sensitive all’ingresso nel ponte o nella
radice discendente del trigemino (sclerosi multipla, sindrome di
Wallenberg, siringobulbia, tumore del tronco encefalico); lesioni
del ganglio di Gasser da tumore o causa in ammatoria (zoster);
lesioni delle branche del nervo, sia alla base del cranio per un
processo neoplastico o in ammatorio (sarcoidosi), sia a livello
della parete esterna del seno cavernoso (aneurisma della carotide,
meningioma).
Può essere inoltre osservata una neuropatia trigeminale nel
corso di alcune collagenopatie come la sindrome di Sharp
(“connettivite mista”), la sindrome di Sjögren o la sclerodermia. La
sindrome del mento addormentato (chin numbness) è la
conseguenza di un’invasione metastatica del nervo dentale
inferiore. Il trattamento delle nevralgie sintomatiche è
evidentemente collegato a quello della malattia causale.
Nondimeno bisogna sapere che i trattamenti e caci nella
nevralgia essenziale lo sono altrettanto sulle componenti
parossistiche, talora predominanti, delle algie sintomatiche.
Algie facciali atipiche

Si tratta di dolori per i quali non si può dimostrare nessuna causa
organica e che non hanno i caratteri speci ci della nevralgia
trigeminale o della cluster headache. Il dolore è di intensità
moderata, oppure è avvertito come un semplice fastidio o una
sensazione sgradevole. In genere è quotidiano, più o meno
costante durante tutto il giorno. Talora, mentre all’inizio è
localizzato, si può di ondere all’intero volto o alla regione
cervicale. L’esame neurologico è normale, in particolare non si
riscontrano de cit sensitivi nel territorio doloroso. L’intima
convinzione del paziente che il dolore debba avere una spiegazione
locale è talora sostenuta dal fatto che il dolore è comparso in
occasione di traumi o di interventi a carico del volto o delle cavità
craniche. Sul piano siopatologico e terapeutico il problema posto
dalle algie facciali atipiche rimanda a quanto detto a proposito
della cefalea tensiva.
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1Attualmente non vi sono evidenze che la correzione chirurgica o endovascolare del forame
ovale pervio determini una riduzione della frequenza di emicrania; pertanto, una
decisione in tal senso andrebbe presa solo in relazione al rischio emboligeno di tale
anomalia (N.d.C.).
Capitolo 9
Patologia del sistema nervoso periferico
Organizzazione generale
Il sistema nervoso periferico è costituito dalle radici spinali, dai

nervi spinali e dai plessi dai quali originano i nervi periferici.
Nervi periferici
I nervi periferici sono fasci di bre nervose avvolti da guaine
connettivali (Fig. 9.1). Ogni bra nervosa è costituita dal
prolungamento di un neurone il cui corpo cellulare è collocato nel
corno anteriore del midollo spinale ( bre motorie), nel ganglio
spinale ( bre sensitive) o nel ganglio del sistema nervoso
autonomo ( bre vegetative). La componente autonoma del sistema
nervoso periferico è trattata nel Capitolo 4.
Figura 9.1 Sezione trasversale di un nervo.

Cellule di Schwann
Le cellule di Schwann circondano il prolungamento assonale per
tutta la sua lunghezza. Per le bre dette “amieliniche” ogni cellula
di Schwann circonda diversi assoni; per le bre mieliniche ogni
cellula di Schwann è “dedicata” a un solo assone, attorno al quale
si arrotola e si di erenzia per costituire un segmento della sua
guaina mielinica fra i due nodi di Ranvier (Figg. 9.2 e 9.3). Una
delle funzioni della guaina mielinica è di accelerare notevolmente
la velocità di propagazione dell’eccitamento nervoso (conduzione
saltatoria) per cui le bre amieliniche hanno una bassa velocità di
conduzione (0,5-2,5 m/s), mentre questa risulta considerevolmente
più alta nelle bre mieliniche, tanto maggiore quanto maggiore è
il loro diametro (12-70 m/s).
Figura 9.2 Stadi successivi delle correlazioni tra cellule di Schwann e assoni durante
lo sviluppo
(Da: Peters e Muir, sempli cata da: Poirier, 1982).
Figura 9.3 Schema dell’ultrastruttura di un nodo di Ranvier in sezione longitudinale
(Da: Poirier, 1982).
Biologia elementare: il trasporto assonale
Nel sistema nervoso periferico, come nel sistema nervoso centrale,

la conservazione dell’integrità funzionale e strutturale dei
prolungamenti neuronali, assoni e dendriti, si basa su un intenso
trasporto intraneuronale di proteine, macromolecole e organuli. Si
tratta di un usso bidirezionale, anterogrado verso le terminazioni
presinaptiche e retrogrado verso il corpo cellulare. In caso di
malfunzionamento di questo meccanismo, i prolungamenti più
lunghi sono i primi a essere colpiti, dando luogo a un processo
noto come degenerazione distale retrograda.
I trasporti intraneuronali sono assicurati dai microtubuli
(catene di eterodimeri di α- e β-tubulina), ai quali sono collegate
delle proteine motrici.
Trasporto assonale anterogrado
Le proteine motrici sono chinesine attaccate per un’estremità al
microtubulo e per l’altra al materiale trasportato. Si distinguono
due tipi di trasporto: rapido e lento.
Il trasporto rapido (300 ± 100 mm al giorno) ha un ruolo
essenziale nel rinnovamento dei canali ionici presenti su tutta la
lunghezza della membrana assonale e nella trasmissione sinaptica,
perché convoglia gli enzimi responsabili della sintesi dei
neuromediatori verso le terminazioni assonali.
Il trasporto lento (1-10 mm al giorno), caratterizzato da diverse
interruzioni lungo il percorso, trasporta componenti più
voluminosi, ad esempio micro lamenti e neuro lamenti.
Trasporto assonale retrogrado

Le molecole motrici sono dineina e dinactina. Si tratta di un
trasporto rapido, fondamentale per il trasporto retrogrado di
fattori neurotro ci che segnalano la condizione dell’estremo distale
del prolungamento neuronale. Il usso bidirezionale consente
pertanto al neurone e ai suoi prolungamenti di adeguarsi, con una
notevole adattabilità funzionale, alle varie necessità qualitative e
quantitative e di rispondere alle esigenze della neuroplasticità.
Ruolo del trasporto assonale nel mantenimento delle

guaine mieliniche
Le cellule di Schwann assicurano l’elaborazione delle proteine
speci che e dei vari fosfolipidi che costituiscono la guaina
mielinica. L’assone ha un ruolo tro co sulle cellule di Schwann
mielinizzanti e garantisce il mantenimento dell’integrità delle
guaine di mielina. Ogni perturbazione del trasporto assonale ha
una ripercussione sulle guaine mieliniche.
In de nitiva, l’alterazione dei processi di trasporto molecolare
reciproci tra corpi cellulari e terminazioni assonali (di origine
meccanica, tossica, metabolica, ecc.) sovverte un equilibrio
dinamico essenziale e spiega alcuni aspetti delle neuropatie
periferiche.
Degenerazione e rigenerazione delle bre nervose
La strettissima interdipendenza tra assone e cellule di Schwann

rende conto dei caratteri della degenerazione e della rigenerazione
delle bre nervose nel corso delle neuropatie periferiche.
Degenerazione walleriana
È la conseguenza di un’interruzione dell’assone (Fig. 9.4); si

sviluppa nella parte distale di una bra che è stata separata dal
corpo cellulare e progredisce in senso centrifugo. Essa combina
una degenerazione dell’assone a una di erenziazione della guaina
di Schwann. I residui mielinici sono inglobati dai macrofagi. La
rigenerazione avviene prendendo origine dal moncone dell’assone
leso o dai collaterali degli assoni vicini, facilitata dalla persistenza
delle guaine endoneurali. Essa procede in senso centrifugo, la
rimielinizzazione è man mano assicurata dalle cellule di Schwann
rimaste sul posto. In questo tipo di degenerazione, la funzione di
conduzione del moncone distale della bra scompare entro qualche
giorno dalla sezione del nervo. Essa ricompare nel corso della
rigenerazione con una velocità di conduzione inizialmente ridotta,
ma che gradualmente riprende il suo valore iniziale.
Figura 9.4 Schemi delle tappe principali della degenerazione walleriana e della
rigenerazione di una bra nervosa mielinizzata periferica
(Modi cata da: Poirier, 1982).
Degenerazione distale retrograda
È la conseguenza di processi che disturbano i processi vitali del

neurone e producono i loro e etti iniziali sulle regioni più distali
della bra. La degenerazione dell’assone e la demielinizzazione
progrediscono dall’estremità della bra verso il corpo cellulare del
neurone. La rigenerazione avviene per la proliferazione collaterale
delle bre nervose rimaste indenni. La diminuzione di ampiezza del
potenziale del nervo in seguito alla degradazione delle bre nervose
può non implicare una riduzione della velocità di conduzione per
l’intima mescolanza, all’interno del nervo, di bre rimaste indenni
e di quelle degenerate.
Neuropatie demielinizzanti
Derivano da una lesione primitiva delle cellule di Schwann. Sono

caratterizzate dalla scomparsa della guaina mielinica in uno o più
segmenti fra due nodi di Ranvier (Fig. 9.5). L’assone mantiene la
sua continuità; peraltro esso può presentare alterazioni
morfologiche in conseguenza della demielinizzazione. Questo tipo
di neuropatia dà luogo a un marcato rallentamento della velocità di
conduzione e a una dispersione del potenziale d’azione, ossia a un
blocco di conduzione.
Figura 9.5 Schema delle tappe principali della demielinizzazione segmentaria e della
rimielinizzazione di una bra nervosa mielinica periferica
(Modi cata da: Poirier, 1982).
La ricostituzione delle guaine mieliniche si può veri care in un

lasso di tempo più breve di quello necessario alla rigenerazione
assonale.
La contrapposizione dei diversi tipi di degradazione della bra
nervosa non deve essere troppo assoluta: il neurone e la guaina di
Schwann sono intimamente uniti nella propria struttura e nella
funzione; ogni alterazione di uno degli elementi di questa coppia si
ripercuote sull’altro.
Principali forme anatomocliniche di neuropatie

periferiche
È possibile distinguere in maniera schematica:
• lesioni focali che interessano una radice (radicolopatia), un plesso

(plessopatia) o un nervo periferico (mononeuropatia);
• lesioni multifocali responsabili di mononeuropatie multiple;
• lesioni di use responsabili di polineuropatie e
poliradicoloneuropatie;
• ganglionopatie, nelle quali le lesioni che interessano i gangli
delle radici posteriori sono responsabili di una sintomatologia
esclusivamente sensitiva. Le lesioni di questi neuroni sono
responsabili di una degenerazione walleriana che interessa sia
gli assoni periferici sia quelli centrali che si prolungano nelle
colonne posteriori. Esse possono dare luogo a una neuropatia
focale, come nel caso dello zoster, oppure a compromissioni
multifocali o di use come nella neuropatia sensitiva
paraneoplastica o nella neuropatia sensitiva della sindrome di
Sjögren.
Radicolopatie
Le radici anteriori (motorie) e posteriori (sensitive) convergono
verso il forame di coniugazione (forame intervertebrale) limitato
in alto e in basso dai peduncoli vertebrali, nella parte anteriore dal
disco intervertebrale, nella parte posteriore dalle apo si che
portano le faccette articolari posteriori. Le radici si uniscono nel
forame per formare il nervo spinale, la cui compromissione non può
essere distinta da quella delle radici. Dall’uscita dal forame il nervo
spinale si divide in un ramo dorsale destinato ai muscoli e ai
tegumenti paravertebrali e un ramo ventrale che partecipa alla
formazione del plesso o continua nei nervi intercostali.
Una compromissione limitata a una radice o a un nervo
spinale di solito ha una manifestazione prevalentemente sensitiva:
dolore nel territorio radicolare, esacerbato da tosse, defecazione,
mobilizzazione del rachide, manovre che distendono la radice;
parestesie provocate dallo s oramento del dermatomero
corrispondente. I segni sensitivi oggettivi sono meno evidenti. La
distribuzione sensitiva delle radici è riportata nella Figura 9.6. Può
essere associato un de cit motorio, tenendo presente, tuttavia, che
nessun muscolo riceve la propria innervazione da un’unica radice e
che il territorio muscolare di una radice è caratterizzato da una
certa variabilità. L’abolizione o la diminuzione di un ri esso
tendineo può completare il quadro della sindrome.
Figura 9.6 Distribuzione delle radici sensitive
(Da: Foerster, modi cata da: Austin, 1972).
La diagnosi di una radicolopatia si basa sull’analisi topogra ca
delle manifestazioni neurologiche, se necessario completata da un
esame elettrodiagnostico. L’imaging, eventualmente completato da
uno studio del liquor, è essenziale per una diagnosi eziologica che
permetta di identi care una compressione di origine discale oppure
osteo tica e di non sottovalutare una lesione tumorale (in particolare
un neurinoma) o infettiva (spondilodiscite).
Radicolopatie cervicali
La compromissione delle radici cervicali superiori (da C1 a C4) è rara.
I rami dorsali dei nervi spinali corrispondenti innervano i
tegumenti della regione occipitale e della regione paraspinale del
collo. La compromissione della radice C2 si manifesta con
parestesie talvolta dolorose nel territorio del grande nervo
occipitale (nevralgia occipitale di Arnold). I rami ventrali dei nervi
spinali C1-C4 formano il plesso cervicale.
Le nevralgie cervicobrachiali corrispondono alla compromissione
delle radici che contribuiscono alla formazione del plesso brachiale
(da C5 a D1). Le radici C5 e C6 sono quelle maggiormente colpite.
Il dolore interessa la spalla e l’arto superiore. Parestesie e
un’ipoestesia nel territorio distale della radice interessata hanno
un valore maggiore rispetto al territorio di irradiazione del dolore.
Nella Tabella 9.1 sono indicate le compromissioni motorie e dei
ri essi.
Tabella 9.1 Radicolopatie cervicobrachiali: semeiologia sensomotoria e ri essa

Radicolopatie lombosacrali
Nevralgia sciatica
La causa abituale della nevralgia sciatica è un’ernia discale
posterolaterale che comprime la radice L5 o S1 nel recesso laterale
del canale vertebrale prima dell’ingresso nel forame: ernia L4-L5
per la sciatica L5 (Fig. 9.7), ernia L5-S1 per la sciatica S1. La
compressione radicolare può anche avvenire nel forame da parte
di un’ernia laterale del disco situato in questa regione o di
formazioni osteo tiche.
Figura 9.7 Ernia discale L5 sinistra (nevralgia sciatica).
Un’ernia laterale voluminosa del disco L5-S1 può comprimere

simultaneamente la radice L5 nel forame e la radice S1 nel recesso
laterale.
Il dolore sciatico è accompagnato da lombalgia e irrigidimento
doloroso del rachide lombare. È esacerbato dai movimenti, dagli
sforzi e dalla tosse. La essione sul bacino dell’arto inferiore esteso
è limitata dal dolore: è il segno di Lasègue.
• Nella sciatica L5 il dolore è percepito nella parte posteroesterna

della coscia e nella faccia esterna della gamba no al dorso
del piede. Il de cit sensitivo interessa il dorso del piede,
compreso l’alluce. In presenza di de cit motorio, questo
interessa i muscoli innervati dal nervo sciatico popliteo
esterno (muscoli peronei, tibiale anteriore, estensore delle dita
del piede), ma L5 partecipa anche all’innervazione dei muscoli
glutei e del muscolo tibiale posteriore. Il ri esso achilleo può
essere ridotto.
• Nella sciatica S1 il dolore interessa la faccia posteriore dei
glutei, della coscia, il polpaccio no al tallone e la pianta del
piede. Il de cit sensitivo può essere riscontrato sulla pianta
del piede e a livello del quinto dito del piede. Il de cit motorio
viene ricercato a livello del tricipite della sura, ma S1
partecipa a che all’innervazione del grande gluteo e dei
muscoli ischiotibiali. In ne, il ri esso achilleo è ridotto o
assente.
La nevralgia sciatica evolve spesso verso la guarigione se il

paziente sta a riposo ed è sottoposto a un trattamento
antin ammatorio e analgesico. Anche in caso di fallimento del
trattamento farmacologico occorre sempre prudenza prima di
procedere a un trattamento chirurgico.
Altre radicolopatie lombari
Sono più rare a causa del ruolo meno importante della patologia
discale a questi livelli, per cui si deve porre il sospetto di un’altra
causa, in particolare quella tumorale. Questo tipo di radicolopatie
può dare luogo a un segno di Lasègue inverso: un dolore
particolarmente acuto provocato dall’iperestensione della coscia.
Si deve notare che un’ernia discale laterale L4-L5 può
comprimere sia la radice L4 nel forame sia la radice L5 nel recesso
laterale.
Le particolarità di queste compromissioni radicolari sono
indicate nella Tabella 9.2.
Tabella 9.2 Radicolopatie lombari superiori da L1 a L4
Plessopatie
I plessi, punti di raccordo tra radici e tronchi nervosi, costituiscono
un sistema di anastomosi tra contingenti di bre che originano da
radici contigue.
Plesso cervicale
I rami anteriori dei nervi spinali C1-C4 formano il plesso cervicale, la
cui principale branca motoria è il nervo frenico. Le diramazioni
sensitive che assicurano l’innervazione sensitiva dei tegumenti
nella regione anterolaterale del collo possono essere lese durante
un intervento chirurgico; il nervo grande auricolare è
particolarmente esposto a questo rischio: la sua compromissione è
responsabile di indolenzimento e parestesie a livello dell’orecchio e
dell’angolo mandibolare.
Il nervo frenico (C3, C4) è il nervo motore del diaframma. La
sua lesione ha come conseguenza una paralisi dell’emidiaframma,
che è sopraelevato e immobile. Nel collo o nel torace il nervo può
essere colpito da lesioni di natura traumatica, compressiva o
in ltrativa.
È possibile osservare una neuropatia primitiva del nervo
frenico, sia isolata sia associata a elementi di neuropatia acuta del
plesso brachiale.
Plesso brachiale
Il plesso brachiale è costituito dall’unione dei rami anteriori dei
nervi spinali C5-C8 e T1, i quali formano tre tronchi primari:
superiore (C5-C6), medio (C7) e inferiore (C8-T1).
Il plesso brachiale, dopo divisione e ricomposizione nei tronchi
secondari (laterale, mediale e posteriore), dà origine a quattro rami
terminali lunghi destinati all’arto superiore, ossia il nervo
muscolocutaneo, il nervo radiale, il nervo ulnare (nervo cubitale) e il
nervo mediano. Dal plesso brachiale nascono anche i collaterali brevi
destinati al cingolo scapolare.
Sindromi del plesso brachiale
Queste sindromi risultano da lesioni che interessano i tronchi
primari e/o secondari. Si manifestano con un de cit che interessa,
in maniera più o meno estesa, la regione dei rami terminali e
collaterali del plesso. Classicamente si distinguono una sindrome
superiore (Duchenne-Erb) con predominante interessamento dei
territori C5-C6, una sindrome media (Remak) predominante nel
territorio C7 e una sindrome inferiore (Klumpke) predominante nei
territori C8-D1.
È possibile osservare una compromissione isolata delle branche
collaterali del plesso brachiale che interessa in particolare:
• il nervo ascellare (C5-C6), destinato al muscolo deltoide, che

determina l’abduzione della spalla a cui partecipa anche il
muscolo sovraspinato;
• il nervo soprascapolare (C5-C6), che innerva i muscoli
sovraspinato (abduttore del braccio) e sottospinato (rotatore
esterno del braccio);
• il nervo dorsale della scapola, che innerva i muscoli dorsale
della scapola e romboide (C5-C6), le cui azioni rispettive sono
il sollevamento della scapola e la sua adduzione verso il
rachide;
• il nervo sottoscapolare (C5-C6), destinato ai muscoli
sottoscapolare e grande rotondo che garantiscono la rotazione
interna della spalla;
• i nervi pettorali (C5-C8), destinati a grande e piccolo pettorale,
che muovono la spalla in avanti e indietro;
• il nervo toracodorsale destinato ai muscoli grande dorsale e
grande rotondo (C6-C8), che sono adduttori, estensori e
intrarotatori della spalla (portare la mano sulla schiena);
• il nervo toracico lungo (C5-C7) scende dietro al plesso
brachiale contro la parete toracica; innerva il muscolo gran
dentato, che spinge la scapola contro la parete toracica. Una
sua lesione comporta l’innalzamento della scapola quando il
soggetto spinge in avanti l’arto superiore teso contro una
resistenza (scapola alata);
• il nervo cutaneo interno brachiale e i suoi tronchi accessori
(nervi cutanei mediali del braccio e dell’avambraccio) (C8-T1),
che trasportano la sensibilità dal margine mediale del braccio
e dell’avambraccio.
Cause principali di compromissione del plesso brachiale
Traumi
Il plesso brachiale è particolarmente esposto ai traumi a causa

della sua collocazione super ciale e dei suoi rapporti con le
strutture mobili, ovvero la spalla e il collo. Un meccanismo di
stiramento è spesso all’origine del trauma come risultato di cadute o
colpi (sport con contatto sico) che spostano violentemente la
testa e il collo di lato o la spalla e il braccio in basso o entrambe le
cose in direzione opposta.
Il quadro clinico e l’evoluzione dipendono dall’estensione e
dalla gravità delle lesioni, fra le quali si distinguono neuroprassia
(conservazione della continuità assonale), assonotmesi (perdita di
continuità assonale con conservazione almeno dell’epinevrio) e
neurotmesi con interruzione completa del tronco nervoso.
L’avulsione di una radice è una lesione particolarmente grave
che può spiegare un concomitante interessamento midollare. Un
meccanismo di stiramento può anche essere chiamato in causa se si
osservano segni di danno del plesso brachiale a seguito di
un’anestesia o dopo aver portato un peso sulle spalle.
In ltrazioni neoplastiche
Sono molto spesso la conseguenza di un’invasione linfatica la cui

origine frequente è una neoplasia mammaria. Se i pazienti sono
stati sottoposti a terapia radiante, la diagnosi di erenziale con una
plessopatia attinica può risultare di cile.
La sindrome di Pancoast-Tobias è una sindrome del plesso
inferiore conseguente all’in ltrazione del plesso da parte di un
tumore dell’apice polmonare.
Sindrome del passaggio costoscalenico (sindromi della costa cervicale o dello
scaleno anteriore)
Compare quando una costa cervicale o un fascio connettivale
congiungente l’apo si trasversa di C7 alla prima costa
comprimono il plesso brachiale ed eventualmente l’arteria
succlavia (Fig. 9.8). La compromissione del plesso brachiale in
questo punto di passaggio si manifesta con segni neurologici di
vario grado: parestesie del margine ulnare dell’avambraccio e della
mano che cessano temporaneamente quando il braccio è sollevato
sopra la testa, ipoestesia nel territorio di C8-T1, de cit motorio e
un’amiotro a di di cile inquadramento perché può coinvolgere
sia l’eminenza tenar (mediano) sia l’eminenza ipotenar (ulnare).
Figura 9.8 Il plesso brachiale nel passaggio degli scaleni.
Oltre ai segni neurologici si possono osservare segni vascolari:

sindrome di Raynaud, diminuzione o abolizione del polso radiale.
La diagnosi, che deve essere supportata da solidi elementi
semeiologici clinici e strumentali, comporta l’indicazione a un
intervento chirurgico che miri a correggere l’anomalia anatomica
responsabile.
Neuropatia acuta del plesso brachiale (amiotro a neuralgica del cingolo scapolare,
sindrome di Parsonage-Turner)
La neuropatia acuta del plesso brachiale inizia con dolori molto

intensi nella regione della spalla che si irradiano all’arto superiore.
Soltanto quando i dolori si attenuano compare abitualmente un
de cit motorio e, successivamente, un’amiotro a che interessa i
muscoli sopra- e sottospinato, il gran dentato, il deltoide, qualche
volta anche il bicipite e il tricipite brachiale. È possibile un
interessamento del nervo frenico. L’evoluzione dei sintomi motori
determina una regressione solo parziale.
La malattia è unilaterale, ma i due lati possono essere colpiti
in successione. L’amiotro a neuralgica insorge spesso come
condizione secondaria a una malattia infettiva, un’intossicazione o
una vaccinazione; presenta notevoli analogie con le paralisi
postvacciniche. Per tali ragioni si pensa a un meccanismo
immunoallergico. La sindrome può insorgere come forma
ereditaria, autosomica dominante, e dare luogo ad attacchi
ricorrenti.
Plesso lombosacrale
Il plesso lombosacrale è costituito dai rami anteriori dei nervi spinali
L1-S4, comprende il plesso lombare (L1-L4) e il plesso sacrale
formato dal tronco lombosacrale (L4 + L5) e S1-S4. Questi due
plessi, anatomicamente vicini, sono soggetti alle stesse patologie.
Sindromi del plesso lombosacrale
La semeiologia del plesso lombosacrale, abitualmente dolorosa,
associa in maniera più o meno estesa de cit sensomotori collocati
nel territorio dei rami terminali lunghi del plesso lombare (nervo
otturatorio, nervo femorale, nervo femorocutaneo) e/o del plesso
sacrale (nervo sciatico), ma anche nel territorio dei rami collaterali
corti del plesso.
I rami collaterali corti del plesso lombosacrale, talvolta colpiti in
maniera isolata, comprendono in dettaglio:
• i nervi dello psoas e dell’iliaco (L2-L3), che assicurano la

essione della coscia;
• i nervi addominogenitali (L1), grande e piccolo (ileoipogastrico
e ileoinguinale), la cui lesione si manifesta con dolori e
ipoestesia che interessano gli organi genitali esterni e la faccia
interna della coscia;
• il nervo pudendo esterno (L2), che innerva il cremastere
(ri esso cremasterico), la pelle dello scroto e della faccia
anterosuperiore e interna della coscia;
• il nervo gluteo superiore (L4-S1), che innerva il piccolo e medio
gluteo i quali sono abduttori e rotatori interni della coscia;
• il nervo gluteo inferiore (L5-S2), che innerva il grande gluteo e
assicura l’estensione della coscia. Dà origine a un ramo
cutaneo (nervo cutaneo posteriore della coscia) la cui lesione,
in particolare se compressiva, può essere responsabile di
parestesie che interessano la parte inferiore del gluteo e la
faccia posteriore della coscia;
• il nervo pudendo interno (S2-S4), nervo del perineo, che
innerva gli s nteri esterni dell’ano e dell’uretra. È soggetto a
compressione durante lunghi percorsi in bicicletta.
Cause principali delle lesioni del plesso lombosacrale

Le cause principali di una lesione del plesso lombosacrale sono:
• le in ltrazioni neoplastiche a partire dai visceri pelvici o dalle

strutture linfatiche retroperitoneali;
• l’endometriosi;
• le plessopatie da irradiazione, la cui comparsa può essere tardiva;
• le emorragie e gli ascessi retroperitoneali;
• la neuropatia del plesso lombosacrale, che potrebbe avere, come
la neuropatia del plesso brachiale, un’eziologia immunitaria.
Inizia con dolori intensi che si irradiano alla faccia anteriore
della coscia (lesione del plesso superiore) o al gluteo, con
di usione in territorio sciatico (lesione del plesso inferiore).
Rapidamente compaiono un de cit motorio e un’amiotro a.
L’evoluzione è abitualmente verso la regressione, spesso però
con sequele motorie persistenti.
Le neuropatie diabetiche prossimali, per le quali è generalmente

accettata l’ipotesi di un meccanismo ischemico, hanno un quadro
clinico simile, ma possono avere manifestazioni prevalentemente
motorie.
Mononeuropatie
Eziologia
Cause meccaniche
Si può trattare di un trauma maggiore (ulcera penetrante, frattura,
lussazione, atto chirurgico, iniezione di un farmaco) che porta a
una compressione o all’interruzione parziale o totale della
continuità del nervo. Una rottura del nervo che interrompe la sua
guaina connettivale non è compatibile, se i monconi non vengono
suturati, con una rigenerazione e cace. La conoscenza precisa
della natura delle lesioni sarebbe auspicabile per un’indicazione
terapeutica corretta, ma né la semeiologia, né le indagini
elettro siologiche permettono di distinguere con certezza una
sindrome da interruzione funzionale con o senza demielinizzazione
da una rottura di nervo con necessità di esplorazione chirurgica e
sutura. Può essere utile la ripetizione degli esami clinici e
strumentali a breve termine. Il segno di Tinel, una sensazione di
formicolio evocata dalla palpazione delle bre in rigenerazione,
può essere indicativo di rigenerazione in base alla sua progressione
verso la periferia. Un’esplorazione chirurgica è necessaria qualora si
sospetti fortemente la sezione del nervo. Si possono anche osservare
paralisi microtraumatiche legate a danno meccanico nel corso delle
normali attività di tutti i giorni: compressione per il mantenimento
anormalmente prolungato di una postura, microtraumi
professionali, sindromi da intrappolamento. Lesioni
demielinizzanti segmentarie e un blocco prolungato della
conduzione possono risultare da una compressione prolungata o da
microtraumi ripetuti. Il de cit funzionale può essere totale o
solamente parziale. La regressione inizia rapidamente appena
viene allontanato il fattore causale (rimielinizzazione).
Ciononostante, se la compressione è stata prolungata, possono
associarsi anche lesioni assonali che possono in uire
negativamente sulla lunghezza della fase di recupero.
Altre cause
La lesione di un tronco nervoso periferico può essere anch’essa la
conseguenza di lesioni di natura ischemica, in ammatoria o
in ltrativa. Una palpazione meticolosa del percorso del nervo,
completata al minimo dubbio da un imaging, deve essere eseguita
sistematicamente per scoprire un tumore che comprime il nervo o un
tumore primitivo del nervo, in particolare uno schwannoma.
Identi cazione del nervo interessato

L’identi cazione del nervo interessato poggia sulla conoscenza
precisa del territorio motorio e sensitivo (Fig. 9.9) del nervo in
oggetto. Generalmente ci si avvale dell’esame neurologico. L’esame
elettro siologico può essere utile per localizzare la sede della
lesione. In questo caso si esaminano i rami terminali del plesso
brachiale e del plesso lombosacrale che innervano rispettivamente
l’arto superiore e inferiore. I rami collaterali di questo plesso sono
stati esaminati in precedenza.
Figura 9.9 Territori cutanei dei nervi periferici degli arti.
Nervo muscolocutaneo (C5-C6)

Questo nervo, che prolunga il tronco anteroesterno del plesso
brachiale, assicura la essione dell’avambraccio (bicipite e
brachiale anteriore) insieme alla supinazione (bicipite) e
all’innervazione cutanea del bordo esterno dell’avambraccio. La
sua lesione isolata è rara e può risultare da un traumatismo
diretto. Una lesione limitata al territorio cutaneo (nervo cutaneo
laterale dell’avambraccio) può essere la conseguenza di una
compressione o di una puntura venosa.
Nervo radiale (C5, C6, C7, C8)
Il nervo radiale prolunga il tronco secondario posteriore del plesso
brachiale. Dopo avere contornato la faccia posteriore dell’omero
nella doccia omerale, si porta davanti all’epicondilo e si divide in
un ramo anteriore super ciale sensitivo (nervo radiale super ciale)
e in un ramo posteriore profondo motorio (nervo interosseo
posteriore) che contorna il collo del radio all’interno del supinatore
e discende sulla faccia posteriore della membrana interossea.
Il nervo radiale è il nervo estensore principale. Il suo territorio
sensitivo comprende la faccia dorsale del braccio, dell’avambraccio
e della mano.
Le lesioni alte (prossimali) del nervo radiale nella regione
ascellare sono rare e comportano:
• un de cit del movimento di estensione del gomito (muscolo

tricipite);
• una riduzione di forza nella essione dell’avambraccio sul
braccio per interessamento del muscolo brachioradiale (lungo
supinatore), il cui tendine non viene evidenziato in occasione
della essione del gomito contro resistenza (da notare che una
lesione della radice C7 rispetta il muscolo brachioradiale);
• un de cit del movimento di estensione del carpo (muscoli
estensori radiali lungo e corto del carpo, muscolo estensore
ulnare del carpo);
• un de cit del movimento di supinazione (muscolo supinatore)
che compare solo quando l’avambraccio è esteso (supplenza
del bicipite quando l’avambraccio è in essione);
• un de cit del movimento di estensione della prima falange
delle dita (muscoli estensori delle dita), che contrasta con
l’estensione conservata dalle altre due falangi, quando la
prima è sostenuta dall’esaminatore (funzione assicurata dai
muscoli interossei e lombricali);
• un de cit del movimento di estensione (estensore lungo e breve
del pollice) e dell’abduzione del pollice sul piano palmare
(abduttore lungo del pollice);
• la caduta della mano (mano pendula; essione e pronazione)
quando è a riposo. La prensione è di coltosa e la mano si
piega quando si mettono in gioco i essori a causa
dell’impossibilità di ssare il carpo in estensione;
• un de cit sensitivo che può interessare la faccia postero-
laterale del braccio e dell’avambraccio, la faccia esterna del
gomito, la metà esterna del dorso della mano, la faccia dorsale
e il bordo esterno del pollice, la faccia dorsale della prima
falange dell’indice e della metà esterna della prima falange
del medio. In pratica si noterà che il disturbo sensitivo prevale
nella faccia dorsale del primo spazio interosseo;
• l’abolizione dei ri essi tricipitale e stiloradiale.
La lesione del nervo radiale nella doccia omerale si distingue

dalla paralisi alta per la conservazione della motilità del tricipite e
talora del brachioradiale. Il nervo, che si trova a contatto con la
faccia posteriore dell’omero, è direttamente esposto in caso di
frattura. Inoltre per la sua posizione il nervo è frequentemente
soggetto alla compressione prolungata sul bordo di una sedia o del
letto o per avervi appoggiato la testa durante il sonno. Tali
paralisi del radiale da compressione sono favorite da un sonno
patologico (alcolisti).
Una lesione isolata del nervo interosseo posteriore dà luogo a una
lesione puramente motoria che interessa in grado variabile
l’estensione della prima falange delle dita, l’estensione e
l’abduzione del pollice. Si può trattare di una complicanza precoce
o tardiva di una frattura del gomito o può altresì sopraggiungere
in modo primitivo in relazione con una compressione del nervo
lungo il suo decorso all’interno del supinatore.
Il ramo terminale sensitivo (nervo radiale super ciale) può
essere leso al livello del polso da un trauma o da una compressione
(manette), avente come conseguenza la comparsa di disturbi
sensitivi sul lato dorsale della mano e delle prime dita.
Nervo mediano (C7-T1)
Il nervo mediano si forma dalla fusione dei tronchi secondari
laterale e mediale del plesso brachiale. Scende con l’arteria
omerale sul lato interno del braccio, passa tra i due capi del
pronatore rotondo, poi sotto l’arcata del muscolo essore comune
super ciale delle dita per continuare sulla linea mediana fra i
piani dei essori super ciale e profondo delle dita. Penetra nella
mano e passa nel canale carpale, sotto il legamento trasverso del
carpo a livello del cui margine distale si divide in:
• un ramo motore per l’adduttore breve del pollice, l’opponente

del pollice, i due primi lombricali e a volte il essore breve del
pollice;
• alcuni rami sensitivi che innervano la pelle del lato palmare
del pollice, del lato palmare e dorsale (ultime due falangi) del
secondo e terzo dito e della metà esterna del quarto dito.
Rami collaterali originano a livello dell’avambraccio e sono

destinati ai muscoli pronatore rotondo, essore radiale del carpo e
essore comune super ciale delle dita. Prossimalmente al polso il
nervo mediano dà origine a un collaterale sensitivo, il nervo
cutaneo palmare, per la cute dell’eminenza tenar.
Il nervo interosseo anteriore nasce all’uscita del pronatore
rotondo e scende sulla membrana interossea, sotto il muscolo
essore comune delle dita. Interamente motorio, innerva il essore
lungo del pollice, la metà esterna del essore comune profondo
delle dita e il pronatore quadrato.
Una lesione alta del nervo mediano provoca:
• un de cit della essione del carpo ( essore radiale del carpo),
che resta tuttavia possibile per l’azione del muscolo essore
ulnare del carpo, innervato dal nervo ulnare;
• un de cit del movimento di essione del pollice: essore breve
che attua la essione dell’articolazione metacarpofalangea;
essore lungo che attua la essione della seconda falange;
• un de cit del movimento di essione dell’indice: essore
super ciale che ette la seconda falange e essore profondo
che ette la terza. La prima falange può essere essa
dall’interosseo che è innervato dall’ulnare;
• un de cit della essione delle altre dita ( essore super ciale
delle dita) che resta parzialmente assicurata dal essore
profondo (nervo ulnare);
• un de cit della pronazione (pronatori rotondo e quadrato);
• un de cit dei movimenti di abduzione palmare (muscolo
adduttore breve) e di opposizione (muscolo opponente) del
pollice. L’abduzione palmare viene studiata facendo sollevare
verticalmente il pollice tenendo il piano dell’unghia
perpendicolarmente al piano del palmo. L’opposizione del
pollice è la capacità di compiere un movimento a pinza del
pollice con le altre dita e va distinta dalla pseudo-opposizione
per essione-adduzione del pollice.
I disturbi sensitivi interessano la metà laterale del palmo della
mano, la super cie palmare del pollice, dell’indice, del medio e
della metà esterna dell’anulare, la faccia dorsale delle seconde e
terze falangi delle stesse dita.
Le lesioni alte del mediano nella regione ascellare o al livello
del braccio, per compressione o trauma, raramente sono isolate.
Nella regione del gomito il nervo può essere leso da una frattura
sopracondilare. Le lesioni del nervo mediano sulla piega del
gomito possono anche conseguire a iniezioni endovenose.
Due sindromi canalari possono interessare il nervo mediano.
• Sindrome del nervo interosseo anteriore nel passaggio formato dai

due capi del pronatore rotondo o sotto l’arcata del essore comune
super ciale. Questa rara sindrome canalare è puramente
motoria, si limita a una debolezza del movimento a pinza fra
pollice e indice (de cit nella essione dell’ultima falange del
pollice e dell’indice) e a un de cit di pronazione (pronatore
quadrato).
• Sindrome del nervo mediano nel canale del carpo (o del tunnel
carpale). Si tratta di una sindrome frequente. In questo spazio
ridotto il nervo può essere sottoposto a microtraumi ripetuti in
occasione di attività professionali e domestiche, da cui dipende
l’entità più marcata dei disturbi dal lato destro nel destrimano.
La patologia è molto più frequente nella donna di media età.
Talora è sintomatica, potendo derivare da una causa sistemica
(amiloidosi, mixedema) o locale (rimaneggiamenti
in ammatori o traumatici). Va riconosciuta la forma della
donna gravida perché regredisce dopo il parto.
La sintomatologia inizialmente si limita ad acroparestesie

notturne molto fastidiose, che disturbano il sonno, obbligando la
paziente ad alzarsi e a scuotere l’arto superiore. Questi fenomeni
soggettivi, che sono predominanti nella mano nel territorio del
nervo mediano, possono estendersi all’avambraccio. In un secondo
momento possono comparire un’ipoestesia nel territorio del
mediano alla mano, un’amiotro a della parte esterna
dell’eminenza tenar o un de cit dell’opponente e dell’abduttore
breve del pollice. L’esame clinico deve ricercare lo scatenamento
dei sintomi a seguito della compressione del canale del carpo o con
l’iperestensione sostenuta del polso. La diagnosi deve essere
confermata con un esame neuro siologico che ricerchi segni
neurogeni limitati al territorio del nervo mediano alla mano e,
soprattutto, un rallentamento delle velocità di conduzione motoria
e sensitiva legate alle compressione.
In caso di fallimento del trattamento medico (riposo, terapie
antin ammatorie generali e locali), o se esistono segni di
denervazione, bisogna ricorrere alla decompressione chirurgica
(sezione del legamento trasverso del carpo), che porta alla
scomparsa immediata dei sintomi soggettivi.
Nervo ulnare (C8-D1)
Il nervo ulnare prolunga il tronco secondario anteriore interno del
plesso brachiale e discende nella faccia interna del braccio, vicino
all’arteria omerale. Si porta quindi nella loggia posteriore del
braccio ed entra nella doccia epitrocleo-olecranica sotto l’arcata
aponeurotica del muscolo essore ulnare del carpo. Discende poi
nel bordo interno dell’avambraccio e, al polso, passa sopra il
legamento trasverso del carpo, nella loggia di Guyon, per
terminare sul bordo esterno dell’osso pisiforme.
I rami collaterali originano al di sotto del gomito per il muscolo
essore ulnare del carpo e la parte interna del essore profondo.
Al di sotto del polso nascono un ramo cutaneo palmare per la
parte prossimale del lato ulnare del palmo e un ramo cutaneo
dorsale per la parte ulnare del dorso della mano, la super cie
dorsale del quinto dito e della metà esterna del quarto. Il nervo si
ripartisce nei suoi rami terminali all’uscita del canale di Guyon,
dando origine a:
• un ramo super ciale cutaneo per la super cie ulnare del palmo,
la super cie palmare del quinto dito e la metà interna del
quarto;
• un ramo profondo motorio per i muscoli dell’eminenza ipotenar
(opponente, adduttore breve, essore breve del quinto dito),
interossei, terzo e quarto lombricale, adduttore del pollice e,
solitamente, essore breve del pollice.
Il nervo ulnare è il nervo della prensione, ma assicura anche i

movimenti laterali delle dita. Il suo territorio cutaneo corrisponde
alla parte interna della mano (super cie palmare e super cie
dorsale).
Una lesione alta del nervo ulnare provoca un de cit:
• della essione e adduzione del polso (muscolo essore ulnare

del carpo);
• della essione della terza falange del quarto e quinto dito
(parte interna del muscolo essore profondo);
• dell’adduzione (muscolo essore ulnare del carpo) e della
essione del quinto dito (muscolo essore breve);
• della divaricazione e dell’avvicinamento delle dita (muscoli
interossei);
• della essione della prima falange e dell’estensione delle ultime
falangi (muscoli interossei, terzo e quarto lombricale). Questo
de cit è responsabile della mano ad artiglio (en gri e)
predominante sul quarto e quinto dito (iperestensione delle
prime falangi, essione delle altre due);
• dell’adduzione del pollice (muscolo adduttore del pollice): per
trattenere un foglio di carta stretto tra pollice e indice, il
soggetto compensa l’adduzione con la essione del pollice
(segno di Froment). Tale de cit compromette anche
l’opposizione del pollice.
Il de cit motorio si accompagna a un’amiotro a degli

interossei particolarmente evidente sul primo spazio.
Le lesioni traumatiche del nervo ulnare possono avvenire in
ogni punto del suo tragitto, anche se questo resta particolarmente
esposto in due regioni: in prossimità del gomito e al palmo della
mano.
• In vicinanza del gomito il nervo ulnare, super ciale nella doccia
epitrocleo-olecranica, può essere compresso contro il piano
osseo dopo aver mantenuto l’arto appoggiato a lungo durante
un’anestesia o ripetutamente sul bracciolo di una sedia o su di
un’altra super cie piana rigida. Inoltre è sottoposto a
microtraumi nei movimenti ripetuti di esso-estensione. Questi
ultimi si rendono maggiormente evidenti quando esiste un
valgismo del gomito o altri rimaneggiamenti dei rapporti
anatomici al gomito. Spesso vengono lamentate parestesie
della mano e delle dita nel territorio del nervo ulnare. Il
de cit sensitivo-motorio può essere limitato al territorio
distale del nervo. L’elettromiogra a e lo studio delle velocità
di conduzione confermano la sede della compressione. La
terapia più e cace è la trasposizione del nervo al davanti
dell’epitroclea.
• La paralisi del nervo ulnare alla mano deriva da un’azione
meccanica diretta sul nervo stesso a livello della loggia di
Guyon oppure sul ramo profondo, determinando in tal caso
una lesione puramente motoria, talora con risparmio dei
muscoli dell’eminenza ipotenar. Il territorio del ramo cutaneo
dorsale viene risparmiato. La causa è generalmente
determinata dall’uso di qualche utensile: badile, cazzuola,
cesoie, la pratica del ciclismo, a volte l’uso prolungato del
mouse.
Nervo cutaneo laterale della coscia (L2-L3)

Una lesione di questo nervo si manifesta con una meralgia
parestesica, una fastidiosa sensazione di formicolio o di
indurimento cutaneo sulla faccia anteroesterna della coscia, con
una topogra a “a racchetta”. Il fenomeno è aggravato dal
contatto, dalla posizione eretta e dalla marcia. L’esame obiettivo
rivela talvolta una zona di ipoestesia limitata e dolore alla
pressione all’interno della spina iliaca anterosuperiore. Ogni
lesione del nervo, in qualsiasi punto del suo percorso, può
provocare questa sindrome, ma spesso la causa resta sconosciuta; il
meccanismo responsabile può essere la compressione del nervo nel
passaggio attraverso l’arcata femorale. La gravidanza e il
sovrappeso sono fattori predisponenti. In genere l’evoluzione è
spontaneamente favorevole.
Nervo femorale (L2-L4)
Il nervo femorale emerge a livello del bordo esterno dello psoas,
percorre il bacino nella guaina del muscolo iliaco, passa sotto
l’arcata crurale e si divide nei rami sensitivi per la faccia anteriore
della coscia e nei rami muscolari per il muscolo pettineo (adduttore
della coscia), per il muscolo sartorio (adduttore e rotatore esterno
della coscia) e per il quadricipite. Continua poi con il nervo
safeno, esclusivamente sensitivo, che percorre la super cie
anteriore interna della coscia nel canale di Hunter sotto il sartorio
per divenire sottocutaneo dietro il condilo interno. Scende poi
nella gamba lungo la vena safena no alla parte media del bordo
interno del piede.
La paralisi del quadricipite è il segno principale di una lesione
del nervo femorale. Per veri care la funzionalità del muscolo, si
domanda al paziente di stendere la gamba, partendo da una
posizione essa di coscia e ginocchio. Il soggetto può camminare
con il ginocchio esteso, ma la minima essione lo fa cadere. Salire
le scale o a rontare una piccola pendenza risulta molto
di coltoso. Il ri esso rotuleo è abolito. Disturbi sensitivi, dolori,
ipoestesia, anestesia interessano il territorio di distribuzione del
nervo: il lato anteriore della coscia e quello interno del ginocchio,
della gamba e del piede.
Le lesioni del nervo femorale devono essere distinte dalle
sindromi radicolari L3 e L4. Inoltre le lesioni di L3 rispettano la
sensibilità della gamba, mentre le lesioni di L4 determinano un
de cit sensitivo nel territorio del nervo safeno, distinguendosi
tuttavia per l’associazione di una paralisi del muscolo tibiale
anteriore.
Oltre alle lesioni traumatiche, il nervo femorale è esposto alla
compressione da in ltrazione neoplastica della pelvi. Inoltre gli
ascessi dello psoas e gli ematomi della sua guaina (negli emo lici o
nel corso di trattamenti anticoagulanti) possono produrre una
paralisi associata a un atteggiamento in essione della coscia
(psoite).
Una lesione isolata del nervo safeno può sopraggiungere nel
canale di Hunter o all’uscita da questo canale e si associa a
problemi sensitivi nella super cie interna del ginocchio, della
gamba e del piede.
Nervo otturatorio (L2-L4)
Il nervo otturatorio emerge dal bordo interno dello psoas, scende
davanti all’articolazione sacroiliaca e lascia il bacino attraverso il
canale otturatorio (sottopubico). È il nervo dell’adduzione della
coscia e trasporta la sensibilità della sua super cie interna.
La lesione dell’otturatorio impedisce l’adduzione della coscia,
che non è totalmente impossibile grazie al contributo del nervo
sciatico all’innervazione del grande adduttore. Il disturbo sensitivo
interessa una zona limitata del lato interno della coscia.
L’ipoestesia può essere associata a dolori provocati dalla pressione
del nervo nel canale sottopubico (nevralgia otturatoria).
Il nervo otturatorio può essere leso nel corso di interventi
chirurgici sull’anca o durante il parto, oppure ancora compresso da
un’ernia nel canale otturatorio.
Nervo sciatico (L4-S3)
Il nervo sciatico origina dai rami ventrali dei nervi spinali (L4-S3).
Si costituisce a livello dell’incisura ischiatica, attraverso la quale
lascia il bacino, discende nei glutei fra trocantere e ischio sotto il
grande gluteo per poi proseguire nella parte posteriore della coscia
dietro il grande adduttore. In questo tragitto innerva i muscoli
ischiotibiali (semitendinei, semimembranosi, bicipiti) che sono
estensori della coscia e essori della gamba.
Il nervo sciatico è di fatto costituito dalla riunione dei due
tronchi: un tronco laterale formato dalle divisioni posteriori dei
rami ventrali dei nervi spinali L4-S2 e un tronco mediano formato
dalle divisioni anteriori dei rami ventrali dei nervi spinali L4-S3. I
due tronchi si separano a un livello variabile per formare:
• il nervo peroneo comune (sciatico popliteo esterno [SPE]), che

prolunga il tronco laterale;
• il nervo tibiale (sciatico popliteo interno [SPI]), che prolunga il
tronco mediano.
Una lesione prossimale alla natica o alla coscia porta a una

paralisi dei muscoli ischiocrurali, ma anche problemi sensitivo-
motori nel territorio del nervo peroneo comune e del nervo tibiale.
La lesione è spesso parziale, predominante sul tronco laterale, e
può simulare una lesione del nervo peroneo comune. Le lesioni qui
riportate possono avere origine traumatica, iatrogena (chirurgia
dell’anca, iniezione nella natica) o compressiva (tumore,
ematoma).
Nervo peroneo comune (sciatico popliteo esterno)

Questo nervo può essere identi cato nella parte superiore del cavo
popliteo. Contorna il collo del perone, dove resta super ciale per
arrivare alla loggia anterolaterale della gamba e dividersi nei suoi
due rami terminali.
• Il nervo peroneo super ciale resta nella loggia laterale dove

innerva i muscoli peronei (o bulari), che determinano i
movimenti di adduzione e rotazione esterna del piede.
Trasporta inoltre la sensibilità a partire dalla faccia
anterolateale della gamba e del dorso del piede no alla base
del primo e secondo dito.
• Il nervo peroneo profondo penetra nella loggia anteriore della
gamba, dove scende verticalmente sulla membrana interossea.
Innerva i muscoli tibiale anteriore (dorsi essione del piede),
estensore lungo delle dita dei piedi e dell’alluce (dorsi essione
delle dita del piede). Passa quindi sul lato anteriore della
caviglia, dividendosi in un ramo motorio per l’estensore breve
delle dita del piede (dorsi essione delle falangi prossimali
delle dita del piede) e un ramo sensitivo per il dorso del primo
e del secondo dito del piede.
In virtù del suo tragitto super ciale il nervo peroneo comune è

particolarmente esposto alle compressioni (anestesia, coma,
allettamento prolungato, mantenimento prolungato o ripetuto
delle gambe incrociate o della posizione accovacciata). La sua
lesione porta a uno steppage, un de cit della dorsi essione e
dell’eversione del piede e dell’estensione delle dita. Il de cit
sensitivo interessa la faccia anterolaterale della gamba, il dorso del
piede e delle sue dita. Le lesioni isolate del nervo peroneo
super ciale o del peroneo profondo sono rare; una compressione
distale, al livello della caviglia, può essere responsabile di una
lesione puramente sensitiva.
Nervo tibiale (sciatico popliteo interno)

Questo nervo discende verticalmente nel cavo popliteo, passa sotto
l’arcata del muscolo soleo, poi scende fra i due piani dei muscoli
posteriori della gamba che innerva: tricipite della sura
(gastrocnemio, soleo) ( essione plantare del piede), tibiale
posteriore (inversione del piede), essore lungo delle dita e
dell’alluce ( essione plantare delle dita dei piedi).
Nel cavo popliteo si stacca il nervo surale (nervo safeno
esterno), che scende sul lato posteriore del polpaccio, passa dietro
il malleolo mediale e si distribuisce alla cute della super cie
mediale della caviglia e del margine mediale del piede. La lesione
di questo nervo, che si manifesta con parestesie più o meno
fastidiose, può essere la conseguenza di traumi, compressioni o
avere origine iatrogena (intervento di safenectomia, soprattutto
esiti di biopsia del nervo).
Al di sotto della caviglia il nervo tibiale diviene super ciale e
decorre sul bordo interno del tendine di Achille. Passa in seguito
nel tunnel tarsale sulla faccia interna del calcagno, dove si divide
in due nervi plantari che innervano i muscoli intrinseci del piede
(inarcamento del piede), trasportano la sensibilità della pianta del
piede e terminano nei nervi interdigitali che assicurano la
sensibilità del lato plantare delle dita del piede.
Nel cavo popliteo, dove il nervo tibiale si trova in super cie,
la palpazione può permettere di percepire un tumore
(schwannoma). Nella sua parte distale il nervo può essere
compresso nel tunnel tarsale oppure oltre, dopo la sua divisione
nei nervi plantari: queste lesioni distali si manifestano con dolore,
parestesie, ipoestesia della pianta del piede e, a volte, de cit
nell’adduzione delle dita del piede.
La metatarsalgia di Morton risulta dalla compressione di un
nervo interdigitale delle dita del piede rispetto alla testa dei
metatarsi corrispondenti, solitamente il terzo e il quarto
metatarsale. Si manifesta con dolori che si irradiano alle dita del
piede, che compaiono durante la stazione eretta e la marcia,
favoriti dall’uso di calzature. Gli esami neuroradiologici possono
evidenziare un nodulo broso (neuroma). La cura si basa sulla
modi cazione dell’appoggio plantare, su in ltrazioni locali e, in
caso di scarso risultato, sull’exeresi chirurgica del nodulo.
Mononeuropatie multiple
Con questo termine si de nisce una neuropatia nella quale è
possibile identi care la lesione di diversi tronchi nervosi. Tali
lesioni avvengono generalmente in tempi diversi e determinano
così, almeno inizialmente, una distribuzione asimmetrica dei
de cit. Inoltre la sovrapposizione topogra ca delle lesioni
tronculari e la loro comparsa bilaterale possono determinare una
sindrome caratterizzata da una multineuropatia più di usa.
L’interessamento dei nervi cranici è possibile, benché raro.
Neuropatie lepromatose
L’altissima frequenza di danni del sistema nervoso periferico in corso
di lebbra sembra derivare da un’a nità del bacillo di Hansen con le
cellule di Schwann.
Le lesioni delle terminazioni cutanee sono responsabili di
anestesia “a chiazze” a livello delle quali il bacillo può essere
evidenziato.
Le neuropatie tronculari, che possono comparire in assenza di
lesioni cutanee, assumono le caratteristiche delle mono- o
multinevriti o, eccezionalmente, di polineuropatie nelle forme
lepromatose multibacillari. Esistono territori di interessamento
preferenziale che corrispondono a parti anatomiche e/o a regioni
in cui il nervo è esposto in posizione super ciale a temperature
relativamente basse: nervo ulnare, tibiale, peroneo super ciale,
ramo super ciale del nervo radiale, rami del plesso cervicale
super ciale, facciale superiore. La paresi si associa ad amiotro a e
fascicolazioni. I de cit sensitivi soggettivi sono poco evidenti,
mentre è frequente la presenza di anestesia prevalentemente a
carico della sensibilità termica e dolori ca. I ri essi tendinei sono
spesso conservati. I de cit vasomotori e della sudorazione, i
disturbi tro ci, le ulcere perforanti e le artropatie sono frequenti e
talora prevalenti.
La diagnosi si basa sul riscontro dell’ipertro a dei tronchi
nervosi, sul dato di nota esposizione pregressa in zona di endemia
(sapendo che il periodo di incubazione può durare diversi anni),
sulla dimostrazione del bacillo al livello epidermico, della mucosa
nasale e nella biopsia nervosa.
L’evoluzione della patologia è spesso insidiosa, ma può essere
accompagnata da reazioni in ammatorie durante la conversione
dal polo lepromatoso multibacillare verso il polo tubercoloide
paucibacillare.
Il trattamento speci co (dapsone, clofamizina, rifampicina)
permette di bloccare l’evoluzione della malattia. Nel caso di
reazione di reversione tubercoloide può essere utile associare una
terapia cortisonica. Può essere anche indicato un trattamento
chirurgico di decompressione del nervo.
Vasculiti
Le neuropatie legate a una vasculite assumono generalmente
l’aspetto di una mononeuropatia multipla, spesso dolorosa, con
l’insorgenza, in tempi successivi e in modo acuto o subacuto, di
lesioni tronculari. Queste neuropatie possono manifestarsi in corso
di vasculiti sistemiche o distrettuali.
Vasculiti sistemiche
Panarterite nodosa (PAN)
Questa vasculite necrotizzante sistemica interessa le arterie di

medio e piccolo calibro. Si osservano lesioni segmentarie in cui si
associano necrosi brinoide della media e granulomi in ammatori.
Il virus dell’epatite B ne è la causa nel 30-50% dei casi.
La PAN è più frequente nel maschio e compare nella maggior
parte dei casi fra i 40 e i 60 anni. La lesione dei nervi periferici è
particolarmente frequente, essendo osservata nel 60% dei casi. Si
tratta di neuropatie ischemiche che risultano dalla lesione dei vasa
nervorum.
Il suo aspetto più classico è quello di una mononeuropatia
multipla, che porta a lesioni tronculari in successione. L’esordio è
generalmente sensitivo, predominando sintomi dolorosi intensi. I
sintomi motori appaiono in seguito con de cit a evoluzione rapida
e talora particolarmente severa. Si possono osservare tutti gli stadi
intermedi tra le forme che restano limitate a un piccolo numero di
tronchi nervosi e quelle estensive che evolvono in modo subacuto
verso un interessamento dei quattro arti, con una distribuzione che
peraltro resta di regola asimmetrica. La diagnosi, sospettata in
base all’individuazione di una sindrome in ammatoria e altre
manifestazioni sistemiche, si basa in de nitiva sull’esame
anatomopatologico di una biopsia neuromuscolare.
L’evoluzione, in uenzata dalla terapia (cortisonici,
plasmaferesi) e tenendo conto dell’eventuale presenza del virus
dell’epatite B, risulta generalmente favorevole.
Artrite reumatoide
Si tratta di una causa frequente; nel 45% circa dei casi si osserva
una neuropatia. Nelle forme localizzate può prevalere un fattore
meccanico. In tal caso, la decompressione del nervo mediano a
livello del canale carpale, del nervo ulnare nella doccia epitrocleo-
olecranica o nel canale di Guyon, del nervo peroneo comune a
livello del collo del perone può essere seguita da un soddisfacente
recupero. Nelle forme evolutive, generalmente sieropositive, si
possono riscontrare un interessamento neuropatico
multidistrettuale.
Sindrome di Churg-Strauss
Il sospetto si pone in presenza di asma, in ltrati polmonari e di

eosino lia.
Granulomatosi di Wegener
Associa lesioni granulomatose delle vie aeree superiori e inferiori,

una glomerulonefrite necrotizzante focale e una vasculite sistemica
dei piccoli vasi. In un elevato numero di casi sono presenti
anticorpi citoplasmatici antineutro li (ANCA). Si osservano
manifestazioni neurologiche in circa un terzo dei casi. La lesione
dei nervi periferici è la più frequente e si presenta generalmente
sotto forma di una mononevrite multipla.
È possibile riscontrare anche una lesione dei nervi cranici, in
particolare dell’oculomozione, che può essere legata a uno
pseudotumore orbitario oppure a una pachimeningite cranica. La
prognosi di questa malattia è stata modi cata con l’introduzione
della ciclofosfamide.
Crioglobulinemia
Una crioglobulinemia può essere associata a una neuropatia

risultante da una microvasculite. L’espressione clinica può essere
quella di una mononeuropatia multipla o, più spesso, di una
polineuropatia distale prevalentemente sensitiva. Le
crioglobulinemie possono essere associate a malattie sistemiche
diverse (sindromi linfoproliferative, malattie autoimmuni) o,
soprattutto, al virus dell’epatite C.
Altre malattie sistemiche quali la sarcoidosi, la sindrome di
Sjögren, l’infezione da HIV, il diabete possono essere responsabili
di mononeuropatie multiple.
Vasculiti non sistemiche
Queste vasculiti sono caratterizzate dall’assenza, per lo meno al
momento della diagnosi, di localizzazione al di fuori del sistema
nervoso periferico. L’eventuale sindrome in ammatoria, laddove
presente, è limitata. La malattia si presenta più spesso come una
polineuropatia distale asimmetrica che non come una
mononeuropatia multipla tipica. La diagnosi si basa sulla biopsia
del nervo, che mostra un’in ammazione transmurale o
perivascolare. La risposta a una terapia basata sull’associazione di
cortisonici e antin ammatori e la prognosi sono complessivamente
migliori che nelle vasculiti sistemiche.
Neuropatie multifocali con blocchi di conduzione

Un blocco focale di conduzione è caratterizzato dalla presenza, a
livello di un segmento nervoso, di una riduzione dell’ampiezza e
dell’area della risposta motoria ottenuta per stimolazione
prossimale rispetto alla risposta ottenuta per stimolazione distale.
Neuropatie motorie multifocali
Queste neuropatie sono de nite dalla presenza di blocchi di
conduzione multifocali e persistenti. Sembrano essere in relazione
a lesioni demielinizzanti focali e sono probabilmente di natura
immunitaria. Non è raro evidenziare nel siero di questi pazienti
degli anticorpi anti-GM1. La lesione puramente motoria è
predominante negli arti superiori e può realizzare una semeiologia
che richiama la sclerosi laterale amiotro ca. L’aggravamento di
queste neuropatie di solito avviene in modo lentamente
progressivo. Le immunoglobuline ev spesso permettono di ottenere
un miglioramento.
Neuropatie sensitivo-motorie multifocali (sindrome di Lewis-
Sumner)
In questa sindrome, che si distingue dal quadro clinico comune alle
poliradicoloneuropatie in ammatorie croniche a causa di una
presentazione asimmetrica e di un esordio spesso nella parte
distale degli arti superiori, entra in gioco una demielinizzazione
multifocale.
Le neuropatie ereditarie con sensibilità alla compressione
possono anche avere l’aspetto di una mononeuropatia multipla con
blocchi di conduzione.
Polineuropatie e poliradicoloneuropatie
Polineuropatie
Le polineuropatie sono caratterizzate dalla simmetria dei disturbi
neurologici e dalla loro predominanza distale, che manifesta la
lesione delle bre in funzione della loro lunghezza (neuropatie
lunghezza-dipendenti). Questo quadro corrisponde molto spesso a
una neuropatia primariamente assonale, che determina una
degenerazione retrograda degli assoni più lunghi (dying back
neuropathy). Tuttavia questa presentazione può anche essere
osservata in una neuropatia demielinizzante.
L’interessamento distale degli arti inferiori precede quello
degli arti superiori. L’estensione prossimale è tardiva. Il de cit
sensitivo può assumere una localizzazione a piastrone a livello del
tronco e a casco a livello cranico. La lesione può interessare i
diversi tipi di bre, sensitive, motorie e vegetative o predominare
in un particolare tipo di bre. Per quanto concerne la lesione
sensitiva, può predominare a carico delle bre piccole o grandi:
• la lesione predominante delle piccole bre scarsamente

mielinizzate (Aδ) e non mielinizzate (C) è responsabile di
neuropatie spesso dolorose con il riscontro obiettivo di un
de cit sensitivo distale che interessa le sensibilità termica e
dolori ca. È frequente una componente disautonomica in
relazione alla lesione delle bre mieliniche postgangliari del
sistema autonomo. Una biopsia cutanea permette lo studio
delle bre amieliniche che innervano l’epidermide;
• la lesione predominante delle grandi bre mieliniche dà luogo a
parestesie e sindromi atassiche.
Poliradicoloneuropatie
Si distinguono per la di usione dei de cit neurologici che
interessano sia la radice sia l’estremità degli arti e che si estendono
ai muscoli del tronco e ai nervi cranici.
Criterio evolutivo
Nonostante la sua schematicità e l’esistenza di numerose eccezioni,
il criterio dell’evolutività permette di distinguere fra polineuropatie
e poliradicoloneuropatie acute e subacute, che comprendono la
sindrome di Guillain-Barré, le neuropatie por riche e la
neuronopatia sensitiva di Denny-Brown, e le polineuropatie e
poliradicoloneuropatie croniche che comprendono la maggior
parte delle neuropatie metaboliche, tossiche, iatrogene, come pure
le neuropatie ereditarie e le poliradicoloneuropatie demielinizzanti
in ammatorie croniche.
Polineuropatie acute e subacute
Poliradicoloneuropatie in ammatorie acute

Sindrome di Guillain-Barré
Nella sua forma classica la sindrome di Guillain-Barré è una
poliradicolopatia demielinizzante in ammatoria acuta idiopatica.
Può essere osservata a ogni età con uguale frequenza nei due sessi.
Le lesioni responsabili consistono in zone di demielinizzazione
segmentaria che interessano i nervi per tutta la loro lunghezza,
comprese le radici. Gli assoni sono relativamente risparmiati. Le
lesioni demielinizzanti sono associate a in ltrati in ammatori
perivascolari.
Questa è una malattia immunomediata per la quale esiste un
modello animale, la nevrite autoimmune sperimentale. I linfociti
T, attivati nel compartimento periferico, lasciano il sistema
vascolare e in ltrano i nervi periferici (Fig. 9.10). Nel nervo i
linfociti T mostrano un incremento dell’attività fagocitaria, della
produzione di citochine proin ammatorie e di mediatori tossici
(NO). Essi inducono anche la produzione locale di autoanticorpi da
parte dei linfociti B. Questi autoanticorpi possono intervenire nel
processo di demielinizzazione, ma anche nel blocco dei canali
ionici che consentono la conduzione nervosa. In circa la metà dei
casi la sindrome di Guillain-Barré insorge dopo una vaccinazione,
un’iniezione di siero o un’infezione di natura virale. Un intervallo
di tempo di 1-3 settimane separa l’evento causale dall’esordio dei
sintomi neurologici. Anche nelle forme apparentemente primitive
gli studi sierologici possono fornire elementi indicativi di
un’infezione recente. Gli agenti riscontrati più spesso sono il
Campylobacter jejunii, il citomegalovirus, il virus di Epstein-Barr, il
Mycoplasma pneumoniae e il virus dell’epatite B.
Figura 9.10 Rappresentazione schematica dei fenomeni cellulari nel corso della
sindrome di Guillain-Barré.
A. Passaggio di linfociti T attivati dal lume vasale al nervo. B. Demielinizzazione
segmentaria in presenza di linfociti T attivati. C e D. La lesione può proseguire no
all’interruzione dell’assone. La sindrome di Guillain-Barré è per de nizione primitiva, ma è
possibile osservare sindromi del tutto paragonabili in corso di malattie sistemiche come il
lupus eritematoso sistemico, nel corso dell’infezione da HIV e particolarmente all’epoca
della sieroconversione, oppure nei pazienti a etti da mieloma.
(Da: Asbury et al., 1978)
L’infezione virale che precede la patologia neurologica

potrebbe essere all’origine di una reattività immunologica crociata
rivolta contro gli antigeni mielinici.
Si distinguono tre fasi nell’evoluzione della malattia.
Fase di estensione
La fase di estensione esordisce di solito con parestesie alle
estremità, ma talora il de cit motorio è il primo segno. Il
coinvolgimento degli arti inferiori in genere è il più precoce e
l’estensione del de cit motorio di solito ascende in modo
rapidamente progressivo in una decina di giorni. La gravità del
danno neurologico è imprevedibile all’inizio. Questi pazienti
devono essere strettamente sorvegliati per individuare la comparsa
di un interessamento dei muscoli respiratori o di disturbi della
deglutizione che mettono a rischio la prognosi quoad vitam e
necessitano del ricovero in unità di terapia intensiva.
Fase di plateau
La fase di plateau corrisponde al periodo di acme dei segni
neurologici: il de cit motorio può essere totale dando luogo a una
tetraplegia con coinvolgimento dei muscoli respiratori e disturbi
della deglutizione oppure restare limitato agli arti inferiori.
L’are essia tendinea è perlopiù generalizzata. I disturbi sensitivi
soggettivi sono in pratica costantemente di tipo parestesico. I
de cit sensitivi oggettivi sono prevalentemente a carico della
sensibilità tattile e profonda. L’interessamento dei nervi cranici è
frequente, perlopiù sotto forma di paralisi facciale periferica uni- o
bilaterale e/o di parestesie trigeminali. Le paralisi oculomotorie
sono più rare. Il coinvolgimento del IX e X nervo cranico può
essere responsabile di disturbi della deglutizione.
Disturbi disautonomici possono essere osservati soprattutto
nelle forme particolarmente estese. Possono consistere in
ipertensione arteriosa, anomalie della ripolarizzazione
all’elettrocardiogramma, iponatriemia da inappropriata secrezione
di ADH o bradicardia talora responsabile di arresto cardiaco.
Durante questa fase, nelle forme gravi trattate nelle unità di
terapia intensiva è possibile osservare fenomeni psichici (illusioni
e/o allucinazioni).
L’esame elettro siologico mostra un rallentamento della velocità
di conduzione motoria, un aumento delle latenze distali motorie e
un allungamento della latenza della risposta F. Esistono anche
alterazioni della conduzione sensitiva: riduzione di ampiezza e
aumento di durata dei potenziali sensitivi, rallentamento delle
velocità di conduzione.
L’esame del liquor evidenzia un aumento della proteinorrachia
che può essere di grado moderato o arrivare a diversi g/L e che
non si accompagna a pleiocitosi (dissociazione
albuminocitologica). L’analisi delle frazioni proteiche mostra
nell’80% dei casi un aumento delle gammaglobuline. Queste
modi cazioni del liquor possono comparire solo dopo un certo
periodo di evoluzione. Una puntura lombare eseguita
precocemente può fornire un liquor normale.
Fase di recupero
La fase di recupero corrisponde al periodo in cui i segni neurologici
mostrano una regressione. Dopo una o due settimane di stabilità il
recupero della paralisi è progressivo, di solito in ordine inverso
alla comparsa e in modo più lento. Questa remissione evolve nel
corso di diverse settimane o mesi. Può essere totale o lasciare
sequele motorie o sensitive (20% dei casi). Allorché si associano
lesioni assonali che hanno comportato una degenerazione
walleriana, la fase di recupero si protrae per molti anni. Tali
lesioni assonali possono essere secondarie a una grave
demielinizzazione o primitive nelle forme assonali.
Trattamento
Il trattamento sintomatico è essenziale e deve essere praticato in
un reparto di rianimazione quando sono presenti insu cienza
respiratoria o disturbi della deglutizione. Il trattamento speci co si
basa sulla plasmaferesi o sull’infusione ev di immunoglobuline a
una posologia di 0,4 g/kg per 5 giorni; ciò consente di ridurre la
gravità e la durata della malattia.
Neuropatie assonali in ammatorie acute
La neuropatia motoria assonale acuta si di erenzia clinicamente
dalla sindrome di Guillain-Barré per l’interessamento puramente
motorio. Sono state anche descritte alcune forme sensitivo-motorie
di neuropatie assonali acute. In queste forme assonali l’esame
elettro siologico non evidenzia i segni di demielinizzazione che
caratterizzano la sindrome di Guillain-Barré. Queste forme assonali
sono particolarmente frequenti in Estremo Oriente e nell’America
del Sud. Considerate inizialmente come particolarmente gravi,
possono recuperare nello stesso intervallo di tempo delle forme
demielinizzanti. L’aggressione immunomediata sembra dirigersi
contro gli antigeni gangliosidici della membrana assonale al livello
dei nodi di Ranvier.
Sindrome di Miller-Fisher
Questa sindrome è caratterizzata dalla comparsa acuta di
oftalmoplegia (che può anche determinare una compromissione
della motilità oculare intrinseca), atassia e ipo- o are essia. Gli
anticorpi anti-GQ1b sono presenti nel 90% dei casi e rappresentano
un marker di questa sindrome, permettendo di ricondurvi quelle
forme incomplete consistenti in sola oftalmoplegia e forme
atipiche che si manifestano con paralisi orofaringea associata o no
ad atassia.
Esistono alcune sovrapposizioni tra la sindrome di Guillain-
Barré e l’encefalite del tronco encefalico di Bickersta . La
semeiologia dell’encefalite di Bickersta può richiamare quella
della sindrome di Miller-Fisher, ma se ne distingue data l’esistenza
di segni di interessamento del sistema nervoso centrale
oggettivabile anche dalla RMN.
L’evoluzione della sindrome di Miller-Fisher è di tipo
spontaneamente regressivo. La cura si basa (come per la sindrome
di Guillain-Barré) sulla somministrazione di immunoglobuline ev.
Neuropatie disautonomiche acute
In alcuni casi la sindrome disautonomica è isolata o per lo meno
fortemente predominante. La lesione vegetativa può interessare
insieme i contingenti simpatico e parasimpatico
(pandisautonomia) o uno solo dei due, particolarmente in forma di
una disautonomia colinergica. Questa sindrome può essere
idiopatica o paraneoplastica. È stata evidenziata un’associazione
con l’anticorpo diretto contro il recettore nicotinico gangliare
dell’acetilcolina (α3-AChR).
Por rie acute

La semeiologia, di regola, è quella di una neuropatia a esordio acuto
che assomiglia alla sindrome di Guillain-Barré. Si tratta di una
neuropatia prevalentemente motoria che può accompagnarsi a
parestesie, talora a dolori, ma con pochi segni sensitivi obiettivi.
Più raramente la sintomatologia è quella di una neuropatia
motoria distale o di una multinevrite. Si possono associare disturbi
psichici di tipo confusionale e crisi convulsive.
Dolori addominali acuti, pseudochirurgici, che precedono o
accompagnano i sintomi neurologici, devono orientare la diagnosi
in questa direzione. Questi dolori addominali, spesso accompagnati
da tachicardia, ipertensione arteriosa, talora iponatriemia da
inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, possono essere
la conseguenza di una sindrome disautonomica.
Può veri carsi l’emissione di urine rosse che divengono scure
alla luce. La diagnosi si basa sulla dimostrazione di una aumentata
eliminazione urinaria di porfobilinogeno (PBG), di acido δ-
aminolevulinico (ALA) e talora della copropor rina III
(copropor ria ereditaria e por ria variegata).
Le diverse varietà di por ria sono la conseguenza di de cit
enzimatici in punti di erenti della catena di reazioni che
conducono all’ALA e all’eme. Il fattore patogeno responsabile
sembra essere l’azione tossica dei metaboliti accumulati a monte
del blocco enzimatico. La por ria acuta intermittente, dovuta a un
difetto del gene della idrossimetilbilano sintetasi (o
porfobilinogeno deaminasi), è la causa più frequente degli attacchi
di por ria acuta, seguita dalla por ria variegata, le cui
manifestazioni usuali sono cutanee e che è dovuta a un de cit di
protopor rinogeno ossidasi. La causa più rara è la copropor ria
ereditaria dovuta a un de cit di copropor rinogeno ossidasi. Questi
de cit enzimatici determinano una riduzione della sintesi dell’eme
e del feedback negativo esercitato da questa sostanza sull’attività
dell’ALA sintetasi. Sebbene le por rie acute siano di regola
patologie autosomiche dominanti, gli attacchi insorgono molto più
frequentemente nella donna. Di regola esordiscono nel giovane
adulto.
In occasione di attacchi paralitici, il rischio di insu cienza
respiratoria e di disturbi della deglutizione rende necessaria la
sorveglianza in ambiente specialistico. Va evitata, sia durante le
crisi sia al di fuori di queste, la somministrazione di farmaci
inducenti l’attività dell’ALA sintetasi, tra cui diversi
anticonvulsivanti. Le crisi epilettiche possono essere controllate dal
clonazepam e dal gabapentin, i dolori dagli oppiacei, il vomito
dalla metoclopramide, l’agitazione dalla clorpromazina. La
somministrazione ev di emina può permettere di inibire l’attività
dell’ALA sintetasi.
Neuropatie tossinfettive
Botulismo
Il botulismo è causato dall’ingestione di alimenti nei quali la
proliferazione del bacillo botulinico ha prodotto un accumulo di
tossina. Si tratta di una neuropatia molto particolare, che deriva
da un blocco della liberazione dell’acetilcolina a livello delle
terminazioni nervose. Questo blocco provoca i suoi e etti su tutti i
sistemi colinergici, alla giunzione neuromuscolare dei muscoli
striati, ma anche a livello del sistema nervoso autonomo.
La sindrome neurologica, che può essere preceduta o meno da
disturbi gastroenterici, inizia qualche ora o qualche giorno dopo
l’ingestione della tossina, tanto più precocemente quanto più grave
è l’intossicazione. Comporta disturbi dell’oculomozione,
predominanti sulla motilità intrinseca, con midriasi areattiva, cui
si aggiungono disturbi della fonazione e della deglutizione, un de cit
dei muscoli della nuca e della radice degli arti. L’intensa secchezza
della bocca è un elemento diagnostico. Inoltre si può avere paralisi
vescicale e intestinale.
La gravità della sindrome è molto variabile. Nei casi più gravi
l’interessamento del carrefour tracheoesofageo e dei muscoli
respiratori può richiedere la ventilazione assistita. Il trattamento
prevede l’iniezione di antitossina. La guanidina (non disponibile in
Italia), favorendo la liberazione dell’acetilcolina dalle terminazioni
nervose, ha una certa e cacia su questo tipo di blocco
neuromuscolare.
Altre intossicazioni alimentari
Il consumo di alcuni pesci o molluschi del Paci co o dei mari
caraibici può essere responsabile di canalopatie assonali. Si può
trattare di paralisi estese che sono il risultato del blocco in
posizione chiusa di canali del sodio voltaggio-dipendenti da parte
della tetrodotossina o della saxitossina. La ciguatossina,
responsabile della ciguatera, prolunga la durata di apertura dei
canali del sodio voltaggio-dipendenti. La polineuropatia, preceduta
da disturbi digestivi, si manifesta con parestesie distali e periorali,
disestesie, intorpidimento e inversione della sensibilità al freddo,
che viene percepito come doloroso e caldo.
Neuropatie difteriche
Sono causate dalla tossina difterica, di cui è stata dimostrata
sperimentalmente l’azione elettiva sulle cellule di Schwann. Le
neuropatie periferiche, al contrario, fanno una comparsa ritardata,
fra la terza e la quinta settimana. Il coinvolgimento degli arti è
preceduto da paralisi del velo e dell’accomodazione. I disturbi del
senso di posizione, l’atassia, l’are essia sono predominanti. Il
de cit motorio è modesto. L’evoluzione è lentamente regressiva.
Non c’è terapia speci ca al di là della prevenzione.
Neuropatie paraneoplastiche
Queste neuropatie compaiono nell’1-2% delle neoplasie
considerando solo le sindromi con espressione clinica evidente.
Malgrado siano relativamente rare, è importante conoscere queste
patologie dal momento che la neuropatia può essere la
manifestazione rivelatrice di una neoplasia occulta di piccole
dimensioni, che richiede indagini approfondite (tomogra a a
emissione di positroni al uorodeossiglucosio) per essere
evidenziata e che a volte è necessario ripetere.
Generalmente si ammette che queste neuropatie siano la
conseguenza di un attacco immunitario diretto contro un antigene
espresso dal tumore e da certe popolazioni neuronali. L’esistenza
di una mediazione immunologica spiega come sindromi identiche
possano essere osservate in assenza di neoplasia.
Neuronopatia sensitiva subacuta di Denny-Brown
Fra le neuropatie paraneoplastiche è quella meglio individuabile,
ma può anche osservarsi in relazione a una sindrome di Sjögren o
in maniera idiopatica.
Si tratta di una ganglionopatia. Le lesioni si trovano nei
gangli spinali e negli omologhi dei nervi cranici: rarefazione dei
neuroni, reazione microgliale, in ltrati in ammatori comportano
una ganglionite. Ne risulta una degenerazione sistematica delle bre
sensitive dei nervi e dei cordoni posteriori del midollo.
Questa neuropatia, la più frequente di quelle che sono
rivelatrici di un tumore, è caratterizzata da una sindrome sensitiva
a esordio subacuto che si estende rapidamente ai quattro arti, con
interessamento precoce delle mani e che può coinvolgere anche il
tronco e la faccia. I disturbi sensitivi soggettivi sono evidenti, di
tipo parestesico o disestesico. Il de cit sensitivo interessa in modo
variabile le diverse modalità sensitive, con una prevalenza per la
sensibilità propriocettiva, e determina un’atassia rapidamente
invalidante. I ri essi tendinei sono aboliti.
Il riscontro di un tasso elevato di anticorpi anti-Hu che legano i
nuclei dei neuroni è molto speci co dell’origine paraneoplastica di
questa neuropatia, ma la presenza di questi anticorpi è incostante.
Il cancro in causa è molto spesso un carcinoma polmonare a
piccole cellule. Inoltre possono entrare in causa altre neoplasie,
come un neuroblastoma o un carcinoma della prostata. Alcune
neuropatie sensitive paraneoplastiche sono anche state associate
con anticorpi anti-CV2 e anti-am sina in pazienti con
microcitoma polmonare o timoma.
L’evoluzione avviene in modo subacuto e comporta
l’allettamento a causa dell’aggravamento della neuropatia e,
spesso, della comparsa di un’encefalomielite paraneoplastica. Un
trattamento precoce e aggressivo del tumore responsabile può
permettere una stabilizzazione dello stato neurologico. Le terapie
immunosoppressive si sono dimostrate poco e caci.
Altre neuropatie paraneoplastiche
Può essere di cile a ermare la natura paraneoplastica di alcune
neuropatie per le quali l’associazione a un cancro può essere
fortuita. La presenza di anticorpi antineuronali è utile per
ricondurre alla neoplasia le sindromi seguenti:
• neuropatia motoria subacuta;

• plessopatia brachiale;
• sindrome della sclerosi laterale amiotro ca o lesione isolata del
motoneurone centrale o periferico;
• poliradicoloneuropatia demielinizzante in ammatoria cronica
(associazione con il melanoma);
• polineuropatie sensitivo-motorie assonali (associate al tumore
del seno);
• polineuropatie con microvasculite dei nervi periferici, che
impongono la ricerca di una malattia sistemica, linfoma o
cancro;
• sindrome di pandisautonomia acuta.
Polineuropatie croniche
Le cause delle polineuropatie croniche sono estremamente
numerose. Malgrado indagini approfondite, la causa resta
indeterminata nel 10-15% dei casi, potendo fare ipotizzare un
processo degenerativo.
Neuropatie carenziali
Polinevrite alcolica
Complica l’alcolismo grave e di vecchia data. La sua comparsa è
favorita dagli squilibri dietetici e dalla presenza di disturbi
digestivi. È la conseguenza di stati policarenziali, nei quali
predomina la carenza di tiamina. Le alterazioni delle bre nervose
predominano sulle bre più lunghe e assumono la forma di una
degenerazione distale retrograda.
Si tratta generalmente di una polinevrite sensitivo-motoria, per
la quale l’inizio è insidioso, contraddistinto da a aticamento
durante la deambulazione, crampi e dolori notturni. Il de cit
motorio è limitato frequentemente agli arti inferiori. È distale,
bilaterale e simmetrico, e predomina nei muscoli della loggia
anterolaterale della gamba (estensore dell’alluce, essione dorsale
del piede), manifestandosi con uno steppage. L’interessamento delle
bre sensitive provoca dolori e ipoestesia super ciale distale per
diversi tipi di stimolo. L’aumento della soglia del dolore contrasta
con l’ipersensibilità allo s oramento della cute e alla pressione
delle masse muscolari (“anestesia dolorosa”). I disturbi della
sensibilità di posizione sono minori, ma possono prevalere in certi
casi (forme atassiche). I ri essi achillei sono aboliti. I ri essi patellari
possono essere conservati. Disturbi tro ci cutanei sono di frequente
riscontro.
Accanto a questa forma progressiva, distale, che colpisce
essenzialmente gli arti inferiori, esistono forme subacute che
provocano paralisi a insorgenza rapida, estese, che coinvolgono
sia la regione prossimale sia le estremità degli arti. Qualche volta il
de cit ha una predominanza prossimale nelle cosiddette forme
pseudomiopatiche. Peraltro, di fronte a un de cit motorio
prevalentemente prossimale bisogna anche pensare alla possibilità
di una miopatia alcolica di cui esistono forme croniche e acute.
Queste ultime possono accompagnarsi a mioglobinuria.
L’associazione alla polinevrite di altre manifestazioni nervose
alcolico-carenziali è frequente: encefalopatia di Gayet-Wernicke,
sindrome cerebellare, disturbi psichici korsakoviani
(psicopolinevrite di Korsako ), neurite ottica favorita
dall’associazione di intossicazione tabagica.
Il trattamento richiede la sospensione completa
dell’assunzione di alcol e la correzione dei disordini nutritivi. La
supplementazione di vitamina B1 deve essere praticata per via
parenterale a causa dei disturbi dell’assorbimento.
Carenza di vitamina B1 e di folati
Polinevriti da carenza di vitamina B1 si possono inoltre osservare,
in assenza di alcolismo, in soggetti sottoposti a regimi dietetici
restrittivi prolungati o a etti da malattie digestive con
malassorbimento e malnutrizione.
Una carenza di folati, che si osserva in condizioni ad analoga
eziopatogenesi, può essere responsabile di neuropatia.
Pellagra
La pellagra è la conseguenza di una carenza più complessa che
coinvolge diversi fattori del gruppo B e particolarmente la
vitamina PP (niacina). Una neuropatia prevalentemente sensitiva,
disturbi psichici (confusione e deterioramento intellettivo) e segni
cutanei (eritemi ed eruzioni bollose) sono frequenti. Vanno
ricordate, come possibili complicanze, le lesioni del midollo spinale
e del tronco encefalico (ipertonia, sindrome piramidale, nistagmo).
Neuropatie in relazione a una malattia metabolica generale

Neuropatie diabetiche
La lesione dei nervi periferici occupa un posto importante tra le
complicanze degenerative del diabete. La frequenza è valutata
diversamente a seconda che si tenga conto delle neuropatie latenti,
rivelate dal rallentamento della velocità di conduzione, per le quali
la biopsia cutanea permette lo studio delle piccole bre
intraepidermiche. Non c’è relazione tra l’importanza dei disturbi
neurologici e la gravità o la durata del disturbo metabolico. La sola
relazione signi cativa è quella con l’età del malato: il 5% delle
neuropatie cliniche si ha nei diabetici minori di 30 anni, il 70% nei
diabetici maggiori di 50 anni. Talvolta sono i segni neurologici a
smascherare un diabete no a quel punto misconosciuto oppure
un’intolleranza glucidica rivelata dal test da carico di glucosio. Il
controllo rigoroso dell’iperglicemia permette di ridurre l’incidenza
delle neuropatie.
Polineuropatia sensitiva distale simmetrica

Questa varietà, che è la più frequente, può essere asintomatica o
manifestarsi con dolori al livello dei piedi o dei polpacci, a volte
molto intensi, parossistici o continui con insopportabili
esacerbazioni notturne. Se la lesione è limitata alle piccole bre,
l’esame clinico può evidenziare solo un’ipoestesia termodolori ca
molto distale con conservazione dei ri essi achillei. La successiva
compromissione delle grandi bre si traduce nell’abolizione dei
ri essi e nella lesione di altre modalità sensitive. L’interessamento
degli arti superiori è tardivo ma particolarmente problematico nel
caso in cui coesista una retinopatia che necessita il ricorso alla
lettura con il metodo Braille. Non deve passare in secondo piano il
possibile ruolo di una compressione del nervo mediano al tunnel
carpale o del nervo ulnare al gomito.
La sindrome neurotro ca è strettamente legata alla neuropatia
sensitiva. Le ulcere perforanti, per la sede nei luoghi di pressione,
perché indolori e per l’evoluzione torpida, hanno i caratteri usuali
delle ulcerazioni neurotro che. Le artropatie neurogene colpiscono
le articolazioni metatarsofalangee o mediotarsiche. I piedi del
diabetico devono essere fatti oggetto di cure e di igiene meticolose.
Una neuropatia vegetativa, spesso associata alla neuropatia
sensitiva, è spesso preminente. Può manifestarsi con ipotensione
ortostatica, disfunzione erettile e/o disturbi dell’eiaculazione,
diarrea episodica, gastroparesi, disturbi della sudorazione, tra cui
soprattutto iperidrosi facciale scatenata da stimoli gustativi.
Le lesioni responsabili di questa polineuropatia distale
sensitiva sono miste, sia demielinizzanti sia assonali, con
predominante lesione delle piccole bre. I meccanismi in causa
sono molteplici: disturbi circolatori legati alla microangiopatia
diabetica ma anche disturbi metabolici in relazione alla formazione
non enzimatica di complessi tra glucosio e proteine
(“glicosilazione”) che comporta la loro aggregazione.
Alcuni autori mettono in relazione a queste neuropatie
sensitive diabetiche i casi di neuropatie sensitive idiopatiche con
intolleranza al glucosio.
Neuropatie focali e multifocali del diabete

Queste neuropatie si avvalgono di un meccanismo diverso rispetto
alla polineuropatia sensitiva distale. Si tratta di neuropatie
ischemiche.
La neuropatia diabetica prossimale dell’arto inferiore
(radicoloplessopatia lombosacrale diabetica) è la presentazione più
frequente. È caratterizzata dall’insorgenza di dolori intensi con
sede nella super cie anteriore della coscia, da un de cit dei
muscoli quadricipiti e dell’ileopsoas e da un de cit sensitivo sulla
super cie anteriore della coscia e are essia rotulea. La sindrome è
in genere bilaterale ma asimmetrica. Secondariamente si può
osservare un’amiotro a della coscia. Il miglioramento avviene in
pochi mesi con persistenza dei postumi. Talvolta la sindrome
insorge senza che sia presente alcun dolore.
Un meccanismo ischemico può essere responsabile di altre
neuropatie focali o multifocali che possono interessare i nervi degli
arti, i nervi intercostali e soprattutto i nervi cranici.
Le paralisi oculomotorie colpiscono il VI o il III. È caratteristico
di questa forma il risparmio della motilità pupillare. Più nervi
oculomotori possono essere colpiti simultaneamente o
successivamente, dallo stesso lato o dai due lati. Dolori orbitari o
temporali sono frequenti all’inizio. Una paralisi facciale periferica,
specialmente una paralisi alternante o recidivante, può essere
l’occasione che porta a diagnosticare un diabete.
Evoluzione e prognosi
La migliore correzione possibile del disturbo metabolico è la misura
terapeutica essenziale, per la quale è abitualmente necessario il
ricorso alla terapia insulinica. Le neuropatie focali e multifocali
hanno una spiccata tendenza alla regressione, mentre la
polineuropatia sensitiva distale e la neuropatia vegetativa non
presentano alcuna tendenza al miglioramento. Nelle forme
dolorose il trattamento sintomatico può comportare il ricorso agli
antidepressivi triciclici, agli inibitori della ricaptazione della
serotonina e a certi antiepilettici (gabapentin, pregabalin).
Neuropatie ipoglicemiche
Vengono riscontrate in soggetti portatori di tumori insulino-
secernenti, sono essenzialmente motorie e amiotro che, con gravi
perdite di masse muscolari a livello delle estremità.
Neuropatie in corso di insu cienza renale
La misurazione della velocità di conduzione dimostra la frequenza
di una neuropatia latente nell’insu cienza renale. Clinicamente la
neuropatia si manifesta con sensazione di irrequietezza agli arti
inferiori, parestesie o dolore urente ai piedi, o con una franca
polinevrite sensitivo-motoria a predominanza distale. La comparsa
dei segni neurologici può precedere o seguire l’inizio del
programma di dialisi. In ogni caso, la correzione dei disturbi
metabolici mediante la ripetizione delle sedute tende a migliorare
la neuropatia. I risultati migliori si ottengono con il trapianto
renale.
Neuropatie tossiche e da farmaci

Neuropatie tossiche
Le sostanze tossiche capaci di provocare una neuropatia periferica
sono numerose. Esse agiscono in generale sul metabolismo
cellulare del neurone; più raramente la loro azione si esercita sulle
cellule di Schwann. L’aspetto clinico dipende non solo dalla natura
dell’intossicazione, ma anche dalle modalità della stessa (acuta,
subacuta o cronica) e dall’azione della sostanza tossica su altri
tessuti. Gli esempi studiati in questo paragrafo non costituiscono
una lista limitativa: in presenza di qualunque polinevrite la
raccolta anamnestica alla ricerca di una causa tossica, soprattutto
professionale, deve essere condotta rigorosamente.
Arsenico e tallio
I farmaci arsenicali in grado di provocare una neuropatia oggi non
sono più in uso e le intossicazioni attualmente osservate sono
accidentali o dolose. La neuropatia è una polinevrite sensitivo-
motoria molto simile a quella alcolica ma che richiama l’attenzione
per l’importanza insolita dei dolori. La polinevrite può seguire a
disturbi digestivi (nausea e vomito) quando l’intossicazione è
acuta. L’inizio è invece insidioso quando l’intossicazione è cronica
e con dosi relativamente basse. Un’ipercheratosi palmoplantare e
un aspetto striato delle unghie facilitano la diagnosi che verrà
confermata dal dosaggio dell’arsenico nelle urine (rispecchiante
un’intossicazione in atto) e dal dosaggio nei capelli e nelle unghie
(che permette in certa misura di datare l’intossicazione).
Anche l’intossicazione da tallio è un’intossicazione criminosa.
Generalmente il quadro è quello di una neuropatia delle piccole
bre, molto dolorosa, con compromissione della sensibilità termica
e dolori ca, nonché segni di disautonomia. Occorre sottolineare la
frequente associazione con nevrite ottica e con alopecia che
insorge subito dopo l’intossicazione.
Triortocresilfosfato
Questo tipo di intossicazione è stato osservato sotto forma di
intossicazione collettiva (ginger beer, consumo di olio adulterato).
La polinevrite si instaura in modo subacuto, preceduta da disturbi
digestivi. La sintomatologia motoria predomina. La regressione è
lenta, spesso incompleta; può complicarsi con segni di
concomitante mielopatia (ri essi di difesa, segno di Babinski), che
d’altra parte è stata constatata anatomicamente in casi a
evoluzione mortale.
Piombo
L’intossicazione da piombo può essere professionale o domestica,
di solito nel bambino avviene per ingestione di residui di vernici al
piombo.
La neuropatia si caratterizza per una semiologia quasi
esclusivamente motoria e per la topogra a delle paralisi: questa
infatti colpisce gli estensori dell’arto superiore (paralisi
pseudoradiale che rispetta il lungo supinatore) e i muscoli della
loggia anterolaterale negli arti inferiori, con predominanza dei
peronei. Possono essere coinvolte anche le corde vocali.
Esiste anche un’encefalopatia saturnina osservata
essenzialmente nel bambino, che si manifesta con fenomeni
convulsivi, disturbi della vigilanza e qualche volta un’emiplegia.
Può esistere un edema papillare. L’esame del liquor la cui
pressione è elevata, dimostra un’iperalbuminorrachia e qualche
volta una pleiocitosi.
L’associazione di altri segni di saturnismo (coliche da piombo,
ipertensione, orletto gengivale, anemia con emazie punteggiate)
non è sempre evidente. Il piombo si può dosare nelle urine, nelle
feci, nel liquor. Nei casi dubbi il dosaggio della piombemia su
prelievo in EDTA può essere signi cativo.
Intossicazioni professionali
Tra quelle che possono provocare una polinevrite occorre ricordare
il solfuro di carbonio (vulcanizzazione del caucciù), l’acrilamide
(reagente chimico); taluni diserbanti e insetticidi utilizzati in
agricoltura; solventi quali l’N-esano e il toluene che, oltre nell’uso
industriale, possono essere inalati a scopo “voluttuario”.
Neuropatie da farmaci
Numerosi farmaci sono in grado di indurre una neuropatia. La
tossicità di un farmaco per il nervo periferico può essere
riconosciuta in fase sperimentale (preclinica), ma spesso lo è solo
dopo la sua messa in commercio, il che sottolinea l’importanza
della farmacovigilanza. La responsabilità di un farmaco
nell’insorgenza di una neuropatia può essere di cile da
confermare, in particolare quando viene utilizzato per il
trattamento di una patologia che può essa stessa essere
responsabile di un danno al sistema nervoso periferico. Le
neuropatie da farmaci sono perlopiù di tipo assonale, ma alcuni
farmaci danno luogo a una neuropatia demielinizzante.
Neuropatie iatrogene demielinizzanti

Un meccanismo immunologico è chiamato in causa nelle
neuropatie da sali d’oro, che hanno un aspetto simile alle
poliradicolonevriti in ammatorie, come pure nelle plessopatie
brachiali descritte nei pazienti trattati con interleuchina 2 o
interferone α: la semeiologia e l’evoluzione di questi casi sono
paragonabili a quelle dell’amiotro a neuralgica (sindrome di
Parsonage-Turner).
La maggior parte delle neuropatie demielinizzanti è osservata
in seguito all’assunzione di farmaci detti an li, responsabili
dell’induzione di una lipidosi farmacologica attraverso l’inibizione
dell’attività degli enzimi lisosomiali. In questi casi la biopsia
nervosa mostra lesioni da demielinizzazione segmentaria. L’esame
del nervo in microscopia elettronica rivela la presenza di inclusioni
citoplasmatiche nelle cellule di Schwann. Queste inclusioni
corrispondono a lisosomi ripieni di lipidi complessi. Inclusioni
simili sono presenti in numerosi altri tessuti come il muscolo, la
pelle o il fegato.
Neuropatie di questo tipo sono state descritte inizialmente con
il maleato di perexilina. La semeiologia di queste neuropatie è
particolare per l’estensione del de cit motorio che interessa sia le
radici sia le estremità e che talora è associato a un danno dei nervi
cranici sotto forma di diplegia facciale o riduzione dell’acuità
visiva con edema papillare. Lo studio del liquor mostra di
frequente un aumento della proteinorrachia, che può arrivare a
diversi g/L, e gli esami elettro siologici mettono costantemente in
evidenza un rallentamento della velocità di conduzione.
Neuropatie comparabili, sebbene spesso meno estensive, sono state
descritte nel 10-15% dei malati trattati con amiodarone.
La clorochina dà luogo più frequentemente a un danno
muscolare, ma una neuropatia periferica può essere in primo
piano.
Neuropatie iatrogene assonali

Un danno primitivo del neurone è in causa nella maggior parte
delle neuropatie iatrogene, mentre la demielinizzazione è
secondaria. È classico distinguere in questo gruppo le ganglionopatie
e le assonopatie.
Ganglionopatie
Sono all’origine delle neuropatie sensitive (atassie). Per lesioni di

questo tipo sono responsabili il cliochinolo, agente responsabile
della neuropatia mielo-ottica subacuta (Subacute Myelo-Optico
Neuropathy, SMON), la piridossina che può essere responsabile di
neuropatie in pazienti che non ne ricevono più di 200 mg/die, il
cisplatino e l’oxaliplatino.
Insieme alla polineuropatia sensitiva dose-dipendente,
l’oxaliplatino presenta una tossicità neurologica che si manifesta
nelle ore seguenti la somministrazione ev del trattamento con
parestesie e disestesie, generalmente indotte dal freddo, alle mani,
piedi, regione periorale e talora faringolaringea. Questa
neurotossicità acuta potrebbe essere legata a un’ipereccitabilità
neuronale secondaria e a modi che della permeabilità dei canali
del sodio e/o del calcio voltaggio-dipendenti indotte
dall’oxaliplatino.
Assonopatie
La maggior parte delle neuropatie iatrogene è costituita da

assonopatie. Di solito si tratta di un’assonopatia distale retrograda
la cui insorgenza viene imputata a un disturbo del usso assonale
retrogrado rapido. In alcuni casi la conoscenza del meccanismo
biochimico che altera il usso assonale permette di prevenire
l’insorgenza della neuropatia iatrogena.
Queste neuropatie sono caratterizzate dal punto di vista
elettro siologico dalla conservazione per lungo tempo di normali
velocità di conduzione nervosa. Al contrario, è abituale un
aumento delle latenze distali sensitive e motorie che testimonia la
degenerazione distale assonale.
Clinicamente si tratta di polineuropatie simmetriche che
iniziano nella parte distale degli arti inferiori. I primi sintomi di
solito sono costituiti da parestesie a livello dei piedi, talora da
dolori o crampi. All’esame clinico l’abolizione dei ri essi achillei di
regola è il primo segno. Se il farmaco non viene sospeso o non
viene ridotto il dosaggio, l’evoluzione avviene nella direzione di un
aggravamento con insorgenza di un de cit sensitivo-motorio che si
estende verso la radice e raggiunge gli arti superiori.
L’isoniazide è responsabile di neuropatie prevalentemente
sensitive e spesso dolorose. L’insorgenza della polineuropatia
dipende in parte dalla dose e dalla durata del trattamento.
Interviene anche una predisposizione genetica (diversa capacità di
coniugare l’isoniazide). L’aggiunta di piridossina permette di
prevenire l’insorgere di queste neuropatie il cui meccanismo
siologico sembra spiegarsi con l’esistenza di un de cit di questa
vitamina.
La nitrofurantoina induce neuropatie essenzialmente in corso di
insu cienza renale. Può essere di cile distinguere le neuropatie
da nitrofurantoina da quelle dovute a insu cienza renale.
Il disul ram è responsabile di una polineuropatia progressiva,
prevalentemente motoria.
La vincristina induce abitualmente una polineuropatia
dolorosa. A volte la neuropatia si manifesta con la comparsa di
dolori addominali, stipsi ostinata o ileo paralitico, ritenzione
urinaria o ipotensione ortostatica, a indicare un danno precoce e
grave del sistema nervoso autonomo. Queste neuropatie da
vincristina possono anche causare una paralisi laringea.
Anche il taxolo è all’origine di polineuropatie dolorose che
presentano, in alcuni casi, un de cit motorio, una lesione dei nervi
cranici e una disautonomia.
La talidomide, che mantiene indicazioni in ambito
dermatologico (lebbra) e oncologico (agente antiangiogenico), è
responsabile di una neuropatia distale, lunghezza-dipendente,
prevalentemente sensitiva, irreversibile.
Il metronidazolo può essere responsabile di neuropatie
periferiche, soprattutto quando è utilizzato per lunghi periodi. Esso
agirebbe ssandosi all’RNA e inibendo la sintesi proteica.
La cimetidina e il carbimazolo darebbero luogo ad assonopatie
secondarie a una microvasculite da processo immunopatologico.
Il dapsone, impiegato nel trattamento della lebbra, è
responsabile di una neuropatia prevalentemente motoria le cui
manifestazioni predominano agli arti superiori.
Numerosi antivirali come l’adenina arabinoside o l’interferone
α, utilizzati in particolar modo nella terapia dell’epatite virale,
come pure i farmaci antiretrovirali impiegati nel trattamento
dell’infezione da HIV (didanosina, didesossicitosina, d4T) sono
responsabili di neuropatie assonali.
Neuropatie amiloidi
Le neuropatie amiloidi sono legate alla presenza di depositi
endoneurali di sostanza amiloide. La diagnosi si basa
sull’evidenziazione della sostanza amiloide in biopsie del nervo o
della mucosa rettale.
Amiloidosi sistemica acquisita (amiloidosi AL o a catene leggere)
Si associano una sindrome del tunnel carpale nel 25% dei casi e
una polineuropatia nel 15-20% dei casi. La polineuropatia, che
può essere rivelatrice della malattia, è generalmente a
predominanza sensitiva, dolorosa e prevalente sulle piccole bre,
con successivo interessamento motorio e soprattutto con
un’importante partecipazione del sistema nervoso autonomo. Le
manifestazioni viscerali sono dominate da lesioni cardiache, renali
e intestinali. È usuale trovare una proteina monoclonale, più
spesso di tipo IgG λ, o una catena leggera isolata, prodotta da una
popolazione monoclonale di plasmacellule, senza altre patologie
associate. Le colorazioni immunoistochimiche del materiale
bioptico mostrano che la sostanza amiloide è costituita da una
catena leggera monoclonale. L’evoluzione è grave e rapida, è
quindi necessario iniziare tempestivamente il trattamento:
un’associazione di melfalan-desametasone oppure la
somministrazione di melfalan ad alte dosi, seguita
dall’autotrapianto di cellule staminali.
Neuropatie amiloidi familiari
Hanno modalità di trasmissione autosomica dominante e sono di
più tipi. La mutazione in causa interessa solitamente il gene della
transtiretina.
La varietà portoghese è stata la prima a essere descritta, ma
esistono altri focolai endemici in Svezia e in Giappone. È
all’origine di una polineuropatia a evoluzione grave, inizialmente
a predominanza sensitiva, che interessa prevalentemente la
sensibilità termodolori ca e determina disturbi neurotro ci e,
spesso, disautonomia. È frequente l’associazione di una lesione
viscerale, a carico del cuore ma anche digestiva, renale e oculare. I
depositi di amiloide sono costituiti da transtiretina, una proteina
secreta principalmente dal fegato. Gli studi genetici hanno
mostrato più di 100 mutazioni diverse del gene di questa proteina;
la sostituzione Val30Met è la mutazione patogena più frequente.
Al di fuori dei focolai endemici, la malattia esordisce più tardi
e spesso in forma sporadica; la semeiologia della polineuropatia,
inoltre, può essere meno caratteristica. L’evidenziazione di depositi
di sostanza amiloide nel nervo e l’identi cazione tramite marker
immunologici della transtiretina sono essenziali per la diagnosi,
che deve essere confermata da studi genetici che consentano a loro
volta di identi care la mutazione responsabile. Il solo trattamento
e cace che permette di arrestare la progressione della malattia è
il trapianto di fegato. Questo attualmente è raccomandato per i
pazienti portatori della mutazione Val30Met sintomatici a uno
stadio relativamente precoce. La ricerca terapeutica è indirizzata
verso molecole che consentano di stabilizzare la struttura
tetramerica della transtiretina, impedendone la dissociazione e la
conseguente formazione di depositi di amiloide.
Per le altre neuropatie amiloidi ereditarie, la proteina
depositata nella sostanza amiloide è rappresentata
dall’apoliproteina A1 o dalla gelsolina.
Neuropatie delle paraproteinemie e delle malattie
proliferative linfoplasmocitarie
Mieloma multiplo
È responsabile di una polineuropatia nel 3-5% dei casi. In circa un

terzo di questi casi si tratta di una neuropatia amiloide somigliante
a quella osservata nell’amiloidosi sistemica primitiva. Negli altri
casi si tratta di una neuropatia sensitivo-motoria grave ma non
in uenzata dal trattamento del mieloma.
Sindrome POEMS
(Polineuropatia, Organomegalia, Endocrinopatia, proteina

Monoclonale [con catena leggera, generalmente λ], lesioni
cutanee [Skin]) L’elemento centrale della sindrome è una
polineuropatia con interessamento iniziale degli arti inferiori, a
evoluzione subacuta e grave. La presenza di manifestazioni
sistemiche, quali edema, segni cutanei (ipertricosi, melanodermia,
angiomi glomeruloidi, macchie rosso ciliegia, lipoatro a facciale),
epatomegalia, splenomegalia o iperplasia gangliare
angiofollicolare (malattia di Castleman), può essere di aiuto alla
diagnosi. La ricerca di una componente monoclonale deve essere
e ettuata sistematicamente: si tratta molto spesso di un’IgG o di
un’IgA a catena leggera λ presente in minime quantità. In quasi
tutti i casi è presente un mieloma di tipo osteosclerotico. Si
riscontra un aumento del tasso di VEGF (Vascular Endothelial
Growth Factor), fattore di proliferazione angiogenica e di aumento
della permeabilità vascolare. Date la gravità e l’evoluzione
spontanea della patologia, è necessario un precoce avvio del
trattamento. In caso di plasmocitoma solitario, questo si basa sulla
radioterapia. Le altre opzioni terapeutiche possibili sono
l’associazione di melfalan-prednisone oppure un trattamento
intensivo a base di melfalan in associazione all’autotrapianto di
cellule staminali periferiche.
Linfomi
I linfomi, sia di Hodgkin sia non-Hodgkin, possono essere

responsabili di neuropatie di vario genere: in ltrazione delle
radici, dei plessi, dei nervi periferici o cranici (neurolinfomatosi);
una poliradiculoneuropatia in ammatoria demielinizzante che
richiama la sindrome di Guillain-Barré; una malattia del
motoneurone analoga alla sclerosi laterale amiotro ca o limitata
al motoneurone periferico; ganglionopatia con un quadro di
neuropatia sensitiva paraneoplastica; polineuropatia sensitiva
distale (in particolar modo nella malattia di Waldenström) del tipo
di quelle osservate in concomitanza a gammopatie monoclonali di
signi cato indeterminato.
Gammopatia MGUS
Una gammopatia monoclonale di signi cato indeterminato

(Monoclonal Gammopathy of Undetermined Signi cance, MGUS) si
può riscontrare nel 2% dei soggetti di età superiore ai 50 anni e
nell’8-37% dei pazienti con polineuropatia a causa indeterminata.
Si tratta di una polineuropatia simmetrica progressiva, sensitivo-
motoria o prevalentemente sensitiva, determinante atassia, spesso
con un aumento della proteinorrachia, il cui quadro clinico è simile
a quello delle poliradicolonevriti in ammatorie croniche
idiopatiche. In ordine decrescente per frequenza, la proteina
monoclonale è di classe IgM (60%), IgG (30%) o IgA (10%).
Quando si tratta di una IgM, questa presenta un’attività anti-MAG
(Myelin-Associated Glycoprotein) nella metà dei casi e l’esame al
microscopio elettronico mostra spesso una separazione delle
lamelle mieliniche. Il trattamento si basa sull’infusione ev di
immunoglobuline, sulla plasmaferesi e/o sulla somministrazione di
immunosoppressori. È stato descritto un tipo particolare di
quest’ultima, noto come sindrome CANOMAD (Chronic Ataxic
Neuropathy with Ophtalmoplegia, M protein, Agglutination and
Disialosyl antibodies).
Poliradicoloneuropatie in ammatorie demielinizzanti
croniche
Le poliradicoloneuropatie in ammatorie demielinizzanti croniche
(Chronic In ammatory Demyelinating Polyneuropathy, CIDP) sono,
come la sindrome di Guillain-Barré, neuropatie disimmuni. Si
distinguono dalla precedente per una modalità di esordio più lenta,
su un periodo di almeno due mesi, e un’evoluzione cronica, talora
associata a esacerbazioni.
La presentazione clinica vede associarsi un de cit motorio
solitamente simmetrico, distale e prossimale, un de cit sensitivo e
un’are essia di usa. L’interessamento sensitivo è a volte
predominante e può determinare atassia. La proteinorrachia è
elevata. Gli esami elettro siologici confermano il carattere
demielinizzante delle lesioni, i cui criteri diagnostici consistono in
rallentamento della velocità di conduzione, allungamento della
latenza distale e della latenza delle onde F, presenza di blocchi di
conduzione. Si riscontra talvolta un aumento del volume dei nervi
accessibili alla palpazione; la RMN può talora evidenziare un
aumento di volume e una presa di contrasto a livello delle radici
lombari. La biopsia del nervo, indicata in caso di semeiologia
atipica, può oggettivare una demielinizzazione segmentaria,
aspetti a “bulbo di cipolla” che testimoniano un processo di
demielinizzazione e rimielinizzazione e in ltrati in ammatori. La
biopsia permette anche di escludere altre diagnosi, come una
vasculite o una neuropatia amiloide. Le neuropatie motorie
multifocali, che non sono sensibili ai corticosteroidi, devono essere
distinte dalle CIDP.
Le poliradicoloneuropatie demielinizzanti in ammatorie
croniche sono molto spesso idiopatiche, ma possono anche essere
associate a una malattia sistemica (HIV, epatite C, neoplasie, in
particolare linfoma o melanoma) o a una gammopatia
monoclonale di signi cato indeterminato. Il trattamento si basa
sulla somministrazione di cortisonici o di immunoglobuline ev; in
caso di insuccesso, è possibile ricorrere agli immunosoppressori.
Neuropatie eredodegenerative
Classi cazione
Fra le neuropatie ereditarie è possibile distinguere:
• le neuropatie legate ad anomalie metaboliche ereditarie, come

la malattia di Fabry, la malattia di Refsum, la leucodistro a
metacromatica, la malattia di Krabbe, le adrenoleucodistro e,
la malattia di Tangier (Cap. 21);
• le neuropatie degenerative ereditarie associate a un processo
degenerativo centrale (atassie spinocerebellari familiari,
paraplegie spastiche familiari) nelle quali predominano le
manifestazioni centrali.
A questa seconda categoria appartiene la neuropatia assonale

gigante. Questa patologia si manifesta come una neuropatia
sensitivo-motoria progressiva che inizia molto frequentemente nel
corso dei primi 10 anni di età, associata a una grave
compromissione del sistema nervoso centrale (ritardo intellettivo,
atassia cerebellare, epilessia) e a una capigliatura crespa, molto
diversa da quella dei genitori. Questa rara patologia è
caratterizzata dalla presenza di rigon amenti assonali correlati
all’accumulo di neuro lamenti. La trasmissione è autosomica
recessiva. Il gene in causa codi ca la gigaxonina, una proteina
collegata al citoscheletro.
Le neuropatie degenerative ereditarie che interessano in modo
elettivo o predominante il sistema nervoso periferico sono qui
analizzate.
Queste neuropatie costituiscono un capitolo complesso, poiché
vanno presi in considerazione il loro fenotipo (demielinizzante o
assonale), la loro manifestazione clinica (sensitivo-motoria,
motoria, sensitiva o sensitiva e autonomica), la trasmissione
genetica (autosomica dominante o recessiva o legata al cromosoma
X), e poi, cosa che va al di là degli obiettivi di questo testo, le
numerosissime mutazioni che ne possono essere la causa.
Gli elementi che orientano verso la natura genetica di queste
neuropatie sono l’esistenza di un’anamnesi familiare positiva,
l’esordio nel corso dell’infanzia, l’evoluzione lentamente
progressiva e la presenza di piede cavo.
Malattia di Charcot-Marie-Tooth (neuropatie sensitivo-
motorie ereditarie di Dick)
La malattia di Charcot-Marie-Tooth è caratterizzata da
un’amiotro a neurogena distale progressiva a evoluzione molto lenta
che inizia generalmente nell’infanzia o nell’adolescenza. È peraltro
possibile un inizio estremamente tardivo di questa patologia.
I primi a essere colpiti sono i muscoli della loggia
anterolaterale della gamba (amiotro a del perone) con steppage
progressivo. L’amiotro a ha evoluzione ascendente, senza tuttavia
risalire al di sopra del terzo inferiore della coscia. L’amiotro a
delle mani è più tardiva, con lenta risalita no all’avambraccio.
L’abolizione dei ri essi achillei è precoce, più tardiva quella dei
rotulei. Un de cit sensitivo distale può essere evidenziato da un
esame minuzioso, ma solo l’esame elettro siologico è in grado di
oggettivare l’interessamento delle bre sensitive. Un piede cavo è
la regola: infatti questo precede spesso le altre manifestazioni e
deve essere ricercato negli altri membri della famiglia.
La misurazione delle velocità di conduzione motoria (VCM)
sull’avambraccio permette di distinguere una forma
demielinizzante (CMT1, VCM <30 m/s) e una forma assonale
(CTM2, VCM >50 m/s), insieme a casi in cui la classi cazione si
presenta di cile per la presenza di valori intermedi.
La prevalenza stimata della malattia è di 20-30/100.000.
Tipo CMT1, demielinizzante
È caratterizzato da un considerevole rallentamento delle velocità di
conduzione motoria e, istologicamente, da demielinizzazione
segmentaria e rimielinizzazione che danno luogo a formazioni a
“bulbo di cipolla”, con ipertro a talora palpabile dei tronchi
nervosi. Di norma la trasmissione è autosomica dominante. Esiste
un’eterogeneità genetica che consente di distinguere in particolare:
• CMT1A (17p.11), in cui l’anomalia è di norma una

duplicazione nel gene della PMP-22 (Peripheral Myelin Protein-
22), la cui sovraespressione riduce la proliferazione delle
cellule di Schwann. Molto spesso, questo tratto dominante è
trasmesso dal padre. Una delezione nella stessa sequenza
provoca una neuropatia ereditaria con sensibilità alla pressione.
Tale malattia, autosomica dominante, si manifesta con
paralisi recidivanti dei nervi esposti alle compressioni. Le
velocità di conduzione nervosa sono rallentate. La biopsia
mostra la presenza di ispessimenti “a salsicciotto” della
mielina (neuropatie tomaculari);
• CMT1B (1q22-q23), in relazione con le mutazioni residenti nel
gene MPZ (Myelin Protein Zero) espressa esclusivamente nella
mielina del sistema nervoso periferico. È possibile osservare
anomalie pupillari e sordità;
• CMT1C: gene LITAF (cromosoma 16), implicato nella
degradazione delle proteine;
• CMT1D: gene EF09-02-9788821436925 (cromosoma 10), fattore
di regolazione della mielinizzazione del nervo periferico;
• non si ipotizza più l’autonomia della malattia di Déjerine-Sottas
rispetto a CMT1. La malattia corrisponde al tipo HSMN III
della classi cazione di Dick ed è caratterizzata da ereditarietà
recessiva, esordio più precoce, evoluzione più grave, una
semeiologia sensitiva più marcata che può determinare
atassia, una franca ipertro a dei tronchi nervosi (“neuropatia
ipertro ca”), a volte palpabili particolarmente a livello del
plesso cervicale e velocità di conduzione notevolmente ridotte.
Potrebbe essere l’espressione omozigote di mutazioni dei geni
implicati nella variante CMT1.
Tipo CMT2, assonale

Meno frequente del tipo 1, il tipo 2 è generalmente dominante.
Corrisponde istologicamente a una degenerazione assonale, senza
aspetti di demielinizzazione segmentaria. Le velocità di conduzione
motoria sono normali, ma l’ampiezza dei potenziali motori e
sensitivi è assai ridotta. È possibile distinguere in particolare:
• CMT2A, ascrivibile a mutazioni nel gene della mitofusina 2

(MFN2), una GTPasi che interviene nella fusione dei
mitocondri;
• CMT2B, il cui fenotipo è un’acropatia ulceromutilante;
• CMT2C, che può interessare le corde vocali e il diaframma;
• CMT2D, con un’amiotro a prevalente a livello dei muscoli
della mano.
Tipo CMTX
Questa forma, legata al cromosoma X, è perlopiù dominante. Il
gene in causa codi ca la connessina 32 (gap junction protein).
Nei ragazzi la malattia insorge più precocemente e con
maggiore gravità. Le velocità di conduzione motoria presentano
valori intermedi.
Tipo CMT4
Questo tipo raggruppa diverse neuropatie ereditarie autosomiche
recessive e gravi a esordio precoce, che possono essere
demielinizzanti oppure assonali, talvolta con un aspetto di
ipomielinizzazione. Tali neuropatie si riscontrano più spesso nelle
popolazioni in cui la consanguineità è elevata (tunisini, gitani). In
queste forme si ritrova un’eterogeneità genetica. Finora è stata
descritta una decina di sottotipi. Alcuni di essi possono interessare
le corde vocali o il diaframma, oppure comportare una scoliosi
precoce.
Neuropatie sensitive e autonomiche ereditarie
Le neuropatie sensitive e autonomiche ereditarie (NSAE) associano
una lesione di bre sensitive e vegetative, senza lesione motoria.
NSAE tipo I
Il fenotipo di questa neuropatia, la cui trasmissione è autosomica
dominante, corrisponde alla malattia descritta da Thévenard con il
termine di acropatia ulceromutilante. È caratterizzata da una
sindrome neuropatica distale a evoluzione progressiva. Le lesioni
inizialmente sono a carico delle piccole bre mielinizzate e delle
bre amieliniche. Il gene in causa codi ca la serina
palmitoiltransferasi (SPTLC1, 9q22-3).
La malattia esordisce nell’adolescente o nel giovane adulto. La
sindrome tro ca inizia agli arti inferiori con male perforante
plantare, indolente, associato a disturbi vaso- e sudomotori e, più o
meno precocemente, ad artropatie neurogene del piede. La
sindrome neurologica è caratterizzata da un’ipoestesia
termodolori ca con localizzazione distale, mentre è meno costante
il de cit della sensibilità discriminativa. L’are essia achillea è
frequente ma incostante. La lesione degli arti superiori, sempre più
tardiva, è anch’essa incostante.
Altri tipi di NSAE

Hanno in comune un’eredità autosomica recessiva, un esordio
precoce, spesso connatale, disturbi sensitivi predominanti a carico
delle sensibilità termica e dolori ca, la presenza di disturbi
neurotro ci e una componente disautonomica spesso marcata.
• La NSAE di tipo II (malattia di Morvan), che colpisce gli arti

superiori e inferiori, è legata a una mutazione del gene HSN 2.
• La NSAE di tipo III (disautonomia familiare di Riley-Day) si
osserva essenzialmente negli ebrei ashkenaziti. I disturbi
disautonomici sono particolarmente marcati. È generalmente
presente una mutazione del gene IkBKAP (IkB Kinase-Associated
Protein).
• La NSAE di tipo IV (insensibilità congenita al dolore con anidrosi)
è associata a un ritardo mentale con tendenza alle
automutilazioni. È dovuta a una mutazione del gene NTRKI
(Neurotrophic Tyrosine Kinase Receptor type I).
Neuropatie motorie ereditarie

Le neuropatie motorie ereditarie (NME) sono neuropatie assonali,
lunghezza-dipendenti, che danno luogo a un de cit motorio distale
isolato. In base alle caratteristiche cliniche e genetiche queste NME
sono state classi cate in sette tipi diversi. La trasmissione può
essere autosomica dominante o recessiva. Alcune varietà sono
particolari poiché predomina l’interessamento degli arti superiori o
della laringe.
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Capitolo 10
Patologie midollari
Il midollo nel canale rachideo
All’interno del canale rachideo il midollo spinale è contenuto in un

tubo formato dalla dura madre che si estende dal bordo del forame
occipitale no a livello della seconda vertebra sacrale (Fig. 10.1).
La dura madre spinale, contrariamente a quella cefalica, non
aderisce allo scheletro; esiste infatti uno spazio epidurale,
contenente tessuto adiposo e vene, nel quale si possono sviluppare
lesioni espansive.
Figura 10.1 Schema di una sezione sagittale mediana del midollo spinale e del
rachide.
In ragione dello sviluppo disuguale del midollo spinale e dei

suoi involucri, esso occupa solo una parte del canale rachideo e del
sacco durale: l’estremità inferiore del midollo (cono terminale) non
oltrepassa infatti il bordo inferiore della vertebra L1; al di sotto di
questo livello, il sacco durale contiene le radici della cauda equina
e il lum terminale. Da entrambi i lati il midollo spinale è
ancorato al sacco durale mediante le radici spinali e le digitazioni
del legamento denticolato. Le relazioni tra il midollo spinale, le
radici e le vertebre sono rappresentate nella Figura 10.2.
Figura 10.2 Vista laterale del midollo in una sezione sagittale della colonna vertebrale
(Da: Lazorthes et al., 1973).
Compressioni non traumatiche del midollo
Il midollo spinale, racchiuso in questo canale non estensibile, è

molto sensibile ai processi patologici che ne riducono i diametri. Le
compressioni midollari lente, combinando i meccanismi dell’azione
meccanica diretta e dell’ischemia, determinano alterazioni
dapprima funzionali e successivamente strutturali che
gradualmente divengono sempre meno reversibili. Ne risulta una
sindrome midollare progressivamente ingravescente.
In alcuni casi la lenta evoluzione può dare luogo, in un
momento qualsiasi, anche abbastanza precoce, a un aggravamento
improvviso che realizza una sezione midollare più o meno
completa: questa modalità evolutiva corrisponde a un infarto
midollare correlato alla compressione di un’arteria a erente.
Pertanto, la diagnosi e il trattamento delle compressioni midollari
costituiscono vere e proprie urgenze a cui si deve dare una rapida
soluzione prima della comparsa di lesioni midollari irreversibili.
Sindrome clinica da compressione midollare

La diagnosi di una compressione midollare è relativamente facile
nelle forme che associano schematicamente tre sindromi: lesionale,
sottolesionale ed eventualmente rachidea.
Sindrome lesionale
Si manifesta con il coinvolgimento di una o più radici e/o della
sostanza grigia al livello della compressione. Il suo valore
localizzatorio è notevole. È caratterizzata da dolori radicolari uni- o
bilaterali accentuati dagli sforzi. Il dolore radicolare costituisce il
principale e, frequentemente, unico sintomo della sindrome
lesionale. Spesso un’indagine più accurata può tuttavia rivelare la
presenza di una semeiologia oggettiva, sotto forma di ipoestesia a
fascia, di paralisi con amiotro a a distribuzione radicolare e,
soprattutto, di abolizione o inversione del ri esso tendineo
corrispondente.
Sindrome sottolesionale
È caratterizzata dall’interruzione funzionale dei fasci midollari
discendenti o ascendenti.
Alterazioni motorie
Secondo il livello di compressione, questi disturbi determinano
l’instaurarsi di una paraparesi o tetraparesi spastica, spesso
asimmetrica. In un primo momento la deambulazione può essere
disturbata solo in maniera intermittente da un’a aticabilità che
sopravviene dopo un certo lasso di tempo, costringendo il soggetto
a fermarsi brevemente: questa condizione di claudicatio
intermittente midollare non è dolorosa. L’esame obiettivo evidenzia
il de cit motorio, l’ipertono spastico, l’esagerazione dei ri essi
tendinei (vivaci, di usi e policinetici) con clono achilleo e rotuleo e
la liberazione dei ri essi di difesa spinali: il segno di Babinski, la
essione dorsale del piede e la reazione di triplice retrazione.
Queste risposte nocicettive si osservano in accompagnamento alla
progressiva estensione della zona re essogena, che nisce per
risalire no al limite topogra co inferiore della compressione.
Segni sensitivi
Al di sotto del livello lesionale possono essere avvertiti dolori,
prevalentemente a carattere costrittivo, e/o parestesie di diverso
tipo, conseguenza della lesione dei cordoni posteriori o delle vie
spinotalamiche. Il de cit sensitivo nel territorio sottolesionale
interessa dapprima la sensibilità termodolori ca. È quindi
essenziale precisarne il limite superiore.
Disturbi s nterici
Sono inizialmente modesti e si limitano a esitazione minzionale,
pollachiuria e minzione imperiosa.
Sindrome rachidea
Una rigidità segmentaria della colonna vertebrale, un dolore
provocato dalla pressione sulle apo si spinose o sui muscoli
paravertebrali costituiscono la sindrome rachidea, che è più
frequente nelle lesioni proprie della colonna ma può presentarsi
anche nei tumori iuxta- o intramidollari.
Varianti semeiologiche
In una fase precoce la semeiologia può richiamare quella di una
sindrome sottolesionale (paraparesi ingravescente) o lesionale
(nevralgia radicolare). Inoltre, la sede della compressione in
rapporto al midollo, tanto trasversalmente quanto in altezza, può
condizionare la presentazione neurologica.
“Trasversalmente”
Compressioni anteriori
Le compressioni anteriori si manifestano dapprima con disturbi

motori: la compressione diretta delle corna anteriori del midollo o
delle radici motorie provoca una paralisi distrettuale con
amiotro a. Al di sotto della lesione può comparire precocemente
una sindrome piramidale, mentre i disturbi sensitivi sono più
tardivi.
Compressioni posteriori
Interessano in misura predominante i cordoni posteriori del

midollo spinale, causando precocemente alterazioni della
sensibilità profonda e inducendo dapprima una sindrome atassica e
in seguito una sindrome atasso-spastica.
Compressioni laterali del midollo
Poiché la lesione prevale in una metà del midollo, nelle

compressioni laterali del midollo si può veri care un abbozzo della
sindrome di Brown-Séquard.
“Longitudinalmente”
Compressioni del midollo cervicale alto (C1-C4)
Comportano una tetraplegia spastica. Tra le manifestazioni lesionali

occorre ricordare la compressione del nervo frenico (singhiozzo,
paralisi di un emidiaframma) e del nervo accessorio (paralisi dello
sternocleidomastoideo e del trapezio). Talvolta si osserva una
sindrome “sopralesionale” conseguente a un’espansione
endocranica del tumore o a una so erenza della radice discendente
del trigemino.
Una compressione del midollo cervicale alto può anche
rivelarsi sotto forma di una sindrome sospesa, sfasata rispetto al
livello della compressione, con disturbi sensitivo-motori localizzati
a livello delle mani sotto forma di parestesie, intorpidimento,
astereognosia, amiotro a.
Compressioni del midollo cervicale basso
Si manifestano con una paraplegia e una sindrome radicolare degli

arti superiori.
Compressioni del midollo dorsale
Sono le più frequenti; danno dolori toracoaddominali a cintura e

paraplegia; l’abolizione di un ri esso addominale cutaneo può
avere valore localizzatorio.
Compressioni del midollo lombosacrale
Data la diminuzione di altezza dei segmenti midollari e il percorso

verticale delle radici spinali intorno alla porzione terminale del
midollo, le compressioni del midollo lombosacrale interessano
diversi segmenti midollari e più radici (Fig. 10.1). Inoltre, la
sintomatologia radicolare, via via che ci si porta all’estremità
inferiore del midollo spinale, rischia di mascherare la
sintomatologia propriamente spinale. I disturbi genitali e s nterici
sono una presenza costante e precoce.
• La compressione del midollo lombare può essere sospettata in

presenza di una paralisi accida del quadricipite con are essia
rotulea associata a iperre essia achillea e segno di Babinski
bilaterale.
• Le compressioni del midollo sacrale (cono terminale) si
esprimono con paralisi accida e are essica degli arti
inferiori, con gravi disturbi s nterici; il quadro è molto simile
a quello delle compressioni della cauda equina.
Compressione della cauda equina
Nella forma conclamata, la sindrome della cauda equina

comprende:
• paralisi degli arti inferiori di tipo periferico, ossia accida, con

amiotro a;
• abolizione del ri esso anale e dei ri essi achillei (e talvolta dei
rotulei);
• disturbi sensitivi, quali dolori irradiati dalla regione lombare
verso le natiche, gli arti inferiori e il perineo; de cit sensitivo
oggettivo nella regione perineale (anestesia a sella) e agli
organi genitali esterni con estensione variabile alla faccia
posteriore delle cosce e alle gambe;
• disturbi genitali e urinari, costanti e spesso precoci: de cit
erettile, perdita dello stimolo a urinare, incontinenza o
ritenzione con iscuria paradossa.
La semeiologia è tanto più ricca quanto più la compressione è

alta:
• le compressioni basse (delle ultime radici sacrali che

costituiscono il plesso pudendo) si esprimono esclusivamente
con dolori, anestesia a sella e disturbi s nterici;
• le compressioni intermedie ( no a livello di L4) aggiungono ai
disturbi precedenti un interessamento dello sciatico. Il ri esso
achilleo può mancare;
• le compressioni alte raggiungono il territorio del plesso
lombare (nervo femorale e nervo otturatorio). Il ri esso
rotuleo è diminuito o abolito.
Molto spesso le sindromi della cauda equina hanno esordio

unilaterale; i dolori sono simili a quelli di una sciatalgia ma vi si
aggiungono, più o meno precocemente, disturbi s nterici, segni
lesionali pluriradicolari e anestesia a sella.
Esami complementari
La risonanza magnetica nucleare (RMN) è l’esame di prima scelta
quando si sospetta una compressione midollare. Essa permette di
visualizzare le vertebre, i dischi e il contenuto del canale rachideo.
L’esame deve comprendere sequenze in T1 e T2. Le immagini in T1
danno una buona visione anatomica del midollo circondato dal
liquor, che è ipointenso. In T2 il midollo appare ipointenso rispetto
al liquor. Le lesioni intrarachidee sono perlopiù iperintense in T2.
La somministrazione endovenosa di un mezzo di contrasto
paramagnetico (gadolinio) aumenta spesso l’intensità del segnale
lesionale in T1.
Eziologia e trattamento
Le cause delle compressioni midollari sono molteplici e possono
essere classi cate in due gruppi: extradurali e intradurali
(Fig. 10.3).
Figura 10.3 Schematizzazione dei diversi tipi di compressione midollare. 1)
Neurinoma lateromidollare; 2) meningioma retromidollare; 3) tumore intramidollare; 4)
malattia di Pott con ascesso colliquato verso il canale rachidiano; 5) tumore epidurale; 6)
tumore a clessidra.
Nel primo predominano le metastasi vertebrali; nel secondo,

invece, la causa più frequente è rappresentata dai tumori benigni
extramidollari, neurinomi e meningiomi, la cui prognosi è
eccellente se l’intervento non è troppo tardivo. In assenza di un
trattamento e cace si ha un’evoluzione verso un quadro di sezione
midollare con paraplegia o tetraplegia accida e anestesia totale
del territorio sottolesionale.
Cause extradurali
Metastasi vertebrali ed epidurali
Questa eziologia è molto frequente: viene osservata infatti nel 5%
circa dei pazienti che muoiono a causa di una neoplasia. Nella
grande maggioranza dei casi le metastasi interessano dapprima la
vertebra per invadere successivamente lo spazio epidurale. La
localizzazione epidurale può originare a partire da una lesione
paravertebrale oppure essere primitiva. La compressione midollare
metastatica complica di regola un’a ezione maligna già
conosciuta, ma può anche accadere che la riveli. Le neoplasie della
mammella, del polmone e della prostata contribuiscono al 50% dei
casi. Seguono per frequenza i tumori del rene, del tubo digerente,
della tiroide e i melanomi.
Nel determinismo della compressione midollare intervengono
in modo variabile un fattore osseo quando esiste uno
schiacciamento vertebrale, l’invasione dello spazio epidurale e la
ripercussione sulle vene di drenaggio del midollo. La localizzazione
della compressione è dorsale nel 70% dei casi, lombare nel 20% e
cervicale nel 10%. In più del 90% dei casi la manifestazione
iniziale è un dolore vertebrale o radicolare, continuo o aggravato
dal decubito. Il dolore resta talora a lungo isolato prima che
compaiano i segni di compressione midollare che possono evolvere
rapidamente. Il trattamento con cortisonici e la radioterapia,
instaurati prima che le lesioni midollari diventino irreversibili,
danno spesso buoni risultati, permettendo di evitare la
laminectomia. In alcuni casi, tuttavia, diviene necessaria una
decompressione chirurgica per via anteriore con resezione di un
corpo vertebrale seguita da stabilizzazione.
La compressione midollare è la complicanza neurologica più
frequente della malattia di Hodgkin. È la conseguenza di colate
linfomatose originate da adenopatie regionali che raggiungono lo
spazio epidurale attraverso i forami di coniugazione, potendo o
meno invadere la vertebra. La comparsa di una sindrome
midollare nei pazienti sottoposti a radioterapia deve anche fare
pensare alla possibilità di una mielopatia postradioterapica.
La compressione midollare è anche la complicanza
neurologica più frequente del mieloma, e non di rado ne è
rivelatrice. Il meccanismo più comune è l’in ltrazione dello spazio
epidurale a partenza da una lesione ossea. Più raramente la
compressione midollare è il risultato dello schiacciamento di una
vertebra.
Cause infettive e parassitarie
La tubercolosi vertebrale viene spesso riscontrata nei pazienti
trapiantati e nei Paesi in via di sviluppo. La diagnostica
strumentale per immagini precisa la natura delle lesioni e i fattori
che intervengono nella compressione midollare: distruzione ossea,
ascesso, cifosi. La diagnosi viene confermata con la biopsia.
Quando esistono segni di so erenza midollare il trattamento deve
associare alla chemioterapia antitubercolare un approccio
chirurgico.
Le spondilodisciti batteriche sono causate prevalentemente da
Staphylococcus aureus, ma spesso altri germi sono responsabili:
Escherichia coli, Pseudomonas, Proteus. Le vie di ingresso sono molto
diverse. Il coinvolgimento vertebrale si estende rapidamente ai
dischi adiacenti e la formazione di ascessi perivertebrali è
frequente. Il quadro è dominato da una rigidità dolorosa del
rachide, mentre segni di compressione midollare compaiono solo in
una minoranza dei casi. Una terapia antibiotica intensiva deve
essere intrapresa solo dopo una precisa diagnosi batteriologica, il
che richiede spesso una biopsia. La presenza di segni di
compressione midollare è un’indicazione a un approccio chirurgico
per via anteriore.
Un’epidurite batterica o un ascesso epidurale si veri ca talora
primitivamente in assenza di spondilodiscite. La RMN consente di
formularne precocemente la diagnosi di fronte a una sindrome
dolorosa rachidea acuta, prima che insorgano lesioni midollari
irreversibili. Le lesioni sono abitualmente localizzate nello spazio
epidurale posteriore e necessitano di una laminectomia.
L’idatidosi vertebrale, costituita da numerose vescicole che
invadono lo spazio epidurale, è una causa di compressione
midollare alla quale bisogna pensare di fronte a un soggetto che
proviene da una zona di endemia (Europa del Sud, Medio Oriente).
Nella schistosomiasi un danno midollare può derivare da un
processo granulomatoso o da lesioni mielitiche, le quali in genere
interessano la parte bassa del midollo, in particolare il cono
terminale e/o le radici della cauda equina. Un breve soggiorno in
una zona di endemia può essere su ciente per contrarre la
malattia, soprattutto in occasione di un bagno in acqua dolce. La
diagnosi si basa sul riscontro delle uova nelle feci (Schistosoma
mansoni) o nelle urine (S. haematobium). La terapia con il
praziquantel può permettere un’evoluzione favorevole.
Compressione da ernia discale
Quasi sempre si tratta di un’ernia discale cervicale. Nella maggior
parte dei casi l’ernia, molto laterale, esercita una compressione
monoradicolare nel canale di coniugazione e si manifesta con una
nevralgia cervicobrachiale. Nondimeno, qualche volta l’ernia
comprime il midollo spinale, o per il proprio volume o perché
progredisce in direzione mediana.
L’espulsione dell’ernia avviene in occasione di un movimento
violento all’indietro per azione diretta di un trauma sul rachide
(tu o, incidente stradale), ma a volte la sintomatologia compare
in modo apparentemente spontaneo.
I casi più tipici associano nevralgia cervicobrachiale e
sindrome di Brown-Séquard (compressione anterolaterale).
La RMN mostra la protrusione discale che disloca il midollo a
livello dello spazio intervertebrale.
Il trattamento è chirurgico e l’approccio all’ernia viene
e ettuato per via anteriore.
Altre cause extradurali
Il sarcoma vertebrale è un tumore raro che si osserva soprattutto nel
bambino. Nell’adulto, una terapia radiante pregressa o la malattia
di Paget sono fattori favorenti.
Il cordoma è un tumore che si sviluppa a partire da residui
della notocorda primitiva. Il sacro e il clivus sono le sedi elettive.
Le localizzazioni vertebrali interessano soprattutto la regione
cervicale.
I tumori vertebrali benigni come l’emangioma vertebrale, la cisti
aneurismatica delle ossa e i tumori gigantocellulari sono rare cause
di compressione midollare.
La malattia di Paget interessa talora il midollo a seguito del
restringimento del canale rachideo, le cui pareti sono ispessite, e di
un’ischemia relativa, secondaria all’ipervascolarizzazione ossea. Il
trattamento con calcitonina può portare alla regressione dei segni
di compressione.
La spondilite anchilosante e soprattutto l’artrite reumatoide nella
sua localizzazione atloassiale si complicano talora con una
compressione midollare.
Un’ematopoiesi ectopica, che complica alcune anemie croniche
(β-talassemia omozigote), può svilupparsi nello spazio epidurale e
provocare compressione midollare. Lo stesso si veri ca per la
lipomatosi epidurale, che è abitualmente indotta da corticosteroidi e
può complicare una malattia di Cushing o un trattamento
corticosteroideo protratto.
Cause intradurali
È opportuno distinguere fra i tumori intramidollari e i tumori
extramidollari, che sono di gran lunga i più frequenti.
Tumori extramidollari
I più frequenti sono i meningiomi e i neurinomi, tumori benigni a
evoluzione molto lenta la cui prognosi è eccellente se l’exeresi è
precoce. Alla RMN queste lesioni appaiono sotto forma di
immagini arrotondate o ovalari, quasi isointense rispetto al
midollo in T1 e in T2, che presentano un aumento del segnale in
T1 dopo somministrazione di gadolinio.
Meningioma
Si tratta di un tumore impiantato sulla dura madre, di forma
globosa, abitualmente ben incapsulato. L’inserzione avviene di
solito in posizione laterale vicino alle digitazioni del legamento
denticolato, ma può anche essere anteriore o, raramente,
posteriore. La localizzazione a livello dorsale è la più frequente,
seguita da quella cervicale. Il meningioma del forame occipitale
può associare segni di lesione intracranica a una compressione del
midollo cervicale alto, le cui prime manifestazioni interessano
spesso gli arti superiori. La localizzazione lombare non si osserva
praticamente mai.
Il meningioma è quattro volte più frequente nella donna che
nell’uomo, a causa dell esistenza di recettori ormonali a livello di
questi tumori.
Neurinoma
Nella maggior parte dei casi il neurinoma (o schwannoma) si
sviluppa nello spazio intradurale a partire da una radice, di solito
sensitiva (Fig. 10.4). Il neurinoma è di regola un tumore singolo.
Neurinomi multipli possono essere osservati nel caso di
neuro bromi.
Figura 10.4 Neurinoma dorsale. Da notare la connessione con una radice dorsale e lo
schiacciamento laterale del midollo spinale.
(Da: Escourolle e Poirier, 1977)
Tumori intramidollari
Fra i tumori intramidollari, i più frequenti sono gli astrocitomi e gli
ependimomi; a volte, nel quadro della malattia di Von Hippel-
Lindau, sono possibili anche gli emangioblastomi. Rare, invece, le
metastasi intramidollari. La sintomatologia di questi tumori
intramidollari si presenta spesso in maniera atipica, data la
generale assenza di una sindrome radicolare ben caratterizzata.
D’altro canto possono dare luogo a una sindrome lesionale sospesa
di tipo siringomielico.
La RMN è indispensabile per la diagnosi e per valutare
l’estensione e la componente cistica di un astrocitoma o di un
emangioblastoma.
Compressioni della cauda equina
Nella maggior parte dei casi, le patologie responsabili della

compressione midollare possono anche produrre una compressione
della cauda equina; alcune di queste, tuttavia, sono implicate con
maggiore frequenza.
Ernia discale lombare

Talune ernie discali molto voluminose si esteriorizzano sulla linea
mediana e comportano un interessamento pluriradicolare.
L’evoluzione è frequentemente acuta o subacuta. In un anziano
so erente di lombalgia possono manifestarsi un improvviso e
violento dolore sciatico, un de cit motorio, un’anestesia a sella e
disturbi s nterici. Dato il punto di partenza laterale dell’ernia, non
è raro osservare un’emisindrome della cauda equina. La
laminectomia va praticata con urgenza perché la compressione
può comportare rapidamente lo stato di irreversibilità delle lesioni
alle radici.
Tumori della cauda equina

Ependimomi o ependimogliomi
Tali tumori, che si sviluppano dal lum terminale, possono

raggiungere in questa regione uno sviluppo considerevole.
L’evoluzione clinica è lentamente progressiva e può durare molti
anni, con episodi di lombalgia o lombosciatalgia, notevole rigidità
della colonna e instaurazione graduale di una sindrome della
cauda equina. Si segnala il curioso reperto di una papilla da stasi
solitamente in relazione con un considerevole aumento della
proteinorrachia.
Neurinoma
È il più frequente dei tumori della cauda equina. Quando si
sviluppa in direzione laterale, vicino al forame di coniugazione,
l’esordio è caratterizzato da una lunga fase di dolori
monoradicolari che rischiano di essere attribuiti erroneamente a
un’ernia discale. Se situato a distanza dal forame, il neurinoma
può raggiungere un volume maggiore prima di determinare un
quadro di so erenza pluriradicolare progressiva.
Cisti epidermoidi intrarachidee
Hanno come sede preferenziale la cauda equina. L’origine non

congenita ma iatrogena di un certo numero di cisti è discussa: è
stato chiamato in causa il possibile ruolo di punture lombari
praticate durante l’infanzia con introduzione di un frammento
dello strato basale dell’epidermide.
Impianto basso del midollo
Fissato al recesso durale a livello di S2, spesso associato a un

lipoma parzialmente intramidollare, rappresenta un’anomalia che
si rivela in genere durante la crescita a causa delle trazioni che
derivano dal rapido allungamento del rachide. Di solito si
associano una spina bi da e, spesso, un lipoma sottocutaneo. Il
quadro neurologico comprende disturbi s nterici e una
compromissione degli arti inferiori: deformazione del piede, de cit
sensitivo-motori, amiotro a. La tendenza attuale è quella di
operare molto precocemente queste anomalie, prima della
comparsa dei segni neurologici.
Cordomi vertebrali
La regione sacrococcigea è una sede prediletta dai cordomi

vertebrali che si sviluppano a partire dai residui della notocorda
primitiva.
Stenosi del canale lombare
Aggravata secondariamente da rimaneggiamenti artrosici, può
manifestarsi più o meno tardivamente nella vita con una sindrome
a tipo claudicatio intermittente sensitivo-motoria della cauda
equina. Una laminectomia su cientemente ampia permette di
ottenere la guarigione di questa sindrome.
Mielopatia cervicale
Eziologia
Le mielopatie cervicali sono la conseguenza di un restringimento
anomalo del canale rachideo, che può essere congenito o acquisito,
in relazione a rimaneggiamenti artrosici e/o a ispessimenti
legamentosi. Le ripercussioni sul midollo non derivano da una
compressione diretta. Il midollo è alterato dapprima
funzionalmente, poi strutturalmente, a causa dei microtraumatismi
che subisce durante i movimenti del collo. Si ammette
generalmente la partecipazione di un disturbo circolatorio al
determinismo delle lesioni.
L’esistenza di un’anomalia della “cerniera” craniospinale
favorisce la comparsa di una so erenza a livello del midollo
cervicale alto.
Quadro clinico
I disturbi compaiono solitamente in un soggetto di oltre 50 anni
che spesso ha so erto in passato di cervicobrachialgie. I disturbi si
concentrano spesso sugli arti superiori in relazione con la sindrome
lesionale sospesa e sono caratterizzati da de cit motorio,
amiotro a più o meno estesa e de cit sensitivo. I ri essi tendinei
corrispondenti al livello lesionale possono essere aboliti o esagerati
a causa della coesistenza di una sindrome piramidale che può in
egual modo giusti care l’inversione di un ri esso. Tuttavia, un
danno del midollo cervicale alto può determinare la sindrome della
“mano go a-astereognosia”. È spesso associato un segno di
Lhermitte.
Agli arti inferiori la sindrome sottolesionale è caratterizzata da
una sindrome piramidale responsabile di paraparesi spastica. I
disturbi s nterici sono incostanti e generalmente poco marcati. Il
de cit sensitivo sottolesionale resta spesso modesto. La RMN
permette di visualizzare il midollo, di valutare le dimensioni del
canale spinale e di obiettivare i rapporti tra il cordone midollare e
le protrusioni discali, osteo tiche e legamentose. Un segnale
iperintenso in T2 in sede intramidollare deve fare temere la
presenza di lesioni midollari irreversibili.
Indicazioni terapeutiche
Il riposo del rachide cervicale, favorito dall’applicazione di una
minerva, può determinare un marcato miglioramento. Se il
risultato è insu ciente e le condizioni neurologiche tendono ad
aggravarsi occorre considerare un’indicazione chirurgica, il cui
scopo è di ristabilire uno spazio su ciente, da entrambi i lati del
midollo, per porlo al riparo dei possibili danni in seguito ai
movimenti del collo. A seconda dei casi questo obiettivo viene
raggiunto sia mediante intervento sui dischi e i corpi vertebrali,
per accesso anteriore, sia mediante una laminectomia che deve
essere estesa in altezza interessando più archi posteriori.
Siringomielia
Il termine “siringomielia” (da syrinx: auto o tubo) indica la

presenza all’interno del midollo spinale di una cavità riempita di
liquido che occupa la sostanza grigia e si estende per più
metameri.
La siringomielia è la conseguenza di una perturbazione
dell’idrodinamica del liquor e va distinta dalle sindromi
siringomieliche sintomatiche di lesioni centromidollari di natura
tumorale, vascolare o traumatica.
Anatomia patologica
La cavità siringomielica occupa la regione centrale del midollo
(Fig. 10.5). Essa raggiunge il suo massimo sviluppo nel segmento
medio del midollo cervicale. Cranialmente, spesso si arresta al
secondo segmento cervicale. Caudalmente si prolunga nel midollo
dorsale e può talora raggiungere il tratto lombare. All’interno della
sostanza grigia la cavità si estende, spesso in maniera asimmetrica,
nel contesto delle corna posteriori e anteriori del midollo,
mantenendosi nelle vicinanze delle vie di conduzione motorie e
sensitive.
Figura 10.5 Cavità siringomielica.
La cavità siringomielica può prolungarsi nel tronco encefalico

(siringobulbia) sotto forma di fessurazioni che possono interessare il
nucleo o le bre del XII, la radice discendente del V, il nucleo
ambiguo e le connessioni dei nuclei vestibolari con il fascicolo
longitudinale mediale.
Quadro clinico
Sindrome sospesa
Dissociazione della sensibilità
La dissociazione siringomielica della sensibilità si caratterizza per

la scomparsa della sensibilità al caldo, al freddo e agli stimoli
dolorosi contrapposta al mantenimento di una normale percezione
del tatto e della posizione dei segmenti corporei. Questo disturbo è
obiettivabile in una zona sospesa che interessa quasi sempre gli
arti superiori, in tutto o in parte, estendendosi frequentemente alle
regioni cervicale e toracica. L’anestesia dissociata, che si evidenzia
a causa dell’assenza di dolore a seguito di un’ustione o un
traumatismo, è spesso rivelatrice. Essa può interessare soltanto un
territorio molto limitato.
La dissociazione siringomielica è generalmente attribuita alla
distruzione delle bre spinotalamiche a livello del loro
incrociamento nella sostanza grigia del midollo. In realtà
l’interessamento spesso è molto asimmetrico e talora unilaterale:
ciò è spiegato in maniera più soddisfacente dalla distruzione dei
neuroni che danno origine alla via spinotalamica nella parte
basale delle corna posteriori del midollo. L’estensione può
eventualmente giungere no alla radice posteriore, determinando
un’anestesia non dissociata in una parte del territorio sospeso. Si
possono osservare dolori folgoranti o permanenti, di tipo
causalgico, nel territorio sede dell’anestesia termodolori ca.
Are essia
Ha sede negli arti superiori ed è un altro segno legato alla

sindrome sospesa. Si spiega con l’interruzione delle vie a erenti
del ri esso monosinaptico. Una dissociazione delle risposte nel
corso della ricerca del ri esso stiloradiale è frequente ed evocativa:
l’assenza delle risposte del bicipite e del supinatore lungo,
integrate al livello C5-C6, contrasta con la persistenza o
l’accentuazione della risposta in essione delle dita integrata al
livello C8.
Paresi e amiotro a
Conseguono alla distruzione dei neuroni delle corna anteriori con

una distribuzione spesso asimmetrica. Possono colpire i muscoli del
cingolo scapolare, ma è a livello della mano che l’amiotro a
mostra il suo aspetto più caratteristico: l’atro a progressiva dei
piccoli muscoli intrinseci della mano tende a produrre un’atro a di
Aran-Duchenne, associata a deformità conseguenti
all’interessamento disuguale dei muscoli antagonisti e a
un’ipertonia avente le caratteristiche di una vera e propria
contrattura spasmodica. La patologia si manifesta coinvolgendo
innanzitutto i essori delle dita e producendo una mano ad
artiglio, alla quale è talora associata un’iperestensione del polso:
“mano del predicatore”.
La posizione, all’interno del corno anteriore, dei neuroni che
forniscono l’innervazione dei muscoli assili rende conto
dell’interessamento precoce e grave della muscolatura
paravertebrale. Ne risultano deformazioni del torace e una
cifoscoliosi della parte superiore del dorso, segno assai precoce e
particolarmente evidente nelle siringomielie che esordiscono
nell’infanzia o nell’adolescenza.
Disturbi tro ci della siringomielia
I disturbi tro ci realizzano una sindrome neurotro ca sospesa. La

pelle può essere atro ca, ipercheratosica o, all’opposto,
edematosa, con un aspetto succulento o ipertro co della mano
(chiromegalia). Paterecci indolenti o, più raramente, ulcere
perforanti del palmo della mano o del gomito possono avere un
ruolo rivelatore. Si possono anche osservare fratture spontanee e
artropatie del gomito (ipertro che) o della spalla.
Siringobulbia
Le fessurazioni che si sviluppano all’interno del bulbo hanno
espressione variabile.
Nistagmo
È uno dei segni più frequenti, generalmente di tipo rotatorio.

Lesione del trigemino
Si evidenzia con un’anestesia, eventualmente dissociata. È

importante sottolineare che un’anestesia del volto con queste
caratteristiche, che può dipendere da una lesione della radice
discendente nei primi segmenti cervicali, non è un segno certo di
lesione bulbare. La semeiologia trigeminale può comprendere
dolori urenti, persistenti o, eccezionalmente, folgoranti.
Paralisi velo-palato-faringo-laringee
Corrispondono alla lesione del nucleo ambiguo o delle bre che da

esso originano. Si manifestano con una paralisi dell’emivelo,
dell’emifaringe (segno della tendina) o di una corda vocale. La
siringobulbia è una delle possibili cause di una paralisi dei muscoli
dilatatori della laringe.
Emiatro a linguale
È riconducibile a una lesione del nucleo o delle bre del XII.
Sindrome sottolesionale
Questa sindrome manifesta le ripercussioni della cavità
siringomielica sulla sostanza bianca del midollo spinale.
Generalmente è moderata e solo di rado assume l’aspetto di una
grave paraplegia spastica.
Diagnostica per immagini della siringomielia

La RMN è l’esame di prima scelta per lo studio delle cavità
siringomieliche (Fig. 10.6). Le scansioni sagittali precisano
l’estensione in altezza della cavità, spesso imprevedibile in base
alla clinica. Le scansioni assiali studiano le modalità di estensione
all’interno della sostanza grigia nei diversi livelli.
Figura 10.6 Cavità siringomielica. RMN pesata in T2. Discesa delle tonsille
cerebellari che impegnano la cisterna magna in associazione a una siringomielia cervicale.
La RMN può provare l’esistenza di forme atipiche: forme

puramente motorie che determinano amiotro a are essica di un
arto, forme dolorose che si manifestano con nevralgia
cervicobrachiale multiradicolare, forme spastiche evolventi come
una paraplegia spastica. Allo stesso tempo, la RMN evidenzia le
anomalie associate: anomalia di Chiari, malformazioni della
cerniera atlo-occipitale, talvolta idrocefalo. Essa permette inoltre
di riconoscere le sindromi siringomieliche dovute a un tumore
intramidollare.
Patogenesi
Generalmente è ammessa la teoria che la siringomielia sia la
conseguenza di una perturbazione della circolazione liquorale, la
cui causa ha solitamente sede al livello del forame occipitale.
Una malformazione di Chiari di tipo 1 (Cap. 21) viene
riscontrata in due terzi-tre quarti dei casi di siringomielia. In
assenza di malformazione di Chiari, gli studi morfometrici nelle
siringomielie idiopatiche hanno evidenziato dimensioni
insolitamente ridotte della fossa posteriore, che possono essere
responsabili di anomalie nella circolazione del liquor: il termine
malformazione di Chiari zero è stato quindi proposto per descrivere
questa situazione.
A causa dei disturbi circolatori esistenti a livello della cisterna
magna, gli sbalzi di pressione che si veri cano negli spazi
subaracnoidei perimidollari potrebbero non essere ammortizzati
normalmente. Di conseguenza, il liquor penetrerebbe all’interno
del midollo in ltrandovisi a partire dagli spazi perivascolari di
Wirchow-Robin e la siringomielia si svilupperebbe dal basso verso
l’alto.
Questo meccanismo idrodinamico può rendere conto anche
delle cavità siringomieliche ascendenti che possono complicare un
blocco intrarachideo del liquor nel corso di una meningite o di un
trauma rachidiano.
Trattamento
La terapia medica è puramente sintomatica. Il trattamento
chirurgico deve essere prospettato tenendo in gran conto il
carattere più o meno evolutivo della siringomielia. L’esistenza di
una malformazione di Chiari o di un’anomalia della cisterna
magna può indirizzare a un intervento volto a ripristinare la
normale circolazione del liquor a tale livello: laminectomia
cervicale, apertura del forame occipitale e della parte inferiore
della fossa cerebellare. Una semplice incisione verticale del
midollo spinale tra i cordoni posteriori è stata utilizzata con
successo in alcune forme rapidamente evolutive di siringomielia.
Una derivazione ventricolare è indicata allorché vi sia idrocefalo.
In alcuni casi particolari si può prospettare una derivazione
siringo-peritoneale.
Degenerazione combinata del midollo spinale
Carenza di vitamina B12
La degenerazione combinata subacuta del midollo è l’aspetto

neurologico più frequente associato alla carenza di vitamina B12.
Le lesioni presentano la loro massima espressione nelle regioni
dorsale superiore e cervicale inferiore. La lesione dei cordoni
posteriori è costante, a volte quasi esclusiva, ma generalmente si
tratta di una lesione combinata dei cordoni posteriori e laterali. La
lesione istologica è un rigon amento della guaina mielinica che
contorna uno spazio chiaro in cui risulta particolarmente di cile
riconoscere l’assone. La molteplicità di queste lesioni elementari di
tipo vacuolare rispecchia l’aspetto spongioso delle lesioni
midollari.
I segni neurologici, che si instaurano in modo insidioso o
subacuto, sono dominati da una sindrome cordonale posteriore alla
quale si associa una sindrome piramidale. Le parestesie sono
predominanti, talora associate al segno di Lhermitte. I disturbi
oggettivi della sensibilità interessano in maniera prevalente la
sensibilità vibratoria e il senso di posizione. È abituale la presenza di
una componente atassica, aggravata dalla chiusura degli occhi.
L’are essia tendinea, che può limitarsi agli achillei o estendersi
in ugual maniera ai rotulei, è un segno incostante ma frequente
che indica la partecipazione delle bre periferiche al processo
patologico.
La sindrome piramidale si manifesta con un de cit motorio
degli arti inferiori, un segno di Babinski e la liberazione dei ri essi
di difesa. Per contro, la lesione delle a erenze dei ri essi
monosinaptici ne limita la componente spastica.
La forma pseudotabetica atassica si distingue per l’assenza di
qualsiasi elemento piramidale. Occorre riconoscere quelle forme
che restano a lungo puramente parestesiche. Sembra molto rara la
forma piramidale pura.
Generalmente il liquor si presenta normale. La RMN permette
di escludere una compressione midollare e mostra le lesioni con
aspetto di ipersegnale in T2. Sui piani assiali, l’ipersegnale
interessa l’area dei cordoni posteriori e la parte adiacente dei
cordoni laterali. Sui piani sagittali questo può essere limitato a
qualche segmento midollare o essere molto esteso. Si può inoltre
osservare una forma periferica che realizza un quadro di
polineuropatia a predominanza sensitiva. È frequente un
rallentamento delle velocità di conduzione nervosa.
I disturbi della vista possono essere legati a una neuropatia
ottica o a emorragie retiniche correlate a un’anemia grave.
Sono frequenti disturbi psichici, molto spesso modesti
(alterazione del carattere, dell’umore, rallentamento intellettivo),
che tuttavia talora possono anche consistere in uno stato
confusionale o in un disturbo psicotico di tipo paranoide.
L’associazione di un’anemia ipercromica macrocitica e di una
megaloblastosi suggerisce l’esistenza di una carenza di vitamina B12.
La sindrome ematologica, somigliante a quella legata a carenza di
acido folico, non è tuttavia speci ca e può mancare nei soggetti
che hanno ricevuto un trattamento con vitamina B12 su ciente per
eliminare i segni ematologici ma non per prevenire complicanze
neurologiche.
Il dosaggio sierico di vitamina B12 praticato prima dell’inizio del
trattamento è il mezzo più sicuro per confermarne la carenza.
L’aumento dell’eliminazione urinaria dell’acido metilmalonico ne
costituisce una prova indiretta. Lo studio dell’assorbimento
intestinale della vitamina B12 marcata, prima somministrata da
sola e poi in associazione al fattore intrinseco, permette di
determinare l’esistenza di un de cit di assorbimento e se questo
de cit sia in rapporto o no con l’assenza del fattore intrinseco.1
Le carenze di apporto sono rare e possono osservarsi in
soggetti che abbiano praticato per lunghi periodi un regime
dietetico vegetariano. La carenza risulta quasi sempre da un
assorbimento difettoso: la più comune è l’anemia perniciosa, ma
vanno anche menzionati gli esiti di gastrectomia, le lesioni
dell’intestino tenue, la steatorrea e l’infestazione da botriocefalo.
Esposizione al protossido di azoto
È una causa di neuropatie e mieloneuropatie che implicano un

disturbo del metabolismo della vitamina B12. La sindrome
neurologica può comparire nel decorso postoperatorio di un
intervento che abbia comportato un’anestesia con protossido di
azoto (“anestesia parestetica”), che in generale non fa altro che
slatentizzare una carenza preesistente, subclinica, di vitamina B12.
La mieloneuropatia può anche svilupparsi dopo l’uso ripetuto di
protossido di azoto per motivi voluttuari. Il protossido di azoto è
un agente ossidante che inattiva la metilcobalamina, cofattore
della metionina-sintasi: ne consegue un de cit della produzione di
metionina a partire dall’omocisteina (si veda Fig. 21.1). In
generale, l’alterazione di questa tappa metabolica è probabilmente
il meccanismo biochimico responsabile delle diverse manifestazioni
neurologiche della carenza di vitamina B12. La metionina è in
e etti metabolizzata in S-adenosil-metionina, necessaria per la
metilazione dei fosfolipidi della guaina mielinica.
Trattamento
Si basa sulla somministrazione parenterale di vitamina B12. È

generalmente accettata la somministrazione, ntanto che i segni
neurologici sono presenti, di dosi assai superiori a quelle necessarie
per correggere le alterazioni carenziali ematologiche. Vengono
solitamente somministrati 1.000 γ di vitamina B12 al giorno per più
settimane, poi ogni settimana per un mese, poi una dose di
mantenimento di 1.000 γ al mese. Allorché la carenza di vitamina
B12 sia causata da un’anomalia persistente, il trattamento di
mantenimento deve essere protratto a tempo inde nito. Il suo
arresto conduce ineluttabilmente a una ricaduta dopo esaurimento
delle riserve vitaminiche, cosa che richiede a volte diversi anni.
Tali ricadute possono mostrare una prevalenza dei segni di
interessamento neurologico e dare luogo alla costituzione di lesioni
midollari irreversibili.
Carenza di rame
Può essere responsabile di una degenerazione subacuta combinata
del midollo simile a quella provocata dalla carenza di vitamina
B12. È possibile riscontrare una neuropatia ottica associata. Le
anomalie biologiche correlate alla riduzione della cupremia
comprendono un basso tasso di ceruloplasmina, secondario alla
carenza di rame, pancitopenia e talvolta un elevato tasso di zinco
nel siero. Le cause sono da ricercarsi in una sindrome da
malassorbimento, una nutrizione parenterale prolungata o la
somministrazione di chelanti del rame, alle quali si aggiungono la
chirurgia gastroduodenale e, in particolare, la chirurgia bariatrica.
Può essere inoltre implicato un apporto eccessivo di zinco, che
entra in competizione con l’assorbimento del rame, sia che tale
elemento venga somministrato intenzionalmente per il
trattamento di una degenerazione epatolenticolare sia che venga
assunto involontariamente con determinati dentifrici. Una
supplementazione di rame permette di rallentare il deterioramento
neurologico e, talora, di ottenere un miglioramento.
Mielopatie paraneoplastiche
Una mielopatia può essere osservata nel contesto di una sindrome

neurologica paraneoplastica multifocale. Le mielopatie
paraneoplastiche isolate sono rare. Analogamente alle altre
sindromi paraneoplastiche, possono precedere la diagnosi del
tumore, con una presentazione subacuta o insidiosa. Alla RMN si
caratterizzano per un segnale iperintenso in T2 esteso in altezza. Il
liquor è spesso in ammatorio. In genere si rileva la presenza di un
anticorpo onconeurale, reperto che indirizza la ricerca della
neoplasia sottostante.
Mielopatie acute trasverse non traumatiche
La comparsa rapida di una paraparesi o di una tetraparesi

associata a un de cit sensitivo bilaterale con livello superiore ben
de nito e disturbi s nterici de nisce clinicamente le mielopatie
acute trasverse (MAT). Queste possono essere totali o parziali.
Nelle MAT parziali, molto più frequenti, la lesione midollare è
asimmetrica, a volte unilaterale, e il de cit sensitivo può essere
predominante. Una presentazione particolare è costituita dalle
lesioni limitate al cono, la cui espressione è dominata dai disturbi
s nterici.
La RMN midollare, che deve essere e ettuata d’urgenza,
permette di non misconoscere una mielopatia acuta di origine
compressiva che può essere causata da un’ernia discale acuta, da
un ematoma intrarachideo o dalla localizzazione epidurale di un
processo infettivo, in ammatorio o tumorale.
Mielopatie acute trasverse di origine vascolare
Infarti arteriosi
L’arteria spinale anteriore origina a livello del forame occipitale
dall’unione dei due rami discendenti spinali anteriori originati
dalle arterie vertebrali (Fig. 10.7). L’arteria spinale anteriore
decorre quindi nella scissura mediana anteriore del midollo no
alla porzione inferiore del cono. Essa è alimentata solamente da 4-
8 arterie radicolomidollari anteriori, che arrivano al midollo sia
dal lato destro sia dal lato sinistro con ripartizione ineguale. Nella
regione toracolombare il midollo è vascolarizzato da un’arteria
radicolomidollare dominante, l’arteria di Adamkiewicz, che
abitualmente segue una radice anteriore tra D9 e D11, più spesso
la radice D10 di sinistra. L’arteria di Adamkiewicz di regola
assicura da sola la vascolarizzazione del midollo lombosacrale.
Figura 10.7 Vascolarizzazione dei diversi segmenti del midollo spinale
(Da: Lazorthes et al., 1973).
Le due arterie spinali posteriori possono originare sia

direttamente dalle arterie vertebrali sia dalle arterie cerebellari
posteroinferiori e decorrono da entrambi i lati rispetto alla linea
mediana sulla porzione posterolaterale del midollo. Esse ricevono
da 10 a 20 arterie radicolomidollari, distribuite abbastanza
regolarmente su tutta l’altezza del midollo. A livello del cono,
l’arteria spinale anteriore e le arterie spinali posteriori formano
un’ansa anastomotica che riceve arterie radicolari sacrali, le quali
talora possono assicurare un certo grado di supplenza.
Il territorio arterioso centrale (Fig. 10.8), il più esteso, è
vascolarizzato dalle arterie solco-commessurali che originano dalla
faccia posteriore dell’arteria spinale anteriore. Le arterie solco-
commessurali, in numero di circa 200, possono avere una
distribuzione unilaterale o nascere da un tronco comune e quindi
distribuirsi ai due lati del midollo. Questo territorio centrale
comprende la quasi totalità della sostanza grigia del midollo, a
eccezione della testa delle corna posteriori, e la parte adiacente dei
cordoni anterolaterali e posteriori. Questa è la sede più frequente di
infarti midollari.
Figura 10.8 Distribuzione delle arterie all’interno del midollo spinale. 1) Tronco
dell’arteria spinale anteriore; 2) tronco dell’arteria centrale (solco-commessurale); 3) arteria
commessurale; 4) arterie della radice anteriore; 5) tronco dell’arteria spinale posteriore; 6)
arterie della radice posteriore.
(Da: Corbin, 1973)
Il territorio arterioso periferico, irrorato a partire dalla rete

arteriosa piale che ricopre totalmente la super cie del midollo,
comprende la parte super ciale dei cordoni anterolaterali, i
cordoni posteriori a eccezione della parte più profonda, e la testa
delle corna posteriori. È alimentato da rami dell’arteria spinale
anteriore e delle arterie spinali posteriori. Questo territorio riceve
anche a erenze radicolopiali.
Infarti del territorio dell’arteria spinale anteriore
Sono i più frequenti. Il midollo dorsolombare e il midollo cervicale
rappresentano le regioni più facilmente interessate.
Questi infarti, di regola bilaterali, interessano la regione
centrale del midollo (sostanza grigia e porzione adiacente dei
cordoni anterolaterali). L’esordio è spesso segnalato dalla
comparsa di dolori rachidei o radicolari acuti che precedono
l’insorgenza del de cit neurologico. Il de cit mostra un rapido
aggravamento, con la presentazione, entro poche ore, di una
paraplegia o di una tetraplegia inizialmente accida, associata a
disturbi s nterici (ritenzione) e sensitivi. Questi ultimi hanno un
aspetto dissociato con la presenza, a livello sottolesionale, di
anestesia termica e dolori ca, mentre le altre modalità sensitive
permangono normali. Nondimeno un infarto nel territorio spinale
anteriore può indurre una discreta alterazione del senso di
posizione e della pallestesia, in quanto l’arteria spinale anteriore
vascolarizza la parte profonda dei cordoni posteriori. Gli infarti del
territorio dell’arteria di Adamkiewicz interessano più
frequentemente il midollo lombosacrale per tutta la sua estensione
(Fig. 10.9). Il midollo sacrale può tuttavia essere risparmiato se è
presente, al di sotto dell’arteria di Adamkiewicz, un’arteria
radicolo midollare supplementare (arteria del cono). Al contrario,
è possibile osservare infarti isolati del cono midollare come
risultato di un’occlusione di un’arteria del cono o di
un’ipoperfusione nel territorio più distale dell’arteria di
Adamkiewicz se la vascolarizzazione del midollo dorsolombare
dipende esclusivamente da essa.
Figura 10.9 RMN, scansione sagittale, pesata in T2.
Gli infarti della regione cervicale determinano una tetraplegia.

La sindrome lesionale contribuisce al de cit motorio degli arti
superiori. In caso di interessamento cervicale alto la prognosi
quoad vitam può essere aggravata in ragione dei disturbi
respiratori. La mortalità intraospedaliera è del 20%. Le sequele
motorie e s nteriche sono frequenti. L’anestesia termodolori ca
sottolesionale è di regola permanente. Frequente la comparsa di
dolori, che possono diventare il principale disturbo presentato dai
pazienti. Gli infarti parziali del territorio centrale dell’arteria spinale
anteriore sono rari. Può trattarsi sia di infarti unilaterali
determinanti una sindrome di Brown-Séquard sia di infarti limitati
alla sostanza grigia delle corna anteriori, che danno luogo a
disturbi puramente motori.
Infarti del territorio dell’arteria spinale posteriore e del
territorio arterioso periferico
Questi infarti sono rari: ciò si spiega con il fatto che le a erenze a
questo sistema dalle arterie radicolomidollari sono numerose e
distribuite con una discreta regolarità. Essi possono essere uni- o
bilaterali. L’interessamento dei cordoni posteriori si manifesta con
parestesie e disturbi della sensibilità propriocettiva che
determinano un’atassia nel territorio sottolesionale. Le variazioni
della linea di con ne tra i territori arteriosi anteriore e posteriore
rendono conto della possibilità che i segni clinici siano correlati
all’interessamento associato del fascio piramidale o delle vie
spinotalamiche. Di conseguenza, un infarto unilaterale nel
territorio periferico può portare allo sviluppo di una sindrome di
Brown-Séquard parziale o completa.
RMN midollare: esame di prima scelta
In fase acuta l’infarto è molto spesso visibile come un segnale
iperintenso in T2. Le sezioni sagittali precisano il livello e
l’estensione in altezza della lesione. Le sezioni assiali permettono
invece di riconoscere il territorio arterioso colpito: nel caso si tratti
del territorio dell’arteria spinale anteriore si osserverà
un’iperintensità di segnale centrale in T2 in sede midollare,
talvolta con il tipico aspetto a “occhi di gufo”, che esprime la
lesione predominante della sostanza grigia; quando invece la
lesione riguarda il territorio spinale posteriore, l’iperintensità di
segnale interesserà i cordoni posteriori e la porzione adiacente dei
cordoni laterali. Le arterie segmentarie destinate alle radici e al
midollo assicurano anche la vascolarizzazione delle vertebre, da
cui la possibile associazione di un infarto midollare con uno
vertebrale.
Al di là dei rari casi in cui l’infarto midollare complica una
malattia in ammatoria o infettiva, il liquor è generalmente
normale o evidenzia solo un moderato aumento della
proteinorrachia e talora una discreta pleiocitosi.
Gli esami non invasivi permettono di esplorare la maggior
parte degli assi arteriosi che contribuiscono a vascolarizzare il
midollo, evitando l’esecuzione di un’angiogra a convenzionale.
L’angiogra a midollare selettiva è indicata solo nel caso in cui vi
siano ragioni per sospettare la presenza di una malformazione
vascolare a livello del midollo spinale.
Eziologia
Le cause di infarto midollare sono in parte le medesime alla base
degli infarti cerebrali. Una notevole di erenza, peraltro, è
rappresentata dal ruolo importante rivestito dalle cause iatrogene
e, in particolare, chirurgiche.
Chirurgia
La chirurgia aortica occupa il primo posto tra le cause chirurgiche.

Questo rischio è presente nella chirurgia della coartazione aortica e
degli aneurismi aortici. Due sono i fattori che intervengono nella
comparsa di queste complicanze neurologiche:
• l’ipoperfusione correlata al clampaggio aortico;

• il sacri cio di arterie segmentarie importanti ai ni della
vascolarizzazione midollare.
Il trattamento endovascolare degli aneurismi aortici mediante

posizionamento di endoprotesi non elimina il rischio di
complicanze ischemiche midollari, in particolare allorché sia
necessaria l’esclusione di un esteso segmento dell’aorta toracica.
Infarti midollari possono anche avvenire dopo manovre
chirurgiche che comportino il sacri cio di arterie intercostali o
lombari che contribuiscono a vascolarizzare il midollo:
pneumonectomia, simpaticectomia, esofagectomia e alcuni
interventi ortopedici estesi a carico del rachide.
Altre cause iatrogene
Vanno citate le angiogra e diagnostiche e terapeutiche e i casi

insorti dopo embolizzazione di un’arteria bronchiale o renale da
cui può originare un’arteria che contribuisce alla vascolarizzazione
del midollo. Esiste inoltre un rischio non trascurabile di infarto
midollare secondario a iniezione epidurale transforaminale di
cortisonici a livello cervicale o lombare per il trattamento del
dolore radicolare. Seppure in rari casi, un infarto midollare può
essere osservato anche nel contesto di un’anestesia spinale o di
un’anestesia peridurale.
Ateroma aortico
Rappresenta la causa più frequente di infarti spontanei del midollo

dorsolombare. Le lesioni ateromasiche responsabili degli accidenti
ischemici midollari non sono situate nella rete arteriosa
perimidollare, ma a livello dell’aorta o dei tronchi arteriosi che da
essa originano e che a loro volta sono l’origine delle arterie
radicolomidollari. L’esame dell’aorta può essere e ettuato con
imaging non invasivo (ecogra a, TAC o RMN), eventualmente
completato da un’ecogra a transesofagea. L’imaging può
evidenziare placche di ateroma, un aneurisma aortico o una
trombosi occlusiva.
In aggiunta al meccanismo occlusivo, l’ateroma può anche
provocare infarti midollari a seguito del distacco di emboli
arteriosi. In questi casi l’occlusione può colpire le arterie peri- e
intramidollari. Questo avviene in particolare per le embolie da
colesterolo. Tale diagnosi può essere sospettata quando esistono
importanti lesioni ateromatose dell’aorta e qualora la biopsia
muscolare mostri la presenza, all’interno del lume delle arterie di
piccolo calibro, di cristalli di colesterolo. La presentazione è talora
quella di una mielopatia progressiva. Un trattamento
anticoagulante può favorire la formazione di questo tipo di emboli.
Dissecazioni aortiche
Sono complicate da paraplegia in una percentuale di casi

compresa tra il 2 e il 5,4%. Talora la paraplegia è la
manifestazione rivelatrice della dissecazione, la quale non deve
essere misconosciuta, in particolare in quei casi (rari) in cui la
dissecazione avviene in assenza di dolore. Il meccanismo
patogenetico è l’esclusione, da parte dell’ematoma intraparietale,
delle arterie segmentarie che vascolarizzano il midollo, oppure
un’ipoperfusione nel territorio a valle della dissecazione dell’aorta
ascendente, senza interferenza con le arterie segmentarie. Si
possono assimilare a questi casi le paraplegie che intervengono
dopo una rottura traumatica dell’aorta.
Occlusioni delle arterie vertebrali
Rappresentano la causa più comune di infarto del midollo

cervicale. Può trattarsi di un’occlusione ateromatosa o di una
dissecazione dell’arteria vertebrale, che può essere mono- o
bilaterale. Nel caso di dissecazione monolaterale l’infarto midollare
può essere situato dal lato della dissecazione oppure può essere
bilaterale.
Cardiopatie emboligene
Sono raramente causa di infarto midollare, probabilmente perché

le arterie da cui originano le arterie radicolomidollari nascono
praticamente ad angolo retto dai grossi tronchi arteriosi.
Embolie brocartilaginee
Legate alla migrazione di materiale discale nei vasi perimidollari,

si osservano a qualsiasi età, compresa l’infanzia, e sono più
frequenti nelle donne. Spesso si può risalire a un fattore
traumatico, che però può essere di minima entità. L’infarto
interessa generalmente il tratto cervicale, ma può localizzarsi
anche nel midollo dorsolombare.
Vasculiti
Diverse vasculiti che interessano alcune arterie di medio o piccolo

calibro possono essere responsabili di accidenti ischemici midollari:
si lide meningovascolare, vasculite tubercolare, micotica,
bilharziosi, panarterite nodosa, angioite zosteriana.
Infarti venosi
Gli infarti venosi del midollo spinale sono rari. Le trombosi venose
responsabili possono localizzarsi nelle vene intra- e perimidollari o
nelle vene epidurali. Gli infarti venosi hanno spesso un carattere
emorragico e un esordio acuto; la loro estensione in altezza e
larghezza è maggiore di quella che si osserva abitualmente negli
infarti di origine arteriosa. Vi sono tuttavia alcuni casi di infarti
venosi non emorragici la cui evoluzione può essere più progressiva
e il cui aspetto alla RMN può evocare una lesione tumorale. Gli
accidenti da decompressione sono causa più spesso di infarti
midollari che non di infarti cerebrali. Il meccanismo che li
determina è la formazione di bolle dai gas disciolti nelle vene
midollari, in particolare quelle epidurali. Alcuni casi di infarto
venoso sono stati osservati in seguito a terapia sclerosante delle
varici esofagee e sarebbero riconducibili a una trombosi retrograda
verso le vene azygos e le vene di drenaggio del midollo.
Ematomi intrarachidei
L’ematoma epidurale spinale, come pure il molto meno frequente
ematoma subdurale spinale, si manifesta con dolori intensi del
rachide a irradiazione radicolare, seguiti da una sindrome da
compressione midollare o della cauda equina. Queste lesioni, per le
quali è indicato il trattamento chirurgico in urgenza, possono
veri carsi dopo un traumatismo spesso di poco conto, dopo una
puntura lombare, oppure spontaneamente, soprattutto in pazienti
con alterazioni della coagulazione o in terapia anticoagulante.
L’ematomielia, de nita come lo sviluppo di una raccolta
ematica all’interno del midollo spinale, può manifestarsi con una
sindrome di sezione trasversa midollare o con un quadro, meno
grave, di lesione centromidollare. L’ematomielia è più
frequentemente di origine traumatica; eccezionalmente è
spontanea. In quest’ultimo caso si impone la ricerca di una
malformazione vascolare del midollo.
Mielopatie acute trasverse in ammatorie (mieliti

acute trasverse)
Sclerosi multipla
La sclerosi multipla è una causa frequente di mielite acuta
trasversa parziale. Alla RMN la lesione è abitualmente di piccole
dimensioni, localizzata nella regione laterale o posteriore del
midollo, nella maggior parte dei casi a livello cervicale. Gli
elementi di rilevanza diagnostica sono la messa in evidenza di
lesioni di demielinizzazione multifocale nella RMN encefalica, la
presenza di bande oligoclonali nel liquor e l’assenza di elementi
clinici e biologici a favore di una malattia sistemica.
Neuromielite ottica acuta di Devic

La neuromielite ottica acuta di Devic (NMOA) è de nita come
l’associazione di una neuropatia ottica acuta uni- o bilaterale a una
mielite acuta trasversa grave in assenza di altre lesioni
neurologiche. Inoltre la mielite può precedere lesioni alla vista.
Questa malattia è esaminata nel Capitolo 11.
Mieliti acute trasverse infettive e parainfettive

Le mieliti acute trasverse infettive sono abitualmente di origine
virale. Il meccanismo scatenante può essere un’aggressione virale
diretta o indiretta a mediazione immunologica.
Le mieliti correlate ad aggressione virale diretta, come quelle
legate al virus dell’herpes simplex, al virus varicella-zoster, al CMV o
al virus HIV pongono l’indicazione a istituire precocemente un
trattamento antivirale speci co. Il quadro è spesso quello di una
mielite necrotizzante ascendente. La ricerca nel liquor del DNA
virale manifesta la presenza dell’agente responsabile all’interno
del sistema nervoso centrale. Altre malattie infettive possono
essere chiamate in causa, quali la si lide, la tubercolosi, la
neuroborelliosi di Lyme e l’infezione da Mycoplasma pneumoniae.
Le mieliti acute parainfettive, alle quali vanno assimilate le
mieliti postvacciniche, sono più frequenti. Possono essere
considerate come l’espressione midollare esclusiva
dell’encefalomielite acuta disseminata (Acute Disseminated
Encephalomyelitis, ADEM), approfondita nel Capitolo 11. Alla RMN
la lesione midollare, spesso estesa, può essere mono- o multifocale.
La diagnosi di erenziale con un primo attacco di sclerosi multipla
può essere di cile nei casi che si osservano in età adulta. A favore
di una diagnosi di ADEM si possono considerare i seguenti
elementi, peraltro incostanti: relazione cronologica stretta con un
episodio infettivo ben de nito o una vaccinazione, presenza di
febbre, presenza di segni clinici o di laboratorio di interessamento
meningeo. Una pleiocitosi superiore a 30 cellule/mm3 e l’assenza
di bande oligoclonali hanno un buon valore di orientamento
diagnostico. È generalmente accettato che questi casi possano
giovarsi di un trattamento a base di metilprednisolone.
Malattie sistemiche che possono causare una mielite acuta

trasversa
Lupus eritematoso sistemico
Una mielite acuta trasversa viene osservata nell’1-2% dei casi di
lupus eritematoso sistemico (LES): in circa il 40% dei casi essa ne è
la manifestazione iniziale, 9 volte su 10 si tratta di donne e l’età
media dei soggetti è di 31 anni. La mielite è associata a una
neurite ottica in circa la metà dei casi. Nella RMN la lesione
midollare è più spesso in sede mediodorsale, in molti casi è estesa e
situata nell’area centromidollare. Il liquor può essere normale o
mostrare una pleiocitosi e/o un innalzamento della
proteinorrachia; la presenza di bande oligoclonali è possibile ma
rara. La natura delle lesioni midollari resta discussa. È probabile
un meccanismo ischemico correlato a lesioni vasculitiche. Un
trattamento con boli di metilprednisolone ev seguiti da
ciclofosfamide ev sembra avere più e cacia rispetto al solo
metilprednisolone ev.
Sindrome di Sjögren
Le manifestazioni neurologiche della sindrome di Sjögren primitiva
interessano soprattutto il sistema nervoso periferico. Le lesioni del
sistema nervoso centrale, osservate nel 6-20% dei casi, possono
interessare il midollo. Le mielopatie della sindrome di Sjögren, a
volte rivelatrici della malattia, possono avere evoluzione acuta o
cronica, oppure remittente-recidivante, simulando la sclerosi
multipla. Vi si associa spesso una lesione del nervo ottico che
determina una sindrome da neuromielite ottica. Nelle forme acute,
la lesione midollare è generalmente grave, sotto forma di mielite
acuta trasversa. La RMN midollare mostra una lesione che è
frequentemente cervicodorsale, estesa in altezza per più corpi
vertebrali, con predominanza centromidollare nelle sezioni assiali.
Il liquor è in ammatorio con pleiocitosi spesso superiore alle
30 cellule/mm3 e con proteinorrachia talvolta superiore a 1 g/L,
ma generalmente senza un pro lo oligoclonale. Se la mielite è la
manifestazione di esordio, va considerato il problema di diagnosi
di erenziale con una sclerosi multipla a esordio midollare. Occorre
pertanto ricercare sistematicamente la presenza dei criteri clinici
(sindrome secca), laboratoristici (anticorpi anti-SSA e SSB) e
istologici (biopsia delle ghiandole salivari accessorie) della
sindrome di Sjögren. La distinzione è importante per la prognosi e
il trattamento. A breve termine, la probabilità di una remissione
spontanea o grazie al solo trattamento con cortisonici è minore nel
caso di una mielite acuta legata alla sindrome di Sjögren che in
quello di una mielite acuta come primo evento clinico di una
sclerosi multipla. La potenziale gravità della malattia, insieme al
fatto che le lesioni del sistema nervoso centrale della sindrome di
Sjögren sembrano essere legate a fatti vasculitici, giusti ca un
trattamento più aggressivo, come ad esempio l’associazione
clorambucile-prednisone, o il ricorso a plasmaferesi. Nel lungo
termine, la diagnosi di mielite correlata alla sindrome di Sjögren
ovviamente esclude l’inizio della terapia immunomodulante
impiegata nella sclerosi multipla.
Altre malattie sistemiche
Le localizzazioni midollari della neurosarcoidosi possono portare
allo sviluppo di una mielite a evoluzione subacuta. Una
meningoencefalite è la complicanza neurologica più frequente
della malattia di Behçet. Sono inoltre possibili lesioni midollari, a
volte isolate e rivelatrici. Le lesioni sono probabilmente la
conseguenza di una vasculite che colpisce prevalentemente le vene
di piccolo calibro.
Le vasculiti sistemiche (panarterite nodosa) possono essere
responsabili, in casi eccezionali, di lesioni midollari. La
presentazione è quella di un infarto midollare se la vasculite
interessa le arterie di grande e medio calibro, oppure di una
mielite se la lesione interessa i piccoli vasi.
Ischemia midollare cronica
Semeiologia
L’espressione clinica dell’ischemia midollare cronica può prendere
la forma di claudicatio intermittente midollare o di
mieloradicolopatia progressiva.
Claudicatio intermittente midollare
Compare durante l’esercizio sico e scompare al termine di questo.

Si osserva in malattie di origine assai varia che interferiscono con
la vascolarizzazione del midollo, come le malformazioni
arterovenose o le compressioni midollari. È probabile che compaia
allorché la perfusione midollare, che è già al limite in condizioni
basali, diviene insu ciente in corso di esercizio a causa di un furto
intravascolare o dell’aumento del fabbisogno metabolico del
midollo.
Mieloradicolopatia progressiva
Si manifesta con dolori di tipo radicolare e disturbi della marcia. In

assenza di trattamento si ha un’evoluzione in aggravamento che
può avvenire in maniera del tutto subdola o a gradini, avendo
come stadio evolutivo terminale una paraplegia spastica o accida
associata a disturbi sensitivi e s nterici. A questo stadio le lesioni
midollari sono spesso irreversibili.
Cause
Coartazione dell’aorta
L’ischemia midollare può essere il risultato della diminuzione della

pressione di perfusione a valle della stenosi o di un furto in
relazione al fatto che le arterie spinali contribuiscono alla
rivascolarizzazione dell’aorta a valle della stenosi.
Malformazioni arterovenose del midollo
Quelle di più frequente riscontro comprendono le malformazioni

arterovenose intramidollari e, soprattutto, le stole arterovenose
extramidollari a drenaggio venoso midollare ( stole durali). I
meccanismi responsabili dell’ischemia midollare possono essere un
furto ematico o un’ipertensione venosa. L’ipertensione venosa, la
cui comparsa può essere favorita da una trombosi della vena di
drenaggio “arterializzata”, è responsabile di un edema visibile in
T2 alla RMN sotto forma di iperintensità di segnale
centromidollare, a volte estesa. La RMN permette di individuare i
vasi anormalmente dilatati, ma l’angiogra a midollare selettiva
resta l’esame indispensabile per la scelta del trattamento
(embolizzazione o chirurgia), che dà spesso risultati eccellenti.
Mielopatia postradioterapica
Una radioterapia praticata per il trattamento di una neoplasia

maligna (malattia di Hodgkin, carcinoma cervicotoracico)
comporta il rischio di lesioni midollari. Il quadro può essere quello
di una mielopatia frusta, spesso ridotta al segno di Lhermitte, che
regredisce in qualche mese; il periodo di latenza in questi casi è
generalmente molto breve, dell’ordine di 2 o 3 mesi. Per contro,
esistono forme croniche e gravi, nelle quali la fase di latenza è
molto lunga, di circa 1 o 2 anni. Il quadro è quello di una sindrome
midollare che si aggrava progressivamente; di solito i disturbi iniziano
agli arti inferiori sotto forma di disesesie e successivamente hanno
un’evoluzione ascendente no a raggiungere un livello variabile in
relazione alla regione irradiata. L’interessamento midollare è
spesso asimmetrico, delineando una forma più o meno netta di
sindrome di Brown-Séquard. La RMN mostra un segnale ipointenso
in T1 e iperintenso in T2 e, talvolta, permette di osservare un
rigon amento midollare che precede l’instaurarsi di un quadro di
atro a. Per quanto concerne la regione irradiata, le vertebre
hanno un aspetto anormalmente iperintenso in T1.
Il processo si può stabilizzare con la somministrazione di una
terapia a base di corticosteroidi e/o anticoagulanti, ma molto
spesso prosegue inesorabilmente no a una sindrome di sezione
spinale trasversa più o meno completa. Le lesioni associano focolai
di necrosi della sostanza bianca e alterazioni delle arterie
intramidollari.
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1Nel sospetto di un malassorbimeno di vitamina B12 può essere utile il dosaggio degli
anticorpi anti-cellule parietali gastriche per identi care una gastrite atro ca (N.d.C.).
Capitolo 11
Sclerosi multipla
La sclerosi multipla (SM) è una malattia del sistema nervoso

centrale in cui si associano una componente autoimmune
in ammatoria e una componente neurodegenerativa. L’entità
rispettiva di queste due componenti determina le peculiarità
evolutive della patologia, in cui si associano con modalità variabili
delle esacerbazioni più o meno remittenti e un peggioramento
progressivo della disabilità. Le relazioni tra le due componenti
sono oggetto di dibattito; tuttavia, in base a quanto generalmente
riconosciuto, il processo in ammatorio autoimmune
rappresenterebbe il fattore primario.
La SM è più frequente nella donna rispetto all’uomo, con un
rapporto F:M pari a 3:2, che appare essere in aumento in
determinate popolazioni. In circa il 70% dei casi la patologia
esordisce fra i 20 e i 40 anni, prima nel 10% dei casi, più tardi nel
20% dei casi e molto raramente prima dei 15 anni o dopo i 50
(Fig. 11.1).
Figura 11.1 Età di esordio della sclerosi multipla in una popolazione di 100.000
abitanti
(Da: Vincken e Bruyn, 1970).
Neuropatologia
Le lesioni più evidenti sono rappresentate da placche che

corrispondono ad aree di demielinizzazione. Le placche, di
dimensioni molto variabili, si localizzano nella sostanza bianca
dell’encefalo e del midollo.1 Nell’encefalo esse dimostrano una
certa predilezione per le regioni periventricolari, ma possono
anche interessare il centro ovale, il corpo calloso, il tronco
encefalico e il cervelletto. Nel midollo spinale si trovano nei
cordoni posteriori o anterolaterali.
La demielinizzazione è limitata al sistema nervoso centrale,
mentre la mielina dei nervi periferici non è intaccata. La frequenza
con cui si sviluppano placche nei nervi ottici non contravviene a
questa regola, in quanto tali strutture hanno una mielinizzazione
di tipo centrale.
Oltre che a livello spaziale, le lesioni risultano disseminate
anche nel tempo, come dimostrato dalla presenza di placche
comparse in periodi di erenti. Nella fase acuta la placca, talora
sviluppatasi concentricamente a una venula, è sede di attività
in ammatoria. La degradazione mielinica ha per conseguenza la
proliferazione della microglia, che ingloba i detriti mielinici.
L’evoluzione successiva può comportare una parziale
rimielinizzazione della placca: si interpreta in tal modo, infatti,
l’aspetto “ombreggiato” di alcune placche (shadow-plaque). Le
placche di più antica data sono caratterizzate dallo sviluppo di una
gliosi astrocitaria e dall’estinzione dell’attività in ammatoria, che
tuttavia può essere ancora visibile ai margini della lesione,
indicando una persistenza di attività. Questi dati relativi
all’evoluzione delle lesioni derivano dall’interpretazione dei reperti
neuropatologici. L’esecuzione di ripetuti esami RMN in uno stesso
paziente permette tuttavia di osservare il processo in vivo.
L’enhancement da gadolinio, che caratterizza le lesioni nuove, è il
principale indice di evolutività. Questa impregnazione
contrastogra ca è transitoria e non è seguita necessariamente da
un’immagine di demielinizzazione persistente.
Gli studi più recenti sottolineano due elementi importanti che
devono essere presi in considerazione rispetto all’evoluzione della
malattia e alla progressione della disabilità:
• l’associazione alla demielinizzazione di “lesioni degenerative”

dei neuroni e degli assoni osservata a uno stadio precoce della
malattia;
• il coinvolgimento della sostanza grigia, in particolare nella
corteccia cerebrale, in cui si rileva la compromissione della
mielina e dei neuroni. Sono state osservate strutture “simil-
follicolari” nella leptomeninge adiacente alle lesioni corticali.
Correlazioni anatomofunzionali
L’insorgenza di nuovi sintomi che de niscono un’esacerbazione
della malattia fa da corollario alla comparsa di nuove lesioni. I
sintomi possono essere contemporanei al processo in ammatorio
iniziale (alterazione della barriera ematoencefalica, edema),
ancora prima che si attui la demielinizzazione.
Diversi fattori possono contribuire al recupero, almeno
parziale, che si osserva dopo l’esacerbazione: regressione del
processo in ammatorio, rimielinizzazione e recupero della
capacità di conduzione da parte degli assoni demielinizzati. In
e etti, dopo un episodio di demielinizzazione, è possibile che un
certo grado di conduzione venga ripristinato grazie all’espressione,
sulla membrana del segmento assonale demielinizzato, di un
numero abnormemente elevato di canali del sodio voltaggio-
dipendenti. La precarietà della conduzione a livello di questi assoni
potrebbe spiegare il contrasto osservato in alcuni pazienti tra la
ricchezza della sintomatologia funzionale (a aticabilità, parestesie,
ecc.) e la scarsità dei segni di danno neurologico permanente.
Analogamente, le manifestazioni transitorie (amaurosi, paresi,
disturbi di coscienza, ecc.) la cui comparsa è favorita dall’ipertermia
potrebbero spiegarsi con la labilità della conduzione nervosa
all’interno dei focolai di demielinizzazione (fenomeno di Utho ).
L’aggravamento della disabilità lungo il decorso della malattia
è estremamente variabile nei singoli individui, rendendo di cile
una valutazione prognostica. L’evoluzione è in uenzata da due
elementi: le esacerbazioni, ciascuna delle quali può determinare un
de cit permanente, ma anche lo sviluppo di lesioni
neurodegenerative, che probabilmente contribuiscono in maniera
preponderante alla fase di aggravamento progressivo (Fig. 11.2).
Figura 11.2 Ruolo rispettivo delle esacerbazioni e dell’aggravamento progressivo
nell’evoluzione della sclerosi multipla
(Da: Confavreux, 2006).
Quadro clinico
Modalità di esordio
Il primo attacco di una sclerosi multipla, nella sua forma classica
esacerbante-remittente, può avere aspetti assai di erenti. Il
sintomo o i sintomi iniziali possono essere compatibili con una
singola lesione focale (“sindrome clinica isolata”) o indicare n da
subito il carattere multifocale della malattia. Essi si instaurano in
modo rapidamente progressivo entro pochi giorni. L’elenco delle
manifestazioni iniziali non può essere esaustivo, poiché esse
possono interessare qualsiasi parte del sistema nervoso centrale. In
particolare rientrano tra queste i disturbi sensitivi che indicano in
genere una compromissione del sistema lemniscale, la riduzione
rapida dell’acuità visiva di un occhio, i disturbi motori di tipo
de citario o atassico, i sintomi riconducibili a una lesione del
tronco encefalico (diplopia, vertigini, de cit di equilibrio) e i
disturbi genitos nterici.
La frequenza delle diverse manifestazioni cliniche è indicata
nella Tabella 11.1.
Tabella 11.1 Frequenza delle manifestazioni cliniche durante la SM
Manifestazioni Manifestazioni presenti in un qualsiasi

iniziali momento in almeno il 50% dei pazienti
A aticabilità 20% 80%
De cit sensitivo 30-50% 90%

(cordonale
posteriore)
Neurite ottica 16% 65%
Disturbi della marcia 18% 50-80%
De cit motorio degli 10% 90%

arti inferiori
Spasticità 10% 90%
Oftalmoplegia 17%
internucleare
Nistagmo 20% 85%
Vertigini 4-14% 5-50%
Atassia degli arti 50%
Disartria 50%
Atro a ottica 77%
Disturbi vescicali 3-10% 80%
Disturbi genitali 50-75%
Alterazioni cognitive 70%
Disturbi sensitivi e motori

Molto frequenti, i disturbi sensitivi e/o motori possono essere
correlati a lesioni del midollo, del tronco encefalico o degli emisferi
cerebrali.
Alterazioni sensitive
L’interessamento della via lemniscale (cordoni posteriori, lemnisco
mediale) si manifesta con sensazioni di intorpidimento, parestesie
con carattere di pizzicore o formicolio, senso di costrizione, di pelle
cartonata. Il segno di Lhermitte, una sensazione di scarica elettrica
che percorre il rachide e gli arti in risposta a una essione della
nuca, evoca l’interessamento del midollo cervicale.
Sensazioni dolorose e parestesie termiche sono indicative di
lesioni delle vie spinotalamiche. Se una placca interessa la zona di
ingresso di una radice si possono osservare dolori e disturbi
sensitivi con una distribuzione radicolare. Analogamente, una
placca localizzata a livello della radice sensitiva del trigemino nel
suo decorso intrassiale può essere responsabile di una nevralgia del
trigemino.
L’abituale scarsità dei segni sensitivi obiettivi contrasta con
questa ricca semeiologia funzionale. Occorre e ettuare un esame
obiettivo accurato per evidenziare la disfunzione lemniscale
attraverso la riduzione della sensibilità vibratoria e del senso di
posizione e la perdita della discriminazione tra due stimoli
ravvicinati. D’altra parte ne consegue che un de cit sensitivo di
maggiore gravità dà luogo a disturbi maggiori: la marcia può
essere francamente atassica, l’arto superiore sfuggire al controllo
con la manifestazione della mano instabile atassica e
astereognosica. Analogamente un’ipoestesia termodolori ca può
manifestare l’interessamento delle vie spinotalamiche, con
possibile integrazione in una sindrome di Brown-Séquard.
Alterazioni motorie
L’interessamento della via piramidale è responsabile di un de cit
motorio, mono- o bilaterale, la cui distribuzione è talora
emiparetica, più spesso paraparetica. Il de cit motorio è associato
a una sindrome piramidale ri essa: segno di Babinski mono- o
bilaterale, abolizione dei ri essi addominali, iperre essia tendinea.
L’associazione della paraparesi a disturbi sensitivi con un
livello superiore e disturbi s nterici indica un’iniziale
localizzazione a livello midollare. I disturbi s nterici possono
essere predominanti se la lesione è a livello del midollo sacrale.
Eccezionalmente la presentazione iniziale può essere una
paraplegia accida indicativa di un interessamento in forma di
mielite trasversa acuta.
L’interessamento del cervelletto o delle vie cerebellari può dar
luogo a disturbi dell’equilibrio e della coordinazione motoria, che
al massimo grado possono determinare la comparsa di un tremore
intenzionale, e a disartria con parola scandita.
L’a aticabilità può essere assimilata ai disturbi motori. Questa
manifestazione, pressoché costante nel corso dell’evoluzione, può
comparire precocemente.
Disturbi correlati all’interessamento del tronco

encefalico
La compromissione delle vie vestibolari si può manifestare con
vertigini, disequilibrio e nistagmo.
L’interessamento delle bre dell’VIII cocleare all’ingresso nel
tronco encefalico può provocare, in via eccezionale, sordità.
Il danno a carico dei nervi oculomotori si manifesta con una
diplopia. L’interessamento del VI è più frequente di quello del III.
In quest’ultimo caso il de cit è spesso dissociato e la presenza di
una midriasi paralitica è eccezionale. L’oftalmoplegia internucleare,
più frequente e duratura della paralisi degli oculomotori, si
manifesta come una paralisi del muscolo retto mediale nei
movimenti di lateralità ma non in quelli di convergenza. Questo
fenomeno corrisponde alla lesione del fascicolo longitudinale
mediale. Spesso coesiste un nistagmo dissociato, che batte verso
l’esterno e solo nell’occhio abdotto. Si può anche osservare una
limitazione dei movimenti di lateralità o di verticalità,
corrispondente all’interessamento delle vie sopranucleari e che si
esprime, nelle forme fruste, con un nistagmo paretico.
Tra gli altri nervi cranici che possono essere colpiti, occorre
ricordare i disturbi sensitivi nel territorio del trigemino. Il percorso
relativamente lungo delle bre del nervo facciale all’interno del
tronco encefalico spiega perché si possono osservare miochimie
facciali, una paralisi facciale di tipo periferico o, più di rado, un
emispasmo facciale.
Si possono anche osservare disturbi della fonazione, della
deglutizione e del respiro, e talora alterazioni della vigilanza quale
ad esempio uno stato di coma, specialmente in occasione di un
episodio di ipertermia.
Neurite ottica retrobulbare

La neurite ottica retrobulbare (NORB) consegue alla presenza di
una placca di demielinizzazione all’interno del nervo ottico. Si
manifesta con l’abbassamento rapido, in qualche ora o qualche
giorno, dell’acuità visiva di un occhio in relazione a uno scotoma
centrale. Molto spesso il soggetto lamenta dolori orbitari
accentuati dai movimenti del globo oculare.
L’evoluzione è solitamente favorevole. Il de cit visivo
regredisce sensibilmente dopo qualche settimana, malgrado la
comparsa, sul fondo dell’occhio, di un pallore permanente della
papilla nel campo temporale. Nondimeno in alcuni casi la regressione
può essere solo parziale, residuando un de cit visivo. Nel corso
degli attacchi successivi la neurite ottica può recidivare dallo stesso
lato o interessare l’altro occhio.
In assenza di episodi conclamati di NORB, l’esame del fondo
dell’occhio in corso di SM può rivelare un pallore della papilla che
testimonia la presenza di una lesione subclinica del nervo ottico.
Un’amaurosi transitoria che compare in occasione di uno stato
febbrile o di un bagno caldo prolungato indica un disturbo
subclinico di questo tipo e non ha il signi cato di un attacco.
La NORB, che spesso costituisce la manifestazione di esordio,
può rimanere a lungo isolata. Tuttavia, all’interno di un gruppo di
soggetti giovani con neurite ottica apparentemente primaria, la
frequenza con cui si giunge a una diagnosi di SM de nita cresce
regolarmente no a comprendere, entro 10-15 anni, i tre quarti di
tutti questi casi.
Nella SM la compromissione del chiasma o delle vie ottiche
retrochiasmatiche è più rara e produce scotomi bilaterali le cui
caratteristiche semeiologiche permettono di localizzare la lesione
responsabile. Va tuttavia sottolineata la rarità della comparsa di
un’emianopsia laterale omonima in questa malattia.
Disturbi cognitivi e dell’umore

In due casi su tre nel corso dell’evoluzione della SM si sviluppa un
certo grado di deterioramento delle funzioni cognitive. I test
neuropsicologici hanno dimostrato che queste alterazioni cognitive
sono talora precoci. Predomina il deterioramento della memoria e
dell’attenzione. Eccezionalmente si osservano forme demenziali
della malattia. I disturbi speci ci delle funzioni simboliche, come
l’afasia, sono molto rari.
Episodi depressivi compaiono frequentemente nel corso
dell’evoluzione. In alcuni pazienti si osserva un disturbo a ettivo
paradosso caratterizzato da un umore euforico e dalla tendenza a
misconoscere la gravità dei disturbi, forse in relazione a un
disturbo cognitivo.
Manifestazioni parossistiche
L’epilessia, in diverse forme, colpirebbe circa il 5% dei malati.
Questa incidenza, più elevata che nella popolazione generale,
sembra indicare che talune placche vicine alla corteccia possano
essere epilettogene.
L’epilessia deve essere distinta dai fenomeni parossistici brevi
che si possono ripetere numerose volte in un determinato lasso di
tempo. Si tratta prevalentemente di accessi di contrattura tonica di
un emicorpo scatenati elettivamente da uno sforzo volontario
(distonia cinesigenica). Talvolta si associa una disartria
parossistica. In linea di massima, l’EEG non è modi cato. Questi
fenomeni sono notevolmente sensibili all’azione della
carbamazepina.
Evoluzione
Per quanto concerne l’evoluzione occorre prendere in

considerazione due elementi: gli attacchi o esacerbazioni e la
progressione della disabilità.
Attacchi o esacerbazioni evolutive (poussées)

Un attacco (poussée, esacerbazione) è caratterizzato dalla rapida
comparsa di sintomi o segni neurologici nuovi o dal rapido
aggravamento di manifestazioni preesistenti. L’attacco raggiunge
il suo massimo in qualche ora o in qualche giorno, dopodiché i
nuovi segni si stabilizzano. Nella maggior parte dei casi l’episodio
è seguito da regressione, che inizia dopo qualche giorno o qualche
settimana. Questa regressione può essere totale oppure
incompleta, lasciando persistere una disabilità residua. L’attacco
così de nito deve essere distinto dagli aggravamenti transitori
dipendenti da un fattore intercorrente quale l’ipertermia o
l’a aticabilità.
La frequenza degli attacchi è variabile. Il rischio di
esacerbazione è maggiore nei primi 5 anni successivi all’esordio
della malattia; un paziente su due ha una ricaduta nei 2 anni che
seguono il primo attacco, e tre su quattro nei primi 5 anni. Gli
attacchi spesso si presentano spontaneamente, ma la loro
comparsa è talora favorita da eventi come un trauma, una
vaccinazione o, soprattutto, un’infezione intercorrente. La
questione circa il ruolo delle vaccinazioni è stata oggetto di
numerose discussioni. Allo stato attuale delle conoscenze:
• il rischio di esacerbazione sembra aumentato nel periodo

seguente un episodio infettivo la cui comparsa avrebbe potuto
essere prevenuta da una vaccinazione;
• alcune vaccinazioni (antitubercolare, in uenza, varicella,
tetano) non sembrano aumentare il rischio di attacchi. Per
quanto riguarda la vaccinazione contro l’epatite B, in via
precauzionale, alcuni tendono a non vaccinare
sistematicamente i pazienti a etti da SM o con antecedenti
familiari di SM;
• è tuttora oggetto di discussione il rischio correlato ad alcune
vaccinazioni come rosolia, poliomielite, vaiolo, tifo, mentre la
vaccinazione contro la febbre gialla appare controindicata.
La gravidanza è caratterizzata da una diminuzione del numero

degli episodi nell’ultimo periodo e dal loro aumento nei primi 3
mesi dopo il parto. Nel complesso, la gravidanza non induce
modi cazioni sulla progressione della malattia.
Progressione della disabilità

La progressione della disabilità viene valutata prevalentemente
mediante la scala EDSS (Expanded Disability Status Scale). Pur
tenendo conto delle notevoli variazioni interindividuali, gli studi
clinici hanno mostrato che un disturbo della deambulazione appare
mediamente dopo 10 anni di evoluzione e che la necessità di un
ausilio unilaterale alla marcia si pone dopo 15-20 anni. La
progressione della disabilità, che è relativamente indipendente
dagli attacchi, è testimone dell’evoluzione insidiosa delle lesioni,
che può comparire in un secondo tempo nelle forme
secondariamente progressive o n da subito nelle forme
primariamente progressive. Alla RMN la progressione è meglio
correlabile all’atro a cerebrale che al carico lesionale valutato in
T2.
Modalità evolutive della malattia (Fig. 11.3)

Forma esacerbante/remittente
È caratterizzata da una regressione totale o quasi dei primi

attacchi. Questi si ripetono, separati da periodi di remissione di
durata variabile durante i quali la malattia non progredisce
a atto.
Figura 11.3 Forme evolutive della SM: classi cazione internazionale di Lublin e
Reingold.
Forme secondariamente progressive
A questa fase esacerbante/remittente segue generalmente una fase

di progressivo aggravamento: si tratta delle forme
secondariamente progressive nel corso delle quali è possibile che si
veri chino ulteriori attacchi. Questa fase di progressione
secondaria si instaura dopo una media di 10 anni dall’esordio.
Forme primarie progressive
Nel 15% circa dei casi la malattia mostra n dall’inizio

un’evoluzione progressiva. Queste forme primarie progressive (con
o senza sovrapposizione di attacchi) hanno alcune particolarità:
tendenza a un’insorgenza più tardiva, pari frequenza in uomini e
donne, quadro clinico che, in ordine decrescente, assume il
carattere di una tetraparesi spastica, di una sindrome cerebellare o
di un’emiparesi, carico lesionale inferiore nelle sequenze RMN T2
che contrasta con la messa in evidenza, attraverso alcune tecniche
di RMN (trasferimento di magnetizzazione), di alterazioni estese
all’interno della sostanza bianca apparentemente normale.
Forme benigne
Sono un sottotipo delle forme esacerbanti/remittenti nelle quali la

disabilità resta minima dopo un lungo periodo, con EDSS ≤3 dopo
15 anni di evoluzione. Tuttavia, tale de nizione basata sull’EDSS
potrebbe sottostimare la disabilità legata alla compromissione
delle funzioni cognitive. Le forme benigne potrebbero
rappresentare no al 30% dei casi. Possono corrispondere a un
lungo periodo di remissione successivo a un ridotto numero di
ricadute che hanno residuato solo minimi disturbi permanenti: la
malattia sembra spenta, ma permane la possibilità di nuove
esacerbazioni molto tardive e talvolta anche gravi. Tuttavia, alcuni
casi di SM si manifestano con molteplici episodi la cui
sintomatologia è benigna e a completa regressione. Tali sono ad
esempio alcune forme sensitive, per lungo tempo compatibili con
un’attività normale.
Forme maligne
Sono caratterizzate da una rapida progressione della malattia che

porta a un grado di disabilità grave nell’arco di alcuni mesi.
Sclerosi multipla acuta (variante tipo Marburg)
È caratterizzata da un’evoluzione rapida, monofasica, con

formazione di lesioni estese della sostanza bianca degli emisferi
cerebrali che talora presentano un aspetto pseudotumorale. La
presentazione neuropatologica è spesso particolare, assumendo
l’aspetto della sclerosi concentrica di Balo: in questa forma talvolta
riconoscibile alla RMN le lesioni della sostanza bianca, spesso
voluminose, hanno la forma di anelli concentrici nei quali si
alternano aree di demielinizzazione e aree con mielina integra.
Decesso
Il decesso raramente è la conseguenza diretta di un’esacerbazione

della malattia. Anche le lesioni del tronco encefalico, la cui
sintomatologia può essere impressionante, sono di solito seguite da
altrettanto impressionanti remissioni. D’altro canto la disabilità
neurologica permanente espone il malato a complicanze, quali
infezioni urinarie, piaghe da decubito e propensione alle infezioni
intercorrenti. Gli studi valutano una riduzione dell’aspettativa di
vita stimabile tra i 7 e i 14 anni.
Diagnosi
Un prerequisito necessario ma non su ciente per la diagnosi

clinica di SM è rappresentato dalla disseminazione delle lesioni
nello spazio e nel tempo. Questo dato è assente in caso di un primo
attacco che sfocia in una sindrome clinicamente isolata.
La diagnosi di sclerosi multipla clinicamente de nita viene
formulata in presenza di un secondo attacco localizzato in un’area
distinta del sistema nervoso centrale. Tuttavia, la disseminazione
nel tempo e nello spazio in alcuni casi può essere identi cata n
da subito mediante imaging.
Diagnostica per immagini

Le lesioni degli emisferi cerebrali possono apparire alla TAC sotto
forma di aree focali ipodense disseminate nelle regioni
periventricolari e/o in vicinanza della corteccia.
La RMN ha una sensibilità di gran lunga superiore a quella
della TAC e ormai si è imposta come esame di prima scelta
(Fig. 11.4).
Figura 11.4 RMN nel corso di un primo attacco di sclerosi multipla. Presenza di
multiple zone iperintense arrotondate, a margini netti, localizzate principalmente a livello
della sostanza bianca periventricolare (a) e degli emisferi cerebellari (b).
I focolai di demielinizzazione sono visibili in T2 e in sequenza

FLAIR, più sensibile per individuare piccole lesioni, sotto forma di
aree di ipersegnale tondeggianti o ovoidali localizzate
prevalentemente nella sostanza bianca periventricolare, nel
pavimento del quarto ventricolo, nei peduncoli cerebellari e nel
ponte.
Le lesioni midollari, più spesso cervicali, normalmente hanno
un’estensione massima in altezza non superiore a due corpi
vertebrali.
Molte di queste lesioni non hanno una manifestazione clinica.
Il loro interesse ai ni diagnostici è appunto quello di
documentarne la disseminazione. In e etti, immagini signi cative
per un interessamento della sostanza bianca emisferica si
osservano nel 60% dei pazienti colpiti da neurite ottica
retrobulbare clinicamente isolata e nel 75% dei pazienti la cui
sintomatologia clinica evoca un danno limitato al tronco
encefalico o al midollo spinale.
In T1, le lesioni all’interno delle quali, oltre alla
demielinizzazione, vi è anche danno assonale appaiono come
ipointensità di segnale, realizzando l’aspetto di un “buco nero”.
Dopo iniezione di gadolinio vengono evidenziate le lesioni
in ammatorie recenti nelle quali si ha la rottura della barriera. La
contemporanea presenza di tali lesioni recenti e di lesioni di
aspetto più remoto, che avebbero anche potuto essere
asintomatiche, è indicativa di disseminazione temporale.
Inoltre, la RMN permette di valutare l’atro a cerebrale
correlata ai disturbi cognitivi e alla disabilità. Le lesioni corticali
possono essere rilevate mediante sequenze DIR (Double Inversion
Recovery). Alcune anomalie della sostanza bianca, che è
apparentemente normale alla RMN convenzionale, possono essere
messe in evidenza mediante imaging con trasferimento di
magnetizzazione.
Potenziali evocati
In presenza di un primo evento clinico isolato, i potenziali evocati
possono comprovare il carattere multifocale del processo
patologico, ma non la disseminazione nel tempo. L’uso
generalizzato della RMN ne ha ridotto l’interesse ai ni diagnostici
della SM a eccezione dei potenziali evocati visivi:
• i potenziali evocati visivi (PEV) evidenziano l’interessamento del

nervo ottico, manifestato da un aumento della latenza e una
diminuzione di ampiezza dell’onda P100. I PEV sono alterati
nell’80% dei casi se c’è un precedente di NORB. In assenza di
tale precedente essi permettono di dimostrare un danno
subclinico del nervo ottico all’incirca nel 60% dei casi di SM;
• i potenziali evocati acustici (PEA) sarebbero alterati solo nel 20%
dei casi in assenza di segni clinici di coinvolgimento del tronco
encefalico;
• i potenziali evocati somestesici (PES) permettono di misurare il
tempo di conduzione centrale: sono allungati nel 60% dei casi
di SM dopo stimolazione del nervo mediano e nel 75% dei casi
dopo stimolazione del nervo tibiale posteriore.
A queste metodiche si aggiunge l’esplorazione della via

piramidale mediante stimolazione magnetica transcranica della
corteccia rolandica.
Liquor
In un terzo dei casi si osserva una pleiocitosi dell’ordine di 5-30
linfociti per mm3, di regola inferiore ai 50 linfociti per mm3. La
proteinorrachia è aumentata all’incirca nel 40% dei casi, ma
raramente supera 0,7 g/L. Una sintesi intratecale di
immunoglobuline con distribuzione oligoclonale, presente nei tre
quarti dei casi, è suggestiva ma non speci ca e può essere anche
osservata, in particolare, nelle seguenti condizioni: panencefalite
sclerosante subacuta, neurosi lide, neuroAIDS, neuroborreliosi,
neuroBehçet, neurolupus, neurosarcoidosi, adrenoleucodistro a.
Neuromielite ottica acuta di Devic (NMO)

La patologia è caratterizzata dall’associazione di una neurite ottica
acuta uni- o bilaterale e di una mielite acuta trasversa estesa
longitudinalmente in assenza di altre lesioni neurologiche. Le
lesioni ottiche e midollari possono comparire nel corso di uno
stesso episodio o a distanza le une dalle altre e l’evoluzione può
essere mono- o, più spesso, multifasica.
L’associazione di una neurite ottica e una mielite può essere
osservata in malattie sistemiche come il lupus eritematoso
sistemico o la sindrome di Sjögren. Tale associazione può anche
essere la manifestazione di un’encefalomielite acuta disseminata la
cui evoluzione è, di norma, monofasica.
La NMO è stata a lungo considerata come una variante della
sclerosi multipla. Tuttavia esistono argomentazioni che
propendono per uno status autonomo della NMO: gravità ed
evoluzione scarsamente regressiva della neurite ottica e della
mielite, assenza di disseminazione delle lesioni negli emisferi
cerebrali, nel tronco encefalico e nel cervelletto, estensione
longitudinale dell’alterazione di segnale RMN nel midollo (≥3
metameri), assenza di bande oligoclonali e presenza di una
pleiocitosi spesso neutro la nel liquor, carattere necrotico delle
lesioni.
La rilevazione di un autoanticorpo speci co IgG che si lega ai
canali dell’acquaporina 4 (AQP4) ha confermato il carattere
autonomo della NMO. L’acquaporina 4 è il principale canale idrico
presente nel sistema nervoso centrale. È espresso in particolare a
livello della membrana dei peduncoli astrocitari a contatto con i
microvasi del sistema nervoso centrale, dell’ependima ventricolare
e dei nodi di Ranvier. Gli anticorpi anti-AQP4 provocano
l’endocitosi dei canali idrici e un’attivazione del complemento, che
a sua volta genera le lesioni della mielina e degli assoni.
La scoperta di tali anticorpi ha portato a integrare nella
diagnosi di NMO alcuni casi con lesioni cerebrali.
La prognosi della NMO è più grave di quella della sclerosi
multipla, in particolare nelle forme multifasiche che portano
rapidamente a de cit visivi e motori importanti. La distinzione fra
sclerosi multipla e NMO è quindi rilevante e, nel secondo caso,
richiede il ricorso a un trattamento più aggressivo che associ
metilprednisolone ev e immunosppressori o plasmaferesi.
Encefalomielite acuta disseminata

Frequente soprattutto nel bambino, l’encefalomielite acuta
disseminata (Acute Disseminated Encephalomyelitis, ADEM) è
caratterizzata dalla comparsa acuta, all’interno del sistema
nervoso centrale, di lesioni in ammatorie multiple predominanti
nella sostanza bianca e che si sviluppano intorno a venule
(“leucoencefalite perivenosa”). È generalmente considerata
l’equivalente, nella patologia umana, dell’encefalomielite allergica
sperimentale provocata nell’animale dall’immunizzazione contro
gli antigeni mielinici.
Nei due terzi dei casi la malattia è secondaria a un episodio
infettivo (encefalite postinfettiva). Malattie infettive molto diverse
possono essere chiamate in causa: malattie esantematiche come
morbillo, varicella o rosolia; virus della parotite, in uenzale, da
herpes, HIV, ecc. Più spesso si tratta di episodi infettivi di origine
indeterminata. L’ADEM può sopraggiungere anche nel decorso di
una vaccinazione, in particolare di quella antirabbica o contro il
morbillo: si tratta tuttavia di un’eventualità rara (un caso su un
milione di vaccinazioni contro il morbillo rispetto a un caso su
mille di morbillo). In un terzo dei casi (il 50% nell’adulto) è
primaria.
Nei casi tipici il quadro clinico è quello di un’encefalite che
associa, in un contesto febbrile, cefalea, disturbi della coscienza e
segni focali molto variabili: emiplegia, emianopsia, atassia
cerebellare, paralisi dei nervi cranici, neurite ottica. Se sono
associati segni di lesione midollare si ottiene un quadro di mielite
acuta trasversa. Questa lesione midollare talvolta è predominante
o addirittura isolata. Può essere osservato anche l’interessamento
del sistema nervoso periferico. La RMN mostra lesioni multifocali.
Il liquor è in ammatorio e presenta una pleiocitosi anche
importante, iperproteinorrachia e, nell’adulto, presenza di bande
oligoclonali nel 50% dei casi.
Spesso però il quadro è meno caratteristico, in particolare
nelle forme primarie dell’adulto nei casi in cui siano assenti febbre,
cefalea, disturbi della coscienza e anomalie del liquor, il quale è
normale in un quarto dei casi. La diagnosi di erenziale nei
confronti di un primo attacco di sclerosi multipla può pertanto
risultare di cile. La precisazione diagnostica è tuttavia
importante, perché l’ADEM è, abitualmente, un’a ezione
monofasica e non ha l’evoluzione esacerbante/remittente tipica
della SM.
La presenza alla RMN di lesioni multifocali sin dall’esordio,
apparentemente della stessa datazione, subcorticali più che
periventricolari, che possono interessare il talamo e il midollo in
maniera estesa, è un elemento a favore della diagnosi di ADEM.
L’evoluzione è normalmente favorevole e risponde alla terapia
infusionale con metilprednisolone a posologia elevata. In caso di
resistenza a questo trattamento si deve prevedere il ricorso a IgG
ev.
Leucoencefalite acuta emorragica di Hurst
La leucoencefalite acuta emorragica di Hurst, in cui le lesioni della

sostanza bianca hanno un carattere francamente emorragico, è
considerata una forma iperacuta particolarmente grave di
encefalomielite acuta disseminata.
Malattie in ammatorie sistemiche

In assenza di marcatori speci ci, la diagnosi della SM implica che
siano state considerate altre malattie in ammatorie che possono
dare luogo a lesioni del sistema nervoso centrale talvolta
disseminate nello spazio e/o nel tempo.
Lupus eritematoso sistemico

Le manifestazioni neurologiche del LES (“neurolupus”) sono
frequenti e correlate a una vasculopatia che interessa in maniera
predominante i piccoli vasi. Possono essere osservati segni
de citari sotto forma di emiplegia, emisindrome sensitiva,
sindrome cerebellare, segni di lesione del tronco encefalico o del
midollo, che possono dare luogo a un quadro di mielite acuta
trasversa associato talvolta a neurite ottica. La presentazione
clinica può comprendere anche crisi generalizzate o focali o
disturbi del movimento, in particolare di tipo coreico. Si possono
osservare un deterioramento cognitivo e/o manifestazioni
psicotiche.
Sono frequenti anomalie nel liquor, anche se di solito
moderate, con una proteinorrachia compresa fra 0,50 e 1 g/L e
una pleiocitosi linfocitaria inferiore a 50 elementi/mm3. La
diagnosi si basa sull’esistenza di altre localizzazioni sistemiche, in
particolare cutanee, articolari o renali, e sulla sindrome biologica.
Sindrome di Sjögren
Nel 15% dei soggetti a etti da una forma progressiva primaria di
SM è stata riscontrata una sindrome di Sjögren. Il quadro dei
disturbi neurologici è spesso quello di una mielite acuta trasversa.
Neurosarcoidosi
Lesioni localizzate nel midollo, nel tronco encefalico o nel nervo
ottico possono essere fuorvianti. Un aumentato livello di enzima di
conversione dell’angiotensina (ACE) nel sangue o nel liquor è un
dato che può orientare la diagnosi. Questa deve tuttavia essere
confermata dall’evidenza, preferibilmente tramite biopsia, di una
localizzazione periferica di lesioni granulomatose costituite da
cellule epitelioidi, elementi linfoplasmocitari e cellule giganti.
NeuroBehçet
La malattia di Behçet è una vasculite che può dare luogo a lesioni
multifocali del sistema nervoso centrale, in particolare del tronco
encefalico o del midollo, e che ha un decorso esacerbante. Il liquor
è in ammatorio. È opportuno ricercare altri segni della malattia:
afte orali o genitali, uveite, manifestazioni articolari, cutanee,
sindrome in ammatoria. L’aplotipo HLA B51 è riscontrato nella
maggioranza dei casi. La malattia ha un’evoluzione spontanea con
esacerbazioni ripetute che aggravano il quadro neurologico. La
prognosi risente favorevolmente della terapia cortisonica a
posologia elevata, associata a immunosoppressori e anticoagulanti
nelle forme con trombosi venosa cerebrale.
CLIPPERS (Chronic Lymphocytic In ammation with

Pontine Perivascular Enhancement Responsive to
Steroids)
Questo acronimo indica una sindrome clinicoradiologica in cui si
associano segni neurologici riferiti al tronco encefalico e anomalie
radiologiche caratteristiche. La RMN rileva lesioni puntiformi o
curvilinee, impregnate dal gadolinio, distribuite nel ponte con
estensione di entità variabile verso il mesencefalo e il midollo. Nei
casi sottoposti a biopsia sono stati evidenziati in ltrati linfocitari
nella sostanza bianca, con una predominanza perivascolare.
L’a ezione è notevolmente sensibile ai cortisonici, ma è altresì
cortico-dipendente.
Epidemiologia ed eziopatogenesi
È generalmente ammesso che le lesioni demielinizzanti della

sclerosi multipla derivino da un processo in ammatorio
immunomediato. L’aggressione immunitaria è diretta contro l’unità
oligodendrocita-mielina-assone, ma il bersaglio immunitario
(proteina basica della mielina o un altro costituente mielinico o
assonale) non è stato ancora individuato con certezza.
La prima fase sarebbe rappresentata dall’attivazione dei
linfociti periferici sotto l’in uenza di un fattore ambientale, virale
o di altra natura. In questo stadio le molecole coinvolte nei
processi di adesione intercellulare (integrine, metalloproteasi della
matrice extracellulare) rivestono un ruolo importante e insorge
precocemente un danno della barriera ematoencefalica. Dopo
essere penetrati nel sistema nervoso centrale, i linfociti attivati
danno il via alla cascata in ammatoria responsabile delle lesioni.
Un ruolo importante è attribuito a uno squilibrio fra le citochine
proin ammatorie (interferone γ, interleuchina 2) prodotte dai
linfociti Th1 e le citochine antin ammatorie (interferone β,
interleuchine 4, 5, 10 e 13) prodotte dai linfociti Th2. In realtà, il
ruolo del sistema immunitario nella SM è complesso. In base a
quanto attualmente riconosciuto, esso potrebbe anche in uenzare
in modo favorevole la neuroprotezione e la riparazione delle
lesioni. Molteplici fattori, genetici e ambientali, intervengono a
livello della cellula bersaglio o dell’immunoregolazione e possono
pertanto scatenare l’aggressione immunologica.
Fattori genetici
Il rischio di sviluppare una SM è aumentato nei familiari di un
paziente a etto da questa malattia: in un parente di primo grado
esso è da 20 a 40 volte più alto rispetto alla popolazione generale.
Le forme familiari non sono peraltro la conseguenza di una
trasmissione mendeliana della malattia, ma ri ettono l’esistenza di
geni, probabilmente multipli, determinanti la suscettibilità: alcuni
di questi sono alleli del gruppo HLA di classe II. In particolare è
stata osservata l’associazione con l’aplotipo HLA-Dw2.
Fattori ambientali
La tendenza al raggruppamento di casi in cluster all’interno di una
stessa regione geogra ca potrebbe indicare l’esposizione a un
agente patogeno comune. Occorre soprattutto insistere sulla
disuguale ripartizione geogra ca della malattia. La SM è rara nelle
regioni tropicali e subtropicali, mentre è frequente nelle regioni
temperate, nelle quali la sua prevalenza varia in funzione della
latitudine. In Europa la SM ha una prevalenza di 12/100.000 nelle
regioni del bacino del Mediterraneo e di 45/100.000 nell’Europa
centrale e nelle regioni scandinave. Nell’interpretare questi dati
bisogna tenere conto dell’interdipendenza dei fattori etnici e
geogra ci.
Numerosi studi sulla migrazione di popolazioni hanno
mostrato che gli immigrati sviluppano un tasso di prevalenza
paragonabile a quello della popolazione indigena. Secondo alcuni
studi la modi cazione del rischio dipenderebbe dall’età alla quale è
avvenuta la migrazione, suggerendo che un ipotetico fattore
ambientale di suscettibilità interverrebbe nei primi anni di vita.
Numerose infezioni contratte nella prima infanzia potrebbero
tuttavia avere un e etto protettivo, mentre l’infezione da virus di
Epstein-Barr sembra costituire un fattore di rischio.
È stato dimostrato che il tasso plasmatico di vitamina D nei
pazienti a etti da SM risulta notevolmente ridotto rispetto ai
soggetti di controllo. Il signi cato di questo dato è oggetto di
dibattito: da un lato è stato proposto che il de cit di vitamina D
possa favorire l’insorgenza e l’evoluzione della SM, dall’altro si
ipotizza che la causa sia legata alla minore esposizione solare dei
soggetti a etti dalla patologia.
Trattamento
Il neurologo attualmente ha a disposizione alcuni farmaci che, in

studi controllati, hanno dimostrato una relativa e cacia valutata
sull’evoluzione e sulla frequenza delle ricadute e sui dati alla RMN.
L’e cacia sull’evoluzione della disabilità non è chiara.
Trattamento delle esacerbazioni

Esiste un generale consenso circa il trattamento delle esacerbazioni
mediante corticosteroidi, sotto forma di metilprednisolone in
infusione ev al dosaggio giornaliero di 1 g per 3-5 giorni. Tuttavia,
è stata posta in discussione la superiorità della somministrazione
per via endovenosa rispetto a quella orale con la stessa posologia.
Gli obiettivi attesi con questo trattamento consistono
nell’accorciamento della durata dell’esacerbazione, nella riduzione
della formazione di nuove lesioni e nella riduzione della disabilità
residua. Nel caso di un’esacerbazione grave che non risponda a
questa terapia può essere prospettato il ricorso alla plasmaferesi.
Trattamenti modi canti il decorso della malattia
Trattamenti immunomodulanti (Tab. 11.2)

Gli interferoni β (IFN-β1b: Betaferon, Extavia; IFN-β1a: Avonex, Rebif)
riducono la migrazione dei linfociti nel sistema nervoso centrale e
diminuiscono la produzione delle citochine proin ammatorie. Essi
riducono del 30% la frequenza degli attacchi e l’evolutività della
malattia valutata mediante RMN. Sembrano inoltre avere un
modesto e etto sulla progressione della disabilità. Il trattamento è
stato inizialmente raccomandato dopo un secondo attacco
veri catosi a distanza di 2-3 anni dal primo. Oggi può essere
previsto già dal primo attacco anche se si tratta di una sindrome
clinicamente isolata qualora la RMN mostri reperti indicativi della
disseminazione spaziale e temporale del processo demielinizzante.
Tuttavia, l’esistenza di forme benigne, che possono rimanere silenti
per molti anni dopo uno o più attacchi iniziali con regressione
completa, implica che la decisione in merito al trattamento
precoce possa essere di cile da prendere. Una perdita in un
secondo momento dell’e cacia del trattamento può essere legata
alla comparsa di anticorpi neutralizzanti anti-IFN-β e determina
l’esigenza di rivalutare la terapia.
Tabella 11.2 Trattamenti immunomodulanti
Il glatiramer acetato (Copaxone) è un copolimero contenente L-

alanina, L-lisina, L-tirosina e acido L-glutammico. Esso diminuisce
la risposta immunitaria nei confronti della proteina basica della
mielina, e probabilmente anche di numerosi altri antigeni. Le
indicazioni e i risultati del farmaco sono comparabili a quelli degli
interferoni β.2
Trattamenti immunosoppressivi
Il metotrexato e l’azatioprina (disponibili ma non registrati in Italia
per la terapia della SM) sono talvolta utilizzati per il trattamento,
in particolare, delle forme primarie progressive. In questi casi si è
talvolta fatto ricorso a trattamenti protratti con metilprednisolone
o immunoglobuline ev.
Il mitoxantrone è indicato nelle forme di malattia
particolarmente aggressive, de nite tali in base all’elevata
frequenza di attacchi con sequele o alla rapida progressione della
disabilità. Il suo utilizzo è messo in discussione a causa della
cardiotossicità della sostanza e del rischio di leucemia.
Il natalizumab è un anticorpo monoclonale che si ssa
sull’integrina α4 e limita l’ingresso dei linfociti attivati nel sistema
nervoso centrale. Gli studi iniziali hanno dimostrato un’e cacia
marcata (riduzione del 60% della frequenza degli attacchi e del
24% della progressione della disabilità). L’osservazione di alcuni
casi di una grave complicanza (leucoencefalopatia multifocale
progressiva) ha tuttavia portato a riservarne l’indicazione alle
forme aggressive della SM.3 Il rischio di leucoencefalopatia
multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy,
PML) è stato quanti cato pari a 1/1.000 nei primi due anni di
trattamento, con la possibilità di aumentare a 1/500 se il
trattamento è prolungato oltre i due anni. L’individuazione nel
siero o nelle urine del DNA del virus JC, responsabile della PML,
non consente la previsione di tale rischio. Tuttavia, gli studi basati
sulla titolazione sierica degli anticorpi anti-JCV mostrano che il
rischio di sviluppare una PML dopo 18 mesi di trattamento è
nell’ordine di 0,33/1.000 nei pazienti sieronegativi e di 2,67/1.000
in quelli sieropositivi. Il sospetto di PML in un paziente trattato
con natalizumab impone l’interruzione del trattamento e
l’esecuzione di un ciclo di plasmaferesi al ne di eliminare
rapidamente la sostanza, peraltro con il rischio che tale intervento
provochi l’insorgenza di una sindrome di ricostituzione
immunitaria. In linea generale, l’interruzione della terapia con
natalizumab è seguita entro qualche mese dalla ripresa
dell’evoluzione della malattia al ritmo antecedente l’inizio della
terapia.
Altri trattamenti modi canti il decorso della malattia sono in
fase di studio: anticorpi monoclonali e trattamenti orali quali
ngolimod e cladribina. Il ngolimod, agonista dei recettori S1P
(s ngosina-1-fosfato), agisce bloccando l’uscita dei linfociti dai
linfonodi.4 La cladribina, un analogo delle purine, ha un e etto
linfotossico. Questi trattamenti sembrano avere un’e cacia
superiore rispetto ai farmaci immunomodulanti in termini di
riduzione del numero di esacerbazioni. Tale vantaggio dovrà essere
rapportato ai rischi correlati alle terapie.
Neuroprotezione
Nonostante l’e cacia dei farmaci immunomodulanti e
immunosoppressori sul processo in ammatorio e sulle
esacerbazioni sia indiscutibile, l’e etto a lungo termine di tali
trattamenti sulla degenerazione neuronale è piuttosto controverso.
Per altro, alcuni studi suggeriscono che il processo in ammatorio,
al di là dei suoi e etti deleteri, potrebbe avere ripercussioni
positive in termini di rimielinizzazione e neuroprotezione, un
ambito quest’ultimo attualmente al centro di molte ricerche
terapeutiche.
Trattamenti sintomatici
La spasticità può essere ridotta con il baclofene o il dantrolene e,
nei casi gravi, con la tossina botulinica. Il trattamento dei disturbi
minzionali deve essere praticato dopo valutazione urodinamica. La
minzione imperiosa, spesso associata a incontinenza, è legata a
iperattività detrusoria e può giovarsi del trattamento con
anticolinergici quali l’ossibutinina, monitorando il residuo
postminzionale. Il baclofene, prescritto per la spasticità, e gli
antidepressivi triciclici, prescritti per il trattamento dei disturbi
dell’umore o dei dolori, possono esercitare un e etto favorevole
anche su questo sintomo. La ritenzione, più rara, può essere la
conseguenza di un’ipoattività del detrusore, ma più spesso è il
risultato di una dissinergia vescicos nteriale in relazione a un
ipertono dello s ntere, che può essere migliorata da un α-
bloccante come l’alfusozina o può rendere necessari
autocateterismi intermittenti. Le manifestazioni parossistiche della
SM, quali crisi ipertoniche o discinetiche, segno di Lhermitte o
nevralgia del trigemino, sono generalmente sensibili alla
carbamazepina. Gli stati depressivi rispondono ai triciclici o agli
inibitori della ricaptazione della serotonina. La sioterapia e la
medicina della disabilità permettono, se non di ridurre i de cit,
almeno di migliorare la qualità della vita.
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1Non è infrequente osservare placche di demielinizzazione alla giunzione tra sostanza

bianca e sostanza grigia (placche juxtacorticali); inoltre particolari modalità di studio
(RMN a elevato campo) permettono meglio di osservare anche placche all’interno della
sostanza grigia (N.d.C.).
2In Italia la prescrizione dei farmaci immunomodulanti per il trattamento della SM deve
essere e ettuata da Centri specializzati e autorizzati dalle Autorità sanitarie, ai quali
compete certi care l’esistenza delle condizioni di prescrivibilità e rimborsabilità della
terapia, conformemente a quanto riportato nelle schede tecniche dei farmaci e in
relazione alle modalità di evoluzione e al grado di disabilità (N.d.C.).
3Il natalizumab è indicato per il trattamento della SM esacerbante/remittente con

evoluzione “grave” dall’esordio o che non abbia risposto a un precedente ciclo di
trattamento con un immunomodulante di prima linea, quali IFN, glatiramer acetato
(N.d.C.).
4Attualmente il ngolimod è registrato in Italia per il trattamento della SM con le

medesime indicazioni del natalizumab: fallimento di una terapia di prima linea o forme
giudicate gravi dall’esordio (N.d.C).
Capitolo 12
Malattie degenerative del motoneurone
Alla base delle malattie analizzate in questo capitolo vi è un

processo degenerativo a carico del motoneurone periferico
(motoneurone del corno anteriore del midollo e dei nuclei motori
dei nervi cranici) e/o del motoneurone centrale (neurone
corticospinale). Nell’adulto, la condizione riscontrata con maggiore
frequenza è la sclerosi laterale amiotro ca, caratterizzata dalla
compromissione dei motoneuroni sia centrale sia periferico. Una
degenerazione limitata al motoneurone periferico è responsabile
delle amiotro e spinali progressive, che generalmente esordiscono
nell’infanzia. Il coinvolgimento del solo motoneurone centrale si
traduce invece in una sindrome puramente piramidale (sclerosi
laterale primaria); un processo degenerativo di questo tipo è
responsabile delle paraparesi spastiche ereditarie.
Sclerosi laterale amiotro ca (malattia di Charcot)
La sclerosi laterale amiotro ca (SLA), o malattia di Charcot, è una

malattia neurodegenerativa che associa l’interessamento del
motoneurone centrale e periferico. La sua prevalenza è dell’ordine
di 2:100.000 e colpisce con maggiore frequenza la popolazione
maschile (rapporto maschi/femmine 1,3-1,6:1). L’età di insorgenza
media si situa nella quinta decade, ma la patologia può comparire
a qualunque età nell’adulto. In oltre l’80% dei casi la SLA si
presenta in forma sporadica.
Neuropatologia
Le lesioni consistono in:
• scomparsa progressiva dei motoneuroni delle corna anteriori del

midollo spinale e del bulbo. La massima concentrazione delle
lesioni si localizza a livello del midollo cervicale. A livello del
tronco encefalico, le lesioni interessano i motoneuroni dei
nervi cranici, risparmiando i nuclei dei nervi oculomotori;
• degenerazione delle vie piramidali, ben visibile a livello delle
piramidi bulbari e dei cordoni laterali del midollo, espressione
della degenerazione interessante gli assoni dei motoneuroni
localizzati nel V strato della corteccia motoria. È frequente il
riscontro anatomico di lesioni delle vie spinocerebellari e dei
cordoni posteriori del midollo che non hanno un’espressione
clinica;
• inclusioni intracitoplasmatiche ubiquitina-positive sono presenti in
una percentuale elevata di casi. Alcune delle proteine che
costituiscono queste inclusioni sono state identi cate: si tratta,
nello speci co, delle proteine TDP-43 (TAR DNA-binding
protein), FUS (Fused In Sarcoma) e SOD1 (Superoxide
Dismutase 1): le prime due sono coinvolte nel metabolismo
dell’RNA e del DNA. Tali inclusioni sono state rinvenute sia
nelle forme sporadiche della malattia sia in quelle familiari.
Quadro clinico
Le presentazioni cliniche della SLA di eriscono in funzione della
localizzazione iniziale del de cit e dell’importanza relativa
dell’interessamento del motoneurone periferico e di quello
centrale.
Interessamento del motoneurone periferico

Si manifesta essenzialmente con la comparsa progressiva di un
de cit motorio e di un’amiotro a associati a fascicolazioni e,
talora, a crampi.
Le fascicolazioni sono molto precoci, spesso riscontrate a
distanza nei territori apparentemente sani. Il loro valore
semeiologico per la diagnosi della SLA dipende dalla loro
associazione al de cit motorio e all’amiotro a. Fascicolazioni
di use, isolate sia clinicamente sia all’esame elettro siologico,
corrispondono alla sindrome crampi-fascicolazioni che non evolve in
SLA.
Interessamento del motoneurone centrale

Si manifesta con la comparsa di una sindrome piramidale che,
associata all’amiotro a, conferisce al quadro clinico un aspetto
peculiare. In e etti, all’interno dei territori colpiti, i ri essi
tendinei non solo sono conservati, ma addirittura vivaci, esagerati,
talora policinetici. Nei casi più tipici, a questa iperre essia si
associa un ipertono spastico. Spesso all’esagerazione dei ri essi a
livello degli arti è associata l’accentuazione del ri esso
masseterino.
La sindrome piramidale della SLA presenta caratteri
particolari: nella metà dei casi non si accompagna a segno di
Babinski e i ri essi cutanei addominali sono frequentemente
conservati.
L’esagerazione dei ri essi palmo-mentoniero e pollico-
mentoniero è un ulteriore dato che dimostra l’interessamento
centrale.
La proporzione in cui sindrome piramidale e sindrome
amiotro ca compaiono in associazione è molto variabile. Ai due
estremi si possono considerare, da un lato, una forma quasi
esclusivamente amiotro ca e, dall’altro, una forma piramidale
pura, a più lenta evoluzione, che spesso esordisce agli arti
inferiori, dando luogo solo in un secondo tempo alla
compromissione degli arti superiori e alla sindrome pseudobulbare
(sclerosi laterale primaria).
Assenza di disturbi sensitivi oggettivi

Possono essere osservati dolori legati a crampi, spesso anche prima
della comparsa dell’amiotro a e dei de cit motori. Per contro non
ci sono disturbi sensitivi oggettivi, elemento che costituisce un
elemento diagnostico essenziale.
Modalità di esordio
L’insorgenza è localizzata, il più delle volte, alla parte distale di un
arto. Facendo seguito alla localizzazione iniziale, la malattia
progredisce insidiosamente estendendosi ad altri distretti sia omo-
sia controlaterali.
Esordio spinale
L’esordio spinale, a carico di un arto, è il più frequente (due terzi
dei casi).
L’interessamento dell’arto superiore inizia abitualmente con
un’ipostenia della mano e un’amiotro a degli interossei, che
determinano via via la comparsa di un aspetto ad artiglio della
mano.
L’interessamento iniziale dei muscoli del cingolo scapolare è
raro. L’interessamento dell’arto inferiore inizia abitualmente nella
loggia anteroesterna con tendenza allo steppage.
Nella forma pseudopolinevritica l’interessamento degli arti
inferiori è bilaterale e si accompagna inizialmente all’abolizione
dei ri essi achillei. Gli elementi distintivi sono l’interessamento
asimmetrico, l’assenza di disturbi sensitivi oggettivi e la presenza
di fascicolazioni.
Esordio bulbare
L’esordio bulbare è osservato in circa un terzo dei casi. Esso
manifesta una lesione dei nuclei motori dei nervi cranici che
risparmia la metà superiore della faccia e la motilità oculare.
La paralisi progressiva della lingua, che è atro ca e sede di
fascicolazioni, del velo palatino, della laringe, della faringe, dei
muscoli periorali e masticatori costituisce la paralisi
labioglossofaringea. Le prime manifestazioni sono costituite da
disturbi dell’articolazione verbale e della fonazione (la parola
diventa disartrica e poi nasale) o, più raramente, della
deglutizione. Talora esiste un certo grado di di coltà respiratoria
dovuta alla paresi dei muscoli dilatatori della glottide o una
paralisi diaframmatica che può comparire precocemente.
Alla sindrome bulbare si associa abitualmente una sindrome
pseudobulbare che manifesta la lesione del motoneurone centrale.
Questa sindrome contribuisce ai disturbi funzionali, in particolare
alla disartria. Può manifestarsi anche con riso e pianto spastico e
iperattività del ri esso masseterino.
Associazione con disturbi cognitivi

Nel 50% dei pazienti a etti da SLA si osservano leggeri disturbi
disesecutivi frontali, e nel 10% circa dei casi la semeiologia è
quella di una demenza frontotemporale. D’altra parte, circa il 15%
dei pazienti colpiti da demenza frontotemporale sviluppa una SLA
e in un numero maggiore di pazienti la demenza frontotemporale
si accompagna a segni meno marcati che suggeriscono la possibile
associazione con una SLA. La presenza nei neuroni in fase di
degenerazione di inclusioni contenenti TDP-43 o la proteina FUS,
nella SLA come in molti altri casi di degenerazione
frontotemporale, testimonia del legame esistente tra tali
condizioni.
L’associazione della SLA con demenza ed eventualmente
sindrome parkinsoniana è stata osservata con una frequenza
elevata in diverse regioni del Paci co, in particolare nell’isola di
Guam. In questa sindrome è stato ritenuto patogeneticamente
importante un fattore esogeno di tipo alimentare (semi di Cycas),
probabilmente associato a un fattore genetico.
Esami complementari
L’esame elettro siologico è uno strumento essenziale per la diagnosi.
Conferma il carattere neurogeno periferico dell’amiotro a
dimostrando la presenza di fascicolazioni, un tracciato
interferenziale “impoverito”, potenziali di grande ampiezza che
esprimono l’inglobamento da parte delle unità motorie sane di
bre muscolari appartenenti alle unità motorie vicine denervate.
Esso permette inoltre di dimostrare la di usione del processo
neurogeno in territori apparentemente sani.
Le velocità di conduzione nervosa motoria e sensitiva sono
normali o leggermente ridotte. La lesione del motoneurone
centrale può essere oggettivata studiando, mediante stimolazione
magnetica transcranica, i potenziali evocati motori.
Il liquor di solito è normale, ma talora si può osservare una
moderata iperproteinorrachia.
Una sovraespressione di Nogo-A, proteina che inibisce la
crescita assonale, è stata messa in evidenza nelle bre muscolari
dei pazienti a etti da SLA.
Evoluzione
Qualunque sia il quadro clinico, la SLA è una malattia a evoluzione
progressiva che conduce alla morte per compromissione bulbare in
un periodo di tempo medio di 3-5 anni (media 2,5). Il 25% dei
pazienti vive tuttavia per più di cinque anni senza che sia possibile
prevedere la velocità dell’evoluzione.
Alla rarefazione neuronale progressiva si contrappone un
processo di reinnervazione che accresce il numero delle bre
muscolari che dipendono dai neuroni rimasti intatti; questo
processo compensatorio permette di comprendere come la malattia
possa apparentemente aggravarsi in maniera improvvisa quando
la perdita neuronale raggiunge una soglia critica.
Nel complesso, sono le forme bulbari che hanno l’evoluzione
più rapida, mentre la forma pseudopolinevritica esibisce quella più
prolungata. Il tasso di sopravvivenza può essere valutato pari al
18,7% a 5 anni e al 7,6% a 10 anni.
Qualsiasi scostamento dalle caratteristiche cliniche,
elettro siologiche o biochimiche descritte deve indurre a ricercare
attivamente una patologia che possa dare luogo a una sindrome
simile a una forma atipica di SLA. La modalità di esordio in uenza
la discussione diagnostica.
• Esordio con interessamento degli arti superiori: neuropatia

motoria multifocale con blocchi di conduzione persistenti,
miosite a corpi inclusi (tanto più che l’EMG può evidenziare
un’attività spontanea in forma di brillazioni), mielopatia
cervicale, siringomielia, radicoloplessopatia postattinica.
Alcune amiotro e monomeliche rimangono limitate a un singolo
arto e si stabilizzano dopo alcuni anni di progressione. Nella
malattia di Hirayama, l’amiotro a “obliqua” si estende dal
bordo cubitale dell’avambraccio ai muscoli interossei e
dell’eminenza ipotenar.
Questa a ezione è dovuta a lesioni dei motoneuroni del
corno anteriore del midollo cervicale che potrebbero derivare da
un’ischemia circoscritta alla parte più centrale del territorio
dell’arteria spinale anteriore (arterie solco-commissurali).
Una compressione del midollo cervicale basso nei
movimenti di essione della nuca potrebbe essere responsabile di
tali fenomeni ischemici.
• Esordio bulbare: miastenia, polimiosite, determinate miopatie.
• Esordio con interessamento dei muscoli della nuca (sindrome
della testa cascante) o respiratori (diaframma): miastenia,
polimiosite, determinate miopatie.
• Esordio con interessamento degli arti inferiori: neuropatie
motorie diabetiche, neuropatie postattiniche secondarie a
irradiazione delle strutture linfatiche e delle regioni adiacenti
del tratto inferiore del midollo, in particolare nei pazienti
trattati per carcinoma testicolare.
• Altre ipotesi diagnostiche che, talvolta, occorre considerare:
intossicazione da piombo o mercurio, malattie infettive (HIV),
sindrome postpoliomielitica, de cit parziale di
esosaminidasi A, neuropatia motoria paraneoplastica
associata in particolare a linfoma o mieloma, determinate
forme motorie di poliradicoloneuropatie croniche
in ammatorie.
Le amiotro e spinali e bulbospinali progressive dell’adulto,

patologie neurodegenerative ereditarie che non sono mai
accompagnate da segni piramidali, devono essere formalmente
distinte dalla SLA.
Eziologia
Forme sporadiche
Nella grande maggioranza dei casi la SLA è una malattia sporadica
la cui eziologia resta sconosciuta. L’intervento di un virus
(enterovirus) o di un fattore tossico ambientale rimane ipotesi non
dimostrata.
Forme familiari
La SLA si manifesta in forma familiare nel 5-10% dei casi.
La modalità di trasmissione è perlopiù autosomica dominante
e il 20% circa di queste forme autosomiche dominanti è legato a
mutazioni del gene della Cu-Zn superossido dismutasi di tipo I
(SOD1).
In alcune regioni del Nord una mutazione del gene della
SOD1, frequente nella popolazione generale, è responsabile, allo
stato omozigote, di una forma autosomica recessiva di SLA.
Una percentuale di casi a etti da forme familiari compresa tra
il 3 e il 4% è riconducibile a mutazioni del gene TARDBP (TAR
DNA-Binding-Protein) codi cante per la proteina TDP-43, mentre il
4-5% è ascrivibile a mutazioni del gene FUS.
Geni di suscettibilità potrebbero ricoprire un ruolo nelle forme
sporadiche: associazione con un aplotipo del gene del VEGF o con
un numero anomalo di copie del gene SMN1 che codi ca la
proteina maggiore di sopravvivenza del motoneurone (SMN). Il
gene ATAXN2, codi cante per l’atassina 2, determina di norma la
ripetizione di una tripletta CAG per 22/23 volte; un’espansione
della ripetizione ≥39 è implicata nell’atassia spinocerebellare di
tipo 2 (Cap. 14); espansioni intermedie (27/33), non riscontrabili
nei controlli, sono in ne evidenziate nell’1% circa dei casi di SLA
sporadica o familiare.
Meccanismo della morte neuronale

La morte neuronale che sopravviene in un quadro di SLA deriva da
un processo apoptotico sul cui meccanismo non è ancora stata
fatta luce.
Al vaglio delle ipotesi attuali vi sono:
• eccitotossicità del glutammato, un cui eccesso a livello sinaptico
potrebbe dipendere da un de cit di EAAT2 (trasportatore
gliale del glutammato);
• de cit dei fattori di crescita, in particolare del VEGF;
• stress ossidativo e disfunzione mitocondriale correlata a una
mutazione del gene per SOD1;
• tossicità delle inclusioni proteiche riscontrate nelle forme
familiari e in alcune forme sporadiche.
Trattamento
L’uso (giusti cato in relazione all’ipotesi eccitotossica) del riluzolo,
un inibitore della liberazione presinaptica del glutammato,
permette di ottenere un modesto prolungamento della
sopravvivenza. Sono inoltre in valutazione altre strategie
terapeutiche implicanti l’uso di antiossidanti, molecole ad azione
antiapoptotica, agenti antin ammatori e fattori di crescita.
Il trattamento resta essenzialmente sintomatico, volto a
preservare il più a lungo possibile l’autonomia e a migliorare la
qualità della vita. Esso deve tenere in considerazione anche una
serie di manifestazioni diverse quali disturbi ansioso-depressivi,
dolori, crampi, scialorrea, spasticità e de cit nutrizionali. La
sioterapia adattata alle speci che necessità, il trattamento
logopedico e il trattamento sioterapico delle broncopneumopatie
ostruttive permettono di migliorare la qualità della vita. La
gastrostomia è indispensabile allorché l’alimentazione orale
comporti il rischio di aspirazione. Il trattamento dell’insu cienza
respiratoria prevede il ricorso alla ventilazione non invasiva per
evitare l’intubazione o alla tracheostomia in un contesto di
emergenza.
Amiotro e spinali progressive

Le amiotro e spinali (Spinal Muscular Atrophy, SMA) progressive
sono patologie ereditarie caratterizzate dalla scomparsa
progressiva dei motoneuroni delle corna anteriori del midollo
spinale. Dal momento che talora sono colpiti i motoneuroni del
tronco encefalico, alcuni autori preferiscono la denominazione
“neuronopatie motorie ereditarie”. La semeiologia, oltre al de cit
motorio e all’amiotro a, comporta un’ipo-are essia e, talora,
fascicolazioni. Tuttavia non esistono mai segni piramidali né
disturbi sensitivi oggettivi. La diagnosi di erenziale di queste
amiotro e spinali nei confronti di alcuni tipi di distro e muscolari
lentamente progressive può essere di cile anche con l’aiuto di
esami complementari, quali il dosaggio degli enzimi muscolari,
esami elettro siologici neuromuscolari e biopsia muscolare.
L’ultima parola spetta sempre più spesso alla genetica molecolare.
Amiotro e spinali progressive del bambino

Le SMA progressive del bambino sono un gruppo di patologie
ereditarie, a trasmissione autosomica recessiva, legata al gene
SMN1 (Survival Motor Neuron Gene) localizzato sul cromosoma 5.
Nel 90% dei casi si tratta di una delezione del gene telomerico
SMN1 presente in omozigosi. In alcuni casi il soggetto è eterozigote
e associa una delezione su un gene SMN1 e una mutazione
sull’altro gene. Esiste un gene centromerico SMN2 che ha una forte
omologia con il gene SMN1. Sembra inoltre sussistere una
correlazione inversa fra l’espressione di questo gene SMN2 e la
gravità della SMA progressiva.
Il de cit, pseudomiopatico, interessa in successione i muscoli
del cingolo pelvico, del cingolo scapolare, della nuca e i muscoli
respiratori. La classi cazione internazionale distingue quattro tipi
in base all’età di esordio, alle capacità motorie acquisite e alla
durata della sopravvivenza.
SMA progressiva tipo I (malattia di Werdnig-Ho mann)
È la varietà più grave, caratterizzata da un de cit muscolare e
un’ipotonia marcata riscontrati alla nascita o nei primi sei mesi di
vita. Questi bambini non acquisiscono mai la posizione seduta e il
decesso avviene prima dei due anni di età per insu cienza
respiratoria.
SMA progressiva tipo II

È una forma intermedia che esordisce prima dei 18 mesi di vita. I
bambini acquisiscono la posizione seduta, ma non la
deambulazione né la stazione eretta. La morte avviene dopo i due
anni di età.
SMA progressiva tipo III (malattia di Kugelberg-Welander)

È la forma “benigna” della malattia. I bambini possono avere un
normale sviluppo no alla comparsa del de cit prossimale, che
avviene dopo i 18 mesi e, talvolta, nell’adolescenza.
SMA progressiva tipo IV

Insorge nel giovane adulto ed è compatibile con una normale
sopravvivenza.
Amiotro e spinali progressive dell’adulto
Amiotro a bulbospinale progressiva (malattia di Kennedy)

L’amiotro a bulbospinale progressiva è una patologia ereditaria
recessiva legata al cromosoma X e compare nel maschio, anche se
segni neurologici o elettromiogra ci isolati possono talvolta essere
presenti nella femmina.
L’esordio apparente della malattia si colloca fra i 20 e i 40
anni di età, manifestandosi con crampi muscolari e un de cit
motorio prossimale. A esso si associa un coinvolgimento della
muscolatura facciale, in particolare con fascicolazioni peribuccali,
e un tremore alle mani. Spesso sono associati disturbi endocrini
(ginecomastia, diabete, atro a testicolare).
L’evoluzione di questa rara malattia è molto lenta e
l’autonomia è conservata a lungo. L’anomalia genetica è
un’ampli cazione di una tripletta CAG situata nel gene del
recettore degli androgeni. Questa malattia deve essere
appropriatamente riconosciuta e non va confusa con la SLA, la cui
prognosi è ben diversa.
Amiotro e spinali scapolo-omerali progressive

La forma di tipo I si trasmette secondo una modalità autosomica
dominante (malattia di Stark-Kaeser). Inizia fra i 30 e i 50 anni con
un’amiotro a dei polpacci e dei muscoli dorsi essori del piede. Nel
corso dell’evoluzione, tipicamente lenta, l’atro a colpisce i muscoli
del cingolo scapolare. È possibile anche l’estensione ai muscoli
della faccia e ai muscoli della deglutizione. È stato messo in
evidenza un legame con il cromosoma 12.
La forma di tipo II, a trasmissione autosomica recessiva,
insorge nella prima infanzia (prima dei cinque anni di età). La sua
evoluzione di solito è grave.
Sono state descritte forme con cardiomiopatia, legate al
cromosoma X: esse devono essere poste in diagnosi di erenziale in
particolare con la distro a muscolare progressiva del tipo Emery-
Dreifuss.
Amiotro e spinali progressive facio-scapolo-omerali e

scapolo-omerali
Hanno trasmissione autosomica dominante. Devono essere distinte
dalla distro a muscolare progressiva facio-scapolo-omerale del
tipo Landouzy-Déjerine.
Amiotro e spinali progressive distali
Appartengono al gruppo delle amiotro e peroneali: devono essere
distinte dalla malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo I e II.
Paraparesi spastiche ereditarie
Si tratta di malattie degenerative che trovano il loro

corrispondente nella malattia di Strümpell-Lorrain.
Semeiologia
Forme pure
La semeiologia consiste in una paraparesi spastica progressiva a

evoluzione molto lenta in cui la spasticità è in primo piano, mentre
il de cit motorio resta modesto. Le forme pure sono dovute a un
processo di degenerazione distale retrograda che prende avvio
dalle bre più lunghe, circostanza che spiega l’interessamento
predominante degli arti inferiori; a livello degli arti superiori si
nota tutt’al più una sindrome piramidale ri essa. In una fase di
regola più tardiva possono comparire disturbi s nterici e segni
meno marcati di coinvolgimento dei cordoni posteriori. La diagnosi
di erenziale deve escludere qualsiasi altra causa di paraparesi
spastica con l’ausilio, tra gli altri, di una RMN midollare e di
un’analisi del liquor.
Forme complesse
Alla paraparesi spastica si associano manifestazioni neurologiche

molto varie: atassia, ritardo mentale, retinopatia, cataratta,
sordità, neuropatia periferica, ecc. L’RMN evidenzia talvolta
anomalie a carico della sostanza bianca e un assottigliamento del
corpo calloso.
Genetica
L’eterogeneità genetica è considerevole: esistono infatti forme
autosomiche dominanti, autosomiche recessive e forme legate al
cromosoma X. Finora sono stati localizzati una quarantina di geni
e una ventina di questi è stata identi cata. Tra le forme
autosomiche dominanti, le mutazioni più frequenti riguardano il
gene della spastina (SPG4, implicato nel trasporto assonale) e
dell’atlastina (SPG3A, implicato nella costituzione del reticolo
endoplasmatico). Le forme autosomiche recessive sono raramente
forme pure. Le forme legate all’X, pure o complesse, sono rare.
L’eterogeneità fenotipica è anch’essa molto marcata. Penetranza
ed espressività variano all’interno della medesima famiglia,
in uendo sull’entità del de cit funzionale, sull’età di esordio (che
può essere molto precoce oppure estremamente tardiva) e sul fatto
che è possibile ritrovare una mutazione anche in casi sporadici.
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Capitolo 13
Malattie dei nuclei della base
Le malattie studiate in questo capitolo sono provocate da lesioni o

da una disfunzione predominante dei nuclei della base. In un
elevato numero di casi si tratta di malattie neurodegenerative; al
primo posto si ritrova la malattia di Parkinson.
La malattia di Parkinson idiopatica deve essere distinta dalle

sindromi parkinsoniane presenti in malattie neurodegenerative a
interessamento più di uso e dalle sindromi parkinsoniane
sintomatiche. La prevalenza della malattia di Parkinson stimata è
di circa 150 casi su 100.000; ciò ne fa la malattia
neurodegenerativa più di usa dopo la malattia di Alzheimer.
Neuropatologia
Neuroni dopaminergici della pars compacta del locus niger

È costante la presenza di lesioni del locus niger, pars compacta
(LNc), che contiene i neuroni dopaminergici le cui proiezioni
terminano sullo striato. La depigmentazione di questa struttura è
visibile macroscopicamente (Fig. 13.1). L’esame microscopico
dimostra una perdita neuronale associata a gliosi di grado
moderato.
Figura 13.1 Depigmentazione del locus niger in un caso di malattia di Parkinson (A)
e confronto con un locus niger normale (B)
(Da: Escourolle e Poirier, 1977).
Le prime manifestazioni dei sintomi si veri cano con una

perdita stimata del 30-70% circa dei neuroni dopaminergici, ma la
perdita di dopamina striatale è molto più considerevole,
nell’ordine del 70-80%.
Neuroni non dopaminergici

Esistono anche lesioni di neuroni non dopaminergici: neuroni
colinergici del nucleo basale di Meynert, neuroni adrenergici del
locus coeruleus, neuroni serotoninergici del rafe mediano, neuroni
del bulbo olfattivo e neuroni periferici del sistema autonomo.
Corpi di Lewy
I corpi di Lewy sono un marcatore della malattia di Parkinson
idiopatica. Si tratta di inclusi neuronali citoplasmatici eosino li
costituiti principalmente da α-sinucleina. L’α-sinucleina è una
proteina normalmente presente nei neuroni, in particolare a
livello delle sinapsi e dei nuclei; da qui deriva la sua
denominazione. Un eccesso di tale proteina potrebbe avere un
e etto tossico sui neuroni dopaminergici.
Eziologia
Forma sporadica
La maggior parte dei casi è sporadica.
La prevalenza della malattia aumenta con l’età, giungendo
no all’1-2% della popolazione oltre i 65 anni. L’invecchiamento è
responsabile della progressiva riduzione numerica dei neuroni
dopaminergici del locus niger. Tuttavia questo calo siologico non
basta a rendere conto della malattia, che è il risultato della somma
di più fattori di rischio, genetici e ambientali.
Anche in assenza di una trasmissione mendeliana ben de nita,
è più frequente osservare un caso di malattia di Parkinson nella
famiglia di un paziente a etto che in una popolazione di controllo.
Questo suggerisce l’esistenza di fattori genetici di suscettibilità.
Tra i fattori ambientali è stato sospettato un ruolo di alcune
sostanze utilizzate nell’industria e soprattutto dei pesticidi utilizzati
nell’agricoltura. È stata osservata una correlazione negativa con il
fumo di tabacco. Un rinnovato interesse per la teoria tossica è
sorto dopo il riconoscimento di sindromi parkinsoniane indotte
dalla metilfeniltetraidropiridina (MPTP). L’MPTP è un
sottoprodotto della sintesi di droghe di abuso. Essa può indurre
nell’uomo una grave sindrome parkinsoniana sensibile alla L-dopa.
L’esame dell’encefalo in tali casi mostra una perdita di neuroni
dopaminergici nel locus niger. Gli studi farmacologici e ettuati
sulla scimmia hanno dimostrato che l’e etto dell’MPTP viene
bloccato dagli inibitori della MAO B, un enzima necessario per la
trasformazione dell’MPTP in MPP +, il quale è di fatto il principio
tossico. All’interno dei neuroni dopaminergici l’MPP + si lega con
la neuromelanina, dalla quale viene rilasciato in maniera
progressiva. Questo viene quindi captato dai mitocondri ove
inibisce il complesso I della catena respiratoria e i meccanismi di
riduzione dei radicali liberi, la cui accumulazione sarebbe
responsabile delle lesioni neuronali. Sostanze presenti
nell’ambiente, come ad esempio il rotenone, potrebbero avere
proprietà analoghe all’MPTP.
Forme familiari
Nel 5-10% dei casi, la malattia di Parkinson insorge in forma
familiare; la trasmissione può essere autosomica dominante o
recessiva.
Forme autosomiche dominanti
Le mutazioni del gene SNCA che codi ca l’α-sinucleina sono
responsabili delle forme Park1 (mutazioni puntiformi) e Park4
(duplicazione e triplicazione del gene). Queste mutazioni sono
responsabili di una forma particolare della malattia di Parkinson,
caratterizzata da esordio precoce, intorno ai 45 anni di età. La
degradazione dell’α-sinucleina è assicurata dalla via
dell’ubiquitina-proteosoma; il processo di degradazione delle forme
mutate di α-sinucleina avviene in maniera rallentata,
determinando l’accumulo della proteina in una conformazione a
ripiegamenti β e quindi la formazione dei corpi di Lewy. Le
mutazioni del gene dell’α-sinucleina si riscontrano solo in una
minoranza delle forme familiari autosomiche dominanti.
Il gene LRRK (Leucine Rich Repeat Kinase) è implicato in Park8.
Si riscontra una mutazione di questo gene nel 10% delle forme
autosomiche dominanti della malattia di Parkinson e nel 3-4%
delle forme sporadiche. La mutazione G2019S è la più frequente. Si
tratta di forme tipiche della malattia di Parkinson, anche per
quanto riguarda l’età di esordio.
Forme autosomiche recessive
I geni principali sono Park2 (parkina), Park6 (PINK1) e Park7 (DJ-1).
Mutazioni del gene della parkina (Park2) sono responsabili di
forme di malattia di Parkinson familiari autosomiche recessive a
esordio giovanile, caratteristiche per l’esordio di norma prima dei 40
anni di età, l’associazione di distonia, uttuazioni diurne
(miglioramento indotto dal riposo) e comparsa precoce di gravi
discinesie indotte da L-dopa. La parkina interviene nel processo di
ubiquitinazione che permette la degradazione di diverse proteine,
tra cui l’α-sinucleina.
Mutazioni del gene PINK1 (Park6) che codi cano per una
proteinchinasi mitocondriale e del gene DJ-1 (Park7) sono
similmente responsabili di sindromi parkinsoniane a esordio
precoce.
Alcune mutazioni presenti allo stato eterozigote a carico di
certi geni (parkina, PINK-1 e glucocerebrosidasi) sembrano
rappresentare un fattore di rischio per la comparsa di una malattia
di Parkinson a esordio tardivo apparentemente sporadica. La
mutazione eterozigote della glucocerebrosidasi, che favorisce
l’accumulo di α-sinucleina, costituisce anche un fattore di rischio
per lo sviluppo di demenza da corpi di Lewy. Una mutazione
biallelica di questo gene è responsabile della malattia di Gaucher.
Fisiopatologia
La malattia di Parkinson risulta principalmente dalla
degenerazione dei neuroni dopaminergici costituenti la pars
compacta del locus niger (LNc) e le cui proiezioni terminano sullo
striato (Fig. 13.2). La via nigrostriatale dopaminergica esercita
un’in uenza modulatrice sullo striato, che rappresenta la porta di
ingresso al sistema dei nuclei della base. All’uscita del sistema, un
de cit dopaminergico striatale consolida l’azione inibitoria
esercitata dal globo pallido interno (GPi) e dal locus niger, pars
reticulata (LNr) sul talamo motorio e sulle rispettive proiezioni
corticali. Ciò può spiegare uno dei sintomi principali, l’acinesia, e
la correzione di tale sintomo mediante la somministrazione di L-
dopa o di agonisti dopaminergici, oppure tramite interventi
eseguiti sul nucleo subtalamico e sul pallido interno il cui obiettivo
è di ridurre l’attività inibitoria esercitata da quest’ultima struttura
sul talamo. Questo fatto, tuttavia, non è in grado di spiegare
perché una lesione a carico del GPi migliori le discinesie, quando
dovrebbe determinarne un peggioramento.
Figura 13.2 Fisiopatologia della malattia di Parkinson. Le connessioni rappresentate

in nero sono vie inibitorie. Le connessioni rappresentate con tratto doppio sono eccitatorie.
La larghezza delle frecce traduce il relativo grado di attività. Nel corso della malattia di
Parkinson, la perdita dei neuroni dopaminergici del locus niger, pars compacta (LNc) ha una
duplice conseguenza sui neuroni e ettori del putamen. A. I recettori D2 non sono più inibiti.
L’inibizione GABAergica sui neuroni del globo pallido esterno (GPe) è aumentata. Di
conseguenza l’inibizione GABAergica del nucleo subtalamico (NST) da parte dei neuroni del
GPe è diminuita. L’azione eccitatoria glutammatergica esercitata dal NST sul globo pallido
interno (GPi) e sul locus niger, pars reticulata (LNr) è aumentata. I neuroni del GPi e del
LNr esercitano una potente inibizione GABAergica sui nuclei talamici ventrolaterale orale
(VLo), ventrale anteriore (VA) e centromediano, che di norma inviano un’eccitazione tonica
sulla corteccia frontale motoria (CM), premotoria (PM) e sull’area motoria supplementare
(AMS). B. I recettori D1 non sono più eccitati. L’inibizione GABAergica che essi determinano
sul GPi e sul LNr è ridotta. Ciò contribuisce a ra orzare l’azione inibitoria di queste
strutture sui nuclei talamici. In totale il complesso GPi/LNr, la cui eccitazione è aumentata
e l’inibizione ridotta, rinforza la sua azione inibitoria sui nuclei talamici.
Per certi aspetti, lo schema siopatologico illustrato nella
Figura 13.2 è dibattuto:
• le proiezioni del LNc non sono limitate allo striato, anche se la
via nigrostriatale dopaminergica è la più densa;
• i recettori D1 e D2 tendono a essere colocalizzati sugli stessi
neuroni più che suddivisi su popolazioni neuronali distinte;
• esistono proiezioni dirette dello striato sul nucleo subtalamico.
La realtà è molto più complessa di quanto non appaia dallo
schema generalmente accettato.
Il tremore è relativamente indipendente dagli altri elementi

della sindrome parkinsoniana. Nel corso di interventi stereotassici
si registra un’attività ritmica con la medesima frequenza del
tremore a livello del nucleo ventrale intermedio (Ventral
Intermediate Nucleus, VIM) del talamo; la distruzione o la
stimolazione ad alta frequenza di questo nucleo determina la
scomparsa del tremore nell’emisoma controlaterale. Il VIM
appartiene a un circuito riverberante la cui attività, allorché viene
liberata, è responsabile di diversi tipi di tremore.
Quadro clinico
Disturbi motori
La malattia di Parkinson è innanzitutto una malattia della
motricità. L’insorgenza è insidiosa. Solitamente avviene
monolateralmente e i segni si mantengono a lungo asimmetrici,
potendo realizzare un quadro di emiparkinson. I tre segni cardine
classici sono tremore a riposo, acinesia e rigidità, ai quali si
aggiungono disturbi assiali.
Tremore a riposo
La diagnosi viene formulata con facilità se il tremore è la
manifestazione neurologica iniziale, il che avviene nel 70% circa
dei casi. Si tratta di un tremore a riposo, regolare (4-5 cicli/s), che
si riduce o scompare durante i movimenti volontari. Esso è
accentuato dall’a aticamento, dalle emozioni, dagli sforzi
intellettivi (calcolo a mente) e scompare durante il sonno.
Gli arti superiori sono interessati più frequentemente:
movimento di prono-supinazione dell’avambraccio, esso-
estensione delle dita e adduzione-abduzione del pollice che realizza
un movimento simile al “contare monete” a livello delle dita.
Possono anche essere interessati gli arti inferiori, la mandibola e le
labbra. L’intensità del tremore è molto variabile: può essere il
sintomo prevalente oppure assente, e sono possibili tutti gli stadi
intermedi.
Questi caratteri distinguono il tremore parkinsoniano dal
tremore essenziale, che è un tremore attitudinale. Una componente
attitudinale può tuttavia essere presente anche nella malattia di
Parkinson.
Sindrome rigido-acinetica
La diagnosi rischia di essere sospettata meno facilmente qualora il
paziente giunga all’osservazione per disturbi mal de niti, correlati
alla sindrome rigido-acinetica. In tali casi il paziente può
lamentarsi di dolori che possono indurlo a consultare un
reumatologo, a aticamento, riduzione delle attività, di coltà
nell’eseguire determinati movimenti, soprattutto quelli rapidi
alternati, modi cazioni della scrittura. In questi casi l’attenzione
deve essere attirata dalla presentazione del paziente e in
particolare da elementi quali l’amimia, la scarsa frequenza
dell’ammiccamento, l’atteggiamento in lieve essione di un arto
superiore, la riduzione delle oscillazioni sincinetiche di un arto
superiore durante il cammino. L’esame neurologico deve allora
ricercare sistematicamente l’acinesia e la rigidità.
Acinesia
L’acinesia è responsabile della riduzione (ipocinesia) e della
lentezza dei movimenti (bradicinesia). Il parkinsoniano è un
soggetto immobile con espressione gestuale ridotta; egli fa
economia dei suoi gesti, che devono essere voluti e pensati.
L’acinesia si manifesta a livello del volto con amimia e riduzione
dell’ammiccamento spontaneo. L’impoverimento della mimica,
soprattutto se ha un’evidente lateralizzazione, può dare
l’impressione di una paralisi facciale, ma la mimica volontaria è
conservata. La parola è spesso ovattata, monotona, inframmezzata
da repentine accelerazioni nel corso delle quali può diventare
di cilmente intelligibile. L’esplorazione del campo visivo è
assicurata dal solo movimento dei globi oculari, non
accompagnato dalla rotazione del capo. Durante la marcia
l’acinesia è responsabile della perdita dei pendolamenti delle
braccia. Il paziente esegue con di coltà movimenti rapidi
alternati. Egli può avere constatato questa di coltà nella vita di
tutti i giorni (ad es. di coltà nel lavarsi i denti), e questa può
essere evidenziata nel corso della visita mediante diverse manovre
semeiologiche: tamburellare con le dita come per suonare il
pianoforte, “fare la marionetta”, percussione ritmica dell’indice
sulla piega essoria del pollice, tamburellare con il piede; queste
prove evidenziano che l’ampiezza dei movimenti diminuisce
progressivamente no a potere talora comportare un blocco
completo. La scrittura è spesso alterata, con tendenza alla
microgra a. L’acinesia, se è marcata e a forte predominanza
unilaterale, può talora essere confusa con un’emiparesi, ma la
forza muscolare non è ridotta e non vi è sindrome piramidale.
In seguito a uno stress emotivo l’acinesia può essere
transitoriamente sostituita da cinesie paradosse. L’acatisia è un
disturbo osservato in alcuni pazienti i quali, nonostante siano
acinetici, sono incapaci di restare immobili e presentano una sorta
di marcia sul posto.
Rigidità
La rigidità è evidenziata da una riduzione del ballottamento della
mano o dell’arto superiore e da una resistenza alla mobilizzazione
passiva dei segmenti corporei, soprattutto a livello del polso e del
gomito. Questa rigidità plastica, “a tubo di piombo”, di erisce
alquanto dalla spasticità della sindrome piramidale. Essa è
accentuata dalla mobilizzazione attiva dell’arto controlaterale
(segno di Froment). Talora essa cede a scatti, dando luogo al
fenomeno della “ruota dentata” determinato dalla sovrapposizione
del tremore. L’ipertono parkinsoniano prevale sui gruppi muscolari
essori e ha la particolarità di accompagnarsi a un’esagerazione
dei ri essi posturali, determinante la contrazione dei muscoli
essori (bicipite, essori della mano, peronei) allorché vengano
sottoposti a un accorciamento passivo. Si possono osservare
fenomeni distonici distali, soprattutto a livello del piede, con
distonia ad artiglio delle dita che compare nella stazione eretta e
ostacola la marcia.
Disturbi assiali
Si tratta di un insieme di disturbi che insorgono in genere più
tardivamente e sono scarsamente in uenzati dal trattamento:
• disturbi della deambulazione, che diventa rigida, a piccoli

passi, talora con accelerazioni (festinazione) o blocchi, in
particolare nel dietrofront. Questi blocchi, o arresti cinetici
(freezing), sono causa di frequenti cadute. La lesione del nucleo
peduncolopontino sembra svolgere un ruolo importante nella
comparsa di questi disturbi;
• de cit degli aggiustamenti posturali e tendenza alla distonia in
essione del collo, del tronco e degli arti (Fig. 13.3). In casi
estremi la essione in avanti del tronco è molto marcata
(camptocormia), si accentua durante la marcia e si attenua nel
decubito supino. È possibile osservare una camptocormia
indipendentemente dall’esistenza di una malattia di
Parkinson, correlata a distonia oppure ad alterazioni
degenerative o in ammatorie dei muscoli paravertebrali;
• disturbi della fonazione e della deglutizione. Come gli altri
disturbi assiali, anche i disturbi della fonazione e della
deglutizione di norma insorgono tardivamente.
Figura 13.3 Malattia di Parkinson: atteggiamento generale in essione. Accanto a

questa distonia assiale in essione, che è un elemento fondamentale della sindrome
parkinsoniana, si osservano anche fenomeni distonici distali: a livello della mano, con
tendenza a essione delle metacarpofalangee, a iperestensione delle interfalangee,
all’adduzione del pollice; a livello del piede, talora con una distonia ad artiglio delle dita che
si osserva nella stazione eretta e che può ostacolare notevolmente la marcia.
Diagnosi
La diagnosi della malattia di Parkinson è clinica. In assenza di
elementi atipici, può essere formulata con certezza quasi totale se i
segni cardine (bradicinesia, rigidità, tremore a riposo) sono
presenti, ma il resto dell’esame neurologico è normale, fatta
eccezione per un ri esso nasopalpebrale inesauribile e la presenza
di iposmia/anosmia anche precoce, che può addirittura precedere
le altre manifestazioni neurologiche. Un segno di Babinski isolato
non consente di escludere la diagnosi quando, del resto, la
sintomatologia è caratteristica. L’insorgenza unilaterale e la
risposta alla L-dopa sono elementi supplementari. La presenza, in
uno stadio precoce, di elementi quali deterioramento intellettivo,
gravi alterazioni posturali e cadute durante la marcia, alterazioni
dei movimenti oculari, disturbi vegetativi importanti deve fare
sorgere il dubbio che non si tratti di una diagnosi di malattia di
Parkinson e indirizzare verso un’altra malattia neurodegenerativa.
Alcuni tipi di tremore (essenziale o distonico) presentano a
volte una componente a riposo che può rendere di coltosa la
distinzione dal tremore parkinsoniano. In questi casi è utile il
ricorso a SPECT con DaTSCAN® (123I-io upane), un esame di
imaging che misura i livelli di trasportatore della dopamina nelle
terminazioni presinaptiche dello striato. I risultati dell’esame sono
anomali quando è presente una perdita di neuroni dopaminergici
nigrostriatali. La SPECT con DaTSCAN® risulta normale nel
tremore essenziale e nel tremore distonico, così come nelle
sindromi parkinsoniane indotte da neurolettici.
Valutazione dell’handicap motorio
In funzione dell’handicap motorio i parkinsoniani possono essere
classi cati in uno dei cinque stadi di Hoehn e Yahr (Tab. 13.1).
Tabella 13.1 Stadi di Hoehn e Yahr
Stadio Handicap
Stadio Assenza di segni parkinsoniani

0
Stadio Segni monolaterali non determinanti handicap nella vita quotidiana
1
Stadio Segni prevalentemente monolaterali determinanti un certo grado di handicap

2
Stadio Interessamento bilaterale con un certo grado di instabilità posturale,

3 autonomia conservata
Stadio Handicap grave ma deambulazione possibile, perdita parziale dell’autonomia

4
Stadio Paziente in sedia a rotelle o allettato, perdita dell’autonomia

5
Disturbi non motori

Questi disturbi, detti anche non dopaminergici, sono indicativi del
fatto che le lesioni non sono limitate al sistema nigrostriatale.
L’insorgenza di tali disturbi durante l’evoluzione può contribuire
considerevolmente all’handicap.
Disturbi neuropsichiatrici
Gli stati depressivi sono frequenti e possono essere reattivi,
conseguenti alla condizione di malattia cronica, oppure endogeni,
correlati a una disfunzione dei sistemi monoaminergici
sottocorticali. L’apatia è un disturbo comportamentale che deve
essere distinto dall’acinesia e dalla depressione.
Spesso possono manifestarsi abbastanza precocemente disturbi
disesecutivi di tipo frontale. Un’eventuale demenza insorge
tardivamente, a di erenza di quanto si osserva nella malattia da
corpi di Lewy di usi.
Altri disturbi non motori
Vi sono svariati altri disturbi non motori che è necessario tenere in
considerazione per la presa in carico del paziente nel corso
dell’evoluzione: a aticamento, eccessiva sonnolenza diurna,
disturbi disautonomici (ipotensione ortostatica, disturbi del transito
gastrointestinale, disturbi urinari, iperscialorrea, iperseborrea),
blefarite dovuta alla riduzione dell’ammiccamento spontaneo.
Trattamento
Farmaci
Inibitori della MAO-B
Questi farmaci (selegilina, rasagilina) bloccano l’ossidazione della
dopamina. Esercitano una modesta azione sintomatica sulla
sindrome parkinsoniana. Se utilizzati nelle fasi iniziali della
malattia, possono ritardare l’introduzione degli antiparkinsoniani
principali (L-dopa o dopaminoagonisti). Inoltre potrebbero
esercitare un’azione neuroprotettiva.
L-dopa
Il trattamento della malattia di Parkinson ha subito un’importante
trasformazione dall’introduzione della L-dopa (Tab. 13.2), la quale,
a di erenza della dopamina, passa la barriera ematoencefalica.
Nel cervello la L-dopa è convertita a dopamina a opera della dopa-
decarbossilasi. Questa conversione induce un aumento della
concentrazione di dopamina non solo all’interno del sistema
nervoso centrale, ma anche in periferia, determinando la
comparsa di e etti collaterali sistemici. Per evitare la conversione
periferica si associa alla L-dopa un inibitore della dopa-
decarbossilasi che non attraversa la barriera ematoencefalica. Gli
inibitori utilizzati sono la benserazide in associazione e la
carbidopa in associazione. L’e etto terapeutico è paragonabile. Gli
e etti secondari osservati più di frequente sono l’ipotensione
ortostatica e, all’inizio del trattamento, disturbi digestivi come
nausea e vomito. In questi casi si può associare il domperidone, un
inibitore dopaminergico periferico. Il trattamento deve essere
introdotto progressivamente utilizzando la minor dose e cace.
Tabella 13.2 Di erenti formulazioni di L-dopa
* Disponibile anche per infusione continua via sondino duodenale mediante pompa (N.d.C.)
La L-dopa non trasformata in dopamina è metabolizzata dalla

COMT (catecol-O-metiltransferasi). L’associazione alla L-dopa di
un inibitore della COMT (entacapone) aumenta l’emivita della L-
dopa, stabilizzandone il tasso plasmatico. È disponibile una
preparazione che associa entacapone 200 mg, carbidopa e L-dopa
a diverse posologie, con il nome commerciale di Stalevo.
La frequenza di melanoma sembra essere più elevata nei
parkinsoniani che nella popolazione generale. È stato ipotizzato
(anche se non generalmente accettato) un ruolo della L-dopa, che
stimola la melanogenesi.
Dopaminoagonisti
Questi farmaci agiscono direttamente sui recettori dopaminergici
dello striato. I primi farmaci di questa famiglia erano derivati
ergotaminici, ora a ancati e in gran parte soppiantati da farmaci
che non sono derivati ergotaminici (Tab. 13.3). I dopaminoagonisti
comprendono la bromocriptina, la lisuride e la pergolide, che sono
derivati ergotaminici; il ropinirolo, il pramipexolo, la rotigotina e
il piribedil (quest’ultimo è disponibile in Italia ma non registrato
con l’indicazione per il trattamento della malattia di Parkinson;
N.d.C.), che non sono derivati ergotaminici.
Tabella 13.3 Dopaminoagonisti
* Necessario monitoraggio ecocardiogra co
L’emivita dei dopaminoagonisti è maggiore di quella della L-

dopa. Alcuni e etti secondari periferici (nausea, vomito) possono
essere controllati con l’associazione del domperidone. L’e cacia
degli agonisti dopaminergici è minore rispetto alla L-dopa, ma la
comparsa delle complicanze motorie è più tardiva. L’e etto
secondario più preoccupante è costituito dai disturbi psichici.
I dopaminoagonisti ergotaminici comportano un certo rischio
di brosi (retroperitoneale, pleuropolmonare, valvulopatia) di cui
si deve essere consapevoli (il loro utilizzo è limitato, a causa degli
e etti collaterali citati, a pazienti che non abbiano risposto o
presentino controindicazioni all’utilizzo di dopaminoagonisti non
ergotaminici e implica l’obbligo di periodici monitoraggi
cardiologici; N.d.C.). Gli agonisti che non sono derivati
ergotaminici sono meglio tollerati e, attualmente, i più utilizzati.
Anticolinergici di sintesi
Questi farmaci, come il triesifenidile (3-6 mg/die), sono stati i
primi a essere utilizzati nel trattamento della malattia di
Parkinson. La loro azione è probabilmente legata alla correzione
del disequilibrio a livello striatale tra i sistemi dopaminergico e
colinergico. Questo trattamento, la cui e cacia è limitata, è
talvolta utilizzato ancora oggi all’esordio della malattia,
soprattutto nelle forme tremorigene. Gli anticolinergici vanno
utilizzati con grande prudenza nei soggetti anziani, in quanto
possono favorire la comparsa di stati confusionali.
Condotta del trattamento

La tendenza attuale è quella di istituire precocemente il
trattamento, in pratica non appena la diagnosi è stata formulata
con certezza.
La L-dopa è, nell’immediato, il trattamento maggiormente
e cace per la malattia di Parkinson, ma all’inizio del trattamento
occorre avere la consapevolezza che presto o tardi compariranno
“complicanze motorie” in forma di uttuazioni motorie o
discinesie.
Per ritardare l’insorgenza di complicanze motorie,
generalmente la L-dopa non viene prescritta subito. Il trattamento
iniziale si basa su un dopaminoagonista e/o un inibitore della
MAO-B. La somministrazione di dopaminoagonisti deve essere
ridotta oppure sospesa in caso di comparsa di disturbi cognitivi o
del comportamento. La L-dopa viene introdotta se il
miglioramento clinico è o diventa insu ciente. Il trattamento
iniziale con L-dopa è da preferirsi nei soggetti anziani che
presentano disturbi cognitivi. L’associazione precoce di entacapone
e L-dopa con l’obiettivo di ottenere una stimolazione
dopaminergica più continua non ha consentito di ritardare
l’insorgenza di complicanze motorie.
Accanto al trattamento farmacologico è necessario mantenere
un livello su ciente di attività sica e salvaguardare l’inserimento
nell’ambiente sociale e professionale.
Evoluzione sotto trattamento

La “luna di miele”
Nelle fasi iniziali di malattia il trattamento è di solito alquanto
e cace. Il miglioramento funzionale è netto. Assumendo la terapia
in tre somministrazioni giornaliere il miglioramento è continuo e
copre le 24 ore: il paziente è in “on” 24 ore su 24.
Questo periodo di “luna di miele” può durare diversi anni, ma
presto o tardi si veri cano complicanze.
Complicanze motorie
Dopo qualche anno di trattamento, in oltre il 50% dei casi
insorgono complicanze motorie che determinano un cambiamento
nell’evoluzione della malattia e dipendono da svariati fattori:
• una progressiva riduzione numerica dei neuroni dopaminergici,

che determina un calo delle capacità di immagazzinamento
della dopamina nelle terminazioni nervose residue;
• una disregolazione dei recettori dopaminergici sottoposti a una
stimolazione pulsatile non siologica;
• un’evoluzione delle lesioni a carico dei sistemi non
dopaminergici.
Fluttuazioni motorie e discinesie fanno parte di queste

complicanze.
Fluttuazioni motorie
È possibile distinguere:
• acinesie postprandiali a esordio pomeridiano, correlate a un

ridotto assorbimento di L-dopa per competizione con le
proteine alimentari. Si raccomanda di assumere la L-dopa
lontano dai pasti;
• acinesie da ne dose, rappresentate dalla ricomparsa dei segni
parkinsoniani sempre più precocemente dopo ogni assunzione
di farmaco. Generalmente, tali acinesie possono essere
controllate tramite aggiustamenti terapeutici, quali il
frazionamento delle somministrazioni di L-dopa, l’associazione
di un inibitore della MAO-B o della COMT oppure
l’adattamento della posologia dei dopaminoagonisti mediante
il ricorso a una formulazione a rilascio prolungato. Per le
acinesie del risveglio, che rappresentano una forma delle
acinesie da ne dose, può essere necessaria una prima
somministrazione di L-dopa sotto forma dispersibile;
• acinesie imprevedibili, che non sono legate agli orari di
assunzione della terapia; Il paziente passa, talvolta molto
rapidamente, da uno stato “on” a uno stato “o ” (fenomeno
“on-o ”) I periodi “o ”, caratterizzati dall’accentuazione
dell’acinesia e dei disturbi assiali (disturbi della fonazione,
della deglutizione, instabilità posturale, arresti cinetici),
possono essere molto invalidanti. Talvolta si accompagnano a
distonie dolorose e a una recrudescenza dei segni non motori,
in particolare ansia, iperidrosi e altri disturbi disautonomici. È
molto di cile ottenere il controllo di queste uttuazioni. Gli
aggiustamenti terapeutici praticati per le acinesie da ne
dose, con lo scopo di ra orzare il trattamento dopaminergico
o di prolungarne l’azione, hanno spesso l’e etto di provocare
discinesie oppure di aggravarle. L’impiego di L-dopa a rilascio
immediato con frazionamento delle somministrazioni è una
delle possibili opzioni terapeutiche. Peraltro, i periodi “o ”
possono essere migliorati con l’impiego di apomor na,
somministrata sottocute per mezzo di un autoiniettore e dotata
di azione rapida ma di breve durata.
Discinesie
Le discinesie sono movimenti anomali, perlopiù di tipo coreico, che
possono interessare tutto il corpo. Possono essere lievi, notate
solamente dai familiari, oppure violente, al punto da
rappresentare un vero e proprio handicap. Possono apparire in
vari momenti, al picco dose ma anche all’inizio e ne dose,
allorché possono essere assai intense, con caratteristiche di
ballismo, e accompagnarsi a distonie. Queste discinesie richiedono
una correzione del trattamento, ma la nestra terapeutica è
particolarmente ristretta; è possibile ottenere uno stato “on”
solamente al prezzo di un peggioramento delle discinesie. La
di coltà di ottenere l’equilibrio in questi pazienti può indurre a
limitarsi alla somministrazione frazionata di L-dopa a rilascio
immediato. L’amantadina, un antagonista dei recettori NMDA, ha
dimostrato di possedere un’azione antidiscinetica. Le alternative
terapeutiche talvolta proposte in questi casi comprendono la
somministrazione sottocutanea continua di apomor na tramite
pompa e l’infusione intradigiunale continua di L-dopa.
I pazienti che presentano complicanze motorie marcate sono
candidati ideali al trattamento chirurgico.
Trattamento chirurgico delle complicanze motorie
Le uttuazioni motorie e le discinesie, qualora invalidanti e
resistenti all’aggiustamento della terapia farmacologica, sono
l’indicazione principale al trattamento chirurgico. Negli altri casi,
il trattamento chirurgico non consente di ottenere risultati
superiori alla L-dopa. I pazienti che non rispondono alla L-dopa
non sono idonei al trattamento chirurgico. Indipendentemente dal
bersaglio prescelto, le metodiche “lesionali” sono state sostituite
dalle tecniche di stimolazione cerebrale profonda. Il bersaglio
talamico (nucleo ventrolaterale) è riservato ai casi in cui il tremore
sia il disturbo maggiormente invalidante. I bersagli principali sono
il pallido interno (GPi) e il nucleo subtalamico (NST). In e etti, la
riduzione dell’innervazione dopaminergica dello striato che deriva
dalla dispersione neuronale nel locus niger pars compacta (LNc), ha
come conseguenza un’iperattività del GPi e del locus niger pars
reticulata (LNr). L’iperattività del GPi e del LNr è essa stessa
mantenuta dall’iperattività del NST. Il metodo di scelta sembra
essere la stimolazione del nucleo subtalamico, che è e cace
sull’acinesia, sulla rigidità e sul tremore, nonché sulle discinesie.
Tuttavia, il valore della stimolazione del GPi e del NST resta
ancora dibattuto.
Il nucleo peduncolopontino (considerato un centro
mesencefalico della locomozione) è un altro bersaglio in fase di
studio per tentare di ottenere un miglioramento dei segni assiali
invalidanti (freezing, instabilità posturale) scarsamente sensibili
alla L-dopa e alla stimolazione del nucleo subtalamico.
Complicanze psichiche legate al trattamento

Gli stati confusionali si osservano soprattutto nei pazienti che
presentano disturbi cognitivi. La comparsa di uno stato
confusionale deve indurre a ipotizzare una responsabilità dei
farmaci somministrati, in particolare anticolinergici e
dopaminoagonisti.
Anche le allucinazioni, soprattutto visive, sono correlate al
trattamento. Per il paziente esse rappresentano innanzitutto una
fonte di perplessità piuttosto che di ansia, ma per contro creano
molta impressione tra i familiari. È possibile ottenere un
miglioramento con la sospensione degli anticolinergici o dei
dopaminoagonisti, se somministrati, o con la riduzione della
posologia di L-dopa, al prezzo di un aggravamento dei segni
parkinsoniani. I neurolettici sono controindicati in quanto
aggravano la sindrome parkinsoniana, a eccezione della clozapina,
prescritta a una posologia ridotta e sotto rigorosa sorveglianza
ematologica. Sono anche stati segnalati e etti favorevoli della
clozapina sulle discinesie.
La sindrome da disregolazione dopaminergica, osservata in
particolare con i dopaminoagonisti, può manifestarsi con disturbi
del controllo delle pulsioni con espressione variabile: acquisto
compulsivo, gioco d’azzardo patologico, ipersessualità, assunzione
compulsiva di farmaci dopaminergici, attività ripetitive e
a nalistiche. Queste manifestazioni potrebbero essere dovute a
una disfunzione, determinata dai farmaci dopaminergici, delle aree
frontolimbiche che esercitano un’azione inibitrice sui
comportamenti impulsivi. Si rende quindi necessaria la riduzione
dei dopaminoagonisti, che deve procedere progressivamente a
causa dei rischi correlati all’astinenza. Queste manifestazioni
potrebbero essere aggravate dalla stimolazione del nucleo
subtalamico.
Sindrome da astinenza da farmaci dopaminergici

La sospensione o la brusca riduzione del trattamento
dopaminergico può determinare una sindrome simile alla sindrome
maligna da neurolettici, in cui si associano in particolare febbre,
rigidità, disturbi vegetativi e un aumento considerevole del tasso
della creatinchinasi, nel corso della quale può persistere un
aggravamento della sindrome parkinsoniana.
Trattamenti in corso di valutazione
Agenti farmacologici
Sono in fase di valutazione diverse molecole, fra le quali gli
antagonisti del recettore A2A dell’adenosina, gli antagonisti del
recettore α2-adrenergico e la nicotina, i cui recettori presinaptici
nello striato intervengono nella regolazione del rilascio della
dopamina.
Stimolazione magnetica transcranica
Nel paziente parkinsoniano esiste un’ipoattività della corteccia
frontale, in particolare della corteccia motoria e della corteccia
prefrontale.
Sulla base di questa nozione siopatologica, sono stati
realizzati studi di stimolazione magnetica transcranica con risultati
variabili.
Trapianto di neuroni dopaminergici nello striato
Questo metodo si avvale del trapianto di neuroni dopaminergici di
origine diversa, perlopiù di origine fetale. I risultati degli studi
controllati in doppio cieco sono stati, però, deludenti. Inoltre sono
state osservate complicanze inaspettate, quali discinesie persistenti
nonostante l’interruzione della terapia con L-dopa. A distanza di
tempo dal trapianto, è stata riscontrata la presenza di corpi di
Lewy all’interno dei neuroni trapiantati.
Altre sindromi parkinsoniane degenerative
Malattia da corpi di Lewy di usi
Come per la malattia di Parkinson, si tratta di una sinucleinopatia.

Numerosi corpi di Lewy sono rinvenuti non solo nelle strutture
sottocorticali, come nella malattia di Parkinson, ma anche in
alcuni neuroni della corteccia cerebrale. La malattia può
presentarsi inizialmente come una sindrome parkinsoniana più o
meno sensibile alla L-dopa. La comparsa precoce di un
decadimento cognitivo, di episodi confusionali, di allucinazioni
visive fa sospettare una malattia da corpi di Lewy di usi. Più
spesso la malattia inizia come demenza primaria (“demenza da
corpi di Lewy”) (Cap. 19).
Paralisi sopranucleare progressiva (PSP) (malattia di

Steele-Richardson-Olszewski)
Si tratta di una taupatia, sporadica nella stragrande maggioranza
dei casi, che insorge solitamente intorno ai 65 anni di età. La
prevalenza è bassa: 1,4/100.000 rispetto a 100-170/100.000 per la
malattia di Parkinson.
Nella sindrome parkinsoniana, il più delle volte simmetrica,
predominano l’acinesia, la rigidità prevalentemente assiale con
tendenza all’estensione del collo, l’instabilità posturale con cadute
precoci. Il tremore è assente o modesto. È caratteristica la dopa-
resistenza della sindrome parkinsoniana. La sopravvivenza media
è di 5,6 anni. I segni associati, più o meno precoci, consistono in
una sindrome demenziale di tipo frontale e una sindrome
pseudobulbare che si manifesta con disartria e disfagia.
Disturbi oculomotori, sotto forma di rallentamento delle
saccadi, possono essere individuati precocemente registrando i
movimenti oculari. Successivamente i disturbi sono clinicamente
evidenti: paralisi delle saccadi verticali, in particolare verso il
basso, alterazione dei movimenti di inseguimento ma con
preservazione dei ri essi oculocefalici, il che dimostra il carattere
sopranucleare dell’alterazione.
Accanto a questa presentazione classica, l’esordio della PSP
può avvenire con modalità meno suggestive, caratterizzate
dall’assenza dei disturbi oculomotori caratteristici, dalla presenza
di tremore di tipo parkinsoniano, di una sindrome dominata da
blocchi della deambulazione, di una sintomatologia evocativa di
un’afasia non uente progressiva o di una sindrome simile alla
degenerazione corticobasale.
Le anomalie alla RMN possono essere evocative: atro a del
mesencefalo, dilatazione del terzo e quarto ventricolo, ipersegnale
in T2 del pallido interno.
Le lesioni predominano nei nuclei della base e nel tronco
encefalico, ma vi sono anche lesioni della corteccia cerebrale.
Queste consistono in degenerazione neuro brillare, perdita
neuronale e gliosi. La degenerazione neuro brillare è evidenziabile
mediante anticorpi anti-tau. Si distingue da quella della malattia di
Alzheimer per una debole marcatura da parte degli anticorpi anti-
ubiquitina e perché si tratta di lamenti dritti e non di coppie di
lamenti a disposizione elicoidale.
Degenerazione corticobasale
Questa malattia, che appartiene al gruppo delle taupatie, è di
regola sporadica e ha il suo picco di esordio intorno alla sesta
decade. In essa lesioni corticali a predominanza frontoparietale si
associano a lesioni sottocorticali predominanti sulla pars compacta
del locus niger. Le lesioni hanno una prevalenza di lato. Esistono
un depauperamento neuronale e una gliosi, con presenza di
neuroni balloniformi acromatici e inclusioni tau-positive neuronali
e gliali.
I disturbi, che a lungo presentano una marcata asimmetria se
non una franca unilateralità, esordiscono solitamente a livello di
un arto superiore in forma di ipertonia, distonia, tremore,
mioclonie. È solitamente presente un’aprassia, associata talvolta a
un segno della “mano aliena” e a disturbi della sensibilità
epicritica. I disturbi neuropsicologici possono determinare quadri
di demenza di tipo frontale e/o afasia progressiva non uente. I
disturbi oculomotori sopranucleari e i disturbi della marcia
raramente compaiono all’esordio. La terapia con L-dopa è
costantemente ine cace. La malattia evolve mediamente in un
periodo tra 6 e 8 anni.
Atro a multisistemica
L’atro a multisistemica è una patologia degenerativa sporadica
che compare abitualmente nella sesta decade. La sua evoluzione è
progressiva e la sopravvivenza media è di 9 anni. La prevalenza è
di circa 4:100.000.
Le lesioni comprendono perdita neuronale e gliosi in tutte o in
parte delle seguenti strutture: locus niger, striato, olive bulbari,
nuclei del ponte, locus coeruleus e, nel midollo spinale, le colonne
intermediolaterali e il nucleo di Onuf. La presenza di inclusioni
intracitoplasmatiche e intranucleari negli oligodendrociti e nei
neuroni è un indicatore non assolutamente speci co di questa
patologia. L’ubiquitina, la proteina tau e l’α-sinucleina sono
presenti in queste inclusioni.
Sul piano clinico l’associazione di segni disautonomici e segni
neurologici di vario tipo caratterizza la patologia descritta
inizialmente sotto il nome di sindrome di Shy-Drager.
L’atro a multisistemica comprende due forme: una forma P
(Parkinson) e una forma C (cervelletto). Una sindrome
parkinsoniana prevalentemente acinetica e ipertonica,
relativamente resistente alla L-dopa, è predominante quando le
lesioni principali sono quelle dell’atro a striatonigrica (forma P,
80% circa dei casi). La RMN può evidenziare atro a del putamen e
ipointensità di segnale in T2 del putamen e della pars compacta del
locus niger correlata a un accumulo di ferro. Una sindrome
cerebellare può essere la manifestazione iniziale quando le lesioni
sono quelle di un’atro a olivopontocerebellare (forma C, 20% circa
dei casi) che mostra, alla RMN, un’immagine iperintensa a croce in
T2 a livello del ponte legata all’atro a delle bre pontocerebellari
a decorso trasversale, cui contrasta la conservazione delle bre
corticospinali.
La sindrome disautonomica, che può rappresentare la
manifestazione iniziale, è dominata da un’ipotensione ortostatica
dovuta al danno dei neuroni simpatici delle colonne
intermediolaterali del midollo. Di solito sono associati altri segni
disautonomici: anomalie pupillari, anidrosi e, in seguito al
coinvolgimento del nucleo di Onuf, impotenza e disturbi s nterici.
Una disfunzione delle corde vocali (paralisi degli abduttori o
distonia) può essere responsabile di uno stridore laringeo.
Sindromi parkinsoniane sintomatiche
Cause iatrogene
I neurolettici, che bloccano i recettori della dopamina, sono una
causa frequente di sindrome parkinsoniana. Questo e etto
secondario non viene modi cato dai farmaci dopaminergici, ma è
corretto dagli anticolinergici. L’origine iatrogena è comprovata
quando la sindrome parkinsoniana regredisce dopo la sospensione
dei neurolettici. Soprattutto nei soggetti anziani può tuttavia
accadere che la sindrome parkinsoniana non regredisca dopo la
sospensione dei neurolettici, i quali, in questo caso, hanno
precipitato la scompensazione di una malattia di Parkinson ancora
asintomatica. In tali casi è utile e ettuare una SPECT con
DaTSCAN®. L’esame risulta normale in presenza di una sindrome
parkinsoniana indotta dai neurolettici.
Altri farmaci possono essere chiamati in causa: la unarizina,
gli inibitori della ricaptazione della serotonina, il valproato di
sodio.
Encefaliti
L’encefalite letargica di Von Economo (1918-1924) ha prodotto un
gran numero di sindromi parkinsoniane a evoluzione cronica. La
sindrome parkinsoniana era particolare perché associata ad altre
manifestazioni neurologiche: disturbi oculomotori, in particolare
crisi oculogire, disfagia, disartria, manifestazioni distoniche. È
stata presunta un’origine virale di questa malattia, ma il virus
responsabile non è mai stato isolato. Attualmente è possibile
osservare una sindrome parkinsoniana, con evoluzione solitamente
favorevole, nel corso di encefaliti virali di varia natura.
Ischemia, anossia
Sono stati riportati rari casi di sindrome acinetico-ipertonica
unilaterale in relazione a lesioni ischemiche striatopallidali
controlaterali. Più spesso le sindromi parkinsoniane di origine
vascolare sono atipiche, con prevalenti disturbi della
deambulazione (lower body parkinsonism). L’imaging evidenzia
lesioni più o meno di use della sostanza bianca spesso associate a
lesioni lacunari. In questi casi la L-dopa è ine cace.
In seguito ad anossia (intossicazione da ossido di carbonio),
una sindrome extrapiramidale prevalentemente acinetica può
indicare l’esistenza di lesioni necrotiche bilaterali del pallido.
Tumori cerebrali
Le sindromi parkinsoniane aventi causa tumorale sono molto rare.
È possibile osservare la comparsa di una sindrome parkinsoniana
in associazione a tumori sopratentoriali a carico dei nuclei della
base ma talora localizzati in una sede distante: tumori frontali,
meningiomi parasagittali.
Traumi cranici
Una sindrome parkinsoniana può essere una delle sequele
neurologiche osservate dopo un trauma cranico severo. Al di fuori
di questi casi e dell’acinesia della demenza pugilistica, il
traumatismo di regola non ha che un ruolo rivelatore.
Rame, ferro, manganese e nuclei della base
Accumulo di rame: malattia di Wilson

Nella malattia di Wilson si associano lesioni cerebrali ed epatiche
(degenerazione epatolenticolare). È provocata da un disturbo del
metabolismo del rame determinato geneticamente, con ereditarietà
autosomica recessiva. Il gene responsabile, ATP7B, localizzato sul
cromosoma 13, codi ca per un’ATPasi che interviene nel trasporto
del rame, nella sua incorporazione nella ceruloplasmina e nella
sua escrezione tramite la bile.
Anatomia patologica
Le lesioni più precoci si riscontrano a livello epatico, ove si osserva
un quadro di cirrosi, abitualmente di tipo macronodulare. Il
cervello può essere sede di lesioni visibili nei nuclei lenticolari:
aspetto atro co o processi di necrosi e cavitazione. All’esame
istologico le lesioni cerebrali sono più estese interessando, oltre che
il putamen e il pallido, il nucleo caudato, il nucleo dentato del
cervelletto, il talamo, il nucleo rosso, il locus niger, la corteccia
cerebrale e cerebellare. Il tipo di lesioni è molto particolare, in
quanto ad alterazioni degenerative dei neuroni si associa una
proliferazione gliale abbondante costituita da astrociti
protoplasmatici del II tipo di Alzheimer; si possono inoltre
osservare le grandi cellule rotonde descritte da Opalski, la cui
esatta natura è controversa, e cellule gliali giganti del I tipo di
Alzheimer.
Sindrome neurologica
La malattia di Wilson si presenta spesso come una malattia
neurologica, mentre l’interessamento epatico rimane latente.
L’esordio avviene tra i 15 e i 30 anni di età, con associazione
variabile di tremore, fenomeni distonici e acinesia.
Sindrome discinetica
All’inizio può trattarsi di un tremore modesto, localizzato al polso e
di tipo attitudinale, che può tuttavia avere le caratteristiche del
tremore parkinsoniano. In seguito, sempre prevalendo agli arti
superiori, il tremore si estende e diventa più importante,
disturbando l’esecuzione dei movimenti. Nondimeno resta più
marcato nel mantenimento di una posizione che nell’esecuzione di
un movimento volontario: questo fenomeno è più evidente nella
prova di opposizione degli indici (segno dello spadaccino). In
questi pazienti si possono osservare altre varietà di manifestazioni
discinetiche: mioclonie di azione, movimenti coreici o atetosici,
movimenti stereotipati, specialmente a carico della lingua.
Sindrome distonica
L’aspetto più caratteristico è un’ipertonia d’azione che si presenta
durante la marcia o i movimenti volontari, che vengono bloccati
da spasmi opposizionistici, e soprattutto in occasione dell’eloquio o
di movimenti mimici che possono irrigidire il volto in una smor a.
Si possono inoltre osservare atteggiamenti distonici diversi che
ssano il tronco o le estremità in pose anormali in maniera
permanente o intermittente.
Acinesia
I fenomeni discinetici o distonici giusti cano in gran parte le
di coltà motorie di questi soggetti: disturbi della marcia, disartria,
grave impedimento dei movimenti più ni, specie nella scrittura.
Esiste inoltre una componente acinetica, che si caratterizza per la
povertà della mimica, la rarità, la lentezza e l’incompiutezza dei
movimenti, così come per l’abbassamento della voce, che può
diventare appena udibile.
Altre manifestazioni neurologiche
Occorre ricordare la possibilità di crisi epilettiche focali o
generalizzate. Sono frequenti disturbi psichici, come modi cazioni
dell’umore, disturbi del carattere e calo del rendimento scolastico.
Questa sindrome de citaria, unita alla presentazione peculiare di
questi pazienti, può talvolta erroneamente orientare verso una
malattia psichiatrica e indurre quindi a prescrivere neurolettici che
aggravano la sintomatologia motoria in maniera drammatica.
Alla RMN le anomalie sono costanti e possono anche
precedere le manifestazioni neurologiche. Le lesioni, che il più
delle volte presentano l’aspetto di ipointensità in T1 e iperintensità
in T2, interessano in particolare i nuclei della base, i nuclei dentati
del cervelletto e la sostanza grigia periacqueduttale.
In queste forme neurologiche della malattia, l’evoluzione, in
assenza di trattamento, dopo un inizio di solito progressivo ma a
volte subacuto o acuto, termina con il decesso dopo circa 4 o 5
anni. La durata è più breve nelle forme precoci, e molto più lunga
nelle forme a esordio tardivo, con un decorso che può pertanto
variare da alcuni mesi a diversi decenni.
Compromissione epatica
La cirrosi wilsoniana può rimanere clinicamente latente, rivelata
soltanto dalla puntura bioptica del fegato. Nondimeno talvolta si
può avere notizia anamnestica di ittero o di disturbi digestivi, che
hanno preceduto i sintomi neurologici. D’altra parte esistono forme
epatiche della malattia di Wilson, nel corso delle quali la
sintomatologia neurologica può mancare del tutto. Tali forme si
veri cano quasi esclusivamente nel bambino. In questi casi la
diagnosi di malattia di Wilson si deve sempre sospettare in
presenza di una cirrosi. Queste forme epatiche del bambino
possono avere un’evoluzione fulminante e rapidamente mortale
prima che i segni neurologici abbiano il tempo di comparire. In
altri casi, in assenza di trattamento, il decorso si prolunga e
permette ai segni neurologici di manifestarsi, mentre la prognosi è
sempre più grave quanto più l’inizio è stato precoce.
Anello corneale di Kayser-Fleischer

L’anello di Kayser-Fleischer, patognomonico della malattia di
Wilson, appare come una zona anulare di colorazione bruno-
verdastra situata alla periferia della cornea. Corrisponde a un
deposito di ni granuli di rame nella membrana di Descemet.
Questo anello, visibile a occhio nudo quando è ben sviluppato, può
essere scoperto in fase iniziale solo con esame biomicroscopico
mediante lampada a fessura. Il suo valore semeiologico è tanto più
importante quanto più è precoce, dal momento che può preesistere
alla fase neurologica della malattia, permettendo così una diagnosi
preclinica.
Altre manifestazioni cliniche

Le altre manifestazioni cliniche della malattia sono più rare. Tra i
segni non costanti occorre ricordare: la pigmentazione cutanea; le
alterazioni ossee (osteoporosi, osteolisi, fratture spontanee) che
sembrano essere la conseguenza di una tubulopatia renale che tra
l’altro può essere rivelata da iperaminoaciduria; inoltre, in qualche
caso, diabete o anemia emolitica. Una cardiomiopatia può essere
responsabile di aritmie cardiache.
Sindrome biochimica
Si veri ca un accumulo di rame nei tessuti responsabile delle lesioni
parenchimali, soprattutto epatiche e cerebrali. Il rame epatico è
superiore a 250 μg/g di tessuto secco; l’escrezione urinaria di rame
è aumentata e supera i 30 μg/24 ore; il livello totale di rame
plasmatico è diminuito ed è sotto gli 80 μg/100 mL, mentre la
frazione albuminica labile è aumentata, sopra i 12 μg/100 mL.
Nella maggioranza dei casi si riscontra un basso livello di
ceruloplasmina, sotto i 15 mg/100 mL, ma nel 10% dei casi di
malattia di Wilson è normale. La diminuzione del livello di
ceruloplasmina nella malattia di Wilson è secondaria al de cit di
incorporazione del rame in questa proteina.
Trattamento
Il trattamento si basa sulla somministrazione di chelanti
(penicillamina, trientina) che provocano la secrezione del rame
e/o sulla somministrazione di zinco che riduce l’assorbimento di
rame.
La D-penicillamina deve essere somministrata in maniera molto
progressiva per evitare la possibile comparsa di un aggravamento
transitorio dei segni neurologici. Il monitoraggio deve essere
rigoroso per individuare gli e etti secondari che richiedono la
sospensione del trattamento.
La trientina, che sembra avere e etti secondari minori della D-
penicillamina, può essere utilizzata come farmaco di prima scelta
oppure nel caso in cui si debba rinunciare al trattamento con D-
penicillamina.
Lo zinco è generalmente utilizzato in associazione a un
trattamento con chelanti oppure come trattamento di prima
intenzione nei soggetti asintomatici.
Questi approcci terapeutici hanno radicalmente modi cato la
prognosi della malattia di Wilson, permettendo di ottenere un
miglioramento spettacolare e duraturo dei segni neurologici. La
qualità del risultato sembra direttamente dipendente dalla
precocità della diagnosi e del trattamento. È necessario valutare
regolarmente lo stato neurologico e la funzione epatica, così come
l’eliminazione urinaria del rame.
Quando la malattia di Wilson è stata diagnosticata occorre
ricercare tra i fratelli i soggetti omozigoti per la mutazione al ne
di potere iniziare il trattamento nella fase presintomatica. La
scoperta di una minima anomalia clinica, neurologica,
epatosplenica o corneale, assume evidentemente un grande
signi cato. Lo screening preclinico si basa sul dosaggio della
cupremia, della cupruria, della ceruloplasmina, sulla diagnosi
molecolare e sull’agobiopsia del fegato con dosaggio del rame
epatico.
De cit ereditario di rame: malattia di Menkes

L’anomalia responsabile di questa a ezione riguarda il trasporto
del rame e, in particolare, un difetto del suo assorbimento
intestinale. La trasmissione è legata al cromosoma X. Il gene
responsabile codi ca per un’ATPasi (ATP7A). L’esordio è precoce
ed è caratterizzato da crisi epilettiche e ritardo psicomotorio.
L’aspetto dei capelli è molto caratteristico: pallidi, fragili, a spirale
(kinky hair disease). I tassi di rame e ceruloplasmina nel siero sono
bassi.
Accumulo di ferro
Diverse malattie dei nuclei della base sono legate a un accumulo di
ferro nel cervello (Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation,
NBIA). L’accumulo di ferro è visibile alla RMN nelle sequenze in
T2, sotto forma di ipointensità di segnale.
Aceruloplasminemia
Si tratta di una patologia autosomica recessiva, legata a una
mutazione del gene della ceruloplasmina, le cui espressioni
comprendono diabete, retinopatia pigmentosa e manifestazioni
neurologiche: blefarospasmo, discinesie buccali, distonia, atassia,
sindrome acinetico-ipertonica e demenza sottocorticale. I depositi
di ferro si evidenziano alla RMN con un segnale ipointenso in T2 a
livello dello striato, del talamo, dei nuclei dentati e del locus niger.
Neurodegenerazione associata a un de cit di pantotenato chinasi (Pantothenate
Kinase-Associated Neurodegeneration, PKAN)
Questa malattia a trasmissione autosomica recessiva,

precedentemente nota come malattia di Hallervorden-Spatz, è
dovuta nella maggior parte dei casi a una mutazione del gene
PANK2 (pantotenato chinasi 2). L’esordio avviene generalmente
nel corso dell’infanzia. Si manifesta con una sindrome
parkinsoniana a predominanza assiale, associata a manifestazioni
distoniche, segni piramidali e degenerazione retinica pigmentaria.
Un accumulo di ferro conferisce una colorazione rossastra al
pallido e al locus niger. Dal punto di vista istologico si osservano
rigon amenti assonali che danno origine ai corpi sferoidi. Alla
RMN l’immagine in T2 degli “occhi di tigre” è dovuta alla
presenza, nel pallido, di un ipersegnale all’interno di una regione
con iposegnale secondario al deposito di ferro.
Distro a neuroassonale infantile (malattia di Seitelberger)
Si tratta di una patologia che interessa il sistema nervoso centrale

e periferico, con esordio precoce. Si caratterizza per la presenza
di usa all’interno degli assoni di strutture tubulari e vescicolari
sferoidi. Sono state individuate mutazioni nel gene della fosfolipasi
A2.
Neuroferritinopatia
Si tratta di una malattia con esordio più tardivo, che si manifesta
con movimenti anomali. Sono state individuate mutazioni nel gene
che codi ca la catena leggera della ferritina.
Manganese
Intossicazione da manganese
Osservata nei minatori e nei saldatori, è responsabile di una

sindrome parkinsoniana simmetrica a predominanza assiale. La
RMN mostra un ipersegnale a livello del pallido nelle sequenze
pesate in T1.
Degenerazione epatolenticolare acquisita
La malattia complica l’evoluzione degli shunt portosistemici in

pazienti a etti da epatopatia cronica. Predomina una
sintomatologia motoria, che si manifesta con una sindrome
cerebellare e/o extrapiramidale (rigidità, movimenti coreoatetosici,
tremore intenzionale). La RMN mostra generalmente un
ipersegnale in T1 a livello dei nuclei della base che può essere
correlato ad accumulo di manganese. Le lesioni istologiche sono
abbastanza simili a quelle della malattia di Wilson: proliferazione
di cellule gliali di tipo I e II di Alzheimer, presenza di cellule di
Opalski. Un interessamento del midollo spinale è stato anche
descritto con la de nizione di mielopatia portocavale.
La malattia di Huntington è un’a ezione ereditaria autosomica

dominante che deve la sua denominazione classica (corea di
Huntington) alla comparsa, nel corso della sua evoluzione, di
movimenti coreici. Tuttavia questi movimenti non sono né precoci
né costanti. La prevalenza è dell’ordine di 4-10/100.000.
Neuropatologia
Le lesioni, che interessano la corteccia cerebrale, i nuclei della base
e il cervelletto, determinano i disturbi cognitivo-comportamentali e
motori che caratterizzano la malattia. Le lesioni principali
interessano i neuroni proiettivi GABAergici dello striato, in
particolare i neuroni della via indiretta che proiettano sul pallido
esterno (si veda Fig. 2.6). Ne risulta una riduzione delle proiezioni
eccitatorie del nucleo subtalamico sul pallido interno e, in
de nitiva, una disinibizione eccessiva del talamo che determina la
comparsa di movimenti anomali.
Ereditarietà
L’ereditarietà è autosomica dominante con penetranza completa. Il
gene in causa, localizzato sul braccio corto del cromosoma 4,
codi ca per la huntingtina. Nei pazienti si riscontra un aumento
del numero di ripetizioni di una tripletta CAG che codi ca per la
glutammina: nei soggetti normali si riscontrano da 9 a 35
ripetizioni, in quelli malati oltre 36. Aggregati di huntingtina
mutata caratterizzata da espansione delle catene
poliglutamminiche sono presenti in forma di inclusioni
intranucleari e intracitoplasmatiche. Un numero elevato di
ripetizioni è correlato a un esordio precoce e a un’evoluzione
rapida. Tuttavia sembrano esistere complesse interazioni tra il
numero di ripetizioni nell’allele mutato e il numero di ripetizioni
nell’allele normale.
Il fenotipo della malattia di Huntington può essere osservato
anche in relazione a un aumento del numero di ripetizioni
CTG/CAG nel gene della juncto lina 3 (16q24.3) (Huntington
Disease-Like 2, HDL2).
Quadro clinico
Nella maggior parte dei casi l’esordio avviene fra i 30 e i 50 anni,
ma esistono forme giovanili (nel 10% dei casi compare prima dei
20 anni di età) e forme a esordio tardivo dopo i 70 anni.
Alterazioni dell’umore, del carattere e del comportamento a
esordio insidioso e scadimento delle prestazioni diventano fonte di
di coltà nell’ambito professionale e familiare. Questi disturbi sono
presenti assai prima che si manifestino i sintomi motori.
La sintomatologia motoria non si limita ai movimenti coreici
descritti nel Capitolo 2, ma è possibile osservare precocemente
anche un’impersistenza motoria caratterizzata dall’incapacità di
mantenere un’attivazione muscolare sostenuta (ad es. tenere la
lingua in fuori, le dita allargate) e da disturbi di coordinazione che
interferiscono con la normale abilità motoria. Successivamente
movimenti coreici e disturbi di coordinazione si sommano e
compromettono la marcia, l’eloquio e l’alimentazione. È
solitamente presente un rallentamento delle saccadi oculari.
Il tono muscolare è appena modi cato all’inizio ma, allo
stadio avanzato, la malattia può evolvere verso uno stato rigido
acinetico. La sintomatologia rigido-acinetica può essere
predominante, all’inizio, nelle forme giovanili della malattia, la
cui trasmissione avviene abitualmente per via paterna con, in
questo caso, un’espansione particolarmente importante della
ripetizione delle triplette. La rigidità è spiegata dalla lesione dei
neuroni GABAergici della via diretta che proietta sul pallido
interno; questa lesione è di norma tardiva ma, talvolta, può anche
essere precoce.
L’evoluzione dei disturbi neurologici e psichici avviene in
parallelo anche se, in un periodo più o meno lungo di malattia, è
possibile che prevalga l’uno o l’altro aspetto. La morte avviene in
uno stato di cachessia, in media 15-20 anni dopo i primi segni
clinici. L’evoluzione può essere molto più lunga in alcune forme
attenuate. Il trattamento sintomatico si basa sui neurolettici e la
tetrabenazina, che permettono di controllare i movimenti coreici.
Non esiste una terapia speci ca.
Le anomalie alla RMN (atro a della testa dei nuclei caudati e
atro a cortico-sottocorticale) si evidenziano in uno stadio
avanzato della malattia.
Diagnosi genetica
La genetica molecolare consente di ottenere una conferma
diagnostica, particolarmente utile nei casi in cui non si evidenzi
un’anamnesi familiare positiva. L’assenza di un’anamnesi familiare
talvolta può essere dovuta alle di coltà di de nizione della
genealogia oppure alla comparsa di mutazioni de novo.
La genetica molecolare permette inoltre di diagnosticare la
malattia a uno stadio preclinico; questo è importante ai ni di un
counseling genetico che deve essere praticato rispettando
imperativi etici rigorosi in ragione dell’assenza di un trattamento
speci co. La diagnosi prenatale può essere e ettuata su una
biopsia del villo coriale o, se la malattia è trasmessa dal padre, con
uno studio del DNA fetale presente nel plasma materno. Dopo la
fecondazione in vitro è possibile eseguire una diagnosi
preimpianto.
Altre sindromi coreiche
Coree croniche
La corea di Huntington deve essere distinta dalle coree ereditarie
benigne che insorgono nell’età infantile, non progressive, con
prognosi favorevole e dalle neuroacantocitosi caratterizzate dalla
presenza di emazie con aspetto spiculato.
Corea-acantocitosi
Questa malattia, a eredità autosomica recessiva legata al gene
VPS13A, è caratterizzata da una predominanza buccofacciale dei
movimenti anomali, che possono provocare morsicature della
lingua o delle labbra. Le manifestazioni associate frequentemente
comprendono epilessia, disturbi cognitivi e comportamentali,
neuropatia e/o miopatia.
Sindrome di MacLeod
Legata al cromosoma X, questa sindrome ha un fenotipo simile a

quello della corea di Huntington, talvolta con una componente
distonica o parkinsoniana. La coesistenza di anemia,
epatosplenomegalia e cardiopatia possono testimoniare il carattere
multisistemico della malattia. L’assenza della proteina Kx ha, come
conseguenza, un’assai ridotta espressione degli antigeni eritrocitari
del gruppo Kell.
Un’acantocitosi può essere osservata anche nella sindrome di
Bassen-Kornzweig, nella malattia di Hallervorden-Spatz (PANK2) e
nella malattia Huntington-like 2.
Coree acute
Corea di Sydenham (corea reumatica)
Dà luogo a una sindrome coreica grave e generalizzata, associata a

ipotonia e, talvolta, a disturbi psichici. Compare nell’età infantile
(nell’80% dei casi fra i 5 e i 15 anni), tipicamente in corso di un
episodio di reumatismo articolare acuto. Sembra essere la
conseguenza di una reattività crociata di anticorpi sviluppati
contro lo streptococco emolitico di gruppo Aβ con alcuni neuroni
dei nuclei grigi centrali. Le bambine sono colpite da due a tre volte
più dei maschi. La malattia evolve spontaneamente verso la
guarigione in alcune settimane o alcuni mesi, ma non di rado
alcuni movimenti anomali persistono a lungo e ricadute transitorie
possono osservarsi in caso di malattie intercorrenti.
Corea gravidica
Può manifestarsi come recidiva di una corea acuta precedente, ma

può anche comparire per la prima volta durante la gravidanza.
Altre cause
Una corea acuta può anche essere la manifestazione di una

sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, può essere secondaria a un
lupus eritematoso sistemico oppure può essere di origine iatrogena
(encefalopatia indotta da interferone β ricombinante).
Distonie
Nel Capitolo 2 sono state trattate le caratteristiche generali del

fenomeno distonico. Da un punto di vista eziologico è opportuno
distinguere fra distonie primitive e distonie sintomatiche.
Distonie primitive
In queste malattie la distonia è l’unico sintomo, a eccezione talora
di un tremore essenziale e dei casi particolari di distonie “plus”
associate a sindrome parkinsoniana o mioclonie. Possono essere
generalizzate o focali e comparire in forma sporadica o familiare.
La causa è genetica ma, nelle forme focali, il fattore genetico
rischia di essere sottovalutato a causa dell’età di esordio, che
talvolta è avanzata.
Distonia generalizzata (dystonia musculorum deformans,

malattia di Schwalbe-Ziehen-Oppenheim)
All’inizio si tratta di una distonia focale la cui evoluzione verso la
generalizzazione e una grave compromissione funzionale è tanto
più temibile quanto più precoce è l’esordio, specialmente se
compare prima dei 15 anni di età e se interessa inizialmente gli
arti inferiori. L’aspetto più tipico è quello della disbasia lordotica
con raddrizzamenti intermittenti durante la marcia (“marcia a
dromedario”). La distonia primitiva generalizzata è perlopiù legata
al locus DYT 1, che codi ca per la torsina A. Questa mutazione
(delezione di tre coppie di basi GAG) è all’origine della malattia
nell’80% dei casi tra gli ebrei ashkenaziti, nei quali la malattia è
dalle tre alle cinque volte più frequente che nella popolazione
generale. Si trasmette con eredità autosomica dominante, con
penetranza dell’ordine del 30%. Nella forma DYT 6 (mutazione del
gene THAP1), è frequente un interessamento laringeo.
Distonia dopa-sensibile (locus DYT 5)

La distonia dopa-sensibile compare nel bambino o nell’adolescente.
La distonia, che colpisce dapprima gli arti inferiori e ha un
andamento uttuante nel corso della giornata, è predominante
nelle prime fasi di malattia e disturba la marcia in maniera
importante. Possono insorgere anche altre manifestazioni
neurologiche, quali sindrome parkinsoniana o tremore posturale.
La sensibilità a bassi dosaggi di L-dopa è notevole ed è costante
per tutta la vita. L’ereditarietà è autosomica dominante, legata a
una mutazione puntiforme nel gene GCH1 (gene della guanosina
trifosfato cicloidrolasi 1) necessaria per la sintesi della
tetraidrobiopterina, cofattore della sintesi della dopamina.
Tuttavia, il fenotipo distonico delle mutazioni GCH1 è variabile ed
è quindi possibile che alcune distonie dopa-sensibili non presentino
mutazioni di questo gene. In rari casi sono state osservate
mutazioni autosomiche recessive del gene della tirosina idrossilasi,
anch’essa necessaria per la sintesi della dopamina.
Distonia mioclonica
La distonia mioclonica è caratterizzata da mioclonie predominanti,
associate a fenomeni distonici. Le mioclonie sono attenuate
dall’assunzione di alcol. Mutazioni sono state identi cate nel gene
che codi ca per l’ε-sarcoglicano (DYT 11).
Distonia-parkinsonismo a esordio rapido

La distonia-parkinsonismo a esordio rapido è caratterizzata dalla
comparsa acuta, per no improvvisa, di un’importante sindrome
distonica generalizzata associata a una sindrome rigido-acinetica
con disartria e disfagia (DYT 12). La deambulazione senza un
sostegno diventa di cile se non impossibile. Questa sindrome,
poco sensibile al trattamento, compare negli adolescenti o nei
giovani adulti in modo sporadico o familiare, con trasmissione
autosomica dominante. Sono state riscontrate mutazioni di un gene
di un’ATPasi (ATP1A3).
Malattia di Lubag (DYT 3)

La malattia di Lubag, legata al cromosoma X, si manifesta
inizialmente con una distonia focale che determina spesso
blefarospasmo; evolve quindi verso una distonia generalizzata e,
tardivamente, verso una sindrome parkinsoniana. Sembrerebbe
trattarsi di una degenerazione dei neuroni dopaminergici degli
striosomi che proiettano sui neuroni dopaminergici della pars
compacta, che a loro volta esercitano un’azione inibitoria sui primi.
La degenerazione di questi neuroni è responsabile
secondariamente della sindrome parkinsoniana.
Distonie focali
Esistono forme familiari, solitamente legate a loci diversi da quelli
della forma generalizzata (in particolare DYT 6, DYT 7 e DYT 13).
Tuttavia queste si manifestano perlopiù in forma sporadica.
L’esordio è collocato nell’età media della vita, talvolta è tardivo. In
linea generale sono più frequenti nella donna, a eccezione del
crampo dello scrivano.
Blefarospasmo
Consiste in una contrattura sostenuta del muscolo orbicolare

dell’occhio, spesso preceduta da ammiccamenti ripetuti. Può essere
frequentemente scatenato da una luce intensa, da una corrente
d’aria, da uno stress emotivo. Può disturbare in modo
considerevole le attività quotidiane. Nell’aprassia dell’apertura
degli occhi la natura del disturbo è di erente, in quanto si tratta di
un’inibizione dell’elevatore della palpebra superiore.
Distonia oromandibolare
Colpisce i muscoli della faccia, delle labbra, della lingua e i muscoli

masticatori. La sua associazione al blefarospasmo realizza la
maschera con smor e incessanti della sindrome di Meige o spasmo
mediano della faccia.
Disfonia spasmodica (distonia laringea)
Deriva di solito da una contrattura spasmodica degli adduttori

delle corde vocali che bloccano in modo ripetitivo la fonazione,
nonostante sforzi ripetuti e infruttuosi. Talora è preceduta da un
tremore della voce. La forma che colpisce gli abduttori, che dà alla
voce una tonalità stridula, è più rara e può avere un’origine
psicogena.
Torcicollo spasmodico
È una distonia dei muscoli del collo che comporta perlopiù una
rotazione laterale del capo, più raramente un’inclinazione laterale
(laterocollo), un’estensione (retrocollo) o una essione (antecollo).
La deviazione tonica è associata a scosse che danno talora al
fenomeno un carattere clonico. Il fenomeno diventa subentrante e
determina un’ipertro a del muscolo sternocleidomastoideo. In
generale, un “gesto scongiuratore” consente al paziente di far
cessare temporaneamente lo spasmo: il fatto che un semplice
contatto del dito sul mento sia su ciente suggerisce il ruolo delle
a erenze propriocettive nella siopatologia della distonia.
Crampo dello scrivano
Deriva da una contrattura distonica delle dita attorno allo

strumento di scrittura. Lo spasmo inizia dopo l’esecuzione delle
prime lettere, si estende rapidamente alla mano e poi alla radice
dell’arto superiore. Viene tipicamente risparmiata la scrittura alla
lavagna. Il paziente è costretto a imparare a scrivere con la mano
sinistra. Nella maggior parte delle volte il disturbo rimane
selettivamente provocato da una singola attività, le altre gestualità
sono decisamente preservate. In altri casi, il crampo dello scrivano
si manifesta nel contesto di un’alterazione distonica più
generalizzata che compromette le altre attività espletate dalla
mano.
I crampi dei musicisti (violinisti, pianisti, percussionisti) sono
altri tipi di distonie che alterano i movimenti altamente
specializzati.
Trattamento
Il rilassamento, le benzodiazepine, gli anticolinergici sono
utilizzati con risultati spesso deludenti. L’esistenza di distonie
dopa-sensibili giusti ca un ricorso a questo trattamento in modo
abbastanza sistematico. Nelle distonie localizzate le in ltrazioni di
tossina botulinica generalmente comportano risultati soddisfacenti. I
risultati dei trattamenti chirurgici (denervazione, talamotomia,
pallidotomia) sono stati deludenti. Le prime valutazioni della
stimolazione cerebrale profonda bipallidale per il trattamento
delle distonie primarie generalizzate hanno mostrato un
miglioramento dei sintomi del 50% dopo un anno.
Distonie sintomatiche
Si possono osservare nel corso di numerose malattie neurologiche,
come la malattia di Wilson, la malattia di Parkinson, la paralisi
sopranucleare progressiva, la degenerazione corticobasale o la
neuroacantocitosi. Sono frequenti fenomeni distonici anche nelle
encefalopatie metaboliche ereditarie.
Alcune distonie lesionali appaiono talora molto tardivamente
rispetto all’evento che le genera: distonie secondarie ad anossia
neonatale, distonie post-traumatiche, distonie secondarie ad
accidenti cerebrovascolari. Le malattie vascolari, ischemiche o
emorragiche, responsabili di solito di emidistonie, interessano il
complesso striopallidale, lo striato in particolare o, più di rado, il
talamo o il mesencefalo.
Distonie/discinesie da neurolettici
Nei primi giorni di un trattamento con neurolettici possono
comparire discinesie acute. Si tratta perlopiù di grandi attacchi di
distonia degli arti e del rachide. Possono anche manifestarsi con
blefarospasmo, crisi oculogire, distonia oromandibolare oppure
torcicollo spasmodico. La somministrazione di farmaci
anticolinergici per via endovenosa si rivela notevolmente e cace.
L’aggravamento di una distonia preesistente indotto da neurolettici
può determinare un vero e proprio stato di male distonico.
Le discinesie postneurolettiche si manifestano al momento della
sospensione o riduzione di un trattamento con neurolettici.
Interessano la faccia (discinesie buccofacciali oppure
oromandibolari), gli arti, ma anche la laringe o il diaframma.
Molto simili alle discinesie che complicano la dopa-terapia della
malattia di Parkinson, le discinesie postneurolettiche sono
l’espressione di un’ipersensibilità dei recettori alla dopamina
endogena. Possono persistere per mesi se non per anni dopo la
sospensione dei neurolettici (discinesie tardive). Discinesie simili
sono talvolta osservate nei soggetti anziani senza che l’assunzione
di neurolettici possa essere imputata con certezza come la causa.
Distonie e discinesie parossistiche
Questi fenomeni parossistici rivestono aspetti diversi in funzione

del carattere del movimento anomalo, distonico o coreoatetosico,
del suo scatenamento o meno a opera del movimento, della durata
dell’episodio che può essere breve, da qualche secondo a 2 minuti,
oppure più prolungato, da vari minuti a molte ore. Esistono forme
sintomatiche, ad esempio nel corso della sclerosi multipla, e forme
idiopatiche che possono essere sporadiche o familiari, con eredità
autosomica dominante.
Le discinesie parossistiche chinesigeniche sono caratterizzate da
attacchi solitamente brevi (inferiori a 1 minuto) e frequenti, spesso
più di 20 al giorno. Gli attacchi sono scatenati da un’azione
improvvisa che coinvolge tutto il corpo e si caratterizzano per una
notevole sensibilità alla carbamazepina. La maggior parte dei casi
è familiare.
Nelle discinesie parossistiche non chinesigeniche, gli attacchi
sono di regola più lunghi (da 10 minuti a 1 ora) e molto meno
frequenti. Gli attacchi possono essere scatenati dall’alcol, dalla
ca eina o dallo stress. Generalmente l’anamnesi familiare è
positiva. Il trattamento indicato è a base di clonazepam.
Le discinesie parossistiche indotte dall’esercizio compaiono in
seguito a uno sforzo sico prolungato.
Le discinesie ipnogeniche, indotte dal sonno, sono in realtà una
forma di epilessia notturna autosomica dominante del lobo
frontale.
Sindrome di Gilles de la Tourette

Caratterizzata dall’associazione di tic motori e vocali, questa
malattia, la cui incidenza è dell’ordine di 1-4 su 10.000, compare
nell’età infantile con una forte predominanza nel sesso maschile.
Esistono argomentazioni a favore della possibile origine genetica
e/o autoimmune.
I tic motori, semplici o complessi, precedono abitualmente i tic
vocali: rumori della glottide, grugniti (tic di abbaiamento),
proferire interiezioni spesso volgari (coprolalia).
Il disagio sociale risultante dai tic può essere aggravato da
disturbi psichiatrici, in particolare sotto forma di disturbo ossessivo
compulsivo o di un disturbo di iperattività con de cit
dell’attenzione. Può essere osservata una tendenza
all’automutilazione.
Diversi farmaci, il cui utilizzo è giusti cato se i tic sono
invalidanti, permettono di ottenere miglioramenti: neurolettici, ma
anche, paradossalmente, dopaminoagonisti, clonazepam, agonisti
α2-adrenergici. Spesso si osserva un miglioramento dopo i 20 anni
di età.
Una disfunzione dei nuclei della base che interessa
particolarmente il circuito limbico sembrerebbe coinvolta nella
siopatogenesi della malattia. Per le forme più gravi è stata
proposta la stimolazione cerebrale profonda a livello delle stazioni
pallidali o talamiche facenti parte di questo circuito.
Calci cazioni dei nuclei della base
Calci cazioni asintomatiche, abitualmente limitate al pallido, sono

riscontrate tutt’altro che eccezionalmente nella popolazione
generale.
Calci cazioni più voluminose e più estese che possono
interessare lo striato, il pallido, il talamo, i nuclei dentati del
cervelletto e, talvolta, la sostanza bianca sono spesso sintomatiche.
Possono manifestarsi con disturbi cognitivo-comportamentali, una
sindrome parkinsoniana, distonica o atassica.
Fra le diverse cause vanno menzionati i disturbi del
metabolismo fosfocalcico (ipoparatiroidismo,
pseudoipoparatiroidismo e pseudo-pseudoipoparatiroidismo), le
mitocondriopatie e una forma idiopatica familiare (malattia di
Fahr).
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Capitolo 14
Atassie cerebellari ereditarie e sporadiche
In questo capitolo verranno prese in esame le malattie

degenerative che interessano in maniera predominante il
cervelletto e/o le vie cerebellari, nonché le atassie cerebellari
episodiche, le atassie cerebellari paraneoplastiche e quelle non
paraneoplastiche associate alla presenza di anticorpi.
Atassie cerebellari familiari
Per via della frequente associazione con lesioni a carico delle

a erenze cerebellari di origine midollare, queste atassie sono
de nite anche atassie spinocerebellari.
Atassie cerebellari autosomiche recessive
Malattia di Friedreich
Il gene FRDA codi ca per una proteina mitocondriale chiamata
fratassina. L’anomalia consiste in un’espansione di un trinucleotide
GAA che ha come conseguenza la perdita funzionale della proteina
codi cata. Si tratta del primo esempio di malattia autosomica
recessiva legata all’espansione di un trinucleotide. I pazienti sono
di regola omozigoti per l’espansione e il numero di ripetizioni può
essere diverso sui due alleli. In alcuni casi l’espansione del
trinucleotide avviene su un allele, mentre l’altro è la sede di una
mutazione puntiforme. L’età di esordio è correlata con la
dimensione dell’espansione minore. Va notato che l’analisi
genetica ha rimesso in discussione alcuni dei criteri diagnostici che
erano stati stabiliti, quali l’età di esordio prima dei 25 anni e
l’are essia.
Il processo degenerativo coinvolge soprattutto i fasci
spinocerebellari, le a erenze radicolocordonali posteriori e la via
piramidale, ma può anche interessare il cervelletto e il tronco
encefalico.
La sindrome cerebellare è predominante, disturba la marcia, i
movimenti degli arti e comporta una disartria. Sono comuni anche
un’are essia, un segno di Babinski bilaterale, un de cit sensitivo
propriocettivo, come pure piede cavo e scoliosi.
L’associazione con una cardiopatia è frequente e aggrava
considerevolmente la prognosi quoad vitam. Si può anche associare
un diabete. Un e etto favorevole sulla cardiomiopatia è stato
osservato con un agente antiossidante (idebenone).
La letteratura segnala anche forme associate a un’amiotro a
di tipo Charcot-Marie-Tooth, a un’atro a ottica (malattia di Behr),
a una degenerazione tapetoretinica e a una cataratta (malattia di
Marinesco-Sjögren). In queste malattie è probabile l’intervento di
altri geni.
Il fenotipo della malattia di Friedreich può essere realizzato da
malattie genetiche che comportano un de cit di vitamina E:
• l’abetalipoproteinemia associa degenerazione spinocerebellare,

retinite pigmentosa e acantocitosi;
• l’AVED (Ataxia with isolated Vitamin E De ciency) è dovuta a
mutazioni del gene α-TTP codi cante per la proteina di
trasferimento dell’α-tocoferolo.
È importante che queste sindromi vengano diagnosticate

precocemente, così da istituire una supplementazione di vitamina
E.
Atassia spastica di Charlevoy-Saguenay
Questa forma di atassia autosomica recessiva, descritta
inizialmente in Quebec, esordisce di norma durante l’infanzia e
associa alla sindrome cerebellare una paraparesi spastica e una
neuropatia assonale. Il gene implicato, SACS, codi ca per la
sacsina.
Atassia-telangiectasia
Si tratta di una malattia che esordisce nell’infanzia ed è
caratterizzata dall’associazione di atassia cerebellare e
telangiectasie cutanee e mucose.
Le lesioni del sistema nervoso sono dominate da un’atro a della
corteccia cerebellare. Lo strato delle cellule di Purkinje e lo strato
dei granuli sono sede di una marcata rarefazione cellulare.
Oltre alle lesioni nervose si osservano spesso un’aplasia del
timo e una riduzione del numero dei follicoli linfoidi dei linfonodi e
della milza.
I segni cerebellari sono, in linea di massima, i segni più precoci:
il quadro che si presenta è quello di un’atassia progressiva.
Si possono inoltre osservare manifestazioni neurologiche quali
movimenti atetosici talvolta predominanti, disturbi della motilità
oculare (“aprassia oculomotoria”) con lentezza dei movimenti di
lateralità e verticalità e fenomeno della contraversione oculare con
gli occhi che sembrano spostarsi in direzione opposta alla testa
quando il soggetto guarda di lato (assenza di inibizione del ri esso
oculocefalico).
Le telangiectasie compaiono in un secondo tempo, talvolta solo
dopo diversi anni. Sono soprattutto localizzate a livello delle
congiuntive, ma possono interessare anche la cute delle orecchie,
del torace, degli arti e la mucosa del palato.
Manifestazioni sistemiche sono osservate in un gran numero di
pazienti, i quali sono colpiti soprattutto da infezioni respiratorie
recidivanti dipendenti da disturbi immunologici: de cit
dell’immunità cellulare e dell’immunità umorale, di solito sotto
forma di una riduzione isolata delle IgA. Nell’80% dei casi si
riscontra un incremento importante del tasso di α-fetoproteina.
La prognosi dell’atassia-telangiectasia è grave. Oltre
all’impotenza funzionale conseguente alla progressione della
sindrome neurologica, le complicanze infettive pongono un serio
pericolo per la vita di questi pazienti. Un altro elemento di gravità
è rappresentato dalla frequenza delle complicanze maligne:
linfomi, leucemie, malattia di Hodgkin, tumori solidi.
La trasmissione è autosomica recessiva. Il gene in causa,
localizzato sul cromosoma 11, è implicato nei meccanismi di
riparazione del DNA.
Atassie cerebellari con aprassia oculomotoria

Queste malattie associano un’atassia cerebellare progressiva,
un’aprassia oculomotoria e una neuropatia periferica in assenza di
telangiectasie.
• Tipo 1: il gene implicato, APTX, codi ca per l’apratassina

(9p13). Questa forma si contraddistingue per l’associazione di
una grave polineuropatia e per la presenza di
ipercolesterolemia e di ipoalbuminemia.
• Tipo 2: il gene implicato, SETX, codi ca per la senataxina.
All’atassia si associa una polineuropatia e il tasso sierico di α-
fetoproteina è elevato.
Come osservato nel caso dell’atassia-telangiectasia, i geni

chiamati in causa in questi due tipi di atassia sembrano avere un
ruolo nei processi di riparazione del DNA.
Atassie cerebellari autosomiche dominanti

La atassie cerebellari autosomiche dominanti (Autosomal Dominant
Cerebellar Ataxias, ADCA) hanno abitualmente un esordio tardivo
(età media compresa tra i 30 e i 40 anni), ma non è esclusa la
possibilità che si presentino prima dei 20 anni o dopo i 50.
La classi cazione di Harding, basata su criteri anatomoclinici,
descrive quattro tipi di ADCA:
• ADCA di tipo I: atassia + degenerazione di altri sistemi

neuronali (la semeiologia può essere quella di un’atro a
olivopontocerebellare);
• ADCA di tipo II: atassia + degenerazione della retina;
• ADCA di tipo III: atassia cerebellare pura;
• ADCA di tipo IV: atassia + mioclonie (l’atro a dentato-rubro-
pallido-luysiana appartiene a questa categoria).
La classi cazione genetica, in cui la sigla SCA (SpinoCerebellar

Ataxia) viene fatta seguire da una cifra, si basa sull’identi cazione
di un ampio numero di loci e di geni. Si contano più di 30 tipi,
corrispondenti a geni identi cati o a loci di geni non ancora
identi cati.
• Le SCA 1, 2, 3, 6, 7, 17 e l’atro a dentato-rubro-pallido-

luysiana sono legate a un’espansione, nella regione
codi cante per il gene della malattia, della ripetizione di un
trinucleotide CAG. Il prodotto genico è una proteina
contenente espansioni di poliglutammina. La proteina
mutante determina la neurodegenerazione per un acquisto di
funzione tossica, con presenza di inclusioni intranucleari nelle
cellule di Purkinje. In queste forme si osserva il fenomeno
dell’anticipazione.
• Nella SCA 6, il gene CACNA1A (19q13) codi ca per la subunità
α1A del canale del calcio voltaggio-dipendente. L’atro a
cerebellare, soprattutto vermiana, è predominante, con
scarso coinvolgimento del tronco encefalico a eccezione
dell’atro a delle olive bulbari. Mutazioni di erenti dello
stesso gene, di tipo puntiforme, sono responsabili di altre
patologie: emicrania emiplegica familiare e atassia episodica di
tipo 2.
• La SCA 3 corrisponde alla malattia di Machado-Joseph
(14q32.1). Descritta originariamente in alcune famiglie
originarie delle Azzorre, risulta essere una delle forme più
frequenti di degenerazione spinocerebellare. Nella sua forma
più comune predominano l’atassia cerebellare e la spasticità,
ma può comprendere anche segni extrapiramidali e una
polineuropatia motoria.
• Nell’atro a dentato-rubro-pallido-luysiana l’ampli cazione CAG
ha luogo sul cromosoma 12p12. La sintomatologia associa in
modo variabile mioclonie, epilessia, atassia cerebellare,
coreoatetosi e deterioramento cognitivo. La stessa espansione
del trinucleotide CAG può causare una sindrome di epilessia
mioclonica progressiva o una sindrome che richiama la
malattia di Huntington.
• La SCA 7 (3p14) si distingue per l’associarsi all’atassia di una
distro a maculare pigmentosa.
• Le SCA 8, 10, 12 e 31 sono correlate all’espansione di una
ripetizione (CTG, ATTCT o TGGAAA) al di fuori della regione
codi cante per il gene della malattia, la quale determina
un’espressione genica alterata.
• Le SCA 5, 11, 13, 14, 15, 16 e 27 sono correlate a mutazioni
tradizionali a carico di diverse proteine, nello speci co βIII
spettrina: SCA5; TTBK2 (chinasi tau tubulina): SCA11; KCNC3
(canale del potassio voltaggio-dipendente): SCA13; PRKCG
(proteinchinasi Cγ): SCA 14; ITPR1 (recettore dell’inositolo
1,4,5-trifosfato di tipo 1): SCA 15, SCA 16; FGF14 (fattore di
crescita dei broblasti 14): SCA 27.
La siopatologia dell’atassia in queste diverse forme

degenerative non sembra essere riconducibile unicamente al
depauperamento neuronale. Alcuni modelli animali hanno
dimostrato che quest’ultimo fenomeno è preceduto da
modi cazioni dell’eccitabilità neuronale, in particolar modo nelle
cellule di Purkinje. Tali alterazioni possono essere la conseguenza
diretta di una mutazione a carico di un canale ionico, ma possono
derivare anche da una mutazione con e etti indiretti sulla
distribuzione o sul funzionamento di un canale ionico.
Atassie cerebellari episodiche

Le atassie episodiche sono patologie ereditarie autosomiche
dominanti. Ne sono stati descritti sette tipi: di questi, i più
frequenti sono le forme EA-1 e EA-2, abitualmente caratterizzate
da un esordio in età infantile o adolescenziale.
• L’EA-1 comporta episodi brevi (durata da 1 a 2 minuti) di

atassia e disartria. Talvolta si osservano anche miochimie o
una neuromiotonia. Il gene in causa (KCNA1) codi ca per la
subunità α del canale del potassio Kv1. Questa forma di
atassia si dimostra talvolta sensibile all’acetazolamide.
• L’EA-2 è caratterizzata da episodi di atassia, disartria, vertigini
o nistagmo. Gli episodi, scatenati dallo stress o
dall’a aticamento, durano da qualche ora a qualche giorno.
Nei periodi fra gli accessi può residuare un nistagmo; la RMN
talora evidenzia un’atro a vermiana. Nel 50% dei casi sono
associate crisi emicraniche. La malattia, normalmente
sensibile all’acetazolamide, è legata a una mutazione del gene
CACNA1A codi cante per la subunità α 1 dello stesso canale
del calcio voltaggio-dipendente coinvolto nell’emicrania
emiplegica familiare.
Atassia cerebellare legata all’X: sindrome tremore-

atassia associata all’X fragile
Questa sindrome compare in soggetti di oltre 50 anni di età, più
spesso uomini. La prima manifestazione è, di norma, un tremore
intenzionale al quale si aggiungono successivamente atassia,
de cit cognitivi e, talvolta, una neuropatia periferica. L’imaging
mostra un’atro a cerebrale e cerebellare e alla RMN alterazioni
iperintense a livello della sostanza bianca che interessano in
particolare il peduncolo cerebellare medio. Questi pazienti sono
portatori di una premutazione del gene FMR1 che è implicato nel
ritardo mentale legato all’X fragile (Cap. 20). Nella mutazione
completa, caratterizzata da una ripetizione della tripletta CGG di
oltre 200 volte, si osserva perdita di funzione con mancata
trascrizione genica. Nella premutazione, la ripetizione è compresa
fra 55 e 200 triplette, la trascrizione genica è intatta e il tasso di
proteina FMR1 è nella norma malgrado la scarsa e cacia del
processo di traduzione dell’mRNA, difetto che viene compensato da
una maggiore sintesi di mRNA codi cante per tale proteina.
L’mRNA prodotto in eccesso si accumula nei neuroni e nelle cellule
gliali, sequestrando proteine che normalmente partecipano ai
meccanismi di regolazione e metabolismo – in particolare lo
splicing – di altri RNA.
Atro e cerebellari sporadiche
Atro a olivopontocerebellare (Déjerine e André

Thomas)
Nell’atro a olivopontocerebellare (AOPC) è presente un’atro a
molto marcata del ponte con scomparsa dei neuroni dei nuclei
pontini e degenerazione delle bre trasverse che da questi
originano e che formano i peduncoli cerebellari medi. A livello
delle olive bulbari, l’atro a è ugualmente molto marcata, con
degenerazione delle bre olivocerebellari. L’atro a del cervelletto
sembra essere sostanzialmente in rapporto alla degenerazione
delle bre a erenti. Il coinvolgimento della corteccia cerebellare è
perlopiù moderato, limitato a una rarefazione delle cellule di
Purkinje con distribuzione irregolare. Alla RMN l’immagine
caratteristica è l’atro a del ponte, spesso molto intensa, marcata e
associata alla dilatazione del quarto ventricolo.
Le lesioni dell’AOPC sono pure solo eccezionalmente. Il
processo degenerativo può interessare anche il midollo, il tronco
encefalico e soprattutto il locus niger, i nuclei grigi centrali e la
corteccia cerebrale. Le relazioni fra AOPC sporadica e atro a
multisistemica (Cap. 13) sono oggetto di discussione. La tendenza,
al momento, è di considerare queste due patologie come distinte.
La sindrome cerebellare domina il quadro clinico durante la
prima parte dell’evoluzione. Si aggrava in maniera progressiva
coinvolgendo in successione gli arti inferiori, gli arti superiori e la
parola. In più della metà dei casi il quadro clinico si modi ca a
causa della secondaria comparsa di segni extrapiramidali, perlopiù
di tipo acinetico-ipertonico, che più o meno annullano la
sintomatologia cerebellare. La sintomatologia parkinsoniana
talora è precoce ed eccezionalmente può anche essere la
manifestazione di esordio della sindrome.
Si possono osservare altre manifestazioni neurologiche, evento
che non deve meravigliare vista la frequente di usione delle
lesioni degenerative. Si devono segnalare in particolare i de cit
sopranucleari dei movimenti oculari e soprattutto la lentezza dei
movimenti saccadici (“viscosità oculare”).
Atro a cerebellare corticale tardiva (Pierre Marie-Foix
e Alajouanine)
L’atro a interessa soprattutto il verme anteriore e la parte adiacente
dei lobi laterali. Le lesioni sono quasi esclusivamente corticali, con
scomparsa quasi completa delle cellule di Purkinje nelle regioni
maggiormente colpite. La sola lesione abitualmente associata si
trova a livello dell’oliva bulbare, prevalendo nella parte
posterointerna dell’oliva che proietta sulla parte anterosuperiore
del cervelletto.
In modo lentamente progressivo si instaura una sindrome
cerebellare a predominanza statica, che altera l’equilibrio e la
marcia. I de cit di coordinazione degli arti superiori e la disartria
cerebellare compaiono più tardivamente. Ben de nita sul piano
anatomoclinico, questa patologia ha come altre caratteristiche
quella di presentarsi in forma sporadica e di esordire
tardivamente, dopo i 40 anni. Le a nità con la SCA6 inducono a
pensare alla possibile implicazione di un fattore genetico.
Degenerazione cerebellare alcolica

La degenerazione cerebellare alcolica presenta caratteristiche
anatomocliniche molto simili all’atro a corticale tardiva di Pierre
Marie-Foix e Alajouanine. Si tratta in e etti di un’atro a corticale
localizzata nelle regioni vermiane anterosuperiori del cervelletto e
negli emisferi cerebellari. Il quadro clinico è caratterizzato
prevalentemente da disturbi della postura e della marcia. I disturbi
della coordinazione segmentaria, relativamente meno marcati,
sono particolarmente evidenti agli arti inferiori. L’interessamento
degli arti superiori è generalmente modesto, così come la disartria.
Questa semeiologia cerebellare di solito si instaura rapidamente,
nell’arco di qualche settimana o alcuni mesi, e poi tende a
stabilizzarsi.
Il ruolo rispettivo dell’azione tossica diretta dell’alcol e dei
disturbi nutrizionali è oggetto di discussione. Sembra tuttavia che i
fattori carenziali svolgano un ruolo importante in questa
condizione. In e etti si tratta di pazienti che, abitualmente,
presentano gravi disturbi nutrizionali e non è rara l’associazione
con altre manifestazioni neurologiche come una polineuropatia o
l’encefalopatia di Gayet- Wernicke.
Atassie cerebellari immunomediate
Atassie cerebellari paraneoplastiche

L’atassia cerebellare, che spesso rappresenta la manifestazione
rivelatrice di un tumore, si instaura in maniera subacuta nell’arco
di alcune settimane e, talvolta, addirittura in alcuni giorni. La
RMN inizialmente è normale, ma in un secondo momento appare
un’atro a cerebellare. Il liquor è spesso in ammatorio.
Le lesioni prevalgono sulle cellule di Purkinje, la cui
scomparsa può addirittura essere quasi totale. Come per la
maggior parte delle sindromi neurologiche paraneoplastiche, il
meccanismo generalmente riconosciuto è una reazione
immunitaria (anticorpo-mediata) crociata tra un antigene
tumorale e un antigene del sistema nervoso. Sono stati identi cati
diversi anticorpi antineuronali.
Se l’atassia cerebellare è isolata, gli anticorpi anti-Yo sono
quelli più frequentemente riscontrati. Di norma si tratta di donne
con carcinoma ovarico o mammario. Se l’atassia cerebellare è un
elemento di una sindrome neurologica paraneoplastica più di usa,
che comporta in particolare segni di encefalite del tronco,
encefalite limbica o neuropatia sensitiva, è possibile identi care
altri anticorpi: anticorpi anti-Hu (microcitoma polmonare), anticorpi
anti-CV2 (microcitoma polmonare, timoma), anti-Ma2 (carcinoma
testicolare).
Possono essere riscontrati anche anticorpi anti-membrana. Nelle
atassie cerebellari paraneoplastiche, associate o meno a sindrome
di Lambert-Eaton, sono presenti anticorpi anti-canale del calcio.
Nelle atassie cerebellari che complicano una malattia di Hodgkin
sono stati evidenziati anticorpi diretti contro il recettore di tipo I
del glutammato (anti-Glu-R1).
Sindrome opsoclono-mioclono-atassia
Gli opsocloni sono movimenti oculari coniugati involontari a scatto
sul piano orizzontale e verticale – caratteristica che li distingue dal
utter oculare, nel quale i movimenti avvengono solo sul piano
orizzontale. Questo comportamento oculare anomalo deriva dalla
perdita dell’inibizione esercitata dai neuroni omnipause sui neuroni
burst della formazione reticolare pontina paramediana. Gli
opsocloni sono normalmente associati a mioclono e atassia
cerebellare.
Tale sindrome è osservata nei bambini a etti da
neuroblastoma e, raramente, negli adulti (carcinoma polmonare o
mammario). È possibile riscontrare diversi anticorpi – anti-Ri, anti-
Hu, anti-Yo – ma la malattia può anche presentarsi come sindrome
parainfettiva.
Atassie cerebellari immunomediate non paraneoplastiche

Anticorpi anti-GAD
In alcuni pazienti, quasi sempre di sesso femminile, che sviluppano

un’atassia cerebellare in maniera molto progressiva vengono
individuati anticorpi anti-glutammato decarbossilasi.
L’atassia può essere associata a un’altra malattia autoimmune,
in particolare un diabete insulino-dipendente, o a una sindrome
dell’uomo rigido in cui sono coinvolti anche gli anticorpi anti-GAD.
Anticorpi anti-gliadina
Una grande varietà di disturbi neurologici che interessano il
sistema nervoso periferico o centrale è stata descritta in
associazione alla celiachia.
Fra le manifestazioni centrali vanno citate l’atassia cerebellare
e una sindrome epilessia-calci cazioni occipitali bilaterali. In alcuni
casi le manifestazioni neurologiche appaiono come la complicanza
di una celiachia nota; possono invece essere rivelatrici se la
celiachia è occulta e non determina disturbi da malassorbimento.
La presenza di anticorpi anti-gliadina e anti-transglutaminasi
tissutale a titolo elevato permette di formulare una diagnosi di
atassia cerebellare correlata al glutine di fronte a un quadro di
atassia cerebellare progressiva spesso associata a neuropatia
periferica. Potrebbe essere implicato un processo immunologico
diretto contro la transglutaminasi tissutale.
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Capitolo 15
Patologia vascolare cerebrale
Gli accidenti vascolari cerebrali costituiscono, in Italia come negli

altri Paesi industrializzati, la terza causa di mortalità dopo i tumori
e le malattie cardiovascolari e sono peraltro la prima fonte di
invalidità nell’adulto.
La loro incidenza è dell’ordine dell’1-2 ‰ all’anno e la loro
prevalenza è all’incirca del 5‰.
Circolazione cerebrale
Dispositivo arterioso
L’encefalo è irrorato da due sistemi arteriosi: il sistema carotideo
anteriore e il sistema vertebrobasilare posteriore (Fig. 15.1).
Figura 15.1 Schema delle arterie cerebrali: i quattro grandi assi.
Sistema carotideo
L’arteria carotide interna nasce dalla biforcazione della carotide
comune, nella regione laterale del collo, un poco al di sotto
dell’angolo della mandibola. Raggiunge la base del cranio,
attraversa la rocca petrosa e raggiunge il seno cavernoso; dopo
averne perforato il tetto, penetra nello spazio subaracnoideo nel
quale emette l’arteria oftalmica e termina con quattro branche
terminali divergenti: cerebrale anteriore, silviana o cerebrale
media, corioidea anteriore e comunicante posteriore (Fig. 15.2).
Figura 15.2 Rappresentazione schematica dei territori arteriosi del cervello.
Arteria cerebrale anteriore

Il segmento A1 si dirige in avanti e medialmente per raggiungere
la faccia inferomediale del lobo frontale. A livello della scissura
interemisferica le due arterie cerebrali anteriori, molto ravvicinate
tra loro, sono unite dall’arteria comunicante anteriore. L’arteria
cerebrale anteriore decorre quindi sulla faccia mediale
dell’emisfero descrivendo una curva a concavità posteriore,
modellata sul corpo calloso (segmento A2) e genera i suoi due rami
terminali, l’arteria pericallosa e l’arteria callosomarginale.
Territorio cortico-sottocorticale
Comprende la parte mediale della faccia inferiore del lobo

frontale, la faccia mediale dei lobi frontale e parietale, il bordo
superiore e la parte adiacente della convessità emisferica e i
quattro quinti anteriori del corpo calloso.
Arterie perforanti
Dal segmento A1 originano alcune arterie perforanti, sia

direttamente sia dall’arteria ricorrente di Heubner, la quale origina
dalla porzione distale del segmento A1. Questi vasi perforanti
irrorano la parte mediale della testa del nucleo caudato, la parte
anteriore del putamen, la metà inferiore del braccio anteriore della
capsula interna e l’ipotalamo anteriore. L’arteria comunicante
anteriore fornisce anche vasi perforanti per l’ipotalamo anteriore,
la commessura anteriore e il fornice.
Arteria cerebrale media o silviana
Il segmento M1 si porta trasversalmente in fuori no alla essura
di passaggio frontotemporale, al polo dell’insula. In seguito si
dirige all’indietro e in alto nella scissura silviana (segmento M2),
no alla piega curva nella quale termina (arteria della piega
curva).
Territorio cortico-sottocorticale
Comprende la parte esterna della faccia inferiore del lobo frontale,

l’insula e la maggior parte della faccia laterale dell’emisfero a
eccezione del polo anteriore e del margine superiore (territorio
dell’arteria cerebrale anteriore), del polo posteriore, della III
circonvoluzione temporale e di quelle successive (territorio
dell’arteria cerebrale posteriore).
Arterie perforanti
Originano dal segmento M1, vascolarizzano il putamen, la parte

esterna del pallido, la parte esterna della testa e il corpo del
nucleo caudato e la capsula interna (parte superiore dei bracci
anteriore e posteriore).
Arteria corioidea anteriore
Lunga e di piccolo calibro, l’arteria corioidea anteriore si dirige
all’indietro e circonda il peduncolo cerebrale per seguire il tratto
ottico no al corpo genicolato laterale.
Essa irrora il tratto ottico, il corpo genicolato laterale, la parte
interna del pallido, la coda del nucleo caudato e il nucleo
amigdaloideo, la parte anteriore della corteccia dell’ippocampo, il
braccio posteriore (nella sua porzione inferiore) della capsula
interna e il segmento retrolenticolare della stessa.
Arteria comunicante posteriore
Questa arteria unisce l’arteria carotide interna e l’arteria cerebrale
posteriore. Essa emette rami per il talamo (peduncolo
retromammillare), l’ipotalamo (regione tuberoinfundibolare), il
nucleo subtalamico e il peduncolo cerebrale.
Sistema vertebrobasilare
Arterie vertebrali
Le arterie vertebrali nascono ciascuna dalla succlavia alla base del
collo. Dopo un breve percorso nella regione sopra- e retropleurica,
si infossano in un canale osseo scavato nei forami intertrasversari
delle vertebre cervicali. Le arterie vertebrali penetrano nel cranio
attraverso il forame occipitale e proseguono sulla faccia anteriore
del bulbo no al solco bulbopontino, dove si fondono per formare
il tronco basilare.
Nel percorso intracranico l’arteria vertebrale fornisce:
• un’arteria spinale anteriore che raggiunge quella del lato

opposto per formare l’asse arterioso spinale anteriore
mediano; un’arteria spinale posteriore che può anche
originare dall’arteria cerebellare posteroinferiore;
• rami perforanti che si distribuiscono al bulbo;
• l’arteria cerebellare posteroinferiore (Posterior Inferior Cerebellar
Artery, PICA) che circonda il bulbo per terminare sulla
super cie inferiore del cervelletto, dove si divide in un ramo
mediale per la parte inferiore del verme e un ramo laterale
per la faccia inferiore e quella posteriore del cervelletto. Ne
deriva quindi che l’arteria vertebrale ha come ramo terminale
l’arteria cerebellare posteroinferiore.
Tronco basilare
Nato dalla fusione delle due arterie vertebrali, il tronco basilare
percorre la faccia anteriore del ponte e termina a livello del solco
pontomesencefalico biforcandosi nelle due arterie cerebrali
posteriori.
Esso fornisce arterie perforanti destinate al bulbo e al ponte e
arterie circonferenziali corte e lunghe:
• l’arteria della fossetta laterale del bulbo;

• l’arteria cerebellare anteroinferiore, che di solito dà origine
all’arteria uditiva interna, vascolarizza la faccia anteriore del
cervelletto, il occulo e il peduncolo cerebellare medio;
• l’arteria cerebellare superiore, che origina dal tronco basilare
subito prima della biforcazione vascolarizzando la parte
superiore del cervelletto e il nucleo dentato.
Arterie cerebrali posteriori

Ciascuna arteria cerebrale posteriore contorna il peduncolo
cerebrale, raggiunge la faccia inferiore del lobo temporo-occipitale
e si porta indietro no alla scissura calcarina nella quale termina
(arteria calcarina).
La parte iniziale dell’arteria cerebrale posteriore (P1), situata
tra la biforcazione del tronco basilare e l’unione con la
comunicante posteriore, è chiamata anche arteria comunicante
basilare. Questa parte iniziale può mancare; in tal caso l’arteria
cerebrale posteriore (P2) dipende dalla carotide interna.
L’arteria cerebrale posteriore fornisce:
• arterie perforanti, provenienti da P1 e dal tratto iniziale di P2,

dirette al mesencefalo, all’ipotalamo posteriore e al talamo
(peduncolo talamoperforato e talamogenicolato, peduncolo
delle arterie corioidee posteriori);
• rami terminali, che irrorano la faccia inferomediale dei lobi
temporale e occipitale e lo splenio del corpo calloso.
Territori arteriosi del tronco encefalico

Si distinguono:
• un territorio paramediano vascolarizzato dalle arterie vertebrali,

spinale anteriore e PICA per il bulbo, dal tronco basilare per il
ponte, dalla biforcazione del tronco basilare e delle arterie
corioidee posteromediana e anteriore per il mesencefalo;
• un territorio laterale vascolarizzato dalle arterie cerebellare
posteroinferiore e vertebrale per il bulbo, dal tronco basilare e
dalle arterie cerebellari anteroinferiore e superiore per il
ponte, e dall’arteria comunicante basilare per il mesencefalo;
• un territorio posteriore vascolarizzato dall’arteria spinale
posteriore e dalla PICA per il bulbo, dall’arteria cerebellare
superiore per il ponte, dalle arterie cerebellare superiore,
collicolare e corioidea posteromediana per il mesencefalo.
Vie di supplenza
Il dispositivo arterioso è di natura tale che un adattamento del
circolo è possibile grazie alle vie di supplenza. Ne esistono tre tipi
principali.
Poligono di Willis
Il poligono di Willis (Fig. 15.3) è composto dalla parte iniziale
delle due arterie cerebrali anteriori riunite dalla comunicante
anteriore, dalle due arterie comunicanti posteriori e dalla parte
iniziale delle due arterie cerebrali posteriori (comunicanti basilari).
Esso, pertanto, permette la comunicazione e la possibilità di una
supplenza tra i due emisferi e tra il sistema carotideo e quello
vertebrobasilare, purché esso sia regolarmente conformato e privo
di lesioni occlusive. Questo sistema di vasi, tuttavia, è spesso sede
di rimaneggiamenti aterosclerotici o di varianti anatomiche che ne
riducono l’e cienza come dispositivo di compenso: comunicante
anteriore ipoplasica, origine di entrambe le cerebrali anteriori
dalla medesima carotide, comunicante posteriore liforme, una o
entrambe le arterie cerebrali posteriori originanti dal sistema
carotideo.
Figura 15.3 Poligono di Willis e vasi della base.
Anastomosi tra le arterie carotidi interna ed esterna

nell’orbita
Un sistema anastomotico unisce a livello dell’orbita l’arteria
oftalmica, che origina dall’arteria carotide interna, e alcuni rami
delle arterie mascellari interna e facciale che originano dall’arteria
carotide esterna. Nel caso di un’occlusione dell’arteria carotide
interna prossimalmente all’origine dell’arteria oftalmica si può
avere l’inversione del usso ematico in quest’ultima, il che può
assicurare la rivascolarizzazione del territorio carotideo (Fig. 15.4).
Figura 15.4 Anastomosi del sistema carotideo. Ogni arteria carotide interna è
anastomizzata:
– con la sua omologa per mezzo dell’arteria comunicante

anteriore, il cui valore funzionale è variabile ma raramente
nullo;
– con l’arteria carotide esterna: l’arteria nasale, branca
dell’arteria oftalmica, è anastomizzata a pieno canale con
l’arteria angolare, terminazione dell’arteria facciale. Inoltre,
altri rami dell’arteria oftalmica sono anastomizzati con rami
dell’arteria mascellare interna;
– con il sistema vertebrobasilare per mezzo dell’arteria
comunicante posteriore e mediante anastomosi meningee tra
rami dell’arteria cerebrale posteriore e rami dell’arteria
cerebrale anteriore e della media.
Per concludere, la circolazione cerebrale, pur essendo organizzata in condizioni normali in

modo relativamente sso, grazie alle reti anastomotiche è dotata di una capacità di
adattamento assai essibile.
Rete anastomotica super ciale

Sulla super cie del cervello numerosi processi anastomotici, la cui
importanza è molto variabile da un individuo all’altro, collegano i
di erenti territori arteriosi.
Queste anastomosi piali possono assicurare una
rivascolarizzazione controcorrente nei territori di un’arteria
occlusa.
Dispositivo venoso
Le vene del cervello sono prive di valvole, non hanno una tunica
muscolare e non sono satelliti delle arterie. Si scaricano nei diversi
seni venosi, canali a pareti rigide ricavati nello spessore della dura
madre.
Sistema super ciale

Convoglia il sangue venoso dalla corteccia e dalla sostanza bianca
sottocorticale alle vene corticali piali e, da queste, in direzione dei
seni della dura madre. La convessità si scarica soprattutto verso il
seno longitudinale superiore, la faccia interemisferica verso i due
seni longitudinali (superiore e inferiore), la faccia inferiore nei
seni cavernosi, petrosi e laterali.
Sistema profondo
Raccoglie il sangue venoso della sostanza bianca profonda, dei
nuclei della base e dei plessi corioidei per convogliarlo in direzione
delle vene subependimali del sistema ventricolare, da qui alle vene
cerebrali interne e alla vena basale di Rosenthal e in ne alla grande
vena di Galeno. Quest’ultima si unisce al seno longitudinale
inferiore per formare il seno retto, che si getta nel torculare di
Ero lo (con uente dei seni longitudinale superiore, retto, laterali e
occipitali posteriori, situato anteriormente alla protuberanza
occipitale interna).
In ne, tutto il sangue venoso intracranico è convogliato per il
tramite dei due seni laterali alle vene giugulari interne destra e
sinistra (Fig. 15.5).
Figura 15.5 Vene super ciali e profonde del cervello. 1) Seno longitudinale
superiore; 2) torculare di Ero lo; 3) seno retto; 4) grande vena di Galeno; 5) seno laterale
destro; 6) vena giugulare interna destra; 7) seno longitudinale inferiore; 8) vena di Trolard;
9) vena striotalamica (anastomizzata con la grande vena di Galeno); 10) seno cavernoso; 11)
vena basilare; 12) seno petroso superiore; 13) seno petroso inferiore.
Flusso ematico cerebrale

Il usso ematico cerebrale (FEC) rappresenta il 15% della gittata
cardiaca, ossia 750 mL/min. I valori sono di regola espressi per
100 g di tessuto nervoso, ossia 52 mL/min.
Misura del usso ematico cerebrale

Il FEC regionale può essere valutato con diverse metodiche non
invasive:
• la tomogra a a emissione di positroni (PET) permette di

studiare nelle tre dimensioni il usso ematico cerebrale, come
anche il metabolismo dell’ossigeno e del glucosio;
• la tomogra a a emissione di fotone singolo (SPECT) utilizza
isotopi la cui di usione è proporzionale al usso ematico e la
cui permanenza all’interno dell’encefalo è su cientemente
lunga per permettere l’esecuzione di un’acquisizione
tomogra ca. L’esistenza o meno di una “riserva circolatoria
cerebrale” in una determinata regione può essere apprezzata
valutando il usso ematico regionale prima e dopo la
somministrazione di acetazolamide, che di norma induce una
vasodilatazione cerebrale.
Regolazione del usso ematico cerebrale

Autoregolazione
La circolazione cerebrale si distingue per la sua relativa
indipendenza nei confronti del sistema nervoso autonomo e per la
sua capacità di mantenere un usso costante a fronte di variazioni
della pressione arteriosa sistemica. Finché la pressione arteriosa
sistemica si mantiene superiore a 60 mmHg il usso ematico
cerebrale varia di poco, grazie a processi di vasodilatazione
conseguenti a una riduzione delle resistenze vascolari cerebrali; al
di sotto di questo valore, che segna il limite inferiore
dell’autoregolazione, il usso sanguigno cerebrale crolla
rapidamente. Un meccanismo inverso di vasocostrizione e di
aumento della resistenza vascolare assicura la costanza del usso
sanguigno cerebrale in presenza di un aumento della pressione
arteriosa; esiste anche un limite superiore per questa
autoregolazione al di là del quale il usso aumenta in proporzione
alla pressione arteriosa sistemica. Occorre notare che nel soggetto
iperteso il limite inferiore e il limite superiore dell’autoregolazione
sono spostati verso l’alto. In diverse condizioni patologiche (traumi
cranici, patologia cerebrovascolare) si può osservare una perdita
dell’autoregolazione la quale fa sì che la perfusione cerebrale
dipenda passivamente dalla pressione arteriosa sistemica.
In uenze umorali e metaboliche
I vasi cerebrali sono molto sensibili alla composizione chimica del
sangue:
• un aumento della pressione parziale di CO2 comporta un

incremento del usso ematico cerebrale per dilatazione del
letto vascolare cerebrale. La presenza dal 5 al 7% di CO2
nell’aria inspirata fa salire il FEC a 93 mL/100 g/min, cioè
circa il doppio del normale;
• inversamente, un’ipocapnia per iperventilazione prolungata fa
cadere il FEC a 34 mL/100 g/min (vasocostrizione);
• l’ipossia aumenta il FEC, come l’ipercapnia, ma in grado
minore. L’inalazione di aria contenente solo il 10% di ossigeno
fa salire il FEC a 73 mL/100 g/min;
• l’iperossia ha un e etto inverso. L’inalazione di aria contenente
l’85% di ossigeno fa cadere il FEC a 34 mL/100 g/min;
• l’acidosi aumenta il FEC per vasodilatazione cerebrale, mentre
l’alcalosi produce un e etto inverso, sebbene il pH sembri
avere un ruolo meno importante, in condizioni siologiche,
rispetto alle variazioni di CO2 e O2.
Esiste inoltre un controllo regionale del usso ematico:
• ruolo del chimismo locale: variazioni in situ della CO2, dell’O2,

del pH e di numerosi metaboliti;
• controllo mediato da neuroni, sia attraverso proiezioni su altri
neuroni sia sull’ambiente microcircolatorio nel quale si
trovano, il che permetterebbe un accoppiamento
particolarmente preciso fra l’attività metabolica e la
circolazione.
Eventi ischemici cerebrali
L’insorgenza di un accidente ischemico cerebrale è la conseguenza

di una riduzione critica del usso sanguigno, a valle dell’occlusione
parziale o totale di un’arteria cerebrale.
Si distinguono schematicamente due varietà di accidenti
ischemici cerebrali:
• gli attacchi ischemici transitori, che corrispondono a una

disfunzione neurologica associata a un’ischemia focale
cerebrale o retinica di breve durata;
• gli accidenti ischemici persistenti, che corrispondono alla
formazione di un infarto cerebrale.
Attacchi ischemici transitori
De nizione
Un attacco ischemico transitorio (Transient Ischemic Attack, TIA) è,
per de nizione, un episodio neurologico completamente reversibile
in meno di 24 ore.
Questo tipo di evento corrisponde classicamente a un’ischemia
passeggera che non arriva alla costituzione di una lesione. Di fatto
la maggior parte dei TIA si risolve in meno di un’ora e, se i sintomi
durano più a lungo, la probabilità di risoluzione completa è
inferiore al 15% dei casi. La TAC ha dimostrato che un TIA de nito
in base alla durata no a 24 ore è legato alla formazione di un
infarto di piccole dimensioni nel 25% dei casi, soprattutto se il TIA
è di lunga durata, dell’ordine di 6 ore, rispetto ai casi in cui è di
breve durata, dell’ordine di 20 minuti. Con la RMN in di usione
un’anomalia è rilevabile nel 50% dei casi e la probabilità di un
esame positivo aumenta con la durata dei sintomi. Casi di questo
tipo non dovrebbero essere considerati come TIA, ma piuttosto
come infarti cerebrali determinanti una sintomatologia transitoria.
Questi elementi hanno portato a proporre una nuova
de nizione di TIA, descritta come un “episodio breve di disfunzione
neurologica legata a un’ischemia focale cerebrale o retinica i cui sintomi
clinici hanno una durata tipica inferiore a un’ora, senza evidenza di
infarto acuto”: alla RMN – anche in di usione – non si evidenziano
anomalie, mentre la RMN di perfusione può oggettivare
un’ipoperfusione focale.
Manifestazioni cliniche
Un carattere evolutivo importante è l’instaurazione rapida, nell’arco
di alcuni secondi, della semeiologia di un TIA, sia essa semplice o
complessa.
Nel territorio carotideo si può veri care un de cit motorio o un
disturbo sensitivo che coinvolge un emicorpo o un arto, un disturbo
del linguaggio o una cecità monoculare transitoria.
Nel territorio vertebrobasilare si può considerare suggestivo un
de cit motorio o sensitivo bilaterale o un’atassia di tipo
cerebellare. A causa del carattere poco speci co di alcune
manifestazioni, la diagnosi di TIA del territorio vertebrobasilare
può essere posta solo se compaiono simultaneamente due o più
delle seguenti manifestazioni: vertigini, diplopia, disfagia, drop
attack. Anche un ictus amnesico può essere attribuito a un’ischemia
del territorio vertebrobasilare solo se associato ad altre
manifestazioni evocative. Alcuni sintomi, quando compaiono
isolati, come ad esempio un’emianopsia o una disartria, non
possono essere attribuiti con certezza al territorio carotideo o a
quello vertebrobasilare.
Diagnosi
La diagnosi di attacco ischemico transitorio si basa di regola
sull’anamnesi e non deve essere posta erroneamente di fronte a
una sincope o a manifestazioni funzionali come quelle che si
osservano negli ansiosi, soprattutto in relazione a una sindrome da
iperventilazione: malesseri di tipo lipotimico, disturbi visivi mal
de niti, sensazioni vertiginose, parestesie talora limitate a un
emicorpo. La diagnosi di erenziale deve essere posta anche con
l’aura emicranica, nella quale la comparsa e la progressiva
estensione dei sintomi avviene nell’arco di alcuni minuti, così come
con l’ipoglicemia, che talora comporta manifestazioni neurologiche
focali. Una crisi epilettica focale non è sempre facilmente
escludibile, tanto più che nel corso di alcuni TIA sono state
descritte manifestazioni cloniche a carico di un arto (“shaking
stroke”). In ne, un episodio molto simile a un TIA può essere la
manifestazione rivelatrice di un tumore cerebrale, di un ematoma
subdurale o di un’emorragia intracerebrale localizzata.
Signi cato prognostico

L’insorgenza di un TIA costituisce un fattore di rischio molto
importante che deve essere preso in considerazione per tentare di
prevenire un evento più grave.
Il 25% circa dei pazienti con un precedente di TIA, infatti,
avrà un infarto cerebrale nei cinque anni successivi, con un rischio
maggiore durante il primo anno. Nei primi tre mesi dopo un TIA, il
10% circa dei pazienti va incontro a un infarto cerebrale e, nella
metà di questi, l’infarto ha luogo nelle prime 48 ore. Il rischio di
sviluppo precoce di un infarto è particolarmente elevato qualora
esistano fattori di rischio identi cati. Per quanti care questo
rischio è stato proposto il punteggio ABCD: età (A = age) >60
anni (1 punto); PA (B = blood pressure) sistolica >140 mmHg e/o
PA diastolica ≥90 mmHg (1 punto); caratteristiche
(C = characteristics) del TIA: emiparesi (2 punti), disturbi del
linguaggio (1 punto), altri segni (0 punti); durata (D = duration)
del TIA: ≥60 min (2 punti), da 10 a 59 min (1 punto), <10 min (0
punti). In base a questo sistema di punteggio il rischio che
sopravvenga un infarto cerebrale dopo sette giorni è dello 0% se il
punteggio è ≤3, del 2,2% se è pari a 4 e del 16,3% con 5 punti,
mentre se il punteggio è ≥6 il rischio è del 35,5%. Va notato che
questo punteggio non considera la presenza o l’assenza di una
stenosi serrata della carotide o delle arterie intracraniche oppure
di una brillazione atriale, che rappresentano fattori di rischio
indipendenti. Esiste anche un rischio vascolare generale nella
misura in cui la maggior parte dei TIA è legata alla malattia
aterosclerotica. Il rischio di infarto del miocardio e di morte
improvvisa a cinque anni è dell’ordine del 20% e raggiunge il 30%
quando si sono evidenziate lesioni ateromasiche gravi nel territorio
carotideo. D’altro lato, l’esistenza di una cardiopatia ischemica
aumenta in modo rilevante la probabilità di insorgenza di un
evento ischemico cerebrale persistente. Nell’eventualità di un TIA è
dunque d’obbligo e ettuare rapidamente le indagini che
permettono di individuarne le cause e intraprendere le misure di
prevenzione secondaria descritte oltre.
Attacchi ischemici persistenti: infarti cerebrali

L’occlusione di un’arteria cerebrale comporta lo sviluppo di un
infarto nel relativo territorio. Le e ettive conseguenze
dell’occlusione dipendono da diversi fattori: sede dell’occlusione,
qualità delle vie di supplenza ed e cacia del trattamento avviato
in fase acuta.
Neuropatologia
Macroscopicamente non è visibile alcuna lesione nelle prime 6 ore.
Dalla 6a alla 36a ora la zona lesa si rammollisce, diventa più
pallida e il con ne tra la sostanza grigia e la sostanza bianca si fa
sfumato. Nel corso dei giorni successivi si delineano i limiti
dell’infarto. Un edema, la cui entità è legata all’estensione
dell’infarto, è costantemente presente e, negli infarti massivi, può
compromettere la prognosi di vita potendo determinare
compressione ed erniazioni del parenchima cerebrale. Si parla in
questi casi di impegno transtentoriale, talora con emorragia
secondaria del tronco encefalico negli infarti emisferici, e di
impegno nel forame occipitale in caso di infarti cerebellari.
L’esame microscopico mostra lesioni ischemiche dei neuroni
(nuclei ipercromici, citoplasma molto baso lo e retratto) e un
aspetto congesto dei vasi. La zona dell’infarto è invasa da in ltrati
cellulari formati dapprima da leucociti che possono simulare un
processo in ammatorio, poi da macrofagi che si caricano di
frammenti mielinici e formano i corpi granulograssosi. Questo
processo di riassorbimento a opera dei macrofagi prosegue per
diversi mesi, per giungere in ne alla formazione di una cavità
cistica residua.
L’infarto emorragico è un aspetto particolare che consegue a un
travaso di sangue all’interno del focolaio di rammollimento. Più
spesso si tratta di piccoli focolai di petecchie con uenti; talora, di
un vero e proprio ematoma.
Al processo di trasformazione emorragica si accompagna il
ristabilimento della perfusione in un territorio i cui vasi sono stati
alterati dall’ischemia. La circolazione sanguigna si può ristabilire
grazie alle vie di supplenza, ma anche alla lisi o alla
mobilizzazione del coagulo, meccanismo coinvolto soprattutto
negli infarti di origine embolica (Fig. 15.6).
Figura 15.6 Infarto emorragico di origine embolica. A. Occlusione embolica che dà
origine a un rammollimento super ciale e profondo. B. Lisi del coagulo; emorragie in
occasione della riperfusione secondaria del sangue nel territorio profondo inizialmente
ischemico.
La trasformazione emorragica di un infarto può avvenire

spontaneamente, ma esistono alcuni fattori favorenti: terapie
anticoagulanti, brinolisi, disostruzione carotidea o anastomosi
temporosilviane e ettuate nella fase acuta dell’infarto.
Penombra ischemica
La PET permette di valutare, all’interno del focolaio ischemico, la
perfusione cerebrale, il consumo e il tasso di estrazione di O2. È
così possibile riconoscere una zona centrale gravemente ischemica,
che evolve inesorabilmente verso la formazione di un infarto, e
una zona periferica in cui persiste una “perfusione di miseria”,
insu ciente per mantenere un’attività funzionale ma la cui
evoluzione verso un infarto non è inevitabile. Questa zona, che
corrisponde alla penombra ischemica, è il bersaglio dei trattamenti
volti ad assicurare la rivascolarizzazione e la neuroprotezione1.
Forme anatomocliniche degli infarti cerebrali

Infarti del territorio carotideo
Infarto del territorio dell’arteria cerebrale media (infarto

silviano)
È l’infarto più frequente (80%) fra quelli emisferici.
Infarto silviano totale
Interessa il territorio profondo e il territorio super ciale

dell’arteria cerebrale media (Fig. 15.7). È causato da un’occlusione
prossimale dell’arteria cerebrale media a monte dell’origine delle
arterie perforanti (Fig. 15.8). Il quadro associa: emiplegia
completa, emianestesia, emianopsia laterale omonima, deviazione
della testa e degli occhi dal lato della lesione cerebrale. L’afasia è
globale nelle lesioni dell’emisfero dominante; lo stesso vale per
l’anosognosia e l’emisomatoagnosia in quelle dell’emisfero non
dominante. Disturbi della vigilanza sono comuni a causa
dell’edema cerebrale che comprime le strutture profonde e che
mette a rischio la prognosi di vita. In tali circostanze è possibile
optare per una craniotomia decompressiva. La comparsa di sequele
funzionali è la norma quando il malato sopravvive.
Figura 15.7 RMN, sezione assiale in sequenza FLAIR. Infarto silviano totale,
super ciale e profondo.
Figura 15.8 Angio-RMN. Occlusione dell’arteria cerebrale media destra nel punto di
origine.
Infarto silviano profondo
Interessa il territorio dei rami perforanti dell’arteria cerebrale

media: nucleo caudato e nucleo lenticolare, capsula interna. Il
quadro è costituito da un’emiplegia che, in caso di lesione
dell’emisfero dominante, si accompagna a un’afasia dinamica con
riduzione della uenza.
Infarti silviani super ciali
Hanno un’espressione clinica variabile a seconda che il

coinvolgimento del territorio cortico-sottocorticale dell’arteria sia
esteso o parcellare. Nelle lesioni circoscritte si possono osservare in
modo più o meno isolato un’emiplegia a predominanza
faciobrachiale (frontale ascendente), un’emisindrome sensitiva che
interessa principalmente le modalità epicritiche (parietale
ascendente), un’emianopsia laterale omonima e talvolta una
quadrantopsia superiore o inferiore (radiazioni ottiche). Nelle
lesioni dell’emisfero dominante i disturbi del linguaggio sono
frequenti: un’afasia di Broca, spesso associata a un’aprassia
ideomotoria o, raramente, un’anartria pura nelle lesioni anteriori;
un’afasia di Wernicke, talora un’afasia di conduzione, un’afasia
transcorticale sensoriale o una sindrome di Gerstmann nelle lesioni
posteriori temporoparietali. Gli infarti nel territorio posteriore
dell’arteria silviana dell’emisfero non dominante comportano un
quadro di eminegligenza che interessa l’emicorpo e l’emispazio
controlaterali (lesione parietale posteriore) e, talora, uno stato
confusionale più o meno isolato (lesione temporale).
Infarto del territorio dell’arteria cerebrale anteriore

Si manifesta con una paralisi dell’arto inferiore (monoplegia
crurale). All’arto superiore si nota un certo grado di ipertonia,
associata a una tendenza all’a erramento (grasping) che può
frequentemente diventare un vero e proprio comportamento di
prensione forzata.
L’indi erenza, la tendenza alle stereotipie, i disturbi della
minzione e, nelle lesioni sinistre, un’afasia dinamica caratterizzano
la predominante sintomatologia frontale. Questo tipo di infarto
può anche derivare da un’occlusione della cerebrale anteriore a
valle della comunicante anteriore o da un’occlusione terminale
della carotide, quando la comunicante anteriore non svolge il
proprio ruolo di supplenza.
Quando le due arterie cerebrali anteriori originano da una
sola carotide interna per mezzo di un tronco comune, l’occlusione
di quest’ultimo comporta un quadro più grave più o meno simile al
“mutismo acinetico”.
Infarto del territorio dell’arteria corioidea anteriore

Esso comporta, quando la sintomatologia è completa, un’emiplegia
con un’emisindrome sensitiva per lesione del braccio posteriore
della capsula interna nella sua parte inferiore e un’emianopsia per
lesione del tratto ottico o del corpo genicolato laterale. È da
sottolineare l’assenza di afasia nelle lesioni dell’emisfero
dominante.
Infarti del territorio vertebrobasilare
Infarti occipitali (territorio dell’arteria cerebrale posteriore)

A seconda della localizzazione dell’occlusione sull’arteria cerebrale
posteriore, l’infarto occipitale può essere isolato o associato a
infarto talamico. Il segno principale di un infarto occipitale
consiste in una emianopsia laterale omonima. Gli infarti occipitali
bilaterali che risultano in particolare da un’occlusione della parte
terminale del tronco basilare provocano una cecità corticale
(ri esso fotomotore conservato) o un’emianopsia laterale omonima
bilaterale con visione tubulare.
I disturbi del campo visivo possono essere accompagnati da
manifestazioni associate alla lesione della corteccia associativa
occipitotemporale inferiore. Il quadro di questi disturbi dipende dal
lato interessato.
• Nelle lesioni sinistre la so erenza della corteccia associativa

occipitotemporale inferiore può essere responsabile di
un’agnosia visiva ovvero di un’agnosia multimodale; una
lesione che interrompe la comunicazione delle informazioni
visive provenienti dalle aree visive ipsilaterali – ma anche
controlaterali in seguito a lesione dello splenio del corpo
calloso – può provocare un’anomia dei colori e/o un’alessia pura
senza agra a.
• Nelle lesioni destre la lesione della corteccia associativa
occipitotemporale inferiore è la principale responsabile della
comparsa di una prosopoagnosia, anche se le lesioni sono molto
spesso bilaterali.
• Disturbi mnesici di tipo korsakoviano sono perlopiù dovuti a
lesioni bilaterali che interessano in particolare le regioni
ippocampali. De cit mnesici duraturi, tuttavia, sono possibili
in occasione di lesioni limitate al territorio dell’arteria
cerebrale posteriore sinistra.
Infarti talamici
Alla vascolarizzazione talamica provvedono i segmenti P1 (arteria
comunicante basilare) e P2 dell’arteria cerebrale posteriore e
l’arteria comunicante posteriore.
Il polo anteriore del talamo è vascolarizzato dall’arteria
tuberotalamica (arteria polare), che origina dall’arteria comunicante
posteriore. L’infarto conseguente all’occlusione di questa arteria
interessa nello speci co il nucleo ventrale anteriore, il nucleo
reticolare e il fascio mammillotalamico e produce una sindrome
neuropsicologica caratterizzata da apatia, indi erenza, sindrome
disesecutiva di tipo frontale, de cit mnesici e del linguaggio nelle
lesioni sinistre e disturbi visuospaziali nelle lesioni destre. In un
terzo dei casi l’arteria polare è assente e il suo territorio è servito
dall’arteria talamica paramediana, la cui occlusione può indurre
una sindrome neuropsicologica particolarmente grave.
Il talamo paramediano è vascolarizzato dall’arteria talamica
paramediana (peduncolo talamoperforato) che origina dal segmento
P1 dell’arteria cerebrale posteriore (arteria comunicante basilare).
Un infarto in questo territorio arterioso interessa in modo
particolare il nucleo dorsomediale e i nuclei intralaminari. La sua
espressione clinica è dominata da un’alterazione della coscienza,
uno stato confusionale associato a disturbi del linguaggio nelle
lesioni sinistre (Cap. 6 paragrafo “Afasie sottocorticali”) e a
disturbi visuospaziali nelle lesioni destre.
In alcuni casi, le arterie paramediane destra e sinistra del
talamo si sviluppano da un tronco comune che origina da
un’arteria comunicante basilare. L’occlusione di questo tronco
comune determina un infarto talamico paramediano bilaterale, che
si esprime con disturbi della vigilanza o un mutismo acinetico. In
presenza di un interessamento bilaterale del nucleo dorsomediale,
la situazione può evolvere verso una sindrome amnesica di
Korsako . La concomitanza di de cit mnesici e di alterazioni del
comportamento e della personalità può con gurare un quadro di
demenza talamica.
Un infarto talamico paramediano bilaterale può derivare
anche dall’occlusione del tratto terminale del tronco basilare (top of
the basilar syndrome). In questo caso, l’occlusione interessa anche le
arterie mesencefaliche paramediane che originano a livello della
biforcazione del tronco basilare e, alle lesioni talamiche, va ad
aggiungersi un infarto mesencefalico paramediano uni- o bilaterale
la cui manifestazione tipica consiste in un de cit della motilità
oculare di tipo nucleare e/o sopranucleare.
Il talamo inferolaterale è vascolarizzato dalle arterie che
originano dal segmento P2 dell’arteria cerebrale posteriore a valle
della comunicante posteriore (arterie inferolaterali e peduncolo
talamogenicolato). L’occlusione di tali vasi determina un infarto a
carico del gruppo dei nuclei ventrali posteriori (ventrale
posterolaterale, ventrale posteroinferiore, ventrale
posteromediale), del nucleo ventrolaterale e del corpo genicolato
mediale. L’espressione clinica di tale evento consiste nella
sindrome sensitiva talamica di Déjerine-Roussy secondaria a
compromissione del nucleo ventrale posterolaterale – struttura di
relè dell’informazione sensitiva –, spesso associata ad atassia
dovuta alla lesione del nucleo ventrolaterale – struttura di relè
delle proiezioni cerebellari dirette alla corteccia cerebrale – e a
emianopsia laterale omonima per e etto della compromissione del
corpo genicolato mediale.
La porzione posteriore del talamo è vascolarizzata dalle arterie
corioidee posteriori che originano dall’arteria cerebrale posteriore,
in prossimità della comunicante posteriore. La semeiologia degli
infarti di questo territorio, nel quale sono compresi il pulvinar e il
corpo genicolato laterale, non è facilmente distinguibile da quella
degli infarti dei territori vicini.
Infarti del tronco encefalico

Sindrome di Wallenberg
Consegue a un infarto della regione posterolaterale retro-olivare del

bulbo irrorata dall’arteria della fossetta laterale che può originare
sia dalla PICA sia dall’arteria vertebrale. L’esordio è improvviso,
caratterizzato da violente vertigini, cefalea nucale, disturbi della
deglutizione e talora singhiozzo.
La semeiologia neurologica è ricca e complessa (Fig. 15.9):
• dal lato della lesione: un’anestesia facciale dissociata che

risparmia la sensibilità tattile, una sindrome di Claude-
Bernard-Horner, una paralisi dell’emivelo, dell’emifaringe e
della corda vocale, una sindrome vestibolare (nistagmo
rotatorio, deviazione degli indici, talvolta una franca
lateropulsione) e un’emisindrome cerebellare prevalentemente
statica;
• dal lato opposto alla lesione: un’emianestesia degli arti e del
tronco, dissociata di tipo spinotalamico, che realizza insieme
all’anestesia facciale una sindrome sensitiva alterna.
Figura 15.9 Infarto bulbare posterolaterale retro-olivare. A. Schema della lesione; B.

RMN pesata in T2.
La prognosi degli infarti limitati al territorio laterale del bulbo è

relativamente favorevole. Il segno di Claude-Bernard-Horner e la
sindrome sensitiva alterna sono le manifestazioni più durevoli; la
comparsa secondaria di un’iperpatia e di dolori di tipo
spinotalamico non è rara. Le variazioni dell’organizzazione
anatomica dei vasi laterobulbari spiegano la frequenza delle
sindromi di Wallenberg incomplete, ma anche di quelle più estese,
in particolare con l’associazione di un infarto cerebellare.
Sindrome dell’arteria cerebellare superiore
Un infarto nel territorio di questa arteria, che vascolarizza la parte

laterale del ponte e la faccia superiore del cervelletto no al
nucleo dentato, comporta dal lato opposto alla lesione un de cit
della sensibilità termodolori ca dell’emivolto e dal lato della
lesione una sindrome cerebellare e una sindrome di Claude-
Bernard-Horner. Talora si associano un’ipoacusia per lesione del
nucleo cocleare e una diplopia per lesione del IV.
Infarti paramediani del tronco encefalico
Infarto bulbare paramediano
Infrequente, interessa il territorio anteromediale del bulbo

vascolarizzato dall’arteria spinale anteriore nella parte bassa e
dall’arteria vertebrale nella parte alta. Il quadro più tipico associa
una paralisi dell’emilingua omolaterale e un de cit, motorio e
sensitivo di tipo lemniscale, degli arti controlaterali.
Infarto pontino paramediano
Dà luogo a un’emiplegia controlaterale e, dal lato della lesione, a

una paralisi del VI e a una paralisi di lateralità dello sguardo
(sindrome di Foville). Un infarto bilaterale in questo territorio
conseguente a un’occlusione del tronco basilare è responsabile di
una sindrome “locked-in”.
Infarto mesencefalico paramediano
È dominato da una paralisi del III, completa o dissociata,

conseguente a una lesione delle bre o del nucleo, mentre, dal lato
opposto alla lesione, si può osservare un’emiplegia per
interessamento del peduncolo cerebrale (sindrome di Weber)
oppure una sindrome cerebellare per lesione delle bre del
peduncolo cerebellare superiore dopo la loro decussazione nel
nucleo rosso (sindrome di Claude).
È in questa localizzazione che è stata descritta l’allucinosi
peduncolare, peculiare per la ricchezza e la precisione delle
allucinazioni visive e per l’atteggiamento critico del paziente. Di
fatto sono state descritte altre localizzazioni lesionali (talamo,
ponte) che probabilmente interferiscono con l’organizzazione del
sonno.
Infarti cerebellari
Le arterie che vascolarizzano il cervelletto sono arterie
circonferenziali lunghe che partecipano lungo il loro decorso alla
vascolarizzazione del tronco encefalico. Ne deriva che la
sintomatologia di un infarto cerebellare è spesso associata a quella
di un infarto del tronco encefalico e soprattutto della regione retro-
olivare del bulbo (sindrome di Wallenberg) oppure della regione
laterale del tegmento pontino (sindrome dell’arteria cerebellare
superiore).
Il quadro clinico di un infarto cerebellare associa vertigini,
vomito, disartria, atassia cerebellare e nistagmo. Le forme gravi
con edema possono richiedere un intervento neurochirurgico a
causa della compressione del tronco encefalico, di una minaccia di
impegno delle tonsille cerebellari o dello sviluppo di idrocefalo. Al
contrario, le forme “benigne”, dominate da una sintomatologia
vertiginosa, possono fare pensare a una patologia vestibolare
periferica.
Infarti dei territori spartiacque
Quando più arterie cerebrali sono occluse e/o fortemente
stenotiche è possibile assistere all’insorgenza di un infarto nel
territorio di con ne (spartiacque) tra queste due arterie, in
particolare in occasione di grave ipotensione. Tali eventi si
osservano specialmente in corrispondenza dei territori spartiacque
tra cerebrale anteriore-cerebrale media e cerebrale posteriore-
cerebrale media. Nel primo caso, la sintomatologia è dominata da
una sindrome frontale; nel secondo caso, invece, da complessi
disturbi delle funzioni visive (sindrome di Balint), che interessano le
funzioni visuospaziali (di coltà a spostare lo sguardo da un
oggetto a un altro, impossibilità di enumerare gli oggetti visibili,
incapacità di cogliere il signi cato di un’immagine complessa
benché ogni singolo elemento venga perfettamente identi cato).
Lacune cerebrali
Le lacune, che rappresentano circa il 20% degli accidenti vascolari
cerebrali, sono piccoli infarti di meno di 15 mm di diametro
conseguenti all’occlusione di un’arteriola perforante. Queste
arteriole nascono dal primo tratto dei rami terminali della carotide
interna e del tronco basilare, come pure dal tronco basilare stesso.
La lesione arteriosa responsabile è un processo di lipoialinosi il cui
evento eziologico principale è l’ipertensione arteriosa, mentre l’età e
il diabete sono solo fattori favorenti. Tuttavia, la distinzione fra
una lacuna che consegue a questo meccanismo e un piccolo infarto
legato all’aterosclerosi o anche a una cardiopatia emboligena può
essere di cile.
Le lacune hanno come sedi predilette il nucleo lenticolare, il
nucleo caudato, il talamo (Fig. 15.10), la capsula interna e il piede del
ponte. Sono più spesso multiple che uniche e un gran numero di
esse è silente. A causa della loro posizione strategica, possono
essere responsabili di un’emiplegia motoria pura (braccio posteriore
della capsula interna, piede del ponte), di un’emisindrome sensitiva
(talamo), di un’emiparesi con atassia omolaterale (piede del ponte,
braccio posteriore della capsula interna) e di una sindrome
caratterizzata da disartria e impaccio motorio alla mano (piede del
ponte).
Figura 15.10 RMN pesata in T2, sezione assiale: lacuna talamica.
La sintomatologia si può instaurare all’improvviso oppure con

andamento progressivo o a gradini nell’arco di 24-36 ore. Nel 30%
circa dei casi la formazione di un infarto lacunare è preceduta da
attacchi ischemici transitori, la cui ripetizione nel medesimo
territorio è suggestiva per una probabile claudicazione nel
territorio di un’arteria perforante (“TIA lacunare”). Questi infarti
lacunari sono generalmente seguiti da un cospicuo recupero.
La molteplicità delle lacune conduce allo stato lacunare, la cui
espressione più classica è la sindrome pseudobulbare, che può
essere associata a una demenza vascolare. Peraltro, le lacune sono
abitualmente associate alle lesioni della sostanza bianca
caratteristiche della leucoencefalopatia arteriosclerotica di
Binswanger.
È importante distinguere gli infarti lacunari dalle immagini
prodotte da una dilatazione degli spazi di Virchow-Robin, che possono
essere di piccole dimensioni (“stato cribroso”) o estendersi nella
regione talamopeduncolare potendo determinare compressione
dell’acquedotto di Silvio e idrocefalia.
Gestione in fase acuta: l’urgenza cerebrovascolare

Le procedure volte a confermare la diagnosi di accidente ischemico
cerebrale, a ottenere la riperfusione dell’arteria occlusa e a
garantire la neuroprotezione del tessuto cerebrale devono essere
istituite nelle prime ore successive all’evento, vale a dire durante la
fase acuta.
Diagnosi
La diagnosi è formulata alla luce della comparsa improvvisa di un
de cit neurologico focale la cui sistematizzazione semeiologica
permette di de nire la corrispondenza con un territorio arterioso.
Il de cit può essere n dall’inizio globale o evolvere in attacchi
successivi, a gradini, oppure in modo rapidamente progressivo.
Talvolta è associato a cefalee, in alcuni casi di tipo emicranico, e
nel 5% circa dei soggetti è possibile osservare crisi epilettiche,
generalizzate o focali.
La diagnosi deve essere confermata con urgenza con strumenti
di neuroimaging, dal momento che un accidente ischemico
cerebrale può essere confuso con un’emorragia cerebrale, ma
anche con episodi di tipo vascolare osservabili durante l’evoluzione
di processi espansivi.
La TAC senza mezzo di contrasto permette di escludere
un’emorragia cerebrale e può evidenziare segni precoci di
ischemia, come lo spianamento dei solchi e la perdita di
di erenziazione fra sostanza bianca e sostanza grigia, responsabile
dell’apparente scomparsa del nastro corticale e del nucleo
lenticolare. Il trombo intra-arterioso è talvolta visibile sotto forma
di un’iperdensità spontanea dell’arteria occlusa. In seguito l’infarto
si palesa con un’ipodensità. La trasformazione emorragica
dell’infarto può manifestarsi con aspetto disomogeneo, dato
dall’alternarsi di zone ipodense e zone iperdense. L’entità
dell’edema può essere stimata dall’e etto massa più o meno
pronunciato sul sistema ventricolare.
La RMN costituisce spesso l’esame di prima scelta e deve
includere sequenze in di usione che mettano in evidenza eventuali
anomalie precoci correlate a ischemia. Quando si instaura un
evento ischemico, l’edema citotossico comporta una diminuzione
della di usione delle molecole di acqua con un aumento di
intensità del segnale e una riduzione del coe ciente apparente di
di usione. Queste anomalie si rendono manifeste prima di qualsiasi
altra modi cazione RMN, con un’iperintensità di segnale in T2 che
è visibile dapprima a livello dei giri corticali, i quali appaiono
rigon con cancellazione dei solchi, e successivamente si estende
alla sostanza bianca. Un aumento dell’intensità di segnale in T1,
osservato nel 20% circa dei casi, indica la presenza di una
componente emorragica.
La RMN di perfusione permette di valutare il usso sanguigno a
livello capillare. Un de cit di perfusione può evolvere o meno
verso l’instaurarsi di un infarto. Un de cit di perfusione più esteso
rispetto all’immagine in di usione alla RMN (di usion/perfusion
mismatch) sembra individuare una zona di “penombra ischemica”
la cui evoluzione è suscettibile di essere modi cata dalla terapia
volta ad assicurare la riperfusione dell’arteria occlusa.
L’angiogra a con risonanza magnetica (angio-RMN) può
evidenziare l’occlusione dell’arteria cerebrale responsabile
dell’ischemia.
La causa dell’accidente ischemico cerebrale è da ricercarsi già in
questo stadio di urgenza in quanto può in uire sulla strategia
terapeutica immediata e successiva.
Trattamento
Obiettivo del trattamento in fase acuta è scongiurare o limitare al
massimo l’evoluzione verso un infarto duraturo.
Provvedimenti generali
I provvedimenti generali hanno come obiettivo la correzione di
tutti i fattori che possono aggravare le conseguenze dell’ischemia
cerebrale, quali l’ipossia, l’iperglicemia o l’ipertermia.
Un aumento della pressione arteriosa è frequente nella fase
acuta e non richiede alcun intervento a meno che ciò non sia
imposto da un’eventuale comorbilità. L’istituzione di una terapia è
tuttavia consigliata quando la pressione arteriosa sistolica
raggiunge i 220 mmHg o quella diastolica i 120 mmHg. È
preferibile ricorrere a una somministrazione endovenosa ed evitare
farmaci e modalità di somministrazione suscettibili di indurre
un’ipotensione il cui e etto potrebbe essere sfavorevole (ad
esempio un calcioantagonista per via sublinguale). Se si prescrive
un trattamento brinolitico, la pressione arteriosa deve essere
preventivamente controllata e non deve superare il valore di
185/110.
La prevenzione delle complicanze tromboemboliche deve
essere garantita mediante somministrazione di eparina a basso
peso molecolare a dosi pro lattiche.
Misure speci che
Terapia trombolitica
Si basa attualmente sulla somministrazione per via endovenosa
dell’attivatore tissutale del plasminogeno ricombinante (rt-PA,
alteplasi). Oltre alle abituali controindicazioni vigenti per questo
trattamento, occorre rispettare indicazioni molto rigorose allo
scopo di minimizzare il rischio di trasformazione emorragica
dell’infarto: inizio della terapia entro e non oltre 4,5 ore
dall’esordio (l’attuale legislazione prevede la possibilità di
e ettuare la trombolisi endovenosa entro le 3 ore dall’esordio;
sono in corso studi per valutare la sicurezza e l’e cacia
dell’impiego di tale terapia entro le 4,5 ore; N.d.C.) ed esclusione
mediante neuroimaging di un’emorragia o della presenza di segni
precoci di un infarto cerebrale esteso. D’altra parte, il trattamento
trombolitico non è raccomandato in caso di de cit neurologico in
regressione, di de cit minore o, al contrario, di grave de cit
neurologico accompagnato da disturbi della vigilanza. Se utilizzato
nel rispetto di tali presupposti, l’rt-PA dimostra un e etto
favorevole sul criterio “morte o dipendenza”. Le probabilità di
ottenere un miglioramento clinico sono direttamente correlate alla
precocità del trattamento, che dovrebbe essere avviato nell’arco
delle prime due ore. La co-somministrazione di rt-PA per via
arteriosa accresce il tasso di ricanalizzazione, ma non è certo che
in uisca positivamente sul risultato clinico (la trombolisi intra-
arteriosa con rt-PA può essere praticata presso centri altamente
specializzati e prevede la possibilità di iniziare il trattamento
ampliando la nestra temporale no a 6 ore dall’esordio, in casi
accuratamente selezionati; N.d.C.). L’associazione di rt-PA per via
endovenosa e “sonotrombolisi” (doppler transcranico) sembra
migliorare l’outcome funzionale.
Trattamento antitrombotico
L’acido acetilsalicilico a una posologia di 160-300 mg/die riduce in
modo statisticamente signi cativo il rischio di decesso e di recidiva
precoce.
L’utilizzo sistematico di eparina a dosi terapeutiche nella fase
acuta degli infarti cerebrali è stato abbandonato, in quanto gli
studi recenti non hanno dimostrato un bene cio con questo
trattamento. Le indicazioni tuttora valide riguardano gli accidenti
ischemici cerebrali di origine cardioembolica con elevato rischio di
recidiva embolica (protesi valvolari meccaniche, infarto
miocardico con trombo murale, trombosi dell’atrio sinistro). In
caso di brillazione atriale isolata, l’avvio della terapia
anticoagulante può essere procrastinato di alcuni giorni se
l’estensione dell’infarto può fare temere una trasformazione
emorragica.
Neuroprotezione
Numerose sostanze ad azione neuroprotettiva, esplicata con
meccanismi di erenti, permettono di ridurre le conseguenze
dell’ischemia cerebrale in modelli animali. Attualmente non si
dispone di alcun agente neuroprotettivo la cui e cacia sia stata
dimostrata nell’uomo.
Cause degli accidenti ischemici cerebrali
Embolie cerebrali di origine cardiaca

Le embolie cerebrali di origine cardiaca sono responsabili del 20%
circa degli accidenti ischemici cerebrali e, prima dei quarant’anni,
ne sono la causa principale. A seconda delle dimensioni, l’embolo
si può arrestare all’origine di un’arteria cerebrale o di un ramo
distale. La conseguenza è di solito la formazione di un infarto, ma
in alcuni casi si realizza un quadro di ischemia transitoria.
Riconoscere l’origine cardioembolica di un accidente ischemico
cerebrale è importante perché porta a considerare la prevenzione
delle recidive mediante terapia anticoagulante.
Alcuni elementi, quali l’alterazione di coscienza all’esordio, la
rapidità con cui si instaura il de cit, una crisi epilettica di esordio
e, all’imaging, l’aspetto emorragico dell’infarto e la presenza di
infarti corticali multipli in territori arteriosi distinti possono fare
pensare all’origine embolica. Raramente il quadro è quello di un
infarto lacunare.
La cardiopatia in questione viene spesso riconosciuta, o
almeno facilmente sospettata, sulla base dei dati clinici e dell’ECG.
In assenza di qualche elemento di orientamento diagnostico, il
vantaggio di ricorrere in maniera sistematica a esami come la
registrazione prolungata dell’ECG secondo Holter – che può
rivelare disturbi intermittenti del ritmo – oppure
all’ecocardiogramma è controverso: una scelta di questo tipo è in
ogni caso giusti cata in un soggetto giovane. Può inoltre rendersi
necessario completare l’ecocardiogramma transtoracico mediante
un’ecogra a transesofagea per rivelare la presenza di un trombo
intracavitario, vegetazioni valvolari, una pervietà del forame ovale, un
aneurisma del setto o placche a livello dell’arco aortico.
Fibrillazione atriale
Una brillazione atriale (FA) è all’origine della metà dei casi di
accidente ischemico cerebrale. Il rischio di embolia cerebrale è pari
a 17 volte quello di una popolazione di controllo quando la
brillazione atriale complica una cardiopatia valvolare. Il rischio
aumenta in misura minore quando la brillazione complica una
cardiopatia ischemica e ipertensiva oppure quando è idiopatica.
L’età e la predisposizione individuale fanno sì che in questi casi
non si possa escludere con certezza un episodio ischemico legato ad
aterosclerosi delle arterie cerebrali.
Infarto del miocardio
Un infarto del miocardio può dare origine a un’embolia cerebrale
nella fase acuta (trombo murale) oppure tardivamente a causa
della persistenza di una discinesia ventricolare o di un aneurisma
parietale.
Endocarditi
Le endocarditi batteriche acute o subacute si complicano all’incirca
nel 20% dei casi con embolie cerebrali che sono il risultato della
migrazione, in toto o in parte, della vegetazione valvolare. Questa
eziologia deve essere presa in considerazione in occasione di
qualsiasi accidente neurologico con febbre, circostanza che impone
una serie di emocolture e un ecocardiogramma di controllo.
L’indicazione al trattamento anticoagulante, in associazione con il
trattamento antibiotico, è di cile da stabilire a causa del rischio di
complicanze emorragiche legate alla rottura di un aneurisma
micotico sviluppatosi su una parete arteriosa precedentemente lesa
da un embolo settico.
L’endocardite trombotica non batterica è una diagnosi a cui
bisogna pensare in particolare in occasione di un infarto cerebrale
insorto in un soggetto con una neoplasia viscerale nota. Le
manifestazioni tromboemboliche, tuttavia, possono essere
rivelatrici di una neoplasia misconosciuta e, d’altronde, questa
endocardite non ha sempre il signi cato di un’a ezione
paraneoplastica. Può infatti complicare un lupus o una sindrome
da anticorpi anti-fosfolipidi. Le vegetazioni, friabili e di piccole
dimensioni, solitamente impiantate su valvole sane, possono non
risultare visibili all’ecocardiogramma.
Altre cause di embolia cerebrale
Accanto alle cardiopatie reumatiche, divenute rare, bisogna
ricordare le protesi valvolari, le cardiomiopatie, il mixoma atriale, le
embolie paradosse che originano da una trombosi venosa periferica
nei soggetti che hanno una comunicazione destra-sinistra anomala
(forame ovale pervio o shunt arterovenoso polmonare nel contesto
di una malattia di Rendu-Osler).
La responsabilità di un prolasso della valvola mitrale deve essere
considerata con prudenza, dal momento che si tratta di
un’anomalia frequente, presente nel 5-7% degli individui. Tuttavia
è più frequente nei soggetti che hanno avuto un episodio ischemico
cerebrale rispetto che nella popolazione di controllo, in particolare
prima dei 45 anni. In questi casi la terapia antipiastrinica in
genere è preferita a un trattamento anticoagulante.
Un’intossicazione etilica acuta determinante un disturbo
transitorio del ritmo cardiaco può essere chiamata in causa in
relazione all’insorgenza di un accidente ischemico cerebrale.
Malattie delle arterie cerebrali di grande e medio calibro

Come le embolie di origine cardiaca, queste malattie sono
solitamente responsabili di infarti che si veri cano nel territorio
dell’arteria interessata dal processo occlusivo. Quando i territori
arteriosi interessati sono contigui, il quadro può essere quello di un
infarto spartiacque.
Aterosclerosi
L’aterosclerosi è la causa principale di ischemie cerebrali negli
ultraquarantacinquenni, ma può colpire anche soggetti più giovani
che presentano fattori di rischio importanti, quali ipertensione
arteriosa, diabete, dislipidemia, tabagismo e predisposizione
genetica (ad es. omocistinuria; Cap. 21).
Placca ateromasica
La placca ateromasica, che costituisce l’evento lesivo
fondamentale, si sviluppa a livello dell’intima. Consegue alla
proliferazione di bre muscolari lisce, di collagene, di bre
elastiche e all’accumulo di lipidi ed evolve progressivamente verso
la stenosi del lume arterioso. Questa evoluzione può essere
sottolineata da complicanze locali: emorragie che aggravano la
stenosi, ulcerazioni dotate di potenziale emboligeno e punto di
partenza di una trombosi occlusiva (Fig. 15.11).
Figura 15.11 Evoluzione schematica delle lesioni provocate da una stenosi carotidea
ateromasica.
Topogra a
La topogra a delle lesioni arteriose ri ette la predilezione
dell’ateroma per le arterie di grande e medio calibro, dall’arco
aortico alle arterie cerebrali intracraniche (Fig. 15.12). Le regioni
più esposte all’insorgenza dell’ateroma sono l’origine della carotide
interna (seno carotideo), le porzioni intrapetrosa e cavernosa
(sifone) della carotide e il primo terzo della silviana. Il terzo medio
cervicale della carotide interna, per contro, è raramente colpito e
le arterie della convessità non lo sono quasi mai. Nel territorio
vertebrobasilare l’ateroma si localizza all’origine delle vertebrali,
alla loro con uenza, sul tronco basilare, soprattutto nel tratto
terminale, e all’origine delle cerebrali posteriori. Queste lesioni
ateromasiche sono quasi sempre multiple. Pertanto, quando il lume
di una delle carotidi interne è ristretto alla sua origine del 75%, vi
sono tre probabilità su 10 che una lesione simile esista dall’altro
lato.
Figura 15.12 Schema della ripartizione e dell’intensità delle lesioni aterosclerotiche
sull’albero arterioso cervicoencefalico.
Meccanismo degli infarti

Il meccanismo embolico gioca un ruolo importante nell’insorgenza
degli accidenti ischemici cerebrali legati all’aterosclerosi. Le
embolie brinopiastriniche, di piccole dimensioni e friabili,
sembrano costituire il meccanismo principale dei TIA. L’origine di
un infarto cerebrale, tuttavia, può anche dipendere da embolie più
voluminose, che provengono da un vero e proprio trombo murale.
Il meccanismo emodinamico è ritenuto evento causale quando
l’accidente ischemico deriva da una riduzione critica della
perfusione cerebrale a valle di una stenosi aterosclerotica serrata
oppure di un’occlusione completa dovuta a una trombosi
sovrapposta.
Di fatto, le conseguenze della lesione occlusiva di un’arteria
cerebrale, soprattutto a livello cervicale, sono estremamente
variabili, dal momento che dipendono dal gioco delle supplenze. È
per questo che un’occlusione dell’arteria carotide interna alla sua
origine (Fig. 15.13), se il poligono di Willis è regolarmente
costituito e pervio, può essere del tutto silente o provocare un
accidente ischemico limitato al territorio dell’arteria cerebrale
media o al territorio di con ne tra questa e la cerebrale anteriore.
Al contrario, un’occlusione della carotide può determinare un
infarto massivo se l’intero emisfero dipende dalla carotide interna,
allorché la comunicante anteriore e il primo segmento della
cerebrale posteriore (comunicante basilare) non funzionano, o
ancora se un grosso trombo supera l’origine dell’arteria oftalmica
per impegnarsi nel poligono di Willis.
Figura 15.13 Trombosi della carotide interna a 1 cm dal punto di origine.
Un meccanismo emodinamico può anche essere alla base di

alcuni attacchi ischemici transitori che si veri cano nel territorio a
valle di una stenosi arteriosa in occasione di un abbassamento
della pressione arteriosa sistemica favorito da situazioni quali il
passaggio all’ortostatismo, il periodo postprandiale o l’assunzione
di farmaci anti-ipertensivi.
Un aspetto alquanto particolare è quello della sindrome da
furto della succlavia in relazione a una stenosi serrata o a
un’occlusione nel tratto prevertebrale di un’arteria succlavia
(Fig. 15.14). Una sintomatologia da TIA vertebrobasilare può
insorgere in questi pazienti in occasione di un’attivazione
muscolare dell’arto superiore dal lato dell’occlusione.
Figura 15.14 Sindrome da furto della succlavia (subclavian steal syndrome).
Diagnosi dell’origine aterosclerotica di un accidente

ischemico cerebrale
L’auscultazione lungo il decorso delle arterie carotidi e vertebrali
permette talvolta di apprezzare un so o.
L’esame doppler è in grado di rivelare un’accelerazione lungo
l’asse della stenosi e turbolenze a valle, ma può anche dimostrare
un’inversione del usso di un’arteria oftalmica nonché un furto
della succlavia. L’ecotomogra a permette di visualizzare le placche
ateromasiche e di precisarne il carattere ulcerativo. Il doppler
transcranico consente di valutare la ripercussione sulla circolazione
cerebrale della stenosi di un’arteria cervicale e di individuare le
stenosi superiori al 50% delle principali arterie cerebrali.
L’angiogra a convenzionale rimane l’esame più sensibile per lo
studio delle arterie cerebrali nel loro segmento cervicale o
intracranico, dato che permette di riconoscere un’occlusione, una
stenosi, una placca ulcerata e un trombo murale, e fornisce
informazioni sullo stato delle supplenze. Si tratta tuttavia di
un’indagine invasiva e non priva di rischi, soprattutto se l’esame
viene e ettuato immediatamente dopo l’episodio ischemico.
L’angio-RMN e l’angio-TAC hanno considerevolmente ridotto le
indicazioni dell’angiogra a convenzionale (Fig. 15.15).
Figura 15.15 Angio-RMN: stenosi dell’arteria carotide interna sinistra.
Dissecazioni delle arterie cervicali
La dissecazione di un’arteria cervicale si contraddistingue per la

presenza di un ematoma nella parete arteriosa, talvolta
comunicante con il lume del vaso (pseudoaneurisma). La
siopatologia è controversa e chiama in causa una lacerazione
dell’intima con penetrazione di sangue sotto pressione all’interno
della parete arteriosa o la formazione intramurale primitiva di un
ematoma secondario ad arteriopatia sottostante. Queste
dissecazioni interessano, più spesso che l’arteria vertebrale,
l’arteria carotide interna. Possono veri carsi a qualsiasi età, ma
soprattutto fra i 25 e i 45 anni, fascia di età in cui si rendono
responsabili del 5-10% degli accidenti ischemici cerebrali.
L’insorgenza può essere spontanea oppure conseguire a un evento
traumatico – da una manipolazione vertebrale ad attività
quotidiane relativamente banali. Talvolta sono multiple, nel qual
caso suggeriscono un’arteriopatia sottostante: displasia
bromuscolare, necrosi cistica della media, sindrome di Marfan,
sindrome di Ehlers-Danlos, rene policistico.
I segni locali, talvolta isolati, associano in maniera variabile
dolori (cervicalgie o cefalee) e segni secondari alla compressione
da parte dell’ematoma delle strutture a esso prossime: sindrome di
Claude-Bernard-Horner ed eventualmente paralisi degli ultimi
nervi cranici in caso di dissecazione carotidea, e talvolta
compromissione radicolare in caso di dissecazione dell’arteria
vertebrale.
Le manifestazioni ischemiche – che si tratti di un TIA o di un
infarto cerebrale a meccanismo tromboembolico o emodinamico,
piuttosto che di un infarto midollare secondario a dissecazione
dell’arteria vertebrale – costituiscono il rischio principale. Il
trattamento antitrombotico risulta indicato per prevenire le
complicazioni ischemiche della dissecazione, mentre la terapia
anticoagulante non sembra essere superiore al trattamento
antiaggregante piastrinico con acido acetilsalicilico. Quando la
dissecazione arteriosa si estende al territorio intracranico è
possibile osservare un’emorragia subaracnoidea, circostanza che
rende il trattamento antitrombotico controindicato.
La diagnosi e il follow-up si basano sull’angio-RMN. L’aspetto
più signi cativo associa una stenosi e un’immagine di doppio lume
o di pseudoaneurisma, ma le anomalie possono limitarsi a una
stenosi fusata o regolare oppure a un’occlusione. Nelle sezioni
assiali del tratto cervicale pesate in T1, un’iperintensità di segnale
a mezzaluna che circoscrive il lume stenotico dell’arteria fornisce
evidenza dell’ematoma murale (Fig. 15.16).
Figura 15.16 RMN: dissecazione dell’arteria carotide interna sinistra. La RMN

mostra l’ematoma nella parete arteriosa.
Il rischio di recidiva della dissecazione è minimo.

Displasia bromuscolare
La diagnosi di questa forma si basa sull’imaging vascolare, che

mostra un’immagine “a rosario”. Tale anomalia, che interessa
soprattutto le arterie cervicocerebrali e, in special modo, la
carotide interna nel collo, sembra poter favorire l’insorgenza di
una dissecazione arteriosa e di manifestazioni tromboemboliche. È
da sottolineare anche la sua associazione con gli aneurismi
arteriosi intracranici.
Cause in ammatorie e infettive
Alcune malattie in ammatorie sistemiche (come la sarcoidosi
meningovascolare, la malattia di Horton, la panarterite nodosa e
la sindrome di Churg-Strauss) e alcune malattie infettive (come la
si lide meningovascolare, la tubercolosi, l’endocardite infettiva,
l’angiopatia associata a HIV e l’herpes zoster) possono essere
complicate da arteriti cerebrali che talora costituiscono la
manifestazione iniziale della patologia.
La malattia di Takayasu-Onishi è un’arterite granulomatosa
idiopatica che interessa l’aorta e i suoi rami principali e in cui si
osserva tipicamente un’assenza del polso radiale. In oltre l’80% dei
casi colpisce giovani donne, prevalentemente di origine asiatica.
Nel 10-15% dei casi provoca accidenti ischemici cerebrali, che sono
solitamente il risultato di una stenosi delle arterie extracraniche e,
talvolta, delle arterie intracraniche.
Moya-Moya
Questo termine (“nubecola di fumo”) indica una ne rete

anastomotica sviluppatasi al di sopra del poligono di Willis nella
regione profonda del cervello in soggetti che presentano una
stenosi o un’occlusione della porzione terminale della carotide
interna o della prima parte delle principali arterie cerebrali. La
forma primitiva – descritta inizialmente in Giappone, dove ha una
certa frequenza (malattia di Nishimoto) – si osserva nel bambino e
nel soggetto giovane; di regola è bilaterale e dà luogo a episodi
ischemici più o meno reversibili, alternanti. Circa il 9% dei casi ha
una presentazione familiare con eredità autosomica dominante;
sono stati identi cati diversi loci legati alla malattia. Le forme
acquisite che possono insorgere nell’adulto in seguito a lesioni
stenosanti ateromasiche o a trattamenti radianti si manifestano
spesso con accidenti emorragici, soprattutto intraventricolari.
Malattia di Fabry
La malattia di Fabry, legata al cromosoma X, è caratterizzata da un
accumulo di globotriaosilceramide nei lisosomi delle cellule
endoteliali (Cap. 21). Costituisce una causa di accidente
cerebrovascolare nei soggetti giovani. Gli eventi ischemici, nel
70% dei casi di tipo lacunare, predominano nel territorio
vertebrobasilare, ma possono anche essere di natura embolica
quando correlati a cardiomiopatia.
Patologie ematologiche
Possono essere chiamate in causa:
• patologie mieloproliferative, in particolare poliglobulia

(policitemia vera) e trombocitemia essenziale;
• emoglobinopatie, in particolare la drepanocitosi;
• sindrome ipereosino la, caratterizzata da un aumento
persistente della concentrazione di eosino li >1.500/mm3,
che può manifestarsi con accidenti ischemici cerebrali di
natura embolica correlati a brosi endomiocardica. Il
trattamento, avente quale obiettivo la rapida riduzione del
tasso di eosino li, si basa sulla somministrazione di
corticosteroidi e immunosoppressori;
• disturbi della coagulazione: un de cit di inibitori della
coagulazione, più frequentemente coinvolti nelle trombosi
venose cerebrali (antitrombina III, proteina C, proteina S,
resistenza alla proteina C attivata legata alla mutazione del
fattore V di Leiden); un alto tasso di brinogeno, che
costituisce un fattore di rischio indipendente;
• anticorpi anti-fosfolipidi (anticoagulante lupico, anticorpi anti-
cardiolipina): un loro coinvolgimento è stato descritto nel
lupus eritematoso, ma esiste anche una sindrome in cui gli
anticorpi anti-fosfolipidi risultano implicati primitivamente e
una delle sue manifestazioni cliniche più importanti è
costituita da eventi ischemici cerebrali di origine arteriosa o
venosa e aborti recidivanti. Anticorpi anti-fosfolipidi sono stati
trovati con frequenza variabile nella sindrome di Sneddon, che
associa una livedo reticularis a eventi ischemici cerebrali. La
natura di questa sindrome (vasculopatia o coagulopatia) è
incerta.
Prevenzione secondaria
Misure di prevenzione secondaria devono essere poste in atto
durante la fase acuta nei pazienti che hanno subito un attacco
ischemico transitorio o un infarto cerebrale, con l’obiettivo di
prevenire la formazione o la recidiva di un infarto, come pure la
comparsa di altre complicanze vascolari. L’importanza della
prevenzione secondaria è sottolineata dalle conoscenze circa la
prognosi a lungo termine degli accidenti ischemici cerebrali. Va
tenuto particolarmente presente il rischio a cui sono esposti i
pazienti che hanno so erto un TIA (si veda sopra). Nei pazienti
sopravvissuti a un infarto cerebrale, la cui mortalità a 1 mese è del
20%, il rischio di recidiva è approssimativamente del 10%
all’anno. L’esistenza di una cardiopatia ischemica aumenta in
maniera considerevole il rischio di recidiva e rappresenta la
principale causa di morte nei pazienti con lesioni aterosclerotiche,
sintomatiche o asintomatiche, delle arterie cervicocerebrali.
La prevenzione secondaria si basa sul controllo dei fattori di
rischio, sulla terapia antitrombotica e, eventualmente, sul
trattamento delle lesioni arteriose.
Controllo dei fattori di rischio

Oltre all’età, che rappresenta il fattore di rischio più importante,
esistono altri fattori di rischio modi cabili che possono essere
controllati sia in prevenzione primaria sia in prevenzione
secondaria:
• l’ipertensione arteriosa, che quadruplica il rischio di infarto
cerebrale. Si consiglia un trattamento antipertensivo mirato a
portare la PA a valori ≤120/80. In genere si ricorre anche
all’associazione di un diuretico e di un inibitore dell’enzima di
conversione;
• il tabagismo, con un rischio relativo di 1,9;
• l’iperlipidemia, in particolare l’ipertrigliceridemia, che
aumenta in maniera moderata il rischio relativo. È stato
dimostrato che le statine, indipendentemente dalla loro azione
sul tasso di colesterolo LDL, riducono il rischio di recidiva di
eventi ischemici cerebrali e di comparsa di eventi
cardiovascolari;
• il diabete, che aumenta considerevolmente il rischio di infarto
cerebrale, imponendo pertanto un controllo particolarmente
rigoroso dei fattori di rischio in questo ambito;
• un elevato consumo di alcol, il sovrappeso, fattori di rischio
indipendenti;
• i contraccettivi orali, che aumentano il rischio di accidenti
ischemici cerebrali, in particolare se la dose di estrogeno è
elevata. Anche se l’incremento del rischio è lieve, questo
metodo di contraccezione è sconsigliato nelle donne con una
storia di accidente cerebrovascolare;
• un aumento moderato del tasso di omocisteina, fattore di
rischio indipendente che sembra potere essere migliorato dalla
somministrazione di piridossina e di folati. Questa situazione
deve essere distinta dall’iperomocisteinemia, un’a ezione in
cui gli eventi ischemici cerebrali rappresentano il rischio
principale (Cap. 21).
Trattamento antitrombotico
In assenza di una cardiopatia emboligena, il trattamento
antitrombotico si basa sulla somministrazione di farmaci
antiaggreganti piastrinici. Il farmaco di riferimento è l’acido
acetilsalicilico con posologia variabile tra i 75 e i 100 mg/die,
assunto da solo o associato a dipiridamolo sulla scorta di numerosi
studi che hanno dimostrato un’e cacia di gran lunga maggiore di
questa associazione di farmaci rispetto al solo salicilato. Il
clopidogrel è utilizzato in caso di intolleranza all’acido
acetilsalicilico o in presenza di diabete o aterosclerosi di use.
L’associazione acido acetilsalicilico-clopidogrel va evitata in
quanto accresce il rischio di emorragie.
L’esistenza di una cardiopatia potenzialmente emboligena
pone il problema di un trattamento preventivo con anticoagulanti
(antagonisti della vitamina K o inibitori orali della trombina). Tale
trattamento è d’obbligo in caso di brillazione atriale correlata a
cardiopatia valvolare, che moltiplica per 17 il rischio di embolia
cerebrale. In caso di brillazione non valvolare, una pro lassi
anticoagulante sembra giusti cata nella popolazione “FA ad alto
rischio” de nita in base alla storia di ipertensione arteriosa,
diabete, eventi ischemici persistenti o transitori, coronaropatia o
scompenso cardiaco.
L’esistenza di un forame ovale pervio e/o di un aneurisma del
setto interatriale mette in discussione l’indicazione a un
trattamento antiaggregante piastrinico o anticoagulante, o alla
chiusura del forame per via endovascolare.
Trattamento delle stenosi dell’arteria carotide interna

La scoperta di una stenosi asintomatica della carotide incrementa il
rischio di comparsa di un primo infarto cerebrale e questo rischio
aumenta in misura direttamente proporzionale al grado di stenosi.
La valutazione dell’endarteriectomia carotidea in questi casi non
ha permesso di sviluppare regole generali.
Per contro è stato dimostrato che l’endarteriectomia carotidea,
se praticata da équipe la cui morbilità-mortalità perioperatoria è
bassa, comporta un bene cio nelle stenosi sintomatiche della
carotide quando la stenosi è superiore o uguale all’80% (metodo di
misurazione ECST) e in grado minore se è compresa fra il 70 e
l’80%.
L’alternativa rappresentata dall’angioplastica transluminale
percutanea e dall’applicazione di uno stent è al momento in fase di
valutazione. Questa tecnica può essere adottata anche nei casi di
stenosi grave sintomatica delle arterie vertebrali.
Trattamento delle stenosi delle arterie cerebrali

intracraniche
L’evidenziazione di una stenosi a carico di un’arteria cerebrale
intracranica implica un rischio importante di recidiva di accidente
ischemico cerebrale. Il trattamento anticoagulante non si è
dimostrato superiore alla terapia antiaggregante piastrinica. In
determinate circostanze si può prendere in considerazione un
trattamento endovascolare.
Malattie delle piccole arterie cerebrali
Le malattie delle piccole arterie cerebrali si distinguono da quelle

delle arterie di medio e di grande calibro per il fatto che non
danno luogo a infarti “territoriali” in un territorio arterioso ben
determinato.
Associano in maniera variabile accidenti ischemici limitati
correlati a lacune cerebrali e manifestazioni a esordio più
progressivo, talora insidioso, le cui manifestazioni predominanti
possono consistere in de cit cognitivi, alterazioni dell’umore e del
comportamento e disturbi della marcia e dell’equilibrio.
Al neuroimaging, le malattie dei piccoli vasi cerebrali
producono anomalie della sostanza bianca nella forma di una
leucoencefalopatia che si traduce, all’esame radiologico o con
RMN, in una leucoaraiosi. Un altro aspetto evocativo della
diagnosi consiste nella presenza di lacune e microemorragie.
Queste ultime risultano chiaramente visibili alla RMN con sequenze
a eco di gradiente, tecnica di imaging che consente di rilevare
l’accumulo di emosiderina derivante dallo stravaso ematico dei
piccoli vasi.
La causa più frequente è rappresentata dall’azione
dell’ipertensione arteriosa sulla parete delle arterie perforanti e delle
piccole arterie cerebrali.
L’angiopatia amiloide cerebrale è una causa importante di
emorragie cerebrali nei soggetti anziani (si veda oltre). Può essere
rivelata da alterazioni cognitive in un contesto di
leucoencefalopatia, spesso associata a lacune e a microemorragie
corticali. L’evoluzione ha talvolta carattere acuto o subacuto e si
manifesta con crisi epilettiche, stato confusionale, segni focali e, in
certi casi, reperti RMN pseudotumorali. L’evoluzione di questi
fenomeni può essere favorevole sia spontaneamente che per e etto
dell’istituzione di una terapia corticosteroidea. L’esistenza di
un’angioite associata a depositi di peptide β-amiloide è stata
dimostrata istologicamente in un certo numero di casi.
In presenza di CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant
Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy), la
prima manifestazione della malattia consiste spesso in episodi di
emicrania con aura in un giovane adulto. Successivamente si
assiste all’insorgenza di accidenti ischemici sottocorticali
recidivanti di tipo lacunare che conducono progressivamente a un
deterioramento neurologico e a una demenza di tipo frontale. Sono
alquanto frequenti disturbi psichiatrici, in particolare di tipo
depressivo, talvolta a insorgenza precoce.
La RMN è diagnostica quando mostra una leucoencefalopatia
più o meno estesa associata a infarti lacunari dei nuclei grigi e del
tronco encefalico, talvolta con microemorragie nelle sequenze a
eco di gradiente. Il coinvolgimento dei poli anteriori dei lobi
temporali assume particolare valore diagnostico.
Le lesioni vascolari, che possono essere evidenziate da una
biopsia cutanea, riguardano le piccole arterie la cui tunica media è
ispessita da un materiale granulare osmio lo. Questi pazienti
presentano di solito una mutazione del gene Notch 3 codi cante
per una proteina transmembrana, trasmessa con modalità
autosomica dominante. L’indagine familiare deve comprendere
una RMN, che può evidenziare lesioni estese alla sostanza bianca
in soggetti asintomatici o la cui sintomatologia si limita a
emicrania o depressione.
La CARASIL (Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with
Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy), descritta
principalmente nelle popolazioni asiatiche, si distingue dalla
CADASIL per la modalità di trasmissione recessiva e per la
frequente associazione di calvizie e lesioni degenerative del
rachide. Il gene implicato è HTRA1 (High-Temperature Requirement
A Serine Peptidase 1).
La sindrome di Susac, o SICRET (Small Infarction of Cochlear,
Retinal, Encephalic Tissue), colpisce più frequentemente le donne
(3/1) e i giovani. A questa sindrome si associano segni di
encefalopatia, occlusioni dei rami delle arterie retiniche e una
repentina perdita dell’udito. La RMN mostra lesioni della sostanza
bianca che interessano in maniera costante il corpo calloso nella
sua porzione centrale e lesioni dei nuclei grigi. L’evoluzione,
abitualmente monofasica, ha una durata media di tre anni. In base
all’ipotesi patogenetica immunitaria è consigliato un trattamento a
base di cortisonici e, in caso di fallimento, di immunosoppressori.
Alcune mutazioni del gene codi cante per la catena α 1 del
collagene di tipo 4 (COL4A1), responsabili di una malattia dei
piccoli vasi cerebrali e retinici (tortuosità delle arterie retiniche),
possono indurre accidenti cerebrovascolari nel periodo perinatale
(porencefalia familiare) o manifestazioni a insorgenza tardiva,
quali leucoencefalopatia, microemorragie ed emorragia cerebrale,
in particolare in relazione a un trauma cranico.
Le vasculiti cerebrali primitive del sistema nervoso centrale
interessano perlopiù, ma non esclusivamente, le piccole arterie
intracerebrali. Possono avere un’evoluzione acuta o subacuta e si
manifestano con cefalee, crisi epilettiche, disturbi cognitivi e segni
focali. All’esame RMN possono essere associate a infarti multipli e
a lesioni della sostanza bianca sottocorticale. Gli esami di
laboratorio e immunologici sono nella maggior parte dei casi nella
norma. Le anomalie del liquor (pleiocitosi e incremento della
proteinorrachia) sono in genere di moderata entità e l’angiogra a
cerebrale evidenzia spesso anomalie suggestive ma non speci che
che abitualmente interessano in misura predominante le arterie di
piccolo calibro. La biopsia cerebromeningea non è sempre
positiva. L’istopatologia della lesione della parete arteriosa è
variabile e può essere granulomatosa, linfocitaria o necrotizzante.
Una vasculite di tipo granulomatoso si rivela talvolta essere la
complicazione di un’angiopatia amiloide. Sono state descritte
forme pseudotumorali. Il trattamento delle vasculiti cerebrali
prevede la somministrazione di corticosteroidi, in monoterapia o in
associazione a ciclofosfamide.
Angiopatie cerebrali acute reversibili
Sotto questa denominazione è possibile ricomprendere tre sindromi

dotate di punti di contatto non perfettamente elucidati: si tratta
dell’encefalopatia ipertensiva, dell’encefalopatia posteriore
reversibile e della sindrome da vasocostrizione cerebrale
reversibile. La presentazione clinica di queste tre sindromi è in una
certa misura sovrapponibile, con cefalee, crisi epilettiche, disturbi
visivi, stato confusionale e un decorso generalmente favorevole.
L’ipertensione arteriosa, presupposto necessario per una diagnosi
di encefalopatia ipertensiva, è spesso riscontrata anche nelle altre
due sindromi.
La loro siopatologia chiama in causa in maniera variabile
una vasocostrizione cerebrale, responsabile dei fenomeni ischemici,
e una lesione della barriera ematoencefalica con conseguente
edema vasogenico.
L’encefalopatia ipertensiva si manifesta in concomitanza di una
crisi ipertensiva severa e a rapida insorgenza, in special modo in
un soggetto di giovane età, che va oltre i limiti
dell’autoregolazione. Il ripristino dei normali valori pressori è
seguito dalla rapida regressione delle anomalie cliniche e
radiologiche correlate a edema vasogenico, un quadro
paragonabile a quello dell’eclampsia.
La sindrome dell’encefalopatia posteriore reversibile (Posterior
Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) è ben caratterizzata
all’imaging diagnostico, in particolare alla RMN, che nella
maggior parte dei casi evidenzia un aspetto leucoencefalopatico
(ipersegnale in T2 e in FLAIR) prevalente nelle regioni parieto-
occipitali. La denominazione della sindrome rimane tuttavia
controversa in quanto le anomalie risultano raramente limitate
alle regioni parieto-occipitali. Di fatto, esse possono interessare
anche il lobo frontale, il cervelletto, il tronco encefalico o la
sostanza grigia (in particolare la corteccia) e non sono sempre
reversibili. Il quadro può essere arricchito da complicanze
ischemiche ed emorragiche.
Questa sindrome è stata osservata in numerose condizioni, ad
esempio nell’encefalopatia ipertensiva, nel periodo post-partum, nei
soggetti che fanno uso di sostanze vasoattive (simpaticomimetici e
derivati ergotaminici), di inibitori della ricaptazione della
serotonina o di cannabis, nei soggetti sottoposti a trattamento con
immunosoppressori (ciclosporina A, tacrolimus, interferone α) o
antimitotici e in un contesto di ipomagnesemia o sindrome di
vasocostrizione cerebrale reversibile.
La sindrome da vasocostrizione cerebrale reversibile, più
frequente nella donna, esordisce spesso con cefalee a “scoppio di
tuono” che si ripetono per circa 1 settimana. È chiaramente
identi cabile all’angio-RMN e, talvolta, anche mediante
l’angiogra a tradizionale, la quale mostra una vasocostrizione
segmentaria delle arterie cerebrali che tende a regredire nell’arco
di 1-3 mesi, e può essere complicata da crisi epilettiche, da eventi
ischemici o emorragici (emorragie subaracnoidee, corticali o
intracerebrali) o da una sindrome dell’encefalopatia posteriore
reversibile. La sindrome da vasocostrizione cerebrale reversibile può
essere primitiva o secondaria a cause sovrapponibili a quelle
dell’encefalopatia posteriore reversibile. L’angiopatia cerebrale acuta
del post-partum, favorita dalla somministrazione di
simpaticomimetici e derivati ergotaminici, costituisce un aspetto
peculiare di questa sindrome.
Emorragia cerebrale
L’emorragia cerebrale è caratterizzata da un sanguinamento

all’interno del parenchima cerebrale e può presentarsi in forma
isolata o associata a un sanguinamento nello spazio subaracnoideo
o nel sistema ventricolare.
Con un’incidenza stimata approssimativamente a 10/100.000,
rappresenta il 15% circa della totalità degli accidenti vascolari
cerebrali. Il tasso di mortalità si avvicina al 50%.
La causa principale di emorragia cerebrale resta l’ipertensione
arteriosa, il che spiega la sua insorgenza dopo i 50 anni. Nei
soggetti anziani l’angiopatia amiloide cerebrale è un’altra causa
importante. Nel soggetto giovane, invece, le malformazioni vascolari
vanno considerate in prima ipotesi di fronte a questa patologia.
Semeiologia generale, diagnosi

Nei casi tipici l’inizio è improvviso, caratterizzato da cefalea
accompagnata da vomito; allo stesso tempo si instaurano
progressivamente segni localizzatori e compare un disturbo della
vigilanza. Tuttavia la cefalea è presente solo nella metà dei casi e i
disturbi della vigilanza mancano nelle emorragie di piccole
dimensioni.
Nel 10-20% dei casi si osservano crisi epilettiche generalizzate
o focali, talvolta con stato di male. Può inoltre insorgere una
sindrome meningea conseguente al passaggio di sangue nello
spazio subaracnoideo.
Alla TAC senza contrasto l’emorragia è visibile sin dall’inizio
come un’area di iperdensità. Questo esame precisa anche la
localizzazione dell’emorragia, il suo volume, la sua ripercussione
sui ventricoli: e etto massa, passaggio di sangue nei ventricoli,
sviluppo di un idrocefalo. Un aumento di volume dell’emorragia è
frequente durante le prime ore. A più lungo termine l’iperdensità
evolve progressivamente verso un’immagine isodensa disomogenea
e poi un’ipodensità in esito.
Alla RMN l’immagine evolve in funzione della sequenza
utilizzata e del tempo trascorso, che determina il contenuto
dell’ematoma in:
• ossiemoglobina (iperintenso in T2/FLAIR: stadio iperacuto);

• deossiemoglobina (stadio acuto, primi giorni: ipointenso in T2 e
T2*);
• metaemoglobina intracellulare (prima settimana: iperintenso in
T1, ipointenso in T2/FLAIR e T2*);
• metaemoglobina extracellulare (settimane seguenti: iperintenso
in T1 e T2/FLAIR, ipointenso in T2*);
• emosiderina (stadio tardivo, dopo il primo mese: ipointenso in
T1 e T2*).
La RMN pesata in T2* (eco di gradiente) è, per le lesioni

emorragiche, la sequenza più sensibile sia nella fase acuta sia a
distanza. È particolarmente sensibile per individuare i depositi di
emosiderina (segnale ipointenso) che persistono in maniera
inde nita dopo un’emorragia cerebrale ed è necessaria per rivelare
le microemorragie con diametro di pochi millimetri. Queste
microemorragie sono in relazione a una vasculopatia risultante
dalla so erenza delle piccole arterie cerebrali. La loro frequenza
aumenta con l’età ed è più elevata nei soggetti che presentano
un’emorragia cerebrale, una leucoaraiosi, un’angiopatia amiloide
cerebrale localizzata di preferenza a livello cortico-sottocorticale.
Queste microemorragie potrebbero costituire un fattore di rischio
per la comparsa di un’emorragia cerebrale.
Forme anatomocliniche
Emorragie emisferiche (85% dei casi)

Grande emorragia cerebrale
La grande emorragia cerebrale con inondazione ventricolare
origina nei nuclei grigi centrali; essa porta rapidamente al coma,
mentre i segni localizzatori possono essere di cili da evidenziare
(Cap. 5). L’evoluzione è rapidamente mortale a causa della
compressione delle strutture mesodiencefaliche.
Emorragia capsulolenticolare
Il punto di origine è il putamen. Essa comporta un’emiplegia
controlaterale, una deviazione della testa e degli occhi dal lato
della lesione e un’afasia di tipo Broca nelle lesioni dell’emisfero
dominante. Le forme circoscritte putaminali possono avere come
unica manifestazione un’emiacinesia oppure un’emiplegia motoria
pura dovuta al coinvolgimento della capsula interna (Fig. 15.17).
Figura 15.17 Emorragia capsulolenticolare. Aspetto macroscopico di un’emorragia

voluminosa recente.
Emorragia talamica
Si manifesta con un’emianestesia controlaterale la cui messa in
evidenza dipende dallo stato di vigilanza del paziente. La lesione
della capsula interna si traduce in un’emiparesi o in un’emiplegia
franca (emorragia talamocapsulare) (Fig. 15.18). Sono frequenti
anomalie dell’oculomozione: sindrome di Claude-Bernard-Horner,
de cit dei movimenti coniugati nel piano orizzontale o verticale,
deviazione degli occhi verso il basso e in dentro, skew deviation.
Figura 15.18 Emorragia talamocapsulare (TAC senza mezzo di contrasto, sezione
assiale).
Emorragie lobari
Si sviluppano nella sostanza bianca sottocorticale e hanno
un’espressione clinica che dipende dalla sede di partenza:
• ematoma frontale: emiparesi e negligenza motoria

controlaterale, comportamento di prensione, afasia dinamica
nelle lesioni dell’emisfero dominante;
• ematoma parietale: emianestesia controlaterale spesso associata
a emiparesi ed emianopsia laterale omonima, con disturbi del
linguaggio nelle lesioni dell’emisfero dominante (afasia di
conduzione o afasia sensoriale transcorticale) ed
eminegligenza controlaterale, emisomatoagnosia e
anosognosia nelle lesioni dell’emisfero non dominante;
• ematoma temporale: afasia di Wernicke per compromissione
dell’emisfero dominante e stato confusionale per
coinvolgimento dell’emisfero non dominante; emianopsia
laterale omonima nel quadrante superiore;
• ematoma occipitale: emianopsia laterale omonima
controlaterale, associata ad alessia nei casi di coinvolgimento
dell’emisfero dominante.
Emorragie del tronco encefalico (5% dei casi)

La più frequente è a livello pontino ed è generalmente molto
grave. Tuttavia si possono avere, a livello del ponte e del
mesencefalo, emorragie circoscritte che danno luogo a una
sintomatologia molto focale e a evoluzione favorevole.
Emorragie cerebellari (10% dei casi)

Il quadro è dominato da cefalea, vomito, vertigini e disturbi
dell’equilibrio, con evidenza all’esame neurologico di una sindrome
cerebellare, nistagmo e, talora, segni di interessamento del tronco
encefalico.
Trattamento
L’evoluzione è estremamente variabile e sono possibili tutte le
forme intermedie, dall’emorragia massiva rapidamente mortale
alle forme circoscritte che possono regredire senza alcun esito.La
prognosi è legata a di erenti fattori: volume iniziale dell’ematoma,
età, stato di coscienza, localizzazione, associazione di un’emorragia
intraventricolare. L’aumento della dimensione dell’ematoma nel
corso delle prime ore è anch’esso un fattore prognostico negativo e
le terapie proposte mirano in particolare a limitare l’espansione
dell’emorragia.
Il trattamento è, il più delle volte, unicamente di tipo medico,
volto ad assicurare la pervietà delle vie aeree, l’equilibrio
idroelettrolitico, la riduzione prudente dell’ipertensione arteriosa e
il controllo dell’ipertensione intracranica (con monitoraggio
continuo della pressione intracranica, secondo numerosi autori). Se
l’emorragia cerebrale ha luogo sotto trattamento anticoagulante
orale, il disturbo di coagulazione deve essere corretto rapidamente
associando vitamina K e somministrazione per via endovenosa di
emoderivati contenenti i fattori di coagulazione vitamina K-
dipendenti (complesso protrombinico umano).
Nei pazienti con emorragia cerebrale spontanea, la
somministrazione del fattore VIIa ricombinante nelle prime quattro
ore potrebbe limitare la crescita dell’ematoma. Tuttavia, il tasso di
mortalità più elevato legato alla frequenza di eventi
tromboembolici secondari va a sfavore dell’uso di questo
trattamento.
L’evacuazione chirurgica dell’emorragia è indicata per le
emorragie cerebellari se esistono segni di compressione del tronco
encefalico o idrocefalo oppure se il volume dell’emorragia fa
temere l’erniazione delle tonsille cerebellari. Le emorragie
emisferiche potrebbero bene ciare di un’evacuazione chirurgica se
sono vicine alla super cie corticale.
Eziologia
Ipertensione arteriosa
L’ipertensione arteriosa è responsabile del 70-80% delle emorragie
cerebrali. Il meccanismo patogenetico è legato alla rottura di un
vaso arterioso e si ritiene che all’origine di tale evento si possano
riscontrare fondamentalmente due tipi di lesioni: microaneurismi
di Charcot e Bouchard e lipoialinosi delle arterie intracerebrali.
Queste lesioni interessano le arterie di piccolo calibro e soprattutto
le arterie perforanti, che sono sottoposte a un regime pressorio
particolarmente elevato. Ciò spiega le localizzazioni preferenziali
dell’emorragia cerebrale ipertensiva: nucleo caudato, nucleo
lenticolare, talamo, ponte e nucleo dentato del cervelletto.
Gli studi epidemiologici hanno evidenziato che gli ultimi
decenni sono caratterizzati da una diminuzione degli accidenti
vascolari cerebrali e soprattutto delle emorragie cerebrali. Questa
tendenza è attribuita essenzialmente a un miglioramento della
diagnosi precoce e della terapia dell’ipertensione arteriosa.
Nell’eziologia dell’emorragia cerebrale, accanto
all’ipertensione arteriosa cronica, bisogna annoverare anche gli
attacchi ipertensivi acuti, la cui insorgenza è correlata a cause
diverse; tra queste è importante ricordare l’uso di sostanze dotate
di attività simpaticomimetica come la metanfetamina, la
fenilpropanolamina e la cocaina.
Malformazioni vascolari cerebrali

La rottura di una malformazione arterovenosa o di un cavernoma
causa generalmente un’emorragia intracerebrale. Gli aneurismi
arteriosi saranno discussi dettagliatamente nel paragrafo sulle
emorragie subaracnoidee (si veda oltre).
Malformazioni arterovenose
Le malformazioni arterovenose (MAV), più o meno complesse,
sono anomalie dello sviluppo caratterizzate dalla presenza di
comunicazioni dirette fra arterie e vene in assenza di rete
capillare. Nel 90% dei casi hanno una localizzazione
sopratentoriale (Fig. 15.19).
Figura 15.19 Voluminosa malformazione arterovenosa. Si notino le due grosse
arterie a erenti originate dalla carotide (gli altri rami della quale non sono iniettati) e
l’enorme vena di drenaggio.
Queste malformazioni, già presenti alla nascita, hanno

un’evoluzione lenta: a monte le arterie a erenti aumentano di
calibro e allungano il loro percorso, mentre a valle le vene di
drenaggio si dilatano e diventano sinuose. In questo complesso, la
zona di comunicazione arterovenosa (nido) è il punto debole
esposto alla rottura. Le conseguenze sul tessuto cerebrale della
presenza di angiomi non sono limitate alle emorragie. L’epilessia è
la manifestazione rivelatrice più frequente, di solito sotto forma di
crisi focali semplici o complesse, derivanti da alterazioni della
corteccia cerebrale nell’area contigua alla malformazione.
Cefalee che portano all’esecuzione di esami neuroradiologici
permettono spesso di scoprire la malformazione senza che per
questo si possa stabilire un qualsiasi legame di causalità. Il legame
è plausibile se la sintomatologia è quella di un’emicrania i cui
attacchi compaiono sempre dallo stesso lato (“emicrania
sintomatica”).
La rottura provoca la formazione di un ematoma
intracerebrale la cui sede condiziona il quadro clinico. Può
presentarsi a qualsiasi età, ma con frequenza maggiore fra i 30 e i
40 anni. La prognosi quoad vitam sembra meno grave che negli
altri casi di emorragia cerebrale.
La diagnosi è di fatto basata sulla RMN e angio-RMN, che
consente di regola una buona visualizzazione delle a erenze
arteriose, delle e erenze venose e del nido. Se coesiste un
ematoma, tuttavia, la presenza di una piccola malformazione può
passare inosservata, rendendo necessaria una ripetizione
dell’esame a distanza di tempo. L’arteriogra a convenzionale resta
comunque l’esame di riferimento per precisare le caratteristiche
anatomiche della malformazione in vista del suo trattamento
chirurgico o endovascolare.
Il trattamento dipende dalle caratteristiche anatomiche della
malformazione, che determinano la scelta del metodo utilizzato, da
solo o associato: chirurgia, neuroradiologia interventistica o
radiochirurgia. Laddove possibile, il trattamento è indicato se la
MAV è stata individuata in seguito a rottura accidentale, in
quanto, in questi casi, il rischio annuo di recidiva emorragica è
dell’ordine del 5%. Negli altri casi, il basso rischio di rottura deve
essere rapportato ai rischi correlati a metodiche terapeutiche
invasive.
Fistole durali a drenaggio venoso corticale
Si tratta di shunt arterovenosi acquisiti localizzati nella dura madre
e alimentati da rami meningei emessi dalle arterie carotidi o
vertebrali. Tali stole, che possono manifestarsi con un so o
intracranico pulsante percepito dal paziente, determinano un
eccesso di pressione all’interno del sistema venoso cerebrale che
potrebbe dare luogo a un’emorragia cerebrale. Altri sintomi di
presentazione sono rappresentati da un’ipertensione endocranica e
da un rapido deterioramento intellettivo con un pattern
leucoencefalopatico agli studi di neuroimaging. La RMN fornisce
spesso evidenza di distensione venosa e di trombosi di un seno
venoso il cui signi cato – fattore causale o conseguenza della
stola – rimane controverso. Le stole del seno cavernoso
producono paralisi oculomotorie e segni oculari. Per visualizzare la
stola si rende necessaria un’arteriogra a. Il trattamento implica
l’embolizzazione.
Cavernomi cerebrali e anomalie dello sviluppo venoso
I cavernomi sono aggregazioni di vasi con un semplice
rivestimento endoteliale, particolarmente accollati fra loro senza
interposizione di parenchima cerebrale. Presenti nello 0,5% degli
individui della popolazione generale, possono aumentare di
volume e di numero e diventare sintomatici in età adulta. La
modalità rivelatrice può essere un’emorragia, spesso di volume
ridotto, o un’epilessia. La RMN in T2* è l’esame più sensibile. Nel
decorso di un’emorragia può essere di cile identi care il
cavernoma e l’esame deve essere ripetuto a distanza. I cavernomi
possono essere unici o multipli; questi ultimi fanno sospettare una
forma familiare. Nelle forme familiari la cui eredità è di tipo
autosomico dominante il gene più spesso implicato (Krit1) è
localizzato sul cromosoma 7q21-22.
I cavernomi sono spesso associati a un’anomalia dello sviluppo
venoso, un’anomalia settoriale del drenaggio venoso che avviene in
direzione sistema super ciale-sistema profondo o nel senso
inverso. Le vene implicate convergono (aspetto a caput medusae)
verso un tronco collettore che drena, attraversando la sostanza
bianca, nel sistema super ciale o in quello profondo. Queste
anomalie possono essere rilevate incidentalmente o in occasione di
un evento cerebrovascolare, ad esempio un’emorragia a partenza
da un cavernoma o una trombosi del tronco venoso collettore.
Angiopatia amiloide cerebrale

L’angiopatia amiloide cerebrale, a di erenza delle angiopatie
amiloidi sistemiche (amiloidosi AL dovuta a una discrasia
plasmocitaria e amiloidosi AA di natura in ammatoria), è limitata
ai vasi cerebrali e più precisamente ai piccoli vasi delle meningi e
della corteccia.
Forma comune, sporadica
È legata al deposito del peptide Aβ nella parete vascolare, che è
ispessita e può talvolta determinare l’occlusione del lume vasale.
L’angiopatia amiloide cerebrale è frequente nei soggetti anziani
(30-40% dei soggetti di età superiore a 85 anni), in cui rappresenta
una causa di emorragia cerebrale importante tanto quanto
l’ipertensione arteriosa. Solitamente si tratta di emorragie lobari,
con di usione nello spazio subaracnoideo, talora multiple e
recidivanti (Fig. 15.20). L’evidenziazione alla RMN di
microemorragie e di una siderosi super ciale sono elementi che
permettono di correlare l’emorragia cerebrale a un’angiopatia
amiloide.
Figura 15.20 Emorragie occipitali bilaterali nel corso di un’angiopatia amiloide

(RMN, sezione assiale).
Forme ereditarie
Le forme autosomiche dominanti di emorragia cerebrale legate a
un’angiopatia amiloide cerebrale possono essere dovute a un
deposito di peptide Aβ, ma anche di cistatina C, di transtiretina o
di gelsolina (Tab. 15.1).
Tabella 15.1 Angiopatie amiloidi cerebrali
Altre cause
I disturbi della coagulazione, secondari a un trattamento
antiaggregante piastrinico, anticoagulante o brinolitico, oppure a
un’emopatia o a una cirrosi, sono fattori che quanto meno
favoriscono la comparsa di un’emorragia cerebrale, rischio che
viene peraltro raddoppiato o triplicato dall’alcol. L’intossicazione
da alcol potrebbe manifestare i suoi e etti attraverso l’ipertensione
arteriosa e i disturbi dell’emostasi da essa provocati.
Per quanto riguarda la maggiore frequenza di emorragia
cerebrale in alcune popolazioni asiatiche, un ruolo è stato
attribuito all’ipocolesterolemia.
I tumori cerebrali primitivi o, soprattutto, secondari (in
particolare i melanomi) possono manifestarsi attraverso
un’emorragia: alla RMN l’importanza dell’edema e
un’impregnazione contrastogra ca alla periferia dell’emorragia
possono far sorgere un sospetto in tale senso.
Le vasculiti e lo sviluppo di una rete anastomotica anomala
(Moya-Moya) sono cause rare.
L’incidenza dell’emorragia subaracnoidea non traumatica è di circa

6-7 casi per 100.000 all’anno. Rappresenta il 2-5% degli accidenti
vascolari cerebrali ed è due volte più frequente nelle donne che
negli uomini, con un picco di incidenza fra i 55 e i 60 anni.
L’eziologia è dominata dalla rottura degli aneurismi
intracranici, che è responsabile dell’85% dei casi.
Le altre cause, molto varie, sono le stesse dell’emorragia
cerebrale e sono state studiate insieme a questa patologia (si veda
sopra), dal momento che si tratta spesso di emorragie
cerebromeningee.
Semeiologia, diagnosi
In un terzo dei casi esiste un fattore scatenante: sforzo sico, tosse,
defecazione, rapporto sessuale, esposizione prolungata al sole.
Negli altri casi l’emorragia subaracnoidea si veri ca nel corso della
normale attività e talvolta durante il sonno.
L’insorgenza è brusca. Il sintomo principale è la cefalea, assai
importante per la sua entità: rapidamente diventa di usa, ma può
anche avere un inizio localizzato in rapporto al punto di partenza
dell’emorragia. La cefalea è seguita rapidamente da vomito.
L’esistenza di disturbi della vigilanza e la loro entità sono elementi
importanti da considerare per la prognosi.
La rigidità meningea (segno di Kernig, segno di Brudzinski) è
particolarmente accentuata alla nuca, ma talora la sua comparsa è
ritardata di qualche ora.
Possono essere inoltre osservati segni neurologici localizzatori.
Talvolta indicativi del punto di partenza dell’emorragia (paralisi
del III in occasione della rottura di un aneurisma della
terminazione carotidea), questi segni possono associarsi a
un’emorragia intracerebrale o a fenomeni ischemici legati a uno
spasmo arterioso capaci di dare luogo a infarti cerebrali.
L’assenza di febbre in fase iniziale è un segno negativo
importante, ma possono essere evidenziate secondariamente
alcune manifestazioni sistemiche di origine centrale: ipertermia,
puntata ipertensiva, iperglicemia transitoria, iponatriemia legata
a una secrezione inappropriata di ormone antidiuretico, anomalie
elettrocardiogra che di tipo ischemico.
Altri aspetti clinici osservabili includono: forme comatose,
convulsive, confusionali, quadri di pseudoebbrezza, cefalee
semplici oppure rachialgie.
La TAC va eseguita con urgenza. La presenza di sangue, che
appare iperdenso, negli spazi subaracnoidei e nel sistema
ventricolare conferma la diagnosi. La sensibilità della TAC dipende
dalla precocità della sua esecuzione poiché, a causa della dinamica
del liquor e dei fenomeni di lisi, il sangue può scomparire
rapidamente dagli spazi meningei. La TAC è positiva nel 98% dei
casi entro le prime 12 ore, ma soltanto nel 58% dei casi a cinque
giorni. La rachicentesi deve essere praticata nei pazienti con
sospetta emorragia subaracnoidea nei quali la TAC è normale.
Purtroppo questa può essere fonte di errori diagnostici, poiché in
circa il 20% dei casi la puntura lombare è traumatica. A favore di
un’emorragia subaracnoidea si possono considerare
l’evidenziazione di bilirubina in un surnatante xantocromico dopo
centrifugazione sapendo che i pigmenti responsabili di questa
colorazione non compaiono che circa 12 ore dopo l’emorragia.
La diagnosi di emorragia subaracnoidea impone il ricovero del
paziente presso un’unità operativa di neurochirurgia, nella quale
verranno praticati i successivi accertamenti.
L’esplorazione delle arterie intracerebrali, necessaria per
identi care la causa dell’emorragia, può essere realizzata con
un’angio-TAC con iniezione di mezzo di contrasto. L’angio-RMN è
un esame con tempi di esecuzione più lunghi e la sua realizzazione
può essere di cile in pazienti in condizioni critiche. L’angiogra a
convenzionale resta l’esame di riferimento, durante il quale è
possibile e ettuare per via endovascolare il trattamento della
malformazione vascolare responsabile (si veda oltre).
Una malformazione vascolare che ha sanguinato può non
risultare visibile ed essere oggettivata solo con un secondo esame
angiogra co eseguito dopo alcune settimane.
Nel 10-20% dei casi non si riesce a individuare la causa di
un’emorragia subaracnoidea, nonostante indagini eziologiche
accurate. Questa eventualità è particolarmente frequente nelle
emorragie perimesencefaliche in cui il sangue è localizzato davanti al
ponte o al mesencefalo oppure dietro la lamina quadrigemina. Nei
casi in cui l’angiogra a non mostra aneurismi, il sanguinamento
potrebbe essere venoso. La prognosi è favorevole a motivo
dell’assenza di ripresa del sanguinamento sia nel breve sia nel
lungo periodo.
Le emorragie subaracnoidee della convessità, limitate a 1-3
solchi, sono osservate fondamentalmente in due circostanze. Nei
soggetti giovani possono complicare una sindrome da
vasocostrizione cerebrale reversibile. Nei soggetti di età più
avanzata possono essere individuate in concomitanza di un de cit
focale transitorio e spesso sembrano essere correlate a
un’angiopatia amiloide.
Aneurismi arteriosi intracranici
L’aneurisma arterioso cerebrale sacciforme è una lesione acquisita
e frequente, dato che la sua prevalenza all’autopsia di una
popolazione adulta è dell’1-3%. In un esiguo numero di casi
l’aneurisma si manifesta in una malattia genetica come il rene
policistico, la sindrome di Ehlers-Danlos di tipo 4 o la
neuro bromatosi di tipo 1. Al di fuori di questi casi particolari
esiste un aumento del rischio nei parenti di primo grado del
soggetto a etto.
Distribuzione
Gli aneurismi intracranici, la cui dimensione varia da una
capocchia di spillo a diversi centimetri, si sviluppano perlopiù a
livello di una biforcazione arteriosa e soprattutto a livello del
poligono di Willis. Nell’85% dei casi sono localizzati nel circolo
anteriore. Le sedi più frequenti sono le giunzioni carotide interna-
comunicante posteriore, cerebrale anteriore-comunicante anteriore
e la terminazione carotidea (Fig. 15.21). Nel circolo posteriore le
sedi più comuni sono la biforcazione del tronco basilare e la
giunzione vertebrale-PICA. Nel 20-30% dei casi gli aneurismi sono
multipli.
Figura 15.21 Sede e frequenza degli aneurismi intracranici.
Struttura
L’aneurisma è una vera e propria ernia della parete arteriosa. La
tunica media e la lamina elastica interna si interrompono a livello
del colletto dell’aneurisma. La parete del sacco si riduce all’intima,
all’avventizia e a una certa quantità di tessuto broialino. Il fondo
del sacco, sottile e fragile, è la sede abituale di rottura (Fig. 15.22).
Figura 15.22 Rappresentazione schematica della struttura di un aneurisma

A. Non complicato. B. Con trombosi intrasacculare.
(Da: Escourolle e Poirier, 1977).
Rottura
Sopraggiunge a un’età variabile ed è il rischio fondamentale degli
aneurismi intracranici. Alcuni fattori di rischio, quali ipertensione
arteriosa, tabagismo e intossicazione da alcol, ne favoriscono la
comparsa.
La gravità di questo evento può dipendere dall’entità
dell’emorragia subaracnoidea, dall’associazione di un ematoma
cerebrale e dall’insorgenza di uno spasmo arterioso più o meno
di uso. Non è raro che la rottura sia preceduta da un attacco di
cefalea acuta (cefalea “sentinella”) che è l’espressione di un
sanguinamento di minima il cui esatto signi cato non viene
riconosciuto e lascia il paziente in balia di una recidiva severa
dell’emorragia.
L’evoluzione spontanea della rottura di un aneurisma è
temibile e imprevedibile. Nel 10-20% circa dei casi l’evoluzione è
iperacuta e i pazienti muoiono prima dell’arrivo in ospedale. La
mortalità globale è elevata, nell’ordine del 45%; la prognosi è più
grave se si tratta di soggetti che superano i 60 anni di età o se
esistono n dall’inizio uno stato di coma o de cit neurologici
importanti. La mortalità è stata valutata dell’11% per i soggetti
vigili e ben orientati e del 71% per i soggetti in coma.
Anche quando questa fase iniziale è stata superata persiste il
rischio di recidiva emorragica, particolarmente temibile in quanto
è abitualmente più grave dell’accidente iniziale. Tale rischio è
valutato pari al 41% per gli aneurismi della comunicante
anteriore, al 33% per gli aneurismi della carotide interna, al 23%
per gli aneurismi silviani. Molto elevato nelle prime settimane,
esso tende a decrescere: il 10% delle recidive avviene nella prima
settimana, il 12% nella seconda, il 7% nella terza, l’8% nella
quarta e ancora l’11% nel corso del primo anno. La precocità e la
particolare gravità delle recidive, mortali nel 70% circa dei casi,
depongono a favore di un trattamento rapido.
Trattamento
L’aneurisma intracranico costituisce un’emergenza terapeutica. Il
trattamento si basa sull’esclusione dell’aneurisma, che può essere
attuata per via neurochirurgica o per via endovascolare, sebbene
vada notato che l’opzione endovascolare sta soppiantando quella
neurochirurgica. Uno studio randomizzato realizzato su 2.143 casi
ha infatti mostrato un tasso di mortalità o di dipendenza del 30,6%
dopo un trattamento neurochirurgico e del 22,7% dopo un
trattamento endovascolare.
Aneurisma intracranico integro latente

La maggior parte degli aneurismi resta latente no alla rottura e il
50-80% non si rompe. Alcuni di essi possono essere evidenziati in
occasione della rottura di un altro aneurisma o perché sono stati
ricercati appositamente in soggetti a rischio: presenza di un
aneurisma intracranico in almeno due parenti di primo grado o
presenza di un rene policistico. Il più delle volte sono scoperti in
maniera fortuita nel corso di un esame neuroradiologico e ettuato
per tutt’altra ragione. Nel caso di piccoli aneurismi asintomatici
(inferiori a 10 mm) e se non vi sono antecedenti di emorragie
subaracnoidee in relazione con un altro aneurisma sembra
preferibile non ricorrere alla chirurgia o al trattamento
endovascolare.
Aneurisma intracranico integro sintomatico

Alcuni aneurismi non rotti possono essere sintomatici.
L’aneurisma può causare accidenti ischemici transitori o
permanenti in relazione a emboli distaccati da una trombosi
intrasacculare.
Altri aneurismi si manifestano determinando una
sintomatologia compressiva:
• l’aneurisma situato a livello del seno cavernoso può manifestarsi
con compressione del trigemino, dei nervi oculomotori, del
simpatico pericarotideo o con segni di interessamento delle
vene del seno;
• l’aneurisma infraclinoideo comprime il nervo ottico,
determinando ambliopia unilaterale o atro a ottica;
• l’aneurisma sopraclinoideo simula un tumore soprasellare e a
volte comporta segni ipotalamici;
• gli aneurismi vertebrobasilari possono simulare un tumore della
fossa posteriore, con cefalee occipitali, segni cerebellari e
piramidali e, soprattutto, segni di compressione dei nervi
cranici.
Gli aneurismi sintomatici che non sono andati incontro a

rottura devono essere trattati quando è tecnicamente possibile.
Siderosi super ciale del sistema nervoso centrale
Questa patologia è caratterizzata dal deposito subpiale di

emosiderina e deriva da sanguinamenti ripetuti nello spazio
subaracnoideo, più o meno occulti. Sul piano clinico si esprime con
l’insorgenza insidiosa di atassia cerebellare, sordità percettiva,
mielopatia con sindrome piramidale e deterioramento intellettivo.
La diagnosi si basa sulla RMN, che evidenzia l’emosiderina in
T2 sotto forma di un iposegnale sulla super cie del tronco
encefalico, del cervelletto, del midollo e della corteccia cerebrale.
L’esame del liquor rivela spesso la presenza di emazie, un’elevata
proteinorrachia e un aspetto xantocromico. La causa del
sanguinamento può essere suggerita da un trauma cranico o
spinale antecedente, da un intervento neurochirurgico o dalla RMN
quando questa evidenzia una lesione tumorale, un’anomalia
vascolare o una raccolta liquorale suggestiva per una breccia
durale. Sono stati riportati anche casi correlati ad angiopatia
amiloide leptomeningea. Questa patologia evolve spontaneamente
verso un aggravamento progressivo, il che giusti ca un intervento
sull’origine del sanguinamento, laddove possibile.
Trombosi venose cerebrali
I dati classici che riguardano la rarità e la particolare gravità delle

trombosi venose cerebrali sono stati parzialmente riconsiderati alla
luce dei progressi della diagnostica per immagini.
Eziologia
Cause locali
Le trombo ebiti cerebrali settiche che complicano le infezioni
locoregionali sono diventate eccezionali grazie all’uso degli
antibiotici. La trombo ebite del seno laterale è una complicanza
delle otomastoiditi. La trombo ebite del seno cavernoso può
seguire a un’infezione del volto, a una sinusite oppure a un
focolaio tonsillitico.
La sintomatologia comprende l’associazione di setticemia,
esoftalmo, edema delle palpebre e delle congiuntive con chemosi e
paralisi oculomotorie. I segni, inizialmente unilaterali, diventano
rapidamente bilaterali a causa delle numerose anastomosi che
uniscono i due seni cavernosi.
Esistono poi altre cause locali: compressione di un seno da
parte di un tumore, trauma cranico, trombosi di un angioma
venoso, stola arterovenosa durale.
Cause sistemiche
Si elencano i fattori che favoriscono in generale l’insorgenza delle
trombosi venose:
• gravidanza, post-partum, assunzione di estroprogestinici. Questi
fattori rendono conto della maggiore frequenza di trombosi
venose cerebrali nella donna giovane;
• emopatie maligne, poliglobulia, anemie, drepanocitosi,
trombocitemia, emoglobinuria parossistica notturna;
• alterazioni della coagulazione: de cit di antitrombina III,
proteina C, proteina S, presenza di anticorpi anti-fosfolipidi
(in relazione o meno con un lupus), resistenza alla proteina C
attivata (mutazione del fattore V di Leiden), mutazioni del
gene della protrombina;
• neoplasie, sindrome nefrosica, malattia di Behçet, enterocoliti
in ammatorie, ecc.
In un certo numero di casi non è stato individuato alcun

fattore eziologico.
Manifestazioni cliniche
Un’ipertensione endocranica isolata può riassumere l’espressione
clinica della trombosi del seno longitudinale superiore o del seno
laterale. La cefalea è il sintomo più frequente; a localizzazione
subacuta, può restare isolata per più giorni o anche per più
settimane. Più raramente si tratta di una cefalea acuta, a “scoppio
di tuono”. La trombosi di una vena corticale, spesso associata a
quella di un seno, è responsabile di un infarto cortico-sottocorticale
solitamente di tipo emorragico. In genere ha un esordio brusco che
ricorda un accidente vascolare, caratterizzato da segni de citari
focali e spesso da crisi focali o generalizzate. La trombosi delle
vene profonde può essere responsabile di un quadro di coma o di
mutismo acinetico.

La TAC può mostrare segni diretti di trombosi: visualizzazione del
trombo sotto forma di un’iperdensità spontanea di un seno o di
una vena corticale e segno del “delta vuoto” dopo iniezione di
mezzo di contrasto, legato all’impregnazione della parete del seno
intorno al trombo. La TAC può anche mostrare segni indiretti
corrispondenti all’edema o a un infarto, il quale può anche avere
carattere emorragico. È inoltre possibile osservare
un’impregnazione contrastogra ca della falce cerebrale o del
tentorio del cervelletto. La TAC è normale nel 30% circa dei casi.
La superiorità della RMN induce a praticare questo esame in
prima battuta sia per oggettivare il trombo sia per visualizzare
l’infarto venoso, che spesso si presenta con un carattere
emorragico e la cui localizzazione è abitualmente sottocorticale. Il
trombo endoluminale è iperintenso in T1 e T2, ma può essere
isointenso in T1 e ipointenso in T2 se la RMN viene eseguita
troppo precocemente. Le sequenze T2* sono particolarmente utili
per individuare le trombosi delle vene corticali. L’angio-RMN
dimostra l’assenza di usso in uno o più seni venosi totalmente o
parzialmente trombizzati. Nei casi di trombosi del sistema venoso
profondo, le anomalie (edema e/o emorragie) interessano il
talamo e i nuclei della base, spesso in maniera bilaterale.
Le indicazioni dell’angiogra a cerebrale convenzionale sono
divenute rare e sono riservate ai casi nei quali sussiste
un’incertezza diagnostica.
Trattamento
Le possibilità di recupero, talora senza alcuna sequela, anche nei
casi in cui erano presenti in fase iniziale disturbi della vigilanza e
segni neurologici focali, sottolineano l’importanza della presa in
carico precoce di questi pazienti, preferibilmente in un’unità di
terapia intensiva neurovascolare. L’indicazione alla terapia
anticoagulante a lungo termine è oggetto di discussione. Gli studi
prospettici randomizzati hanno dimostrato che questo trattamento
è privo di e etti dannosi anche in presenza di un infarto
emorragico. La prognosi è apparentemente migliore. In
considerazione di ciò la maggior parte degli autori raccomanda un
trattamento eparinico a dosaggio pieno. In caso di insuccesso, è
possibile valutare il ricorso a una terapia trombolitica.
Bibliogra a
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1Mediante la RMN con sequenze pesate in di usione (Di usion-Weighted Imaging, DWI) e
in perfusione (Perfusion-Weighted Imaging, PWI) è possibile, in maniera simile a quanto
ottenibile con la PET, valutare l’estensione della zona di penombra ischemica, la quale
corrisponde alla di erenza dell’estensione del tessuto con danno di perfusione e quello
con restrizione di di usione (“di usion-perfusion mismatch”; si veda anche oltre)
(N.d.C.).
Capitolo 16
Scatola cranica e suo contenuto Tumori
cerebrali
Scatola cranica e suo contenuto
La scatola cranica è tappezzata dalla dura madre, raddoppiata

nella sua super cie interna dall’aracnoide. È divisa in
compartimenti da formazioni costituite da prolungamenti della
dura madre: il tentorio del cervelletto tra il piano sopratentoriale e
il piano sottotentoriale e la falce cerebrale tra i due emisferi. Il
contenuto della scatola cranica è costituito dall’encefalo, dai suoi
vasi e dal liquor. Dato che tutti questi elementi non sono
comprimibili e la scatola cranica non è estensibile (per lo meno
nell’adulto), lo sviluppo di una neoformazione non può veri carsi
che a spese di una riduzione degli spazi vascolari e liquorali, ed
eventualmente attraverso spostamenti di massa verso le regioni
vicine: impegno sotto la falce, sotto il tentorio e attraverso il
forame occipitale.
Liquor
Il liquor è suddiviso in due settori, subaracnoideo (115 cm3) e
ventricolare (25 cm3), che comunicano tra loro a livello della
cisterna magna attraverso i fori di Luschka e Magendie aperti nel
tetto del quarto ventricolo. La formazione del liquor avviene per il
60% nei plessi, derivando da una secrezione dei plessi corioidei nel
sistema ventricolare, e per il 40% da un processo di di usione a
partire dagli spazi extracellulari del sistema nervoso centrale. Per
quest’ultima quota il liquor può essere paragonato alla linfa degli
altri tessuti dell’organismo. La quantità di liquor formata ogni
giorno è di circa 500-700 cm3. La circolazione avviene a partire dai
ventricoli verso gli spazi subaracnoidei e dalle cisterne della base
verso la convessità, dove il liquor viene riassorbito nel sistema
venoso a livello delle granulazioni di Pacchioni.
Disturbi della circolazione liquorale

I disturbi della circolazione liquorale conducono alla formazione di
un idrocefalo:
• gli idrocefali non comunicanti dipendono da un ostacolo nel

sistema ventricolare e sono la conseguenza di tumori (cisti
colloidi, ependimomi, pinealomi, medulloblastomi) o di stenosi
dell’acquedotto che possono derivare da un’anomalia
congenita o da un processo infettivo, tumorale o
in ammatorio (sarcoidosi);
• gli idrocefali comunicanti sono la conseguenza di un ostacolo al
de usso liquorale a livello delle cisterne della base, dopo una
meningite o un’emorragia subaracnoidea, che impedisce al
liquor di raggiungere i siti di riassorbimento situati nella
convessità del cervello.
Generalmente un idrocefalo che si è formato rapidamente

causa precocemente un’ipertensione endocranica.
Talora alcuni idrocefali, in particolare di tipo comunicante,
attraverso il loro lento progredire possono dare luogo a un quadro
di idrocefalo normoteso.
Idrocefalo normoteso (sindrome di Adams e Hakim)
Associa un deterioramento cognitivo di tipo frontale a disturbi
della marcia, che diviene instabile, rallentata, esitante. Gli studi
neuroradiologici mostrano una dilatazione tetraventricolare,
l’assenza di atro a corticale (Fig. 16.1) e un riassorbimento
transependimale che si manifesta sotto forma di un orletto
periventricolare iperintenso in T2. Queste lesioni vanno
di erenziate dalla leucoaraiosi su base arteriopatica.
Figura 16.1 Idrocefalo normoteso: dilatazione tetraventricolare (RMN, sezione

sagittale, T1).
Il liquor è normale, ma la puntura lombare “evacuativa”, con

sottrazione di 30-40 mL di liquor, può provocare un miglioramento
temporaneo della marcia e delle funzioni cognitive. L’interesse
della diagnosi di idrocefalo normoteso consiste nel fatto che il
posizionamento di una derivazione ventricoloperitoneale è in
grado di determinare una regressione notevole dei disturbi
neurologici e del deterioramento (da cui deriva la de nizione di
“demenza curabile”).
Tale evoluzione è la regola nei casi, circa la metà, per i quali
l’eziologia è determinata: postumi di emorragia subaracnoidea,
meningite o interventi neurochirurgici. Negli altri casi le
indicazioni chirurgiche devono essere poste con cautela.
Costituisce la conseguenza prevedibile di un processo espansivo in

uno spazio chiuso e rigido. Nondimeno questa evenienza è
ritardata per un periodo più o meno lungo da un processo di
compensazione che si realizza attraverso una riduzione degli spazi
liquorali e vascolari, in particolare venosi.
Lo scompenso dell’ipertensione endocranica dipende dalla
velocità di sviluppo del tumore, dall’importanza delle reazioni nel
tessuto contiguo (edema) e dalla localizzazione strategica della
neoformazione in rapporto alle vie di drenaggio del liquor il cui
blocco (tumori del terzo ventricolo, dell’acquedotto di Silvio, del
quarto ventricolo) può avere un ruolo determinante.
La cefalea è un elemento importante, sebbene non costante,
della sintomatologia dell’ipertensione endocranica. Può essere
di usa o localizzata a un emicranio nei tumori emisferici e alla
regione occipitale nei tumori della fossa posteriore. Talora
presenta un aspetto pseudoemicranico ingannevole, tanto più che
può essere accompagnata da vomito.
Il vomito, specie in alcuni tumori della fossa posteriore, può
erroneamente orientare il paziente verso l’ipotesi di disturbi
digestivi.
L’edema papillare è il reperto obiettivo principale, seppur
incostante, in particolare nei pazienti anziani. Di cile da
riconoscere con sicurezza all’inizio, quando si manifesta soltanto
con leggera dilatazione venosa e una sfumatura del bordo nasale
della papilla, evolve in seguito verso l’aspetto caratteristico della
stasi papillare con sporgenza del disco papillare, che incurva i vasi
mentre ne sorpassano i bordi, turgore venoso ed eventualmente
emorragie.
L’edema papillare dell’ipertensione endocranica, a di erenza
di quello osservato nelle papilliti in ammatorie, non si
accompagna inizialmente a un evidente abbassamento dell’acuità
visiva. Nondimeno, quando è notevole, la stasi papillare può dare
luogo a episodi di amaurosi transitoria prima di terminare,
protraendosi temporalmente, con una cecità da atro a
postpapillitica.
Una paralisi del VI, che si manifesta con diplopia, può
dipendere dall’ipertensione endocranica e non ha necessariamente
il signi cato di un segno di localizzazione.
Pseudotumor cerebri
Con questo termine si descrive la presentazione di una sindrome da
ipertensione endocranica con papilledema bilaterale che si veri ca
in assenza di processi espansivi intracranici o di idrocefalo. La
RMN può essere del tutto nella norma o mostrare ventricoli di
piccole dimensioni o, talvolta, una sella turcica vuota e una
dilatazione dello spazio subaracnoideo perichiasmatico.
La composizione del liquor è normale, ma la sua pressione è
superiore a 250 mmH2O misurata con il paziente in decubito
laterale, in stato di massimo rilassamento possibile e con gli arti
inferiori estesi.
Questa sindrome può essere secondaria, correlandosi a diverse
malattie sistemiche, in particolare endocrine, o all’uso di alcuni
farmaci fra cui la vitamina A e le tetracicline. In particolare, la
trombosi di un seno venoso cerebrale o di una vena giugulare
oppure, più raramente, una stola durale, possono manifestarsi
unicamente con cefalee associate a edema papillare, il che
sottolinea la necessità di escludere una tale eziologia prima di
diagnosticare un’ipertensione endocranica idiopatica.
Si noti che gli esami di imaging mostrano talvolta un aspetto
di stenosi di un seno trasverso, che può condurre a un trattamento
endovascolare con posizionamento di stent. Tuttavia, l’eziologia
della stenosi è controversa, in quanto tale aspetto può scomparire
in seguito a puntura lombare.
La diagnosi di ipertensione endocranica idiopatica è quindi
formulata per esclusione. Si tratta di una patologia relativamente
frequente nella giovane donna obesa in stato di gravidanza.
La gravità potenziale del disturbo è connessa all’elevato
rischio di compromissione visiva grave e per questa ragione è
necessario un monitoraggio oftalmologico rigoroso. Il trattamento
si basa sui diuretici (acetazolamide), sulla rachicentesi evacuativa,
eventualmente ripetuta, e in alcuni casi sul trattamento chirurgico
(fenestrazione della guaina del nervo ottico, derivazione
lomboperitoneale del liquor).
Impegni cerebrali
La massa encefalica è relativamente uida e questo fa sì che la
spinta derivante dallo sviluppo di un tumore si ripartisca in tutte le
direzioni con tendenza a produrre incuneamenti nei punti deboli
del sistema (Fig. 16.2).
Figura 16.2 Spostamenti endocranici nel corso di tumori sopratentoriali. 1) Ernia del
giro cingolare sotto la falce; 2) ernia del lobo temporale nell’ori zio del tentorio; 3)
compressione del peduncolo cerebrale controlaterale contro il bordo libero del tentorio del
cervelletto; 4) spostamento verso il basso del tronco encefalico attraverso l’ori zio del
tentorio.
Impegno cingolare sotto la falce cerebrale
È soprattutto la conseguenza di lesioni espansive frontali.

Contribuisce ad aggravare il quadro clinico per compressione
dell’emisfero controlaterale e delle arterie cerebrali anteriori.
Impegno transtentoriale
Può formarsi dal basso verso l’alto per impegno del lobo anteriore
del cervelletto nei tumori sottotentoriali e dall’alto verso il basso
per impegno dell’uncus e dell’ippocampo nei tumori
sopratentoriali. L’espressione clinica dell’ernia transtentoriale è
variabile e può determinare compromissione, spesso parziale, del
III (abolizione del ri esso fotomotore, midriasi, ptosi), emiplegia
omolaterale per compressione del peduncolo cerebrale contro il
margine libero del tentorio del cervelletto, emianopsia laterale
omonima per compressione dell’arteria cerebrale posteriore,
disturbi della coscienza, rigidità nucale, accessi di rigidità da
decerebrazione, tutti segni che esprimono la so erenza del tronco
encefalico craniale. Questa varietà di espressioni dell’ernia è molto
spesso complicata da emorragie pontine.
Impegno delle tonsille cerebellari
L’impegno delle tonsille cerebellari attraverso il forame occipitale

è essenzialmente correlato ai tumori della fossa posteriore. La
gravità di questo tipo di impegno è dovuta alla compressione del
bulbo, che può compromettere rapidamente le funzioni vitali.
Trattamento
L’esistenza di un impegno, che può essere individuato
precocemente mediante imaging, indica l’urgenza terapeutica. Il
trattamento associa in maniera variabile provvedimenti contro
l’edema cerebrale (cortisonici, mannitolo), la riduzione del volume
ematico cerebrale attraverso la ventilazione assistita e
l’abbassamento della PaCO2, il trattamento neurochirurgico del
tumore in questione e, eventualmente, la derivazione liquorale.
Tumori cerebrali
Semeiologia
L’ipertensione endocranica è solitamente una manifestazione
tardiva dei tumori cerebrali che, il più delle volte, danno segno di
sé attraverso fenomeni epilettici o segni de citari.
Epilessia tumorale
L’epilessia è una manifestazione frequente dei tumori
sopratentoriali. Crisi epilettiche, focali o generalizzate,
costituiscono spesso il primo sintomo del tumore. Questa modalità
di manifestazione è tipica soprattutto dei tumori lentamente
evolutivi, come i gliomi di basso grado e i meningiomi. Si deve
sospettare l’eziologia tumorale di un’epilessia quando ci si trova di
fronte a una forma a insorgenza tardiva e con caratteristiche
cliniche ed elettriche focali. L’imaging cerebrale, in particolare la
RMN, ha facilitato notevolmente la diagnosi di queste epilessie
tumorali.
Semeiologia focale
La semeiologia dipende innanzitutto dalla sede del tumore, a
seconda che si sviluppi in una zona di elevata importanza
funzionale o in una zona relativamente “muta”.
Dipende anche dalla natura del tumore: un meningioma
comprime e un astrocitoma in ltra il tessuto nervoso, in modo tale
da occupare uno spazio importante con minimi segni de citari; al
contrario, i tumori che sono contemporaneamente espansivi e
distruttivi (glioblastomi) hanno una semeiologia focale precoce e
importante.
Il de cit è regolarmente progressivo, “a macchia d’olio”, con una
velocità in gran parte dipendente dalla natura del tumore, del
quale ri ette la malignità. Tuttavia alcuni processi, quali il
sopraggiungere di un’emorragia intratumorale, di una necrosi e di
un rammollimento cistico di determinate neoplasie, possono
modi care questa evoluzione. Occorre sottolineare il ruolo
dell’edema peritumorale, che manifesta una rottura della barriera
ematoencefalica. Il suo sviluppo è più marcato nei tumori maligni
(glioblastomi, metastasi) ed è in grado di dare luogo a variazioni
rapide della semeiologia focale, sia per un aggravamento sia per
un miglioramento quando regredisce spontaneamente o sotto
terapia.
Tumori frontali
I tumori sviluppatisi nella parte posteriore del lobo frontale, a livello
della regione prerolandica, determinano una sintomatologia
motoria: emiplegia a inizio facciale o brachiale per i tumori della
convessità, a inizio crurale per i parasagittali. Spesso la sindrome
de citaria è associata a crisi focali con marcia Bravais-
jacksoniana.
I tumori a partenza frontale anteriore danno luogo
tardivamente a segni neurologici de citari. I disturbi cognitivo-
comportamentali sono i primi a comparire, con una riduzione
progressivamente crescente dell’attività, associata a disturbi
dell’attenzione e della memoria a breve termine, disinteresse e
indi erenza a ettiva. Talora si può anche osservare un’alterazione
delle condotte sociali. Crisi epilettiche sono frequenti e spesso
costituiscono la manifestazione di esordio: si può trattare di crisi
generalizzate, avversative o dell’area supplementare motoria con
elevazione dell’arto superiore controlaterale, verso il quale
vengono ruotati il capo e gli occhi, oltre a fenomeni di palilalia.
L’esame neurologico mette solitamente in evidenza la
liberazione di taluni comportamenti (prensione, utilizzazione,
imitazione), alterazioni delle sequenze gestuali e un’afasia
dinamica nelle lesioni dell’emisfero dominante. Nei tumori che si
sviluppano alla base del lobo frontale si può osservare un’anosmia
o una compressione del nervo ottico e talora la sindrome di Foster-
Kennedy (atro a ottica dal lato del tumore, stasi papillare
controlaterale). I tumori frontali più voluminosi, di solito
frontocallosi, respingendo (impegno sotto la falce) o invadendo
l’altro lato, determinano l’associazione di uno stato demenziale con
un grasping bilaterale e disturbi dell’equilibrio a tipo retropulsione.
Tumori temporali
I tumori temporali sinistri hanno una ricca espressione clinica
dominata dai disturbi del linguaggio. Al contrario, i tumori temporali
destri possono rimanere a lungo latenti, rivelandosi solo
tardivamente con segni di ipertensione endocranica. Nondimeno
non è sempre corretto a ermare che se la neoplasia si sviluppa nel
lobo destro rimane silente, in quanto una sintomatologia epilettica
generalizzata o focale è frequente qualunque sia il lobo temporale
interessato. Crisi di signi cato localizzatorio, oltre ai disturbi
parossistici del linguaggio speci ci dell’emisfero dominante, sono
le crisi olfattive e psicomotorie (a punto di partenza temporale
profondo), le crisi uditive (circonvoluzione di Heschl) e gli stati
onirici (convessità temporale). In ne, una lesione espansiva nel
lobo temporale può provocare una quadrantopsia superiore nel
campo visivo controlaterale per interessamento del fascio delle
radiazioni ottiche che circondano il corno temporale.
Tumori parietali
Hanno una sintomatologia prevalentemente sensitiva; il de cit
riguarda soprattutto gli aspetti discriminativi della sensibilità e, di
conseguenza, comporta un’astereognosia. Il coinvolgimento della
circonvoluzione parietale ascendente può anche esprimersi con
disturbi sensitivi parossistici di tipo parestesico, cioè vere e proprie
crisi jacksoniane sensitive. Un altro elemento importante della
semeiologia dei tumori parietali è rappresentato dai fenomeni
aprassici e dai disturbi dello schema corporeo, con caratteristiche
diverse per l’emisfero dominante o per l’emisfero non dominante
(Cap. 6). Si può anche osservare una quadrantopsia laterale
omonima nel quadrante inferiore.
Tumori occipitali
Il sintomo principale è l’emianopsia laterale omonima. Tale disturbo
può essere misconosciuto dal malato ed essere scoperto soltanto
nel corso di un esame sistematico. Le crisi allucinatorie visive
elementari sono indicative di una localizzazione occipitale. Episodi
di agnosia visiva appartengono anch’essi alla semeiologia dei
tumori occipitali, ma di regola sono dovuti a lesioni bilaterali
(Cap. 6).
Tumori emisferici profondi
Hanno una sintomatologia variabile a seconda che interrompano
prevalentemente le vie motorie, le vie sensitive o le radiazioni
ottiche. I tumori sviluppatisi nella regione dei nuclei grigi centrali
possono dare luogo a un’emiplegia per invasione della capsula
interna o a un’emisindrome sensitiva per lesione talamica. Più
raramente provocano sintomi motori di tipo extrapiramidale.
Tumori della regione sellare
Oltre a una sintomatologia endocrina da interessamento ipo sario
o ipotalamico, questi tumori possono produrre disturbi visivi per
compressione del chiasma ottico. La più caratteristica espressione
della sindrome chiasmatica è l’emianopsia bitemporale. In realtà il
quadro può essere più complesso per la compressione associata di
uno o di entrambi i nervi ottici, che determina un abbassamento
uni- o bilaterale dell’acuità visiva, oppure di un tratto ottico con
l’aggiunta di un difetto campimetrico a tipo emianopsia laterale
omonima.
Tumori della fossa posteriore
Combinano in vario modo i segni di ipertensione endocranica,
frequentemente precoce in questa localizzazione, a segni
cerebellari e segni di lesione di nervi cranici e delle vie lunghe.
I tumori del tronco encefalico, solitamente in ltranti e mal
delimitati, determinano una sintomatologia complessa, di cile da
sistematizzare, dominata dall’interessamento dei nervi cranici.
I tumori cerebellari si manifestano, quando sono lateralizzati in
un lobo, con una sindrome cerebellare omolaterale; i tumori
cerebellari vermiani danno soprattutto una sindrome cerebellare
statica in cui prevalgono i disturbi dell’equilibrio.
I tumori dell’angolo pontocerebellare, la cui sintomatologia
iniziale è modesta e limitata alla lesione di un nervo cranico (VIII,
VII o V), quando hanno raggiunto un volume importante si
manifestano con una sindrome cerebellare omolaterale e segni di
so erenza del tronco encefalico.
Disturbi psichici
I disturbi psichici sono frequenti nel corso dell’evoluzione dei
tumori sopratentoriali e sono caratterizzati da modi cazione
dell’umore e del carattere, riduzione dell’attività e rallentamento
intellettivo. In assenza di segni di localizzazione neurologica,
questa semeiologia può essere attribuita a uno stato depressivo o a
una demenza primaria e in alcuni casi solo gli esami di imaging
consentono di riconoscere l’origine tumorale delle manifestazioni.
Una sintomatologia frontale si può osservare talvolta in
tumori a sede diversa e molto distante, come nel caso di alcuni
tumori della fossa posteriore, che possono provocare
un’importante dilatazione dei corni frontali dei ventricoli laterali.
In ne, occorre ricordare la possibilità di una sindrome di Korsako
nei tumori dell’ipotalamo e del trigono.
Esami complementari
Elettroencefalogramma
Ad eccezione dei casi in cui la manifestazione rivelatrice è
rappresentata da crisi epilettiche, l’elettroencefalogramma non è
più considerato un esame da eseguire sistematicamente in presenza
di un possibile tumore cerebrale. Di solito l’EEG è alterato nei
tumori emisferici, sebbene possa restare a lungo normale nel caso
di tumori benigni a lenta evoluzione. Le anomalie, più o meno
nettamente focali, hanno l’aspetto di onde lente, delta o theta, più
raramente di elementi parossistici di tipo epilettico. L’EEG resta a
lungo normale nei tumori della fossa posteriore.

La TAC con somministrazione endovenosa di mezzo di contrasto
permette di visualizzare la quasi totalità dei tumori cerebrali.
Tuttavia bisogna tenere presente la possibilità di “falsi negativi”.
La RMN ha una sensibilità superiore sia per evidenziare i
tumori sia per apprezzarne l’estensione. La possibilità di ottenere
sezioni nei tre piani dello spazio permette di precisare meglio la
localizzazione del tumore e soprattutto la sua sede intra- o extra-
assiale. In generale i tumori sono ipointensi in T1 e iperintensi in
T2, ma un’analisi accurata del segnale permette di riconoscere
modi cazioni tissutali che possono orientare verso la natura del
tumore: necrosi tumorale, presenza di una cisti, di una componente
emorragica, di grasso, di melanina, di vasi. L’iniezione di un mezzo
di contrasto paramagnetico (gadolinio) per via endovenosa
permette di aumentare la sensibilità dell’esame quando esiste un
danno della barriera ematoencefalica.
Varietà eziologiche dei tumori cerebrali

I tumori cerebrali si possono distinguere in extracerebrali,
intracerebrali e intraventricolari.
Tumori extracerebrali
Questo gruppo è rappresentato principalmente dai tumori benigni:
meningiomi, neurinomi e adenomi ipo sari. Le altre varietà
tumorali sono di gran lunga più rare.
Meningiomi
I meningiomi (15% dei tumori cerebrali), con impianto sulla dura
madre, si sviluppano a partire da elementi dell’aracnoide. In più
dell’80% dei casi hanno sede sopratentoriale. Sono tumori a
evoluzione molto lenta e comprimono il cervello senza invaderlo.
Nella maggior parte dei casi insorgono dopo i 40 anni, con
frequenza massima verso i 50 anni, più spesso nella donna. Il ruolo
dei recettori ormonali, e in particolare dei recettori progestinici, è
tuttora dibattuto.
Nella metà dei casi è stata osservata una perdita di materiale
genetico sulla coppia di cromosomi 22 nelle cellule del tumore.
L’anomalia più frequente è una delezione parziale o totale del
cromosoma 22q (portatore del gene NF2) associata a una
mutazione dell’allele corrispondente.
La TAC mostra il meningioma sotto forma di una lesione più
frequentemente iperdensa che ipodensa, spesso con componenti
calci che; dopo iniezione di mezzo di contrasto l’impregnazione di
solito è marcata e più o meno omogenea.
La RMN precisa meglio la sede extra-assiale del tumore. Nella
metà dei casi si associa un edema più o meno esteso in rapporto al
tumore. L’angio-RMN è utile per precisare lo stato dei seni venosi,
in particolare del seno longitudinale superiore. L’arteriogra a
convenzionale mantiene la sua indicazione nell’eventualità di
un’embolizzazione preoperatoria.
Localizzazione
La localizzazione dei meningiomi condiziona la loro espressione
clinica e la prognosi operatoria:
• i meningiomi della falce e i meningiomi parasagittali

(impiantati alla giunzione della dura madre della convessità
con il seno longitudinale superiore) sono di approccio
chirurgico delicato per la vicinanza del seno longitudinale
superiore, al quale possono aderire. Talvolta danno segni di
compressione a distanza, soprattutto sul nervo ottico e il
trigemino;
• i meningiomi della convessità, di approccio facile, senza
connessioni con il seno longitudinale superiore, hanno la
prognosi chirurgica migliore;
• il meningioma olfattorio, impiantato sulla lamina cribrosa
dell’etmoide, determina anosmia, quindi atro a ottica uni- o
bilaterale e una sindrome frontale;
• il meningioma del tubercolo della sella comporta una
sintomatologia visiva complessa per interessamento del
chiasma e dei nervi ottici;
• i meningiomi della piccola ala dello sfenoide hanno una
sintomatologia cerebrale correlata all’interessamento dei lobi
frontale e temporale (crisi olfattive, crisi psicomotorie);
l’esoftalmo è abbastanza frequente; inoltre nella varietà
interna minacciano il nervo ottico e le formazioni che
attraversano la fessura sfenoidale (nervi oculomotori e branca
oftalmica del V);
• il meningioma del clivus, che si sviluppa a partire dall’apo si
basilare, combina le conseguenze di uno spostamento
all’indietro del tronco encefalico allo stiramento dei nervi che
da esso originano;
• il meningioma della faccia posteriore della rocca si manifesta
con la medesima sintomatologia dei tumori dell’angolo
pontocerebellare;
• il meningioma del forame occipitale può talvolta essere
clinicamente sospettato per l’associazione di segni di
interessamento della fossa cranica posteriore e della parte alta
del midollo cervicale;
• i meningiomi del tentorio del cervelletto associano ipertensione
endocranica e segni focali a localizzazione occipitale o
cerebellare;
• i meningiomi intraventricolari hanno più frequentemente sede
nei ventricoli laterali.
Trattamento
Il trattamento dei meningiomi si basa essenzialmente sull’exeresi
chirurgica, che deve essere radicale, comprendendo il loro
impianto sulla dura madre, al ne di evitare recidive. Si tratta di
un intervento delicato, soprattutto se il tumore ha assunto un
volume considerevole, a ragione della ricca vascolarizzazione
originante non solo dalla dura madre, ma anche dai vasi cerebrali.
Per alcune localizzazioni e nel caso di meningiomi di minuscole
dimensioni può essere indicata la radiochirurgia.
Pachimeningite
Diversi processi possono essere all’origine di un importante
ispessimento, talvolta pseudotumorale, della dura madre tale da
evocare un meningioma. L’ispessimento della dura madre, ben
evidenziato alla RMN, può essere limitato alla regione della
convessità, alla parete laterale del seno cavernoso, alla regione
retro-orbitaria oppure al tentorio del cervelletto. In genere la
semeiologia comporta cefalee e paralisi dei nervi cranici. Il
processo patologico in questione può essere una sarcoidosi o una
granulomatosi di Wegener, ma il più delle volte queste
pachimeningiti sono idiopatiche.
Neurinomi dell’VIII
Il neurinoma dell’VIII rappresenta il tumore più frequente
dell’angolo pontocerebellare. Si tratta di uno schwannoma
originatosi dal nervo vestibolare nel condotto uditivo interno.
Tumore benigno, incapsulato, a evoluzione assai lenta, si forma
generalmente nell’adulto dopo i 30 anni di età. È bene distinguere
lo schwannoma sporadico dell’VIII, di gran lunga la forma più
frequente, dallo schwannoma bilaterale dell’VIII, caratteristico
della neuro bromatosi di tipo 2 (NF2).
I sintomi possono limitarsi per diversi anni a un
interessamento isolato dell’VIII rappresentato innanzitutto da una
ipoacusia progressiva, più raramente da acufeni o vertigini. È in
questo stadio puramente otologico che deve essere posta la
diagnosi, senza attendere la comparsa di altri segni neurologici che
testimoniano un’estensione extracanalicolare. L’audiogramma
mette in evidenza una ipoacusia percettiva. Anomalie precoci dei
potenziali evocati uditivi sono quasi sempre presenti. L’esame
vestibolare mostra dallo stesso lato un’ipore essia vestibolare. La
RMN con infusione di gadolinio è l’esame di prima scelta per
mettere in evidenza i piccoli neurinomi intracanalicolari.
Più tardivamente si sviluppano i sintomi caratteristici dei
tumori dell’angolo pontocerebellare: coinvolgimento del V limitato da
principio a un’ipoestesia corneale, con la possibile insorgenza
successiva di parestesie o dolori persistenti o parossistici; lesione
del VII, che dà origine a una paralisi facciale periferica spesso
modesta, talora a un emispasmo facciale; ripercussioni sul
cervelletto e sul tronco encefalico che si manifestano con una
sindrome cerebellare omolaterale, una sindrome vestibolare
centrale, eventualmente con segni di interessamento delle vie
lunghe.
La diagnosi di erenziale si pone con le altre neoformazioni
dell’angolo pontocerebellare: neurinoma del V o di uno dei nervi
misti o colesteatoma. Il colesteatoma, o cisti epidermoide, osservato
più frequentemente nel giovane adulto, può avere sede nella
regione sopra- o retrosellare, o avere uno sviluppo
intraventricolare, nel corno temporale o nel quarto ventricolo.
La chirurgia ha tratto bene cio da importanti progressi, quali
l’accesso translabirintico e il monitoraggio intraoperatorio del
nervo facciale e della funzione uditiva. In tutti i neurinomi di
piccole dimensioni un’alternativa alla chirurgia è rappresentata
dalla radiochirurgia (gamma-knife o acceleratore di particelle) o
dalla radioterapia stereotassica a dosi frazionate. A causa della
lenta evoluzione è possibile anche optare per un approccio
conservativo con controllo RMN regolare nei soggetti anziani o in
caso di schwannomi intracanalicolari.
Adenomi ipo sari
Rappresentano circa il 15% dei tumori endocranici e sono di solito
tumori dell’adulto, più frequentemente della donna.
I macroadenomi danno luogo a una sindrome tumorale spesso
associata a insu cienza ipo saria. L’espansione al di fuori della
sella turcica degli adenomi ipo sari si rivela innanzitutto per la
presenza di segni di so erenza della regione del chiasma ottico. Con il
procedere dell’evoluzione compaiono sintomi legati alla
compressione dell’ipotalamo e all’ostruzione del terzo ventricolo.
I microadenomi (inferiori a 10 mm) non hanno sintomatologia
neurologica se non la cefalea, che può essere precoce. Durante
questo periodo di sviluppo intrasellare il tumore può rimanere
latente (adenoma non secernente, un terzo dei casi), oppure dare
luogo a una sintomatologia puramente endocrina.
L’adenoma prolattino-secernente, il più frequente, ha come
tipica espressione la sindrome amenorrea-galattorrea; la diagnosi
spesso si e ettua allo stadio di microadenoma.
L’adenoma somatotropo è responsabile del quadro
dell’acromegalia; può anche essere un adenoma misto, con
associata ipersecrezione di prolattina.
L’adenoma corticotropo dà luogo al quadro della malattia di
Cushing; nella maggior parte dei casi si tratta di un
microadenoma, ma talvolta di un vero tumore ipo sario, primitivo
o indotto a seguito di una surrenalectomia bilaterale (sindrome di
Nelson).
La RMN visualizza i rimaneggiamenti della sella turcica e il
tumore, precisandone le relazioni con le strutture limitrofe. I
microadenomi vengono evidenziati dalla RMN sulle scansioni
coronali, più spesso come ipointensità di segnale in T1. La RMN
permette anche di distinguere un adenoma ipo sario dalla
sindrome della sella turcica vuota che impone la ricerca di
un’ipertensione endocranica primitiva.
L’exeresi dell’adenoma può essere e ettuata il più delle volte
per via transfenoidale. I dopaminoagonisti costituiscono il
principale trattamento degli adenomi prolattino-secernenti, in
particolare quando si tratta di microadenomi. Gli agonisti della
somatostatina (octreotide, lanreotide) permettono di ottenere
preoperatoriamente una riduzione del volume degli adenomi
somatotropi.
Craniofaringiomi
Sviluppatisi da vestigia del tratto faringoipo sario primitivo (tasca
di Rathke), i craniofaringiomi possono avere un punto di partenza
endosellare o, molto più frequentemente, sovrasellare. Il loro
aspetto macroscopico è variabile a seconda che la struttura sia
prevalentemente solida o cistica.
Il craniofaringioma è nella maggior parte dei casi, ma non
esclusivamente, un tumore del bambino o dell’adolescente (15% dei
tumori cerebrali del bambino). L’espressione clinica combina
variamente segni di insu cienza ipo saria, compromissione
ipotalamica (diabete insipido), compressione del chiasma e dei
nervi ottici. Il neuroimaging permette di formulare la diagnosi e
nel contempo di precisare la ripercussione del tumore sulla sella
turcica e sul terzo ventricolo. Sebbene siano tumori istologicamente
benigni, i craniofaringiomi hanno una prognosi molto grave.
Infatti, a causa delle aderenze all’ipotalamo e ai vasi della base,
spesso possono essere asportati solo parzialmente.
Cordomi
Sono tumori rari, soprattutto dell’adulto giovane, sviluppatisi dalle
vestigia embriologiche della notocorda primitiva. La localizzazione
endocranica è la più frequente, ma possono formarsi anche nel
rachide, particolarmente nella regione sacrococcigea. Nel cranio si
localizzano nella regione del clivus. Inizialmente extradurali,
istologicamente benigni, hanno comunque prognosi sfavorevole
perché invasivi. Danno luogo dapprima a paralisi dei nervi cranici,
soprattutto dei nervi oculomotori, e successivamente a segni di
so erenza del tronco encefalico. Le indagini radiologiche della
base del cranio mostrano immagini di erosione ossea importante.
Talvolta il tumore si esteriorizza nel cavo orale, in cui può essere
fatto un prelievo bioptico. L’asportazione chirurgica, di regola, può
essere solo parziale.
Tumori del glomo giugulare
Sviluppatisi a partire dal tessuto glomico del bulbo della giugulare,
combinano variamente una sindrome otologica per invasione
dell’orecchio medio e interno, talvolta con esteriorizzazione
attraverso il timpano, una lesione del VII e dell’VIII intrapetrosi,
una sindrome del foro lacero posteriore (IX, X, XI), con immagini
radiogra che di distruzione della rocca.
Tumori maligni della base del cranio
Possono essere primitivi (sarcomi, mielomi), metastatici, o
provenienti dalla propagazione di un tumore delle strutture vicine
(epitelioma del cavo orale, tumori a cellule cilindriche di origine
rinofaringea) e si manifestano con la paralisi di uno o più nervi
cranici. La loro estensione progressiva può concludersi con la
paralisi unilaterale dell’insieme dei nervi cranici (sindrome di
Garcin).
Tumori intracerebrali
I tumori intracerebrali sono i più frequenti tra i tumori
endocranici. Comprendono le metastasi cerebrali e i tumori
cerebrali primitivi, dei quali il tipo più frequente è costituito dai
gliomi.
Metastasi cerebrali
Rappresentano il 25% circa dei tumori cerebrali. Ogni tipo di
carcinoma può esserne responsabile, primo fra tutti il carcinoma
broncogeno (50%), seguito dal carcinoma della mammella (15-
20%), dai melanomi (10%), dal carcinoma del rene, dai carcinomi
dell’apparato digestivo e dell’apparato genitale e dai linfomi. Le
metastasi si sviluppano solitamente negli emisferi cerebrali o nel
cervelletto, raramente nel tronco encefalico. L’aspetto
macroscopico è quello di un nodulo di volume assai variabile, ben
delimitato. L’edema peritumorale è spesso notevole; talora si
osservano rimaneggiamenti intratumorali di tipo necrotico, cistico
o emorragico. Nella maggior parte dei casi le metastasi sono
multiple (Fig. 16.3).
Figura 16.3 Metastasi cerebrale insulare e lenticolare destra (RMN con infusione di
gadolinio).
Il neuroimaging, la TAC e, soprattutto, la RMN con infusione

di gadolinio permettono di visualizzare la o le metastasi e di
stabilire la proporzione relativa della massa tumorale e dell’edema
perilesionale. Le indicazioni terapeutiche dipendono dal volume
della metastasi, dalla sua localizzazione, dal suo carattere mono- o
multifocale, dalle condizioni neurologiche e generali del paziente e
dall’estensione della neoplasia primitiva. Ai mezzi classici (exeresi
chirurgica, radioterapia convenzionale, chemioterapia) si è
aggiunta la radiochirurgia.
Meningiti neoplastiche
Le meningiti neoplastiche o carcinomatosi meningee costituiscono

un aspetto particolare della patologia metastatica. L’origine
dell’invasione leptomeningea può essere un’emopatia maligna, un
carcinoma (in particolare cancro al seno o al polmone o
melanoma) o un tumore cerebrale primitivo. La sintomatologia
può comprendere cefalea, segni di ipertensione endocranica, crisi
epilettiche, una compromissione talvolta estesa dei nervi cranici e
delle radici spinali e stato confusionale. L’esame del liquor mostra
una proteinorrachia elevata, un’ipoglicorrachia e una pleiocitosi
moderata. La diagnosi si basa sull’individuazione, che può risultare
anche di cile, di cellule neoplastiche nel liquor. La RMN con
infusione di gadolinio permette di oggettivare l’invasione
leptomeningea. Il trattamento, sistemico o intratecale, è
determinato in base alla natura del processo neoplastico in causa.
Gliomi
I gliomi sono i tumori cerebrali primitivi dell’adulto più frequenti.
La loro incidenza è valutata da 3 a 5 casi su 100.000. L’esposizione
a dosi elevate di radiazioni ionizzanti e alcune sindromi genetiche
rare (neuro bromatosi, sindrome di Li-Fraumeni o di Turcot)
costituiscono dei fattori di rischio. Inoltre, la frequenza è più
elevata nel caso che vi sia un parente di primo grado a etto da
glioma, a indicare l’esistenza di una predisposizione genetica
peraltro sicuramente di natura complessa.
La classi cazione di questi tumori si basa sui criteri morfologici
dell’OMS: aspetto astrocitario o oligodendrogliale,
di erenziazione, densità cellulare, atipie citonucleari, mitosi,
necrosi, proliferazione capillare. A questi criteri morfologici vanno
aggiunti i marker molecolari genetici.
Astrocitomi
Rappresentano il 75% circa dei tumori cerebrali primitivi. La loro
frequenza è in aumento nella popolazione anziana. La natura
astrocitaria può essere confermata dalla marcatura
immunoistochimica della proteina glio brillare acida (GFAP).
Esistono tuttavia alcune incertezze sulla loro origine cellulare:
astrociti di erenziati, cellule progenitrici astrogliali o cellule
staminali neuronali.
Nel caso di un astrocitoma a basso grado la mutazione iniziale,
responsabile dello sviluppo del clone tumorale, è anche all’origine
di un’instabilità genetica con comparsa di nuove mutazioni che
in uiscono sulla progressione maligna. Queste mutazioni
successive provocano l’inattivazione dei geni soppressori tumorali
e l’attivazione di diversi oncogeni. Conoscere queste mutazioni è
interessante ai ni della diagnosi e della prognosi, ma potrebbe
anche avere implicazioni terapeutiche.
Astrocitomi a basso grado
Hanno in comune una buona di erenziazione, la rarità di atipie

citonucleari, una ridotta attività mitotica, l’assenza di necrosi e di
proliferazione capillare.
Gli astrocitomi pilocitici di grado I, osservati soprattutto a livello
delle formazioni ottiche, dell’ipotalamo e del cervelletto,
rappresentano la varietà più frequente nel bambino. Questi
tumori, ben limitati, in cui gli astrociti assumono un aspetto
fusiforme e si raggruppano in fasci paralleli, evolvono molto
lentamente e possono anche andare incontro a stabilizzazione
spontanea. La regressione è eccezionale.
I gliomi del chiasma e dei nervi ottici si osservano nella maggior
parte dei casi nel bambino piccolo, spesso portatore di una
neuro bromatosi di tipo 1. Il calo uni- o bilaterale del visus e
l’interessamento più o meno completo del campo visivo ne
rappresentano i sintomi principali, che rischiano di restare a lungo
misconosciuti a questa età. Possono essere associati un esoftalmo,
segni di coinvolgimento dell’ipotalamo (diabete insipido, ritardo
della crescita) e anche ipertensione endocranica da blocco del terzo
ventricolo. Attualmente non è raro che queste lesioni vengano
scoperte nel corso di una valutazione sistematica di un paziente
con neuro bromatosi di tipo 1. Il trattamento, indicato allorché il
monitoraggio neuroradiologico abbia stabilito l’evolutività delle
lesioni, si basa sull’associazione in maniera variabile di chirurgia,
radio- e chemioterapia.
L’astrocitoma del cervelletto rappresenta circa il 25% dei tumori
cerebrali del bambino. Il quadro clinico associa segni di
ipertensione endocranica e una sindrome cerebellare statica o
lateralizzata e cinetica, a seconda che il tumore sia localizzato nel
verme oppure in un emisfero cerebellare. Il neuroimaging mostra
una lesione di regola ben delimitata, spesso cistica. In questa
varietà di astrocitoma l’exeresi spesso può essere completa e
possono essere osservate sopravvivenze molto prolungate anche
dopo un’asportazione parziale. Una ripresa dell’evoluzione può
richiedere un reintervento associato a chemioterapia.
Gli astrocitomi di grado II si distinguono dai precedenti per la
loro di usione. Sono ben di erenziati, di aspetto brillare o
gemistocitico. È frequente una mutazione del gene p53.
La loro localizzazione è, il più delle volte, emisferica, spesso
temporoinsulare. Sono prevalentemente tumori dell’adulto che
insorgono nell’età media della vita, più precocemente rispetto ai
glioblastomi. La loro evoluzione è lenta e non è raro che la
comparsa dei segni lesionali sia preceduta di vari anni da crisi
epilettiche. Alla RMN il tumore è ipointenso in T1 e iperintenso in
T2. È possibile una moderata presa di contrasto che, se marcata e
disomogenea, fa pensare a un’evoluzione maligna. L’exeresi
estensiva, guidata da indagini pre- e perioperatorie che
permettono di rispettare le aree funzionali, prolunga la
sopravvivenza. Di solito, prima o poi, si hanno recidive e in tale
caso l’esame istologico mostra segni di degenerazione maligna.
I gliomi del tronco encefalico rappresentano circa il 25% dei
tumori della fossa posteriore del soggetto giovane (frequenza
massima fra i 6 e i 10 anni). Si può trattare di glioblastomi o di
astrocitomi in ltranti a lenta evoluzione. Il quadro clinico associa
in maniera variabile segni di interessamento dei nervi cranici e
delle vie lunghe, tuttavia può restare, per un periodo di tempo
abbastanza prolungato, monosintomatico. All’inizio sono possibili
uttuazioni della sintomatologia, motivo di diagnosi erronea di
sclerosi multipla. La diagnosi è confermata dalla RMN, che
dimostra l’aumento di volume del tronco encefalico e
l’iperintensità di segnale del tumore che assume il mezzo di
contrasto. Radioterapia e chemioterapia si dividono le indicazioni
terapeutiche.
Astrocitomi ad alto grado
Comprendono l’astrocitoma anaplastico (grado III) e il

glioblastoma multiforme (grado IV).
Il glioblastoma multiforme è un tumore notevolmente maligno,
peculiare per il suo polimor smo cellulare con cellule gliali
immature, atipie nucleari, mitosi, importante edema, abbondante
neovascolarizzazione, rimaneggiamenti necrotici ed emorragici.
L’astrocitoma anaplastico si distingue dal glioblastoma per l’assenza
di proliferazione vascolare e necrosi.
Il glioblastoma è un tumore essenzialmente emisferico, raro a
livello del tronco encefalico e più ancora del cervelletto. È più
frequente nel maschio che nella femmina, mentre è eccezionale nel
bambino e nel giovane: di solito insorge a partire dai 50 anni. Può
comparire come fase evolutiva di un astrocitoma a basso grado o
insorgere in modo apparentemente primitivo. In tal caso si
distingue per la sua rapidità di evoluzione. Nel volgere di qualche
settimana o addirittura di qualche giorno questi malati vanno
incontro a una sindrome che associa segni focali e segni di
ipertensione endocranica. Talora persino l’esordio è improvviso,
facendo pensare a un evento cerebrovascolare.
Il contributo delle indagini neuroradiologiche è essenziale. Alla
TAC, prima dell’introduzione del mezzo di contrasto, solitamente si
evidenzia un’ipodensità a contorni irregolari; dopo l’iniezione di
regola c’è una presa di contrasto disomogenea, spesso con un
aspetto irregolarmente cercinato. Alla RMN il tumore e l’edema
peritumorale appaiono iperintensi in T2; il tumore di solito è
impregnato dal gadolinio, almeno parzialmente. L’arteriogra a
mostra, oltre allo spostamento dei vasi normali, un’impregnazione
del tumore a causa di neovasi anomali, sinuosi, di calibro
irregolare, con presenza di shunt arterovenosi.
Nel breve periodo i cortisonici hanno spesso un’e cacia
notevole sui sintomi, l’edema e l’e etto massa. Il trattamento
standard del glioblastoma comporta un’exeresi il più possibile
estesa, seguita dall’associazione radioterapia-chemioterapia (nella
maggior parte dei casi con temozolomide). Tuttavia, la
sopravvivenza media senza recidive è inferiore a 14,6 mesi. Sono
in corso numerosi studi clinici volti a studiare il ruolo e la
possibilità di intervento su diverse vie di signalling intercellulare:
recettori dei fattori di crescita, in particolare al ne di ridurre la
neovasoclarizzazione (bevacizumab), inibitori della via della
tirosinchinasi, inibitori dei recettori intracellulari implicati in una
cascata intracellulare di alterazioni geniche, immunoterapia.
Oligodendrogliomi
Gli oligodendrogliomi rappresentano il 5% circa dei tumori
cerebrali primitivi. Compaiono più frequentemente fra i 50 e i 60
anni e, in generale, hanno sede in un emisfero cerebrale, in
particolare nel lobo frontale. La presenza di calci cazioni, ben
visibili alla TAC, è suggestiva per la diagnosi. L’evoluzione è lenta,
ma sfavorevole a lungo termine per la tendenza alla
trasformazione anaplastica.
Gli oligodendrogliomi sono costituiti tipicamente da una
proliferazione monomorfa di cellule rotonde che presentano un
alone perinucleare con un aspetto a “nido d’ape”. Tuttavia la
distinzione con un astrocitoma può risultare di cile e la presenza
di due componenti gliali fa talvolta diagnosticare un
oligoastrocitoma. È frequente il riscontro di una delezione sui
cromosomi 1p e/o 19q e questo pro lo genetico permette di
identi care gli oligodendrogliomi per i quali, successivamente a
exeresi chirurgica, la chemioterapia è un’alternativa alla
radioterapia.
Tumori neuroepiteliali disembrioplastici
Questi tumori, istologicamente polimor , si sviluppano durante
l’embriogenesi. Sono caratteristici per la loro stabilità. Solitamente
localizzati a livello temporale, ove si sviluppano nella corteccia, il
più delle volte si manifestano nel bambino o nell’adolescente con
crisi focali la cui guarigione è resa possibile dall’exeresi della
lesione.
Linfoma cerebrale primitivo
Osservato prevalentemente in soggetti immunodepressi, può
insorgere anche in soggetti immunocompetenti. In oltre il 90% dei
casi si tratta di un linfoma B a grandi cellule. La lesione può essere
unica (65%) o multifocale (35%). Alla RMN il linfoma, iso- o
ipointenso in T1, iso- o iperintenso in T2, è quasi sempre
impregnato dal gadolinio in maniera omogenea o cercinata. La
localizzazione più frequente è nell’emisfero cerebrale (circa 40%),
seguito da talamo e nuclei della base, corpo calloso, cervelletto,
infundibolo, tronco encefalico e midollo. Una localizzazione
oculare è talvolta rivelatrice. La diagnosi istologica può essere
ottenuta mediante biopsia stereotassica (eseguita prima di ogni
trattamento corticosteroideo a causa dell’estrema sensibilità del
tumore a questo trattamento), talora con l’esame del liquor o
tramite puntura del vitreo quando si manifesta una
contemporanea localizzazione oculare. È importante veri care che
la lesione cerebrale sia e ettivamente isolata mediante un esame
oftalmologico, una TAC toracoaddominale e un’ecogra a
testicolare. La chemioterapia (metotrexato) dà risultati migliori
della radioterapia. Il linfoma intravascolare, legato alla
proliferazione di cellule linfoidi nel lume vasale, si manifesta con
eventi ischemici cerebrali.
Istiocitosi cerebrale
La malattia di Erdheim-Chester è una forma di istiocitosi a cellule
non Langerhans. Il quadro anatomopatologico vede l’associazione
di un’in ltrazione tumorale del tronco encefalico o della dura
madre con localizzazioni scheletriche, bilaterali e simmetriche, che
interessano la meta si e la dia si delle ossa lunghe, senza
intaccarne l’epi si.
Emangioblastoma cerebellare
L’emangioblastoma è un tumore vascolare di origine mesenchimale
situato quasi sempre nella fossa posteriore e più tipicamente negli
emisferi cerebellari. Può essere isolato o associato ad altre lesioni
nel quadro della malattia di von Hippel-Lindau (si veda oltre).
Tumori intraventricolari
La frequenza di questi tumori è in assoluto abbastanza bassa.
Nondimeno rappresentano un’importante tipologia di tumori
cerebrali del bambino e dei soggetti giovani. Questo fatto e il
carattere frequentemente benigno rendono ragione dell’interesse
che rivestono.
Ependimomi
Le cellule ependimali che li costituiscono sono spesso raggruppate
in rosette o pseudorosette perivascolari. Questi tumori, che si
sviluppano a partire dall’ependima ventricolare, insorgono
soprattutto nel bambino e nell’adolescente. La localizzazione più
frequente è quella sottotentoriale nel quarto ventricolo e
determina un idrocefalo con ipertensione endocranica e spesso
atassia cerebellare e nistagmo. L’ependimoma del terzo ventricolo
ha conseguenze identiche sulla dinamica liquorale. Per contro la
localizzazione in un ventricolo laterale, quando non blocca un
forame di Monro, può rimanere a lungo ben tollerata. L’exeresi
sovente è incompleta, particolarmente quando l’impianto del
tumore si trova nel pavimento del quarto ventricolo. È indicata
una radioterapia complementare. La guarigione viene raggiunta in
un buon numero di casi. È possibile, ma rara, la disseminazione a
distanza.
Cisti colloide del terzo ventricolo
Appesa al tetto del terzo ventricolo tra i forami di Monro, la cisti
colloide si manifesta soprattutto con attacchi remittenti di
ipertensione endocranica, talora scatenati da determinate
posizioni del capo. Viene trattata con un’exeresi chirurgica i cui
risultati sono nell’insieme soddisfacenti.
Tumori della regione pineale
Accanto ai pinealomi, sviluppatisi da elementi cellulari propri
dell’epi si e che corrispondono alla minoranza dei casi, si
osservano gliomi, teratomi e soprattutto germinomi, simili ai
germinomi delle gonadi o mediastinici. I germinomi possono anche
svilupparsi a livello dell’ipotalamo, dove sono stati descritti con la
de nizione di “pinealomi ectopici”. Hanno la tendenza a
disseminarsi a distanza per via liquorale. Questi tumori vengono
osservati principalmente nel bambino e nel giovane adulto, con
una netta predominanza nei soggetti di sesso maschile. Nei casi
tipici la sintomatologia associa una sindrome da ipertensione
endocranica per ostruzione dell’acquedotto di Silvio a disturbi
oculomotori da compressione della regione pretettale: paralisi
dell’elevazione e della convergenza (sindrome di Parinaud) e
abolizione del ri esso fotomotore. Assai più raramente si manifesta
una pubertà precoce. La TAC mostra la dilatazione ventricolare e
l’immagine del tumore, generalmente bene impregnato dopo
iniezione del mezzo di contrasto. Il trattamento, che associa
un’exeresi almeno parziale del tumore con una radioterapia
complementare, può essere seguito da una remissione duratura.
Medulloblastoma
Di aspetto molto indi erenziato, il medulloblastoma è un tumore
cerebellare di origine neuroectodermica. Il medulloblastoma è il
più frequente dei tumori della fossa posteriore del bambino, con una
preferenza per i soggetti di sesso maschile. La sua sede di partenza
è il verme cerebellare, da cui invade rapidamente il quarto
ventricolo con una tendenza alla disseminazione negli spazi
subaracnoidei periencefalici e perimidollari. Il medulloblastoma
dell’adulto (25% dei casi) spesso presenta un esordio lateralizzato
all’interno di un emisfero cerebellare.
La precoce ripercussione sul pavimento del quarto ventricolo
spiega come il vomito sia frequentemente il primo sintomo e
orienti la diagnosi verso una malattia dell’apparato digerente.
Compaiono poi rapidamente disturbi dell’equilibrio, sintomi di
ipertensione endocranica e una postura anomala del capo. La TAC
mostra una lesione che assume il mezzo di contrasto e che blocca il
quarto ventricolo, determinando un idrocefalo soprastante. L’iter
diagnostico deve comprendere una RMN midollare.
L’intervento chirurgico consente di e ettuare un’exeresi del
tumore il più possibile completa e di precisare il tipo istologico
dello stesso e le anomalie genomiche eventualmente presenti. Il
medulloblastoma è sensibile alla radioterapia, ma l’irradiazione
deve interessare il nevrasse in toto a causa della frequente
disseminazione leptomeningea. Il medulloblastoma inoltre è un
tumore molto chemiosensibile, ma i relativi protocolli terapeutici
sono ancora oggetto di studio. I risultati spesso sono eccellenti sin
dall’inizio e frequentemente duraturi, con una sopravvivenza a 10
anni dell’ordine del 50%.
Papillomi dei plessi corioidei
Si tratta di tumori benigni il cui sviluppo è assai lento; nondimeno
è stata descritta la possibilità di una disseminazione a distanza di
villosità distaccatesi dal tumore. La sintomatologia, stabile o
intermittente, è in funzione della ripercussione del tumore sulla
circolazione liquorale. Classicamente si a erma che l’idrocefalo
prodotto da questi tumori può essere la conseguenza non soltanto
di un blocco meccanico, ma anche di un processo di ipersecrezione.
Malattie ereditarie che danno luogo a tumori

multifocali del sistema nervoso
Queste malattie autosomiche dominanti, che erano raggruppate

sotto il nome di facomatosi, sono dovute a una mutazione di geni
soppressori tumorali. I soggetti a etti hanno ereditato un allele non
funzionale da uno dei due genitori. L’insorgenza di una lesione è
condizionata dal veri carsi di una mutazione somatica occasionale
sull’altro allele proveniente dal genitore sano (“second hit”).
Sclerosi tuberosa (malattia di Bourneville)

La sclerosi tuberosa è una malattia autosomica dominante, con
tasso elevato di nuove mutazioni. L’incidenza della malattia è
stimata pari a 32,5 per 1 milione di nascite. Le mutazioni
responsabili interessano due geni, TSC1 e TSC2, antioncogeni che
codi cano per due proteine, l’amartina e la tuberina. Le lesioni
cerebrali (“amartomi”) sono costituite da noduli gliali
subependimali che vanno incontro a calci cazione e da focolai di
displasia corticale (tuberosità corticali) costituiti da ammassi di
cellule gliali e di neuroni con perdita della normale architettura
della corteccia. Sono ben evidenziate dalla RMN. La triade clinica
classica associa crisi epilettiche generalizzate (soprattutto sotto
forma di spasmi infantili) o focali, un ritardo mentale che di fatto
si osserva solo nella metà dei casi e angio bromi della faccia
(“adenomi sebacei” di Pringle) che possono mancare. Tra le altre
manifestazioni possibili, vanno ricordati noduli retinici di natura
gliale, bromi ungueali (“tumori di Koenen”), angiomiolipomi
renali e rabdomiomi cardiaci. Sono frequenti le forme fruste.
Malattia di von Hippel-Lindau

Le manifestazioni più frequenti della malattia di von Hippel-
Lindau (VHL) sono gli emangioblastomi del sistema nervoso
centrale, spesso multipli, localizzati a livello del cervelletto o nel
midollo spinale, gli emangioblastomi retinici, il feocromocitoma, il
carcinoma del rene a cellule chiare e il tumore del sacco
endolinfatico, responsabile di sordità. La presenza di due
emangioblastomi o di un emangioblastoma e di una lesione
viscerale è necessaria per porre diagnosi di malattia di VHL. Una
lesione sola è su ciente se esiste una storia familiare.
Si tratta di una patologia autosomica dominante (cromosoma
3p25-26) la cui penetranza è quasi completa, mentre l’espressione
fenotipica è molto variabile. Il gene VHL è un gene “soppressore di
tumori”. Un tumore si manifesta quando, alla mutazione germinale
presente in tutti i tessuti, si aggiunge una mutazione somatica
acquisita dell’allele proveniente dal genitore sano. Al di fuori della
malattia di VHL, mutazioni somatiche derivate dai due alleli del
gene VHL possono essere responsabili dell’insorgenza di casi
sporadici di emangioblastoma e soprattutto di carcinoma del rene
a cellule chiare.
Neuro bromatosi
Allo stato attuale si distinguono due tipi di neuro bromatosi.
Neuro bromatosi di tipo 1 (NF1, malattia di Recklinghausen)
Il gene responsabile, localizzato sul cromosoma 17, codi ca per
una proteina, la neuro bromina. Almeno due dei seguenti elementi
sono considerati necessari per la diagnosi:
• almeno sei macchie ca elatte;

• almeno due neuro bromi o un neuro broma plessiforme;
• “pelle di zigrino” nella regione ascellare o inguinale;
• glioma ottico;
• almeno due noduli di Lisch (amartomi dell’iride);
• presenza di displasia ossea;
• un caso simile in un familiare.
La malattia è relativamente rara in forma conclamata, ma

frequente in forma frusta, elemento da tenere in considerazione
per riconoscere l’eredità autosomica dominante. Presente già dalla
nascita, la malattia non si manifesta in modo chiaro no alla
pubertà, mostrando un potenziale evolutivo più o meno rapido
successivamente.
Le manifestazioni neurologiche sono variabili a seconda che le
localizzazioni prevalgano a carico dei nervi periferici, delle radici
o del sistema nervoso centrale.
I neuro bromi dei nervi periferici spesso comportano una
sintomatologia clinica moderata (parestesie, paresi tronculari) e si
manifestano con lo sviluppo di tumori dei nervi o di neuromi
plessiformi.
I neuro bromi delle radici spinali possono dare luogo a una
sindrome da compressione radicolare o midollare il cui trattamento
è chirurgico; talora sono necessari interventi ripetuti in ragione
della molteplicità delle lesioni. È possibile un interessamento a
carico dei nervi cranici, in particolare dell’VIII.
Le manifestazioni a carico del sistema nervoso centrale
comprendono lo sviluppo di meningiomi (spesso multipli) e gliomi
a basso grado, spesso poco evolutivi e interessanti in particolare i
nervi ottici, il chiasma, l’ipotalamo e il tronco encefalico. La
malattia di Recklinghausen è una delle cause di stenosi
dell’acquedotto di Silvio.
La RMN può rivelare delle anomalie, spesso asintomatiche,
quali aree di ipersegnale nella sostanza bianca o vasculopatia in
forma di stenosi delle arterie cerebrali, in molti casi associate a
una rete Moya-Moya.
Le manifestazioni cutanee comprendono, oltre ai neuro bromi
cutanei e ai neuromi plessiformi – che talvolta assumono,
specialmente a livello delle palpebre, un aspetto mostruoso –
lipomi multipli e soprattutto anomalie della pigmentazione:
macchie ca elatte, lentiggini delle pliche.
L’osteite brocistica è correlata allo sviluppo di neuro bromi
sottoperiostali. È possibile l’associazione di un feocromocitoma.
Neuro bromatosi di tipo 2 (NF2)

La neuro bromatosi di tipo 2 è una malattia autosomica
dominante causata da mutazioni che inattivano il gene soppressore
tumorale NF2, localizzato sul cromosoma 22. La sua incidenza è di
1 ogni 33.000-40.000 nati. Sono state proposte diverse serie di
criteri diagnostici, tra cui i criteri di Manchester:
• a) schwannoma vestibolare bilaterale;

• o: b) familiare di primo grado a etto da NF2 e uno
schwannoma vestibolare unilaterale o due dei seguenti
elementi: meningioma, schwannoma, glioma, neuro broma,
opacità del cristallino in sede sottocapsulare posteriore;
• o: c) schwannoma vestibolare unilaterale e due dei seguenti
elementi: meningioma, schwannoma, glioma, neuro broma,
opacità del cristallino in sede sottocapsulare posteriore;
• o: d) meningiomi multipli (almeno due) e uno schwannoma
vestibolare unilaterale o due dei seguenti elementi:
schwannoma, glioma, neuro broma, cataratta.
Lo schwannoma bilaterale dell’VIII, che costituisce l’aspetto

più caratteristico della NF2, pone di cili problemi di indicazione e
di tecnica chirurgica a causa della necessità di conservare l’udito
almeno da un lato.
Recentemente è stata individuata una terza varietà di
neuro bromatosi, la schwannomatosi, caratterizzata dalla presenza
di schwannomi multipli in assenza di schwannoma bilaterale
dell’VIII.
L’anomalia genetica responsabile, localizzata sul cromosoma
22q, provoca instabilità somatica che è all’origine di mutazioni di
vario tipo a livello dei diversi neurinomi.
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Capitolo 17
Traumi cranici
Il termine “trauma cranico”, entrato nell’uso comune, è stato

mantenuto come titolo del capitolo. In realtà, il neurologo è
chiamato in causa per le ripercussioni cerebrali di un trauma
cranico (“brain injury”), che si traducono quasi costantemente in un
iniziale disturbo di coscienza con un decorso che può variare da
una perdita di coscienza breve a uno stato di coma irreversibile.
L’incidenza annua dei traumi cranici che necessitano di un
ricovero ospedaliero è dell’ordine di 200-300 su 100.000 e un
numero di casi 3-4 volte maggiore viene visitato in urgenza senza
poi essere ricoverato. Nella metà dei casi sono coinvolti giovani di
età inferiore a 15 anni, due volte più spesso maschi che femmine. I
traumi cranici costituiscono la prima causa di morte nella
popolazione tra i 15 e i 24 anni. Un altro fattore di gravità è
rappresentato dalla frequenza delle sequele neurologiche e
psichiche.
Primo esame
Il primo esame è importantissimo e, al di là delle indicazioni

terapeutiche immediate che può fornire, costituisce la base di
riferimento per seguire l’ulteriore decorso e scoprire
tempestivamente ogni eventuale complicanza. L’ora in cui viene
eseguito questo primo esame, così come quella dei seguenti, deve
essere annotata.
Esami clinici
Valutazione della vigilanza e del livello di coscienza

Questa valutazione è essenziale per stimare la gravità e il grado di
sorveglianza necessario per un traumatizzato cranico.
Quando è presente una compromissione della coscienza, la sua
profondità e la sua evoluzione devono essere precisate con cura. A
tale scopo viene di solito utilizzata la scala del coma di Glasgow
(Cap. 5). Un trauma cranico grave è de nito da uno score di
Glasgow inferiore o uguale a 8, in un paziente con gli occhi chiusi,
dopo correzione dei parametri vitali. Il ricovero di un
traumatizzato cranico grave deve essere e ettuato in una struttura
che dispone di un servizio di rianimazione, della possibilità di
eseguire esami neuroradiologici e di una consulenza
neurochirurgica.
La nozione di intervallo libero seguito da un aggravamento
dei disturbi della coscienza suggerisce una complicanza tipo
ematoma endocranico la cui evacuazione può rappresentare
un’emergenza neurochirurgica.
Taluni feriti, che non presentano o non hanno più disturbi
evidenti della vigilanza, presentano un livello di coscienza alterato
che si manifesta come stato confusionale; altri, il cui stato di
coscienza sembra normale, dimenticano a mano a mano gli
avvenimenti a cui partecipano: spesso ignorato, questo disturbo si
manifesterà successivamente con un periodo di amnesia post-
traumatica talora prolungato.
Funzioni vegetative
La pressione arteriosa, la frequenza del polso e del respiro e la
temperatura devono essere rilevate subito e successivamente
controllate e annotate a brevi intervalli. Fin dall’inizio i disturbi
vegetativi devono essere corretti minuziosamente, a causa delle
ripercussioni che le alterazioni circolatorie e respiratorie esercitano
sulle funzioni cerebrali.
Il mantenimento della pervietà delle vie aeree è un altro
elemento particolarmente importante per evitare che l’ipossia
aggravi la so erenza cerebrale. Nel caso di un grave trauma
cranico deve essere attuata n dal primo momento una
intubazione tracheale con ventilazione assistita.
Esame neurologico
L’esame neurologico ricerca i segni della so erenza cerebrale
focale. Peraltro, molto spesso i disturbi della coscienza non
permettono un esame neurologico tradizionale. Anche in questi
casi si possono ottenere numerose indicazioni. Si deve notare
particolarmente il carattere simmetrico o meno della motilità, sia
spontanea sia provocata dalle stimolazioni dolorose (compressione
sovraorbitaria o del letto ungueale con una penna) e
l’atteggiamento del ferito, che può presentare una rigidità da
decerebrazione più o meno tipica. Una paralisi facciale, centrale o
periferica, può essere riconosciuta mediante stimolazione della
motilità mimica prodotta dalla manovra di Pierre-Marie e Foix.
L’esame degli occhi deve essere molto rigoroso: ricerca di
un’asimmetria pupillare, di midriasi uni- o bilaterale, del ri esso
fotomotore diretto e consensuale. La lesione di un nervo ottico può
essere riconosciuta precocemente, senza la collaborazione del
ferito se, da una parte, l’abolizione del ri esso fotomotore diretto
contrasta con la conservazione del ri esso consensuale. Anche in
presenza di disturbi importanti della vigilanza, l’osservazione dei
movimenti spontanei e ri essi degli occhi può permettere di
rivelare la presenza di una paralisi oculare; in ne occorre
esaminare e sorvegliare lo stato del fondo dell’occhio.
Crisi epilettiche precoci

Crisi focali o generalizzate possono insorgere precocemente, nelle
prime ore o nei primi giorni dopo un trauma cranico. Possono
presentarsi talvolta dopo un trauma leggero, particolarmente nel
bambino, ma più frequentemente si osservano dopo traumi gravi.
Il ripetersi delle crisi, o l’instaurarsi di uno stato di male, possono
contribuire ad aggravare il coma e i disturbi vegetativi. La
frequenza delle crisi epilettiche precoci è dell’ordine del 4% per
tutti i traumi cranici, si eleva al 7% nel caso di frattura cranica, al
10% nei casi con persistente disturbo della coscienza o con
emorragia subaracnoidea, al 20% quando vi è un ematoma
endocranico.
Lesioni associate
Poiché spesso i pazienti sono politraumatizzati, la ricerca delle
lesioni associate deve essere sistematica, andando a includere:
esame del rachide cervicale, degli arti, dell’addome e del torace
(pneumotorace, emotorace, lembo costale). La presenza dall’inizio
o la successiva comparsa di uno stato di shock deve far sospettare
un’emorragia interna.
Esami complementari
La radiogra a del cranio è inutile, ma la TAC deve essere
sistematicamente eseguita in ogni paziente con trauma cranico
grave. Nella pratica, in una situazione di emergenza, questo esame
è spesso e ettuato anche in caso di traumi cranici leggeri, in
particolare se vi è perdita di conoscenza iniziale. La ripetizione
dell’esame è indicata in caso di comparsa di segni di
peggioramento clinico o in assenza di miglioramento.
La RMN non ha dimostrato alcuna utilità nella fase acuta del
trauma cranico.
L’indicazione a eseguire un esame vascolare (angio-TAC,
angio-RMN, angiogra a convenzionale) può essere posta quando
vi è il sospetto di una stola carotidocavernosa.
L’esame radiologico del rachide è necessario in occasione di
qualsiasi trauma cranico grave (Glasgow <8).
Valutazione dell’esame iniziale

È al termine dell’esame iniziale che si stabilisce in ogni caso
speci co la condotta da tenere. Talora sembra che nell’immediato
il problema terapeutico sia dominato da una lesione associata
(emorragia interna, lesione addominale o toracica) o dalla
presenza di una raccolta ematica endocranica.
Una frattura della volta con a ondamento richiede di regola
un intervento chirurgico che può tuttavia essere di erito di qualche
giorno. Le lesioni del cuoio capelluto devono essere esplorate,
pulite e suturate non appena lo stato del ferito lo permette, ma se
esiste una ferita craniocerebrale, generalmente da arma da fuoco,
l’intervento deve essere praticato in ambiente neurochirurgico.
Al di fuori di questi casi particolari non vi è indicazione
operatoria immediata; il provvedimento essenziale consiste nello
stabilire una rigorosa sorveglianza clinica e paraclinica per
riconoscere tempestivamente e trattare quei fattori che possono
comportare un aggravamento secondario, quali ad esempio:
diminuzione della pressione arteriosa, ipossiemia, ipercapnia,
aumento della temperatura, iponatriemia o ipertensione
endocranica, che può essere secondaria allo sviluppo di un edema
cerebrale e/o di una raccolta ematica endocranica.
Aspetti anatomoclinici ed evolutivi
Commozione cerebrale
La commozione cerebrale è una conseguenza dello scuotimento
della massa cerebrale. Essa è responsabile del coma iniziale, la cui
evoluzione può essere rapidamente risolutiva o, al contrario,
prolungata e con esito fatale.
Commozione cerebrale lieve
Nella maggior parte dei casi, che comportano fondamentalmente

ripercussioni neurovascolari di tipo funzionale, la perdita di
coscienza iniziale si risolve in meno di 1 ora e il periodo di
amnesia post-traumatica può durare da pochi minuti a qualche ora.
L’imaging cerebrale è normale. Malgrado l’andamento favorevole,
la sorveglianza di questi soggetti deve essere mantenuta,
soprattutto se coesiste una frattura cranica, per potere riconoscere
un aggravamento secondario che sottende una complicanza.
Inoltre, è possibile che insorgano disturbi dell’attenzione e della
memoria che possono persistere anche a lungo, in particolare nei
pazienti anziani.
Commozione cerebrale grave
È dovuta a lesioni assonali di use che interessano la sostanza

bianca, spesso associate a edema. Comporta un coma prolungato
che può evolvere, nei casi più gravi, verso uno stato vegetativo.
Diversi fattori (ipossiemia, ipercapnia, ipertensione arteriosa,
iponatriemia, crisi epilettiche, ipertensione endocranica) possono
secondariamente aggravare lo stato di questi pazienti. È
estremamente importante prenderli in considerazione, dal
momento che possono essere in uenzati dal trattamento, che deve
essere costantemente guidato dal monitoraggio e che deve
prevedere, in particolare, il controllo della pressione endocranica,
della saturazione di ossigeno della vena giugulare e il doppler
transcranico.
Contusione cerebrale
La contusione cerebrale è una lesione macroscopica che determina
un focolaio di lacerazione e di necrosi emorragica, al quale si
associa edema. Può avere sede in corrispondenza del punto di
impatto del trauma se vi è un a ondamento della scatola cranica o
una ferita craniocerebrale, ma anche quando la scatola cranica è
indenne o presenta soltanto una frattura lineare. Altre volte la
contusione cerebrale deriva da un meccanismo di contraccolpo e ha
sede opposta al punto di impatto: nell’emisfero controlaterale per
un trauma laterale, sui poli occipitali per un trauma frontale, sui
poli frontali e temporali per un trauma occipitale. Le lesioni da
contusione sono talvolta modeste, ma possono essere molto gravi
per estensione o localizzazione nel tronco encefalico. Spesso vi è
associata un’emorragia subaracnoidea, talvolta un’emorragia
intraventricolare a seguito della quale può svilupparsi un
idrocefalo.
I focolai di contusione cerebrale sono responsabili di segni
neurologici che possono anche apparire solo tardivamente, quando
i disturbi della coscienza, conseguenti alla commozione cerebrale,
si risolvono. Si possono presentare sindromi neurologiche assai
diverse: emiparesi, afasia, emianopsia, sindrome frontale,
sindrome di Korsako . La contusione cerebrale si mostra alla TAC
con zone di iperdensità, corrispondenti a emorragie,
inframmezzate a zone di ipodensità che rappresentano l’edema.
Dopo numerosi giorni l’aspetto è quello di aree omogenee di
ipodensità.
Quando i danni cerebrali non sono troppo gravi, questi
soggetti migliorano progressivamente. La regressione dei de cit
neurologici spesso è notevole, ben superiore a quanto si osserva in
caso di accidenti vascolari cerebrali.
Ematomi endocranici
La formazione di una raccolta ematica è una complicanza
relativamente rara (1-6% dei pazienti ospedalizzati), ma la sua
importanza è notevole perché rende conto dei due terzi circa delle
morti che si possono evitare.
La presenza di un ematoma, talvolta individuato clinicamente
quando si viene a sapere che vi è stato un intervallo libero, dopo il
quale il paziente si è aggravato, può essere constatata con l’esame
TAC eseguito in fase iniziale. In altri casi, di fronte a un
aggravamento secondario, una nuova TAC permette di
diagnosticarlo. Gli ematomi possono insorgere in qualunque
momento, ma soprattutto durante le prime 2 settimane e in
particolare nei primi giorni. Sul piano clinico, l’evoluzione di una
raccolta ematica che comprime il cervello si manifesta con una
sintomatologia che associa in modo variabile una compromissione
della vigilanza a segni di localizzazione neurologica, in particolare
una midriasi unilaterale areagente.
Ematoma extradurale
Si tratta di un versamento ematico che si costituisce tra l’osso e la
dura madre. L’emorragia è il risultato della rottura di un ramo
dell’arteria meningea media, spesso in corrispondenza di una
frattura lineare. Talvolta può essere di origine venosa a partenza
dalle vene diploiche o dalla lesione di un seno venoso. L’ematoma
extradurale può conseguire a un trauma cranico apparentemente
banale e produrre la morte in poche ore se non si interviene
chirurgicamente con urgenza.
Gli ematomi extradurali precoci, che si manifestano nelle
primissime ore, sono anche i più gravi a causa dell’evoluzione
particolarmente rapida. Devono essere operati senza alcuna perdita
di tempo, ricordando che solitamente la sede più frequente di
localizzazione è la fossa cranica media, ma si possono anche
sviluppare a livello frontale o in fossa posteriore; in quest’ultima
eventualità esiste abitualmente una rima di frattura occipitale.
Ematoma subdurale
La raccolta emorragica si trova tra la dura madre e l’aracnoide, in
conseguenza della rottura di piccole vene (vene “a ponte”) che
attraversano lo spazio subdurale. L’emorragia, a origine venosa, si
forma con una pressione relativamente bassa, il che spiega come
possa essere tollerata a lungo (ematomi subdurali tardivi). La
bilateralità non è eccezionale, in quanto l’ematoma subdurale può
svilupparsi sia nel punto di impatto del trauma sia a distanza, per
un meccanismo di contraccolpo. L’evento traumatico può anche
essere lieve, non tale da produrre una perdita di coscienza iniziale,
soprattutto in soggetti particolarmente suscettibili: anziani,
alcolisti o pazienti sottoposti a terapia anticoagulante. Talora può
essere di cile persino ottenere il dato anamnestico di un pregresso
trauma cranico.
Ematoma subdurale acuto precoce
Si rivela nei giorni successivi al trauma, che in questo tipo di
ematoma spesso è stato importante con associazione di lesioni
cerebrali contusive; queste lesioni associate mascherano la
sintomatologia dell’ematoma e, in particolare, il dato anamnestico
di un intervallo libero viene riferito meno spesso che nella variante
extradurale.
Ematoma subdurale cronico tardivo
La sua sintomatologia non si rende evidente che qualche settimana
o qualche mese dopo il trauma causale, che a volte è già stato
dimenticato. È molto probabile che lo scompenso tardivo di questo
tipo di ematoma subdurale consegua a una raccolta ematica
inizialmente poco importante, che in seguito aumenta
progressivamente sia per ripresa dell’emorragia da capillari
neoformati, sia per aumento della pressione osmotica della
raccolta ematica per degradazione delle proteine in essa
contenute.
Il quadro clinico è solitamente dominato dalla cefalea e dalle
manifestazioni psichiche, essendo i segni neurologici focali più
tardivi. La diagnosi, soprattutto se non vi è notizia del pregresso
trauma, è resa possibile dall’imaging cerebrale.
Trattamento
L’indicazione al trattamento chirurgico di un ematoma subdurale
dipende dall’importanza dell’e etto massa e dalla presenza o meno
di segni di so erenza cerebrale.
Ematoma intracerebrale
Gli ematomi intracerebrali, quasi sempre frontali o temporali,
conseguono a processi emorragici indotti da eventi contusivi.
L’aggravamento dello stato neurologico o la presenza di
ipertensione endocranica non controllabile con il trattamento
farmacologico possono richiedere un’evacuazione chirurgica.
L’insorgenza di un’emorragia intracerebrale a seguito di un
trauma cranico apparentemente poco grave può veri carsi in
alcuni pazienti sottoposti a trattamento antitrombotico o con una
mutazione del gene COL4A1 (Cap. 15).
Complicanze infettive
Devono essere temute nelle ferite penetranti o in alcune varietà di
fratture: frattura di un seno frontale aperto nelle cavità nasali,
frattura della rocca aperta nell’orecchio medio e comunicante con
il rinofaringe attraverso la tromba di Eustachio o anche con
l’orecchio esterno attraverso una lacerazione del timpano.
Quando si riscontra una linea di frattura che interessa un
seno, una rinorrea, un’otorrea o un aerocele, bisogna iniziare un
trattamento antibiotico preventivo. Se la stola persiste o in caso
di aerocele, può rendersi necessario un intervento verso la seconda
o la terza settimana. Peraltro a volte la meningite purulenta
insorge in modo imprevedibile con una sintomatologia di cile da
riconoscere nel contesto di un trauma cranico grave. Al minimo
dubbio occorre quindi ripetere l’esame neuroradiologico (possibilità
di ascesso cerebrale) ed eseguire una puntura lombare.
Complicanze vascolari
Una complicanza del trauma cranico può essere l’infarto cerebrale.
Il meccanismo di questi infarti è variabile: compressione di
un’arteria cerebrale per impegno, occlusione di un’arteria a
destinazione cerebrale, in particolare della carotide interna,
correlate a una trombosi traumatica o una dissecazione.
Il trauma può anche essere responsabile di una stola
arterovenosa: stola carotidocavernosa, stola durale.
Amnesia post-traumatica
Nelle prime fasi del decorso di un coma e di uno stato confusionale
secondari a trauma cranico vi è un periodo durante il quale
l’acquisizione e la ritenzione di nuove informazioni sono
de citarie. Questa fase, non sempre riconosciuta, deve essere
rilevata e occorre misurarne la durata, in quanto rappresenta
un’indicazione sul grado di ripercussione cerebrale del trauma.
Inoltre, può insorgere un’amnesia retrograda relativa all’incidente,
e talvolta anche a fatti avvenuti molti anni prima. L’estensione
dell’amnesia retrograda tende poi a ridursi.
Postumi dei traumi cranici

È frequente osservare postumi dopo un trauma cranico grave,
de nito in base alla presenza di un punteggio della scala di
Glasgow inferiore a 8 o di un’amnesia post-traumatica superiore a
24 ore.
De cit neurologici
I de cit neurologici assumono vari aspetti; un bilancio preciso si
può fare solo quando lo stato di coscienza del traumatizzato è
migliorato. Sia nel caso di un’emiplegia sia nel caso di disturbi
dell’equilibrio o delle funzioni cognitive, e particolarmente di
un’afasia, ci si possono attendere spesso recuperi importanti,
soprattutto nei giovani. Oltre a queste lesioni centrali va anche
ricordata la possibilità che compaia un diabete insipido.
Alcuni nervi cranici sono particolarmente vulnerabili e possono
talvolta essere lesi in modo de nitivo. L’anosmia va ricercata non
appena lo stato di coscienza lo permette; se viene constatata solo
più tardi, nel momento in cui si pongono problemi di indennizzo, il
suo signi cato, come sintomo soggettivo, può essere di di cile
interpretazione. Una paralisi oculomotoria, quando persiste dopo
diversi mesi, può richiedere una correzione a causa della diplopia e
del danno estetico. Una paralisi facciale periferica segue solitamente
alla frattura della rocca; spesso va incontro a regressione,
soprattutto quando si tratta di una paralisi facciale sopraggiunta
secondariamente. Una sordità di percezione e una sindrome
vestibolare possono essere conseguenza di una lesione dell’VIII o,
più frequentemente, dell’orecchio interno.
Alterazioni cognitive
Una contusione bilaterale dei poli temporali può provocare lo
sviluppo di una sindrome amnesica più o meno grave.
Una sindrome frontale, anche grave, che determina alterazioni
della personalità e del comportamento, può essere provocata da
focolai di contusione dei poli frontali. Il più delle volte si tratta di
una sindrome disesecutiva che è bene sapere riconoscere in quanto
la presenza di una sindrome frontale potrebbe indurre il paziente a
sottovalutare la propria disabilità.
Una vera demenza, che va di pari passo con un’atro a
cerebrale evidenziabile con l’esame neuroradiologico, può
manifestarsi come sequela di un trauma cranico, soprattutto
quando ci siano state gravi lesioni commotive e contusive. Tale
quadro deve essere distinto dagli idrocefali comunicanti post-
traumatici, che possono essere trattati e cacemente con una
derivazione ventricolare.
Epilessia post-traumatica
L’epilessia post-traumatica deve essere distinta dalle crisi precoci
che insorgono nella fase acuta del trauma cranico. Nella
maggioranza dei casi compare nel corso dei due anni successivi al
trauma, dopo un tempo di latenza raramente inferiore a tre mesi.
Passato l’intervallo di due anni il rischio dell’epilessia, pur
presente, si riduce di molto. È inoltre assai basso (1%) nei traumi
cranici non complicati, che hanno comportato un disturbo dello
stato di coscienza minore di 1 ora; diventa elevato se si
considerano soggetti che hanno presentato crisi epilettiche nella
fase acuta o che hanno avuto un disturbo di coscienza prolungato,
una frattura con a ondamento di frammenti o un ematoma
intracranico. In questo gruppo di traumi cranici ad alto rischio di
epilessia tardiva, alcuni autori propongono un trattamento
antiepilettico che dovrebbe prolungarsi per almeno 1 anno.
Tuttavia l’e cacia di questo trattamento pro lattico non è stata
dimostrata.
Traumi cranici lievi – Sindrome postcommotiva
Un trauma cranico può essere de nito lieve se soddisfa i seguenti
criteri: punteggio della scala di Glasgow uguale o superiore a 13,
amnesia post-traumatica inferiore a 24 ore, assenza di lesioni
individuabili mediante imaging. Questa de nizione è piuttosto
ampia dal momento che va a includere alcuni casi in cui l’esistenza
di un interessamento cerebrale può determinare problemi.
La sindrome postcommotiva (“post-concussion syndrome” per
gli autori anglosassoni) non è in genere associata a traumi cranici
gravi. Al contrario, risulta più frequente in seguito a traumi cranici
lievi, che rappresentano più dell’80% del totale.
I sintomi costitutivi della sindrome postcommotiva sono
indicati nella Tabella 17.1. Come si può constatare, si tratta di una
sindrome aspeci ca che può essere osservata in diverse
circostanze, quali una sindrome da a aticamento cronico o uno
stato depressivo.
Tabella 17.1 Sintomi della sindrome postcommotiva
Sintomi
Sintomi sici Sintomi cognitivi
emotivi
Cefalee Disturbi della memoria Irritabilità

Vertigini Disturbi dell’attenzione e della Ansia
A aticamento concentrazione Depressione
Disturbi visivi De cit delle funzioni esecutive
Intolleranza al rumore/alla
luce
Disturbi del sonno
(Da: Sayegh et al., 2010.)

Le cefalee post-traumatiche sono molto frequenti nell’immediato
periodo successivo a un trauma, ma tendono a diradarsi per poi, in
genere, sparire. Tuttavia esiste un rischio di cronicizzazione sotto
forma di crisi emicraniche o, più spesso, di cefalea tensiva.
Le vertigini vere sono rare e il più delle volte con gurano un
quadro di vertigine posizionale parossistica benigna (Cap. 3). Di
solito si tratta di sensazioni vertiginose mal de nite con sensazione
di “testa vuota”, perdita dell’equilibrio, talvolta imminente perdita
di coscienza, spesso scatenate da cambiamenti di posizione o
bruschi movimenti del capo. L’esame vestibolare può mostrare, in
modo incostante, delle anomalie dell’eccitabilità vestibolare.
I problemi cognitivi persistenti che fanno seguito a un trauma
cranico lieve riguardano nella maggior parte dei casi la memoria,
l’attenzione e la concentrazione. In realtà, gli studi prospettici
controllati in genere non hanno individuato de cit persistenti a
seguito di un trauma cranico lieve isolato.
Uno stato depressivo post-traumatico può essere all’origine di
molti dei sintomi della sindrome commotiva post-traumatica. È
importante individuare questo fattore e procedere al trattamento.
I fattori psicologici, indipendentemente dalla presenza di uno
stato depressivo caratterizzato, rivestono un ruolo importante
nella cronicizzazione di una sindrome postcommotiva secondaria a
trauma cranico lieve. Tra questi fattori è degna di nota la
persistenza di uno stato d’ansia legato allo stress vissuto in
occasione del trauma cranico, che potrebbe giusti care la
frequenza, in seguito a trauma cranico senza perdita di coscienza,
di una di coltà di reinserimento dovuta a condizioni ambientali e
situazionali (socioprofessionali e/o familiari) poco favorevoli, così
come possono contribuire a questa condizione le tensioni legate
alla valutazione medico-legale del trauma. A causa di tali elementi,
gli esiti del trattamento della sindrome postcommotiva sono spesso
inadeguati. Nel tentativo di prevenire l’evoluzione verso una
sindrome postcommotiva permanente occorre stabilire n dai
primi giorni una relazione basata sulla comprensione e
rassicurazione, informando i pazienti del carattere normale ma
benigno e transitorio delle sensazioni di vertigini e cefalea che
potrebbero colpirli. Il ripristino dell’attività sica e intellettuale
deve essere progressivo, ma l’obiettivo deve essere quello di
permettere al paziente di riprendere il più rapidamente possibile
l’attività professionale, al più a tempo parziale.
I traumi cranici lievi sportivi rappresentano un aspetto
particolare. Si osservano principalmente negli sport di contatto,
quali il rugby, il football o il pugilato. Sono raramente seguiti da
una sindrome postcommotiva persistente, forse a causa di una
maggiore motivazione a riprendere l’attività sportiva. Tuttavia, a
causa della ripetizione di tali traumi, essi devono essere oggetto di
sorveglianza sistematica negli sport a rischio. Nei pugili, i traumi
ripetuti possono causare la demenza pugilistica associata alla
presenza di degenerazione neuro brillare. In alcuni pazienti è
stata osservata una correlazione con l’apolipoproteina E4.
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Capitolo 18
Malattie infettive e/o trasmissibili
Il termine “barriera ematoencefalica” indica in modo simbolico le

caratteristiche istologiche e i processi siologici attivi che limitano
gli scambi tra il sangue circolante da un lato, gli spazi
subaracnoidei e il parenchima nervoso dall’altro. A livello dei
plessi corioidei, la barriera ematoliquorale è costituita dall’epitelio
corioideo, di tipo continuo. A livello del parenchima nervoso, è
costituita dall’endotelio capillare, anch’esso continuo e senza
fenestrazioni, e dalla giustapposizione dei prolungamenti
astrocitari che si posano, con l’intermediario di una lamina basale
comune, sulla faccia esterna delle cellule endoteliali.
Tuttavia, la protezione o erta da questa barriera non è
assoluta. Quando riescono a superarla, i microrganismi provocano
una risposta in ammatoria che può essere all’origine di una
meningite e/o di un’encefalite. Inoltre, lo sviluppo di un processo
in ammatorio nello spazio subaracnoideo o nel parenchima
cerebrale aumenta la permeabilità della barriera.
La diagnosi delle infezioni del sistema nervoso centrale deve
essere formulata con urgenza e si basa sull’isolamento dell’agente
patogeno nel liquor o nel parenchima cerebrale e/o sulle
modi cazioni del tasso anticorpale in prelievi successivi. La
biologia molecolare ha comportato progressi decisivi: nell’arco di
poche ore l’ampli cazione genica mediante una polimerasi
(Polymerase Chain Reaction, PCR) riconosce la sequenza del DNA
speci co dell’agente patogeno nel sangue, nel liquor o nei tessuti.
Infezioni batteriche
Meningiti batteriche acute
Germi responsabili
I germi più spesso coinvolti, responsabili dell’80% dei casi, sono
Neisseria meningitidis (meningococco), Streptococcus pneumoniae
(pneumococco) e Haemophilus in uenzae nel bambino, S.
pneumoniae e N. meningitidis nell’adulto. Più dei due terzi dei casi
insorgono prima dei 5 anni. La porta di ingresso abituale di questi
germi è il rinofaringe, mentre la disseminazione meningea avviene
per via ematogena.
Semeiologia
La meningite può fare la sua comparsa come a ezione primitiva,
oppure è manifestamente secondaria a un focolaio infettivo
limitrofo (otite, sinusite), a un focolaio infettivo situato a distanza
o a una breccia nella dura madre che costituisce una causa di
meningite recidivante.
Le meningiti batteriche acute sono caratterizzate
dall’associazione di una grave sindrome infettiva sistemica e di una
sindrome meningea i cui elementi sono:
• la cefalea, intensa, accentuata dalla luce (fotofobia),

accompagnata da rachialgie e da un’iperestesia di usa che
rende il malato oppositivo all’esame clinico. Compare di
frequente il vomito;
• la rigidità meningea, che può dare luogo a una postura
cosiddetta “a cane di fucile”. Questa rigidità è posta in
evidenza dalla resistenza alla essione passiva della nuca. La
manovra di Kernig determina una resistenza dolorosa che si
oppone all’estensione della gamba quando la coscia è stata
preventivamente essa sul bacino. Il segno di Brudzinski è una
essione involontaria degli arti inferiori quando si tenta di
ettere la nuca.
Nel lattante, la sindrome meningea, e in particolare la rigidità

nucale, sono spesso assenti. In un contesto febbrile, l’indicazione
alla puntura lombare deve essere presa in considerazione in caso
di alterazione della presentazione e del comportamento del
bambino o in presenza di convulsioni.
Segni di gravità
Se sono presenti segni di gravità, essi implicano misure di

rianimazione immediate. Questi segni consistono, sul piano
neurologico, in turbe della vigilanza e, in casi estremi, stato di
coma; segni di interessamento focale; convulsioni generalizzate o
focali, talora stato di male epilettico. Sul piano infettivologico:
stato di shock, coagulazione intravascolare disseminata. La
constatazione di una porpora fulminante, caratterizzata dalla
presenza di porpora che non si attenua alla vitropressione, impone
la somministrazione immediata di un antibiotico e cace contro il
meningococco.
Puntura lombare
Se prima della puntura lombare risulta necessaria una TAC
(sospetta raccolta con e etto massa), allora il trattamento
antibiotico deve essere somministrato prima di e ettuare questo
esame.
Il liquor è iperteso e torbido o francamente purulento. Vi è
una pleiocitosi di solito importante, costituita in maggioranza da
polimorfonucleati più o meno alterati. Le meningiti batteriche
acute sono il più delle volte purulente, ma vi sono delle eccezioni:
alcuni batteri (Listeria monocytogenes) possono essere responsabili
di meningiti a prevalenza linfocitaria.
La proteinorrachia è elevata. La glicorrachia è ridotta in
rapporto alla glicemia. Il tasso di lattati è elevato.
L’identi cazione del germe avviene mediante l’esame
batterioscopico diretto, l’esame colturale o la PCR.
Un liquor sterile caratterizza le meningiti “decapitate” da un
trattamento antibiotico intrapreso prima della puntura lombare. Il
germe in causa può essere identi cato mediante PCR o emocoltura,
che deve essere praticata sistematicamente.
Varietà eziologiche
Al di fuori del periodo neonatale, la frequenza relativa delle
meningiti batteriche è stata modi cata dalla vaccinazione contro
l’Haemophilus in uenzae. Attualmente, l’agente più spesso in causa
è lo Streptococcus pneumoniae, seguito dalla Neisseria meningitidis e
dalla Listeria monocytogenes.
Meningite pneumococcica (S. pneumoniae)
Questa meningite consegue generalmente a una suppurazione

otomastoidea o a un’infezione respiratoria pneumococcica; in un
quarto dei casi si presenta come una meningite acuta,
apparentemente primaria. È la principale causa di sordità
acquisita nei bambini.
Lo pneumococco è anche l’agente abituale delle meningiti
recidivanti che si sviluppano nei soggetti portatori di una stola
post-traumatica della dura madre.
Meningite meningococcica (N. meningitidis)
Deve essere sospettata per l’associazione con eruzione erpetiforme,

iniezione congiuntivale, eruzioni eritematose, ma soprattutto per
la presenza di una porpora petecchiale. La meningite si presenta
in casi sporadici o con piccole epidemie che colpiscono le
collettività. L’incubazione è di 2-4 giorni. Il germe è presente nel
rinofaringe dei malati, ma spesso lo si trova anche in numerosi
soggetti che convivono nello stesso ambiente, il che contribuisce al
di ondersi dell’infezione.
Listeriosi neuromeningea
Dovuta a L. monocytogenes, è una patologia la cui incidenza è in

aumento in relazione alle attuali modalità di conservazione degli
alimenti. Insorge nel 50% dei casi su un substrato di
immunodepressione. Dà luogo a un quadro di meningite o di
meningoencefalite con danno prevalente dei nervi cranici e del
tronco encefalico (romboencefalite). Il liquor, talora normale
all’inizio, può essere atipico, limpido a predominanza linfocitaria;
lo sviluppo dei germi in coltura può essere ritardato no a 10-20
giorni dopo e, in alcuni casi, solo l’emocoltura è positiva. La
prognosi rimane grave e il trattamento deve essere intrapreso sulla
base di una semplice presunzione prima della conferma
diagnostica.
Meningite da H. in uenzae
È frequente nel bambino, tuttavia la sua frequenza è notevolmente

diminuita grazie alla vaccinazione.
Meningite da sta lococchi
È generalmente la complicanza di un’infezione cutanea o ad altra

localizzazione. Può complicare un intervento su un focolaio
sta lococcico. Una trombosi venosa (trombosi del seno cavernoso)
costituisce a volte una tappa intermedia. Occorre sempre
riconoscere le eventuali raccolte epidurali, spinali o intracraniche,
associate.
Meningite da Gram-negativi
I bacilli Gram-negativi si incontrano con frequenza crescente nei

lattanti, ma si possono riscontrare anche negli adulti, in
particolare in ambiente ospedaliero.
Trattamento
Il trattamento di una meningite batterica acuta deve essere iniziato
con urgenza senza attendere l’identi cazione del germe e i risultati
dell’antibiogramma. Il trattamento delle meningiti batteriche
acquisite in comunità si basa su una cefalosporina di terza
generazione (cefotaxima o ceftriaxone). In caso di sospetta
listeriosi, il trattamento consigliato associa amoxicillina e
gentamicina. La prognosi sembra essere più favorevole se viene
associato precocemente desametasone nei pazienti
immunocompetenti. In caso di meningite nosocomiale, il
trattamento prevede l’associazione di vancomicina a una
cefalosporina di terza generazione o a meropenem.
Ascesso cerebrale
L’ascesso cerebrale, una raccolta suppurata sviluppata all’interno
del parenchima cerebrale, è relativamente raro rispetto alla
frequenza delle meningiti purulente. Tutti i piogeni possono essere
responsabili di un ascesso del cervello, ma lo streptococco, lo
sta lococco, i germi Gram-negativi e i germi anaerobi sono quelli
che si trovano più comunemente. Una depressione immunitaria
può favorire alcune rare cause come la Nocardia aerobacter
(batterio della famiglia degli actinomiceti).
Eziologia
Gli ascessi cerebrali si sviluppano in tre circostanze eziologiche:
• l’ascesso post-traumatico deriva da una frattura che coinvolge

una cavità settica (seno paranasale) o dalla persistenza di
corpi estranei; il suo sviluppo può essere assai tardivo;
• gli ascessi conseguenti a un’infezione suppurativa ORL si
propagano per contiguità: le infezioni otitiche verso il lobo
temporale, le infezioni mastoidee al cervelletto, le infezioni
dei seni paranasali ai lobi frontali; talvolta si sospetta la
correlazione a una trombosi venosa nella propagazione;
• gli ascessi metastatici (ematogeni) provengono da un focolaio
purulento polmonare (ascesso del polmone, bronchiectasie) o
da un’endocardite batterica. L’insorgenza è favorita
dall’esistenza di una malformazione che permette all’embolia
infettiva di evitare il ltro polmonare: cardiopatia cianogena,
stola arterovenosa polmonare, in particolare nel quadro di
una malattia di Rendu-Osler. Questi ascessi non hanno
localizzazioni preferenziali e sono multipli nel 10-15% dei
casi.
Quadro clinico
L’ascesso cerebrale è preceduto da una fase di encefalite
presuppurativa e si manifesta come una neoformazione
intraparenchimale a evoluzione subacuta. Predominano i segni
dell’ipertensione endocranica: la cefalea è costante, spesso
localizzata; i disturbi della coscienza sono frequenti e precoci; un
edema papillare si riscontra nella metà dei casi. Le crisi epilettiche
sono frequenti, sotto forma di crisi focali o di clonie subentranti.
Una sindrome infettiva si manifesta raramente: la febbre può
mancare del tutto e anche la leucocitosi con polimorfonucleati è
assente nella metà dei casi. La ricerca della porta di entrata
dell’infezione, vicina o distante che sia, è importante da un punto
di vista diagnostico, ma non sempre questa viene identi cata.
Esami complementari
La puntura lombare è controindicata quando si sospetta un ascesso
cerebrale, in quanto aggrava la prognosi.
Il neuroimaging (TAC e RMN) ha migliorato considerevolmente la
prognosi degli ascessi cerebrali, permettendone la diagnosi precoce e
la sorveglianza accurata dell’evoluzione durante il trattamento.
L’imaging mostra abitualmente una lesione che assorbe il contrasto
in maniera cercinata (Fig. 18.1). Un’immagine di questo tipo non è
speci ca, in quanto può essere osservata in particolare nei tumori.
La RMN di di usione, qualora evidenzi una riduzione del
coe ciente apparente di di usione, è a favore di un ascesso.
Figura 18.1 Ascesso cerebrale frontale (RMN pesata in T1, scansione assiale, con
iniezione di gadolinio).
Negli ascessi emisferici l’EEG mostra un focolaio di onde lente

spesso associate a elementi parossistici che possono assumere un
aspetto pseudoperiodico.
Trattamento
In assenza dell’isolamento di germi e di orientamento eziologico, il
trattamento medico si basa sull’associazione di cefalosporine di
terza generazione, aminoglicosidi e metronidazolo. Lo stato del
malato (ipertensione endocranica, segni di impegno) può imporre
un trattamento chirurgico precoce (puntura evacuativa o exeresi).
Negli altri casi, l’evoluzione sotto terapia antibiotica deve essere
seguita attentamente con il neuroimaging, ben sapendo che un
intervento chirurgico potrebbe rendersi necessario, ma che un buon
numero di ascessi del cervello guarisce completamente sotto
trattamento esclusivamente medico.
Abbastanza frequenti sono le sequele neurologiche, di tipo
de citario o epilettico.
Empiema subdurale
Raro, ma assai grave, generalmente l’empiema subdurale deriva da
un focolaio settico otorinolaringoiatrico. Il quadro clinico è simile
a quello dell’ascesso cerebrale, dal quale può essere distinto solo
attraverso un’indagine di neuroimaging. L’evoluzione favorevole è
consentita esclusivamente dall’evacuazione immediata della
suppurazione associata a trattamento antibiotico.
Tubercolosi cerebromeningea
La disseminazione nel nevrasse del bacillo di Koch (BK) avviene
sempre per via ematogena. La meningite tubercolare del bambino è
un evento del periodo di disseminazione che segue l’“infezione
primaria”. Nell’adulto, la meningite tubercolare o la formazione di
tubercolomi può corrispondere a una disseminazione che parte da
un’altra localizzazione tubercolare, favorita da una condizione di
depressione immunitaria.
Meningite tubercolare
Si tratta di una meningite granulomatosa. L’in ltrato predomina
nelle meningi della base dell’encefalo e può essere responsabile di
de cit dei nervi cranici e di un’arterite del tratto iniziale delle
arterie cerebrali, che può a sua volta provocare eventi ischemici
cerebrali. Consiste in una disseminazione di piccoli tubercoli:
focolai di necrosi caseosa circondati da cellule epitelioidi e da una
corona linfocitaria. Questi tubercoli, in cui si può mettere in
evidenza il bacillo di Koch (BK), sono immersi in un essudato di
linfociti e di cellule mononucleate. L’ispessimento meningeo che
evolve verso la brosi tende a bloccare le vie della circolazione
liquorale. Inoltre, prolungandosi lungo le guaine arteriose, le
lesioni producono focolai di necrosi nel parenchima cerebrale.
Quadro clinico
La meningite tubercolare si presenta nella metà dei casi sotto
forma di una sindrome meningea febbrile la cui sintomatologia è
così caratteristica da imporre senza indugi la puntura lombare.
Nondimeno la sintomatologia può essere ingannevole perché
si tratta di una meningite subacuta, che si manifesta con
dimagramento e febbre prolungata, ma moderata. Ingannevole è
anche la sintomatologia dolorosa craniocervicale o radicolare e
per no addominale. La rigidità meningea può essere moderata. La
cefalea deve richiamare l’attenzione se si presenta in un contesto
di modi cazioni del carattere e del comportamento. Crisi
epilettiche o paralisi dei nervi cranici possono rappresentare la
manifestazione rivelatrice.
In alcuni casi predominano i disturbi di coscienza, che
determinano una sindrome confusionale a cui può contribuire
l’iponatriemia associata a secrezione inappropriata dell’ormone
antidiuretico. L’esistenza di forme puramente febbrili giusti ca
l’esecuzione di un esame del liquor in tutti i soggetti con febbre di
lunga durata e di origine inspiegabile. In ne, un’angioite
tubercolare associata alla meningite può essere responsabile di un
infarto cerebrale o midollare.
Esami complementari
Il liquor è limpido. La pleiocitosi è franca, da 200 a 300 elementi
con forte predominanza linfocitaria. L’iperalbuminorrachia è
notevole e raggiunge 2 o 3 g/L. L’ipoglicorrachia (che va
interpretata in rapporto alla glicemia) è tipicamente evocatrice.
La ricerca del BK all’esame diretto è positiva solo nel 20-30%
dei casi e le colture non forniscono risultati che dopo parecchie
settimane. La PCR ha una sensibilità notevolmente superiore
dell’esame diretto e il risultato è molto più rapido di quello della
coltura. Tuttavia l’esame ha una sensibilità pari a circa il 60% e
per questo motivo possono aversi dei falsi negativi.
Lo studio del liquor permette la diagnosi di erenziale rispetto
ad altre meningiti a evoluzione cronica o subacuta: meningiti
carcinomatose (citodiagnosi), meningite micotica (colorazione con
inchiostro di China).
La RMN mostra una presa di contrasto leptomeningea e
talvolta lesioni parenchimali che evocano tubercolomi.
Trattamento
Il trattamento deve essere cominciato in modo tempestivo sulla
base di dati di certezza diagnostica (rilevazione del BK all’esame
diretto, PCR positiva) o di elementi presuntivi senza attendere il
risultato delle colture. Il trattamento di induzione, la cui durata è
di 2 mesi, si basa sull’associazione di quattro antitubercolari
maggiori (isoniazide, rifampicina, pirazinamide, etambutolo o
streptomicina). Questo trattamento va associato a una terapia
corticosteroidea: prednisone 1 mg/kg il primo mese con posologia
decrescente dal mese successivo. La terapia di mantenimento
prevede il ricorso a due antitubercolari (isoniazide, rifampicina)
per almeno 4 mesi o, per la maggioranza degli autori, per un
periodo che va dai 7 ai 10 mesi.
Prognosi
La prognosi resta grave nelle forme riconosciute e trattate
tardivamente, sia per la mortalità (dal 15 al 20% nell’adulto) sia
per i postumi: emiplegia, paralisi oculari, atro a ottica, sordità,
epilessia. Sono possibili anche complicanze tardive in rapporto allo
sviluppo di un idrocefalo.
Tubercolomi
Costituiti da una massa caseosa che circonda una zona
granulomatosa, i tubercolomi evolvono come neoformazioni
intraparenchimali lentamente espansive. Unici o multipli,
occupano sedi assai diverse (midollo, tronco encefalico, cervelletto,
talamo, emisferi cerebrali). L’ascesso tubercolare si distingue dal
tubercoloma per il carattere spesso unico, la presenza di numerosi
BK e l’assenza di reazioni granulomatose periferiche.
La RMN evidenzia i tubercolomi sotto forma di lesioni nodulari
che assumono il mezzo di contrasto in maniera omogenea o
cercinata.
Il trattamento antitubercolare, intrapreso talvolta in assenza
di prove batteriologiche indiscutibili, permette di norma di
ottenere la progressiva risoluzione delle lesioni. Così come nella
meningite tubercolare, è tuttavia necessario essere consapevoli
della possibilità di aggravamento paradossale iniziale che giusti ca
l’associazione dei corticosteroidi.
Malattia di Lyme
Causata da una spirocheta (Borrelia burgdorferi), la malattia di
Lyme viene trasmessa all’uomo da una zecca (Ixodes ricinus, I.
dammini) presente nelle regioni boscose e umide. La maggior parte
dei casi si osserva fra maggio e novembre.
L’eritema cronico migrante precede i segni neurologici, ma è
presente solo in meno della metà dei pazienti. Inoltre,
all’anamnesi viene rilevata una morsicatura di zecca solo in una
minoranza di casi. Le manifestazioni neurologiche sono dominate
da interessamento poliradicolare, spesso molto doloroso e
asimmetrico. È frequente una lesione dei nervi cranici, in
particolare del nervo facciale che viene in molti casi colpito
bilateralmente. La meningite linfocitaria è costante, con presenza
di bande oligoclonali IGg nel 70% dei casi. Possono essere
associate manifestazioni articolari o cardiache. La diagnosi
richiede positività sierologica per la malattia di Lyme, tenendo
presente che la sieroconversione può essere tardiva.
Del resto, una sierologia positiva indica che il soggetto è stato
a contatto con B. burgdorferi ma non per questo è necessariamente
correlata a una malattia in fase attiva. L’indice di sintesi
intratecale di anticorpi anti-Borrelia è l’esame più a dabile per
attribuire una sindrome neurologica alla borreliosi di Lyme.
La neuroborreliosi può avere altre presentazioni: meningite
linfocitaria isolata, mielite acuta trasversa, encefalite con possibile
stato confusionale secondario, neuropatia ottica o eventi ischemici
cerebrali correlati a lesioni arteritiche cerebrali.
Il trattamento di prima linea è rappresentato da ceftriaxone
per via endovenosa 2 g/die per 21-28 giorni. Possono inoltre
essere impiegate la penicillina G per via endovenosa e la
doxiciclina per via orale. In assenza di terapia, la neuroborreliosi
può avere un’evoluzione cronica che può tradursi in mielopatia,
disturbi cognitivi o psichiatrici o compromissione dei nervi cranici.
È stata descritta una sindrome post-Lyme, che comporta disturbi
piuttosto vaghi quali a aticamento e dolore cronici. In base a
quanto dimostrato, il trattamento antibiotico prolungato non
avrebbe e etto su tale sindrome.
Malattia di Whipple
La malattia di Whipple è un’infezione batterica cronica dovuta al
Tropheryma whipplei. Possono comparire segni di compromissione
neurologica in un quadro di interessamento sistemico che può
comprendere manifestazioni articolari, gastroenteriche,
adenopatie, alterazione delle condizioni generali, sindrome
in ammatoria. Le manifestazioni neurologiche possono però essere
rivelatrici: deterioramento intellettivo, encefalopatia mioclonica,
oftalmoplegia sopranucleare, mioritmie oculofacciali, atassia
cerebellare, sindrome ipotalamica. La RMN solitamente evidenzia
le lesioni, visibili in T2, spesso con enhancement dopo iniezione di
gadolinio, a sede variabile.
L’esame del liquor rivela spesso un lieve aumento della
proteinorrachia e del numero di cellule; deve essere inoltre
e ettuata la colorazione PAS e la PCR per Tropheryma whipplei.
Del duodeno o di un’adenopatia. Le lesioni istologiche sono
costituite da aggregati di macrofagi schiumosi che contengono
inclusioni PAS-positive a forma di virgola. Il trattamento, basato su
antibiotici che superano la barriera meningea (trimetoprim-
sulfametoxazolo), deve essere protratto per via del rischio
importante di ricaduta.
Neurosi lide
La neurosi lide è divenuta eccezionale grazie al riconoscimento e
al trattamento della malattia nella sua fase iniziale. Tuttavia
presenta tuttora una certa recrudescenza in relazione all’HIV: l’1%
dei pazienti che hanno contratto l’HIV sarebbero a etti anche da
neurosi lide. È pertanto indispensabile valutare la possibile
presenza della malattia mediante indagini sierologiche speci che,
dinanzi a quadri clinici anche assai di erenti. Una neurosi lide
può essere esclusa se il FTA-ABS e il TPHA nel siero risultano
negativi. Tutte le forme di neurosi lide derivano da una
meningovasculite che può presentarsi in forma subacuta nel
periodo secondario o rimanere latente no alla comparsa di
manifestazioni più o meno tardive.
Meningite si litica secondaria

È abitualmente latente. Prima della penicillina, nel periodo
secondario, si constatavano modi cazioni del liquor nella metà dei
casi: pleiocitosi linfocitaria (da 100 a 300 elementi) e
iperalbuminorrachia moderata (da 0,40 a 0,80 g/L) con un tasso
elevato di gammaglobuline e una sierologia positiva nel sangue e
nel liquor. Alcune volte questa meningite si manifesta con una
sindrome meningea febbrile, associata o meno a disturbi della
vigilanza, alla compromissione di uno o più nervi cranici o di una
o più radici spinali, eventualmente a segni encefalitici a focolaio.
In questo stadio, il trattamento con penicillina comporta una
rapida regressione dei segni clinici e una normalizzazione del
liquor.
Si lide meningovascolare
È la conseguenza diretta dello sviluppo di una vasculite si litica.
La sua espressione dipende dalla topogra a e dal calibro delle
arterie interessate. Può provocare infarti nel territorio carotideo,
vertebrobasilare o delle arterie spinali. È possibile osservare anche
lesioni dei nervi cranici. I reperti in ammatori del liquor devono
fare sospettare la si lide, che viene poi facilmente confermata
dagli esami sierologici. Il trattamento con penicillina consente di
controllarne l’evoluzione e, spesso, di ottenere un miglioramento.
Paralisi progressiva
Anatomicamente si tratta di una meningoencefalite di usa. Le
meningi e le guaine perivascolari sono sede di un in ltrato
linfocitario. I nuclei grigi centrali sono colpiti. Si rileva una
rarefazione neuronale con proliferazione della microglia in forma
di elementi “a bastoncello”. Le metodiche di immuno uorescenza
mettono in evidenza il treponema nel parenchima cerebrale.
I segni clinici compaiono da 10 a 20 anni dopo il si loma
primario. In primo piano spiccano disturbi cognitivi e alterazioni
dell’umore e del comportamento. Talvolta è un evento con
conseguenze medico-legali (attentato al pudore, furto, tru a) a
rivelare improvvisamente la malattia. Le idee deliranti sono
frequenti, generalmente di tipo espanso: delirio megalomane,
caratterizzato da assurdità e incoerenze. Nondimeno sono frequenti
anche stati depressivi.
Spesso si associano segni neurologici: disartria, tremore
prevalentemente a carico del distretto labiolinguale, segno di
Argyll-Robertson, talora paralisi dei nervi oculomotori, raramente
neurite ottica. Si possono veri care episodi che richiamano eventi
cerebrovascolari transitori.
Il liquor è costantemente alterato. La pleiocitosi (da 10 a 100
linfociti) costituisce il segno più precoce e il primo a scomparire
sotto trattamento. L’aumento della proteinorrachia riguarda
soprattutto le gammaglobuline. I marker umorali della si lide sono
sempre positivi nel sangue e nel liquor.
Tabe dorsale
La tabe, oggi eccezionale, complicava in passato il 10% delle
si lidi. La sua comparsa aveva luogo dopo 20-30 anni
dall’infezione primaria.
Le lesioni del midollo spinale tabetico si presentano sotto
forma di una degenerazione dei cordoni posteriori che rappresenta
la prosecuzione della degenerazione delle radici posteriori.
Sindrome radicolocordonale posteriore della tabe
Riunisce un insieme di manifestazioni strettamente legate alla

dea erentazione:
• la marcia tabetica ha tutte le caratteristiche dell’atassia sensitiva
descritta nel Capitolo 1, aggravata dalla chiusura degli occhi.
È associata a un segno di Romberg;
• la dea erentazione si manifesta anche con l’are essia achillea e
rotulea, oltre che con disturbi della sensibilità di posizione e
della sensibilità vibratoria. Il contrasto tra questa grave
compromissione della sensibilità discriminativa e la
conservazione della sensibilità cutanea al dolore realizza il
quadro della “dissociazione tabetica”. Essa peraltro è soltanto
relativa. Può essere presente un’analgesia delle strutture
profonde evidenziata da pizzicamento dei tendini e delle
masse muscolari, percussione della cresta tibiale, pressione del
testicolo;
• i dolori folgoranti della tabe compaiono sotto forma di accessi
localizzati che possono durare diverse ore o addirittura giorni.
Essi sono il risultato della scarica parossistica dei neuroni,
parzialmente dea erentati, delle corna posteriori. La possibile
comparsa di dolori analoghi dopo rizotomia fornisce una sorta
di “modello sperimentale”. L’e etto favorevole di farmaci
come la carbamazepina conferma questo meccanismo;
• i disturbi neurotro ci, anch’essi legati alla dea erentazione,
comportano la comparsa di artropatie e mali perforanti. Le
artropatie producono una marcata deformazione
dell’articolazione interessata la cui mobilizzazione, del tutto
indolente, pone in evidenza una considerevole accentuazione
del movimento articolare. La radiogra a mostra l’associazione
caratteristica di immagini di lisi e riapposizione ossea. Il male
perforante plantare ha tutte le caratteristiche delle ulcerazioni
neurotro che: localizzazione ai punti di pressione, indolenza,
associazione di disturbi vasomotori (iperpulsatilità vascolare,
iperidrosi), evoluzione cronica n quando la stazione eretta e
la marcia sono possibili;
• il de cit del controllo esercitato dalle a erenze sui neuroni
delle colonne intermediolaterali del midollo può anche essere
responsabile di disturbi disautonomici consistenti in impotenza,
de cit del controllo s nterico, ipotensione ortostatica o crisi
viscerali come le crisi gastriche della tabe, caratterizzate da
intenso dolore.
Altri segni
Altri segni clinici e biologici della neurosi lide si possono associare

alla tabe:
• tra i segni clinici vanno segnalate le paralisi dei nervi cranici,

la neurite ottica retrobulbare (tabe-cecità) e soprattutto il
frequente riscontro del segno di Argyll-Robertson;
• le anomalie del liquor (pleiocitosi no a 20 o 30 linfociti,
aumento della proteinorrachia con tasso elevato di
gammaglobuline) si trovano soltanto nel periodo
“in ammatorio” della malattia, relativamente e mero. In
linea di massima, le anomalie del liquor rispecchiano
l’evolutività del processo in ammatorio meningeo.
Trattamento della neurosi lide

Il trattamento della neurosi lide si basa sulla somministrazione di
penicillina per via endovenosa per almeno 15 giorni. La
normalizzazione del liquor, compresa la negativizzazione del
VDRL, rappresenta il criterio di guarigione. Se il quadro clinico è
quello della paralisi progressiva, il trattamento iniziale deve essere
prolungato: da 10 a 20 milioni di unità al giorno per un periodo
che va dalle tre settimane a un mese. All’inizio la cura a base di
penicillina è associata ai cortisonici per evitare recidive. Nella tabe
il liquor è poco o per nulla “in ammatorio” e il trattamento
speci co non sembra in uenzare l’evoluzione della malattia.
Neurobrucellosi
Nel corso di una brucellosi sono frequenti manifestazioni
neurologiche. Talvolta sono precoci, nella fase setticemica della
malattia; più spesso compaiono secondariamente in maniera più o
meno tardiva, isolate o associate ad altre localizzazioni viscerali. Il
quadro clinico può essere dominato da compromissione
poliradicolare, lesione dei nervi cranici, mielite o manifestazioni
encefalitiche. L’esame del liquor mostra pleiocitosi linfocitaria e
una proteinorrachia elevata. Queste lesioni neurologiche sono
supportate da un processo in ammatorio granulomatoso
prevalentemente perivascolare. Alcune lesioni midollari dipendono
da un meccanismo di compressione correlato a una spondilodiscite.
La diagnosi si basa sul dato anamnestico di una possibile
esposizione all’infezione, in particolare agli ovini per la Brucella
melitensis, sulla sierodiagnosi di Wright e sulla PCR. Il trattamento
si basa sulle tetracicline, eventualmente associate alla
streptomicina e ai corticosteroidi.
Rickettsiosi
L’interessamento del sistema nervoso centrale è frequente nel corso
di alcune rickettsiosi come la febbre Q (Coxiella burnetii) e
l’infezione da Rickettsia conorii (febbre bottonosa mediterranea),
trasmessa da una zecca del cane. Il trattamento si basa sulle
tetracicline o, nel bambino, sulla josamicina.
Infezioni parassitarie
A eccezione della toxoplasmosi cerebrale, le parassitosi del sistema

nervoso sono rare in Italia. Non è così in altre regioni del mondo,
nelle quali una parassitosi, presente endemicamente, può
collocarsi al primo posto nell’eziologia delle malattie neurologiche.
Nondimeno lo sviluppo del turismo e degli spostamenti annulla le
frontiere, per cui talune entità debbono essere comunque
conosciute.
Manifestazioni neurologiche delle parassitosi

protozoarie
Neuromalaria
La neuromalaria, o malaria cerebrale, è appannaggio esclusivo del
Plasmodium falciparum (attacco pernicioso). Le manifestazioni
neurologiche sono conseguenza dei disturbi circolatori cerebrali
causati dalla proliferazione intracapillare del ciclo schizogonico.
L’attacco pernicioso colpisce soggetti indenni, non sottoposti a
chemiopro lassi, che non hanno precedentemente acquisito
un’immunità speci ca.
L’inizio è brusco, talvolta segno rivelatore dell’infezione, altre
volte avviene nel corso di una fase di invasione primaria. In un
contesto iperpiretico compaiono cefalea e fotofobia, rapidamente
seguite da disturbi della coscienza che possono arrivare al coma.
Questo è preceduto o intervallato da intensa agitazione e da
allucinazioni. Possono essere osservate anche crisi convulsive e
segni de citari variabili. Il liquor è normale. Ai segni neurologici
possono essere associati anche stato di shock ed emolisi acuta.
Il dato anamnestico di un soggiorno recente (anche uno scalo
molto breve) in un Paese di endemia (zona subtropicale) e di
mancata chemiopro lassi o di una sua precoce interruzione (meno
di 45 giorni dopo il ritorno) suggerisce la ricerca del parassita nel
sangue mediante un semplice striscio o su una goccia spessa.
Bisogna segnalare l’esistenza di forme resistenti che fanno sì che
tale diagnosi non possa essere esclusa nemmeno se la
chemiopro lassi è stata ben osservata.
Il trattamento si basa su misure rianimatorie e di terapia
intensiva se sono presenti disturbi di coscienza e sul trattamento
delle diverse complicanze viscerali (shock, insu cienza renale),
oltre che sul trattamento speci co. Quest’ultimo si a da al chinino
in perfusione lenta endovenosa alla dose di 1,5-2 g/die per 4 o 5
giorni pur proseguendo la chemiopro lassi. Se instaurato con
urgenza, questo trattamento determina un’evoluzione favorevole
in pochi giorni e senza postumi, mentre qualunque ritardo espone
a un esito fatale.
Nel decorso di un attacco malarico, si può osservare atassia
cerebellare tardiva, che mostra un’evoluzione spontaneamente
regressiva in qualche settimana e che potrebbe essere correlata a
un processo (auto)immunitario.
Toxoplasmosi
Toxoplasma gondii è un protozoo intracellulare il cui ospite
de nitivo è l’intestino del gatto. In seguito a ingestione da parte
dell’uomo e di altri mammiferi, il parassita sviluppa un ciclo
extraintestinale che può culminare nella formazione di cisti, in
particolare nel cervello e nei muscoli.
È possibile che l’infezione sia trasmessa dalla madre al feto se
la madre contrae la malattia durante la gravidanza. Le
manifestazioni della toxoplasmosi connatale possono essere
presenti alla nascita o insorgere tardivamente: corioretinopatia,
idrocefalo, ritardo mentale, calci cazioni cerebrali, epilessia.
Nel soggetto immunocompetente, la toxoplasmosi acquisita
provoca manifestazioni neurologiche solo in casi eccezionali. La
toxoplasmosi acquisita nel paziente immunodepresso è comune in
caso di AIDS.
Tripanosomiasi
La malattia del sonno è una complicanza evolutiva della
tripanosomiasi africana (Trypanosoma gambiense e rhodesiense) di
cui l’insetto vettore è la mosca tsé-tsé. La disseminazione del
parassita avviene subito dopo l’inoculazione, ma le lesioni
encefaliche sono legate alle reazioni immunitarie che si sviluppano
nell’organismo.
La meningoencefalite, talvolta precoce, più spesso ritardata
rispetto all’infestazione, si manifesta con disturbi del sonno e
successivamente della vigilanza e con iperestesia generalizzata e
movimenti involontari. Talvolta risultano evidenti dei disturbi
psichiatrici. L’esame del liquor mostra una pleiocitosi moderata
con presenza di plasmacellule anormali (cellule di Mott),
glicorrachia normale e una moderata iperproteinorrachia con un
tasso molto elevato di gammaglobuline e presenza di IgM. Nel
sangue si osserva un marcatissimo aumento della velocità di
eritrosedimentazione con un importante aumento delle IgM.
Il trattamento si basa sulla somministrazione di
di uorometilornitina (DFMO). Il trattamento classico a base di
melarsoprol comporta un rischio importante di encefalopatia
molto grave.
Amebiasi cerebrale
Oltre agli ascessi amebici del cervello, complicanza eccezionale
dell’amebiasi intestinale dovuta a Entamoeba hystolitica, esistono
anche meningoencefaliti causate da amebe a vita libera.
La meningoencefalite da Naegleria si instaura per ingresso
attraverso l’etmoide e di regola viene contratta dopo un bagno in
acqua dolce. Il quadro è quello di una meningoencefalite
fulminante con liquor purulento nel quale si ritrovano le amebe.
Solo il trattamento precocissimo con amfotericina B e 5-
uorocitosina può comportare una probabilità di sopravvivenza.
Le amebe a vita libera della specie Acanthamoeba sono responsabili
di encefaliti granulomatose osservate in soggetti immunodepressi.
Manifestazioni neurologiche delle elmintiasi

Neurocisticercosi
La neurocisticercosi è legata allo sviluppo, solitamente
nell’encefalo, della forma larvale di Taenia solium. È frequente
nell’America del Sud (in alcune regioni è la principale causa di
epilessia), nell’Europa centrale (Polonia) e nella Penisola Iberica.
L’uomo è l’ospite normale del verme adulto. L’infestazione si
veri ca in seguito al consumo di carne di maiale poco cotta
contenente gli embrioni. La cisticercosi si manifesta quando l’uomo
si sostituisce al maiale come ospite intermedio, ingerendo le uova
che hanno contaminato gli alimenti o per autoinfestazione.
Dopo aver attraversato la barriera intestinale, le uova si
di ondono nell’organismo e raggiungono in particolare i muscoli e
il sistema nervoso centrale, in cui si formano le cisti mature
contenenti le larve. Le cisti, uniche o multiple, possono svilupparsi
nel parenchima cerebrale o midollare, nel sistema ventricolare o
nello spazio subaracnoideo. Esse possono rimanere a lungo silenti,
diventando sintomatiche allorché vanno incontro a degenerazione
inducendo una risposta in ammatoria. Al termine di questo
processo degenerativo-in ammatorio la cisti scompare, lasciando
spesso come residuato un nodulo calci co.
Le manifestazioni più frequenti sono le crisi, generalizzate o
focali, l’ipertensione endocranica in relazione con un idrocefalo,
talora de cit focali o una meningite cronica. La diagnosi deve
essere sospettata sistematicamente in ogni soggetto originario di
una zona endemica e viene confermata dai test sierologici
e ettuati sul sangue o sul liquor. La diagnostica per immagini
dimostra la presenza delle cisti o delle calci cazioni intracraniche.
Il trattamento sintomatico si basa sull’utilizzo di antiepilettici,
eventualmente associati a corticosteroidi nella fase acuta di
degenerazione cistica. La terapia causale si basa sul praziquantel
(50 mg/kg/die per 15 giorni) (non disponibile in Italia per uso
umano; N.d.C.) o sull’albendazolo (15 mg/kg/die per 8 giorni),
sempre in associazione a corticosteroidi. In assenza di cisti, il
trattamento non è indicato di fronte a lesioni calci che.
Echinococcosi cistica (cisti idatidea)

L’echinococcosi imperversa soprattutto in Africa del Nord, America
del Sud, Australia e Nuova Zelanda. È più rara in Spagna. I
bambini ne sono le vittime principali, essendo in contatto con gli
animali infestati da Taenia echinococcus granulosus, il cui ospite
de nitivo è il cane. L’ospite intermedio abituale, al quale può
sostituirsi l’uomo, è la pecora. L’incistamento nel parenchima
cerebrale implica che sia mancata l’azione di ltro delle larve da
parte del fegato e del polmone, che rappresentano le localizzazioni
viscerali di gran lunga più frequenti.
I sintomi sono quelli di un processo espansivo endocranico a
lenta evoluzione. Cisti vertebrali o epidurali possono essere
responsabili di una compressione midollare. Allo stadio cistico,
l’eosino lia è frequentemente normale. La TAC mostra le cisti sotto
forma di una lesione ipodensa ben delimitata, che non assume il
contrasto. Si può avere un’evoluzione spontanea verso la
calci cazione. L’immunoelettroforesi è signi cativa se rivela la
presenza dell’arco 5 speci co. L’exeresi totale è l’unica speranza di
guarigione; essa deve essere eseguita con estrema cura tenendo
conto del grave rischio di disseminazione.
Echinococcosi alveolare
È il risultato dello sviluppo della forma larvale della Taenia
echinococcus multilocularis della volpe. Può essere osservata
nell’uomo nell’Est della Francia e nella regione dell’arco alpino, in
seguito al consumo di frutti selvatici contaminati da deiezioni della
volpe. La forma cerebrale, grave, si manifesta al neuroimaging
sotto forma di grappoli di cisti multiloculari.
Cenurosi
La cenurosi cerebrale è legata soprattutto allo sviluppo della forma
larvale della Taenia multiceps nei canidi. Si incontra soprattutto in
Africa equatoriale e nell’America del Sud. Le manifestazioni
neurologiche sono simili a quelle della cisticercosi, ma le
calci cazioni intracraniche non sono frequenti.
Bilharziosi
Le localizzazioni nervose della bilharziosi (o schistosomiasi) sono
eccezionali. La penetrazione delle uova nel sistema nervoso
avviene probabilmente per via venosa attraverso le anastomosi tra
il sistema portale (dove vivono i vermi adulti), la vena cava e i
plessi vertebrali. Ne risulta una reazione in ammatoria e
un’ostruzione dei capillari da cui possono prendere origine quadri
clinici diversi: massa endocranica, compressione midollare, in
particolare del cono terminale, encefalite, mielite trasversa
talvolta conseguente a un meccanismo ischemico.
Schistosoma mansoni (varietà intestinale, delle Antille) e
Schistosoma haematobium (varietà urinaria, africana) sono i
responsabili soprattutto delle forme midollari. Lo Schistosoma
japonicum, agente della bilharziosi splenoportale, praticamente
non si osserva in Italia; è soprattutto responsabile delle forme
cerebrali. La diagnosi si basa sul dato anamnestico di un soggiorno
nei Paesi di endemia, di bagni in acqua dolce dove vivono gli
ospiti intermedi (molluschi), sul riscontro di un’eosino lia
sanguigna e sul reperimento delle uova di parassita nelle feci o
nelle urine. Per metterle in evidenza talvolta occorre una biopsia
rettale o una cistoscopia. Le reazioni sierologiche consentono una
diagnosi indiretta. Il trattamento speci co, non sempre
costantemente e cace, si basa sul praziquantel o l’oxamniquina
(entrambi non disponibili in Italia; N.d.C.) associata a cortisonici.
Le forme tumorali, cerebrali o midollari, devono essere trattate con
intervento chirurgico.
Filariosi
L’uomo è l’ospite de nitivo di diverse liarosi che gli vengono
trasmesse da punture d’insetto. Secondo i diversi tipi di larie, i
vermi adulti sessuati della Onchocerca volvulus e Loa-Loa risiedono
negli organi linfatici o nei tessuti sottocutanei. Essi producono le
micro larie responsabili delle lesioni oculari dell’oncocercosi. La
Loa-Loa, osservata nell’Africa interna, può provocare una
micro lariemia importante. Se la micro lariemia è intensa, il
trattamento può scatenare una meningoencefalite a evoluzione
acuta o subacuta, con ipereosino lia sanguigna importante. Per
evitare questa temibile complicanza che spesso lascia sequele, il
trattamento anti liarosi, rappresentato attualmente
dall’imervectin (non disponibile in Italia; N.d.C.) deve essere molto
prudente e associato a corticosteroidi. La localizzazione di una
laria adulta negli spazi epidurali del rachide può essere
responsabile di una compressione midollare.
Trichinosi
Le trichine, ingerite sotto forma di larve nella carne di maiale poco
cotta, si sviluppano nell’intestino e generano nuove larve che si
disseminano nell’organismo.
Dopo un periodo iniziale caratterizzato da disturbi digestivi,
edema delle palpebre e dolori muscolari con leucocitosi eosino la,
tutto si può ridurre alla costituzione di localizzazioni muscolari.
Queste possono essere latenti e dimostrabili radiologicamente
(calci cazioni). Lo sviluppo di manifestazioni encefalitiche è più
raro: coma o confusione mentale o sintomi cerebrali focali.
L’evoluzione è generalmente favorevole, salvo il rischio di
epilessia.
Larva migrans
La migrazione, talvolta prolungata, nell’organismo di una forma
larvale di alcuni elminti caratterizza le diverse forme di larva
migrans, fra cui la più frequente è la toxocariasi.
La Toxocara canis vive normalmente nell’intestino del cane. Le
uova, di cui i giovani cuccioli rappresentano la fonte principale,
possono essere ingerite dall’uomo, in particolare dai bambini. Al di
fuori di questi casi di infestazione massiva la localizzazione
principale è l’occhio sotto forma di granuloma retinico.
Le larve di Angiostrongylus cantonensis, un nematode del topo
osservato in Asia e nel Paci co, infestano l’uomo in seguito a
ingestione di lumache, gamberetti, ecc. La meningite eosino la è
la manifestazione neurologica più frequente dell’angiostrongilosi e
si manifesta dopo un periodo di incubazione medio di due
settimane.
Lo Gnathostoma spinigerum è un nematode che vive nello
stomaco del cane, del gatto e di numerosi animali selvatici. La
gnatostomiasi, endemica in Estremo Oriente, compare nell’uomo
dopo ingestione di una forma larvale mediante consumo di carne
più o meno cruda di ospiti intermedi: pesci, rane, serpenti, ecc. La
migrazione della larva può essere responsabile di localizzazioni
cutanee o viscerali, in particolare di lesioni midollari o cerebrali.
Micosi
La criptococcosi insorge soprattutto in pazienti immunodepressi, ma

può anche essere osservata in soggetti immunocompetenti.
L’agente infettivo (Cryptococcus neoformans), presente nel suolo, si
trova in particolare negli escrementi dei piccioni. La
contaminazione avviene abitualmente per inalazione.
L’interessamento del sistema nervoso centrale ha come
manifestazione più frequente una meningite cronica con riscontro
nel liquor di iperproteinorrachia, pleiocitosi linfocitaria moderata
e ipoglicorrachia. Vi può essere associata una compromissione del
parenchima con formazione di granulomi visibili alla RMN come
lesioni nodulari. Il criptococco va ricercato nel liquor attraverso un
esame diretto dopo colorazione con inchiostro di China e tramite
coltura; l’antigene criptococcico può essere evidenziato nel liquor e
nel sangue. Devono essere ricercate anche altre localizzazioni, in
particolar modo polmonari. Il trattamento si basa sull’associazione
amfotericina B/5- uorocitosina.
La coccidioidomicosi è una causa di meningite cronica in zone
endemiche (America del Sud).
La mucormicosi, la cui insorgenza è favorita in particolare
dalla chetoacidosi diabetica, è caratterizzata da lesioni necrotiche
estese che raggiungono le strutture endocraniche a partire da una
localizzazione iniziale sinusale (contaminazione da inalazione di
spore). La sintomatologia è di norma orbitaria, correlata a una
compromissione del seno sfenoidale poi estesa al seno cavernoso.
Infezioni virali
È possibile distinguere schematicamente le manifestazioni

neurologiche che risultano da un’aggressione virale diretta e quelle
che sono la conseguenza di un processo immunomediato. Nel
primo caso, le lesioni interessano essenzialmente la sostanza
grigia. Il quadro istopatologico vede l’associazione di in ltrati
in ammatori, una proliferazione “a bastoncelli” della microglia
con formazione di noduli di neuronofagia, alterazioni neuronali e
focolai di necrosi. Le lesioni immunomediate prevalgono nella
sostanza bianca (leucoencefaliti) e associano in ltrati
in ammatori e focolai di demielinizzazione perivenosa (encefaliti
perivenose). Sono responsabili del quadro dell’encefalomielite
acuta disseminata, esaminato nel Capitolo 11.
Penetrazione dei virus nel sistema nervoso
I virus detti “neurotropi” hanno un’a nità elettiva per il sistema
nervoso (poliomielite, rabbia), ma anche la maggior parte dei
virus patogeni per l’uomo, in alcune circostanze, può ledere il
cervello, il midollo spinale o le meningi.
La via di ingresso è funzione della modalità di contaminazione,
che può essere per morsicatura, per puntura, per contatto, per
inalazione o per ingestione.
La propagazione del virus al sistema nervoso può avvenire lungo
i nervi periferici a partire dai tegumenti o attraverso il sistema
olfattivo a partire dalla mucosa nasale; nella maggior parte dei
casi l’interessamento del sistema nervoso avviene però per via
ematogena ed è conseguente a una viremia.
La distribuzione regionale delle lesioni dipende normalmente
dalla via di penetrazione, ma l’a nità del virus per un tipo
cellulare è il fattore determinante: alcuni virus hanno un’a nità
speciale per le cellule dell’endotelio meningeo (virus della
parotite); altri colpiscono elettivamente i neuroni e producono una
polioencefalite (encefalite della sostanza grigia) oppure una
lesione limitata a una varietà ancora più ristretta, come i neuroni
delle corna anteriori del midollo spinale e i nuclei motori del
tronco encefalico (poliomielite anteriore acuta). Il meccanismo
dell’a nità cellulare dei virus è conosciuto imperfettamente;
potrebbero intervenire particolari recettori situati sulle super ci
cellulari.
La persistenza dell’agente virale nelle cellule nervose o gliali è
un’evenienza relativamente frequente. Tale infezione può restare
latente per un lungo periodo di tempo, senza dare adito ad alcuna
modi cazione della morfologia o del funzionamento delle cellule
invase nché il virus non viene riattivato in occasione di una
riduzione delle difese immunitarie.
Meningiti virali
Le meningiti virali abitualmente si presentano come meningiti
linfocitarie acute. L’esordio è acuto, con intensa cefalea, febbre
alta e rigidità nucale. Altrettanto frequente è l’associazione di
nausea, vomito, rachialgie e vertigini. L’esistenza di disturbi della
coscienza, di uno stato confusionale e di segni neurologici focali
indica chiaramente una meningoencefalite.
Il liquor è limpido. La pleiocitosi è notevole e spesso
raggiunge parecchie centinaia di elementi. Il liquor è più spesso a
cellularità mista piuttosto che puramente linfocitario ed è
frequente una prevalenza di polimorfonucleati se la puntura
lombare viene e ettuata precocemente. La glicorrachia non è
ridotta. L’albuminorrachia è normale o solo molto lievemente
aumentata. Tale quadro è fortemente evocativo di una meningite
di natura virale, ma non esclude i sospetti relativi ad altre cause,
quali meningite batterica trattata con antibiotici prima della
rachicentesi, listeriosi, meningite tubercolare, micotica, si litica o
malattia di Lyme.
L’evoluzione è favorevole nell’arco di qualche giorno. Il liquor
si normalizza in una decina di giorni.
Nell’80% dei casi, il virus responsabile è un enterovirus, ma
possono essere in causa anche numerosi altri virus: virus della
parotite, della varicella-zoster, herpes simplex, Epstein-Barr,
infezione primaria da HIV, epatite, coriomeningite linfocitaria,
ecc.
La meningite di Mollaret è una forma di meningite linfocitaria
ricorrente benigna, di cui uno degli agenti responsabili è il virus
herpes simplex di tipo II, che resta silente nei gangli spinali delle
radici posteriori sacrali.
Poliomielite anteriore acuta

Grazie ai programmi di vaccinazione, nei Paesi sviluppati la
poliomielite anteriore acuta è scomparsa. Tuttavia persistono
focolai endemici nei Paesi in via di sviluppo, di conseguenza è
possibile osservare casi provenienti da tali aree.
I virus poliomielitici sono enterovirus. La contaminazione è
alimentare o idrica. Nella maggior parte dei casi, l’infezione è
asintomatica. Eccezionalmente, essa dà luogo a una poliomielite
paralizzante dovuta all’interessamento dei neuroni del corno
anteriore del midollo e dei nuclei motori dei nervi cranici. Le
paralisi sono generalmente precedute da un episodio infettivo
febbrile con angina, disturbi intestinali e dolori di usi. Compaiono
rapidamente nel volgere di poche ore, al massimo di qualche
giorno. Si accompagnano a dolori muscolari e a segni meningei. Si
tratta di paralisi periferiche, accide, con ipotonia e are essia.
Sono distribuite in modo irregolare e asimmetrico. Interessano gli
arti, il rachide e la muscolatura addominale, ma possono anche
estendersi ai muscoli a innervazione bulbare. Nel periodo acuto
della malattia è costante la pleiocitosi linfocitaria nel liquor.
Le paralisi regrediscono a cominciare dal quindicesimo giorno.
La regressione è rapida all’inizio e poi prosegue lentamente per un
periodo variabile tra i 18 mesi e i 2 anni. Per alcuni muscoli la
regressione è totale, mentre è parziale o trascurabile in altri, nei
quali compare un’atro a.
Alcuni virus “emergenti” possono essere responsabili di
sindromi somiglianti alla poliomielite: virus West Nile,
enterovirus 71.
Sindrome postpoliomielitica
Talvolta, diversi decenni dopo l’episodio acuto si osserva

l’aggravamento di un de cit e di un’amiotro a residua. Possono
essere interessati territori non compromessi dall’attacco iniziale.
Questa sindrome potrebbe manifestare anomalie del processo di
denervazione-reinnervazione oppure la persistenza di sequenze
genomiche virali che inducono il ripristino di un processo
in ammatorio.
Virus varicella-zoster
Zoster
Lo zoster è causato dalla riattivazione del virus varicella-zoster
(VZV) che persiste nei gangli sensitivi delle radici posteriori e dei
nervi cranici in seguito alla varicella. Questa riattivazione è
osservata molto frequentemente nei soggetti anziani e negli
immunodepressi, i quali possono presentare una forma
particolarmente estesa.
Le lesioni in ammatorie interessano i neuroni dei gangli
sensitivi corrispondenti al territorio dell’eruzione e possono
estendersi alle meningi, alle radici o alla parte adiacente del
midollo o del tronco encefalico.
L’eruzione, strettamente unilaterale e con topogra a
radicolare, è costituita da una o più placche eritematose che si
coprono di vescicole. Si può localizzare in qualunque territorio
radicolare spinale (90%), principalmente toracico (68%), ma
anche a livello cranico (10%).
I dolori radicolari, che hanno preceduto l’eruzione, persistono.
Sono urenti, lancinanti, esacerbati dal contatto (allodinia). La
zona interessata dall’eruzione è sede di un’ipoestesia. Un de cit
motorio può essere presente nel territorio segmentario
corrispondente, manifestando la di usione del processo
in ammatorio.
È frequente una reazione in ammatoria meningea che pone lo
zoster tra le cause della meningite linfocitaria acuta.
Lo zoster dei nervi cranici interessa particolarmente il territorio
oftalmico del trigemino. L’anestesia corneale in questo caso è indice
di un grave rischio per la cornea. Esso giusti ca misure di
protezione e sorveglianza prolungata. Lo zoster del ganglio
genicolato, la cui eruzione interessa una porzione limitata del
padiglione auricolare (zoster di Ramsay-Hunt), si manifesta
principalmente con paralisi facciale periferica, associata talvolta a
ipoacusia e a una sindrome vestibolare per interessamento
dell’VIII. L’evoluzione è verso la guarigione in 2 o 3 settimane. La
persistenza dei dolori oltre le 6 settimane caratterizza le algie
postzosteriane.
Le algie postzosteriane sono una complicanza il cui rischio di
comparsa è più elevato se l’eruzione e i dolori nella fase acuta
sono stati più severi o se l’infezione ha colpito un soggetto anziano
e/o immunodepresso. Permanenti, cocenti, ossessionanti, talvolta
aggravate dal semplice contatto sotto forma di scariche
parossistiche, queste algie sono resistenti alla maggior parte dei
trattamenti. È possibile che siano legate alla persistenza del VZV
che determina una ganglionite cronica. Alcuni dolori radicolari
persistenti, in assenza di eruzione, potrebbero risultare da una
ganglionite zosteriana (zoster sine herpete).
Il trattamento nella fase acuta si basa sugli antivirali
(valaciclovir). Se iniziato precocemente, il trattamento antivirale
migliora l’evoluzione e, in particolare, riduce la durata del periodo
doloroso. Per il trattamento delle algie postzosteriane si può
ricorrere all’applicazione locale di cerotti a base di lidocaina, ad
antidepressivi triciclici, in particolare l’amitriptilina, e ad alcuni
antiepilettici (carbamazepina, gabapentin, pregabalin),
soprattutto in presenza di dolori folgoranti.
Altre manifestazioni correlate al VZV

Il VZV può essere responsabile anche di altre manifestazioni
neurologiche: poliradicolonevrite, mielite acuta trasversa, encefalite,
arteriti cerebrali. Queste manifestazioni compaiono abitualmente
lungo il decorso di un’eruzione zosteriana (talvolta a grande
distanza), ma possono anche essere primarie. È importante
individuarne la causa mediante la PCR e il dosaggio degli anticorpi
nel liquor, stante l’indicazione alla terapia antivirale. Le arteriti
dovute a VZV sono di due tipi:
• un’arterite granulomatosa, ipsilaterale all’eruzione nel

territorio del trigemino, che interessa le grandi arterie
cerebrali e si manifesta con infarti cerebrali che possono
localizzarsi nel territorio carotideo o vertebrobasilare;
• un’angioite dei piccoli vasi, osservata soprattutto negli
immunodepressi, a evoluzione subacuta e che associa segni
focali e di encefalopatia di usa, con lesioni multifocali alla
RMN.
Queste arteriti sono correlate a un’infezione attiva da parte

del VZV della parete arteriosa e necessitano di un trattamento
antivirale.
Virus herpes simplex
Encefalite erpetica
L’encefalite erpetica è la più frequente delle encefaliti virali
primitive sporadiche. Spontaneamente, è quasi sempre mortale.
Il virus herpes simplex di tipo II, all’origine dell’encefalite
erpetica neonatale, è solo in casi eccezionali responsabile
dell’encefalite erpetica del bambino e dell’adulto. Queste forme
infatti sono in genere provocate dal virus herpes simplex di tipo I,
responsabile delle infezioni della regione buccale. In alcuni casi
può essere implicato l’herpes virus di tipo VI, in particolare nelle
encefaliti che insorgono a seguito di un trapianto di cellule
staminali emopoietiche.
La compromissione predominante del sistema limbico ha
portato a pensare che il virus possa raggiungere il cervello
attraverso la via olfattiva. Un’altra ipotesi si fonda sulla frequenza
con la quale il virus erpetico di tipo I viene rinvenuto nel ganglio
di Gasser; l’encefalite deriverebbe dalla riattivazione di questo
virus presente allo stato latente.
Neuropatologia
Le lesioni predominano soprattutto nel lobo temporale, in
particolare nelle regioni dell’ippocampo, dell’insula, della faccia
orbitale del lobo frontale, della circonvoluzione cingolare. Sono
solitamente bilaterali, ma frequentemente asimmetriche. Nelle
regioni colpite il cervello è edematoso, con piccoli focolai
emorragici. L’edema cerebrale può essere responsabile di un
impegno temporale.
Istologicamente le lesioni associano zone di necrosi, focolai
emorragici, in ltrati in ammatori perivascolari, proliferazioni
focali microgliali, alterazioni dei neuroni con aspetti di
neuronofagia. Sovente si evidenziano inclusioni intranucleari nei
neuroni e nelle cellule gliali. L’esame in microscopia elettronica
permette di osservare le particelle virali.
Quadro clinico
La febbre e la cefalea compaiono precocemente. Spesso si
osservano alterazioni del comportamento, uno stato confusionale,
disturbi della memoria e del linguaggio. Sono frequenti le crisi
epilettiche, che possono essere crisi generalizzate tonico-cloniche o
crisi focali, più speci camente olfattive, uditive o psicomotorie.
Esami complementari
Il neuroimaging, in particolare la RMN in sequenze di di usione,
mostra molto precocemente anomalie signi cative che interessano
la corteccia e la sostanza bianca. Più che l’aspetto delle lesioni,
rivelatrice è la loro localizzazione, che generalmente avviene
bilateralmente nei lobi temporali e nelle regioni insulari e fronto-
orbitarie (Fig. 18.2).
Figura 18.2 Encefalite erpetica (RMN, sezione coronale, T1 con iniezione di

gadolinio). Lesioni temporali sinistre, ipointensità temporale interna con impregnazione di
contrasto eterogenea.
Il reperto di un liquor normale all’esordio non esclude la

diagnosi. Tuttavia, nella grande maggioranza dei casi il liquor è
anomalo sin dalla prima puntura lombare. Si osserva di regola una
moderata pleiocitosi, prevalentemente di tipo linfocitario. Tuttavia
all’inizio può esserci una prevalenza dei polimorfonucleati. La
proteinorrachia è elevata, ma in genere inferiore a 1 g/L. La
glicorrachia è di regola nella norma. La PCR HSV permette di
evidenziare la presenza del DNA virale e attualmente consente il
più delle volte di evitare il ricorso alla biopsia cerebrale; tuttavia,
se eseguito troppo precocemente, l’esame può essere negativo e
deve quindi essere ripetuto.
L’elettroencefalogramma è costantemente alterato. Pur non
essendo speci co, alcuni aspetti sono evocativi: anomalie focali
sulle regioni temporali o frontali, soprattutto quando hanno
l’aspetto di punte lente o di onde lente a fronte ripido che si
ripetono alla frequenza di uno o due cicli al secondo (Periodic
Lateralized Epileptiform Discharges, PLEDS).
Evoluzione
L’evoluzione spontanea dell’encefalite erpetica è spesso severa,
poiché la prognosi è sfavorevole in oltre il 70% dei pazienti,
mentre in caso di sopravvivenza permangono in genere sequele
gravi, in particolare in forma di sindrome amnesica, afasia o
disturbi del comportamento.
Trattamento
L’aciclovir costituisce il trattamento per l’encefalite erpetica. Viene
prescritto alla dose di 30 mg/kg/die per 10 giorni per via
infusionale. La mortalità si è ridotta al 20% e una ripresa delle
attività a 6 mesi viene ottenuta in più della metà dei casi. La
precoce instaurazione del trattamento è essenziale. Dato che la
tollerabilità dell’aciclovir è ottima, è legittimo iniziare la terapia
appena la diagnosi è ritenuta probabile sulla base dei dati clinici,
dell’imaging e dell’esame del liquor.
L’e cacia del trattamento eziologico non deve fare trascurare
l’importanza del trattamento sintomatico e in particolare della
lotta contro l’insorgenza di edema cerebrale tramite mannitolo e
corticosteroidi, che possono avere un’indicazione vitale quando
esiste una minaccia di impegno.
Meningoradicolite, mielite
Il virus herpes simplex di tipo II, all’origine dell’herpes genitale,
persiste in stato latente nei gangli spinali posteriori sacrali. La sua
riattivazione può essere responsabile di una sindrome da
meningoradicolite o mielite.
Le meningoradicoliti si presentano con episodi dolorosi nel
territorio delle radici lombari o sacrali, talvolta associati a
ritenzione urinaria e a debolezza degli arti inferiori. Il liquor è
in ammatorio. La PCR evidenzia la presenza dell’HSV di tipo II nel
liquor. La sindrome può essere recidivante e in alcuni casi è
accompagnata da herpes genitale. L’evoluzione, spontaneamente
risolutiva, sembra favorita dal trattamento antivirale.
L’insorgenza di mielite lombosacrale ascendente, talvolta
grave e necrotizzante, è osservata quasi esclusivamente nei
soggetti immunodepressi.
Altri herpes virus
Citomegalovirus
Nel neonato contagiato per via transplacentare, il citomegalovirus
(CMV) può dare origine a un’encefalite acuta oppure manifestarsi
solo con le sequele di un’infezione fetale precoce: idrocefalo,
microcefalia, calci cazioni intracraniche.
Il CMV è spesso responsabile delle manifestazioni
neurologiche correlate agli stati di immunodepressione (si veda
oltre). Il trattamento è rappresentato da ganciclovir in
monoterapia o associato a foscarnet.
Virus di Epstein-Barr
Il virus di Epstein-Barr può dare origine a manifestazioni
neurologiche di vario tipo: encefalite, mielite, sindrome di Guillain-
Barré, associata al quadro di una mononucleosi infettiva o isolata.
Rabbia
Il virus della rabbia (rhabdovirus) è estremamente di uso nel
mondo, dal momento che numerose specie animali ne assicurano la
presenza endemica e la trasmissione. Diverse specie domestiche,
particolarmente il cane ma anche il gatto, possono provocarne la
trasmissione all’uomo. Per il momento, tutti i casi osservati in
Francia sono successivi a un soggiorno in una zona endemica. (In
Italia, dall’ottobre 2008 sono stati osservati nuovi casi di rabbia in
animali, quasi esclusivamente nelle regioni del Nord-Est. Nel
periodo 2008-2012 è stato registrato un unico caso di rabbia
nell’uomo [fonte: WHO Rabies Bulletin Europe; www.who-rabies-
bulletin.org]; N.d.C.)
Dal luogo di inoculazione il virus si di onde ai centri nervosi
lungo i nervi periferici; ciò rende ragione di un’incubazione
prolungata di circa 40 giorni, di cui si può appro ttare per una
vaccinazione.
L’encefalite rabbica si caratterizza per la presenza nei neuroni
(soprattutto in quelli del corno di Ammone e dei nuclei del tronco
encefalico e del cervelletto) di inclusioni citoplasmatiche
caratteristiche, i corpi di Negri.
Una volta formulata la diagnosi di rabbia, la prognosi è sempre
sfavorevole e la morte sopraggiunge tra intensi e di usi spasmi
della muscolatura faringea, idrofobia o, talora, paralisi ascendenti.
Si raccomanda la vaccinazione preventiva per i soggetti esposti.
Dopo la conferma della malattia nell’animale responsabile del
morso (riscontro dei corpi di Negri o dell’antigene virale mediante
immuno uorescenza nel corno di Ammone), si deve iniziare il
trattamento con siero iperimmune e vaccinazione. Alcune
complicanze (multinevriti, encefalomieliti) sono state osservate in
seguito a vaccinazioni; esse hanno il carattere di polinevriti o
encefaliti allergiche sperimentali.
Encefalomieloradicoliti virali trasmesse da puntura di

insetto
Queste encefaliti insorgono in focolai geogra ci dipendenti dalla
specie animale che funge da serbatoio al virus. Sono rare in
Francia e in Italia, dove nondimeno esistono “encefaliti da zecche”
ed encefaliti causate dal virus West Nile.
Encefalite da virus TBE (Tick-Borne Encephalitis)
Endemico-epidemica in Europa centrale e in Russia, ma presente

anche in Austria, Germania e Alsazia, si manifesta in estate. Dopo
8 giorni di stato febbrile può insorgere una
meningoencefalomielite in cui spesso predominano le paralisi degli
ultimi nervi cranici e la compromissione delle corna anteriori del
midollo cervicale. Sono possibili postumi sotto forma di de cit
motori periferici.
West Nile
L’infezione da virus West Nile, trasmessa da una zanzara e di usa

negli USA, è stata osservata in Francia (Camargue) (in Italia sono
riportati, a ottobre 2012, 50 casi nell’Italia del Centro-Nord;
N.d.C.). Può essere responsabile di meningoencefaliti e mieliti, in
particolare con una forma paralitica simile alla poliomielite
anteriore acuta.
Encefalite americana di Saint-Louis
Trasmessa da una zanzara, si osserva, in estate, negli USA. Dopo

un’incubazione che va da 8 a 15 giorni, sopraggiungono una fase
infettiva di 4 o 5 giorni, una breve remissione e, talvolta, una
grave sindrome meningoencefalitica. L’evoluzione è generalmente
favorevole senza postumi.
Encefalite giapponese
Trasmessa anch’essa da una zanzara, evolve in epidemie estivo-

autunnali. Inizialmente descritta in Giappone, è presente in
numerosi Paesi asiatici. La sindrome encefalitica può comportare
manifestazioni provocate dall’interessamento dei nuclei della base
(sindrome parkinsoniana, movimenti coreoatetosici) o
dall’interessamento delle corna anteriori con una sindrome
poliomielitica ascendente. Sono frequenti sequele neurologiche.
Virus CHIK
Questo virus, trasmesso da una zanzara, è responsabile della

chikungunya, una patologia in cui predominano le manifestazioni
articolari. Sono possibili complicanze neurologiche, come
l’encefalomielite e la sindrome di Guillain-Barré. La patologia è
osservata essenzialmente nell’emisfero sud, in particolare nell’isola
di Reunion, ma sono stati segnalati alcuni casi anche nell’Europa
meridionale.
Panencefalite sclerosante subacuta

La panencefalite sclerosante subacuta (PESS), descritta
inizialmente da Van Bogaert sotto il nome di leucoencefalite
sclerosante subacuta, è legata a un’infezione persistente da parte
del virus del morbillo. La vaccinazione antimorbillo ha diminuito
la frequenza della malattia.
La PESS insorge con il massimo picco di incidenza tra i 7 e gli
8 anni di età, più spesso nel maschio e più spesso dopo un morbillo
contratto precocemente, prima dei 2 anni. Le lesioni predominano
negli emisferi cerebrali, nei quali interessano sia la sostanza
bianca sia la sostanza grigia; si associano focolai di
demielinizzazione, in ltrati perivascolari, una proliferazione gliale
astrocitaria e microgliale. I neuroni e le cellule gliali racchiudono
inclusioni intranucleari e intracitoplasmatiche, con gli aspetti
tubulari caratteristici dei nucleocapsidi di paramyxovirus
all’osservazione con il microscopio elettronico.
La PESS inizia insidiosamente con de cit intellettivi e disturbi
della personalità, quindi compaiono de cit motori e alterazioni del
tono muscolare; alcune mioclonie ritmiche, presentate con una
periodicità di qualche secondo, sono molto suggestive. L’EEG
mostra complessi periodici caratteristici. Nel liquor esiste una
pleiocitosi moderata e soprattutto un tasso elevato di
gammaglobuline. Il tasso anticorpale per il morbillo nel liquor e
nel sangue è assai elevato.
L’evoluzione è sfavorevole, abitualmente con decesso entro 1 o
2 anni, ma l’esistenza di forme prolungate per numerosi anni,
talvolta con remissioni, rende di cile la valutazione dei risultati
terapeutici. D’altro canto sono state riportate forme acute,
“fulminanti”, in particolare nei soggetti immunodepressi o nelle
donne in gravidanza.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive
Multifocal Leukoencephalopathy, PML) venne inizialmente descritta
in pazienti a etti da immunodepressione legata alla presenza di
una malattia linfoproliferativa, di una patologia in ammatoria
cronica o in pazienti sottoposti a una terapia immunosoppressiva,
in particolare per il trapianto di organi. La PML può altresì
insorgere in corrispondenza di un trattamento a base di anticorpi
monoclonali, impiegato nella terapia della sclerosi multipla
(natalizumab) o di altre patologie (efalizumab, rituximab).
Attualmente l’AIDS ne è la causa più frequente.
L’agente responsabile è un virus papova, il virus JC. Allo stato
latente, questo virus è presente nel 75% degli adulti. Riattivato in
occasione del de cit immunitario, ha per bersagli gli
oligodendrociti e gli astrociti.
L’esordio solitamente si manifesta con segni focali: emiparesi,
emianopsia, disturbi del linguaggio, atassia. La TAC mostra
placche ipodense situate di solito nella sostanza bianca emisferica,
talora nel cervelletto o nel tronco encefalico, che non prendono il
contrasto. Alla RMN le immagini sono iperintense in T2,
ipointense in T1, non assumono il gadolinio e non hanno e etto
massa. Le lesioni sottocorticali, abitualmente bilaterali e
asimmetriche, coinvolgono le bre a “U”. Più raramente gli esami
radiologici mostrano una lesione unica della sostanza bianca. Il
liquor di solito è normale, ma la presenza di DNA virale può essere
evidenziata con la PCR.
La diagnosi può essere confermata con la biopsia cerebrale,
che mostra le caratteristiche lesioni degli oligodendrociti e degli
astrociti e la presenza di virus JC. Tuttavia, in un contesto clinico-
radiologico evocativo, la diagnosi può essere formulata grazie
all’evidenziazione del DNA virale nel liquor. La sopravvivenza
media è di 6 mesi.
Il trattamento si pone l’obiettivo di ripristinare l’immunità, se
possibile. Tra le terapie proposte, degne di nota sono la
me ochina, che in vitro inibisce la replicazione del virus JC, e la
mirtazapina, un inibitore dei recettori 5-HT(2A) della serotonina,
che, sulle cellule gliali umane, sono anche recettori del virus JC.
Sono stati riportati alcuni casi atipici, nei quali le lesioni
predominano nella corteccia cerebrale, con presenza del virus nei
neuroni piramidali, o nella corteccia cerebellare, con presenza del
virus nei neuroni dello strato dei granuli.
Complicanze neurologiche dell’infezione da HIV

Nei pazienti con infezione da virus HIV, responsabile della
sindrome da immunode cienza acquisita (AIDS), sono state
frequentemente osservate manifestazioni neurologiche. Il loro
meccanismo tuttavia non è univoco. Alcune sono dovute a
immunode cienza (infezioni opportunistiche, linfomi), altre,
“associate all’HIV”, hanno un meccanismo più discusso: azione
diretta dell’HIV o azione indiretta con l’intermediario delle
citochine prodotte dalle cellule attivate. Altre in ne sono dovute
alla tossicità dei farmaci utilizzati.
Infezioni opportunistiche
La frequenza con cui le infezioni opportunistiche sono ritrovate
all’autopsia in una serie di 926 pazienti (Kure, 1991) è la seguente:
citomegalovirus 15,8%, toxoplasmosi 13,6%, criptococcosi 7,6%,
leucoencefalopatia multifocale progressiva 4%, encefalite erpetica
1,6%, candidiasi 1,1%, encefalite zosteriana 0,6%, istoplasmosi
0,4%, tubercolosi 0,3%, aspergillosi 0,3%.
Toxoplasmosi
La toxoplasmosi è una conseguenza della riattivazione, in caso di
de cit immunitario, del Toxoplasma gondii, la cui sierologia è
positiva nella maggior parte degli adulti. La frequenza di questa
complicanza si è ridotta dopo l’introduzione del trattamento
pro lattico che viene istituito se la sierologia è positiva e il tasso di
CD4 è inferiore a 200/mm3. I segni clinici (febbre modesta,
cefalea, epilessia, segni de citari) testimoniano dello sviluppo, nel
volgere di qualche giorno, di una o più localizzazioni cerebrali. Le
indagini neuroradiologiche (RMN) mostrano lesioni che nel 70%
dei casi sono multiple, prendono il contrasto con aspetto nodulare
o cercinato, sono circondate da edema e hanno e etto massa
(Fig. 18.3). Possono essere presenti nel cervelletto o nel tronco
encefalico, ma sono prevalentemente localizzate negli emisferi
cerebrali, soprattutto alla giunzione della sostanza bianca con la
corteccia o nei nuclei grigi centrali. La toxoplasmosi è la causa più
frequente delle lesioni espansive riscontrate in corso di AIDS.
Tuttavia la diagnosi di erenziale deve prendere in considerazione
altre lesioni: linfoma, ascesso tubercolare, ascesso settico,
criptococcosi, gomma si litica, ecc.
Figura 18.3 Toxoplasmosi cerebrale (RMN, sezione coronale, T1 con iniezione di
gadolinio): lesioni talamiche e frontoparietali destre.
La regressione delle lesioni dopo un tentativo terapeutico

mirato (sulfadiazina 4-6 g/die; pirimetamina 50-75 mg/die) è il
migliore elemento diagnostico. A causa della frequenza delle
ricadute è indispensabile un trattamento di mantenimento nché
non si ottenga la restaurazione immunitaria sotto trattamento
antiretrovirale. In caso di fallimento del tentativo terapeutico
spesso è indicato eseguire una biopsia cerebrale per determinare la
natura del processo in atto e instaurare una terapia speci ca.
Citomegalovirus
Il citomegalovirus (CMV) è responsabile di encefaliti e mieliti. Il
quadro clinico può essere quello di un’encefalite di usa con, alla
RMN, un enhancement caratteristico delle pareti ventricolari dopo
iniezione di gadolinio e, alla puntura lombare,
un’iperproteinorrachia, una pleiocitosi che può comportare la
presenza di polimorfonucleati non alterati, talvolta
un’ipoglicorrachia. Il CMV può essere responsabile anche di lesioni
focali, in particolare del tronco encefalico, di cili da distinguere
da quelle dovute a Toxoplasma gondii.
La compromissione midollare determina una sindrome di
mielite trasversa a evoluzione subacuta, localizzata
preferenzialmente nella parte bassa del midollo e che si mostra
alla RMN con una presa di contrasto a livello della cauda equina e
del cono terminale.
Oltre alle immagini particolarmente evocatrici di ventricolite,
gli ulteriori elementi diagnostici sono l’esistenza di altre
localizzazioni di CMV, la positività della PCR nel liquor,
l’ine cacia di un tentativo di trattamento contro la toxoplasmosi.
Il trattamento, che è essenziale iniziare precocemente, si basa sul
ganciclovir, il foscarnet o il cidofovir.
Criptococcosi
Anche se la sua frequenza si è ridotta con i trattamenti
antiretrovirali, la criptoccosi (si veda il paragrafo “Micosi” in questo
capitolo) resta una causa importante di infezione opportunistica.
Altre infezioni opportunistiche
Gli altri agenti infettivi in causa possono essere:
• batteri, in particolare Mycobacterium tuberculosis e micobatteri

atipici responsabili di tubercolosi meningocerebrali,
Treponema pallidum responsabile della si lide
meningovascolare, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides;
• micosi: aspergillosi, candidiasi, mucormicosi;
• virus: virus herpes simplex responsabile di encefalite e (per il
tipo II) di mielite, virus varicella-zoster responsabile di
encefalite, mielite e vasculite.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è stata
descritta in precedenza in questo capitolo. L’AIDS, di cui può
costituire la manifestazione rivelatrice, è la causa più frequente
della patologia, che ne rappresentava una complicanza in circa il
5% dei casi. Tuttavia, grazie all’in uenza dei trattamenti
antiretrovirali altamente attivi (Highly Active AntiRetroviral
Treatment, HAART), l’incidenza della PML è diminuita (1/1.000) e
l’evoluzione può essere prolungata. È possibile osservare anche
l’insorgenza di una PML o un suo aggravamento poco tempo dopo
l’istituzione di un trattamento di questo tipo, in occasione di una
sindrome di ricostituzione immunitaria. In questi pazienti la ricerca
del DNA virale nel liquor può essere negativa e le lesioni possono
assumere carattere in ammatorio responsabile del loro
enhancement alla RMN. Può essere osservata una stabilizzazione,
che peraltro si associa a sequele neurologiche di gravità variabile.
Linfomi cerebrali primitivi

La comparsa di questi linfomi è favorita dall’immunosoppressione
indotta dall’HIV. Il più delle volte si tratta di linfomi di usi a
grandi cellule B. Si distinguono dai linfomi cerebrali primari del
soggetto immunocompetente (Cap. 9) per la loro associazione
pressoché costante con il virus di Epstein-Barr (EBV). La
semeiologia associa un deterioramento delle funzioni cognitive a
segni neurologici focali. Alla TAC il linfoma è iperdenso e assume
il contrasto alla periferia o in modo nodulare. Alla RMN, nelle
sequenze T2 il linfoma è isointenso alla sostanza grigia, talora con
centro necrotico iperintenso; l’enhancement da gadolinio è
intenso, piuttosto cercinato che di uso. Le lesioni, uniche o più
spesso multiple, esercitano un e etto massa; sono localizzate in
particolare nelle regioni periventricolari, nel corpo calloso, nei
nuclei della base e nel cervelletto. Le immagini sono evocatrici, ma
non speci che. Nel liquor la ricerca di cellule anomale deve essere
completata con la PCR per l’EBV. Per la conferma diagnostica è
necessaria la biopsia dopo che un tentativo terapeutico
antitoxoplasmico si è rivelato ine cace. Il trattamento si basa
sulla chemioterapia (spesso metotrexato), talvolta associata a
radioterapia. La restaurazione immunitaria è un fattore
indipendente associato alla sopravvivenza.
Manifestazioni dipendenti direttamente dall’HIV

Fase di primo-infezione
Talvolta la fase di sieroconversione è accompagnata da
manifestazioni neurologiche. Una sierodiagnosi deve essere
richiesta e ripetuta in caso di diverse manifestazioni: meningite
linfocitaria, compromissione dei nervi cranici o periferici,
encefalopatia, mielopatia, encefalomielite acuta disseminata.
Demenza associata all’HIV
Il passaggio dell’HIV nel sistema nervoso centrale è precoce e può
essere responsabile di una demenza che insorge di solito in uno
stadio di immunodepressione avanzata. La frequenza resta elevata
nonostante le multiterapie e può raggiungere il 90% nei 12 mesi
che precedono il decesso. Il quadro è quello di una demenza
sottocorticale progressiva i cui sintomi dominanti sono l’apatia, il
rallentamento psicomotorio, il danno delle funzioni esecutive
frontali. Nel campo della memoria i disturbi prevalenti riguardano
la rievocazione.
La RMN può evidenziare atro a cerebrale, anomalie della
sostanza bianca visibili in T2 sotto forma di ipersegnale
puntiforme o a placche estese (leucoencefalopatia da HIV). Il
contributo principale di queste indagini è di potere scartare un’infezione
opportunistica. L’esame del liquor mostra solo anomalie non
speci che: discreta ipercellularità, aumento della proteinorrachia,
del tasso di IgG e della β2-microglobulina, presenza di bande
oligoclonali. L’esame neuropatologico rivela un danno della
corteccia e della sostanza bianca, con gliosi astrocitaria, presenza
di cellule giganti multinucleate, noduli microgliali e in ltrati
in ammatori perivenulari (encefalite da HIV).
Mielopatia associata all’HIV
Associa in entità variabile una paraparesi spastica progressiva,
un’atassia sensitiva e disturbi s nterici. Gli arti superiori sono di
solito risparmiati.
Le lesioni consistono in una mielopatia vacuolare che riguarda
soprattutto i cordoni posteriori. È possibile che all’insorgenza della
mielopatia, in questi casi, contribuiscano una carenza di vitamina
B12 e una coinfezione HIV/HTLV-1.
È stata osservata anche una sindrome simile alla sclerosi laterale
amiotro ca che risponde al trattamento antiretrovirale.
Neuropatie periferiche associate all’HIV
Polineuropatia distale simmetrica
È l’aspetto più frequente. La sintomatologia è principalmente

sensitiva: dolori talora intensi agli arti inferiori, parestesie,
are essia achillea, ipoestesia distale. Questa neuropatia, il cui
meccanismo non è chiarito, deve essere distinta dalle neuropatie
iatrogene, dose-dipendenti, legate all’uso di analoghi dei nucleosidi.
Mononeuropatie
Isolate o multiple, possono avere topogra a tronculare o

radicolare. Possono coinvolgere i nervi cranici, soprattutto il
facciale. Queste lesioni insorgono spesso precocemente nella storia
della malattia, suggerendo un meccanismo immunologico; una
vasculite viene talora evidenziata con la biopsia nervosa.
Polineuropatie in ammatorie
Sono rare, ma insorgono preferenzialmente nelle fasi precoci

dell’infezione, soprattutto al momento della sieroconversione,
talora anche prima della comparsa degli anticorpi. Esistono forme
acute che ricordano una sindrome di Guillain-Barré, forme
subacute e forme croniche. Deve richiamare l’attenzione
l’associazione con una meningite linfocitaria. Il meccanismo
probabilmente è immunologico. L’evoluzione è solitamente
favorevole.
Lesioni muscolari
Le lesioni muscolari correlate all’HIV assumono abitualmente
l’aspetto di una polimiosite senza particolari caratteri distintivi.
Più raramente compare una miosite a corpi inclusi o una miopatia
a bastoncelli. Queste miopatie vanno distinte dalle miopatie
mitocondriali tossiche indotte da trattamenti con analoghi
nucleosidici.
Sindrome in ammatoria di ricostituzione immunitaria

(In ammatory Restoration Immune Syndrome, IRIS)
Questa sindrome può insorgere in alcuni pazienti profondamente
immunodepressi dopo l’introduzione di un trattamento
antiretrovirale altamente attivo (HAART), in parallelo alla
diminuzione della carica virale e all’aumento del tasso di CD4. La
sindrome comporta un aumento dei sintomi e delle alterazioni
neuroradiologiche dovuto a una reazione in ammatoria diretta
contro un’infezione preesistente, ad esempio una toxoplasmosi o
una PML, talvolta asintomatica no a quel momento. Il controllo
di tale reazione in ammatoria richiede un trattamento
corticosteroideo.
Mielopatie associate al virus HTLV-1

Il virus HTLV-1 è un retrovirus che esiste allo stato endemico in
alcune regioni, soprattutto le Antille, l’Africa, il Giappone,
l’America Centrale e l’America del Sud. È responsabile di due
malattie: la leucemia-linfoma T dell’adulto e la paraparesi spastica
tropicale (HTLV-I-Associated Myelopathy, HAM). Più frequente nella
donna, la malattia si manifesta con paraplegia spastica
progressiva. Il liquor è in ammatorio con sintesi intratecale di
IgG. Nel siero e nel liquor è presente un’alta concentrazione di
anticorpi anti-HTLV-1. Il trattamento è nel complesso deludente,
ma sono stati ottenuti alcuni miglioramenti con i cortisonici e
l’interferone α.
Encefalopatie da prioni (encefalopatie spongiformi)
Proteina prionica
La proteina prionica è un costituente normale, PrPc (“c” da
cellulare) della membrana cellulare, codi cato dal gene PRNP
situato sul cromosoma 20. L’agente trasmissibile responsabile di
queste encefalopatie spongiformi è un’isoforma anomala, PrPsc (“sc”
da scrapie), proteasi-resistente la cui con gurazione
tridimensionale è diversa da quella della PrPc. Di fatto esiste una
varietà di isoforme anomale che possono essere identi cate e
correlate con i diversi aspetti delle encefalopatie spongiformi.
Trasmissibilità
Le encefalopatie da prioni hanno come caratteristica comune la
trasmissibilità da uomo ad animale, da animale ad animale e da
animale a uomo, come è stato dimostrato dalla comparsa della
nuova variante dovuta all’agente dell’encefalopatia spongiforme
bovina. La trasmissione da uomo a uomo, suggerita dal kuru, che
colpiva una popolazione della Nuova Guinea ed era correlata alla
pratica del cannibalismo rituale, ha trovato conferma nelle forme
iatrogene.
Il prione anomalo introdotto nell’organismo può modi care la
conformazione della PrPc sintetizzata dall’ospite e portare
secondariamente all’accumulo dell’isoforma anomala. È opportuno
notare che la comparsa di encefalopatia, il periodo di incubazione
e il fenotipo possono essere in uenzati dal genotipo del codone 129
del gene PRNP, sede di un polimor smo (Met/Met, Met/Val o
Val/Val).
Neuropatologia
Le lesioni, prive di caratteristiche in ammatorie, interessano la
corteccia, i nuclei grigi centrali e il cervelletto. Esse consistono in
degenerazione spongiforme del neuropilo, perdita neuronale, gliosi
astrocitaria e, talora, depositi amiloidi. Con metodi
immunoistochimici è possibile evidenziare la PrPsc in forma di
placche o di marcatura di usa. Esiste in e etti una varietà di
isoforme anomale delle quali sono possibili l’identi cazione e la
correlazione con i diversi pro li clinici e neuropatologici, il che ha
permesso di stabilire la relazione tra l’encefalopatia spongiforme
bovina e la nuova variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob.
Encefalopatie da prioni umane
Malattia di Creutzfeldt-Jakob
È la più frequente fra le encefalopatie da prioni umane. Può
insorgere come patologia sporadica, genetica o “infettiva” di
origine iatrogena oppure legata al consumo di carne proveniente
da animali a etti da encefalopatia spongiforme.
Malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica (85-90% dei casi)
Compare con maggiore frequenza fra i 60 e i 70 anni e

l’evoluzione è mortale in 6 mesi. Il quadro clinico associa in modo
variabile demenza, mioclonie, disturbi visivi (cecità corticale nel
tipo Heidenhain), una sindrome cerebellare o extrapiramidale,
talora un coinvolgimento delle corna anteriori. L’EEG è tipico
quando mostra la presenza di complessi periodici, tipicamente bi- o
trifasici con frequenza di circa 1 ciclo/secondo. Questi complessi
sono presenti nel 60% circa dei casi. Alla RMN, le sequenze FLAIR
mostrano lesioni iperintense nella corteccia e nei nuclei della base,
in particolare lo striato. Le lesioni sono ben evidenziate in modo
particolare dalle sequenze di di usione, con una riduzione del
coe ciente apparente di di usione. La presenza nel liquor della
proteina 14.3.3 è un marker incostante e non speci co della
malattia; la NSE (Neuronal Speci c Enolase) è un altro indicatore di
distruzione neuronale massiva. In queste forme sporadiche o
iatrogene l’omozigosi del codone 129 (Val/Val o Met/Met) del
gene del prione è più frequente che nella popolazione generale.
Nuova variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob
L’agente patologico è quello dell’encefalopatia spongiforme

bovina. Questa variante è stata descritta in particolare nel Regno
Unito. È caratterizzata dall’età giovanile di esordio, l’evoluzione
più lenta, la prevalenza dei segni cerebellari rispetto alla demenza,
la presenza alla RMN di un’iperintensità di segnale
particolarmente marcata e simmetrica a livello del pulvinar e la
presenza di isoforme anomale della PrP nei tessuti periferici
(biopsia tonsillare). Tutti questi casi sono omozigoti per la
metionina a livello del codone 129 e nessuno ha una mutazione del
gene PRNP.
Malattia di Creutzfeldt-Jakob iatrogena
Compare in soggetti più giovani e ha un’evoluzione più lunga. La

demenza è preceduta da disturbi psichici e cerebellari. Le cause
sono diverse: trapianto di dura madre umana, trapianto di cornea,
chirurgia stereotassica, ormone della crescita di origine estrattiva a
partire da ipo si umana, ecc. L’incubazione è più lunga se esiste
un’eterozigosi Met/Val a livello del codone 129.
Malattia di Creutzfeldt-Jacob genetica (10-15% dei casi)
In questi casi la malattia di Creutzfeldt-Jakob è la conseguenza di
una mutazione puntiforme che può localizzarsi sui codoni 182, 200
(la più frequente), 210, 232, 178 del gene PRNP. Nel caso della
mutazione 178, il fenotipo risultante dalla mutazione dipende dal
genotipo del codone 129 dell’allele mutato. Se questo codone
codi ca per Val, il fenotipo è quello della malattia di Creutzfeldt-
Jakob; se codi ca per Met, il quadro clinico è quello dell’insonnia
familiare fatale.
Insonnia familiare fatale

È una patologia a evoluzione rapidamente mortale, autosomica
dominante, legata a una mutazione del codone 178 del gene del
prione, sempre associata a un genotipo metionina del codone 129
dell’allele mutato. L’esordio è caratterizzato da alterazioni della
personalità (indi erenza, apatia), che evolvono verso una
tendenza alla sonnolenza e alla confusione, con comportamenti
automatici e spesso mioclonie d’azione. Sono costanti i segni
disautonomici. Il reperto tipico, evidenziato dalla polisonnogra a
delle 24 ore, è la scomparsa progressiva del sonno profondo a
onde lente, mentre il sonno paradosso (sonno REM) può essere
conservato. Le lesioni prevalgono nei nuclei ventrale anteriore e
mediodorsale del talamo.
Sindrome di Gerstmann-Sträussler-Scheinker
È una patologia familiare, autosomica dominante. La clinica è
spesso dominata da una sindrome cerebellare associata in modo
variabile a demenza, segni extrapiramidali e danno delle corna
anteriori. L’evoluzione avviene nel corso di diversi anni. Le lesioni
sono particolari per la presenza di placche amiloidi multicentriche
evidenziate dagli anticorpi anti-PrP. Sono state osservate
mutazioni diverse del gene PRNP; le più frequenti sono P102L e
G131V.
Alcune mutazioni del gene della PrP possono inoltre essere
responsabili di un fenotipo di demenza, che richiama nello
speci co una demenza frontotemporale.
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Capitolo 19
Demenza e confusione mentale acuta
La demenza e la confusione mentale acuta (“delirium” degli autori

anglosassoni) hanno in comune l’alterazione delle funzioni
cognitive che compromette l’adattamento dell’individuo al suo
ambiente. Se, da una parte, è facile individuare ciò che accomuna
questi due stati, dall’altro è invece più di cile spiegare ciò che li
distingue. La modalità con cui si instaurano i disturbi è
abitualmente diversa: progressiva e insidiosa nella demenza,
rapida e uttuante nella confusione mentale. Queste di erenze
sono il ri esso delle patologie in causa: il più delle volte si tratta di
lesioni degenerative progressive nella demenza e di episodi
“encefalopatici” nella confusione mentale. La distinzione fra questi
due stati può essere di cile se sono associati: un esordio di demenza
è, in e etti, un fattore di rischio nella comparsa di uno stato
confusionale. Un importante elemento a favore della diagnosi di
confusione mentale è l’entità dei disturbi dell’attenzione che, a
seconda della gravità, possono evocare una perturbazione della
veglia. Le relazioni fra vigilanza e confusione mentale appaiono
distintamente in alcune patologie (traumi cranici, encefalopatie
metaboliche) in cui la confusione mentale è spesso una tappa fra il
coma e il ritorno a uno stato di chiara coscienza.
Demenze
Il termine “demenza” indica il progressivo deterioramento delle

funzioni cognitive. La causa più frequente consiste in lesioni estese
della corteccia degli emisferi cerebrali, con prevalenza sulle regioni
aventi funzioni associative polimodali. Più raramente lesioni
sottocorticali, bilaterali ma anche di limitata estensione, sono
responsabili di una demenza, in quanto interferiscono con
l’attivazione ordinata e coerente della corteccia cerebrale. In e etti
in numerose malattie dementigene si trovano associate lesioni
corticali e sottocorticali.
Un conto è riconoscere una demenza, un altro è diagnosticare
la malattia responsabile della demenza. In molte di queste malattie
la diagnosi può e deve essere formulata prima che venga raggiunto
lo stadio di demenza, che rappresenta una manifestazione tardiva.
Semeiologia generale
Disturbo cognitivo lieve

Le demenze neurodegenerative sono precedute da una fase di
de cit cognitivo lieve.
Il disturbo cognitivo lieve (Mild Cognitive Impairment, MCI) è
de nito come la presenza di un de cit cognitivo oggettivo in
assenza di demenza propriamente detta e, in particolare, di
ripercussioni sulle attività della vita quotidiana. Il problema che
pone la constatazione di un de cit di questo tipo è capire se si
tratta di un disturbo cognitivo benigno legato all’età oppure di una
condizione di predemenza.
Il rischio di evoluzione verso la malattia di Alzheimer,
principale causa di demenza, è elevato se il disturbo cognitivo è
caratterizzato da un de cit mnesico ippocampale quale può essere
evidenziato in particolare con il test delle cinque parole di B.
Dubois (Tab. 19.1). Per contro, un disturbo cognitivo lieve con
manifestazioni di tipo disesecutivo (Cap. 6) induce a sospettare
una demenza frontotemporale all’esordio.
Tabella 19.1 Prova delle cinque parole di B. Dubois
1. “Legga ad alta voce questo elenco di parole e cerchi di memorizzarle perché gliele
richiederò subito: museo, limonata, cavalletta, colino, camion.”
2. Codi ca semantica: “Guardando la lista sa dirmi qual è il nome dell’utensile da

cucina, del mezzo di trasporto, della bevanda, dell’edi cio, dell’insetto?”
3. Controllo della registrazione tramite rievocazione libera immediata (RLI) e,

esclusivamente per le parole non ricordate, tramite rievocazione guidata
(rievocazione guidata immediata: RGI).
Punteggio rievocazione immediata: RLI + RGI: 0-5
4. Dopo un compito cognitivo intercorrente (span di cifre nell’ordine dato),

valutazione della memorizzazione tramite rievocazione di erita: libera (RDL) poi
guidata (RDG) secondo la stessa procedura.
Punteggio rievocazione di erita: RDL + RDG: 0-5
Il punteggio totale è di norma 10
Stato demenziale
Il riconoscimento della demenza è spesso tardivo, perché il
paziente ha una coscienza alquanto imperfetta dei disturbi
cognitivi e la capacità di tolleranza nei riguardi di questi
comportamenti anomali, sia da parte dell’ambiente familiare sia di
quello lavorativo, può essere sorprendente. Talora vi può essere un
evento accidentale rivelatore: fuga, comportamento inappropriato,
incapacità di adattarsi a un cambiamento come un trasloco,
un’ospedalizzazione, il decesso del coniuge.
La diagnosi di demenza comporta per de nizione il rilievo di
un de cit acquisito in domini cognitivi multipli, comprendenti la
memoria, e abbastanza grave da interferire nelle attività sociali o
lavorative (criteri del DSM-IV). La diagnosi di demenza si basa
sull’esame clinico con l’ausilio di test.
Valutazione clinica
La valutazione clinica deve precisare:
• le modi cazioni della personalità e del comportamento;

• l’orientamento nel tempo e nello spazio, la capacità di
orientarsi in luoghi familiari e non;
• la memoria, in quegli aspetti che possono compromettere le
attività quotidiane: di coltà a trovare un oggetto di uso
abituale, memorizzare la lista della spesa, ricordarsi di un
appuntamento, ricordare il contenuto di un libro letto di
recente o di una trasmissione televisiva. Occorre studiare la
capacità di rievocazione immediata (span mnesico) e di erita
di una serie di numeri, di parole o di gure, come ricordo
libero, con l’aiuto di suggerimenti o come riconoscimento.
Occorre anche valutare la memoria episodica, autobiogra ca
(ricordi circa la propria persona) e la memoria semantica
(conoscenze generali);
• i de cit del linguaggio, che possono manifestarsi con anomie,
parafasie, impossibilità di costruire una frase, de cit di
comprensione che compaiono facendo il riassunto di un testo o
nell’esecuzione di compiti complessi. La compromissione del
linguaggio scritto precede di solito quella del linguaggio
parlato;
• le funzioni di ragionamento mediante la risoluzione di
problemi semplici, distinguendo ciò che dipende da errori di
strategia rispetto agli errori di calcolo; la capacità di giudizio
mediante la critica di storie assurde;
• le capacità di astrazione, soprattutto sui test di similitudine,
l’interpretazione di proverbi;
• la presenza di disturbi prassici o gnosici.
MMSE (Mini-Mental State Examination)
È un test globale, comunemente utilizzato per rivelare un

deterioramento intellettivo (Tab. 19.2). Un punteggio <27/30 è
considerato anormale; un punteggio ≤23/30 è indicativo di
demenza. Questo test deve tuttavia essere interpretato in funzione
del livello di istruzione e nel contesto clinico nella misura in cui
esso può essere perturbato, in assenza di demenza, in un soggetto
con un de cit limitato a una funzione strumentale come un’afasia
o una sindrome amnesica. D’altra parte questo test è scarsamente
sensibile, soprattutto per quanto concerne la valutazione delle
funzioni esecutive frontali.
Tabella 19.2 Mini-Mental Test

Altre scale permettono la valutazione:
• delle attività della vita quotidiana, come le capacità di usare il

telefono, i mezzi di trasporto, gestire l’assunzione dei farmaci,
le nanze personali;
• del comportamento: autocontrollo, igiene personale e
abbigliamento, reazioni a ettive, empatia.
Il deterioramento elettivo di una funzione cognitiva deve essere
distinto dal deterioramento globale che de nisce la demenza.
Tuttavia numerose malattie evolvono secondariamente verso una
demenza dopo avere esordito con un disturbo cognitivo selettivo
predominante, che può essere di natura amnesica, afasica,
aprassica o agnosica o, ancora, con modi cazioni della personalità
o del comportamento in assenza di un deterioramento cognitivo
globale.
La depressione è la causa più frequente di errore. Lo stato
depressivo può causare un’inibizione dell’iniziativa e disturbi
dell’attenzione che danno l’apparenza di un deterioramento
intellettivo. La diagnosi di depressione si basa sull’anamnesi
personale e familiare del paziente, sulla presenza di insonnia e di
uttuazione dei sintomi che tendono ad attenuarsi nel corso della
giornata, e sul fatto che le risposte ai quesiti sono più spesso
ritardate ed esitanti piuttosto che errate.
La confusione mentale, studiata più avanti in questo capitolo,
deve essere distinta dalla demenza per la sua potenziale
reversibilità. L’importanza dei disturbi dell’attenzione e il loro
carattere uttuante sono elementi di erenziali importanti. D’altra
parte un deterioramento intellettivo è un fattore di rischio per la
comparsa di uno stato confusionale.
Demenze sintomatiche
La demenza è talvolta un fenomeno residuo che persiste come esito
di una patologia cerebrale acuta quale un trauma cranico grave,
un disturbo metabolico importante (anossia, ipoglicemia), una
grave meningoencefalite.
Nella maggior parte dei casi la demenza è il risultato di un
processo patologico evolutivo. Le demenze degenerative primarie
sono le più frequenti nei soggetti di oltre 60 anni. Tuttavia vanno
prese in considerazione molte altre cause, in particolare nei
soggetti più giovani.
L’età di esordio, l’anamnesi, gli antecedenti familiari e
personali, i dati dell’esame generale e di quello neurologico
possono orientare verso una causa di demenza. Va eseguito uno
screening di laboratorio comprendente il dosaggio di calcemia,
vitamina B12, folati e TSH. Alcuni esami, pur non e ettuati
sistematicamente, devono essere richiesti al minimo dubbio: EEG,
sierologia HIV, sierologia della si lide, indagini immunologiche,
esame del liquor con dosaggio della proteina 14.3.3.
La RMN ricopre un ruolo centrale per orientare la diagnosi
eziologica di una demenza. Permette di riconoscere le cause rare
come un processo espansivo o un idrocefalo. Anche la valutazione
della sostanza bianca è informativa. Nelle demenze degenerative
primarie il processo patologico interessa essenzialmente la
sostanza grigia, in particolare corticale: le lesioni della sostanza
bianca sono assenti o quanto meno modeste. Se la RMN mostra
lesioni importanti della sostanza bianca devono essere considerate
anche altre cause: leucoencefaliti, leucoencefalopatia su base
vascolare, leucodistro e.
Le cause di queste demenze sintomatiche sono generalmente
trattate in altri capitoli: tumori cerebrali, traumi cranici, malattie
in ammatorie, infettive e/o trasmissibili, malattie tossiche,
metaboliche o endocrine. In questo capitolo sono trattate soltanto
le demenze vascolari.
Demenze vascolari
Qualora nel determinismo della demenza intervengano in maniera
prevalente o esclusiva lesioni vascolari, si utilizza il termine
“demenza vascolare”. Tali lesioni sono di natura variabile.
Possono essere in causa alcuni infarti multipli. Oltre alla
molteplicità e all’estensione delle lesioni, va considerata
l’importanza strategica di alcune localizzazioni lesionali: giro
angolare, parte inferomediale del lobo temporale, del lobo
frontale, come pure lesioni sottocorticali che interrompono i
circuiti cognitivi cortico-sottocorticali (regione anteriore e/o
paramediana del talamo, nucleo caudato).
Le malattie delle piccole arterie cerebrali sono responsabili di
lesioni più o meno estese della sostanza bianca (leucoaraiosi),
spesso associate a infarti lacunari e microemorragie.
Manifestazioni neurologiche, soprattutto disturbi della marcia,
solitamente precedono la demenza, che è di tipo sottocorticale con
predominanza dei segni di interessamento frontale. Uno dei fattori
determinanti, spesso, è un’ipertensione arteriosa di vecchia data e
non controllata (encefalopatia arteriosclerotica di Binswanger). Altre
cause possibili sono le angioiti cerebrali, le angiopatie amiloidi
cerebrali, il CADASIL.
Nei soggetti anziani a etti da malattia di Alzheimer non è
inusuale che l’imaging cerebrale evidenzi lesioni di origine
vascolare (leucoaraiosi, lacune). Bisogna prestare particolare
attenzione a non attribuire a queste lesioni l’esclusiva
responsabilità del deterioramento. Esse peraltro possono dare il
loro contributo nello scompensare il declino cognitivo legato alle
alterazioni corticali di use di tipo Alzheimer.
Demenze degenerative primarie
Malattia di Alzheimer
La malattia di Alzheimer è la causa più frequente di demenza
(circa 60%); essa colpisce il 5% dei soggetti di età maggiore di
65 anni e il 20% dei soggetti di 80 anni di età. In ragione
dell’invecchiamento della popolazione questa malattia sarà dunque
sempre più frequente.
Neuropatologia
Le lesioni neuropatologiche della malattia di Alzheimer sono
presenti diversi anni prima dell’insorgenza dei disturbi cognitivi.
Queste lesioni associano perdita neuronale, placche amiloidi,
degenerazione neuro brillare e angiopatia amiloide.
Perdita neuronale
Essa insorge e si manifesta prevalentemente a livello
dell’ippocampo e dell’area entorinale; in seguito si estende
anche alla corteccia associativa parietotemporale. Esistono anche
lesioni sottocorticali che interessano soprattutto il nucleo basale di
Meynert. La perdita sinaptica è più rilevante rispetto alla perdita
neuronale e correla meglio con la demenza.
Placche amiloidi
La placca amiloide comprende un nucleo centrale di amiloide
circondato da prolungamenti neuronali in fase di degenerazione.
All’interno della placca si nota l’attivazione di fattori correlati
all’in ammazione. La sostanza amiloide è costituita
essenzialmente dall’accumulo di un peptide di 36-42 aminoacidi
(peptide β-amiloide o Aβ) che deriva da un precursore di maggiori
dimensioni (Amyloid Precursor Protein, APP), una proteina
transmembrana codi cata da un gene localizzato sul
cromosoma 21.
Il peptide β-amiloide deriva dal clivaggio dell’APP tramite
l’azione di una β-secretasi (BACE1), seguita da quella di una γ-
secretasi, che determinano la formazione di un complesso con la
presenilina 1. Uno squilibrio fra la produzione e l’eliminazione di
questo peptide β-amiloide ne provoca l’accumulo. I depositi di
amiloide contengono in particolare il peptide Aβ-42, che mostra
una spiccata tendenza all’aggregazione. Nell’ipotesi amiloide della
malattia di Alzheimer, la tossicità per i neuroni (e in particolare
per le sinapsi) non sarebbe determinata tanto dai depositi di
amiloide, quanto da alcuni oligomeri solubili.
Degenerazione neuro brillare (DNF)

La DNF è il risultato dell’accumulo, nel soma neuronale e nei
dendriti, di proteina tau sotto forma di ammassi brillari costituiti
da lamenti elicoidali appaiati. Questi lamenti contengono
un’isoforma anormalmente fosforilata della proteina tau, una
proteina di norma associata ai microtubuli. In funzione di queste
lesioni, la malattia di Alzheimer rientra nel gruppo delle taupatie.
Esiste una correlazione fra l’estensione della DNF e il
deterioramento cognitivo. Questa estensione progredisce dalla
corteccia entorinale verso l’ippocampo, l’amigdala, la neocorteccia
temporale e, successivamente, verso la corteccia associativa
parietale e frontale, risparmiando le aree primarie. La DNF può
essere osservata precocemente anche nei nuclei colinergici della
base che proiettano su queste regioni.
Angiopatia amiloide cerebrale

Questa angiopatia, legata a depositi di proteina β-amiloide nella
parete dei vasi della leptomeninge e della corteccia, si può
osservare nei soggetti anziani non dementi, ma è molto più
frequente nella malattia di Alzheimer.
Diagnosi
Allo stadio di de cit cognitivo lieve

Il rischio di insorgenza della malattia di Alzheimer in soggetti con
de cit cognitivo lieve di tipo amnesico è stato valutato all’8,3% su
base annua vs 1,7% nei soggetti normali. Un esame
neuropsicologico che mostri, ai test di rievocazione di erita,
l’assenza di un miglioramento della performance dopo avere
fornito suggerimenti (Tab. 19.1) e l’esistenza di numerose
intrusioni sono più a favore di una malattia di Alzheimer
all’esordio rispetto a un declino cognitivo correlato all’età. La
diagnostica per immagini (RMN) può essere suggestiva allorché
metta in evidenza un’atro a prevalentemente nella regione
ippocampale. Nei pazienti che mostrano un de cit cognitivo lieve,
inoltre, una riduzione della concentrazione nel liquor del peptide
Aβ1-42 e un aumento delle concentrazioni di proteina tau totale e
fosforilata (P-tau) indicano un rischio considerevole di sviluppare
la malattia di Alzheimer. La PET e ettuata utilizzando ligandi delle
brille amiloidi consente di individuare i pazienti con un rischio
elevato di insorgenza della malattia di Alzheimer.
La diagnosi a uno stadio molto precoce, addirittura preclinico,
rivelerà tutta la propria utilità quando saranno disponibili
trattamenti neuroprotettivi. Attualmente essa non rappresenta che
una condizione preliminare per l’inclusione dei pazienti in studi
clinici volti a testare l’e cacia di tali trattamenti neuroprotettivi.
Allo stadio di demenza

La diagnosi della malattia di Alzheimer accertata implica
l’associazione del disturbo mnesico con altre alterazioni cognitive.
Nella sfera del linguaggio il disturbo iniziale è abitualmente di tipo
anomico. L’esame neuropsicologico spesso permette di evidenziare
disturbi prassici, in particolare un’aprassia costruttiva, disturbi
gnosici che interessano in particolare lo spazio con di coltà di
orientamento, disturbi a carico del pensiero astratto.
Una presentazione rara della malattia di Alzheimer è quella di
un’atro a corticale posteriore dominata da disturbi visuospaziali che
comprendono elementi della sindrome di Balint (atassia ottica,
simultagnosia) o della sindrome di Gerstmann (acalculia, agra a,
agnosia digitale, confusione destra-sinistra). La malattia di
Alzheimer è la causa principale di questa sindrome, che può anche
derivare da una malattia da corpi di Lewy, da una degenerazione
corticobasale o da una malattia di Creutzfeldt-Jakob.
Un’altra presentazione rara della malattia di Alzheimer è
quella di un’afasia primaria progressiva di tipo logopenico (si veda
il paragrafo dedicato alla demenza frontotemporale).
Evoluzione
L’evoluzione della malattia di Alzheimer è lentamente progressiva.
Si osservano una riduzione delle attività quotidiane, la comparsa di
errori nel riconoscimento dei familiari e dei luoghi. La situazione
può essere complicata dalla comparsa di disturbi psichiatrici:
depressione, ideazione delirante, allucinazioni, alterazioni
comportamentali. Presto o tardi sopraggiunge la perdita
dell’autonomia, che spesso determina l’istituzionalizzazione.
Tardivamente si possono osservare crisi epilettiche o mioclonie. La
fase terminale dell’evoluzione corrisponde a uno stato di
allettamento permanente con perdita completa delle capacità di
comunicare.
Eziologia
Al di fuori delle forme familiari, che rappresentano solo una
minoranza dei casi (circa 5%), la causa della malattia di Alzheimer
è ignota.
L’allele E4 del gene dell’apolipoproteina E (ApoE4) costituisce
un fattore di rischio per l’insorgenza di una malattia di Alzheimer.
Questo gene si trova nella popolazione generale in tre forme
alleliche: E2, E3 (il più comune) ed E4. Nella popolazione colpita
dalla malattia di Alzheimer, l’allele E4 è sovrarappresentato,
l’allele E2 sottorappresentato. Tuttavia l’allele E4 è solo un fattore
di rischio: anche nei soggetti molto anziani non è
obbligatoriamente associato a una malattia di Alzheimer. L’ApoE4
sembra favorire l’aggregazione del peptide Aβ e la fosforilazione
della proteina tau. Sembra inoltre avere un’e cacia inferiore,
rispetto alle altre due isoforme, nel rinnovamento dei lipidi di
membrana. Inoltre alcune varianti del gene SORL1 che codi ca il
recettore della sortilina, coinvolte nella colocalizzazione del
peptide Aβ e delle secretasi β e γ, rappresenterebbero un fattore di
rischio per la malattia di Alzheimer.
Forme familiari
Hanno solitamente un esordio precoce, prima dei 60 anni. La

trasmissione è autosomica dominante. Tre di erenti geni possono
essere in causa. Una mutazione del gene che codi ca il precursore
della proteina β-amiloide (APP) sul cromosoma 21 è responsabile
solamente del 2-3% delle forme familiari di malattia di Alzheimer.
L’iperespressione di questo gene nella trisomia 21 rende conto
della presenza pressoché costante di lesioni di tipo Alzheimer in
questi soggetti a partire dai 35-40 anni di età. Un gene sul
cromosoma 14 (gene della presenilina 1, PS1), è coinvolto nel 70-
80% dei casi familiari e un gene sul cromosoma 1 (gene della
presenilina 2, PS2) è coinvolto in oltre il 20% dei casi. PS1 e PS2
sono legati all’attività catalitica della γ-secretasi; la loro mutazione
determina un eccesso di oligomeri Aβ con e etti tossici.
Trattamento
Alcuni farmaci inibitori della colinesterasi centrale (donepezil,
rivastigmina, galantamina) hanno una modesta e cacia sui
sintomi cognitivi e sui disturbi del comportamento. Lo stesso può
dirsi per la memantina, un antagonista dei recettori NMDA.
La correzione dei fattori di rischio vascolare è importante
nella misura in cui l’espressione della malattia di Alzheimer è
favorita da una patologia vascolare associata.
Di seguito sono elencate altre opzioni terapeutiche volte ad
arrestare la progressione delle lesioni:
• antin ammatori, in base al dato di una minore frequenza di

malattia di Alzheimer nei soggetti che sono stati sottoposti a
trattamenti con antin ammatori e della presenza all’interno
delle placche senili di elementi facenti parte della risposta
in ammatoria. Secondo alcuni studi, in e etti, l’impiego per
lunghi periodi di antin ammatori non steroidei potrebbe, al
contrario, favorire la formazione di placche e aumentare il
rischio di demenza;
• inibizione della γ-secretasi, un enzima di clivaggio dell’APP, che
comporta la formazione di peptide Aβ 1-42. Ciononostante,
studi clinici condotti utilizzando un inibitore della γ-secretasi
non hanno dimostrato alcun e etto bene co o hanno
addirittura accelerato il declino cognitivo. Ciò potrebbe essere
dovuto al fatto che la γ-secretasi, oltre a partecipare al
clivaggio dell’APP, interviene anche nella regolazione di altri
peptidi aventi un ruolo siologico importante. L’inibizione
della γ-secretasi potrebbe ridurre l’attivazione microgliale, la
cui funzione fagocitaria svolge un ruolo importante
nell’eliminazione dei peptidi β-amiloidogeni;
• inibizione della fosforilazione della proteina tau;
• immunizzazione passiva tramite anticorpi monoclonali diretti
contro la proteina β-amiloide.
In pratica la presa in carico di questi pazienti si basa

fondamentalmente su interventi di tipo medico-sociale, volti a
conservare le attività siche e intellettuali e a salvaguardare
l’inserimento nell’ambiente familiare e sociale.
Demenza da corpi di Lewy di usi
Questa patologia, insieme alla malattia di Parkinson, appartiene
al gruppo delle sinucleinopatie.
Questa varietà di demenza è de nita dalla presenza di corpi di
Lewy nel tronco encefalico, nei nuclei sottocorticali, nella corteccia
limbica e nella neocorteccia. Questi corpi di Lewy di usi sono
rinvenuti all’autopsia nel 15-20% delle demenze, isolati o in
associazione con le lesioni della malattia di Alzheimer, di cui in tal
caso realizzano la variante a corpi di Lewy.
Vi sono alcuni elementi che permettono di sospettare questa
diagnosi: un deterioramento cognitivo inizialmente di tipo
frontale, uttuazioni importanti dei disturbi cognitivi con episodi
confusionali, allucinazioni soprattutto visive, sintomi precoci di
tipo parkinsoniano, una grande sensibilità ai neurolettici, la
presentazione di cadute, di episodi sincopali, di disturbi transitori
della vigilanza.
Le relazioni con la malattia di Parkinson vanno considerate da
un punto di vista cronologico. La diagnosi di demenza da corpi di
Lewy è corretta se i disturbi cognitivi compaiono prima o
contemporaneamente a una sindrome parkinsoniana. La diagnosi
di demenza associata a una malattia di Parkinson riguarda quei
casi in cui la sindrome demenziale si presenta dopo diversi anni di
evoluzione della sindrome parkinsoniana.
Gli inibitori della colinesterasi sembrano essere abbastanza
e caci sui disturbi cognitivi e sulle allucinazioni visive. In caso di
sindrome parkinsoniana la sensibilità alla L-dopa è modesta.
Devono essere evitati i neurolettici classici e gli anticolinergici.
Degenerazioni frontotemporali
La predominanza frontotemporale delle lesioni in certi tipi di
demenza è nota da tempo. La malattia di Pick era stata descritta
sulla base di questa peculiare localizzazione delle lesioni.
Caratteristiche cliniche
Si possono distinguere tre presentazioni cliniche: la demenza
frontotemporale e le afasie primarie progressive, delle quali esiste
una forma uente e una forma non uente.
Demenza frontotemporale (variante comportamentale)

Le alterazioni del comportamento, che turbano la vita sociale e
familiare, sono in primo piano. Il quadro può essere dominato da
apatia, indi erenza a ettiva, riduzione del linguaggio o, al
contrario, disinibizione e aggressività. Si possono osservare inoltre
disturbi ossessivo-compulsivi o comportamenti stereotipati. Il
punteggio del MMSE negli stadi iniziali è solo lievemente ridotto.
Circa la memoria, la rievocazione immediata è soddisfacente, la
rievocazione libera di erita è alterata, ma la performance è assai
migliorata dal suggerimento e mediante riconoscimento. La
sindrome frontale disesecutiva è evidenziabile con la batteria
rapida di e cienza frontale che esplora le similitudini, la
rievocazione lessicale, le sequenze motorie, le consegne
con ittuali, il test “go – no go”, il comportamento di prensione,
imitazione e utilizzo.
Afasie primarie progressive

Le afasie di questo tipo appartengono al quadro delle atro e
corticali focali progressive, che si caratterizzano per l’alterazione
progressiva di una funzione cognitiva senza che sia presente
demenza per almeno due anni. Ne esistono tre varietà:
• la varietà non uente/agrammatica è caratterizzata da un

disturbo che interessa prevalentemente l’espressione; la
comprensione è invece relativamente conservata. Ha una
presentazione simile a quella dell’afasia di Broca. L’atro a è
predominante sulla regione frontoinsulare sinistra;
• la varietà uente (demenza semantica) è caratterizzata da un
de cit progressivo della denominazione, orale o scritta, quale
che sia la modalità di presentazione degli elementi. Si associa
un disturbo della comprensione del signi cato degli elementi,
che riguarda non solo le parole ma anche gli oggetti: questa
alterazione della memoria semantica contrasta con la
conservazione della memoria episodica. Il linguaggio,
scarsamente informativo, mantiene la uenza e la correttezza
fonologica e sintattica. La soluzione di problemi non verbali e
le capacità percettive e visuospaziali sono conservate. Questa
sindrome corrisponde a un’atro a temporale, soprattutto a
carico del polo e della regione inferolaterale del lobo
temporale e prevalente a carico dell’emisfero sinistro;
• la varietà logopenica è caratterizzata dalla di coltà nel reperire
le parole nell’eloquio spontaneo e nella denominazione, così
come da un de cit nella ripetizione di frasi. L’emissione della
parola è lenta, senza di coltà di articolazione o
agrammatismi, ma con errori fonologici. L’atro a è
predominante sul lato sinistro, nella regione perisilviana
posteriore o parietale.
L’evoluzione di queste afasie progressive va in genere verso

una demenza frontotemporale al termine di un decorso medio di 7-
8 anni. Le lesioni neurodegenerative possono essere quelle di una
degenerazione del lobo frontotemporale o della malattia di
Alzheimer.
La degenerazione del lobo frontotemporale (FrontoTemporal
Lobar Degeneration, FTLD) può associarsi a lesioni del motoneurone
centrale e/o periferico. I criteri diagnostici di una sclerosi laterale
amiotro ca sono presenti nel 15% dei casi di degenerazione
frontotemporale; un ulteriore 30% dei casi presenta segni meno
marcati di compromissione del motoneurone. È possibile la
presenza anche di disturbi motori, legati all’interessamento dei
nuclei della base, che possono prendere la forma di una sindrome
parkinsoniana o una distonia.
Caratteristiche istologiche
Oltre alla perdita neuronale, le tecniche immunoistochimiche
rivelano nella maggior parte dei casi la presenza di inclusioni
proteiche. Le forme tau-positive (FTLD-tau) rappresentano il 40%
delle FTLD ed esiste una certa sovrapposizione con altre taupatie:
paralisi sopranucleare progressiva, degenerazione corticobasale o
malattia di Alzheimer.
Molto spesso le inclusioni sono tau-negative/ubiquitina-positive
(FTLD-U, 60% dei casi). Nell’80-90% di questi casi, si osserva la
presenza di una proteina ubiquitinata principale, la proteina TDP-
43 (TAR DNA-binding Protein 43) all’interno delle inclusioni
citoplasmatiche (FTLD-TDP). Nel 10% delle FTLD-U, le inclusioni
contengono la proteina FUS (FUsed in Sarcoma). Le FTLD-FUS sono
caratterizzate da esordio precoce (in media 41 anni), gravi disturbi
del comportamento in assenza di disturbi del linguaggio, disturbi
motori e atro a del nucleo caudato. Le proteine TDP-43 e FUS
sono implicate nel metabolismo del DNA e dell’RNA.
Genetica
Nel 25-40% dei casi di FTLD si riscontra un’anamnesi familiare.
Ove sia possibile de nire con precisione la trasmissione, questa è
autosomica dominante.
In queste forme familiari sono state identi cate mutazioni a
carico di diversi geni: il 10% delle forme familiari è correlato a una
mutazione del gene della proteina tau localizzato sul
cromosoma 17. La proteina tau è un marker delle forme legate a
una mutazione di questo gene. Tuttavia, alcune demenze
frontotemporali familiari con parkinsonismo, legate al
cromosoma 17, non sono dovute a mutazioni del gene tau, bensì a
mutazioni del gene che codi ca per la progranulina. In questi casi,
le inclusioni citoplasmatiche non contengono progranulina ma
sono ubiquitina- e TDP-43-positive.
Una forma legata al cromosoma 9, dovuta a mutazioni che
interessano il gene VCP (Valosin-Containing Protein), è particolare a
causa dell’associazione di demenza, miosite a corpi inclusi e
malattia di Paget. In questi casi, le inclusioni citoplasmatiche sono
TDP-43-positive.
Una mutazione del gene che codi ca per la proteina TDP-43 è
stata riscontrata solo in una famiglia di FTLD associate a SLA.
Nessuna delle forme familiari di FTLD è legata a una mutazione
del gene della proteina FUS, tuttavia tale mutazione è stata
riscontrata in alcuni casi sporadici.
Altre demenze degenerative

Spesso, nel corso di malattie neurodegenerative dominate da
alterazioni motorie si possono constatare disturbi cognitivi. In queste
patologie, analizzate insieme a quelle dei nuclei della base
(Cap. 13), questi disturbi cognitivi sono talvolta precoci.
Tra i soggetti anziani, il rischio di sviluppare una demenza è più
elevato nei parkinsoniani rispetto alla popolazione generale.
Per interpretare questo dato è necessario considerare, da una
parte, la probabilità che esista un continuum tra malattia di
Parkinson e demenza da corpi di Lewy, che sono sinucleinopatie,
e, dall’altra, l’esistenza di interazioni fra α-sinucleina (marker dei
corpi di Lewy) e proteina tau (marker della degenerazione
neuro brillare).
Paralisi sopranucleare progressiva e degenerazione
corticobasale
Queste due patologie, insieme alla malattia di Alzheimer e alla
FTDP-tau, appartengono al gruppo delle taupatie.
Nella paralisi sopranucleare progressiva la localizzazione
preferenzialmente sottocorticale delle lesioni spiega la
predominanza di disturbi motori. Tuttavia, è costante
l’associazione a un deterioramento cognitivo di tipo frontale.
Nella degenerazione corticobasale il deterioramento cognitivo
può essere inizialmente predominante e dare luogo a un quadro
clinico di demenza frontotemporale o di afasia progressiva non
uente.
Sclerosi laterale amiotro ca
Una demenza di tipo frontotemporale è osservata in circa il 15%
dei casi e può precedere o seguire la comparsa di segni della SLA.
Un deterioramento cognitivo di tipo frontale è costantemente
associato ai disturbi del movimento. Talvolta questa patologia è in
primo piano e contrasta con la discrezione dei movimenti anomali,
che vanno ricercati con grande attenzione.
Confusione mentale
La confusione mentale è uno stato di destrutturazione della

coscienza il cui grado è molto variabile e uttuante. L’importanza
dello stato confusionale è in relazione alla sua frequenza e alla
potenziale gravità: il 10% dei pazienti ricoverati in una divisione
di medicina interna presenta durante il ricovero uno stato
confusionale e questa percentuale può raggiungere il 30-60% nei
pazienti oltre i 70 anni di età.
L’esistenza di uno stato confusionale è un fattore di rischio
indipendente per la mortalità nei pazienti ospedalizzati. Un fatto
essenziale è che la confusione mentale è potenzialmente reversibile
a condizione che venga riconosciuta e trattata precocemente.
Quadro clinico
La presentazione e il comportamento di questi pazienti sono
variabili. Alcuni sono agitati, iperattivi e iperreattivi, reagendo in
modo indiscriminato a qualsiasi stimolo come se fossero in una
condizione di eccessivo allertamento. Queste forme si osservano
soprattutto negli stati confusionali scatenati da astinenza da
farmaci o altre sostanze. Più frequentemente i pazienti sono
ipoattivi, apatici e indi erenti agli stimoli esterni.
Il disturbo dell’attenzione è un elemento indispensabile per la
diagnosi di confusione mentale. Questo può essere evidente, ma
nelle forme lievi necessita di essere evidenziato mediante semplici
prove quali elencare all’inverso i giorni della settimana o i mesi,
contare all’indietro di 3 in 3.
I disturbi della memoria sono talora massivi, evidenti a carico
della memoria anterograda e retrograda, ma più spesso sono meno
appariscenti e devono essere ricercati mediante prove quali la
ripetizione immediata e di erita di tre parole. Sono frequenti
disturbi del linguaggio, che può essere frammentato, incoerente,
infarcito di parafasie. La parola può essere poco comprensibile a
causa di una voce ebile. Evidentemente non va confusa con uno
stato confusionale un’afasia uente che genera un linguaggio
gergale per il quale il paziente è anosognosico. Possono anche
esistere disturbi prassici che compaiono durante la manipolazione
di oggetti e soprattutto degli abiti, in forma di un’aprassia
dell’abbigliamento.
Il disorientamento spazio-temporale è frequente, ma di gravità
variabile. Nelle forme lievi il paziente può mantenere
l’orientamento per i luoghi e le persone, ma essere disorientato nel
tempo e soprattutto incapace di indicare in maniera approssimata
l’ora del giorno. I disturbi dell’attenzione e della memoria
contribuiscono al disorientamento, ma anche a dare alcune forme
massive di disturbi percettivo-gnosici. È soprattutto in queste forme
estreme, che si veri cano spesso in corso di astinenza o
disassuefazione, che è possibile osservare illusioni percettive,
allucinazioni sensoriali e falsi riconoscimenti.
Occorre distinguere dalla confusione mentale le sindromi amnesiche
pure di tipo korsakoviano, nelle quali il disturbo di memoria è isolato
e in particolare mancano i de cit attentivi. A questo proposito
l’amnesia globale dell’ictus amnesico non è uno stato confusionale.
Il principale problema di diagnosi di erenziale è tuttavia nei
confronti di una demenza. Classicamente la demenza si di erenzia
dalla confusione mentale per l’irreversibilità e la progressività dei
de cit. Tuttavia l’evoluzione di una demenza può essere costellata
di episodi confusionali, e l’età avanzata e l’esistenza di un
deterioramento intellettivo preesistente sono i principali fattori di
rischio per uno stato confusionale. Gli elementi che possono essere
considerati a favore della confusione mentale sono: l’importanza
dei disturbi attentivi; la uttuazione dei sintomi e in particolare la
loro variabilità circadiana; la disorganizzazione del ritmo sonno-
veglia; l’esordio acuto o rapidamente evolutivo dei sintomi;
l’evidenza di un fattore scatenante.
Diagnosi eziologica
La diagnosi eziologica si basa sui dati anamnestici, sull’esame
clinico e sulle indagini di laboratorio. L’EEG mostra un
rallentamento del tracciato, talvolta anomalie focali che possono
indirizzare verso una causa lesionale. Esso permette soprattutto di
diagnosticare le epilessie con manifestazioni confusionali (o vere e
proprie condizioni di stato di male epilettico non convulsivo;
N.d.C.). Sono spesso necessari un imaging cerebrale e un esame del
liquor.
Cause infettive
Una confusione mentale febbrile deve indirizzare in primo luogo
verso una meningite o una meningoencefalite batterica o virale.
Tuttavia qualsiasi malattia infettiva, come una polmonite o una
pielonefrite, può indurre uno stato confusionale, soprattutto nel
paziente anziano.
Cause vascolari
Le patologie vascolari responsabili sono quelle che provocano
so erenza cerebrale di usa (emorragia subaracnoidea) o multifocale
(angioiti cerebrali, embolie cerebrali multiple che complicano in
particolar modo un’endocardite batterica). Può trattarsi, inoltre, di
encefalopatia ipertensiva, di sindrome da vasocostrizione cerebrale
acuta reversibile o di sindrome encefalopatica posteriore acuta
reversibile (Cap. 8).
Anche una lesione focale, corticale o sottocorticale, in
particolare talamica, può essere responsabile. Nel caso di una
lesione corticale, questa interessa generalmente la corteccia
associativa polimodale prefrontale, parietale posteriore o
inferotemporale. Queste lesioni sono situate più frequentemente a
destra. Questo fatto si accorda con gli studi neuro-psicologici che
mostrano il ruolo predominante dell’emisfero destro nei
meccanismi dell’attenzione.
Cause tossiche e farmacologiche

L’intossicazione da ossido di carbonio, responsabile di un coma nelle
forme più severe, può manifestarsi anche sotto forma di uno stato
confusionale. La diagnosi, che sarebbe grave non riconoscere
adeguatamente, deve essere sospettata in base alle circostanze di
presentazione.
Spesso un fattore iatrogeno gioca un ruolo importante nella
comparsa di una confusione mentale. I farmaci chiamati più spesso
in causa, soprattutto nell’anziano, sono gli ipnotici e gli ansiolitici.
Per certi farmaci, come le benzodiazepine, la confusione talora è la
conseguenza di una singola assunzione, ma più frequentemente è
un e etto da astinenza.
I farmaci con attività anticolinergica come gli
antiparkinsoniani di sintesi e gli antidepressivi triciclici possono
anche indurre uno stato confusionale. Nel parkinsoniano i
dopaminoagonisti, ma anche la L-dopa, possono indurre stati
confusionali la cui comparsa comporta problemi di interferenza
con la condotta terapeutica. In caso di assunzione di farmaci che
aumentano la trasmissione serotoninergica, in particolare se
associati (inibitori della ricaptazione della serotonina,
antidepressivi triciclici, inibitori non selettivi delle
monoaminossidasi), è possibile osservare una sindrome
serotoninergica, che si manifesta con alterazione della coscienza,
rigidità muscolare, disturbi vegetativi accompagnati da ipertermia
e con mioclonie.
Alcol
L’alcol è una causa importante di confusione mentale, sia che si
tratti di una forma confusionale in corso di ebbrezza sia di un
fenomeno di astinenza. Tuttavia è importante non sottovalutare
un’intossicazione associata o una patologia concomitante.
Ubriachezza patologica
In alcuni pazienti l’ubriachezza tende ad assumere una forma
inusuale. Questi stati di ubriachezza patologica possono presentare
vari aspetti: forma confusionale, ma anche eccitomotoria dominata
da violenza e aggressività; forme allucinatorie o deliranti associate
spesso a tematiche di persecuzione o gelosia.
Delirium tremens
Il delirium tremens è una complicanza dell’alcolismo cronico;
consegue ad astinenza totale o relativa che può veri carsi in
occasione di vari avvenimenti intercorrenti. Il ruolo dell’astinenza,
importante nella genesi delle crisi epilettiche che colpiscono gli
alcolisti, spiega la frequenza con cui sono osservate crisi durante la
fase prodromica del delirium tremens.
Si tratta di uno stato confusionale-onirico che associa al
disorientamento spazio-temporale fenomeni di illusione e
allucinazione che provocano agitazione. Sono solitamente presenti
tremore, disartria, disturbi dell’equilibrio e della coordinazione
motoria. La sindrome sistemica (febbre, tachicardia, sudorazione
profusa, disidratazione) dà la misura della gravità dell’attacco.
Sono necessarie la reidratazione, la correzione dei disordini
elettrolitici, il trattamento di una patologia associata, in
particolare infettiva. Il diazepam è il farmaco più utilizzato per
trattare l’agitazione. La somministrazione di tiamina deve essere
e ettuata sistematicamente. L’attacco, che non viene ricordato dal
malato, dura in media dai 2 ai 3 giorni.
Anche altre manifestazioni sono dovute all’astinenza. Il delirio
alcolico subacuto è una forma attenuata di delirium. L’allucinosi
alcolica di Wernicke ha, per contro, una semeiologia particolare,
caratterizzata da allucinazioni uditive che colpiscono un soggetto
non confuso.
Di norma, si tratta di uno stato allucinatorio acuto, che si
risolve in qualche giorno anche se ne è stata descritta la
cronicizzazione.
Encefalopatia di Gayet-Wernicke
Dovuta a una carenza di tiamina è, il più delle volte, una
complicanza dell’alcolismo cronico. Questo meccanismo carenziale
spiega perché possa comparire anche, in assenza totale di
alcolismo, in soggetti che presentano gravi disturbi nutritivi,
provocati in particolare dagli episodi di vomito incoercibile della
gravidanza o dalla chirurgia bariatrica. Le lesioni sono visibili alla
RMN come iperintensità di segnale in T2. Interessano in maniera
simmetrica le regioni periventricolari del talamo e dell’ipotalamo
con un interessamento particolarmente marcato e costante dei
corpi mammillari, del pavimento del quarto ventricolo e della
regione periacqueduttale. Il quadro istopatologico associa
rarefazione e alterazioni neuronali, proliferazione gliale e
vascolare, talvolta con piccole emorragie.
Lo stadio di encefalopatia conclamata è proceduto da un
aggravamento dei disturbi nutritivi con dimagramento, riduzione
dell’attività e tendenza alla sonnolenza.
La decompensazione avviene spesso in maniera brusca. Sono
frequenti i disturbi della vigilanza, ma raramente si giunge al
coma. Esiste uno stato confusionale con disorientamento spazio-
temporale totale. La semeiologia neurologica è dominata dai
disturbi dell’equilibrio e della motilità oculare. I disturbi
oculomotori si limitano generalmente a un nistagmo orizzontale o
verticale e a una paresi bilaterale del VI. Oftalmoplegie maggiori
sono molto più rare. La sindrome neurologica può comportare
anche un’ipertonia di tipo opposizionista, grasping, segni
cerebellari.
L’encefalopatia di Gayet-Wernicke è spesso riconosciuta a uno
stadio troppo tardivo perché le lesioni siano completamente
reversibili con il trattamento. Una volta formulata la diagnosi è
necessario iniziare il trattamento a base di tiamina, che va
somministrata per via intramuscolare, a una posologia di 500 mg-1 g
per 24 ore. Le infusioni di soluzioni glucosate possono essere
nocive per i malati che non hanno ricevuto un trattamento
precedente a base di tiamina e possono provocare un
aggravamento drammatico. La somministrazione delle altre
vitamine del gruppo B è indicata nella misura in cui questi soggetti
sono spesso policarenziali. In un soggetto confuso, con alterazioni
del tono, la diagnosi di erenziale nei confronti di una
“pseudopellagra” alcolica può essere di cile quando mancano i
segni cutanei di questa patologia. Per questa ragione è necessario
associare in maniera sistematica la vitamina PP.
Un trattamento su cientemente precoce e intensivo permette
di osservare una guarigione completa. In caso contrario esiste il
rischio di sequele: sindrome cerebellare e soprattutto sindrome di
Korsako . Questa particolare varietà di amnesia (Cap. 6) si
manifesta solitamente come evoluzione di un’encefalopatia di
Gayet-Wernicke allorché lo stato confusionale iniziale si riduce
progressivamente. Talvolta, tuttavia, la sindrome di Korsako
compare di colpo. La prognosi della sindrome di Korsako è grave
se persiste a distanza dalla fase iniziale acuta di encefalopatia. Un
certo miglioramento è possibile, ma molto lento e incompleto.
Encefalopatia di Marchiafava-Bignami
Compare in gravi alcolisti e sembra essere dovuta a un’azione
tossica diretta dell’alcol. È caratterizzata da lesioni della regione
assiale dei corpi callosi a cui sono associate, in maniera variabile,
lesioni della sostanza bianca emisferica, della commessura bianca
anteriore, delle vie ottiche e dei peduncoli cerebellari medi. Le
lesioni possono essere, di per sé, essenzialmente demielinizzanti o
francamente necrotiche con distruzione degli assoni.
Il quadro clinico può essere uno stato di confusione e stupore,
mutismo acinetico o coma. Talvolta l’esordio è progressivo in
forma di stato demenziale. La semeiologia neurologica può
comportare crisi epilettiche, ipertonia, astasia-abasia, disartria. Se
l’evoluzione perdura oltre la fase acuta è possibile evidenziare una
semeiologia da disconnessione callosa. La RMN mostra lesioni del
corpo calloso associate o meno a una compromissione della
sostanza bianca emisferica. Essa ha permesso di individuare forme
reversibili.
Epilessia con stato confusionale

Alcuni elementi clinici possono orientare verso la diagnosi di stato
confusionale epilettico (o stato di male epilettico non convulsivo):
marcata uttuazione dello stato di coscienza, associazione ad
alcune clonie spesso localizzate o ad attività motorie stereotipate.
Antecedenti epilettici sono suggestivi per la diagnosi, ma uno stato
confusionale epilettico può insorgere de novo, talvolta in un
soggetto anziano: in questi casi i farmaci psicotropi hanno spesso
un ruolo scatenante. In de nitiva, è l’EEG che permette di
formulare la diagnosi mostrando scariche epilettiche generalizzate
o a focalità temporale o frontale. La somministrazione endovenosa
di diazepam o clonazepam ha spesso un e etto spettacolare su
queste confusioni epilettiche.
Encefalopatie metaboliche
Alcune di queste encefalopatie sono dovute a un’alterazione
biologica elementare, altre risultano da malattie che possono
causare disturbi biologici più o meno complessi.
Ipoglicemia
Il glucosio è il solo substrato metabolico capace di oltrepassare
rapidamente la barriera ematoencefalica per soddisfare il
fabbisogno energetico del cervello. Le scarse riserve cerebrali di
glucosio e l’importanza del consumo di glucosio da parte del
cervello spiegano la rapidità e la gravità delle ripercussioni
cerebrali dell’ipoglicemia. L’encefalopatia ipoglicemica può
presentarsi con diversi aspetti: oltre al coma ipoglicemico possono
essere osservate crisi epilettiche generalizzate o focali, segni
de citari focali, episodi confusionali con disturbi del
comportamento.
Disturbi dell’equilibrio idroelettrolitico
Iponatriemia
È all’origine di encefalopatie spesso convulsive. Le cause sono

diverse: perdite idrosaline (vomito) compensate da
somministrazione di sola acqua; terapia con diuretici.
La sindrome di Schwartz-Bartter è il risultato di una secrezione
inappropriata di ormone antidiuretico con clearance negativa
dell’acqua libera. La secrezione può essere ectopica da parte di
cellule tumorali (in particolare carcinoma bronchiale). Questa
sindrome, però, può essere osservata anche in una serie di
situazioni patologiche (traumi cranici, meningiti, encefaliti, ecc.)
che comportano una secrezione inappropriata dal sistema
sopraottico-postipo sario.
Ipernatriemia
Causa un’encefalopatia particolarmente severa nel lattante.

Nell’adulto la sua espressione clinica si limita di norma a
un’alterazione della coscienza.
Nel coma iperosmolare del diabetico l’aumento della pressione
osmotica del plasma è il risultato dell’ipernatriemia, ma
soprattutto dell’incremento considerevole della glicemia. Queste
encefalopatie iperglicemiche possono essere responsabili di crisi
motorie focali tipo epilessia parziale continua o di movimenti
involontari tipo emicorea-emiballismo.
L’ipernatriemia neurogena è una sindrome rara che risulta
dall’associazione di un’adipsia e di un disturbo della secrezione
dell’ormone antidiuretico in relazione a lesioni della regione
ipotalamica.
Mielinolisi centrale pontina
Inizialmente è stata osservata in alcolisti denutriti, tuttavia può

insorgere in tutta una serie di malattie che determinano uno stato
confusionale legato a disturbi metabolici di varia natura. Un
rapido aumento della pressione osmotica del plasma, in particolare
in caso di correzione di iponatriemia, favorisce l’insorgenza della
mielinolisi. Il processo patologico è caratterizzato dalla presenza
nella regione centrale del piede del ponte di un focolaio di
demielinizzazione simmetrico, senza segni in ammatori, che in
larga misura risparmia gli assoni. Nei casi tipici il quadro clinico
consiste in una tetraplegia con segni pseudobulbari. In alcune
forme gravi la lesione centrale del ponte può essere associata a
focolai di demielinizzazione simmetrici del tegmento pontino e
mesencefalico, del cervelletto, dei gangli della base, della sostanza
bianca emisferica e della corteccia.
Anomalie metaboliche ereditarie
Alcuni errori innati del metabolismo possono manifestarsi con
episodi encefalopatici recidivanti spesso scatenati da un’infezione
o un de cit nutrizionale. Questo, in particolare, è il caso delle
encefalopatie da iperammoniemia che caratterizzano l’evoluzione
delle alterazioni del ciclo dell’urea (Cap. 21).
Encefalopatia respiratoria
Lo scompenso di una broncopneumopatia cronica en sematosa ne
è la causa più frequente. Oltre agli e etti dell’ipossia bisogna
considerare quelli dell’ipercapnia, che determina una marcata
vasodilatazione cerebrale, capace di spiegare la frequente presenza
di ipertensione endocranica. In ne, la poliglobulia, che aumenta la
viscosità ematica, può contribuire ad aggravare la so erenza
cerebrale. Allo stato confusionale spesso si associano scosse
miocloniche o un apping tremor. Esistono forme pseudotumorali
che comportano cefalee, edema papillare, talvolta segni focali. Il
miglioramento della ventilazione alveolare è seguito da una
remissione dei disturbi della coscienza parallelamente all’aumento
del tasso di saturazione dell’emoglobina e alla diminuzione della
PaCO2.
Encefalopatia epatica
L’encefalopatia epatica insorge nel corso di un’epatite acuta (ittero
grave) ed è stata caratterizzata da evoluzione mortale prima del
trapianto di fegato.
Le encefalopatie che complicano l’evoluzione delle cirrosi sono
le uniche la cui diagnosi eziologica pone qualche di coltà, in
quanto le manifestazioni neurologiche sono talora quelle
prevalenti nel quadro clinico. La siopatologia dell’encefalopatia
epatica rimane comunque controversa. L’insu cienza
epatocellulare e soprattutto l’esistenza di shunt portocavali
sarebbero responsabili dell’accumulo in circolo di sostanze tossiche
di origine intestinale normalmente metabolizzate a livello epatico.
Il ruolo dell’ammoniaca è stato suggerito dato il frequente
incremento dell’ammoniemia.
L’alterazione della coscienza può assumere l’aspetto di uno
stato confusionale calmo o agitato. A un grado di maggiore
compromissione compaiono disturbi della vigilanza che, di norma,
rimangono di intensità moderata.
La semeiologia neurologica comprende spesso un apping
tremor. È possibile osservare anche una rigidità extrapiramidale e,
più raramente, segni piramidali talvolta asimmetrici che possono
erroneamente orientare verso una lesione cerebrale focale.
Le crisi epilettiche sono possibili, ma rare. L’EEG è
costantemente alterato e accanto ad anomalie lente aspeci che ne
presenta di più tipiche: ritmo delta monomorfo, angolato,
regolare, punte lente trifasiche. Si associa di solito, ma non in
modo costante, un aumento dell’ammoniemia. Nella maggior parte
dei casi è anche presente un’alcalosi respiratoria.
L’encefalopatia delle cirrosi dipende abbastanza spesso da un
fattore scatenante: emorragia nel tubo digerente, assunzione di
medicinali quali i barbiturici, la mor na, l’acetazolamide, il
diazepam. La creazione di un’anastomosi chirurgica porta-cava per
il trattamento di emorragie del tubo digerente è frequentemente
seguita da segni di encefalopatia.
Alcune encefalopatie epatiche a evoluzione cronica (quale la
degenerazione epatolenticolare acquisita) hanno una
predominante espressione neurologica con sintomatologia
cerebellare ed extrapiramidale (rigidità, movimenti coreoatetosici).
La RMN mostra generalmente un ipersegnale in T1 a livello dei
nuclei della base che può essere correlato ad accumulo di
manganese (Cap. 13). Le misure terapeutiche dirette a ridurre
l’assorbimento dei prodotti tossici di origine intestinale (regime
povero di proteine, antibiotici) hanno e cacia variabile.
Complicanze del trapianto di fegato
Nel 25% dei casi circa di trapianto di fegato sopraggiungono

complicanze che assumono, il più delle volte, l’aspetto di una
sindrome encefalopatica di usa e/o crisi epilettiche; tra i fattori
patogenetici vanno considerati disturbi metabolici complessi e la
tossicità degli immunosoppressori. È possibile rilevare alla RMN
una mielinolisi centrale pontina subclinica.
La sindrome dell’encefalopatia posteriore reversibile, che si
manifesta con cefalee, disturbi della vista, crisi e alterazione della
vigilanza, può essere osservata in relazione alla neurotossicità del
tacrolimus e della ciclosporina. Questa encefalopatia non è sempre
limitata alle strutture posteriori e alla sostanza bianca, ma può
interessare innanzitutto i lobi frontali e i nuclei lenticolari, in
particolare se il quadro clinico è dominato da mutismo.
L’encefalopatia, del resto, non sempre è reversibile (Cap. 15).
Insu cienza renale
L’insu cienza renale, nel corso della sua evoluzione,
frequentemente comporta segni di encefalopatia; i disturbi
dell’equilibrio idroelettrico giocano in ciò un ruolo importante.
La comparsa di segni di encefalopatia nel corso di una seduta
di dialisi può essere spiegata con una rapida correzione
dell’iperazotemia e la conseguente costituzione di un gradiente
osmotico tra i compartimenti intra- ed extracellulare e la comparsa
di un edema cerebrale. I malati trattati cronicamente con
emodialisi a volte sviluppano un quadro di encefalopatia che
evolve progressivamente. È stata incriminata come causa di questa
encefalopatia la tossicità dell’alluminio contenuto in alcuni farmaci
usati per controllare il tasso del fosforo sierico.
Malattie endocrine
Ipercalcemia (iperparatiroidismo)
Può presentarsi sotto forma di malattia psichiatrica con stato

depressivo e deterioramento intellettivo, oppure determinare una
sindrome da pseudotumor cerebri.
Ipocalcemia (ipoparatiroidismo)
Accanto a uno stato di ipereccitabilità neuromuscolare e crisi

tetaniche, l’ipocalcemia può provocare segni di so erenza
cerebrale con rallentamento intellettivo e spesso crisi convulsive.
Encefalopatia ipotiroidea
Non è che uno degli aspetti della ripercussione sul sistema nervoso
del de cit di ormoni tiroidei, che può anche manifestarsi con
sintomi di neuropatia periferica o con una sindrome cerebellare. Si
possono riscontrare tutti gli stati intermedi tra il rallentamento
psicomotorio, segno classico dell’ipotiroidismo, e il coma
mixedematoso.
Insu cienza surrenalica acuta
Comporta abitualmente segni di encefalopatia che può giungere

no al coma. L’iponatriemia, l’ipotensione arteriosa e l’ipoglicemia
costituiscono i principali eventi causali dell’encefalopatia. Il de cit
ormonale, particolarmente il de cit di glucocorticoidi, ha anch’esso
conseguenze dirette sul metabolismo cerebrale.
Diabete
Il diabete può essere responsabile di un’encefalopatia iperosmolare

o di un’encefalopatia legata a chetoacidosi. Il trattamento di questi
disturbi metabolici è qualche volta seguito, dopo una tempestiva
correzione delle alterazioni bioumorali, da un’evoluzione verso
l’aggravamento e la morte, con riscontro autoptico di un edema
cerebrale. Questa evoluzione risulterebbe da un gradiente osmolare
legato alla persistenza, dopo riduzione dell’iperglicemia, di
un’iperosmolarità intracellulare dipendente dall’accumulo di
polioli.
Malattie ematologiche
È possibile osservare una so erenza cerebrale di usa nel corso di
malattie ematologiche, in particolare la malattia di Waldenström,
a causa di un’iperviscosità sanguigna o di un’in ltrazione del
sistema nervoso centrale (sindrome di Bing Neel).
Encefalopatie autoimmuni
Diverse malattie di natura autoimmune possono essere all’origine
di encefalopatie che si manifestano con alterazioni uttuanti della
vigilanza, alterazioni cognitivo-comportamentali, crisi epilettiche,
talvolta de cit focali.
Encefalopatia del lupus eritematoso sistemico (LES)
Nel 10% dei casi di LES si riscontrano disturbi neurologici, talvolta

rivelatori. I disturbi psichici predominano per la loro frequenza.
Possono essere di tipo psicotico, ma l’aspetto più comune è quello
di una sindrome confusionale dominata da rallentamento
intellettivo, disturbi dell’attenzione, disorientamento e, talvolta,
agitazione e allucinazioni. Le crisi epilettiche seguono, per
frequenza, i disturbi psichici. Si tratta perlopiù di crisi convulsive
generalizzate, ma possono essere osservate tutte le varietà di crisi
focali.
Il quadro neurologico può comportare anche sintomi de citari
e lesioni dei nervi cranici. I movimenti anomali sono più evocatori:
tremore, movimenti atetosici o ballistici o, soprattutto, movimenti
coreici.
Sono frequenti anomalie nel liquor, anche se di solito
moderate, con una proteinorrachia compresa fra 0,50 e 1 g/L e
una pleiocitosi linfocitaria inferiore a 50 elementi/mm3.
Vi sono pareri non concordi circa il ruolo causale di una
vasculopatia dei piccoli vasi e di un’aggressione immunologica
diretta.
Encefalopatia di Hashimoto
Questa diagnosi deve essere ipotizzata in presenza di qualsiasi

encefalopatia di origine indeterminata. È più frequente nelle
donne e associa in maniera variabile disturbi confusionali,
manifestazioni di tipo psichiatrico, crisi epilettiche e mioclonie.
L’imaging cerebrale è molto spesso normale. Il tasso di anticorpi
anti-tireoperossidasi è elevato. L’importanza di riconoscere questa
encefalopatia è legata al fatto che essa è notevolmente sensibile ai
cortisonici.
Encefaliti limbiche autoimmuni
Sono caratterizzate da una lesione in ammatoria non infettiva
prevalente sulla parte interna dei lobi temporali, in particolare
sull’ippocampo. Solitamente si associano alla presenza di anticorpi
diretti contro antigeni intraneuronali o contro antigeni di
membrana super ciali.
Le encefaliti limbiche sono caratterizzate dalla comparsa, in
modalità subacuta, di una sindrome amnesica il cui esordio è
spesso preceduto da alterazioni dell’umore, del comportamento
oppure da disturbi confusionali.
Spesso la manifestazione di esordio è rappresentata da crisi
epilettiche, focali complesse oppure generalizzate, che talvolta
possono determinare uno stato di male. La RMN mostra in T2 un
ipersegnale uni- o bilaterale a livello dell’ippocampo. Il liquor è
in ammatorio.
Queste encefaliti limbiche hanno molto spesso il signi cato di
una sindrome paraneoplastica. Solitamente insorgono quando non è
stata ancora formulata diagnosi di neoplasia. Si tratta spesso di
tumori di piccole dimensioni la cui evidenziazione può necessitare
di una TAC total body e/o una tomogra a a emissione di positroni
con uorodeossiglucosio, con l’eventuale ripetizione di questi
esami.
La natura degli anticorpi può indirizzare la ricerca della
neoplasia in causa. Perlopiù si tratta di anticorpi diretti contro
antigeni intraneuronali:
• anti-Hu: microcitoma polmonare;

• anti-CV2: microcitoma polmonare, timoma;
• anti-am sina: microcitoma polmonare, carcinoma mammario;
• anti-Ma1 e anti-Ma2: carcinoma polmonare, neoplasia del
tratto gastrointestinale, carcinoma mammario; anti-Ma2:
tumore del testicolo;
• anti-Yo: carcinoma mammario, carcinoma ovarico;
• anti-Ri: microcitoma polmonare, carcinoma mammario.
Accanto a un’encefalite limbica, alcuni di questi anticorpi, in

particolare gli anti-Hu, possono essere responsabili di altre lesioni
paraneoplastiche del sistema nervoso centrale (romboencefalite,
degenerazione cerebellare paraneoplastica).
Le encefaliti limbiche associate ad anticorpi diretti contro
antigeni di membrana (recettori) sono spesso di tipo non
paraneoplastico. Questi anticorpi comprendono:
• gli anticorpi anti-recettore NMDA, evidenziati nelle encefaliti che

colpiscono in particolare le donne, che possono essere
indicativi di teratoma ovarico. Questa sindrome, tuttavia, può
essere presente nelle donne come negli uomini, a qualsiasi età
e spesso in assenza di un tumore. La diagnosi può essere
orientata da alcuni elementi clinici (disturbi psichiatrici,
fenomeni distonici, disturbi disautonomici, ipoventilazione
centrale);
• gli anticorpi anti-recettore AMPA, anti-GAD, anti-GABAB e anti-
canali del potassio voltaggio-dipendenti, presenti in alcuni casi di
encefalite limbica paraneoplastica o non paraneoplastica. Gli
anticorpi anti-canali del potassio possono legarsi a diversi
costituenti di tali canali, ad esempio Lgi1 (Leucine-rich Glioma
Inactivated-1) o Caspr2 (Contactin-Associated Protein 2).
La presenza di anticorpi anti-canali del potassio è stata

riscontrata anche nella malattia di Morvan (Cap. 2).
L’evoluzione delle encefaliti limbiche legate ad anticorpi di
membrana è spesso favorevole se viene istituito un trattamento di
immunoterapia associato al trattamento dell’eventuale neoplasia.
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Capitolo 20
Anomalie dello sviluppo del sistema nervoso
Le anomalie dello sviluppo possono essere diagnosticate in utero o

alla nascita (malformazioni congenite) oppure manifestarsi
successivamente, durante le diverse fasi di maturazione del sistema
nervoso, dando luogo a disturbi neurologici o dello sviluppo
cognitivo-comportamentale.
Malformazioni congenite
Alcune di queste malformazioni possono essere diagnosticate in

utero tramite ecogra a.
Chiusura incompleta del tubo neurale

La chiusura del tubo neurale avviene durante la quarta settimana
della vita fetale. La spina bi da e le malformazioni associate del
midollo e delle meningi che vi possono essere associate si
producono in questo periodo.
La spina bi da, assenza dell’arco posteriore di una o più
vertebre, interessa nella grande maggioranza dei casi la regione
lombosacrale.
Spina bi da occulta
La spina bi da occulta, varietà più frequente, è di regola
rappresentata da un’anomalia ossea isolata, asintomatica; talvolta,
tuttavia, si accompagna, in modo precoce o tardivo, alla comparsa
di una sintomatologia midollare o radicolomidollare in rapporto
con una sottostante anomalia che interessa il midollo (midollo
doppio o diastematomielia) o il midollo e la cauda equina (lipoma
con posizione abnormemente bassa del midollo).
Spina bi da aperta o cistica

Comprende i meningoceli, costituiti dall’ernia di un sacco meningeo
pieno di liquor e, soprattutto, i mielomeningoceli, che contengono
elementi nervosi. Questi mielomeningoceli danno origine a
compromissioni funzionali più o meno gravi nel territorio della
parte bassa del midollo e della cauda equina. Occorre procedere
immediatamente alla chiusura della malformazione. In seguito,
spesso sono necessari interventi di correzione ortopedica e
urologica; inoltre, è necessario il trattamento dell’idrocefalo che è
frequentemente presente in associazione.
Nelle donne che hanno partorito un bambino con
mielomeningocele il rischio di avere un altro bambino a etto è
considerevolmente aumentato. Il rischio è aumentato anche da
alcuni farmaci antiepilettici, in particolare il valproato di sodio. La
supplementazione di folato sembra ridurre il rischio di queste
malformazioni. Lo screening prenatale, che consente l’interruzione
della gravidanza, è possibile mediante il dosaggio dell’α-
fetoproteina e l’ecogra a fetale.
Schizencefalia
È rappresentata da una fessura congenita delimitata da sostanza
grigia, che si estende dalla corteccia alla parete ventricolare,
spesso con polimicrogiria associata. Può manifestarsi con un
ritardo psicomotorio e/o crisi epilettiche.
Idrocefali congeniti
L’idrocefalo congenito, che ha per conseguenza l’aumento
progressivo del volume del cranio, può cominciare a formarsi prima
della nascita, con conseguenti di coltà nel passaggio della testa
attraverso il canale del parto. Più frequentemente l’aumento
progressivo si evidenzia durante le prime settimane di vita,
accompagnandosi a diastasi delle suture, sporgenza delle
fontanelle e dilatazione delle vene epicraniche. L’imaging
cerebrale permette di confermare la diagnosi di idrocefalo, di
precisarne il carattere comunicante o non comunicante (stenosi
dell’acquedotto, mancata perforazione dei forami di Magendie e
Luschka) e di valutare le lesioni associate. In alcune stenosi
dell’acquedotto, che si osservano nel maschio, è in causa un fattore
genetico legato al cromosoma X.
Il trattamento si basa su una derivazione ventricoloatriale o
ventricoloperitoneale nel caso di un idrocefalo non comunicante; si
può optare per una ventricolocisternostomia.
Agenesie del cervelletto

La sindrome di Dandy-Walker associa una dilatazione cistica del
quarto ventricolo con ingrandimento della fossa posteriore e
sopraelevazione del tentorio del cervelletto, aplasia o ipoplasia del
verme e idrocefalo, frequente ma incostante.
In un certo numero di sindromi ereditarie, come la sindrome di
Joubert (autosomica recessiva), può essere osservata un’aplasia del
verme.
Possono essere osservati anche altri aspetti: ipoplasia globale
del cervelletto, talvolta associata a ipoplasia del ponte. Alcune
ipoplasie pontocerebellari sono legate a un’anomalia autosomica
recessiva della glicosilazione.
Malformazione di Chiari
Questa malformazione è caratterizzata dalla protrusione della
parte inferiore del cervelletto e del tronco encefalico nel canale
cervicale. La malformazione di Chiari di tipo 1 (Chiari-1), in cui la
protrusione è limitata alle tonsille cerebellari e alla parte inferiore
del bulbo, si presenta perlopiù in forma isolata. Talvolta è
associata a un idrocefalo o ad anomalie dell’articolazione atlo-
occipitale. La causa sembra essere un insu ciente sviluppo della
fossa posteriore.
La malformazione di Chiari-1 può rimanere a lungo latente ed
essere riconosciuta solo nell’adulto. Tuttavia, da quando è
disponibile la RMN, è frequente la sua individuazione durante
l’infanzia.
Alcune complicanze sono il risultato diretto
dell’interessamento da parte della malformazione del bulbo, della
parte inferiore del cervelletto e/o del tratto superiore del midollo.
È così possibile osservare disfonia, disfagia e disturbi oculomotori
di cui il più signi cativo è la sindrome “oscillopsia-nistagmo
verticale verso il basso”. Studi recenti hanno sottolineato la
frequenza e la gravità potenziale dei disturbi disautonomici: apnee
notturne, arresto respiratorio, sincope, morte improvvisa. Un’altra
minaccia che pesa su questi pazienti è lo sviluppo di una
siringomielia risultante da anomalie della circolazione liquorale a
livello della cisterna magna. Una siringomielia è riscontrata nel
32-74% dei casi di malformazione di Chiari-1.
Il trattamento è chirurgico e consiste in una craniotomia
suboccipitale associata a laminectomia delle prime vertebre
cervicali. L’intervento è indicato se la malformazione è
sintomatica, a condizione che le manifestazioni presenti siano
indiscutibilmente in relazione con la malformazione. Le
malformazioni scoperte casualmente mediante una RMN eseguita
per altre ragioni possono divenire sintomatiche in un secondo
momento; devono perciò essere monitorate ed è opportuno evitare
alcune attività sportive.
Malformazioni della cerniera atlo-occipitale

L’impressione basilare è caratterizzata dall’invaginazione all’interno
del cranio del contorno del forame occipitale. All’impressione
basilare si possono associare altre malformazioni della regione
della cerniera, le quali possono esistere anche in forma isolata:
occipitalizzazione dell’atlante, malformazione dell’epistrofeo,
dislocazione atlanto-assiale, fusione di due o più vertebre cervicali
(sindrome di Klippel-Feil).
L’espressione neurologica dell’impressione basilare, e più in
generale delle malformazioni della cerniera, è molto variabile.
L’insorgenza di segni neurologici riguarda solo una minoranza dei
casi e avviene tardivamente in età adulta. La sintomatologia può
essere quella di una so erenza bulbare o di un interessamento del
midollo cervicale alto.
La diagnosi è radiologica e si basa sull’evidenza di una risalita
verso l’interno del cranio della regione del forame occipitale. La
linea di Chamberlain, che congiunge il bordo posteriore del palato
osseo al bordo posteriore del forame occipitale, passa
normalmente al di sopra dell’apice del dente dell’epistrofeo.
Angiomatosi encefalotrigeminale (malattia di Sturge-

Weber)
La malattia di Sturge-Weber è un’a ezione sporadica caratterizzata
dall’associazione di un angioma della faccia, un angioma
meningeo omolaterale e anomalie potenzialmente epilettogene
della corteccia cerebrale.
Le lesioni intracraniche consistono in un angioma
leptomeningeo più o meno esteso che riveste la parte posteriore di
un emisfero cerebrale. In corrispondenza di questo angioma la
corteccia cerebrale è atro ca, con rarefazione neuronale e gliosi,
ed è la sede di ni calci cazioni pericapillari che assumono in certi
punti un aspetto con uente.
L’angioma della faccia è un angioma piano di un colore rosso
simile a quello del vino di Porto; occupa totalmente o in parte il
territorio trigeminale di cui può largamente oltrepassare i con ni.
È presente n dalla nascita.
La compromissione del sistema nervoso centrale si manifesta
sin dai primi mesi o nei primi anni di vita con crisi focali o
generalizzate. In un terzo dei casi esistono de cit neurologici
permanenti come emiparesi ed emianopsia. Un de cit intellettivo
marcato si riscontra nella metà dei casi.
La compromissione oculare, presente in un quarto dei casi, si
manifesta con un glaucoma o un idroftalmo che sarebbero sempre
la conseguenza di un angioma della coroide.
Calci cazioni cerebrali, di aspetto sinuoso, a rete, a
localizzazione occipitale, sono visibili nei due terzi dei casi dopo
l’età di 5 anni. L’angioma meningeo, invece, non è opacizzato
dall’arteriogra a, che mostra talora un drenaggio venoso anomalo.
Come per altre sindromi neurocutanee congenite, l’ipotesi
patogenetica proposta è quella di una mutazione somatica di una
linea di cellule progenitrici dei tessuti neurocutanei e oculari che
compare nel primo trimestre dello sviluppo.
La sindrome di Parry-Romberg è una sindrome neurocutanea
che, nonostante un esordio ritardato, può essere assimilata alla
sindrome di Sturge-Weber.
Questa sindrome è caratterizzata da una emiatro a facciale
progressiva che insorge di solito prima dei 20 anni e interessa la
pelle e il tessuto sottocutaneo. A livello frontale la demarcazione
con la parte indenne conferisce un aspetto “a colpo di sciabola”. È
stata descritta l’associazione a cefalee emicraniche, crisi focali,
nevralgia del trigemino. Possono essere presenti anomalie nelle
regioni emisferiche sottostanti: emiatro a cerebrale, dilatazione
ventricolare, calci cazioni corticali.
Anche se questa sindrome non è evidente alla nascita potrebbe
trattarsi, così come nella sindrome di Sturge-Weber, di una
mutazione somatica che interessa una popolazione circoscritta di
cellule progenitrici neuroectodermiche la cui conseguenza è un
de cit di fattori di accrescimento che provoca a sua volta fenomeni
locali di apoptosi.
Sindrome emiatro a-emiparkinson

La sindrome è caratterizzata dall’associazione di un’emiatro a, che
compare precocemente nell’infanzia, e di un emiparkinson
scarsamente evolutivo, che si manifesta successivamente nella vita
adulta, spesso preceduto da distonia focale. Gli esami di imaging
possono evidenziare una emiatro a cerebrale.
Encefalopatie pre-, peri- e postnatali
Eziologia
Le cause di queste encefaliti sono molto diverse. Tra le infezioni
prenatali, la rosolia merita particolare attenzione. Per una donna
che abbia contratto la malattia durante le prime 12 settimane
gestazionali, il rischio relativo di generare un glio a etto da
microcefalia, grave ritardo mentale, cataratta, sordità o anomalie
cardiache è stimato essere dal 5 al 30%. La prevenzione è attuata
tramite la vaccinazione delle giovani donne non immunizzate.
Altre infezioni materne determinano una malattia che,
contratta in utero, può proseguire il suo decorso dopo la nascita:
toxoplasmosi (idrocefalo, corioretinite, microftalmia, presenza di
calci cazioni intracraniche); citomegalovirus; si lide congenita,
infezione da HIV.
Durante il periodo perinatale possono veri carsi delle lesioni
cerebrali, con un rischio particolarmente elevato nel nato
pretermine. Queste lesioni possono essere di natura traumatica,
ischemica o emorragica, ma la responsabilità maggiore spetta
all’anossia.
Nel periodo postnatale un danno cerebrale può essere la
conseguenza di malattie metaboliche postnatali, di kernittero o di
alcune malattie acquisite nel corso della prima infanzia: meningiti
purulente, trombosi venose, complicanze encefaliche di malattie
infettive, ecc.
Paralisi cerebrale infantile

Con questo termine si de niscono le conseguenze sulla motricità
delle lesioni che colpiscono il sistema nervoso nel pieno periodo
del suo sviluppo. Il danno motorio si presenta con aspetti clinici
assai variabili, che assumono il loro quadro de nitivo in ritardo, in
funzione delle tappe della maturazione psicomotoria.
Diplegia spastica o sindrome di Little
Si presenta soprattutto nei prematuri. Il ruolo dell’anossia sembra

essere predominante. Compare precocemente una paresi spastica,
con maggiore coinvolgimento degli arti inferiori. Questa ritarda
l’acquisizione del cammino, che viene a sua volta perturbato dalla
persistente iperestensione e adduzione degli arti inferiori. In casi
più eccezionali il quadro può essere quello di una tetraparesi
spastica cui si associa una sindrome pseudobulbare.
Emiplegia cerebrale infantile
Può essere la conseguenza di un trauma perinatale, ma in un

grande numero di casi fa seguito a una malattia acquisita durante
la prima infanzia. Nelle forme conclamate si caratterizza per la
presenza di ipertonia marcata e di sincinesie di imitazione
omolaterali, la frequente associazione di manifestazioni distoniche
e di epilessia; talvolta la crescita dei due emisomi è asimmetrica.
Atetosi doppia
Si caratterizza per la comparsa di movimenti anormali di tipo

coreoatetosico, spesso associati a ipertono. L’acquisizione della
motilità volontaria e lo sviluppo del linguaggio sono alterati.
Talvolta può essere dimostrato il ruolo causale di un ittero
nucleare (kernittero). In altri casi, la sindrome di doppia atetosi è
in relazione con lesioni prevalentemente a carico dello striato
(“stato marmorizzato”), le cui relazioni con un’anossia neonatale
sono oggetto di discussione.
La paralisi cerebrale nei suoi di erenti aspetti può essere del
tutto dissociata da qualsiasi compromissione delle funzioni
cognitive e può non accompagnarsi a un signi cativo de cit
intellettivo. Tuttavia questo non è sempre il caso: un buon numero
di pazienti con paralisi cerebrale infantile ha un quoziente
intellettivo inferiore alla norma. In ne, è frequente in questi
pazienti un’epilessia.
La presa in carico di questi bambini da parte di strutture
specializzate, in grado di gestire i diversi aspetti de citari (motori,
sensoriali, cognitivi), deve essere praticata il più precocemente
possibile.
Anomalie dello sviluppo psicomotorio e cognitivo-

comportamentale
Queste anomalie, dovute a cause molto diversi cate, acquisite o

genetiche, determinano un ritardo mentale. È possibile distinguere
ritardi mentali isolati, non sindromici, e ritardi mentali sindromici
associati ad anomalie dismor che, neurologiche o sistemiche. Nel
bambino molto piccolo, l’insorgenza di un’encefalopatia epilettica
può essere la manifestazione rivelatrice che indica la comparsa di
un ritardo mentale.
È possibile che ad attirare l’attenzione sia un ritardo dello
sviluppo psicomotorio, caratterizzato dalle seguenti fasi.
• Alla nascita l’alterazione del sistema nervoso si manifesta con

disturbi della vigilanza, della suzione, della deglutizione e
delle funzioni vegetative (termoregolazione, respirazione) e
con anomalie oculari. Normalmente gli arti sono in
semi essione quando il bambino è coricato sul dorso; se si
schiaccia bruscamente il materasso si produce un breve
movimento di estensione e abduzione dei quattro arti (segno
di Moro). Normalmente sono evocabili il ri esso di prensione
(grasping) e il ri esso di suzione. In ne il ri esso
cutaneoplantare è in estensione.
• Verso l’età di 2 mesi il bambino tiene eretto il capo, sorride,
emette qualche suono.
• Verso i 3 o 4 mesi, benché persista un ipotono di base, i
movimenti spontanei si arricchiscono così da poter riconoscere
un eventuale de cit motorio.
• A 5 o 6 mesi il bambino raggiunge un oggetto che sia alla sua
portata e lo a erra; contestualmente scompaiono il ri esso di
prensione e il segno di Moro. Il tono muscolare si consolida
parallelamente al raddrizzamento e all’acquisizione della
posizione seduta.
• A 9 mesi il bambino porta un biscotto alla bocca e fa degli
sforzi per raddrizzarsi.
• A 1 anno sta in piedi, mentre il ri esso cutaneoplantare diventa
in essione.
• A 15 mesi il bambino cammina da solo, reclama gli oggetti
designandoli, utilizza un gergo di qualche parola.
• A 18 mesi si precisa la dominanza manuale, il bambino
obbedisce agli ordini semplici e utilizza brevi frasi.
La disabilità può rivelarsi in modo tardivo in forma di disturbi

comportamentali e/o di un ritardo delle acquisizioni cognitive,
talvolta riconosciuto solo in età scolare.
Anomalie cromosomiche
La trisomia 21 (sindrome di Down), oltre alle anomalie
morfologiche che la caratterizzano, dà luogo a un’ipotonia
generalizzata e a un grave de cit dello sviluppo intellettivo. La sua
incidenza aumenta con l’età della madre. Un’ipoplasia del dente
dell’epistrofeo deve essere ricercata per prevenire una lussazione
atlantoassiale e una compressione midollare. È possibile osservare
ritardo mentale, anomalie morfologiche e, spesso, crisi epilettiche
in relazione a diverse anomalie (trisomie, monosomie, delezioni)
che interessano altri cromosomi.
Ritardi mentali legati al cromosoma X

La preponderanza maschile nella popolazione a etta da ritardi
mentali è stata a lungo studiata; sono stati individuati molti geni
legati a questo tipo di disturbo sul cromosoma X, per il quale il
maschio è emizigote.
Sindrome dell’X fragile

Dovuta a un’espansione di una tripletta CGG sul gene FRM1,
questa sindrome è la causa più frequente di ritardo mentale
ereditario. Nel bambino maschio, ha un’incidenza pari a 1/4.000
ed è abitualmente associata a un dismor smo facciale (viso
allungato, prognatismo, grandi orecchie con impianto basso) e a
macro-orchidismo. Nella bambina eterozigote può essere
responsabile di un ritardo mentale da leggero a moderato.
Il ritardo mentale corrisponde a una mutazione de nita
“completa” (più di 200 triplette CGG), che comporta una
diminuzione del tasso della proteina FMR1. Un’espansione
inferiore, tra 50 e 200, de nita “premutazione”, può essere
all’origine di una sindrome tremore-atassia (Cap. 14).
Sindrome di Rett
Questa sindrome è una malattia dominante legata al cromosoma
X, osservata essenzialmente nelle femmine con un’incidenza di
circa 1:15.000 nascite femminili. Dopo uno sviluppo inizialmente
normale compare, fra i 6 e i 18 mesi, un arresto del processo di
acquisizione e della crescita della circonferenza cranica, seguito da
fenomeni regressivi, in particolare con una perdita dell’uso delle
mani e la comparsa di stereotipie manuali. In seguito è possibile
osservare una stabilizzazione più o meno duratura con
l’acquisizione di una marcia normale e recupero del contatto visivo
(“sguardo penetrante”). La sindrome può comportare anche
episodi di apnea o iperventilazione, spasticità, distonia, fenomeni
parossistici di vario tipo e crisi epilettiche in circa il 50% dei casi.
L’EEG evidenzia anomalie, talora importanti. Solitamente è
riscontrata una mutazione sul gene MECP2. Nel maschio questa
mutazione è responsabile di encefalopatie più gravi che non
assomigliano alla sindrome di Rett.
Insu cienza di creatina legata all’X

È causata da mutazioni del gene che codi ca per il trasportatore
della creatina (Xp28). Il ritardo mentale si associa a un ritardo del
linguaggio. È frequente l’epilessia. La spettroscopia in RMN mostra
un de cit di fosfocreatina intracerebrale. La trasmissione della
sindrome da de cit di creatina può anche essere autosomica
recessiva nel caso in cui essa dipenda da un de cit di guanidina
acetato metiltransferasi o di glicina aminotransferasi.
Anomalie della migrazione neuronale
I disturbi della migrazione dei neuroni dalla zona germinale alla
corteccia sono responsabili di eterotopie della sostanza grigia che
possono avere sede subependimale o sottocorticale. Queste
anomalie di migrazione sono bene evidenziabili mediante RMN.
Anche in questo caso è importante il ruolo del cromosoma X, ma
esiste un’eterogeneità genetica.
Lissencefalie ed eterotopie a banda sottocorticale

Le lissencefalie comprendono le agirie e le pachigirie. Un disturbo
della migrazione neuronale di grado più lieve può sfociare in
un’eterotopia a banda sottocorticale. Le lissencefalie sono
caratterizzate da circonvoluzioni assenti o ampie e dalla presenza
di una corteccia spessa, disorganizzata, composta da quattro strati.
Provocano un’encefalopatia epilettica che determina un ritardo
mentale grave. Le eterotopie a banda sottocorticale comportano
anch’esse epilessia, spesso refrattaria, ma il ritardo mentale può
essere moderato.
Nella maggior parte dei casi, la lissencefalia è dovuta a
mutazioni del gene LIS1 (17 p13.3). Le mutazioni del gene
doublecortin (DCX, in Xq22.3) sono responsabili nella femmina
eterozigote di un’eterotopia a banda sottocorticale (doppia
corteccia). Nel maschio emizigote, il disturbo generalizzato della
migrazione determina lissencefalia.
Gli altri geni in causa possono essere: TUBA1A, che codi ca
per un’α-tubulina; ARX, responsabile di una lissencefalia associata
ad anomalie genitali e talvolta ad agenesia del corpo calloso, crisi
epilettiche e disturbi della termoregolazione (sindrome di Shapiro).
Mutazioni su questo gene possono anche dare luogo a diverse
varietà di ritardo mentale, a una sindrome di West o a un’epilessia
mioclonica.
Polimicrogirie
Le polimicrogirie sono caratterizzate da un numero eccessivo di
circonvoluzioni, piccole e separate da solchi poco profondi. Alla
RMN, può essere di cile distinguere queste malformazioni dalle
pachigirie. Sono frequentemente associate a epilessia e ritardo
mentale.
Le polimicrogirie bilaterali hanno spesso una predominanza
regionale, in particolare perisilviana, che dà luogo a una sindrome
pseudobulbare più o meno completa. Nelle forme bilaterali
frontoparietali possono essere osservati disturbi dei movimenti
oculari di inseguimento e atassia.
Le forme unilaterali focali rimandano a una causa acquisita, in
particolare vascolare. Le forme bilaterali evocano un disturbo della
migrazione neuronale di origine genetica; tuttavia la conoscenza
delle basi genetiche è lacunosa. Esistono forme familiari legate
all’X. Una trasmissione autosomica recessiva deve far sospettare
una mutazione del gene GPR56, che codi ca per un recettore
associato alla proteina G.
Eterotopie subependimali periventricolari

Sono le più frequenti. La modalità di presentazione abituale
consiste in un’epilessia generalizzata o focale, che compare più
spesso nella seconda decade di vita. Le eterotopie possono essere
mono- o bilaterali, focali o di use. Una forma bilaterale di usa,
legata a mutazioni del gene della lamina 1 (Xq28), che codi ca
per una proteina che si lega all’actina, è osservata nel sesso
femminile; nel maschio, in assenza di un allele normale, le
conseguenze sullo sviluppo del sistema nervoso sarebbero assai più
gravi, al punto da essere letali.
Altri ritardi mentali genetici

Sindrome di Angelman/Sindrome di Prader-Willi
La sindrome di Angelman è caratterizzata da un grave ritardo dello
sviluppo psicomotorio, assenza di espressione verbale,
microbrachicefalia, naso a punta, prognatismo, bocca larga e
sorridente, ipotonia assiale e spasticità degli arti prevalentemente
distale. Il comportamento è gioioso e socievole. L’EEG è di solito
anormale e sono frequenti le crisi epilettiche. La sindrome è
causata da anomalie che interessano il cromosoma 15 (15q11-13)
di origine materna.
Anomalie della stessa regione del cromosoma 15 ma di origine
paterna sono la causa della sindrome di Prader-Willi, che associa
ritardo mentale, ipotonia, obesità e ipogonadismo.
Sindrome di Williams
La sindrome di Williams, legata a una delezione in 7q11-23, è
caratterizzata prevalentemente da di coltà visuospaziali che
contrastano con buone competenze nell’ambito del linguaggio,
della musica (nonostante un’iperacusia con fonofobia) e un buon
grado di adattabilità sociale. Sono state osservate un’iperplasia
della circonvoluzione temporale superiore e una perdita
dell’asimmetria fra i plana temporali.
Autismo
L’autismo è una patologia dello sviluppo del sistema nervoso
frequente (1 bambino su 150), che colpisce molto più spesso i
maschi rispetto alle femmine. È caratterizzato da de cit nelle
interrelazioni sociali e nella comunicazione verbale e non verbale,
da una restrizione dei campi di interesse e da comportamenti
ripetitivi. Nel 70% dei casi si osserva un ritardo intellettivo mentre
nel 30% dei casi sono presenti crisi epilettiche. I reperti
microscopici e l’imaging funzionale suggeriscono anomalie della
connettività intracorticale. Un ruolo particolare è stato attribuito
alle disfunzioni del sistema dei neuroni specchio, implicati nella
comprensione delle intenzioni e delle emozioni altrui. La perdita
dell’empatia che ne deriva potrebbe svolgere una funzione centrale
nella genesi della sindrome. L’implicazione di una forma di
suscettibilità genetica è generalmente riconosciuta.
Sono presenti tratti autistici in diverse patologie associate all’X:
sindrome di Rett, sindrome dell’X fragile, sindrome di Turner (X0),
di Klinefelter (XXY), sindrome da insu cienza di creatina.
La sindrome di Asperger può essere assimilabile all’autismo di
alto livello senza de cit intellettivi. Osservata soprattutto nei
maschi, è contraddistinta dalla presenza di di coltà nelle
interazioni sociali, legate a un de cit della comprensione degli
aspetti emotivi della comunicazione.
Disturbi speci ci dell’acquisizione del linguaggio

I disturbi speci ci dell’acquisizione del linguaggio possono
insorgere in modo primario, in assenza di fattori eziologici quali
sordità, ritardo intellettivo globale, ambiente sociofamiliare
sfavorevole o autismo. Questi disturbi devono essere rilevati
precocemente e trattati da educatori specializzati. Possono
interessare l’espressione orale, nell’ambito della parola o del
linguaggio, così come il linguaggio scritto (dislessia, disortogra a).
Tali disturbi sono più frequenti nei maschi e spesso hanno un
carattere familiare; per questo motivo sono oggetto di intense
ricerche in ambito genetico. Gli studi di linkage hanno individuato
nove loci potenzialmente correlati alla suscettibilità alla dislessia
dello sviluppo. In uno speci co disturbo dell’espressione verbale
descritto con il nome di disprassia verbale sono state riscontrate
alcune mutazioni del gene FOXP2 (cromosoma 7q). Nei casi di
balbuzie persistente è stato evidenziato un legame con il
cromosoma 12q.
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Capitolo 21
Manifestazioni neurologiche delle anomalie
ereditarie del metabolismo Leucodistro e
Esistono svariate anomalie ereditarie del metabolismo, alcune delle

quali interessano prevalentemente il sistema nervoso e, in
particolare, il sistema nervoso centrale. Molte si manifestano
durante la prima infanzia; spetta quindi al neuropediatra e al
neurogenetista de nire le giuste strategie diagnostiche per
consentirne l’individuazione precoce e istituire misure terapeutiche
che permettano di controllarne l’evoluzione futura. Queste malattie
interessano anche il neurologo dell’adulto, poiché prima o poi sarà
chiamato a subentrare al pediatra; inoltre è possibile che le prime
manifestazioni di tali anomalie si presentino tardivamente. Alcuni
errori del metabolismo aventi espressione più speci camente
neurologica e insorgenza più tardiva, quali la malattia di Wilson e
le por rie, sono trattati in altri capitoli.
Anomalie del metabolismo degli aminoacidi
Nell’espressione clinica delle aminoacidopatie, le manifestazioni

neurologiche occupano un posto di primo piano.
Queste malattie, la cui trasmissione è di norma autosomica
recessiva, possono manifestarsi già nel periodo neonatale con
un’encefalopatia metabolica grave. La loro manifestazione può
anche avvenire più tardivamente ed essere segnalata dall’arresto o
dalla regressione dell’acquisizione delle normali tappe dello
sviluppo, da convulsioni che possono assumere l’aspetto di
un’encefalopatia epilettica, da de cit neurologici o sensoriali o,
talvolta, da anomalie morfologiche.
Fenilchetonuria
Dipende da un’alterazione della conversione della fenilalanina in
tirosina. Questa può conseguire a un de cit di fenilalanina
idrossilasi (forma classica) oppure anche di diidropteridina
reduttasi o di biopterina. La comparsa di acido fenilpiruvico
nell’urina può essere tardiva. Il test di screening consiste nella
messa in evidenza dell’iperfenilalaninemia attraverso il test di
Guthrie. Occorre istituire precocemente un regime dietetico privo
di fenilalanina.
Omocistinuria
L’omocistinuria nella sua forma classica è legata a un de cit
omozigote di cistationina β sintetasi che comporta un aumento dei
tassi plasmatici di omocisteina e metionina (Fig. 21.1). Il fenotipo
presenta somiglianze con la sindrome di Marfan (anomalie
scheletriche e sublussazione del cristallino). Possono essere
osservate varie manifestazioni neurologiche: ritardo mentale,
epilessia, distonia, disturbi psichiatrici. Un elevato tasso di
omocisteina favorisce il veri carsi di accidenti ischemici cerebrali
di origine arteriosa o venosa. In caso di infarto cerebrale in un
soggetto giovane, è necessario e ettuare un dosaggio plasmatico
dell’omocisteina. Lo scopo del trattamento è ridurre il tasso
plasmatico di omocisteina mediante la somministrazione di
vitamina B6, di folati e di vitamina B12.
Figura 21.1 Aumento dell’omocisteina. De cit (1): omocisteina elevata,
metioninemia normale. De cit (2): omocisteina elevata, metioninemia bassa.
Un incremento dei livelli di omocisteina in presenza di bassa

metioninemia può risultare da un de cit di 5-metiltetraidrofolato
reduttasi o da un disturbo del metabolismo della vitamina B12 (si
veda Fig. 21.1). Il de cit di metionina e di adenosilmetionina,
coinvolto nelle reazioni di transmetilazione, rende conto delle
lesioni demielinizzanti emisferiche e midollari.
Acidurie organiche
I blocchi del metabolismo degli aminoacidi rami cati (leucina,
isoleucina, valina) a valle della loro deaminazione sono
responsabili di acidurie organiche: acidemia isovalerica, acidemia
propionica, acidemia metilmalonica.
Queste patologie, di norma, si manifestano nel periodo
neonatale con una grave acidosi metabolica. Nel caso dell’acidemia
isovalerica, un odore corporeo simile a quello dei piedi sudati deve
destare attenzione. Coloro che sopravvivono possono presentare
un ritardo mentale più o meno grave ed episodi ricorrenti di
encefalopatia con disturbi della vigilanza. Possono essere
riscontrate lesioni dei nuclei della base.
L’acidemia glutarica di tipo 1, causata da un de cit dell’enzima
mitocondriale glutaril-CoA deidrogenasi, comporta un incremento
dell’eliminazione urinaria degli acidi glutarico e 3-idrossiglutarico.
Abitualmente si manifesta nel lattante con una sindrome
encefalopatica acuta seguita dalla comparsa di una sindrome
distonica. Si veri ca anche una macrocefalia progressiva. La RMN
evidenzia una necrosi striatale bilaterale. Sono state descritte
forme nell’adulto che si manifestano con una leucoencefalopatia.
Malattia di Hartnup
Deriva da un’alterazione del trasporto degli aminoacidi neutri, il
cui assorbimento intestinale è ridotto e l’eliminazione urinaria
aumentata. Le manifestazioni cutanee, che ricordano la pellagra,
sono spiegate da un difetto di sintesi della nicotinamide a partire
dal triptofano. L’evoluzione è caratterizzata da episodi
encefalopatici nei quali possono predominare disturbi psicotici o
neurologici (atassia, convulsioni, disturbo di coscienza).
De cit di semialdeide deidrogenasi

Il blocco della degradazione dell’acido γ-aminobutirrico provoca, a
monte, un accumulo di acido γ-idrossibutirrico responsabile di
ritardo mentale e crisi epilettiche.
Alterazioni del ciclo dell’urea
Il catabolismo proteico porta alla formazione di urea al termine di

un ciclo quasi esclusivamente epatico che prevede sei reazioni
enzimatiche che hanno luogo in sequenza nel mitocondrio e,
successivamente, nel citosol. L’alterazione biologica comune ai
diversi de cit enzimatici che interessano questa via di
detossi cazione è un’iperammoniemia. Nell’adulto, il de cit
riscontrato con maggiore frequenza è relativo all’ornitina
transcarbamilasi, un enzima mitocondriale il cui gene è localizzato
sul cromosoma X. La diagnosi viene formulata generalmente in
occasione di un episodio di encefalopatia acuta che manifesta lo
scompenso dell’alterazione metabolica che può far seguito a un
sovraccarico proteico, un episodio infettivo o l’assunzione di
valproato di sodio. La patologia si riscontra essenzialmente nei
ragazzi emizigoti, ma talvolta anche le donne eterozigoti,
portatrici, possono essere sintomatiche.
La terapia di mantenimento si basa su un regime alimentare
ipoproteico. Gli episodi encefalopatici possono richiedere un
trattamento di emodialisi.
Anomalie del metabolismo delle purine
La malattia di Lesch-Nyhan dipende da un difetto di ipoxantina-

guanina fosforibosiltransferasi. Trasmessa con modalità recessiva
legata all’X, colpisce solamente i maschi. L’anomalia biochimica
più evidente è l’iperuricemia. Il quadro neurologico caratteristico
associa un ritardo intellettivo, spasticità, movimenti coreoatetosici
e una tendenza compulsiva all’automutilazione (morsicatura delle
dita, delle labbra). L’iperuricemia è responsabile anche di
manifestazioni renali e articolari.
Anomalie del metabolismo dei glucidi
Glicogenosi
Nella degradazione del glicogeno intervengono numerosi enzimi e
il de cit di ognuno di essi può determinare una glicogenosi.
L’espressione neurologica delle glicogenosi può essere cerebrale, in
rapporto a un’ipoglicemia, o muscolare (Cap. 22).
De cit di piruvato deidrogenasi

La piruvato deidrogenasi (PDH) è un complesso enzimatico
mitocondriale che catalizza la decarbossilazione ossidativa del
glucosio. Il de cit di PDH deriva generalmente da un’anomalia che
interessa la subunità E1α codi cata nella regione Xp22.
Di solito determina un’encefalopatia precoce e grave. A questo
tipo di difetto enzimatico sono stati attribuiti fenomeni distonici o
discinetici come pure un quadro di eredoatassia spinocerebellare.
De cit del trasportatore di glucosio (GLUT1)

L’anomalia, la cui trasmissione è autosomica dominante,
determina un alterato trasporto di glucosio attraverso la barriera
ematoencefalica. Insorge abitualmente nell’infanzia e può
manifestarsi con crisi epilettiche, movimenti anomali e atassia. La
sintomatologia neurologica può essere variabile e aggravata dal
digiuno. La diagnosi, suggerita dalla presenza di ipoglicorrachia, è
confermata dall’analisi del gene che codi ca per GLUT1. La
terapia si basa su un regime alimentare chetogenico.
Anomalie del metabolismo dei lipidi
De cit ereditari di lipoproteine

Ne esistono due varietà principali, a trasmissione autosomica
recessiva.
• A-betalipoproteinemia (malattia di Bassen-Kornzweig): la sindrome

neurologica, simile a quella della malattia di Friedreich, è
associata a una retinite pigmentosa e a un aspetto anomalo
delle emazie (acantociti). Esiste un malassorbimento dei grassi
con assenza di lipoproteine a bassa densità (LDL) nel plasma.
Il malassorbimento vitaminico associato, in particolare quello
di vitamina E, potrebbe avere un ruolo nella genesi della
sindrome neurologica;
• A-alfalipoproteinemia (malattia di Tangier): esiste un’in ltrazione
viscerale, in particolare delle tonsille, da parte di esteri del
colesterolo. Sul piano neurologico si osserva una neuropatia
periferica progressiva o recidivante. L’anomalia biochimica è
caratterizzata da un basso tasso plasmatico di lipoproteine ad
alta densità (HDL) e di colesterolo.
Xantomatosi cerebrotendinea
È un’a ezione autosomica recessiva caratterizzata da
un’alterazione della degradazione del colesterolo con accumulo di
colestanolo. È dovuta a de cit di attività di un enzima
mitocondriale, la 27-sterol-idrossilasi, che risulta da diverse
mutazioni del suo gene situato sul braccio lungo del cromosoma 2.
La 27-sterol-idrossilasi è responsabile della conversione del
colesterolo in colina e acido chenodeossicolico, i quali esercitano di
norma un’inibizione a feedback sulla sintesi del colesterolo.
Il quadro clinico associa diarrea, xantomi tendinei, cataratta,
un deterioramento intellettivo, crisi epilettiche, un’atassia
cerebellare e una sindrome piramidale spastica. Le lesioni sono
prevalenti nella mielina del cervelletto e del tronco encefalico. La
RMN mostra un’iperintensità in T2 dei nuclei dentati del
cervelletto. La diagnosi, che è importante riconoscere per le
possibilità terapeutiche, si basa sull’evidenziazione di un elevato
tasso plasmatico di colestanolo. Il trattamento per via orale con
integratori di acido chenodeossicolico ha permesso di arrestare la
progressione della malattia e anche di osservare signi cativi
miglioramenti neurologici.
Malattie da sovraccarico lisosomiale
Queste a ezioni sono dovute a un de cit dell’attività degli enzimi

(idrolasi lisosomiali) che assicurano la degradazione di molecole
complesse. In linea generale, la gravità della compromissione
fenotipica dipende dall’attività enzimatica residua. In queste
malattie sono sperimentati diversi approcci terapeutici, in
particolare l’enzimoterapia sostitutiva, il trapianto di cellule
emopoietiche, l’inibizione della sintesi dei substrati.
S ngolipidosi
Le s ngolipidosi risultano dall’accumulo di lipidi complessi, aventi
in comune la presenza di s ngosina sotto forma di ceramide
(s ngosina + acido grasso a lunga catena) insieme a uno o più
derivati glucidici.
Generalmente la trasmissione è autosomica recessiva. In
funzione della localizzazione preferenziale dello s ngolipide
interessato dall’anomalia metabolica, le lesioni possono essere
prevalenti sulla mielina, dando luogo a una leucodistro a
(leucodistro a metacromatica, malattia di Krabbe), sui neuroni,
determinando una malattia a carattere degenerativo
(gangliosidosi), oppure possono avere carattere multisistemico
(malattia di Fabry, malattia di Gaucher, malattia di Niemann-
Pick).
Malattia di Krabbe
La malattia di Krabbe è dovuta a un de cit di galattocerebrosidasi
e dà luogo a una leucodistro a a cellule globoidi, associata a una
compromissione dei nervi periferici. Questa malattia esordisce di
solito nel primo anno di vita, associando disturbi del tono e della
motilità a mioclonie e a un’atro a ottica. L’esordio può essere più
tardivo, eccezionalmente persino nell’adulto, assumendo talora
l’aspetto di una paraparesi spastica isolata con evidenza alla RMN
di iperintensità di segnale lungo il decorso dei fasci piramidali che
si possono seguire dai centri semiovali no al mesencefalo.
Leucodistro a metacromatica
La leucodistro a metacromatica è dovuta al de cit di un enzima
lisosomiale, l’arisulfatasi A (ASA), avente come conseguenza
l’accumulo di solfatidi nel sistema nervoso e in diversi organi tra
cui il rene. L’espressione neurologica della malattia consegue a una
demielinizzazione progressiva del sistema nervoso centrale e
periferico. Le forme a esordio tardivo nell’adolescente e nell’adulto
sono in relazione alla presenza di un’attività residua dell’ASA. Esse
si manifestano con disturbi della marcia, spastica e/o cerebellare,
o con disturbi cognitivi e alterazioni della personalità di tipo
frontale. La RMN evidenzia una demielinizzazione periventricolare
simmetrica che rispetta le bre a “U”. La diagnosi è supportata da
un basso tasso dell’attività ASA nei leucociti, ma è opportuno
considerare la presenza di “pseudode cit” che giusti cano
l’opportunità di misurare l’escrezione urinaria di solfatidi. Le
mutazioni P426L e I179S sono quelle più frequentemente osservate
nelle forme a esordio tardivo.
Gangliosidosi GM1 e GM2

Le gangliosidosi GM1 e GM2 corrispondono all’accumulo di
monosialogangliosidi.
Gangliosidosi GM1
Derivano da un de cit di β-galattosidasi. Le forme infantili (tipo I)

e giovanili (tipo II) associano un ritardo mentale grave, crisi
epilettiche, atro a ottica responsabile di cecità, talvolta sordità e
anomalie morfologiche e scheletriche; il fatto che anche la β-
galattosidasi partecipi al metabolismo dei mucopolisaccaridi spiega
tali manifestazioni. Il tipo III ha esordio durante l’infanzia o
l’adolescenza e si presenta in forma di malattia neurologica
progressiva in cui prevalgono movimenti involontari di tipo
atetosico o distonico. Talvolta si associa una sindrome
parkinsoniana rigido-acinetica.
Gangliosidosi GM2
Possono essere dovute alla mutazione della catena α

dell’esosaminidasi A (eterodimero αβ), responsabile di un de cit
isolato di esosaminidasi A che caratterizza la malattia di Tay-Sachs,
oppure a una mutazione della catena β responsabile di un de cit
associato di esosaminidasi A ed esosaminidasi B (omodimero ββ)
che caratterizza la malattia di Sandho . Solo l’esosaminidasi A è in
grado di idrolizzare i gangliosidi GM2. Le gangliosidosi GM2
possono anche essere secondarie al de cit di una proteina
necessaria all’idrolisi delle GM2 da parte dell’esosaminidasi A
(GM2 activator protein).
Il fenotipo clinico delle gangliosidosi GM2 è molto variabile e
va dalle forme infantili a evoluzione rapida a forme che si
manifestano nell’età adulta. Il fenotipo clinico sembra
relativamente indipendente dall’anomalia determinante
l’alterazione del metabolismo dei gangliosidi GM2.
La forma infantile classica esordisce abitualmente prima dei 6
mesi di età e associa un ritardo intellettivo e motorio, crisi
epilettiche e cecità. L’in ltrazione delle cellule gangliari della
retina conferisce a questa un aspetto grigiastro, salvo che a livello
della macula, dando origine all’aspetto della macchia rosso ciliegia
maculare descritta nella malattia di Tay-Sachs, ma che si può
osservare anche in altre gangliosidosi. Il decesso si veri ca dopo 3-
5 anni dall’esordio della malattia.
È possibile l’esordio più tardivo, nell’adolescente o nel giovane
adulto. Il quadro clinico in tal caso può avere un’espressione
ingannevole, ricordando una SLA, un’amiotro a spinale, un’atassia
cerebellare, una demenza oppure una patologia psichiatrica.
Malattia di Fabry
La malattia di Fabry è una patologia legata al cromosoma X che
colpisce sostanzialmente i maschi emizigoti o eccezionalmente, e in
misura tardiva e minore, le femmine eterozigoti. È dovuta a
mutazioni del gene che codi ca per l’α-galattosidasi A, aventi
come conseguenza l’accumulo di glicos ngolipidi, essenzialmente
globotriaosilceramide. Questo accumulo ha luogo principalmente
nei lisosomi dell’endotelio vascolare.
Dolori spesso molto intensi delle estremità, correlati a una
neuropatia delle piccole bre, rappresentano abitualmente la
manifestazione di esordio. In seguito compaiono manifestazioni
cutanee (angiocheratomi) soprattutto sulla parte inferiore del
tronco e sulle cosce, nefropatia, cardiomiopatia e una
compromissione vascolare cerebrale prevalentemente a carico del
sistema vertebrobasilare. L’interessamento vascolare riguarda i
piccoli vasi, responsabili di attacchi ischemici transitori o
persistenti e di leucoencefalopatia. È possibile riscontrare altresì
una dilatazione delle grosse arterie, in particolare sotto forma di
dolicoectasia del tronco basilare. L’esame oftalmologico mostra
spesso depositi corneali “a raggio di ruota” (cornea verticillata). La
disponibilità di un trattamento con infusione di α-galattosidasi
ricombinante rinforza l’importanza di una diagnosi precoce.
Malattia di Niemann-Pick
La malattia di Niemann-Pick di tipo C è spesso dovuta al de cit di
una proteina NPC1 che si ritiene abbia un ruolo nel trasporto di
LDL. Si caratterizza per l’accumulo di colesterolo in numerosi
tessuti e di s ngolipidi nei lisosomi di alcuni tessuti. Accanto alla
forma infantile, che conduce rapidamente al decesso, esistono
forme giovanili che associano epatosplenomegalia e
manifestazioni neurologiche (oftalmoplegia sopranucleare, atassia,
distonia e demenza) e forme dell’età adulta che possono
presentarsi con un quadro psichiatrico.
Malattia di Gaucher
La malattia di Gaucher è provocata da un de cit di
glucocerebrosidasi, normalmente responsabile dell’idrolisi del
glucocerebroside in glucosio e ceramide. Da ciò deriva un accumulo
di glucocerebroside nei macrofagi, con successiva compromissione
multiorgano. La malattia ha un’espressione prevalentemente
neurologica nelle forme infantili, la cui evoluzione rapidamente
fatale è in rapporto alle gravi lesioni cerebrali. Le forme a esordio
tardivo, oltre all’espressione viscerale (epatosplenomegalia),
possono avere manifestazioni neurologiche, in particolare in forma
di una sindrome parkinsoniana.
Ceroidolipofuscinosi neuronali
Le ceroidolipofuscinosi sono caratterizzate dall’accumulo nei
neuroni di lipofuscina, un materiale PAS-positivo e
auto uorescente. Nelle forme infantili, che comprendono la
malattia di Batten (forma giovanile), i sintomi principali sono il
deterioramento psicomotorio, l’epilessia e la cecità conseguente a
retinite pigmentosa. La forma dell’adulto (malattia di Kufs), nella
quale manca la retinite pigmentosa, si manifesta con una demenza
cui possono essere associati un’epilessia mioclonica, segni
extrapiramidali o cerebellari. Lo studio in microscopia elettronica
di una biopsia cutanea mette in evidenza inclusioni osmio le
curvilinee, di aspetto simile a un’impronta digitale.
Sialidosi
Il de cit di neuraminidasi responsabile della sialidosi di tipo 1
provoca un accumulo di oligosaccaridi. Nel giovane questa
malattia comporta mioclonie spesso associate a crisi epilettiche e
retinopatia (sindrome mioclono-macula rosso ciliegia).
Mucopolisaccaridosi
I mucopolisaccaridi, formati dalla polimerizzazione di unità di
acido exuronico e di esosamina, sono tra i costituenti principali
della sostanza fondamentale del tessuto connettivo.
Diverse malattie lisosomiali, a trasmissione autosomica
recessiva (malattia di Hurler, di San lippo, di Morquio, di Maroteaux-
Lamy) o legate al cromosoma X (malattia di Hunter), sono dovute a
uno speci co accumulo di mucopolisaccaridi. Si manifestano
innanzitutto con una sindrome dismor ca (“gargoilismo”),
disostosi multiple, opacità corneale. Caratteristico solo di alcune di
queste a ezioni è un certo ritardo psicomotorio, assente nella
malattia di Morquio e nella malattia di Maroteaux-Lamy. Un
accumulo secondario di gangliosidi può avere un ruolo nelle
manifestazioni neurologiche delle mucopolisaccaridosi. Inoltre
l’in ltrazione meningea può dare origine a un idrocefalo.
Malattie perossisomiali
Alcune tappe del metabolismo dei lipidi (e degli aminoacidi) si

svolgono esclusivamente nei perossisomi.
L’anomalia perossisomiale può essere strutturale e provocare
de cit enzimatici multipli, come nella sindrome
cerebroepatorenale di Zellweger, l’adrenoleucodistro a neonatale
e la malattia di Refsum infantile, oppure limitata a un de cit
enzimatico speci co come nell’adrenoleucodistro a legata al
cromosoma X e nella malattia di Refsum classica.
Adrenoleucodistro a legata all’X

L’adrenoleucodistro a legata all’X è la conseguenza di
un’insu ciente β-ossidazione degli acidi grassi a catena
lunghissima (>C 22). Può presentarsi con diversi fenotipi.
La forma cerebrale è caratterizzata da demielinizzazione
in ammatoria progressiva degli emisferi cerebrali prevalente a
carico delle regioni temporo-parieto-occipitali e da un’insu cienza
surrenalica (“malattia bronzina di Schilder”). Essa esordisce più
spesso fra i 4 e gli 8 anni, solitamente con disturbi visivi, ed evolve
nell’arco di alcuni anni verso uno stato di decorticazione.
L’insu cienza surrenalica può essere conclamata e presente da
subito, oppure isolata, o ancora latente. Le forme cerebrali
dell’adulto, rare, possono manifestarsi con un quadro psichiatrico.
L’adrenomieloneuropatia, a esordio più ritardato, si presenta
come un processo degenerativo che colpisce in maniera prevalente
le vie lunghe del midollo, dando luogo a una spasticità progressiva
associata a disturbi sensitivi e s nterici. Spesso manca
l’insu cienza surrenalica. Le donne eterozigoti possono essere
sintomatiche, presentando una paraplegia spastica a esordio
tardivo.
La diagnosi si basa sul riscontro di un livello elevato di acidi
grassi a catena lunghissima.
Malattia di Refsum
La malattia di Refsum, trasmessa in modo autosomico recessivo,
deriva da mutazioni di un gene che codi ca un enzima lisosomiale
necessario per l’α-ossidazione di un acido grasso rami cato di
origine esogena, l’acido tanico, che pertanto si accumula
nell’organismo. Le caratteristiche cliniche principali consistono in
una retinite pigmentosa con emeralopia e restringimento del
campo visivo, una polineuropatia con dissociazione
albuminocitologica del liquor, una sindrome cerebellare, sordità e
manifestazioni cutanee di tipo ittiosico. Attraverso una dieta
povera di acido tanico si può ottenere l’arresto dell’evoluzione del
quadro morboso.
Leucodistro e
Le leucodistro e sono caratterizzate da una distruzione progressiva

della mielina o da ipomielinizzazione. La semeiologia associa in
maniera variabile spasticità, atassia, sindrome bulbare o
pseudobulbare e, talvolta, una neuropatia periferica. Alla RMN, le
anomalie della sostanza bianca sono generalmente bilaterali e
simmetriche, con un segnale iperintenso in T2 e ipointenso in T1.
Nei bambini molto piccoli, la RMN deve essere interpretata in
funzione del processo di mielinizzazione che ha luogo nel corso dei
primi due anni di vita. Le leucodistro e correlate a malattie
ereditarie del metabolismo sono state trattate precedentemente:
leucodistro a metacromatica, adrenoleucodistro a e malattia di
Krabbe.
La biologia molecolare ha consentito di chiarire le cause di
altre leucodistro e, descritte inizialmente da medici e
neuropatologi.
Malattia di Pelizaeus-Merzbacher
Si tratta di una malattia che colpisce i bambini di sesso maschile ed

è legata al gene della PLP1 (ProteoLipid Protein) sul cromosoma X.
Le forme con esordio nella prima infanzia provocano
un’encefalopatia grave con nistagmo, ritardo dello sviluppo,
atassia e spasticità. Le forme con esordio, a volte tardivo, in età
adulta si manifestano con una paraparesi spastica (SPG2 nella
classi cazione delle paraplegie spastiche familiari). Talvolta anche
le donne eterozigoti possono essere sintomatiche.
Malattia di Canavan
Questa malattia a trasmissione autosomica recessiva colpisce

prevalentemente gli ebrei ashkenaziti. Si manifesta precocemente
con macrocefalia, perdita del controllo del capo, ritardo dello
sviluppo e crisi epilettiche. La spettroscopia in RMN mostra un
aumento del picco dell’N-acetilaspartato. Il gene coinvolto, APSA,
codi ca l’aspartoacilasi che assicura la degradazione dell’acido N-
acetilaspartico.
Malattia di Alexander
Si tratta di una malattia autosomica recessiva o sporadica che

colpisce essenzialmente i bambini. Appare alla RMN come una
leucoencefalopatia frontale di usa associata a una megaencefalia.
La presenza di bre di Rosenthal, formate da prolungamenti
astrocitari degenerati, è il marcatore neuropatologico della
malattia.
L’identi cazione del gene coinvolto, che codi ca la proteina
glio brillare acida, ha consentito di individuare casi con esordio
nell’adulto, a volte nell’anziano. La sintomatologia comprende una
paraparesi spastica, segni bulbari o pseudobulbari e talvolta
mioclonie del velo palatino. Alla RMN, le lesioni sono prevalenti
sulla parte prossimale del midollo spinale e sul bulbo, che risultano
atro ci; il ponte viene invece risparmiato, conferendo alla parte
un aspetto “a girino”.
Distro a neuroassonale di usa con corpi sferoidi
Questa patologia, familiare o sporadica, insorge di norma

nell’adulto, manifestandosi con demenza, disturbi psichiatrici e
spasticità. La diagnosi si basa sulla biopsia cerebrale.
Leucodistro a CACH/VWM
Questa patologia autosomica recessiva, descritta con gli acronimi

CACH (Childhood Ataxia with CNS Hypomyelination) o VWM
(leucoencephalopathy with Vanishing White Matter) è legata a
mutazioni che interessano l’eIF2B (Eukaryotic Initiation Factor 2B),
fondamentale per la regolazione della sintesi proteica.
L’evoluzione può essere rapida nelle forme a esordio precoce; nelle
forme a esordio tardivo, che possono rimanere a lungo
paucisintomatiche, l’evoluzione può talvolta essere uttuante.
Leucoencefalopatia megalencefalica con cisti subcorticali
Si tratta di una leucodistro a con esordio precoce. La comparsa di

segni neurologici (atassia cerebellare, sindrome piramidale e
spesso crisi epilettiche) è preceduta da una macrocefalia. La
particolarità evidenziata alla RMN è la presenza di degenerazioni
cistiche prevalenti sui poli temporali. La malattia si trasmette per
via autosomica recessiva; il gene responsabile (MLC1) è localizzato
sul cromosoma 22.
Encefalomiopatie mitocondriali
Le malattie mitocondriali derivano da un de cit della

fosforilazione ossidativa operata dalla catena respiratoria,
essenziale per la produzione aerobica di ATP; ciò spiega perché
una malattia mitocondriale possa colpire diversi tessuti,
prevalentemente i muscoli (Cap. 22) e il sistema nervoso.
Oltre 70 subunità partecipano alla formazione di questa
catena respiratoria che comprende quattro complessi enzimatici (I-
IV) e due piccoli trasportatori di elettroni: il coenzima Q e il
citocromo c. La maggior parte di queste subunità è codi cata dal
DNA nucleare (nDNA), ma 13 subunità sono codi cate dal DNA
mitocondriale (mtDNA). La mutazione responsabile di una malattia
mitocondriale può quindi interessare il DNA mitocondriale oppure
nucleare. I processi di riparazione dell’mtDNA, inoltre, dipendono
dai geni nucleari.
Le mutazioni di questi geni di mantenimento sono causa di
deplezioni o delezioni dell’mtDNA (disturbo della segnalazione
intergenomica).
Questi fatti contribuiscono alla complessità genetica di queste
malattie, che possono avere un’eredità mendeliana classica o una
trasmissione puramente materna, dato che l’mtDNA è ereditato
solo dalla madre. È altresì necessario ricordare che, all’interno di
una stessa cellula, tutti i mitocondri possono essere identici
(omoplasmia) oppure possono coesistere mitocondri normali e
mitocondri mutati (eteroplasmia). La percentuale di mitocondri
sani e mutati varia da un tessuto all’altro; ciò spiega la variabilità
del fenotipo clinico.
Alle manifestazioni neurologiche di queste malattie possono
associarsi altre anomalie, come bassa statura, sordità, diabete,
cardiomiopatie o disturbi digestivi.
Sindrome MERRF
La sindrome MERRF (Myoclonus Epilepsy with Ragged Red Fibers)
vede l’associazione di crisi epilettiche, mioclonie, una sindrome
cerebellare, ipostenia muscolare e deterioramento cognitivo. Si
possono anche osservare ipoacusia, atro a ottica e bassa statura.
La mutazione tipica è A8344G nel gene tRNAlys. Un’altra
espressione fenotipica di questa mutazione è una lipomatosi
cervicale associata a miopatia.
Sindrome MELAS
La sindrome MELAS (Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic
Acidosis, and Stroke-like episodes) è geneticamente eterogenea: sono
state identi cate almeno 14 mutazioni distinte del DNA
mitocondriale. La più frequente (80% dei casi) è una mutazione
puntiforme A→G del nucleotide 3243 del gene del tRNALeu (UUR).
Alcune mutazioni dei geni nucleari responsabili di delezioni
multiple dell’mtDNA possono avere un ruolo anche nelle sindromi
MELAS, che possono avere trasmissione autosomica dominante o
recessiva.
L’esordio avviene abitualmente nell’infanzia; la diagnosi viene
però spesso posta più tardivamente, a volte in età adulta,
soprattutto in occasione di episodi acuti di tipo cerebrovascolare.
Questi episodi acuti sono generalmente preceduti da altre
manifestazioni: crisi recidivanti di cefalea e vomito, ipostenia
muscolare, crisi epilettiche focali o generalizzate, deterioramento
intellettivo, ipoacusia percettiva.
L’interessamento muscolare può manifestarsi clinicamente in
forma di una miopatia. Spesso questa è subclinica e obiettivabile
mediante la biopsia muscolare, che dimostra la presenza di bre ad
aspetto “s lacciato” (ragged red bers); la microscopia elettronica
mette in evidenza aggregati subsarcolemmali di mitocondri
alterati.
Gli episodi “stroke-like” costituiscono l’elemento più
caratteristico della malattia. L’esordio di questi episodi è spesso
segnato da una cefalea con caratteristiche emicraniche: pulsante,
accompagnata da nausea e vomito e talora da fenomeni visivi.
L’evoluzione è quella di un’“emicrania complicata”, caratterizzata
dalla comparsa di un de cit neurologico che abitualmente
corrisponde a una so erenza cerebrale prevalentemente dei
territori posteriori e che comporta spesso un’emianopsia o una
cecità corticale. Crisi epilettiche sono frequenti e possono
presentarsi all’esordio o sopravvenire nel corso dell’evoluzione
clinica.
La RMN, eseguita nel corso degli episodi, evidenzia immagini
anormali, di regola monolaterali, che interessano
preferenzialmente le regioni temporo-parieto-occipitali. Le
sequenze di di usione indicano un edema vasogenico. Queste
anomalie non corrispondono a un territorio arterioso, e non sono
limitate alla sostanza bianca: un interessamento corticale è la
regola, in associazione a quello della sostanza bianca. Sono spesso
presenti calci cazioni dei nuclei della base. Nonostante la
presentazione clinica possa essere di particolare gravità,
l’evoluzione di regola procede verso la risoluzione dei disturbi una
volta che le crisi epilettiche, che talvolta possono evolvere in uno
stato di male, siano state e cacemente controllate.
L’aumento del tasso di lattato nel sangue e nel liquor assume
un’importante valenza diagnostica. La diagnosi è confermata
dall’analisi genetica.
La siopatologia di questi episodi cerebrali resta spiegata in
maniera imperfetta: è ipotizzabile un meccanismo ischemico legato
a un’angiopatia mitocondriale o una crisi metabolica correlata al
de cit della catena di trasporto degli elettroni.
La somministrazione di coenzima Q10 o di L-arginina potrebbe
avere un e etto favorevole.
Neuropatia ottica ereditaria di Leber

La neuropatia ottica ereditaria di Leber insorge nel giovane adulto
ed è caratterizzata da una rapida riduzione dell’acuità visiva che
colpisce i due occhi in uno o due tempi; nelle fasi iniziali il fondo
oculare è interessato da edema papillare e, talora, emorragie. Sono
state scoperte almeno 11 mutazioni puntiformi dell’mtDNA che
codi ca principalmente per il complesso I, tra cui: G11778A,
G3460A, T14484C. Non è del tutto chiaro perché questa malattia si
presenti con frequenza molto più elevata nel maschio. È
ipotizzabile il ruolo di un locus di suscettibilità sul cromosoma X,
oppure di fattori ambientali, in particolare il tabagismo. La
neuropatia ottica è talvolta associata a lesioni del sistema nervoso
centrale che provocano una sindrome simile alla sclerosi multipla.
Sindrome di Leigh
La sindrome di Leigh o encefalomielopatia subacuta necrotizzante
è una patologia del neonato o del bambino, rara nell’adulto. Tra i
segni neurologici più frequenti si segnalano il deterioramento
psicomotorio, disturbi respiratori, l’atassia e disturbi
dell’oculomozione. Di regola è presente un aumento dei lattati nel
sangue e nel liquor. Le lesioni, ben evidenziate in vivo con la
RMN, colpiscono in modo bilaterale e simmetrico il putamen, il
nucleo caudato, il talamo e il tegmento mesencefalico.
Possono interessare anche la parte inferiore del tronco
encefalico e i cordoni posteriori del midollo spinale. All’esame
microscopico si evidenziano spongiosi, demielinizzazione, gliosi e
proliferazione capillare. Vi è eterogeneità genetica e la
trasmissione può essere autosomica recessiva o materna, legata,
come la sindrome NARP (de cit motorio neurogeno, atassia e
retinite pigmentosa), a una mutazione del gene ATP6
mitocondriale.
Oftalmoplegia esterna progressiva e sindromi

OEP-“plus”
Le sindromi OEP e OEP-“plus” possono essere la conseguenza di
mutazioni puntiformi dell’mtDNA come la mutazione A3243G,
responsabile anche della sindrome MELAS. Può però anche
trattarsi di mutazioni genetiche del DNA nucleare, come POLG
(polimerasi γ mitocondriale) che codi ca per i fattori necessari
all’integrità dell’mtDNA con conseguenti delezioni o deplezione del
DNA mitocondriale.
Sindrome di Kearns-Sayre
La sindrome di Kearns-Sayre è una patologia multisistemica nella
quale si possono trovare associate all’oftalmoplegia una retinite
pigmentosa, segni di interessamento del sistema nervoso centrale,
un blocco atrioventricolare, un de cit uditivo, bassa statura,
diabete e altre disendocrinie. La RMN evidenzia lesioni della
sostanza bianca con spongiosi. La sindrome è determinata da una
mutazione del DNA nucleare, responsabile di delezioni multiple del
DNA mitocondriale, e ha trasmissione autosomica dominante.
Sindrome MNGIE
La sindrome MNGIE (Mitochondrial NeuroGastroIntestinal
Encephalomyopathy) esordisce generalmente in età pediatrica con
una sindrome da pseudostruzione intestinale cronica. Si associano
una neuropatia periferica prevalentemente demielinizzante,
un’oftalmoplegia e, come reperto neuroradiologico, una
leucoencefalopatia asintomatica. La biopsia muscolare evidenzia
bre ad aspetto “s lacciato”. L’ereditarietà è autosomica recessiva,
legata a mutazioni del gene (ECGF1) della timidina fosforilasi che
comportano un aumento del tasso di timidina, a sua volta
responsabile di mutazioni, delezioni e deplezione del DNA
mitocondriale.
Atassie mitocondriali
Sono state descritte due sindromi correlate a mutazioni del gene
POLG e nelle quali l’atassia è prevalente: SANDO (Sensory Ataxic
Neuropathy, Dysarthria, Ophtalmoplegia) e MIRAS (MItochondrial
Recessive Ataxic Syndrome).
In entrambe le patologie, l’atassia è legata (almeno
parzialmente) all’esistenza di una neuropatia sensitiva grave.
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Capitolo 22
Malattie del muscolo e della giunzione
neuromuscolare
Malattie del muscolo: miopatie
Semeiologia generale
Nelle a ezioni muscolari primarie il processo patologico colpisce la
bra muscolare. La compromissione del muscolo avviene
indipendentemente dalla sua innervazione e sfugge, in particolare,
alla sistematizzazione in unità motorie.
L’espressione clinica è dominata dalla debolezza muscolare,
della quale è necessario precisare la localizzazione (più spesso
prossimale che distale). Essa si associa ad atro a, più o meno
marcata, talora con aspetto ipertro co in alcuni distretti, in
particolare a livello dei polpacci. L’assenza di fascicolazioni è un
elemento distintivo nei rispetti dei processi neurogeni, come pure
l’abolizione precoce della risposta idiomuscolare alla percussione
diretta del muscolo che contrasta con la sua conservazione o
addirittura l’esagerazione nelle lesioni neurogene. È necessario
ricercare l’eventuale esistenza di miotonia.
L’elettromiogra a mostra un tracciato di tipo miogeno,
caratterizzato dalla possibilità di ottenere, nonostante la debolezza
muscolare, un tracciato ricco, interferenziale, che è indice del
risparmio di un gran numero di unità motorie. D’altro canto
l’impoverimento delle unità motorie si manifesta con la
diminuzione di ampiezza e di durata dei potenziali di unità motoria
e con il loro carattere polifasico. È anche possibile osservare
un’attività spontanea: potenziali di bre isolate ( brillazioni) e
scariche miotoniche.
Le anomalie biochimiche conseguono al passaggio nel sangue di
diversi enzimi: aldolasi, lattico deidrogenasi e, soprattutto,
creatina fosfochinasi (CPK). L’aumento dei tassi ematici di questi
enzimi in un soggetto che non abbia svolto recentemente
un’intensa attività sica ri ette in gran parte l’evoluzione del
processo miopatico. Nel corso delle amiotro e neurogene i livelli
ematici degli enzimi sono solitamente normali o poco elevati.
La RMN può contribuire alla diagnosi mediante
l’oggettivazione di una degenerazione adiposa dei muscoli
interessati e l’esatta localizzazione dell’atro a muscolare che può
essere indicativa di un tipo speci co di miopatia. In e etti
l’amiotro a può avere un carattere notevolmente selettivo, e
compromettere solo alcuni capi muscolari all’interno di un
muscolo, risparmiandone altri.
Per precisare la natura del processo miopatico, generalmente
è necessario ricorrere a biopsia muscolare. Accanto alle tecniche
istologiche e istoenzimatiche utilizzate di routine, l’esame deve
generalmente essere completato con metodiche
immunoistochimiche, biochimiche ed eventualmente
ultrastrutturali.
Di fronte a un paziente a etto da una malattia muscolare, è
necessario valutare sistematicamente la funzione respiratoria e la
funzione cardiaca (ECG, ecocardiogramma).
Malattie degenerative del muscolo

Si tratta di un insieme di malattie aventi origine genetica e
caratterizzate da un progressivo deterioramento delle bre
muscolari.
L’esame istologico può evidenziare diversi tipi di anomalie:
dimensioni diseguali delle bre, alcune delle quali sono atro che,
altre molto ipertro che; presenza di bre ialine e di bre
necrotiche; aspetti di rigenerazione in forma di piccole bre
baso le; dispersione delle bre muscolari per proliferazione di
tessuto connettivo e adiposo, presenza di vacuoli, di inclusioni e
talvolta di reazione in ammatoria.
La classi cazione delle malattie degenerative del muscolo è
stata inizialmente elaborata dai clinici prendendo in
considerazione diversi criteri: distribuzione delle lesioni muscolari,
età di esordio, tendenza all’evoluzione, eventuale esistenza di
miotonia, modalità di trasmissione familiare. Il quadro è stato
completamente ribaltato dai dati provenienti dalla biologia
molecolare e dalla genetica. Tuttavia, l’eterogeneità fenotipica e
quella genetica sono così elevate da rendere impossibile una
classi cazione basata esclusivamente sulla biologia molecolare.
Distro a di Duchenne
La distro a di Duchenne è dovuta a mutazioni a carico di un gene
localizzato in X2, che codi ca per la distro na, una proteina che
svolge un ruolo essenziale nel mantenimento dell’integrità del
sarcolemma. Essa unisce un complesso proteico del sarcolemma a
un complesso proteico subsarcolemmale. Eventuali mutazioni delle
proteine che compongono questo complesso, in particolare dei
distroglicani e dei sarcoglicani, sono anch’esse responsabili di
distro e muscolari.
La distro a di Duchenne colpisce 1 su 3.000/5.000 nati di
sesso maschile.
Una diagnosi precoce è importante ai ni del counseling
genetico. In questi bambini, normali alla nascita, un ritardo
nell’acquisizione della deambulazione deve richiamare l’attenzione
e indurre a richiedere un dosaggio della creatina fosfochinasi, i cui
livelli risultano molto elevati n dal periodo neonatale, da 30 a
300 volte i valori normali. Talvolta, ad attirare l’attenzione, è un
ritardo più generale dello sviluppo.
La diagnosi diventa evidente fra i 3 e i 5 anni. Il cingolo
pelvico viene colpito prima del cingolo scapolare. La
deambulazione è anserina, la corsa impossibile; quando questi
bambini cadono, nel rialzarsi presentano il cosiddetto “fenomeno
dell’arrampicamento”, ovvero devono mettersi a quattro zampe e
quindi “arrampicarsi” letteralmente con le mani sugli arti inferiori.
Esiste un’iperlordosi e di norma i polpacci presentano un aspetto
(pseudo)ipertro co.
Dopo un lieve miglioramento funzionale durante
l’accrescimento, l’aggravamento riprende il suo corso. Il de cit si
estende a tutti gli arti e al tronco, con la comparsa di una
cifoscoliosi e di retrazioni tendinee. Nel 30% circa dei casi è
presente ritardo mentale (la distro na viene espressa anche a
livello cerebrale). Il decesso, dovuto a insu cienza respiratoria o a
una cardiomiopatia, si veri ca intorno ai 20 anni di età. Tuttavia,
con una presa in carico ottimale, l’evoluzione spesso si prolunga
no all’età adulta. Il trattamento include la prevenzione e la
correzione delle deformazioni, la somministrazione di cortisonici, il
trattamento della cardiomiopatia e la ventilazione non invasiva. I
notevoli sviluppi nella conoscenza della biologia molecolare della
distro a di Duchenne hanno consentito la nascita di un’intensa
ricerca nel campo della terapia genica.
Il counseling genetico si basa sull’identi cazione delle donne
portatrici. La madre di un bambino colpito non è necessariamente
portatrice: in un terzo dei casi, la malattia è dovuta a una nuova
mutazione. Nei due terzi delle madri portatrici si riscontra un
aumento delle CPK. Inoltre in un piccolo numero di portatrici si
osservano anomalie cliniche di minore entità quali un’ipertro a del
polpaccio o un lieve de cit motorio. Talvolta le donne portatrici
sviluppano una cardiomiopatia.
Nei soggetti a etti da malattia di Duchenne la distro na è del
tutto assente o presente a livelli estremamente ridotti nel muscolo.
Nelle donne portatrici, l’aspetto istologico può essere quello di
un mosaico, con la presenza contemporanea di bre positive e
negative per la distro na. L’aspetto istologico può anche essere
normale. In caso di dubbi, è necessario ricorrere all’analisi del
gene della distro na.
Distro a di Becker
Si tratta di una distro nopatia nella quale però, a di erenza della
malattia di Duchenne, la distro na è presente ma alterata
qualitativamente e in quantità minore rispetto al normale. Il
fenotipo è meno grave, l’esordio è più tardivo e l’evoluzione è
signi cativamente prolungata, ma è anche maggiormente
variabile: la malattia può manifestarsi con una miopatia del
quadricipite, una cardiopatia o un episodio di ipertermia maligna
con rabdomiolisi.
Distro e muscolari con miotonia

Malattia di Steinert (distro a miotonica di tipo 1)
Con incidenza di 1:8.000, la malattia di Steinert è la più frequente

delle distro e muscolari dell’adulto, con esordio solitamente tra i
20 e i 30 anni. La trasmissione è autosomica dominante.
Caratterizzata dall’associazione di una miopatia distale con
miotonia e una serie di manifestazioni extramuscolari, è dovuta a
un numero accresciuto della ripetizione di una sequenza citosina-
timidina-guanina (CTG) in una regione del cromosoma 19 che
codi ca per una proteinchinasi. Il fenomeno dell’anticipazione è
spesso associato a un aggravamento del quadro clinico nelle
generazioni successive e va di pari passo con un’ampli cazione
della ripetizione della tripletta CTG. In relazione al fenomeno
dell’anticipazione, è possibile osservare forme fruste a esordio
tardivo negli ascendenti di pazienti con malattia conclamata.
La miotonia spesso è la manifestazione di esordio, ma è
abbastanza ben tollerata e non costituisce abitualmente il motivo
per cui il paziente giunge all’osservazione. Ben evidente in
particolare a livello della mano, consiste in un ritardo del
rilasciamento muscolare dopo una contrazione volontaria o
provocata da una stimolazione meccanica (percussione
dell’eminenza tenar), con attività elettrica ripetitiva della bra
muscolare. Le sue caratteristiche cliniche e l’EMG sono stati
descritti nel capitolo sulla semeiologia dell’unità motoria. La
miotonia è il risultato della disfunzione di un canale ionico del
cloro (CLCN1), che a sua volta è una delle conseguenze della
mutazione responsabile della malattia.
Il processo miopatico, che si manifesta come de cit motorio e
atro a, evolve lentamente. La sua topogra a è particolare. Agli
arti è distale e colpisce la parte inferiore dell’avambraccio, i piccoli
muscoli della mano, i muscoli peronei (steppage). All’estremità
cefalica è caratterizzata da ptosi, aspetto emaciato e atonico della
faccia, protrusione delle labbra; l’amiotro a dei muscoli
masticatori e degli sternocleidomastoidei è spesso marcata. Inoltre
il processo miopatico si estende alla lingua, ai muscoli faringei e
laringei e comporta alterazioni della voce.
Le manifestazioni associate comprendono: calvizie precoce;
cataratta a cupola del polo posteriore del cristallino; atro a
testicolare di tipo primario che dà luogo a un’impotenza senza
modi cazioni di rilievo dei caratteri sessuali secondari e con
elevazione del tasso di FSH; disturbi cardiovascolari correlati ad
anomalie della conduzione (allungamento del PR, blocco
atrioventricolare) e ad aritmie; de cit intellettivo frequente.
L’evoluzione è più o meno rapidamente invalidante, ma
nondimeno compatibile con una sopravvivenza prolungata. La
prognosi quoad vitam è tuttavia in uenzata negativamente in
ragione del rischio di un’insu cienza respiratoria e soprattutto di
un’insu cienza cardiaca che può essere causa di morte improvvisa.
È necessario un monitoraggio cardiologico.
Deve essere distinta una forma a inizio molto precoce. Il
quadro clinico è quello di un’ipotonia congenita, associata a
disturbi della suzione e della deglutizione. La miotonia insorge più
tardivamente. Queste forme congenite, correlate a un’espansione
importante della tripletta, hanno la particolarità di essere
trasmesse quasi esclusivamente per via materna.
Distro a muscolare miotonica di tipo 2
Questa forma, legata a un’espansione CCTG in 3q21 nel gene ZNF9

(Zinc Finger Protein 9), si distingue per una prevalenza prossimale
del de cit (Proximal Myotonic Dystrophy, PROMM), per
un’evoluzione meno grave e l’assenza di forme congenite.
Farmaci usati nella miotonia
Chinino, procainamide, fenitoina e carbamazepina sono farmaci

aventi la proprietà di stabilizzare il potenziale di membrana. La
loro e cacia è limitata e deve essere valutata a fronte dei loro
e etti secondari, in particolare nella malattia di Steinert, in cui la
miotonia non è il disturbo più invalidante.
Distro e facioscapolomerali
Questa distro a, autosomica dominante, è correlata alla delezione
di un certo numero di sequenze ripetitive dell’elemento D4Z4 nella
regione 4q (11-100 ripetizioni nei soggetti sani, 1-10 ripetizioni in
quelli malati).
L’esordio della malattia è caratterizzato da un lieve de cit
facciale, che può non essere riconosciuto. L’incompleta chiusura
delle palpebre durante il sonno può attirare l’attenzione all’interno
di una famiglia colpita da questa forma. La malattia viene
generalmente riconosciuta solo nel giovane adulto, a seguito della
comparsa insidiosa di un de cit e di un’atro a dei muscoli del
cingolo scapolare, spesso asimmetrica, con interessamento
particolarmente marcato dei pettorali il cui capo clavicolare è però
risparmiato, e un’elevazione delle spalle causata dall’attività
incontrastata dei trapezi. Vi è anche un interessamento del cingolo
pelvico e talora un de cit selettivo del muscolo tibiale anteriore.
Alcune amiotro e spinali possono realizzare un fenotipo simile. La
biopsia muscolare mostra talvolta una considerevole reazione
in ammatoria. L’evoluzione è lenta e la malattia resta a lungo
compatibile con una vita di relazione pressoché normale.
Distro e dei cingoli

Questa de nizione racchiude un insieme di distro e muscolari
accomunate dalla predominanza prossimale del de cit, che può
manifestarsi inizialmente a carico degli arti inferiori o superiori.
La compromissione di un cingolo si completa più o meno
tardivamente con il coinvolgimento anche dell’altro. La gravità è
molto variabile con forme che esordiscono precocemente e si
sviluppano rapidamente e altre il cui esordio è tardivo e
l’evoluzione lenta. La diagnosi di queste distro e, caratterizzate da
un quadro clinico poco speci co, può essere confermata dopo
avere escluso l’ipotesi di altre malattie muscolari, in ammatorie o
metaboliche. La biopsia muscolare è necessaria per la diagnosi,
poiché consente di de nire con precisione la speci ca proteina in
causa tramite immunocolorazione.
La trasmissione può essere autosomica dominante (LGMD1) o
recessiva (LGMD2). I sottotipi sono designati da una lettera.
• LGMD1B: mutazioni del gene LMNA che codi ca per la lamina

A/C (una variante allelica è responsabile della distro a del
tipo Emery-Dreifuss).
• LGMD1C: mutazioni del gene CAV-3 che codi ca per la
caveolina (presenza frequente di movimenti ondulatori
muscolari).
• LGMD2A: mutazioni del gene CAPN3 che codi ca per la
calpaina (interessamento precoce dei muscoli della coscia).
• LGMD2B: mutazioni del gene DYSF che codi ca per la disferlina
(interessamento precoce dei muscoli del polpaccio); una
variante allelica è responsabile della distro a distale di
Myoshi.
• LMGD2D: mutazioni del gene SGCA che codi ca per l’α-
sarcoglicano (fenotipo simile a quello delle distro nopatie).
• LGMD2I: mutazioni del gene FKRP che codi ca per la fukutina,
una proteina convolta nelle distroglicanopatie (fenotipo simile
a quello delle distro nopatie).
• LMD2J: mutazioni del gene TTN che codi ca per la titina, una
proteina del sarcomero (una variante allelica è responsabile
della distro a tibiale: miopatia di Udd).
• Le mutazioni del gene che codi ca per la plectina sono
responsabili di una sindrome autosomica recessiva di distro a
dei cingoli, associata a un’epidermolisi bollosa semplice e,
talvolta, ad atro a pilorica. La plectina è una proteina che
collega i lamenti intermedi a diverse strutture intracellulari.
Alcuni di questi sottotipi comportano un rischio elevato di

manifestazioni respiratorie (interessamento del diaframma) e
cardiache (alterazioni del ritmo, cardiomiopatie) che possono
avere un ruolo rivelatore.
Distro a del tipo Emery-Dreifuss

Il fenotipo di questa distro a è caratterizzato da un de cit a carico
del distretto scapolare, omerale e peronale e da contratture precoci
a livello del gomito, della caviglia e dei muscoli paravertebrali,
responsabili della sindrome della colonna rigida. La maggior parte
dei pazienti sviluppa disturbi della conduzione cardiaca, che
rappresentano il principale fattore di gravità della malattia.
Sono stati identi cati diversi geni, fra cui LMNA che codi ca
per la lamina A/C (trasmissione autosomica dominante) ed EMD
che codi ca per l’emerina (trasmissione legata al cromosoma X).
Nelle forme legate al cromosoma X, le donne non presentano di
norma lesioni muscolari, ma possono so rire di cardiopatia.
Distro e distali
Per la loro classi cazione si tiene conto soprattutto della modalità
di trasmissione e della localizzazione iniziale.
Forme autosomiche recessive
Il tipo Nonaka (o distro a distale con vacuoli bordati) è legato a
mutazioni del gene GNE, implicato nella biosintesi dell’acido
sialico. Questa variante è caratterizzata, dal punto di vista clinico,
da lesioni predominanti a carico del muscolo tibiale anteriore, con
risparmio del quadricipite. La biopsia muscolare mostra la
presenza di vacuoli bordati e di inclusioni sarcoplasmatiche o
intranucleari identiche a quelle osservate nella miosite sporadica a
corpi inclusi.
Il tipo Miyoshi è legato a una mutazione del gene della
disferlina. Il de cit si manifesta inizialmente nei muscoli della
loggia posteriore della gamba. Questo gene è responsabile anche di
una delle forme di distro a dei cingoli (LMGD 2B). Gli studi RMN
mostrano tuttavia il coinvolgimento degli stessi distretti muscolari,
in grado di erente, in entrambi questi tipi di disferlinopatia.
Forme autosomiche dominanti
Il tipo Welander, osservato nei Paesi nordici, è caratterizzato da un
esordio tardivo e un interessamento iniziale delle mani. Il gene
responsabile è localizzato nella regione 2p13.
Il tipo Laing è correlato a una mutazione del gene MYH7 che
codi ca per la catena pesante β della miosina. Il de cit interessa
inizialmente i muscoli estensori delle dita dei piedi, determinando
così il segno dell’alluce cadente.
Il tipo Udd (distro a muscolare tibiale) è legato a mutazioni
del gene della titina. L’esordio è tardivo e inizialmente vede
l’interessamento del muscolo tibiale anteriore.
Distro a oculofaringea
Clinicamente è caratterizzata dall’associazione di ptosi e disturbi
della deglutizione e, sul piano istologico, dalla presenza di vacuoli
bordati intracitoplasmatici e inclusioni tubulo- lamentose
peculiari nei nuclei delle bre muscolari. L’esordio è tardivo (5a-6a
decade di vita) e la trasmissione è autosomica dominante. Il gene
responsabile è localizzato sul cromosoma 14 e la mutazione
consiste in una ripetizione anomala di una tripletta GCG. Allorché
il disturbo della deglutizione diventa invalidante è possibile
ottenere un parziale miglioramento tramite la miotomia dello
s ntere esofageo superiore.
Miopatie mio brillari

Le miopatie mio brillari sono caratterizzate dalla disintegrazione
delle mio brille, inizialmente a livello del disco Z, con un
accumulo dei prodotti risultanti dalla degradazione delle proteine.
L’espressione fenotipica è variabile: miopatia scheletrica
progressiva, con esordio localizzato spesso nella parte distale degli
arti inferiori, insu cienza respiratoria (talvolta precoce) causata
da un interessamento del diaframma, cardiomiopatia che talvolta
può precedere la compromissione dei muscoli scheletrici oppure
può rimanere isolata.
L’ereditarietà è solitamente dominante. Sono state individuate
mutazioni a carico di diversi geni, fra cui DES, che codi ca per la
desmina, il principale lamento intermedio del muscolo; CRYAB
che codi ca per l’αB-cristallina, una molecola chaperon che
impedisce l’aggregazione della desmina; MYOT che codi ca per la
miotilina; FLNC che codi ca per la lamina C.
Distro e muscolari congenite

In queste malattie le anomalie cliniche, che associano in maniera
variabile ipotonia, debolezza muscolare, contratture e artrogriposi,
sono presenti n dalla nascita. L’esame istologico mostra un
aspetto distro co aspeci co del muscolo. Esistono svariati gradi di
gravità, dai casi in cui i disturbi dell’alimentazione e della
respirazione mettono a rischio la prognosi quoad vitam, no ai casi
che si manifestano con un ritardo dell’acquisizione delle capacità
motorie ed evolvono verso una distro a dei cingoli.
È possibile distinguere forme sindromiche, nelle quali la
distro a muscolare si associa ad altre manifestazioni, ad esempio
ritardo mentale, anomalie oculari e, alla RMN, anomalie della
sostanza bianca o anomalie cerebrali strutturali. Nelle forme non
sindromiche, l’interessamento muscolare è isolato; tuttavia è
possibile riscontrare alla RMN cerebrale anomalie del segnale della
sostanza bianca.
La trasmissione è autosomica recessiva. È stato identi cato un
numero consistente di geni; lo stesso gene può essere responsabile
di fenotipi molto diversi fra loro, mentre alcuni geni possono
essere responsabili di distro e dei cingoli a esordio tardivo. La
diagnosi si basa sulle peculiarità fenotipiche e, soprattutto,
sull’indagine immunoistochimica con una serie di anticorpi che
consentono di identi care la proteina muscolare interessata. È
possibile citare, ad esempio, merosina (anomalie della sostanza
bianca), collagene VI (contratture che determinano una precoce
ssità delle articolazioni), α-distroglicano (ritardo mentale,
anomalie strutturali del cervello, anomalie oculari), selenoproteina
N (sindrome della colonna rigida).
Miopatie congenite
Questa denominazione raggruppa un insieme di miopatie
caratterizzati dalla presenza di determinati marker istologici n
dalla nascita. Si manifestano spesso precocemente e danno luogo
alla sindrome denominata “ oppy infant”. Tuttavia possono
manifestarsi anche più tardivamente, addirittura solo nell’adulto.
Queste patologie sovente hanno carattere familiare senza che la
modalità di trasmissione abbia potuto essere determinata in tutti i
casi.
• La miopatia nemalinica o a bastoncelli (nemaline myopathy) è

caratterizzata dalla presenza nelle bre di inclusioni a forma
di bastoncelli, composte da actina, derivanti dalla zona Z.
Sono state riscontrate mutazioni sui geni che codi cano per
alcune componenti dei lamenti muscolari, in particolare sui
geni della tropomiosina, della nebulina e dell’α-actina.
• Nella miopatia miotubolare (centronucleare) i nuclei hanno una
disposizione centrale che ricorda quella dei miotubi
embrionali. La trasmissione può essere autosomica dominante
oppure legata al cromosoma X. Esiste una forma neonatale
grave legata all’X che pone un problema di diagnosi
di erenziale con la malattia di Steinert congenita.
• Nella miopatia ad asse centrale (central core disease) esiste al
centro delle bre muscolari una zona amorfa, sprovvista di
attività enzimatica. In un certo numero di famiglie sono state
identi cate mutazioni del gene per il recettore della rianodina
(RYR1)
Miopatie metaboliche ed endocrine

Queste miopatie sono dovute a un’anomalia del metabolismo
energetico del muscolo che può interessare i glucidi, i lipidi o la
catena respiratoria mitocondriale.
Miopatie metaboliche
Glicogenosi muscolari
Le glicogenosi sono caratterizzate da un accumulo di glicogeno
nelle cellule, in rapporto a difetti enzimatici speci ci. In alcune di
esse predomina la sintomatologia muscolare. La trasmissione è
autosomica recessiva.
Glicogenosi tipo II (malattia di Pompe)
Dovuta a mutazioni del gene che codi ca per un enzima

lisosomiale, l’α-glucosidasi (maltasi acida), è responsabile nel
bambino e nell’adulto di una sindrome da miopatia dei cingoli con
interessamento del diaframma che rappresenta la manifestazione
iniziale della malattia nel 30% dei casi. Esiste una terapia di
sostituzione enzimatica mediante α-glucosidasi ricombinante.
Glicogenosi tipo III
Quadri clinici simili, benché meno gravi, possono essere osservati

nella glicogenosi tipo III che dipende da un de cit di amilo-1,6
glucosidasi (enzima derami cante).
Glicogenosi tipo V (malattia di McArdle)
Un de cit della miofosforilasi è responsabile della glicogenosi tipo

V caratterizzata da una sindrome di intolleranza allo sforzo che si
manifesta con crampi, dolori muscolari ed episodi di rabdomiolisi.
Il test da sforzo ischemico evidenzia un’assenza del normale
aumento dei livelli di acido lattico nel sangue venoso.
Glicogenosi tipo VII e VIII
Un quadro simile alla malattia di McArdle è presente nella

glicogenosi tipo VII (de cit di fosfofruttochinasi) e VIII (de cit di
fosforilasi chinasi).
Miopatie lipidiche
Durante il digiuno o in corso di un esercizio prolungato la β-
ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri delle bre muscolari
costituisce una sorgente importante di energia. Per passare
all’interno del mitocondrio gli acidi grassi devono essere accoppiati
alla carnitina. La carnitina-palmitoil transferasi, comprendente la
CPT1 situata nella membrana mitocondriale esterna e la CPT2
nella membrana mitocondriale interna, è necessaria per tale
trasferimento.
De cit di CPT2
Si manifesta con episodi di rabdomiolisi provocati da sforzi,

digiuno ed episodi febbrili, solitamente in assenza di crampi; in
questo si distingue dalla sindrome di McArdle. Durante lo sforzo, si
veri ca un aumento anomalo dei lattati. Il de cit di CPT2, la cui
trasmissione è abitualmente autosomica recessiva, consegue il più
delle volte a una mutazione S113L.
Miopatie mitocondriali
Il peso della compromissione muscolare nelle mitocondriopatie è
molto variabile (Cap. 21). Essa può essere predominante, di
secondo piano o anche subclinica se nella malattia prevalgono le
manifestazioni centrali o sistemiche. L’esordio può essere precoce,
addirittura connatale, o tardivo. Il quadro clinico associa in
maniera variabile un de cit permanente di forza, intolleranza allo
sforzo, attacchi intermittenti di debolezza talora con
mioglobinuria. La diagnosi è suggerita dalla biopsia muscolare che
evidenzia bre “s lacciate” (ragged red bers) con presenza di
ammassi mitocondriali subsarcolemmali.
Miopatie endocrine
Il sistema endocrino svolge un ruolo importante nel controllo della
struttura e nel funzionamento del tessuto muscolare. Un buon
numero di malattie endocrine presenta semeiologia muscolare.
Ipertiroidismo
Nella malattia di Basedow l’interessamento muscolare solitamente
si manifesta con un de cit prossimale agli arti inferiori (segno
dello sgabello). L’accentuarsi dei de cit, l’estensione agli arti
superiori e la comparsa di amiotro a caratterizzano la miopatia
tireotossica, facilmente corretta dal trattamento
dell’ipertiroidismo.
L’esistenza di altre forme di miopatia tireotossica acuta con
paralisi molto gravi ed estese o con segni di interessamento dei
muscoli a innervazione bulbare è oggetto di controversie:
l’ipertiroidismo potrebbe intervenire come fattore aggravante o
rivelatore di una miastenia o di una paralisi periodica familiare. Le
paralisi oculari che talvolta si trovano associate a esoftalmo
basedowiano sono da correlarsi all’edema e all’in ltrazione
linfocitaria dei muscoli oculomotori.
Ipotiroidismo
Nel corso dell’ipotiroidismo, il sintomo muscolare abituale è la
lentezza della decontrazione evidenziata dall’esame dei ri essi
tendinei e dalla risposta idiomuscolare alla percussione diretta del
muscolo. In alcuni casi il coinvolgimento muscolare si manifesta
con crampi e irrigidimento doloroso dei muscoli. Soprattutto nel
bambino un’ipertro a muscolare di usa o localizzata alle braccia e
ai polpacci può realizzare un aspetto falsamente atletico (sindrome
di Debré-Semelaigne).
Ipercorticosurrenalismo della malattia di Cushing
Provoca un indebolimento muscolare progressivo, indolente e
simmetrico dei muscoli dei cingoli, associato ad amiotro a. La
stessa alterazione muscolare si osserva con una certa frequenza nel
corso di un trattamento steroideo protratto. Queste alterazioni
muscolari non hanno carattere speci co e sembrano legate al
catabolismo proteico.
Malattia di Addison
Nel corso di questa malattia sono state descritte contratture
dolorose in essione degli arti inferiori. Potrebbe trattarsi di
un’associazione tra la malattia di Addison e una sti legs syndrome
con un meccanismo immunologico comune.
Miopatia associata a patologie ossee di origine metabolica
I disturbi del metabolismo fosfocalcico osservati
nell’iperparatiroidismo e nell’osteomalacia possono dare origine a
una sindrome muscolare caratterizzata da un de cit prossimale con
conservazione, e talora esagerazione, dei ri essi tendinei. Il
trattamento dell’iperparatiroidismo, oppure la vitamina D nel caso
dell’osteomalacia, permettono la guarigione della miopatia.
Polimiositi e dermatomiositi
Sono miopatie in ammatorie che riconoscono un’eziopatogenesi
immunitaria diretta contro le bre muscolari nelle polimiositi e
contro i vasi endomisiali nelle dermatomiositi. Si tratta di a ezioni
muscolari in ammatorie primarie, diverse dalla reazione
in ammatoria che è possibile osservare nelle distro e muscolari.
Nel 50% dei casi sono stati identi cati autoanticorpi speci ci.
Più frequenti nelle donne che negli uomini (2:1), le polimiositi
possono insorgere a ogni età, con due picchi di incidenza, l’uno
verso i 50 anni, l’altro tra i 5 e i 15 anni.
Semeiologia
Il sintomo principale è il de cit stenico, che predomina a livello
prossimale agli arti, con coinvolgimento della nuca nei due terzi
dei casi e disfagia nella metà. Il de cit si accompagna, nella metà
dei casi, a dolori muscolari o a dolenzia alla compressione delle
masse muscolari. L’amiotro a spesso rimane modesta e non
proporzionata al de cit motorio.
Sono frequenti manifestazioni associate: sindrome
in ammatoria con rialzo termico e soprattutto aumento della VES,
che di solito resta modesto e può mancare in quasi la metà dei casi;
sindrome di Raynaud in un terzo dei casi; dolori articolari in un
quarto dei casi, segni cutanei in due terzi dei casi; pneumopatia
interstiziale nel 20% circa dei casi.
I segni cutanei che caratterizzano le dermatomiositi sono di
intensità variabile: l’aspetto più caratteristico è quello di un
eritema localizzato al volto con distribuzione ad ali di farfalla, al
collo, alla parte superiore del torace, alla faccia estensoria degli
arti superiori; sovente le lesioni sono modeste, limitate alla faccia
dorsale delle articolazioni metacarpofalangee e interfalangee e
alla regione periungueale. Alcune forme acute comportano un
importante edema di cute e sottocute.
Esami complementari
L’EMG nei casi tipici mostra un tracciato miogeno con potenziali
polifasici brevi, di piccola ampiezza, e segni di abnorme
eccitabilità delle bre muscolari: potenziali di brillazione,
scariche di tipo miotonico. Gli enzimi muscolari e particolarmente
le CPK sono elevati nei tre quarti dei casi; essi costituiscono un
buon indice dell’attività della malattia.
La biopsia muscolare apporta di regola gli elementi decisivi,
evidenziando una necrosi disseminata delle bre muscolari con
aspetti di rigenerazione, in ltrati in ammatori di mononucleati e,
nelle dermatomiositi, un’atro a perifascicolare. L’assenza di segni
in ammatori, tuttavia, non consente di escludere la diagnosi di
miosite, come nel caso particolare delle miopatie necrotizzanti
paraneoplastiche.
Nel 50% circa dei casi si evidenzia la presenza di anticorpi
speci ci. Nella maggior parte dei casi, si tratta di anticorpi diretti
contro l’aminoacil-tRNA sintetasi; quello riscontrato più
frequentemente è l’anticorpo anti-Jo1 (istidil-tRNA sintetasi). È
stata descritta una sindrome da anticorpi anti-sintetasi, che associa
in maniera variabile polimiosite, manifestazioni cutanee evidenti a
livello delle mani (“mani da meccanico”) e pneumopatia
interstiziale.
Occorre ricercare sistematicamente altre patologie associate.
L’associazione con una collagenopatia tipica (artrite reumatoide,
lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, sindrome di Sjögren) è
relativamente rara; in compenso gli esami di laboratorio mostrano
abbastanza spesso alcune anomalie immunologiche: fattore
reumatoide, cellule LE, anticorpi anti-nucleo. L’associazione con un
carcinoma è stata osservata nel 10-15% dei casi; questa eventualità
deve essere ricordata in particolare nell’uomo dopo i 40 anni, ben
sapendo che la polimiosite può precedere di parecchi anni il
rivelarsi del tumore.
Evoluzione
In base all’evoluzione si possono distinguere:
• forme subacute, le più frequenti, che possono condurre in poche
settimane a una grave invalidità e mettere a rischio la
prognosi di sopravvivenza per la compromissione dei muscoli
respiratori e del cuore, con frequente tachicardia;
• forme croniche, a decorso assai insidioso, nelle quali manca la
sindrome in ammatoria;
• forme acute, che si osservano particolarmente nel bambino, con
segni cutanei e in ammatori importanti e talvolta una
mioglobinuria. Le forme del bambino sovente sono associate a
una vasculite.
Trattamento
Consente spesso di ottenere una stabilizzazione e poi un
miglioramento. Si basa soprattutto sui cortisonici (prednisone;
N.d.C.), alla posologia media di 1 mg/kg/die come dose di attacco;
la posologia in seguito viene ridotta molto lentamente in funzione
del risultato clinico, della sindrome in ammatoria e dei dosaggi
enzimatici. È necessaria una terapia di mantenimento prolungata
perché il rischio delle recidive persiste per numerosi anni. In caso
di insuccesso con i cortisonici, si può decidere un tentativo
terapeutico con immunosoppressori, quali l’azatioprina, il
metotrexato o la ciclofosfamide.
Miosite a corpi inclusi

La miosite a corpi inclusi è molto spesso sporadica, ma ne esistono
anche forme familiari. La malattia, in realtà, sembra essere
degenerativa e la reazione in ammatoria potrebbe essere
secondaria. È la più frequente fra le malattie muscolari acquisite
dell’adulto. Essa si distingue per l’esordio tardivo, dopo i 50 anni di
età, per l’evoluzione lenta e per la localizzazione del de cit, sia
distale sia prossimale e spesso asimmetrico, con ipostenia dei
quadricipiti, dei essori delle dita e dei polsi, talvolta con disturbi
della deglutizione e un interessamento del diaframma. La diagnosi
si basa sulla biopsia, che mostra lesioni in ammatorie, sulla
presenza di vacuoli con orletto contenenti inclusi tubulo lamentosi
e un accumulo di proteina β-amiloide e di proteina tau
iperfosforilata. La malattia si distingue dalle altre polimiositi per
l’assenza di risposta al trattamento con immunosoppressori.
Miopatie tossiche e da farmaci

È possibile osservare una sindrome miopatica con numerose
sostanze tossiche o farmacologiche. Fra le sostanze tossiche si
ricordano l’alcol, l’eroina, le anfetamine; tra i farmaci, i
cortisonici, la clorochina, il clo brato, la cimetidina, il litio e i
farmaci che comportano un’ipokaliemia. In virtù del loro impiego
notevolmente di uso, attualmente le statine rappresentano la
causa principale di miopatie iatrogene. Possono essere osservati
tutti i gradi di gravità: aumento asintomatico della CPK, mialgie,
de cit motorio a prevalenza prossimale, miopatia necrotizzante
immunomediata che richiede un trattamento con
immunosoppressori.
Sindromi muscolari acute

La rabdomiolisi e l’ipertermia maligna sono sindromi muscolari
gravi, la cui comparsa è favorita da una patologia muscolare
preesistente.
Rabdomiolisi
Un attacco di rabdomiolisi, che compare il più delle volte in
relazione a uno sforzo, si manifesta con dolori muscolari, de cit
funzionale, talvolta escrezione di urine rossastre (mioglobinuria).
Esiste un aumento massivo del tasso di enzimi muscolari nel siero.
La prognosi di vita può essere messa a rischio dal sopraggiungere
di un’insu cienza renale acuta e di un’iperkaliemia.
Le cause di rabdomiolisi sono molteplici:
• intolleranza allo sforzo legata a una miopatia sottostante, in

particolare metabolica;
• cause tossiche e iatrogene;
• lesioni muscolari traumatiche (crush syndrome) o ischemiche
(occlusione dell’arteria tibiale anteriore).
Ipertermia maligna
L’ipertermia maligna è caratterizzata da una particolare
suscettibilità agli anestetici alogenati o ai bloccanti neuromuscolari
depolarizzanti. In essa si associano una grave ipertermia e una
rigidità muscolare generalizzata, talora con rabdomiolisi e
mioglobinuria. L’evoluzione spontanea è spesso letale a causa della
comparsa di aritmie cardiache. La sospensione immediata della
somministrazione di anestetico, il trattamento sintomatico e
soprattutto la somministrazione di dantrolene permettono di
regola un’evoluzione favorevole. L’ipertermia maligna, che ha una
trasmissibilità autosomica dominante, consegue a un accumulo
abnorme di calcio libero nel reticolo sarcoplasmatico. Nei soggetti
che hanno avuto precedenti familiari, la diagnosi preanestetica
richiede una biopsia muscolare con uno studio della risposta
all’alotano e alla ca eina. Qualora il gene responsabile sia stato
identi cato nella famiglia, è possibile procedere alla diagnosi
genetica. Uno dei geni identi cati codi ca per il recettore della
rianodina (RYR1), implicato nella modulazione dei ussi di calcio.
Lo stesso locus è chiamato in causa nella central core disease, nella
quale vi è una particolare suscettibilità nei confronti
dell’ipertermia maligna.
Canalopatie muscolari
Alcune mutazioni di geni di erenti che codi cano per canali ionici
voltaggio-dipendenti (calcio, sodio, potassio e cloro) sono
responsabili di diverse condizioni il cui disturbo siopatologico
riguarda la contrazione muscolare.
Paralisi periodica familiare con ipokaliemia

È una patologia autosomica dominante che esordisce di solito
durante l’adolescenza, caratterizzata da episodi di profonda
ipostenia muscolare che interessano di norma i quattro arti, di
durata da diverse ore a diversi giorni. Solo nei casi più gravi si
osserva una compromissione della respirazione, della deglutizione
e della motilità oculare. Un pasto ricco di carboidrati e un’attività
sica intensa rappresentano alcuni dei fattori scatenanti: il
paziente può così svegliarsi paralizzato la notte successiva.
All’esordio dell’attacco si osserva un’ipokaliemia.
Questa malattia è più frequentemente legata a mutazioni del
gene della subunità α1 di un canale calcico (CACNA1) del sistema
dei tubuli T nel muscolo scheletrico. In alcune famiglie, tuttavia,
questo fenotipo corrisponde a una mutazione localizzata nel gene
SCN4A di un canale del sodio muscolare. Ai paziente va
raccomandato di consumare piccoli pasti frequenti, poveri di
carboidrati, e di assumere potassio in occasione degli accessi.
L’acetazolamide è e cace nel prevenire le crisi di ipostenia in
molti pazienti con mutazione del canale calcico. La mancata
e cacia o addirittura un aggravamento dei sintomi dopo
acetazolamide sono stati osservati nei casi in cui la mutazione è a
carico del canale del sodio.
Una miopatia vacuolare, responsabile di un de cit stabile, può
complicare l’evoluzione di diverse forme di paralisi periodica.
Una paralisi periodica ipokaliemica che compare in un
soggetto di origine asiatica deve subito far pensare a un
ipertiroidismo. In questi casi l’esordio è più tardivo con una netta
predominanza nel sesso maschile. Il trattamento si basa sui β-
bloccanti e sulla correzione dell’ipertiroidismo.
Paralisi periodica familiare iperkaliemica e paramiotonia

congenita
La paralisi periodica familiare iperkaliemica e la paramiotonia
congenita sono legate a mutazioni della subunità α di un canale
muscolare del sodio (SCN4A) che hanno come conseguenza una
difettosa inattivazione di questo canale.
La paralisi periodica iperkaliemica si manifesta, come la forma
ipokaliemica, con episodi di paralisi. Gli attacchi sono
generalmente più frequenti, ma di durata e gravità inferiore
rispetto alla forma ipokaliemica. L’attività sica, il digiuno e il
freddo rappresentano fattori scatenanti. L’EMG evidenzia reperti
di tipo miotonico.
La paramiotonia congenita (miotonia paradossa) è peggiorata da
una ripetizione delle contrazioni, aspetto che la di erenzia dalla
miotonia congenita. Così, dopo diverse contrazioni del muscolo
orbicolare delle palpebre, l’apertura degli occhi diventa
impossibile. Anche il freddo rappresenta un fattore aggravante; la
deglutizione di una bevanda fredda si rivela quindi di cile. La
miotonia può essere migliorata dai farmaci stabilizzatori del
potenziale di membrana come la fenitoina e la carbamazepina.
Miotonie congenite
Nella miotonia congenita, il fenomeno miotonico può essere
migliorato dalla ripetizione dello sforzo e può presentarsi in forma
generalizzata. Queste miotonie pure possono accompagnarsi a
ipertro a muscolare, che dà al malato un aspetto atletico. Le forme
dominanti (malattia di Thomsen) e le forme autosomiche recessive
(tipo Becker) sono legate a mutazioni a carico di un canale
muscolare per il cloro (CLCN1) che determinano una riduzione
della conduttanza al cloro e compromettono la ripolarizzazione
della membrana muscolare. La miotonia può essere migliorata dai
farmaci stabilizzatori del potenziale di membrana come la
fenitoina e la carbamazepina.
Sindrome di Andersen
Associa in maniera variabile paralisi periodiche, allungamento

dell’intervallo QT, disturbi del ritmo ventricolare e disturbi
dismor ci. Risulta da mutazioni che interessano il gene che
codi ca per il canale Kir2.1 (inward-rectifying K+).
Le paralisi che complicano le diskaliemie acquisite devono essere
fondamentalmente distinte dalle paralisi periodiche.
Malattie della giunzione neuromuscolare
Trasmissione neuromuscolare
La trasmissione neuromuscolare avviene a livello di una sinapsi
che comprende un versante presinaptico, la terminazione assonale,
e un versante postsinaptico, la placca motrice. La placca motrice è
una regione di erenziata del sarcolemma dotata di pieghe regolari
che formano delle fessure sinaptiche secondarie. I recettori
dell’acetilcolina (AChR) sono localizzati sulle sommità di queste
pieghe.
L’AChR è una struttura proteica transmembrana che risulta
dall’assemblaggio di 5 subunità delimitanti un canale ionico
centrale. Le subunità, codi cate ognuna da un gene di erente,
hanno la con gurazione 2α, 1β, 1δ, 1ε (recettore di tipo adulto) o
2α, 1β, 1δ, 1γ (recettore di tipo fetale o sulla bra denervata). Un
sito di legame dell’acetilcolina (ACh) si trova su ciascuna delle due
subunità α. Il legame di una molecola di ACh su ciascuna delle due
subunità α provoca l’apertura del canale ionico e una
depolarizzazione per ingresso di Na + e fuoriuscita di K+. Il legame
tra l’ACh e il suo recettore è labile, e la dissociazione di questo
legame è seguita dall’idrolisi dell’ACh da parte
dell’acetilcolinesterasi (AChE) presente nella fessura sinaptica a
livello della membrana basale che ricopre la placca motrice.
L’ACh, sintetizzata nelle rami cazioni terminali dell’assone a
partire dalla colina e dall’acetilCoA e per mezzo della colina
acetilasi, è immagazzinata entro vescicole presinaptiche. La
trasmissione neuromuscolare è basata sul rilascio di quanta di ACh,
ognuno corrispondente al contenuto di una singola vescicola. In
condizioni di riposo, la liberazione casuale di un quantum di ACh è
responsabile della formazione di un MEPP (Miniature End Plaque
Potential). L’arrivo del potenziale d’azione a livello della
terminazione assonale ne determina la depolarizzazione, l’apertura
di canali del calcio voltaggio-dipendenti, l’ingresso di Ca ++ e la
liberazione di un grande numero di quanta di ACh. La sommazione
dei MEPP provoca un potenziale di placca la cui propagazione
(potenziale d’azione muscolare) dà il via alla contrazione della
bra. L’ampiezza del potenziale di placca è normalmente di gran
lunga superiore a quello necessario per evocare il potenziale
propagato, da cui il concetto di “margine di sicurezza”.
Blocchi neuromuscolari
Vi sono diversi tipi di blocchi neuromuscolari che possono essere

de niti in base alla sede e al meccanismo (Tab. 22.1).
Tabella 22.1 Blocchi neuromuscolari

Miastenia autoimmune
La miastenia (myasthenia gravis) è una malattia autoimmune
provocata, nella maggior parte dei casi, da anticorpi anti-AChR. Il
numero di AChR è diminuito. Questa riduzione è il risultato da un
lato di un processo di lisi mediato dal complemento e, dall’altro,
dell’accelerazione del normale processo di degradazione dei
recettori.
Nel blocco della trasmissione neuromuscolare della miastenia
intervengono altri fattori: rimaneggiamenti strutturali della fessura
sinaptica che è allargata e “sempli cata”, il che espone
maggiormente le molecole di ACh all’azione dell’AChE; talora
presenza di anticorpi bloccanti, che interferiscono con il sito di
legame dell’ACh. Complessivamente esiste una riduzione di
ampiezza dei MEPP, la cui sommazione può non essere su ciente
a provocare un potenziale di placca in grado di scatenare il
potenziale d’azione muscolare.
La prevalenza della miastenia è di circa 20/100.000. Essa è
più frequente nel sesso femminile (2:1 rispetto ai maschi). Può
insorgere a qualsiasi età, con due picchi di incidenza: 2a e 3a
decade nelle donne e 7a decade negli uomini.
Quadro clinico
Il de cit motorio miastenico è peculiare in quanto viene aggravato
da un’attivazione sostenuta o ripetuta del muscolo (a aticabilità) e
si attenua a riposo; da qui deriva il suo carattere uttuante. Il
de cit miastenico, che non può essere analizzato in termini di
nervi, è prevalente in determinati territori.
• L’interessamento della muscolatura oculare è il più frequente ed

è la manifestazione rivelatrice nel 50% dei casi: diplopia
transitoria e variabile per interessamento dei muscoli
oculomotori, ptosi asimmetrica e mal corretta dal
sollevamento delle sopracciglia. Si associa un’ine cace
chiusura delle palpebre, segno prezioso in quanto l’orbicolare
non è innervato dall’oculomotore, ma dal facciale. La motilità
oculare intrinseca è conservata.
• Spesso si osserva la compromissione dei muscoli della faccia, con
aspetto di paralisi o diplegia facciale, un de cit dei muscoli
masticatori, che viene avvertito durante il pasto, una
partecipazione dei muscoli faringolaringei che provoca
disturbi della fonazione e della deglutizione.
• Anche quando non si osserva la caduta permanente della testa
in avanti, l’a aticabilità dei muscoli della nuca può essere
messa in evidenza facilmente nel corso dell’esame.
• Una caduta della testa in relazione a un de cit dei muscoli
estensori del collo (sindrome della “testa cascante”) può
rappresentare la manifestazione iniziale di diverse patologie:
miastenia, ma anche SLA, polimiosite o, ancora, miopatia mal
de nita localizzata nei muscoli cervicali.
• Agli arti il disturbo miastenico prevale nei muscoli prossimali,
sia insorgendo soltanto in occasione di uno sforzo sostenuto,
sia compromettendo in modo permanente l’attività del malato.
La preservazione dei ri essi osteotendinei e l’assenza di

disturbi sensitivi sono importanti segni negativi.
Nel 20% circa dei casi il de cit resta limitato ai muscoli
oculomotori dando origine a una miastenia oculare. Si parla di
miastenia generalizzata quando il de cit si estende oltre i muscoli
oculomotori. La classi cazione di Osserman distingue vari livelli di
gravità:
• grado I, miastenia localizzata (oculare);

• grado II, miastenia generalizzata, lieve (IIa) o moderata (IIb);
• grado III, miastenia generalizzata severa;
• grado IV, crisi miasteniche con coinvolgimento respiratorio che
comporta un pericolo di vita.
Diagnostica elettro siologica

Si e ettua l’esame delle risposte stimolo-correlate, solitamente
mediante elettrodi di super cie. Generalmente viene stimolato il
nervo ulnare al gomito e viene registrata la risposta sui muscoli
dell’eminenza ipotenar. Il potenziale d’azione muscolare registrato
è il risultato della somma dei potenziali d’azione delle bre
attivate situate in prossimità dell’elettrodo. Stimolando con una
frequenza di 5 Hz, il potenziale di placca presenta normalmente
una diminuzione di ampiezza dal primo al quinto stimolo. Nel
soggetto sano non si ha alcuna ripercussione sul potenziale
d’azione muscolare. Per contro, nel soggetto miastenico il
potenziale di placca può scendere al di sotto del margine di
sicurezza e quindi non essere in grado di suscitare un potenziale
d’azione. Il numero di bre attivate diminuisce e un decremento
del potenziale del 10% tra il secondo e il quinto stimolo è da
considerarsi signi cativo. L’esame può essere negativo in caso di
miastenia oculare.
Test farmacologico
Esso consiste nell’infusione ev lenta di edrofonio cloruro (10 mg) o
nell’iniezione intramuscolare o sottocutanea di 1-2 mg di
neostigmina. L’associazione di atropina previene gli e etti
muscarinici indesiderabili e soprattutto l’ipotensione e la
bradicardia. Il test è positivo se mostra un franco miglioramento
del blocco neuromuscolare valutato sia in base alla sintomatologia
clinica sia in base al quadro elettromiogra co (Fig. 22.1).
Figura 22.1 Elettromiogra a con stimolazione ripetitiva. Registrazione simultanea

della risposta elettromiogra ca e della risposta meccanica del muscolo adduttore del pollice
sotto stimolazione del nervo ulnare alla frequenza di 3 per secondo, poi di 20 per secondo. È
facile confrontare i tracciati ottenuti prima e 15 minuti dopo l’iniezione intramuscolare di
4 mg di neostigmina.
In presenza di ptosi, l’applicazione da parte del paziente di un

impacco di ghiaccio sull’occhio chiuso per due minuti è un test
a dabile se mostra un franco miglioramento della ptosi.
Anticorpi antirecettore dell’acetilcolina

La presenza di questi anticorpi può essere riscontrata nel siero
dell’80% dei pazienti con miastenia generalizzata, ma solo nel
50% dei pazienti con forma puramente oculare.
Il 20% circa dei neonati da madre miastenica presentano una
miastenia neonatale transitoria legata al passaggio transplacentare
degli anticorpi anti-AChR di origine materna. Questa sindrome è
reversibile spontaneamente in alcune settimane. Né la gravità
della miastenia materna, né il tasso anticorpale anti-AChR
permettono di prevedere la comparsa di questa condizione.
Nel 40% dei casi in cui non sia identi cata la presenza di
anticorpi anti-AChR, è possibile evidenziare anticorpi di erenti,
anti-MuSK. MuSK è una chinasi speci ca muscolare che induce
l’aggregazione degli AChR a livello delle placche motrici. In queste
forme la compromissione bulbare è spesso particolarmente
marcata e la risposta agli anticolinesterasici mediocre.
La diagnosi di erenziale delle forme sieronegative nei
confronti delle sindromi miasteniche congenite può essere
di coltosa.
Le terapie con D-penicillamina talora si complicano con una
sindrome del tutto paragonabile alla miastenia autoimmune, con
presenza di anticorpi anti-AChR. Questa sindrome è di solito
reversibile dopo sospensione del trattamento.
Timo e miastenia
Nel 15% circa dei casi la miastenia è associata a un tumore timico:
in generale si tratta di una miastenia particolarmente severa, a
comparsa tardiva, senza prevalenza di sesso. Il tumore è un
linfoepitelioma che vede la proliferazione associata dei due tipi
principali di cellule timiche, linfociti e cellule epiteliali. La
malignità di questi timomi è legata soprattutto alla loro estensione
locale e all’invasione del mediastino.
Nel 75% dei casi il timo è macroscopicamente normale ma
mostra anomalie istologiche relativamente speci che: follicoli
germinativi a centro chiaro.
Nel timo sono presenti cellule mioidi che esprimono recettori
per l’ACh: è a questo livello che si possono avere la perturbazione
della tolleranza immunitaria e il reclutamento di cellule T-helper
favorenti la produzione, da parte dei linfociti, di anticorpi anti-
AChR.
Evoluzione
L’evoluzione della miastenia è irregolare e mal prevedibile. Alcuni
aggravamenti dipendono dall’accentuazione del blocco
neuromuscolare da parte di una sostanza farmacologica. I farmaci
controindicati o sconsigliati sono curari, chinina e derivati, alcuni
antibiotici fra cui gli aminoglicosidi, β-bloccanti, difenilidantoina,
carbamazepina, dantrolene, D-penicillamina, interferone α,
benzodiazepine, neurolettici, magnesio e litio. Un aggravamento
può anche essere favorito da un eccesso di lavoro muscolare, un
trauma, un intervento chirurgico, una malattia intercorrente o
fattori endocrini vari (ipertiroidismo, gravidanza, particolarmente
nei primi mesi e nel post partum).
Gli accidenti respiratori costituiscono il rischio più grave nel
corso degli aggravamenti. Due complicanze minacciano la
funzione respiratoria: l’ingombro tracheobronchiale (disturbi della
deglutizione, ipersecrezione, ine cacia della tosse) e
l’ipoventilazione alveolare (paralisi dei muscoli intercostali e del
diaframma). Nel corso di queste “crisi miasteniche” può essere
di cile distinguere i fenomeni paralitici dovuti al blocco
miastenico dalle paralisi dipendenti da una depolarizzazione
irreversibile dovuta a un eccesso di anticolinesterasico. In questi
casi è d’obbligo il trattamento in un’unità di terapia intensiva.
L’evoluzione generale della malattia è capricciosa. In linea di
massima si ammette che il potenziale evolutivo della malattia sia
più grave nei primi 5 anni. Molto spesso, dopo questo periodo, i
disturbi tendono a stabilizzarsi. Talvolta il de cit permanente di
alcuni muscoli si accompagna ad amiotro a.
Trattamento
Trattamento sintomatico del blocco neuromuscolare
Si basa sui farmaci anticolinesterasici. La neostigmina ad azione
rapida con possibilità di somministrazione parenterale è utile
soprattutto all’inizio della giornata se i disturbi della deglutizione
rendono di cile la prima assunzione orale. I farmaci più utilizzati
sono:
• la piridostigmina (durata d’azione 3-4 ore, compresse da 60

mg, 3-6/die) (disponibile anche in formulazione retard da 180
mg; N.d.C.);
• l’ambenomio (durata d’azione 5-6 ore, compresse da 10 mg, 3-4
compresse/die) (non disponibile in Italia; N.d.C.).
Questi farmaci hanno un’azione puramente sintomatica e non

inducono che un parziale miglioramento, senza alcun e etto sul
danno mediato dagli anticorpi anti-AChR.
Trattamento dell’aggressione autoimmune degli AChR
Il trattamento dell’aggressione autoimmune si basa, nel breve
termine, sull’impiego della plasmaferesi o delle IgG ev, mentre a
lungo termine vengono utilizzati i corticosteroidi, gli
immunosoppressori e la timectomia.
Plasmaferesi e immunoglobuline ev
Questi trattamenti spesso hanno una spettacolare e cacia, ma i
risultati non vengono mantenuti che per alcune settimane. L’utilità
principale è nei confronti delle crisi miasteniche.
Corticosteroidi e immunosoppressori
Questi farmaci, utilizzati singolarmente o in associazione,
mostrano di avere un e etto favorevole sull’evoluzione a lungo
termine della miastenia. Il loro impiego va prospettato allorché vi
sia una signi cativa compromissione funzionale che non venga
compensata dagli anticolinesterasici. Qualora sia necessario
ottenere un rapido miglioramento, dal momento che il trattamento
con steroidi talora è seguito da iniziale peggioramento, può essere
opportuno che questo sia fatto precedere o sia accompagnato da
un ciclo di plasmaferesi o di IgG ev.
Il prednisone alla dose iniziale di 1 mg/kg/die viene
successivamente ridotto no a raggiungere la dose minima
e cace. Gli immunosoppressori (azatioprina o micofenolato
mofetil) sono indicati in associazione ai cortisonici in caso di
risposta insu ciente oppure per permetterne la riduzione della
posologia o interromperne la somministrazione.
Timectomia
È generalmente accettato che la timectomia abbia un e etto
favorevole sull’evoluzione naturale della miastenia in termini di
remissioni complete e di miglioramento clinico. I risultati saranno
migliori quanto più completa riesce a essere l’asportazione del
tessuto timico, come pure nei soggetti giovani, nelle forme
generalizzate con presenza di anticorpi anti-AChR e in quelle che
mostrano un’evoluzione in breve tempo. I risultati della terapia
medica hanno peraltro ridotto le indicazioni alla timectomia. Se
esiste un timoma vi è una formale indicazione chirurgica per
ragioni oncologiche, ma i risultati sulla miastenia sono incerti e
può anche capitare che una miastenia faccia la sua comparsa in
corso di timectomia.
Sindromi miasteniche congenite non autoimmuni

È essenziale distinguere queste sindromi dalla miastenia
autoimmune in quanto la timectomia, i trattamenti
immunosoppressivi, la plasmaferesi e le IgG ev evidentemente non
hanno indicazioni in questi casi. Si tratta di un gruppo eterogeneo di
malattie genetiche nelle quali la sindrome miastenica, talvolta assai
grave n dalla nascita, può anche comparire più tardivamente,
talora anche nell’adulto.
Numerose mutazioni possono essere in causa.
• Le mutazioni del gene della colina acetiltransferasi (ChAT),

necessario per la sintesi dell’acetilcolina, sono all’origine di un
blocco presinaptico.
• Le mutazioni del gene dell’AChE sono responsabili di un blocco
sinaptico.
• Le mutazioni dei geni che codi cano per le subunità dell’AChR
provocano blocchi postsinaptici con due meccanismi:
• anomalie della cinetica dell’AChR responsabili di una
sindrome del canale lento (durata maggiore di apertura del
canale ionico) o di una sindrome del canale rapido
(accorciamento del tempo di apertura del canale ionico);
• diminuzione del numero di AChR.
• Le mutazioni del gene che codi ca per la rapsina sono
responsabili del 15% di tutte le sindromi miasteniche
congenite. Un de cit di questa proteina, necessaria per il
raggruppamento e l’ancoraggio degli AChR a livello della
placca motrice, rappresenta una causa di blocchi postsinaptici.
Il fenotipo è molto variabile: da manifestazioni neonatali più
o meno gravi, talvolta con artrogriposi, a forme attenuate,
con esordio tardivo.
Gli anticolinesterasici migliorano queste diverse sindromi a

eccezione del de cit di AChE e della sindrome del canale lento che,
invece, possono aggravarsi.
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Indice analitico
I numeri di pagina seguiti da “f” rimandano alle gure

contenute nel volume
A-alfalipoproteinemia (malattia di Tangier), 275

Abbozzo orale, 73
Abetalipoproteinemia (malattia di Bassen-Kornzweig), 185 , 275
Acalculia, 73
Acatisia, 172
Accidente
da decompressione, 147
ischemico, 196
Accomodazione-convergenza, 48
Aceruloplasminemia, 180
Acetilcolina (recettori per l’), 11
Acetilcolinesterasi, 12
Acidemia isovalerica, 274
Acido γ-aminobutirrico, 94
Acidurie organiche, 274
Acinesia, 22 , 172
Acquaporina 4, 157
Acromatopsia, 80
Acroparestesia notturna, 119
Acropatia ulceromutilante, 133
Acufeni, 42
Adamkiewicz (arteria di), 144 , 145
Adams e Hakim, sindrome di (idrocefalo normoteso), 219
Addison (malattia di), 285
Adenoma ipo sario, 32 , 224
corticotropo, 224
macroadenomi, 224
microadenomi, 224
prolattino-secernente, 224
somatotropo, 224
ADH, secrezione inappropriata di, 54
Adiadococinesi, 15
Adipsia, 54 , 264
Adrenoleucodistro a, 131 , 157
Aerocele, 234
Afagia, 54
Afasia, 72
di Broca, 73 , 198
di conduzione, 74 , 198
di Wernicke, 74 , 198
dinamica, 74 , 75 , 83 , 198 , 199
uente, 72
non uente, 72 , 73 , 261
ottica, 80
primaria, 259 , 260
progressiva, 76
sottocorticale, 75
transcorticale, 74 , 75 , 198
A aticabilità, 12 , 153
Agenesia del cervelletto, 268
Ageusia, 39 , 44
Agnosia, 77
appercettiva, 80
associativa, 80
dei colori, 80
dei volti, 80
uditiva, 79
visiva, 79 , 199
Agra a
afasica, 75
aprassica, 75
pura, 75
Agrammatismo, 72 , 73
Aicardi (sindrome di), 91
AIDS, 157 , 249 , 250
Alcol, 93 , 263
Alessia
agnosica, 74
con agra a, 74
pura, 74 , 199
senza agra a, 74
Alexander (malattia di), 277
α-fetoproteina, 267
α-sinucleina, 169 , 170
Algia
facciale, 99 , 105 , 107
postzosteriana, 8 , 246
vascolare della faccia, 104
Algodistro a, 8 , 95
Allodinia, 7
Allucinazione, 176
ipnagogica, 59
ipnopompica, 59
Allucinosi
alcolica, 263
peduncolare, 201
Alluminio, 265
Alzheimer (malattia di), 28 , 77 , 83 , 258
Amantadina, 175
Amaurosi transitoria, 31 , 154
Amebiasi cerebrale, 243
Amilosi AL, 130
Amimia, 172
Amiotro a, 12 , 163
bulbospinale progressiva, 165 , 166
monomelica, 165
neuralgica del cingolo scapolare, 116
spinale, 163 , 165- , 167
progressiva, 166 , 167
distale, 167
facio-scapolo-omerale, 167
scapolo-omerale progressiva, 167
Ammoniemia, 265
Amnesia
anterograda, 82
epilettica, 82
globale transitoria, 82
lacunare, 82
post-traumatica, 231 , 234
retrograda, 82
Analgesico oppioide, 9
Anartria, 72
pura, 74
Anastomosi piali, 194
Anemia perniciosa, 143
Anestesia, 2
parestetica, 143
Aneurisma
aortico, 146
arterioso, 215
del setto, 203
intracranico, 214 , 216
micotico, 203
Angelman (sindrome di), 271
Angioite
cerebrale, 208 , 258 , 262
tubercolare, 240
Angioma venoso, 216
Angiomatosi encefalotrigeminale, 268
Angiopatia
amiloide, 208–210 , 213 , 214 , 216 , 258 , 259
cerebrale acuta reversibile del post-partum, 210
Angioplastica transluminale percutanea, 208
Anidrosi, 50 , 51
Anomalia dello sviluppo venoso, 213
Anomia
dei colori, 80 , 199
unilaterale, 79
Anoressia nervosa, 54
Anosmia, 28 , 172 , 234
Anosodiaforia, 78
Anosognosia, 198
dell’emiplegia, 78
Anossia, 100 , 178 , 269
cerebrale, 64
Antiaggreganti piastrinici, 208
Anticolinergici, 174
Anticorpi
anti-canale del calcio, 188
anti-CV2, 126 , 188
anti-fosfolipidi, 207
anti-GAD, 14 , 188
anti-gliadina, 188
anti-Glu-R1, 188
anti-GQ1b, 124
anti-Hu, 188
anti-Ma2, 188
anti-transglutaminasi, 188
anti-Yo, 188
Antidepressivi triciclici, 8 , 9
Antiepilettici, 8
Antigeni
di membrana, 266
intraneuronali, 266
Anton-Babinski (sindrome di), 78
Apatia, 83 , 173
Apolipoproteina E (allele E4 del gene dell’), 259
Apomor na, 175
Apoplessia ipo saria, 99
Aprassia, 76 , 177
buccofacciale, 72 , 73
costruttiva, 77
degli arti, 76
dell’abbigliamento, 77
della marcia, 76
dello sguardo, 76
dinamica, 77
ideativa, 77
ideomotoria, 73 , 77 , 198
melocinetica, 76
oculomotoria, 35 , 186
Aran-Duchenne (atro a di), 141
Area
grafemica, 70
motoria, 16 , 69 , 71
premotoria, 17
somestesica, 1 , 16 , 67
uditiva, 67
visiva, 67
Are essia, 16
Argyll-Robertson (segno di), 48 , 241 , 242
Arlecchino (sindrome di), 51
Arnold (nevralgia occipitale di), 113
Arresto cinetico, 172 , 175
Arsenico, 128
Arteria
calcarina, 193
callosomarginale, 191
carotide interna, 191 , 205
occlusione, 193
centrale retinica, 28 , 31
occlusione, 196
cerebellare, 193
anteroinferiore, 193
posteroinferiore (PICA), 192f , 193
superiore, 192f , 201
cerebrale, 191 , 193 , 247
anteriore, 191
media (o silviana), 191
posteriore, 191
comunicante, 191 , 193
anteriore, 191 , 192f
basilare, 193
posteriore, 191 , 192f
corioidea anteriore, 191
della fossetta laterale del bulbo, 193
della piega curva, 191
di Heubner, 191
oftalmica, 28 , 191 , 193
pericallosa, 191
polare, 199
spinale, 144 , 145 , 193
anteriore, 193
posteriore, 193
talamica paramediana, 199
vertebrale, 193
Arto fantasma, 78
Artrite reumatoide, 122 , 139
Artropatia, 242
neurogena, 4 , 127 , 133
Ascesso
cerebrale, 234 , 238
tubercolare, 240
Ascolto dicotico, 79
Asimbolia
del dolore, 6
tattile, 79
Asinergia cerebellare, 15
Asperger (sindrome di), 271
Assenze epilettiche, 86
Assonopatia, 129
Assonotmesi, 115
Astasia abasia trepidante, 25
Astereognosia, 5 , 79
Asterixis, 24 , 65
Astinenza
alcolica, 93
da benzodiazepine, 93
da farmaci dopaminergici, 176
Astrocitoma, 139
anaplastico, 226
del cervelletto, 226
pilocitico, 226
Atassia
cerebellare, 15 , 185 , 243
con aprassia oculomotoria, 186
correlata al glutine, 188
episodica, 186
familiare, 186
non paraneoplastica, 188
paraneoplasica, 188
episodica di tipo 2
mitocondriale, 279
respiratoria, 52
sensitiva, 3
spastica di Charlevoy-Saguenay, 185
spinocerebellare, 185
telangiectasia, 185
Aterosclerosi delle arterie cerebrali, 204
Atetosi, 22
doppia, 269
Atro a
cerebellare, 187 , 188
alcolica, 187
corticale tardiva, 187
cerebrale, 157
corticale, 259
posteriore, 240
dentato-rubro-pallido-luysiana, 92 , 186
multisistemica, 51 , 177 , 187
olivopontocerebellare, 177 , 187
ottica, 31 , 32
ereditaria, 32
striatonigrica, 177
vermiana, 187
Attacco
emicranico, 99
trattamento, 102
ischemico, 75 , 196 , 202 , 205
Attenzione spaziale, 78
Audiometria, 43
Aura emicranica, 75
Autotopoagnosia, 78
AVED, 185
Babinski (segno di), 17 , 18

del pellicciaio di, 39
Balbuzie, 271
Balint (sindrome di), 34 , 201 , 259
Barestesia, 4
Barré (manovra di), 17
Barriera
ematoencefalica, 152 , 157 , 237
ematoliquorale, 237
Bassen-Kornzweig
malattia di, 275
sindrome di, 181
Becker (distro a di), 282
Behçet (malattia di), 148 , 157 , 158 , 217
Behr (malattia di), 185
Bell (paralisi di), 39
Benzodiazepine, 95 , 262
Bickersta (encefalite di), 124
Bilharziosi, 244
Bing Neel (sindrome di), 265
Binswanger (leucoencefalopatia di), 202 , 258
Biopsia muscolare, 12
Blefarospasmo, 182
Blocco
di conduzione, 122
neuromuscolare, 290
Blood-patch, 100
Bobbing oculare, 61
Bocca obliqua ovalare, 38
Borrelia burgdorferi, 240
Botulismo, 125
Bourneville, malattia di (sclerosi tuberosa), 91 , 93 , 228
Bradicinesia, 172
Broca (area di), 70 , 74
Brown-Séquard (sindrome di), 4 , 136 , 138 , 145 , 153
Brucella melitensis, 242
Brudzinski (segno di), 214 , 237
Bulbo olfattivo, 27
CADASIL, 103 , 208 , 209 , 258

Cadute, 177
Calcemia, 93
Calci cazione
cerebrale, 268
dei nuclei della base, 184
Campo visivo, 30
Camptocormia, 172
Campylobacter jejunii, 124
Canale del carpo, 118
Canavan (malattia di), 277
Capsaicina, 8
Carbamazepina, 13 , 95 , 106 , 154
Castleman (malattia di), 130
Cataplessia, 59
Catene poliglutamminiche, 180
Cauda equina (compressione), 137 , 139
Causalgia, 8
Cavernoma, 93 , 212
cerebrale, 213
Cecità
corticale, 32 , 79 , 199
monoculare transitoria, 196
Cefalea, 99 , 212 , 214
a grappolo (cluster headache), 104
acuta, 215
cronica quotidiana, 102
da ipotensione endocranica, 100
ipnica, 104
legata all’attività sessuale, 100
tensiva, 99 , 104
Cenurosi, 244
Ceroidolipofuscinosi, 92
neuronale, 276
Ceruloplasmina, 179
Cervelletto, 19
Charcot-Marie-Tooth (malattia di), 131 , 163
Charles Bell (segno di), 39
Charlevoy-Saguenay (atassia spastica di), 185
Cheyne-Stokes
respirazione periodica di, 62
ritmo di, 52
Chiari (malformazione di), 142 , 268
Chiasma, 28
Chikungunya, 249
Chirurgia aortica, 146
Churg-Strauss (sindrome di), 122 , 206
Cifoscoliosi, 141
Ciguatera, 125
Ciguatossina, 125
Cimetidina, 129
Cinesie paradosse, 172
Circolazione liquorale, disturbi, 219
Circuito ippocampo-mammillo- talamo-cingolare, 82
Cirrosi, 264
wilsoniana, 179
Cisplatino, 129
Cistationina β sintetasi, 273
Cisti
colloide del terzo ventricolo, 228
epidermoide, 140
idatidea, 244
Cisticercosi, 243
Citomegalovirus, 124 , 147 , 248 , 250
Cladribina, 160
Claude (sindrome di), 201
Claude Bernard-Horner (sindrome di), 46 , 48 , 49 , 51 , 200 , 201
, 206
Claudicatio intermittente midollare, 135 , 148
CLIPPERS, 158
Clono, 17
Clorochina, 31 , 129
Coartazione dell’aorta, 148
Cocaina, 65
Coccidioidomicosi, 245
Coe ciente apparente di di usione, 202
Cogan (sindrome di), 43
COL4A1, 209
mutazione, 234
Coliti in ammatorie, 217
Collet-Sicard (sindrome di), 46
Colpo di calore, 65
Coma, 60
alcolico, 65
evoluzione, 63
iperosmolare, 264 , 265
ipoglicemico, 65
mixedematoso, 265
scala (di Glasgow), 63 , 231
Commozione cerebrale
grave, 232
lieve, 232
Comportamento
di imitazione, 83
di prensione, 83 , 199
di utilizzazione, 83
Comprensione, 73 , 74
Compressione
della cauda equina, 137 , 139
midollare, 135
Confabulazione, 82
Confusione mentale, 65 , 255 , 256 , 261
Cono terminale, 135
Contraccettivi orali, 102 , 208
Controllo inibitorio discendente, 6 , 7
Contusione cerebrale, 233
Convulsione febbrile, 89
Coprolalia, 25 , 184
Copropor ria ereditaria, 125
Corda del timpano, 38 , 39
Cordoma, 139 , 140 , 225
Corea
acantocitosi, 181
di Sydenham, 181
brillare di Morvan, 13 , 59
gravidica, 181
Coriomeningite linfocitaria, 246
Corioretinopatia sierosa centrale, 31
Corpi di Lewy di usi (malattia da), 173 , 176
Corpo
calloso, 69 , 263
di Luys, 21
genicolato laterale, 28 , 29
Corteccia
associativa, 67
frontale, 67
parietale, 5
visiva, 79
associativa, 67
primaria, 79
Coscienza, 57
Costen (sindrome di), 105
Counseling genetico, 282
Coxiella burnetii, 242
Crampo, 13 , 163
dello scrivano, 183
Craniofaringioma, 32 , 225
Creutzfeldt-Jakob (malattia di), 259
genetica, 252
iatrogena, 253
nuova variante, 252
sporadica, 252
Crioglobulinemia, 122
Criptococcosi, 245 , 250
Crisi
atonica, 86
dell’area motoria supplementare, 88
epilettica, 75 , 88 , 94
aritmogena, 88
focale, 83 , 88
focale, 86 , 87
complessa, 86
semplice, 86
generalizzate, 85
miastenica, 290
mioclonica, 86
palilalica, 75
psicomotoria, 88
somatomotoria, 87
somatosensitiva, 87
tonico-clonica, 85
Cromosoma 20 ad anello, 91
Cryptococcus neoformans, 245
Cupremia, 179
Cupruria, 179
Cupulolitiasi, 41
Cu-Zn superossido dismutasi, 165
Dandy-Walker (sindrome di), 268

Dapsone, 129
Defecazione, 50
De cit
cognitivo lieve, 259
del trasportatore di glucosio (glut1), 274
di pantotenato chinasi, 180
di piruvato deidrogenasi, 274
di semialdeide deidrogenasi, 274
ereditari di lipoproteine, 275
motorio (valutazione), 12
Degenerazione
cerebellare paraneoplastica, 266
corticobasale, 177 , 183 , 261
distale retrograda, 110
epatolenticolare, 178 , 180
frontotemporale, 260
maculare, 31
neuro brillare, 258
walleriana, 110
Degenerazione combinata del midollo spinale, 142
Déjerine-Roussy (sindrome di), 8 , 200
Delirium, 255 , 262
tremens, 93 , 263
Demenza, 241 , 255
arteriopatica, 202 , 258
associata all’HIV, 251
da corpi di Lewy di usi, 176 , 260
frontotemporale, 83 , 164 , 260 , 261
pugilistica, 178 , 235
semantica, 260
sintomatica, 256
Denny-Brown (neuronopatia sensitiva subacuta di), 126
Dermatomero, 1
Dermatomiosite, 286
Deviazione coniugata degli occhi, 61
Devic (neuromielite ottica acuta di), 31 , 147 , 157
Diabete, 122 , 201 , 207 , 245 , 265
insipido, 54
Diastematomielia, 267
Diplegia
facciale, 18
spastica, 269
Diplopia, 33
Disartria, 72
cerebellare, 15
Disautonomia, 48 , 177
familiare di Riley-Day, 132
Discinesia, 170 , 175
acuta, 183
da neurolettici, 183
ipnogenica, 183
parossistica, 89 , 183
chinesigenica, 183
indotta dall’esercizio, 183
non chinesigenica, 183
postneurolettica, 183
tardiva, 183
Disconnessione, 74 , 80
callosa, 264
Discronometria, 15
Disestesie, 2
Disfonia spasmodica, 183
Disgenesia corticale, 91
Disinibizione dei comportamenti, 83
Disintegrazione fonetica, 72 , 74
Dislessia dello sviluppo, 271
Dismetria cerebellare, 15
Dismutasi Cu-Zn superossido, 165
Disorientamento spazio-temporale, 262
Disortogra a, 75
Displasia
corticale, 93
bromuscolare, 206
Disprassia verbale, 271
Disprosodia, 73
Dissecazione
aortica, 146
arteriosa, 99 , 206
dell’arteria vertebrale, 146
della carotide, 50
Dissociazione
albuminocitologica, 124
siringomielica della sensibilità, 141
Distacco di retina, 101
Distonia, 22 , 89 , 170 , 172 , 175 , 177 , 182
cinesigenica, 154
d’azione, 22
di attitudine, 22
dolorosa, 175
dopa-sensibile, 182 , 183
focale, 182
generalizzata, 182
laringea, 183
mioclonica, 22 , 182
oromandibolare, 182
parkinsonismo a esordio rapido, 182
sintomatica, 183
Distribuzione oligoclonale, 157
Distro a
dei cingoli, 283 , 284
del tipo Emery-Dreifuss, 283
di Duchenne, 281
distale
forma autosomica dominante, 284
tipo Laing, 284
tipo Udd, 284
tipo Welander, 284
forma autosomica recessiva, 283
tipo Miyoshi, 284
tipo Nonaka, 283
facioscapolomerale, 283
miotonica di tipo 1 (malattia di Steinert), 282
muscolare
congenita, 284
con miotonia di tipo 2, 283
dei cingoli, 283
legata all’X, 284
tipo Becker, 282
oculofaringea, 284
neuroassonale infantile, 180
simpatica ri essa, 8
Disturbo(i)
cognitivo, 154 , 255
del comportamento nel sonno paradosso, 58
dell’attenzione, 262
della coagulazione, 214
della fonazione, 18
della locomozione, 22
della marcia, 25 , 172
della memoria, 262
della respirazione, 52
disautonomico, 48 , 124 , 242
disesecutivo, 255
genitos nterico, 50
minzionale, 161
neurotro co, 242
oculomotore, 177
ossessivo-compulsivo, 25
tro co, 121
Disul ram, 129
Dita ad artiglio, 172
Dolore, 6 , 171
cronico, 9 , 10
primario, 10
da dea erentazione, 8
di uso, 2
folgorante, 8 , 105 , 242
neuropatico, 2 , 7 , 8
centrale, 7 , 9
periferico, 7 , 9
nocicettivo, 7
primo, 6
radicolare, 135
secondo, 6
talamico, 5
valutazione, 7
Dominanza emisferica, 69 , 71
Doose (sindrome di), 91
Dopaminoagonisti, 174 , 263
Doppler, 205
Doublecortin (mutazioni del gene), 271
D-penicillamina, 179
Dravet (sindrome di), 91
Drepanocitosi, 207
DRESS, 96
Drop attack, 196
Duane (sindrome di), 34
Duchenne
distro a di, 281
malattia di, 282
Dupuytren (malattia di), 95
Dying back neuropathy, 122
Dystonia musculorum deformans, 182
Echinococcosi
alveolare, 244
cistica, 244
Edema
papillare, 264
vasogenico, 209
Edinger-Westphal (nucleo di), 29 , 33 , 48 , 61
EDSS See Expanded Disability Status Scale
E etto placebo, 9
Ehlers-Danlos (sindrome di), 206
Eiaculazione, 50
Elettroagopuntura, 9
Elettroencefalogramma, 62
del sonno, 58
della vigilanza, 57
Elettromiogra a, 281
Elettronistagmogra a, 41
Elettroretinogramma, 31
Emangioblastoma, 139
cerebellare, 227
Emangioma vertebrale, 139
Ematoma
endocranico, 231–233
epidurale spinale, 147
extradurale, 233
frontale, 211
intracerebrale, 234
intrarachideo, 147
occipitale, 211
parietale, 211
subdurale, 147 , 233
acuto, 233
cronico, 233
spinale, 147
temporale, 211
Ematomielia, 147
Ematopoiesi ectopica, 139
Embolia
da colesterolo, 146
brinopiastrinica, 204
brocartilaginea, 146
paradossa, 204
Emeralopia, 31
Emery-Dreifuss (distro a del tipo), 283
Emianestesia, 5
Emianopsia, 30
altitudinale, 30
bitemporale, 30 , 32
laterale omonima, 30 , 32 , 199
relativa, 32
Emiballismo, 22 , 264
Emicorea, 22 , 264
Emicrania
basilare, 101
catameniale, 102 , 103
comune, 101
con aura, 101
continua, 104
cronica, 103
parossistica, 104
emiplegica familiare, 102 , 186
gravidanza, 102 , 103
oftalmica, 101
senza aura, 101
sintomatica, 212
trasformata, 102 , 103
trattamento, 103
Emicrania, 101 , 197
Eminegligenza, 199
Emiparkinson, 171
Emiplegia
cerebrale infantile, 269
motoria pura, 201
Emisindrome sensitiva, 201
Emisomatoagnosia, 78 , 198
Emispasmo facciale
postparalitico, 39
primario, 40
Emorragia
capsulolenticolare, 210
cerebellare, 211
cerebrale, 210
del tronco encefalico, 211
intraventricolare, 207
lobare, 211 , 213
subaracnoidea, 65 , 99 , 214 , 232 , 233 , 262
talamica, 61 , 210
Empatia, 83
Empiema subdurale, 239
Encefalite, 178 , 237 , 247
americana di Saint Louis, 249
da virus TBE, 249
da zecche, 248
del tronco encefalico di Bickersta , 124
di Rasmussen, 93
erpetica, 82 , 247
giapponese, 249
letargica, 178
limbica, 82 , 93 , 94 , 188 , 266
postinfettiva, 158
Encefalomielite acuta disseminata, 147 , 157 , 245
Encefalomiopatia mitocondriale, 278
Encefalopatia
autoimmune, 265
da iperammoniemia, 264
da prioni, 252
epatica, 264 , 265
epilettica, 91 , 269
ipertensiva, 209
ipotiroidea, 265
metabolica, 65
mioclonica, 241
postanossica, 65
posteriore reversibile, 265
respiratoria, 264
saturnina, 128
spongiforme, 252
Endarteriectomia carotidea, 208
Endocardite
batterica, 203
infettiva, 207
trombotica non batterica, 204
Endometriosi, 116
Enkefaline, 6
Enoftalmo, 49
Enterovirus, 246
Epatite B (virus dell’), 121 , 124
Ependimoma, 139 , 140
Epidurite, 138
Epilessia, 85 , 212 , 259 , 263
a parossismi rolandici, 90
assenza dell’infanzia, piccolo male, 90
autosomica dominante del lobo temporale, 90
notturna, 90
benigna del neonato e del lattante, 89
con crisi di grande male del risveglio, 90
con punte-onda continue nel sonno, 91
con stato confusionale, 264
crisi, 75 , 85 , 232
del lobo, 87 , 88
frontale, 88
occipitale, 88
parietale, 88
temporale, 87
dell’infanzia a parossismi occipitali, 90
disturbi psichici associati, 92
farmacoresistente, 94 , 97
gravidanza, 97
idiopatica, 89 , 92
mioclonica, 89 , 90 , 92
giovanile, 90
grave dell’infanzia, 91
progressiva, 93
piridossino-dipendente, 89
primaria da lettura, 90
ri essa, 90
stato di male, 89
trattamento, 95
tumorale, 221
Epstein-Barr (virus di), 124 , 159 , 248 , 251
Erezione, 50
Eritema cronico migrante, 240
Eritromelalgia, 8
Ernia discale, 138 , 139
Eroina, 65
Esame elettro siologico, 124 , 164
Estinzione
sensitiva, 4 , 5
visiva, 78
Estroprogestinici, 217
Etambutolo, 32
Eterotopia
periventricolare, 271
sottocorticale, 270
subependimale, 271
Etosuccimide, 96
Expanded Disability Status Scale, 155
Fabry (malattia di), 131 , 207 , 275 , 276

Fahr (malattia di), 184
Fame, 54
Farmaco
antiepilettico, 95
antiretrovirale, 130
Fascicolazioni, 13
Fascicolo arcuato, 70f , 74
Fascio
genicolato, 18
piramidale, 16
spinotalamico, 2
Felbamato, 96
Fenilchetonuria, 273
Fenitoina, 13 , 95
Fenobarbital, 95
Ferita craniocerebrale, 232
Ferro, 178
accumulo di, 180
Festinazione, 172
Fibrillazione, 13
atriale, 203 , 208
Filariosi, 244
Fingolimod, 160
Fischer (sindrome “uno e mezzo” di), 35
Fistola
arterovenosa, 234
carotidocavernosa, 234
durale, 148 , 216 , 234
Flapping tremor, 18 , 264 , 265
Flusso ematico cerebrale, 194 , 195
Fluttuazioni motorie, 175
Folato, 97
carenza di, 127
Fonemi, 70 , 72
Forame ovale, 208
pervio, 203
Fotosensibilità, 90
Fovea, 28
Foville (sindrome di), 34 , 201
peduncolare pontina, 34 , 35
Frattura
della rocca, 234
della volta, 232
Freezing, 172
Friedreich (malattia di), 185
Froment (segno di), 119 , 172
Funzione esecutiva, 67
Furto della succlavia, 205
Fuso neuromuscolare, 14
Gabapentin, 96
Galattorrea, 53
Galeno (vena di), 194
Gammopatia monoclonale di signi cato indeterminato (MGUS),
130
Ganglio
ciliare, 33 , 48
di Gasser, 38
Ganglioneuropatia, 111
Ganglionopatia, 4 , 51 , 126 , 129
Gangliosidosi, 275
Garcin (sindrome di), 46
Gasser (ganglio di), 38
Gastroparesi, 51
Gate control, 6 , 7f , 8
Gaucher (malattia di), 275 , 276
Gayet-Wernicke (encefalopatia di), 82 , 127 , 188 , 263
Gélineau (sindrome di), 59
Gene COL4A1, mutazione, 234
Gergo, 74
Gerstmann (sindrome di), 78 , 198 , 259
Gertsmann-Sträussler-Scheinker (sindrome di), 253
Glasgow (scala del coma), 63 , 231
Glatiramer acetato, 160
Glicemia, 93
Glicogenosi, 274
tipo II (malattia di Pompe), 285
tipo III, 285
tipo V (malattia di McArdle), 285
tipo VII e VIII, 285
Glioma, del nervo ottico, 32
Gnatostomiasi, 245
Gradenigo e Lannois (sindrome di), 46
Grafestesia, 4
Grasping, 65 , 83 , 199
dello sguardo, 34
Gravidanza, 155 , 217 , 267
Grinker (mielinopatia di), 65
Guam (isola di), 164
Guillain-Barré (sindrome di), 123
Guyon (loggia di), 119
Hallervorden-Spatz (malattia di), 180 , 181

Hallpike (manovra di), 41
Hartnup (malattia di), 274
Hashimoto
encefalopatia di, 266
tiroidite di, 93
Herpes simplex virus, 40 , 147
di tipo VI, 247
Heschl
circonvoluzione di, 70
giro trasverso di, 42
Heubner (arteria di), 191
Hirayama (malattia di), 165
HIV, 39 , 122 , 130 , 157 , 165 , 207 , 241 , 246 , 250 , 269
demenza associata a, 251
mielopatia associata all’, 251
Hodgkin (malattia di), 138 , 148 , 188
Hoehn e Yahr (stadi di), 173
Ho mann
ri esso di, 14
segno di, 18
Holmes-Adie (sindrome di), 49
Horton
arterite temporale di, 100
malattia di, 31 , 206
HTLV-I (mielopatia associata), 252
Huntington (malattia di), 180 , 261
like 2, 181
Hurst (leucoencefalite acuta emorragica di), 158
Ictus amnesico, 82 , 262

Idantoine, 95
Idatidosi vertebrale, 138
Idrocefalo, 142 , 201 , 211 , 233 , 240 , 267
comunicante, 219 , 234
congenito, 267
non comunicante, 219
normoteso (sindrome di Adams e Hakim), 219
Illusioni cinestesiche, 78
Impegno
centrale, 64
cerebrale, 220
cingolare sotto la falce cerebrale, 220
delle tonsille cerebellari, 221
emisferico, 64
temporale, 64
transtentoriale, 64 , 221
trattamento, 221
Impersistenza motoria, 83 , 181
Impianto basso del midollo, 140
Impotenza, 50
Impressione basilare, 268
Infarto
cerebellare, 201
cerebrale, 197
del miocardio, 197 , 203
del territorio, 145 , 198-200
dell’arteria
cerebellare superiore, 88
cerebrale anteriore, 87
cerebrale media (o silviana), 87
cerebrale posteriore, 88
corioidea anteriore, 191
spinale anteriore, 88
spinale posteriore, 88
vertebrobasilare, 88
emorragico, 197 , 217
midollare, 144
paramediano del tronco encefalico, 201
silviano, 198
talamico, 199
paramediano bilaterale, 201
venoso del midollo spinale, 146
Inibitori della MAO-B, 173
Innervazione reciproca, 15
Inseguimento, 34
Insensibilità congenita al dolore, 8
con anidrosi, 133
Insonnia, 58
familiare fatale, 59 , 253
primaria, 59
Insu cienza
di creatina legata all’X, 270
renale, 128 , 265
surrenalica acuta, 265
Insulinoma, 93
Interferone
α, 129
β, 159 , 181
Interleuchina 2, 129
Intossicazione
da barbiturici, 65
da manganese, 180
da ossido di carbonio, 64 , 178 , 262
Iperacusia, 39
Iperalgesia, 7
Iperattività-de cit dell’attenzione, 25
Ipercalcemia, 265
Ipercapnia, 100 , 264
Ipercorticosurrenalismo, 285
Iperekplessia, 89
Iperfagia, 54
Iperglicemia, 22
Iperintensità transitoria dello splenio, 98
Iperlipidemia, 207
Ipernatriemia, 264
neurogena, 52 , 264
Iperomocisteinemia, 208
Iperparatiroidismo, 265
Iperpatia, 200
talamica, 5
Ipersensibilità del seno carotideo, 52
Ipersonnia, 59
idiopatica, 60
Ipertensione
arteriosa, 100 , 201 , 207 , 208 , 210 , 211
endocranica, 100 , 217 , 220
idiopatica, 220
scompenso, 220
Ipertermia, 54 , 65
maligna, 65
Ipertiroidismo, 285
Ipertonia
d’azione, 178
spastica, 17
Iperventilazione neurogena, 52 , 62
Ipoacusia, 42
Ipocalcemia, 265
Ipocinesia, 172
Ipocretina, 59
Ipoestesia, 2
Ipoglicemia, 65 , 88 , 197 , 264
Iponatriemia, 54 , 264
Ipoparatiroidismo, 184 , 265
Ipoplasia pontocerebellare, 268
Iposmia, 28 , 172
Ipossia, 264
Ipotalamo, 52
Ipotensione
endocranica, 100
ortostatica, 51 , 52 , 177
Ipotermia, 54 , 65
parossistica con iperidrosi, 54
Ipotiroidismo, 265
Ipotonia cerebellare, 15
Ipsaritmia, 91
Isaacs-Mertens (sindrome di), 13
Ischemia midollare cronica, 148
Isoniazide, 129
Istiocitosi cerebrale, 227
Jendrassik (manovra di), 15

Jervell-Lange-Nielsen (sindrome di), 88
Joubert (sindrome di), 268
Kayser-Fleischer (anello corneale di), 179

Kearns-Sayre (sindrome di), 279
Kennedy (malattia di), 166
Kernig
manovra di, 237
segno di, 214
Kernittero, 269
Kindling, 94
Kleine-Levin (sindrome di), 60
Klippel-Feil (sindrome di), 268
Klüver-Bucy (sindrome di), 60 , 67
Kojevnikow (epilessia focale continua di), 89
Korsako (sindrome amnesica di), 82 , 199 , 262 , 263
Krabbe (malattia di), 131
Kugelberg-Welander (malattia di), 166
Kuru, 252
Küssmaul, 62
L
Lacosamide, 96
Lacune, 258
cerebrali, 201
Lafora (malattia di), 92
Lambert-Eaton (sindrome di), 188
Lamotrigina, 96
Landau-Kle ner (sindrome di), 91
Larva migrans, 245
Lasègue (segno di), 114
Lateralizzazione funzionale, 69
Lattazione, 53
L-dopa, 173 , 263
Leao (spreading depression di), 82 , 102
Leber
malattia di, 31
neuropatia ottica ereditaria di, 279
Leigh (sindrome di), 279
Lemnisco mediale, 1 , 5
Lennox-Gastaut (sindrome di), 91
Lesch-Nyhan (malattia di), 274
Lesioni muscolari correlate ad HIV, 251
Leucoaraiosi, 25 , 208 , 210 , 258
Leucodistro a, 258 , 277
CACH/VWM, 278
malattia di Alexander, 277
malattia di Canavan, 277
malattia di Pelizaeus-Merzbacher, 277
metacromatica, 131
Leucoencefalite, 258
acuta emorragica di Hurst, 158
Leucoencefalopatia, 208 , 258
multifocale progressiva, 160 , 249 , 251
Levetiracetam, 96
Lewy (corpi di), 59 , 169 , 170 , 260
Lhermitte (segno di), 4 , 140 , 148 , 152 , 161
Lidocaina, 8
Linfoma, 130 , 165
cerebrale primitivo, 227 , 251
Linguaggio, 69
interiore, 71
Lipoialinosi, 201 , 211
Lipoma, 140 , 267
Lipomatosi epidurale, 139
Liquido cefalorachidiano See Liquor
Liquor, 100 , 124 , 157
Lissencefalia, 270 , 271
Listeriosi neuromeningea, 238
Little (sindrome di), 269
Lobo
occipitale, 67
parietale, 67 , 78
temporale, 67
Locus
coeruleus, 169
niger, 21
pars compacta, 169
Logatomo, 73
Lower body parkinsonism, 25 , 178
Lubag (malattia di), 182
Lupus eritematoso sistemico, 147 , 157 , 158 , 265
Luys (nucleo subtalamico di), 22
Lyme (malattia di), 39 , 157 , 240
M
Macchia cieca, 28 , 30
Machado-Joseph (malattia di), 186
MacLeod (sindrome di), 181
Macula, 28
Malaria cerebrale, 65
Malattia(e)
da corpi di Lewy di usi, 173 , 176
dei piccoli vasi, 25
del sonno, 243
della giunzione neuromuscolare, 288
delle piccole arterie cerebrali, 258
di Addison, 285
di Alexander, 277
di Bassen-Kornzweig, 275
di Bourneville (sclerosi tuberosa), 228
di Canavan, 277
di Fabry, 275 , 276
di Gaucher, 275 , 276
di Hartnup, 274
di Krabbe, 275
di Lesch-Nyhan, 274
di Niemann-Pick, 275 , 276
di Pelizaeus-Merzbacher, 277
di Reckinghausen (neuro bromatosi di tipo 1, NF1), 229
di Refsum, 277
di Steinert, 282
di Tangier, 275
di von Hippel-Lindau, 229
perossisomiali, 277
policistica, 206
Male perforante, 121 , 127 , 242
plantare, 133 , 242
Malformazione(i)
arterovenosa, 93 , 148 , 212
della cerniera atlo-occipitale, 142
vascolare, 210 , 212
Manganese, 265
intossicazione da, 180
Manifestazioni parossistiche, 161
Mano
ad artiglio, 119
instabile atassica, 3 , 5 , 153
Marchiafava-Bignami (encefalopatia di), 263
Marcia
bravais-jacksoniana, 87
cautelata, 25
tabetica, 242
Marfan (sindrome di), 206
Marinesco-Sjögren (malattia di), 185
Medulloblastoma, 228
Meige (sindrome di), 182
MELAS (sindrome), 103 , 278
Memoria, 80
a lungo termine, 81
di lavoro, 81
dichiarativa, 81 , 82
episodica, 81
esplicita, 81
immediata, 81
implicita, 82
procedurale, 81 , 82
semantica, 81
Ménière (malattia di), 41
Ménigo, 207
Meningioma, 139 , 223
localizzazione, 223
trattamento, 224
Meningite, 99 , 237 , 262
batterica, 237
carcinomatosa, 100 , 240
cronica, 100
da bacilli Gram-negativi, 238
da eosino li, 245
da H. in uenzae, 238
da sta lococchi, 238
linfocitaria, 240 , 246
meningococcica, 238
micotica, 240
pneumococcica, 238
purulenta, 234
si litica, 241
tubercolare, 239
virale, 246
Meningocele, 267
Meningoencefalite, 246 , 262
Meningoradicolite, 248
Meningovasculite, 146
Menkes (malattia di), 180
Mento addormentato, 107
Meralgia parestesica, 119
MERRF (sindrome), 92 , 278
Metastasi
epidurali, 138
intramidollari, 139
vertebrali, 138
Metilfeniltetraidropiridina (MPTP), 170
Metronidazolo, 129
Meynert (nucleo basale di), 169 , 258
Miastenia, 39
autoimmune, 288
timo e, 290
Micoplasma, 124
Microaneurismi di Charcot e Bouchard, 211
Microemorragia, 208 , 210
Microgra a, 172
Microtubuli, 109
Midriasi, 48 , 61
non reattiva, 33
Mielinolisi centale pontina, 264 , 265
Mielinopatia di Grinker, 65
Mielite, 248
acuta, 147 , 153 , 158 , 240 , 247
Mieloma, 138 , 165
multiplo, 130
Mielomeningocele, 267
Mielopatia
acuta trasversa, 144
associata, 251 , 252
cervicale, 140
paraneoplastica, 144
portocavale, 180
postradioterapica, 148
trasversa, 51
Millard-Gubler (sindrome di), 39
Miller-Fisher (sindrome di), 124
Mingazzini (manovra di), 17
Mini-Mental State Examination, 256
Minzione, 50
Miochimia, 13 , 154
Mioclonia, 18 , 65 , 177 , 178 , 182
d’azione, 18
del velo palatino, 18
intenzionale, 18
segmentaria, 18
spinale, 18
Mioedema, 12
Mioglobinuria, 126
Miopatia, 281
ad asse centrale, 284
alcolica, 126
congenita, 284
lipidica, 285
mio brillare, 284
miotubolare (centronucleare), 284
mitocondriale, 285
nemalinica o a bastoncelli, 284
tossica e da farmaci, 287
Miosi, 48 , 49 , 61
Miosite a corpi inclusi, 165
Miotonia, 282
congenita, 288
farmaci, 283
Mitocondriopatie, 184
Mixoma atriale, 204
MNGIE (sindrome), 279
Möbius (sindrome di), 35
Mollaret (meningite di), 246
Mononeuropatia, 111 , 116
multipla, 121 , 122
Mononevrite multipla, 122
Monoplegia crurale, 199
Morbillo (virus del), 249
Moro (segno di), 270
Morte
cerebrale, 63
improvvisa, 88 , 97 , 268
neuronale (meccanismo), 165
Morton (metatarsalgia di), 121
Morvan (malattia di), 133 , 266
Motoneurone
α, 11 , 12 , 14
γ, 14
Movimenti
antisaccadici, 34
atetosici, 178 , 186
coniugati degli occhi (o oculari), 34
coreici, 22 , 178 , 181
periodici del sonno, 59
saccadici, 34
Moya-Moya, 207 , 214
MPTP See Metilfeniltetraidropiridina
Mucopolisaccaridosi, 277
Mucormicosi, 245
Mutismo, 69
acinetico, 62 , 199 , 217
Mycoplasma pneumoniae, 124
Narcolessia con cataplessia, 59

Nastro di Reil, 1
Natalizumab, 160 , 249
Negligenza
dell’emicorpo, 78
motoria, 79
spaziale unilaterale, 78
visiva, 32
Nervo
abducente, 33
addomino-genitale, 116
ascellare, 114
cocleare, 40 , 42
cutaneo interno brachiale, 115
cutaneo laterale della coscia, 119
dell’iliaco, 116
dello psoas, 116
dorsale della scapola, 114
facciale, 38
femorale, 120
frenico, 114 , 116
glossofaringeo, 43
gluteo, 116
inferiore, 116
superiore, 116
interosseo, 118
anteriore, 118
posteriore, 117
ipoglosso, 45
linguale, 39
mascellare, 36
mediano, 118
muscolocutaneo, 117
oculomotore, 33
olfattivo, 27
ottico, 28
otturatorio, 120
patetico, 33
peroneo, 120
pettorale, 115
plantare, 121
pudendo, 116
esterno, 116
interno, 116
radiale, 117 , 118
super ciale, 117
ricorrente, 44
safeno, 120
sciatico, 120
sottoscapolare, 114 , 115
spinale, 44
surale, 121
tibiale, 120 , 121
toracico lungo, 115
toracodorsale, 115
trigemino, 36
trocleare, 33
ulnare, 119
vago, 44
vestibolare, 40
Neurinoma, 139 , 140
del V, 224
dell’VIII, 224
Neurite ottica retrobulbare, 154 , 156
Neuroacantocitosi, 181 , 183
Neuroblastoma, 188
Neurobrucellosi, 242
Neurocisticercosi, 93 , 243
Neuroferritinopatia, 180
Neuro bromatosi, 139
di tipo 1 (NF1, malattia di Recklinghausen), 226
di tipo 2 (NF2), 229
Neurolettici, 177
Neurolinfomatosi, 130
Neurolupus, 93
Neuromalaria, 242
Neuromielite ottica acuta di Devic, 31 , 147 , 157
Neuromiotonia, 13
Neuroni
adrenergici, 169
colinergici, 169
dopaminergici, 169
omnipause, 34
serotoninergici, 169
specchio, 271
Neuronite vestibolare, 42
Neuronopatia
motoria ereditaria, 166
sensitiva subacuta di Denny-Brown, 126
Neuropatia
acuta del plesso brachiale, 116
amiloide, 130
assonale gigante, 131
autonoma autoimmune, 51
del plesso lombosacrale, 116
delle discrasie plasmocitarie, 130
delle grandi bre, 4 , 123
delle piccole bre, 4 , 8 , 123
demielinizzante, 110
diabetica, 8 , 127
prossimale, 116
difterica, 125
disautonomica acuta, 125
ereditaria, 122 , 131
iatrogena, 128 , 129
in corso di insu cienza renale, 128
ipoglicemica, 128
lepromatosa, 121
lunghezza-dipendente, 122
motoria, 122 , 124 , 133 , 165
multifocale con blocchi di conduzione, 122
ottica, 31 , 32 , 127 , 240
ereditaria di Leber, 279
paraneoplastica, 126
periferica associata all’HIV, 251
sensitiva, 111 , 133
sensitivo-motoria, 122 , 131
tossica, 128
trigeminale, 37 , 107
vegetativa, 127
Neuroprassia, 115
Neurosarcoidosi, 148
Neuroserpina, 92
Neurosi lide, 157 , 241
Neurostimolazione transcutanea, 9
Neurotmesi, 115
Nevralgia
cervicobrachiale, 113
del glossofaringeo, 44
del trigemino, 37 , 153 , 161
essenziale, 105
sintomatica, 107
otturatoria, 120
sciatica, 114
Niemann-Pick (malattia di), 275 , 276
Nistagmo, 141 , 187
convergente, 35
del lobo epilettico, 88
optocinetico, 32 , 34
retrattorio, 35
vestibolare, 34 , 41
Nitrofurantoina, 129
Nocardia aerobacter, 238
Nocicezione, 6
Nucleo
accumbens, 21
basale di Meynert, 258
caudato, 21
della base, 21
di Edinger-Westphal, 29 , 33
lenticolare, 21
peduncolopontino, 21 , 22 , 172 , 176
reticolare talamico, 57
subtalamico, 21
talamico ventromediale, 57
Obnubilazione, 60
Occlusione dell’arteria carotide interna, 205
Oftalmoplegia
dolorosa, 45
esterna progressiva, 279
internucleare, 35 , 61 , 154
Ohtahara (sindrome di), 91
Oligoclonale (distribuzione), 157
Omocisteina, 208
Omocistinuria, 204
Ondine (sindrome di), 52
Onuf (nucleo di), 50
Opsoclonie, 61
Ormone antidiuretico, 53
Ornitina transcarbamilasi, 274
Oscillopsie, 41
Otorrea, 234
Oxaliplatino, 129
Oxcarbazepina, 95 , 107
Pachimeningite, 224
cranica, 122
Paget (malattia di), 139
Palilalia, 88
Pallestesia, 3
Panarterite nodosa, 121 , 206
Pancoast-Tobias (sindrome di), 50 , 115
Pandisautonomia, 48
Panencefalite sclerosante subacuta, 157 , 249
Papez (circuito di), 82
Papillomi dei plessi corioidei, 228
Parafasia
fonemica, 72 , 74
verbale, 73 , 74
Paralisi
cerebrale infantile, 269
del sonno, 59
della convergenza, 35
della divergenza, 36
di Todd, 87
facciale, 17 , 38 , 39 , 127 , 234 , 246
labioglossofaringea, 164
multipla dei nervi cranici, 45
oculomotoria, 127 , 234
periodica familiare
con ipokaliemia, 287
iperkaliemica, 287
progressiva, 241
sopranucleare progressiva, 176 , 183 , 261
Paramiotonia congenita, 287
Paraparesi spastica ereditaria, 163 , 167
Paraplegia, 17
Parasonnia, 88
Parestesia, 2
Parinaud (sindrome di), 35
Parkinson (malattia di), 28 , 59 , 169 , 183 , 260 , 261
idiopatico, 169
Parry-Romberg (sindrome di), 268
Parsonage-Turner (sindrome di), 116
PCR See Polimerasi
Peduncolo
delle arterie corioidee posteriori, 193
retromammillare, 193
talamogenicolato, 193 , 199
talamoperforato, 193 , 199
Pelizaeus-Merzbacher (malattia di), 277
Pellagra, 127
Penombra ischemica, 197 , 202
Pensiero senza linguaggio, 71
Peptide
Aβ, 213
β-amiloide, 208 , 258
Periodic Lateralized Epileptiform Discharges, 248
Perseverazione, 73 , 83
Pick (malattia di), 260
Pickwick (sindrome di), 59
Pierre Marie e Foix (manovra di), 60 , 232
Pierre Marie-Foix e Alajouanine, 187
Pinealoma, 35
Piombo, 128
Piridossina, 129
Piruvato deidrogenasi, de cit di, 274
Placca
amiloide, 258
motrice, 11
Planum temporale, 71
Plasmodium falciparum, 242
PLEDS See Periodic Lateralized Epileptiform Discharges
Plesso
brachiale, 114
cervicale, 114
lombosacrale, 116
Plessopatia, 111 , 114
attinica, 116
POEMS (sindrome), 130
Policinesi, 17
Policitemia vera, 207
Polidipsia primaria, 54
Poliglobulia, 207
Polimerasi, 237
Polimicrogiria, 271
Polimiosite, 251 , 286
Polineuropatia, 51 , 111 , 122
Polinevrite alcolica, 126
Poliomielite anteriore acuta, 246
Poliradicoloneuropatia, 111 , 123
in ammatoria demielinizzante cronica, 131
Poliradicolonevrite, 39 , 247
Por ria
acuta, 125
intermittente, 125
variegata, 125
Porpora fulminante, 237
Postumi dei traumi cranici, 234
Potenziali evocati, 157
acustici, 157
motori, 18
somestesici, 4 , 157
visivi, 157
Potomania, 54
Prader-Willi (sindrome di), 271
Pregabalin, 96
Prensione
forzata, 83
patologica, 83
Presenilina
1, 259
2, 259
Prevenzione secondaria, 197
Prolasso della valvola mitrale, 204
Prosopoagnosia, 80 , 199
Proteina
14.3.3, 258
FUS, 261
prionica, 252
tau, 258
TDP-43, 261
Protossido di azoto, 143
Pseudocrisi epilettica, 88
Pseudoequinismo spastico, 17
Pseudoipertro a, 13
Pseudopellagra alcolica, 263
Pseudotumor cerebri, 220
Pseudotumore orbitario, 122
Psicosi
interictale, 92
postictale, 92
Ptosi, 33 , 49
Pubertà precoce, 53
Punteggio ABCD, 197
Puntura lombare, 238
Pupillotonia, 49
Putamen, 21
Quadrantopsia, 30
laterale omonima, 32
Rabbia, 248
Rabdomiolisi, 287
Radiazione ottica, 29
Radicolopatia, 111 , 112
cervicale, 113
lombosacrale, 113
Radicoloplessopatia lombosacrale diabetica, 127
Raeder (sindrome paratrigeminale di), 46
Rame, 180
accumulo di, 178 , 179
carenza di, 143
Ramsay-Hunt
sindrome di, 39
zona di, 38 , 39
Rasmussen (encefalite di), 93
Reckinghausen, malattia di (neuro bromatosi di tipo 1, NF1), 131
, 229 , 277
Regolazione termica, 54
Reil (nastro di), 1
Rendu-Osler (malattia di), 204 , 239
Renshaw (neurone di), 14
Respirazione, 52 , 62
apneustica, 62
atassica, 62
Retina, 28
Retinite pigmentosa, 31
Rett (sindrome di), 270
Rickettsia conori, 242
Rickettsiosi, 242
Ri esso
ciliospinale, 61
cocleo-palpebrale, 61
corneale, 37 , 61
cremasterico, 16 , 18
cutaneo, 16 , 18
del velo palatino, 44
del vomito, 44
di difesa, 6 , 14 , 17 , 18
di postura, 15 , 172
emiopico, 32
fotomotore, 29 , 32 , 48 , 61
H, 14
inversione, 18
masseterino, 18 , 38 , 164
miotattico, 14f , 14
monosinaptico, 14
nasopalpebrale, 61
oculocefalico, 61
oculovestibolare, 61
palmo-mentoniero, 164
pendolare, 15
polisinaptico, 15f , 14
pollico-mentoniero, 164
pupillare, 48
tendineo, 15
Rigidità, 181
da decerebrazione, 16
meningea, 237
plastica, 22 , 172
Riley-Day (disautonomia familiare di), 133
Rinne (prova di), 42
Rinorrea, 234
Rischio teratogeno, 97
Riso e pianto spasmodici, 18 , 164
Risonanza magnetica nucleare (RMN), 202
Risposta
idiomuscolare, 12
in decerebrazione, 60
in decorticazione, 60
RMN See Risonanza magnetica nucleare
Rolando (sostanza gelatinosa di), 2
Romano-Ward (sindrome di), 88
Romberg
prova di, 21
segno di, 3 , 41 , 242
Romboencefalite, 188 , 238 , 266
Rosenthal (vena di), 194
Rosolia, 269
Ross (sindrome di), 51
Rossolimo (segno di), 18
Ruota dentata, 172
S
Sacca di rallentamento, 177
Sali d’oro, 129
Sarcoidosi, 32 , 39 , 82 , 107 , 122 , 158 , 206
Sarcoma vertebrale, 139
Saxitossina, 125
Sazietà, 54
Scala del coma (di Glasgow), 63 , 231
Scatola cranica, 219
contenuto, 219
Schema corporeo, 78
Schistosoma
haematobium, 244
japonicum, 244
mansoni, 244
Schistosomiasi, 138
Schizencefalia, 267
Schwannoma, 117 , 121 , 139
Schwartz-Bartter (sindrome di), 54 , 264
Scissura calcarina, 29
Sclerodermia, 107
Sclerosi
concentrica di Balo, 156
ippocampale, 89 , 93 , 94
laterale, 18 , 126 , 163 , 164 , 261
multipla, 18 , 31 , 39 , 54 , 106 , 107 , 147 , 151 , 156 , 183
tuberosa (malattia di Bourneville), 228
Scotoma, 30
scintillante, 101
Scrapia, 252
Secrezione inappropriata di ADH, 54
Segno
della tendina, 44
dello spadaccino, 178
Semeiologia cerebellare, 15
Semialdeide deidrogenasi (de cit di), 274
Seno
cavernoso, 194
longitudinale, 194
retto, 194
Sensibilità, 1 , 2
discriminativa, 5
Sensibilizzazione, 7
Sezione del corpo calloso, 71 , 79
S ngolipidosi, 31
Shaking stroke, 197
Shapiro (sindrome di), 54 , 107 , 271
Shunt portocavali, 265
Shy-Drager (sindrome di), 177
Sialidosi, 92
Siderosi super ciale del sistema nervoso centrale, 216
Si lide, 39 , 157
del sistema nervoso, 241
meningovascolare, 241
Simultagnosia, 80
Sincinesie, 18
di coordinazione, 18
di imitazione, 18
globali, 18
Sincope, 52 , 88 , 196 , 268
ri essa, 52
vasovagale, 52
Sindrome
acinetico-ipertonica, 171
amnesica, 248
CANOMAD, 131
cerebellare, 21 , 201 , 263
clinica isolata, 152 , 156
cordonale posteriore, 4
crampi-fascicolazioni, 13 , 163
da anticorpi anti-fosfolipidi, 204
da disregolazione dopaminergica, 176
da dolore parossistico estremo, 8
da furto della succlavia, 205
da iperventilazione, 196
da vasocostrizione cerebrale reversibile, 99 , 209
del foro lacero posteriore, 46
del nervo mediano nel canale del carpo, 118
del passaggio costo-scalenico, 115
del QT lungo, 88
del seno cavernoso, 45
del verme, 21
dell’angolo pontocerebellare, 46
dell’apice dell’orbita, 45 , 46
dell’arteria cerebellare superiore, 200 , 201
dell’encefalopatia posteriore reversibile, 209
dell’uomo rigido (sti -man syndrome), 13 , 188
dell’X fragile, 270
della cauda equina, 137
della fessura sfenoidale, 45
della perdita di autoattivazione psichica, 83
delle apnee del sonno, 59
delle gambe senza riposo, 59
di Adams e Hakim (idrocefalo normoteso), 219
di disintegrazione fonetica, 72
di Isaacs-Mertens, 13
di Kearns-Sayre, 279
di Leigh, 279
di ricostituzione immunitaria, 160
disautonomica, 177
diseducativa, 83 , 234 , 260
dolori ca regionale complessa, 8
emiatro a-emiparkinson, 269
emicorea-emiballismo, 22 , 89
epilessia-calci cazioni occipitali bilaterali, 188
frontale, 83 , 177 , 234
in ammatoria di ricostituzione immunitaria, 252
ipereosino la, 207
lesionale, 135
locked-in, 201
MELAS, 278
meningea, 237
MERRF, 278
MNGIE, 279
neurocutanea, 268
neurotro ca, 127 , 141
nucleare, 33 , 34
opercolare, 17
opsoclono-mioclono-atassia, 188
paraneoplastica, 51 , 266
parkinsoniana, 22 , 169
periacqueduttale, 35
piramidale, 17
POEMS, 130
postcommotiva, 235
post-Lyme, 241
postpoliomielitica, 165 , 246
primitiva da anticorpi anti-fosfolipidi, 207
pseudobulbare, 18 , 164 , 177 , 202
pseudo-occlusiva, 51
radicolocordonale posteriore, 4 , 242
sensitiva alterna, 5 , 200
serotoninergica, 263
siringomielica, 5 , 139
sottolesionale, 135
spinotalamica, 4
SUNCT, 104
talamica, 5
vestibolare, 41 , 42 , 200 , 234
Sinucleinopatia, 176 , 260 , 261
Siringobulbia, 140-142 , 268
Sistema
extralemniscale, 1 , 2
lemniscale, 1 , 3
Sjögren (sindrome di), 107 , 111 , 122 , 126 , 147 , 157 , 158
Skew deviation, 61 , 211
Sneddon (sindrome di), 207
Somatognosia, 77 , 78
Somestesi, 1
Sonno, 57
a onde lente, 58
ad attività rapida, 58
paradosso, 58 , 59
Sonnolenza diurna eccessiva, 59
Sordità
centrale, 43
corticale, 43 , 79
di conduzione, 42
di percezione, 42
di percezione, 43 , 234
verbale, 74
Sostanza
nera, 21
P, 6
Souques (segno delle ciglia di), 17 , 39
Span, 82
verbale, 81
visivo, 81
Spasticità, 161
SPECT, 195
con DAT-SCAN, 173
Spina bi da, 267
aperta, 267
occulta, 267
Spondilite anchilosante, 139
Spondilodiscite batterica, 138
Stark-Kaeser (malattia di), 166
Stato
confusionale, 176 , 199 , 231 , 240 , 264
confusionale-onirico, 263
depressivo post-traumatico, 235
di male
convulsivo, 89
epilettico, 89
non convulsivo, 89
di veglia, 60
lacunare, 202
on-o , 175
vegetativo, 63
Steele-Richardson-Olszewski (malattia di), 176
Steinert (malattia di), 282
Stenosi
carotidea, 204f , 208
del canale lombare, 140
dell’acquedotto, 267
di Silvio, 229
Stereognosia, 4 , 79
Stereotipia, 199
verbale, 73
Stewart-Holmes (manovra di), 15
Stimolazione magnetica transcranica, 9
Strabismo, 33 , 34
Striato, 21
Strümpell-Lorrain (malattia di), 167
Stupor, 60
Sturge-Weber (malattia di), 268
Sudorazione, 51
Suppression burst, 91
Suzac (sindrome di), 209
Sviluppo psicomotorio, 269
Syndrome
locked-in, 62
sti -leg, 13
Tabe, 241
Takayasu-Onishi (malattia di), 207
Talidomide, 129
Tallio, 128
Tangier (malattia di), 131 , 275
Taupatia, 176 , 177 , 258 , 261
Taxolo, 129
Terapia
anticoagulante, 203 , 208 , 217
trombolitica, 202
Termocoagulazione del ganglio di Gasser, 107
Territori spartiacque, 201
Test di ascolto dicotico, 79
Tetrabenazina, 181
Tetraplegia, 17
Tetrodotossina, 125
Thomsen (malattia di), 13 , 288
Tiagabina, 96
Tiamina (carenza di), 263
Tic, 24 , 184
doloroso della faccia, 105 , 106
Timpano (corda del), 38 , 39
Tinel (segno di), 116
Todd (paralisi di), 87
Tolosa-Hunt (sindrome di), 45
Tomogra a a emissioni di positroni, 195 , 197
Tono muscolare, 14
Topiramato, 96
Topoestesia, 4
Torcicollo spasmodico, 183
Tossina botulinica, 8 , 40 , 183
Tourette (sindrome di Gilles de la), 25 , 184
Toxocariasi, 245
Toxoplasma gondii, 243 , 250
Toxoplasmosi, 243 , 250 , 269
congenita, 243
Tracciato elettromiogra co
miogeno, 12
neurogeno, 12
Transtiretina, 130
Trapianto di fegato, 265
Trasmissione neuromuscolare, 288
Trasporto assonale
anterogrado, 110
retrogrado, 110
Trattamento
anticoagulante, 197 , 203 , 207
antitrombotico, 203 , 208
trombolitico, 203
Tratto ottico, 28
Traumi cranici, 231
postumi, 234
Tremore, 22 , 178
a riposo, 22 , 171
attitudinale, 18 , 171
cerebellare, 15
cinetico, 22
distonico, 22
essenziale, 18 , 171
siologico, 22
intenzionale, 15 , 22
neuropatico, 22
ortostatico, 18
parkinsoniano, 171
posturale, 23
Trichinosi, 244
Trientina, 179
Trigger (zona), 106
Triortocresilfosfato, 128
Tripanosomiasi, 243
Trisma, 38
Trisomia 21, 259 , 270
Trombocitemia essenziale, 207
Trombosi
di un seno venoso cerebrale, 220
venosa, 31 , 99 , 216
cerebrale, 216
retinica, 209
Tronco basilare, 193
Tropheryma whippelii, 241
Tubercoloma, 240
Tubercolosi vertebrale, 138
Tumore
del glomo giugulare
della cauda equina, 140
della regione pineale, 228
extracerebrale, 223
intramidollare, 142
maligno della base del cranio, 225
neuroepiteliale disembrioplastico, 227
Tumore cerebrale, 100 , 221
della fossa posteriore, 222
della regione sellare, 222
emisferico profondo, 222
frontale, 221
occipitale, 222
parietale, 222
temporale, 222
Tumore intracerebrale, 225
astrocitoma, 226
glioma, 226
oligodendroglioma, 227
Ubriachezza patologica, 263

Unità motoria, 11–13
gigante, 12
lenta, 11
rapida, 11
Unverricht-Lundborg (EMP di), 92
Utho (fenomeno di), 152
V
Vaccinazione, 155 , 158 , 248
Valproato di sodio, 95
Vasculite, 146
cerebrale, 209
non sistemica, 122
si litica, 207
sistemica, 121 , 148
tubercolosi, 207
Vasocostrizione cerebrale reversibile, 214
Vena
del cervello, 194
di Galeno, 194
di Rosenthal, 194
Vertigine, 41
iterativa, 41
posizionale parossistica benigna, 41 , 235
Via
corticoreticolospinale, 17
fonologica, 73
lessicosemantica, 73
Vigabatrin, 31 , 96
Vigilanza, 57
Vincristina, 129
Virchow-Robin (dilatazione degli spazi di), 202
Virus
herpes simplex, 247
II, 248
JC, 160 , 249
papova, 249
parotite, 246
varicella-zoster, 246
West Nile, 246 , 249
Vitamina
B1 (de cit di), 127
B12 (de cit di), 142
D (de cit di), 159
E (de cit di), 185
Vocalizzazione, 69
Von Economo (encefalite letargica di), 178
von Hippel-Lindau (malattia di), 139 , 229
Waldenström (malattia di), 130 , 265

Wallenberg (sindrome di), 49 , 200 , 201
Weber
prova di, 43
sindrome di, 201
Wegener (granulomatosi di), 122
Werdnig-Ho mann (malattia di), 166
Wernicke (area di), 70 , 74
West (sindrome di), 91
Whipple (malattia di), 241
Williams (sindrome di), 271
Willis
nervo oftalmico di, 36
poligono di, 193
Wilson (malattia di), 178 , 183
Wrisberg (nervo intermediario di), 38
X fragile, 187
Xantomatosi cerebrotendinea, 275
Z
Zinco, 179
Zona trigger, 106
Zonisamide, 96
Zoster, 246
dei nervi cranici, 246
del ganglio genicolato, 39 , 246
oftalmico, 246
sine herpete, 247
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Titolo originale dell’opera

Sono passati oltre trent’anni dall’uscita di questo manuale, ora

Il manuale di Neurologia di J. Cambier, M. Masson, B. Lechevalier,

Che cosa resta della prima edizione, pubblicata nel 1972, in

Jean Cambier, attualmente Professore di Clinica Neurologica

Organizzazione della sensibilità somatica o somestesi

Per il corpo la sensibilità ha due signi cati che corrispondono

Percezione dell’informazione sensitiva

Figura 1.1 Rappresentazione schematica della via lemniscale a cui va assimilata

Sistema extralemniscale (o spinotalamico)

• La via neospinotalamica, caratteristica dei primati, è poco

Esame della sensibilità

Le lesioni del sistema nervoso periferico o centrale possono essere

Disturbi sensitivi soggettivi

• I dolori neuropatici sono stati oggetto di numerosi studi recenti,

Disturbi sensitivi oggettivi

Esame delle modalità elementari della sensazione

Esame delle capacità di discriminazione sensitiva

Potenziali evocati somestesici

Semeiologia sensitiva topogra ca

Lesioni del sistema nervoso periferico

Lesioni del midollo spinale

Sindrome cordonale posteriore

Lesioni del tronco encefalico

I de cit sensitivi oggettivi sono prevalentemente a carico delle

Lesioni della corteccia parietale

Si parla di asimbolia del dolore quando esiste una condizione

Percezione e trasmissione del segnale dolori co

Sistemi di controllo della nocicezione

Controllo inibitorio segmentario

Controllo inibitorio discendente

Controllo corticale del dolore

Valutazione del dolore

Classi cazione e trattamento del dolore

• dolore nocicettivo, di origine somatica;

• la presenza di un evento nocicettivo iniziale o di una qualsiasi

La siopatologia dei dolori neuropatici periferici è stata studiata

• sovraespressione dei canali del sodio voltaggio-dipendenti nelle

Occorre inoltre valutare il ruolo di eventuali fattori genetici. Nelle

L’azione degli antidepressivi triciclici (amitriptilina, imipramina) sui

L’e cacia di alcuni antiepilettici usati da tempo, in particolare la

Questo farmaco fa parte degli analgesici oppioidi meno potenti ed

Questo farmaco è indicato prevalentemente per i dolori cronici di

Elettroagopuntura e neurostimolazione transcutanea

Dolori cronici primari

Nell’organizzazione della motilità è possibile distinguere un livello

Livello periferico: l’unità motoria

Le bre muscolari di un’unità motoria non sono dissociabili dal

L’insieme formato da un motoneurone α e dalle bre

Tabella 2.1 Valutazione della forza muscolare

0 Nessuna contrazione volontaria

1 Contrazione debole e insu ciente a determinare un movimento

2 Movimento possibile compensando l’azione della gravità

4 Movimento possibile contro gravità e contro resistenza

L’a aticabilità è un de cit motorio che, assente alla prima

• Il tracciato elettromiogra co neurogeno è caratterizzato dalla

La biopsia muscolare, se praticata, permette di caratterizzare i

• Nei processi neurogeni le bre atro che sono raggruppate.

Attività anomale dell’unità motoria

Sindrome “sti -man”

Livello segmentario e intersegmentario: le attività

Il fuso neuromuscolare, posto in parallelo alle bre del