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Il sistema colinergico PARTE

1

Il neurotrasmettitore del sistema colinergico è l'acetilcolina.

L'acetilcolina viene sintetizzata nel citoplasma dei neuroni colinergici

presinaptici, sotto l'influenza dell'enzima colinacetilasi o acetilcolintransferasi
che promuove la formazione di un legame estere tra acido acetico e colina.

L'acetilcolina viene quindi catturata nelle vescicole di deposito

presinaptiche da dove viene rilasciata nella fessura sinaptica e attaccata ai
recettori colinergici postsinaptici. Tuttavia, l'effetto dell'acetilcolina è
rapidamente interrotto dalla diffusione della sostanza fuori dallo spazio sinaptico
e, soprattutto, dal suo rapido metabolismo sotto l'influenza di due enzimi, uno
specifico per l'acetilcolina, chiamato acetilcolinesterasi (colinesterasi) e un altro,
meno specifico, chiamato pseudocolinesterasi (o butirrilcolinesterasi).

Gli effetti dell'acetilcolina si esplicano attraverso specifici recettori

chiamati colinergici - muscarinici e nicotinici.

I recettori nicotinici sono recettori del canale del sodio situati nel sistema
nervoso centrale e nella maggior parte delle sinapsi periferiche. Esistono due tipi
di recettori nicotinici, alcuni situati nei gangli vegetativi, sia simpatici che
parasimpatici, e nella ghiandola surrenale midollare, chiamati NN - recettori
nicotinici dei gangli e altri nelle sinapsi neuromuscolari somatiche (placche
motorie), chiamati recettori nicotinici muscolari nota con NM .

I recettori muscarinici sono recettori accoppiati a proteine G. Esistono

almeno cinque tipi distinti di recettori muscarinici, contrassegnati dalla sigla M1-
5. I recettori M1, M3 e M5 si legano a una proteina Gq e forse Gs, mentre i
recettori M2 e M4 si legano a una proteina Gi.

Gli effetti dell'acetilcolina sono determinati dal tipo di recettori su cui essa
agisce.
 Effetti determinati attraverso i recettori nicotinici

• La stimolazione dei recettori dei gangli parasimpatici provoca il rilascio di

acetilcolina nelle sinapsi parasimpatiche terminali.
• La stimolazione dei recettori dei gangli simpatici provoca il rilascio di
noradrenalina nelle sinapsi simpatiche terminali.
• La stimolazione dei recettori nicotinici nella ghiandola surrenale midollare
provoca il rilascio di adrenalina e noradrenalina nel sangue.
• La stimolazione dei recettori NM provoca la contrazione del muscolo
scheletrico.

Effetto determinato dai recettori muscarinici

• Apparato digerente - aumenta le secrezioni digestive (sezione salivare,

secrezione di acido cloridrico e pepsina nello stomaco, secrezione delle
ghiandole intestinali), favorisce lo svuotamento dello stomaco,
aumentando la peristalsi gastrica e rilassando il piloro, accelera il transito
intestinale, accelerando i movimenti peristaltici e rilassando gli sfinteri.
• Sistema respiratorio - broncocostrizione e aumento della secrezione
tracheobronchiale.
• Ureteri - aumenta la peristalsi,
• Gli organi cavitari - cistifellea e vescica - favoriscono l'evacuazione del
contenuto mediante la contrazione dei muscoli della vescica e il
rilassamento degli sfinteri.
• Ghiandole sudoripare - aumento della secrezione di sudore.
• Sistema cardiovascolare - diminuisce la frequenza cardiaca, diminuisce
l'eccitabilità, diminuisce la velocità di conduzione atrioventricolare e
diminuisce la contrattilità delle fibre miocardiche.
• Vasi sanguigni - vasodilatazione grazie al rilascio di monossido di azoto
(NO) dalle cellule endoteliali.
• Occhi - la contrazione dei muscoli circolari dell'iride con miosi, la
contrazione dei muscoli ciliari con il rigonfiamento del cristallino e la sua
fissazione per l'occhio vicino, la diminuzione della pressione intraoculare,
l'aumento della secrezione lacrimale.
 Parasimpaticomimetici

I farmaci parasimpaticomimetici contengono una serie di sostanze in grado

di stimolare i recettori muscarinici. Gli effetti di questi farmaci sono simili a
quelli dell'acetilcolina endogena.

L'acetilcolina ha una struttura di ammonio quaternario (polare) che

attraversa con difficoltà le membrane cellulari, il che significa che la sostanza
non ha effetti sistemici se somministrata per via orale. Somministrata per via
endovenosa, l'acetilcolina ha principalmente effetti muscarinici e meno
nicotinici, perché i recettori nicotinici sono meno sensibili all'azione
dell'acetilcolina.

La metacolina, il carbacholo e il betanecolo stimolano i recettori

muscarinici, risultando addirittura selettivi per i recettori muscarinici. Tuttavia,
questi esteri sono meno sensibili all'azione della colinesterasi, il che garantisce
una maggiore persistenza nell'organismo. Stimolano i recettori muscarinici,
essendo addirittura selettivi per i recettori muscarinici. Tuttavia, questi esteri
sono meno sensibili all'azione delle colinesterasi, il che garantisce una maggiore
persistenza nell'organismo.

La pilocarpina ha un interesse terapeutico. Viene utilizzata

principalmente come antiglaucoma quando viene somministrata in instillazioni
congiuntivali come soluzione oftalmica.

La muscarina è di interesse tossicologico. Il nome della sostanza deriva

dal fatto che è stata originariamente isolata dal fungo Amanita muscaria.

A causa del contenuto di muscarina, l'ingestione di funghi velenosi

provoca, 30-60 minuti dopo l'ingestione, fenomeni muscarinici tipici come
ipersalivazione, iperlacrimazione, nausea, vomito, disturbi visivi, coliche
addominali, diarrea, broncospasmo, bradicardia, ipotensione e shock. che
rispondono molto bene al trattamento con bloccanti dei recettori muscarinici, ad
esempio con atropina.

Anche l'arecolina è di interesse tossicologico.

 Parasimpaticolitici

I farmaci parasimpaticolitici contengono un gruppo di sostanze chimiche

naturali, semisintetiche o sintetiche che bloccano i recettori muscarinici.

L'atropina, un bloccante non selettivo dei recettori muscarinici, è un

alcaloide liposolubile presente in alcune piante, l'Atropa belladonna. Il farmaco è
ben assorbito dal tratto digestivo e dalle mucose, ma è relativamente difficile da
penetrare nella pelle, ad eccezione di quella situata posteriormente al lobo
dell'orecchio.

Effetti dell'atropina

Cuore. aumenta la frequenza sinusale, la tachicardia, aumenta l'eccitabilità

delle fibre miocardiche, aumenta la velocità di conduzione atrioventricolare,
aumenta la contrattilità delle fibre miocardiche e diminuisce l'intensità dei riflessi
vagali prevalentemente negli atri e nella giunzione atrioventricolare superiore -
utile blocco terapeutico nel trattamento -ventricolare (trattamento di blocco
digitale). Previene l'arresto cardiaco riflesso che può verificarsi durante manovre
come la puntura pleurica, varie endoscopie (broncoscopi, gastroscopi, ecc.), la
somministrazione endovenosa di mezzi di contrasto irritanti e l'uso di atropina
come preanestetico.

Sistema digestivo. Diminuisce la secrezione salivare - secchezza delle

fauci. Inibisce la secrezione e la motilità cloridropeptica. La diminuzione della
motilità dello stomaco è accompagnata da un aumento del tono dello sfintere
pilorico e da una riduzione del tono dello sfintere cardiaco - ritarda lo
svuotamento dello stomaco e favorisce il reflusso gastroesofageo. Favorendo il
reflusso gastroesofageo, l'atropina aggrava l'esofagite peptica da reflusso.
Diminuisce la motilità intestinale, aumenta il tono sfinterico e diminuisce la
secrezione intestinale.

Sistema respiratorio - diminuisce le secrezioni e rilassa la muscolatura

bronchiale, previene la comparsa di laringospasmo durante l'anestesia generale, il
che consente l'uso dell'atropina come pre-anestetico. L'effetto broncodilatatore è
accompagnato da effetti indesiderati, per cui oggi l'atropina non viene più
utilizzata come antiasmatico.

Organi cavitari - rilassamento della muscolatura propulsiva e aumento

del tono degli sfinteri - utile per il trattamento delle coliche renali o degli spasmi
vescicali che si verificano durante le infezioni delle vie urinarie o le manovre
urologiche. Tuttavia, la difficoltà di svuotamento della vescica può essere dovuta
alla vescica, soprattutto nei pazienti con adenoma prostatico.

Occhi - diminuzione della secrezione lacrimale, rilassamento del muscolo

circolare dell'iride con midriasi e del muscolo ciliare e aumento della pressione
intraoculare.
 Pelle - diminuzione della secrezione di sudore con pelle secca che
impedisce la termolisi.
Si verifica una vasodilatazione compensatoria, la pelle acquista un colore rosso.

Effetti collaterali - secchezza delle fauci, stipsi, midriasi, arrossamento

della pelle e tenesmo vescicale, fotofobia, cicloplegia e tachicardia.

Il farmaco è controindicato nel glaucoma, nell'ipertiroidismo,

nell'adenoma prostatico, nell'ileo paralitico, nella stenosi pilorica, nella
tachicardia, nell'infarto miocardico acuto (ad eccezione della controversa
bradicardia eccessiva) e nelle donne in allattamento (il farmaco viene escreto nel
latte materno).

La scopolamina blocca in modo non selettivo tutti i recettori muscarinici, ma

attraversa le membrane biologiche, compresa la barriera emato-encefalica, più
facilmente dell'atropina. La scopolamina è considerata un farmaco efficace nel
trattamento della cinetosi, probabilmente grazie all'intervento dei meccanismi
muscarinici nervosi centrali nella produzione di questo fenomeno, in
somministrazione transdermica. Gli effetti collaterali sono simili a quelli causati
dall'atropina. Sono stati descritti fenomeni di intossicazione dopo
somministrazione transcutanea.

La butilscopolamina è un antimuscarinico non selettivo, simile all'atropina, ma

con una molecola polare - struttura di ammonio quaternario, che attraversa con
difficoltà le membrane biologiche. L'uso principale della butilscopolamina è
come antispastico nel trattamento di varie coliche, quando viene solitamente
somministrata per iniezione. Gli effetti collaterali sono quelli classici
dell'atropina.

La propantelina, la metantelina e la butantelina somministrate per via

orale bloccano i recettori muscarinici nello stomaco, diminuendo così la
secrezione cloridropeptica simile all'atropina. Essendo una molecola polare, è
difficile da assorbire dal tratto digestivo, il che rende gli effetti collaterali
sistemici dell'atropina molto poco espressi. Tuttavia, permangono gli effetti
collaterali caratteristici dei parasimpaticolitici nel tratto digestivo, come il ritardo
dello svuotamento gastrico e la promozione del reflusso gastroesofageo o della
stipsi.
 La Pirenzepina, un farmaco con struttura di ammonio quaternario che
blocca selettivamente i recettori muscarinici di tipo M1 nei gangli vegetativi
parasimpatici dello stomaco ma anche nelle ghiandole secretorie dello stomaco.
La secrezione cloridropeptica diminuisce allo stesso modo dell'ammonio
quaternario.
parasimpaticolitici, ma bloccando selettivamente i recettori muscarinici di tipo
M1 nello stomaco, non ha praticamente nessuno degli effetti collaterali
dell'atropina, né a livello sistemico né a livello digestivo.

L'omatropina e la tropicamide sono vantaggiose rispetto all'atropina in

oftalmologia per l'esame del fondo oculare (oftalmoscopia) perché gli effetti
indesiderati caratteristici dei parasimpaticolitici somministrati in instillazioni
congiuntivali scompaiono molto più rapidamente.

Il triesifenidile e la benzotropina sono utilizzati principalmente per il

trattamento dei disturbi extrapiramidali causati dai farmaci neurolettici e, meno
recentemente, nel trattamento del morbo di Parkinson.

L'ipratropio, un composto con una struttura di ammonio quaternario che viene

somministrato per inalazione, raggiunge concentrazioni attive nei bronchi ma,
avendo una molecola polare, non viene praticamente assorbito attraverso la
mucosa bronchiale. Il farmaco è attivo in alcuni casi di broncospasmo con
un'importante componente colinergica, come l'asma riflesso, l'asma da sforzo,
l'asma da freddo, il broncospasmo nei pazienti con bronchite spastica.