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Sistema nervoso autonomo

AGONISTI MUSCARINICI O PARASIMPATICOMIMETICI

Meccanismo d’azione ed effetti farmacologici


I farmaci parasimpaticomimetici sono agonisti del recettore colinergico muscarinico, e sono così definiti perché
sono in grado di mimare le azioni ottenibili con la stimolazione parasimpatica.

Gli effetti farmacologici, come anche gli effetti collaterali, sono quindi quelli spiegati a pagg. 3, 4 e 5 del sistema
nervoso parasimpatico.

Indicazioni terapeutiche
• Glaucoma ad angolo aperto
• Miastenia gravis
• Ileo paralitico
• Xerostomia, cioè secchezza orale.
• Xeroftalmia, cioè secchezza oculare.

Glaucoma
Il glaucoma è una neuropatia ottica, e rappresenta una delle principali cause di cecità nei Paesi industrializzati.
Il fattore di rischio principale è la pressione intraoculare elevata, che può danneggiare i neuroni della retina.

La pressione intraoculare è data dal bilanciamento tra la produzione di umor acqueo a livello dei corpi ciliari, e
il suo riassorbimento a livello dei canali di Schlemm e del tessuto trabecolato.

Pertanto l’aumento della pressione intraoculare può essere dovuto a un’eccessiva produzione di umor acqueo,
a uno scarso o assente deflusso di questo, o a entrambe le cose.

Nel caso in cui il riassorbimento dell’umor acqueo sia scarso, si parla di glaucoma ad angolo aperto, mentre nel
caso in cui esso sia impedito da un ostacolo meccanico, si parla di glaucoma ad angolo chiuso.

L’impiego di farmaci agonisti muscarinici può aiutare ad aumentare il deflusso dell’umor acqueo nel glaucoma
ad angolo aperto, perché, provocando la contrazione del muscolo ciliare, consente una maggiore apertura dei
canali di Schlemm. Gli effetti che si riscontreranno a livello oculare saranno:

• diminuzione della pressione intraoculare, per via del maggior riassorbimento dell’umor acqueo;

• miosi, cioè il restringimento del diametro della pupilla.

Miastenia gravis
La miastenia gravis è una sindrome autoimmune della trasmissione neuromuscolare.

La miastenia gravis è dovuta alla formazioni di anticorpi specifici IgG contro i recettori nicotinici della placca
neuromuscolare, che vengono progressivamente distrutti.

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Questo provoca un difetto della trasmissione del segnale, in quanto l’ACh non trova recettori sufficienti per dare
una depolarizzazione della giunzione neuromuscolare: il potenziale postsinaptico difficilmente arriverà a soglia
generando un potenziale d’azione muscolare.

Da ciò deriva il principale sintomo della miastenia gravis: l’ipostenia, cioè un abnorme affaticamento dei
muscoli scheletrici accentuato in seguito a uno sforzo fisico.

Altri segni caratteristici della malattia sono la ptosi, ossia un abbassamento delle palpebre

I sintomi della miastenia gravis sono alleviati da farmaci inibitori delle acetilcolinesterasi.

Controindicazioni
• Ipertiroidismo

• Disturbi cardiaci, compresi aritmie, bradicardia o infarto del miocardio recente, perché gli agonisti muscarinici
riducono le funzionalità cardiache.

• Ostruzione renale, perché gli agonisti muscarinici stimolano la minzione.

• Ostruzione intestinale, perché gli agonisti muscarinici favoriscono i processi digestivi stimolando la
secrezione gastrica, la peristalsi e la defecazione.

• Ulcere gastroduodenali

• Asma, perché la stimolazione parasimpatica induce broncocostrizione.

• Ipotensione, perché il parasimpatico, riducendo la funzionalità cardiaca, la può aggravare.

• Epilessia

• Morbo di Parkinson → all’interno dello striato ci sono dei neuroni dopaminergici che fanno sinapsi con degli
interneuroni colinergici, contenenti ACh, che ha un’azione eccitatoria sui neuroni gabaergici con cui fanno
sinapsi. Questi neuroni colinergici fanno parte della via indiretta, adibita all’inibizione del movimento.
Normalmente, quando la dopamina lega i recettori D2 presenti sugli interneuroni colinergici, viene inibito il
rilascio di ACh. Nel morbo di Parkinson si ha una carenza di dopamina, che pertanto causa un’iperattività dei
neuroni colinergici, associata ai sintomi della malattia. La somministrazione di farmaci parasimpaticomimetici
quindi porta a un’esacerbazione del morbo di Parkinson.

• Gravidanza e allattamento

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Esteri della colina


• Acetilcolina
• Metacolina
• Betanecolo
• Carbacolo

Questi farmaci contengono tutti un gruppo amminico quaternario, quindi sono ionizzati, relativamente insolubili
nei lipidi e scarsamente assorbibili, e la quota che raggiunge il SNC è trascurabile.

Gli unici due farmaci utilizzati tra questi sono il betanecolo e il carbacolo.

Differiscono tra loro per la selettività nei confronti dei recettori muscarinici e nicotinici e per la sensibilità alle
acetilcolinesterasi (AChE):

Suscettibilità alle AChE Azione muscarinica Azione nicotinica

Acetilcolina ++++ +++ +++

Metacolina + ++++ +

Betanecolo / ++ /

Carbacolo / ++ +++

Effetti Effetti Effetti sull’apparato Effetti


cardiovascolari gastrointestinali urinario sull’occhio

Acetilcolina ++ ++ ++ +

Metacolina +++ ++ ++ +

Betanecolo ± +++ +++ ++

Carbacolo + +++ +++ ++

Betanecolo
Il betanecolo è selettivo per il recettore muscarinico e restiste all’azione delle AChE.

Le sue azioni prevalenti sono sulla mescolatura liscia del tratto gastrointestinale e della vescica. Il betanecolo
infatti viene impiegato per il trattamento dell’ileo paralitico e della vescica atonica, dello svuotamento
insufficiente della vescica e della ritenzione urinaria.

Può essere impiegato anche come collirio in oftalmologia per il trattamento del glaucoma, ma ha una scarsa
biodisponibilità intraoculare.

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Carbacolo
Il carbacolo mostra una certa affinità anche per il recettore nicotinico, e resiste all’azione delle AChE.

Le sue azioni prevalenti sono sulla mescolatura liscia del tratto gastrointestinale e della vescica. Il carbacpòp
infatti viene impiegato per il trattamento dell’ileo paralitico e della vescica atonica, dello svuotamento
insufficiente della vescica e della ritenzione urinaria.

Può essere impiegato anche come collirio in oftalmologia per il trattamento del glaucoma, ma, essendo
scarsamente liposolubile, la sua penetrazione attraverso l’epitelio corneale è molto scarsa.

Alcaloidi muscarinici
• Muscarina
• Pilocarpina
Suscettibilità alle AChE Azione muscarinica Azione nicotina

Muscarina / +++ /

Pilocarpina / +++ /

Effetti Effetti Effetti sull’apparato Effetti sull’occhio


cardiovascolari gastrointestinali urinario

Muscarina ++ +++ +++ ++

Pilocarpina + +++ +++ ++

Muscarina
Alcaloide contenuto nell’Amanita muscaria.

È un potente agonista muscarinico senza alcuna affinità per il recettore nicotinico e resistente all’azione delle
acetilcolinesterasi.

I segni dell’avvelenamento da muscarina sono:

• scialorrea e lacrimazione, per azione sulle ghiandole esocrine salivari e lacrimali;

• nausea, vomito, cefalea, per azione sul SNC;

• miosi accompagnata da visione offuscata;

• coliche addominali e diarrea, per aumento delle funzioni intestinali;

• shock, coma e morte, dovuti alla diminuzione della funzionalità cardiaca, con conseguente ipotensione grave
e insufficiente arrivo di sangue al cervello, con perdita di coscienza.

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Pilocarpina
La pilocarpina è un alcaloide estratto dal Pilocarpus jaborandi.

È un agonista muscarinico senza alcuna affinità per il recettore nicotinico e resistente all’azione delle
acetilcolinesterasi.

Viene impiegata come collirio per il trattamento del glaucoma. La sua durata d’azione è di circa 6 ore, pertanto
richiede più somministrazioni al giorno.

Viene utilizzata anche per il trattamento della xerostomia, cioè della secchezza orale, e della xeroftalmia, cioè
della secchezza oculare. Essa infatti stimola la secrezione da parte delle ghiandole salivari e lacrimali, per
azione sui recettori M3.

Sotto forma di collirio i suoi effetti collaterali sono soprattutto a carico dell’occhio, e sono rappresentati da:

• contrazione del muscolo ciliare, con conseguente difetto dell’accomodazione e vista offuscata;

• vasodilatazione dei vasi della congiuntiva;

• lacrimazione, per stimolazione delle ghiandole lacrimali.

Gli effetti collaterali sistemici con l’uso di pilocarpina sotto forma di collirio sono rari, e comprendono:

• stimolazione delle ghiandole esocrine → sudorazione, rinite;

• diminuzione dell’attività cardiaca, con ipotensione;

• stimolazione del SNC, con nausea, vomito, vertigini:

• dolori addominali, diarrea;

• urgenza di urinare.

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Agonisti indiretti: inibitori dell’acetilcolinesterasi



• Fisostigmina • Edrofonio
• Demecario • Rivastigmina
• Neostigmina • Tacrina
• Prostigmina • Galantamina
• Piridostigmina • Donepezil

• Ambenonio

Meccanismo d’azione
L’acetilcolina è il neurotrasmettitore del sistema nervoso periferico:

• nel sistema nervoso parasimpatico lega i propri recettori sia a livello della sinapsi tra il neurone pregangliare
e il ganglio, sia a livello del neurone postgangliare e l’organo innervato;

• nel sistema nervoso simpatico trova i propri recettori solo a livello della sinapsi tra il neurone pregangliare e il
ganglio, fatta eccezione per le ghiandole sudoripare;

• nel sistema nervoso somatico, in cui i nervi sono sprovvisti di gangli, lega i propri recettori a livello della
giunzione neuromuscolare.

In tutti questi distretti si trova l’acetilcolinesterasi (AChE), l’enzima deputato all’idrolisi del legame estereo
dell’ACh, che viene scissa in colina e acetato.

I farmaci sopra riportati sono inibitori reversibili dell’AChE.

SI legano al sito anionico dell’enzima, prevenendo il legame di questo con il suo substrato, cioè con l’ACh,
impedendo la sua idrolisi a colina e acetato. In questo modo gli inibitori dell’AChE aumentano la quantità di
neurotrasmettitore in grado di legarsi ai recettori postsinaptici.

Il legame degli inibitori delle AChE all’enzima è reversibile, ciò significa che, man mano che questi vengono
metabolizzati, l’acetilcolina torna ad essere idrolizzabile.

Fisostigmina e demecario
Vengono impiegati per il trattamento del glaucoma, in quanto permettono un aumento del drenaggio dell’umor
acqueo con conseguente abbassamento della pressione endoculare.

Ciò è dovuto al fatto che questi farmaci, bloccando l’AChE presenti a livello oculare, permettono all’acetilcolina
di agire maggiormente sul muscolo circolare dell’iride e sul muscolo ciliare, provocando rispettivamente miosi e
il blocco dell’accomodazione, con offuscamento della vista.

La durata d’azione della fisostigmina va da 1/2 ora a 2 ore.

La durata d’azione del demecario è più lunga: va da 4 a 6 ore.

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Neostigmina, prostigmina, piridostigmina, ambenonio


Vengono utilizzati per il trattamento della miastenia gravis, una sindrome autoimmune determinata da anticorpi
specifici contro il recettore dell’ACh o contro le proteine MuSK (muscle-specific tyrosine kinases) della
giunzione neuromuscolare.

La durata d’azione della neostigmina va da 2 a 4 ore.

La durata d’azione della piridostigmina va da 3 a 6 ore.

La durata d’azione dell’ambenonio va da 4 a 8 ore.

La prostigmina può essere impiegata anche come antagonista dei miorilassanti.

Edrofonio
Può essere impiegato:

• per la diagnosi della miastenia gravis, grazie a una durata d’azione molto breve, che va da 5 a 10 minuti;

• come antagonista dei miorilassanti;

• per il trattamento dell’ileo paralitico.

Rivastigmina, tacrina, galantamina, donepezil


Indicati nel trattamento sintomatico del morbo di Alzheimer da lieve a moderatamente grave.

Gli inibitori delle AChE e la memantamina sono gli unici farmaci oggi approvati per il trattamento del morbo di
Alzheimer, in quanto si sono dimostrati capaci di ritardare il declino cognitivo associato a un deficit della
trasmissione colinergica centrale.

Inibitori irreversibili delle AChE: gli organofosfati


• Ecotiopato
• Paraoxon
• Malaoxon
• Prathion Formula generale degli organofosfati

• Diazinone

Sono tutti derivati organici del fosfato. Sono stati impiegati durate la seconda guerra mondiale come gas
nervini. Infatti sono estremamente tossici, e sono caratterizzati da un’elevata lipofilia, che consente loro di
penetrare attraverso la cute.

Agiscono legandosi irreversibilmente all’AChE mediante un legame covalente, che diventa più stabile in
seguito ad invecchiamento.

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La tossicità degli organofosfati risiede quindi nella loro capacità di attivare tutti i recettori per l’ACh, provocando
effetti tossici generalizzati, tra cui:

• miosi, difetto dell’accomodazione;

• lacrimazione, rinorrea, secrezione bronchiale;

• broncocostrizione;

• bradicardia, seguita da tachicardia riflessa, ipotensione grave;

• nausea, vomito, diarrea;

• incontinenza urinaria;

• aumento della contrazione muscolare con convulsioni, seguito da fascicolazione e paralisi muscolare → in
seguito a contrazioni muscolari ripetute e prolungate, si assiste a un processo di desensitizzazione dei
recettori nicotinici della placca neuromuscolare. Come conseguenza l’ACh non è più in grado di generare un
potenziale d’azione, e sopraggiunge la paralisi muscolare.

• coma e morte per blocco respiratorio.

Gli antidoti da utilizzare in caso di avvelenamento da organofosfati sono:

• pralidossima e diacetilmonoossima → sono ossime che scalzano l’organofosfato dall’AChE competendo con
questo per il sito catalitico dell’enzima. Sono efficaci solo nelle fasi iniziali dell’avvelenamento, poiché il
legame tra l’organofosfato e l’AChE può essere idrolizzato solo se non è andato incontro a un processo
d’invecchiamento, che lo rende più stabile.

• atropina → antagonizza il legame tra l’organofosfato e l’AChE, ma soltanto a in corrispondenza dei recettori
muscarinici.

Il paraoxon, il malaoxon, il parathion e il diazinone sono impiegati in agricoltura come insetticidi.

L’unico organofosfato ancora in uso oggigiorno è l’ecotiopato, impiegato come collirio per il trattamento del
glaucoma.

Tabella riassuntiva sulle indicazioni terapeutiche


Glaucoma Miastenia Ileo paralitico Xerostomia e Vescica Azheimer
gravis xeroftalmia atonica

Pilocarpina Neostigmina Betanecolo Pilocarpina Betanecolo Rivastigmina

Fisostigmina Prostigmina Carbacolo Carbacolo Tacrina

Demecario Piridostigmina Neostigmina Galantamina

Betanecolo Ambenonio Edrofonio Donepezil

Carbacolo Edrofonio

Ecotiopato