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AVVERTENZA

Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione


degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale

NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO

Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile


che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante
controllo con i testi di riferimento

Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla
preparazione individuale dell’esame

Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ
SCOMPENSO CARDIACO
Lo scompenso cardiaco è il risultato di ogni disordine cardiaco, strutturale
o funzionale, che causa un ostacolo nel riempimento o nello svuotamento
ventricolare.

Le manifestazioni cliniche principali dello scompenso cardiaco sono dispnea,


facile affaticabilità e ritenzione idrica che porta alla congestione polmonare e
all’edema periferico.
MECCANISMI DI ADATTAMENTO
Quando si determina un eccessivo incremento del lavoro emodinamico
legato ad un sovraccarico di volume, pressione o a perdita di fibre muscolari
si innescano importanti meccanismi di adattamento che col tempo
peggiorano la funzione cardiaca. I più noti sono

rimodellamento cardiaco e ipertrofia miocardica


MECCANISMI NEURO-ORMONALI DI IPERTROFIA
MECCANISMI MOLECOLARI DEL RIMODELLAMENTO

• Perdita di miociti (necrosi e apoptosi) e accumulo di collagene e


matrice interstiziale: ischemia, angiotensina II, catecolamine,
alterazione dell’espressione delle metalloproteasi
• Alterazioni nel rapporto eccitazione-contrazione
(modificazioni flussi intracellulari del calcio)
• Espressione di forme alterate delle proteine contrattili (ad
es. riespressione di forme fetali della miosina)
• Alterazioni nella produzione energetica del miocardio
(ridotta produzione di ATP)
• Riduzione dell’espressione dei recettori beta-adrenergici
miocardici
PRINCIPALI CLASSI DI FARMACI PER IL
TRATTAMENTO DELLO SCOMPENSO CARDIACO
INSUFFICIENZA Digitalici
CONTRATTILE CARDIACA
Inotropi non digitalici

vasodilatatori Decremento
arteriolari gittata cardiaca

Incremento resistenze
Iperattività adrenergica incremento pressione
periferiche
compensatoria diastolica ventricolare

ARBs ACE-I β-bloccanti


Attivazione sistema Decremento filtrazione
Ipoperfusione renale glomerulare
Renina -AngII

vasodilatatori venosi

Aumento Incremento riassorbimento Incremento pressione


aldosterone tubulare di Na venosa

diuretici
INOTROPI POSITIVI
I farmaci ad azione inotropa positiva aumentano la disponibilità di calcio libero in
prossimità delle proteine contrattili e favoriscono la contrazione ventricolare
durante la sistole

DIGITALICI

AGONISTI
ADRENERGICI
E
DOPAMINERGICI

INIBITORI della
FOSFODIESTERASI
III

LEVOSIMENDAN
INOTROPI POSITIVI
A questo gruppo appartengono:

• Glicosidi cardioattivi (digossina, digitossina);


• Inibitori delle fosfodiesterasi (amrinone, milrinone);
• Agonisti beta-adrenergici (dobutamina).
AGONISTI BETA-
ADRENERGICI DIGITALICI

INIBITORI della
FOSFODIESTERASI III
FUNZIONE DEGLI INOTROPI POSITIVI NELLO SCOMPENSO CARDIACO (CHF).

• La maggiore disponibilità di
calcio intracellulare favorisce i
processi di contrazione e
mantiene efficace la funzione di
pompa cardiaca.
• Gli inotropi positivi hanno
quindi come principale
indicazione il trattamento dello
scompenso cardiaco congestizio
DIGITALICI
Sono molecole complesse ricavate dalle foglie della Digitalis Lanata o Digitalis Purpurea.

Anello
lattonico

Nucleo
steroideo

Digitalis purpurea

Residui di
zuccheri

Hanno una struttura fenantrenica e steroidea (un ciclo-pentano-peridro-fenantrene), cui è


legata ad una estremità un anello lattonico ed all'altra in posizione 3, una sequenza di
zuccheri (digitossosio). Sono pertanto definiti glicosidi cardioattivi.
DIGITALICI
Indipendentemente dalle peculiarità farmacocinetiche, tutti i digitalici si caratterizzano per
l’effetto:
• inotropo positivo = aumento della forza di contrazione
• dromotropo negativo = rallentamento t di conduzione A-V
• batmotropo positivo = aumento dell’eccitabilità elettrica, dell’automatismo del
tessuto contrattile e del t di conduzione V

AGLICONE G-STROFANTINA
(struttura di base)

DIGOSSINA
DIGITOSSINA
DIGITALICI – MECCANISMO D’AZIONE

I GLUCOSIDI BLOCCANO LA POMPA NA+/K+ ATPASI.


Di conseguenza si verifica:
• aumento intracellulare della [Na+];
• aumento intracellulare della [Ca++] per blocco dello scambiatore Na+/Ca++.
• il Ca++ entrato aumenta la quantità rilasciata dal reticolo sarcoplasmatico ad ogni potenziale
d’azione.

L’AZIONE INOTROPA DEI DIGITALICI HA CARATTERISTICHE PECULIARI:


• interessa tutto il miocardio;
• efficacia buona a lungo termine e di entità contenuta;
• dipendenza dell’effetto inotropo dalla frequenza
LEGAME DEI DIGITALICI ALLA POMPA NA+/K+ATPasi
DIGITALICI

La pompa Na/K ATPasi è espressa ubiquitariamente a livello delle strutture


neuronali e muscolo-scheletriche.
Nonostante i glicosidi digitalici più lipofili siano in grado di attraversare BEE e BFP, il
loro impiego è consentito anche in gravidanza perché il legame dei glicosidi è
specifico per la ISOFORMA II, presente a livello cardiaco.
MODIFICAZIONI DEL POTENZIALE D’AZIONE (IN ALTO) E DEL
TRACCIATO ECG (IN BASSO) CON DIGITALICI.
Il blocco della pompa Na/K ATPasi comporta
non solo una maggiore disponibilità di calcio
intracellulare per i processi di accoppiamento
di actina/miosina (effetto inotropo positivo)
ma anche una modifica delle proprietà
bioelettriche delle membrane.

UNA MAGGIORE DEPOLARIZZAZIONE DELLA


MEMBRANA A RIPOSO CORRELA CON:

- UN POTENZIALE PIÙ POSITIVO, QUINDI UNA


MINORE PENDENZA DELLA VELOCITA’ DI
ASCESA DEL POTENZIALE D’AZIONE

- UN AUMENTO DELLA VELOCITÀ DI


RIPOLARIZZAZIONE (VIENE FAVORITA LA
CONDUTTANZA AL K+)

Questi fenomeni consentono un aumento della velocità di depolarizzazione diastolica


responsabile della comparsa di potenziali oscillatori e degli effetti elettrofisiologici
(refrattarietà del nodo AV e riduzione della velocità di conduzione)
EFFETTO DEI DIGITALICI SULLA PRESSIONE E SUL VOLUME
VENTRICOLARE SINISTRO NEL CUORE SCOMPENSATO

In risposta alla azione inotropa positiva dei digitalici si verifica un AUMENTO DELLA GITTATA
cardiaca, cui conseguono:
- RIDUZIONE DELLA DILATAZIONE CARDIACA E DELLA TENSIONE SUPERFICIALE (responsabili
del consumo di O2)
- RIDUZIONE DELL’IPERATTIVITÀ ADRENERGICA RIFLESSA CON RIDUZIONE DELLE RESISTENZE
PERIFERICHE
- AUMENTO DELLA PORTATA PLASMATICA RENALE E MIGLIORAMENTO DELLA DIURESI
AZIONI DEI DIGITALICI SULLE PROPRIETÀ ELETTRICHE DEL CUORE

A DOSI TERAPEUTICHE:
• riduce la frequenza del nodo SA;
• riduce la conducibilità AV;
• aumenta il periodo refrattario del nodo AV.

A DOSI TOSSICHE:
• altera il ritmo del nodo SA.
• il rallentamento della conducibilità AV può progredire sino al blocco.
• causa disturbi del ritmo.
MECCANISMI ALLA BASE DELLE AZIONI DEI DIGITALICI
SULLE PROPRIETÀ ELETTRICHE DEL CUORE

• La riduzione della frequenza cardiaca in seguito a


trattamento con digitalici è dovuta in parte ad effetti vago-
mimetici (precoci, a basse dosi) e in parte ad effetti extra-
vagali (resistenti alla atropinizzazione) indotti dalle molecole.

N. Vago
• Gli effetti vago-mimetici dei
+ digitalici vengono sfruttati nel
 nodo SA
trattamento della FA e della
Indiretto

 nodo AV tachicardia parossistica.


Tuttavia la riduzione della
+ refrattarietà nella muscolatura
atriale può contribuire a far
DIGITALICI precipitare il FLUTTER ATRIALE in
FIBRILLAZIONE ATRIALE

• Le azioni extra-vagali sono legate al miglioramento delle condizioni di circolo e


alla soppressione dei meccanismi neurogeni a sostegno della tachicardia
DIFFERENZE FARMACOCINETICHE DI DIGOSSINA E DIGITOSSINA

DIGITOSSINA molto liposolubile; DIGOSSINA più idrosolubile;


ben assorbita per OS; molto legata alle somministrabile per OS e EV; meno
PP; emivita lunga; ricircolo entero- legata alle PP; emivita più breve;
epatico. Induttore enzimatico eliminata per via renale
ATTENZIONE ALLE CONDIZIONI CHE ATTENZIONE ALLE CONDIZIONI CHE
RIDUCONO LA FUNZIONE EPATICA LIMITANO L’ELIMINAZIONE RENALE

DIGITOSSINA DIGOSSINA
Assorbimento Intestinale 90-100% Intestinale 70-80%

Legame proteico 86-94% 25-30%

Metabolismo epatico intenso epatico scarso

Eliminazione biliare renale

Emivita (t1/2) 5-7 gg 33-36 h

Clearance (ml/min/Kg) 0.05 1.2

Range terapeutico 14-16 ng/ml 1-2 ng/ml


I DIGITALICI HANNO UN BASSO INDICE TERAPEUTICO

L’effetto tossico da digitalici si manifesta per concentrazioni plasmatiche


superiori 30 ng/ml per la digitossina e a 2 ng/ml per la digossina

EFFETTO TERAPEUTICO
Effetto (%)

EFFETTO TOSSICO

0.5 1 1.5 2 2.5


Concentrazioni plasmatiche di digossina (ng/ml)
Il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche del farmaco deve
essere accompagnato da:
 Valutazione delle concentrazioni di Na e K,
 Monitoraggio della funzione epatica e renale,
 Monitoraggio della attività cardiaca (EGC)
LA TOSSICITA’ DA DIGITALICI E’ INFLUENZATA DALLE
CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI POTASSIO

Concentrazioni plasmatiche di K+ (mM)


7

2 79 Studi di aritmia
da digitalici
1

0
1 2 3 4 5 6 7
Concentrazioni plasmatiche di digossina (ng/ml)
FATTORI INFLUENZANTI I LIVELLI PLASMATICI DI DIGITALICI
FATTORI SISTEMICI
Insufficienza renale (ridotto volume di distribuzione ed escrezione)
Ridotta massa muscolare magra (ridotto legame al muscolo scheletrico)
DISORDINI IDRO-ELETTROLITICI
Ipokaliemia (sensibilizza agli effetti tossici)
Ipomagnesiemia (sensibilizza agli effetti tossici)
Ipercalcemia (Aumenta la sensibilità ai digitalici)
MALATTIE CARDIACHE
Infarto miocardico acuto
TERAPIA FARMACOLOGICA CONCOMITANTE
Diuretici con perdita di K+ (aumentata sensibilità)

ASSORBIMENTO INCOMPLETO
Ipertiroidismo; Malassorbimento, dieta ricca di fibre
INTERFERENZA TRA FARMACI: Colestiramina, sulfasalazina, neomicina, PAS,
rifampicina, inibitori di pompa protonica
AUMENTATA ESCREZIONE RENALE
Migliorata filtrazione glomerulare conseguente a terapia con
vasodilatatori per aumento del flusso ematico renale
INTERAZIONI FARMACOCINETICHE
CAMBIAMENTI NEI
FARMACO MECCANISMO
LIVELLI DI DIGOSSINA
Colestiramina, antiacidi, fibre  assorbimento - 25%
Macrolidi ↑ assorbimento + 40-100%
Chinidina, propafenone,
 Escrezione tubulare + 70-100%
verapamil
Ciclosporina  GFR ed escrezione tubulare + variabile
FANS  GFR + variabile

INTERAZIONI FARMACODINAMICHE
FARMACO MECCANISMO
 automatismo SA e ↑ rischio di blocco
β-Bloccanti, verapamil, diltiazem
conduzione AV AV
↑ effetti terapeutici
Diuretici Kaliuretici  K+ sierico e tissutale
e tossici
SEGNI E SINTOMI DI INTOSSICAZIONE DA DIGITALICI

GASTROINTESTINALI
• Anoressia, nausea, vomito, diarrea

NEUROLOGICI
• Malessere, fatica, confusione, dolore faciale, insonnia,
depressione, vertigini
• Visione colorata

CARDIACI
• Palpitazioni, aritmie, sincope
• Appiattimento e/o inversione dell’onda T e sottoslivellamento
tratto ST. Prolungamento intervallo PR; accorciamento tratto QT

EMATOLOGICI
• Ipo-iperpotassiemia, creatininemia, magnesiemia,
calcemia
ALTRI FARMACI INOTROPI
BETA-AGONISTI
VESNARINONE DIGOSSINA

MILRINONE

Figure 2. Effects of inotropic therapy on intracellular calcium handling in cardiac myocytes.

Stevenson L W Circulation. 2003;108:492-497


ALTRI FARMACI INOTROPI

CLASSIFICAZIONE DEGLI AGENTI INOTROPI POSITIVI IN BASE AL


MECCANISMO D’AZIONE

MECCANISMO D’AZIONE FARMACI ESEMPI


Attività delle pompe e dei Glucosidi Digossina
canali ionici cardioattivi

Incremento del -agonisti Dopamina,Dobutamina

cAMP intracell
Inibitori delle Milrinone, Enoximone
fosfodiesterasi
Regolazione del
Ca++-antagonisti Levosimendan
Ca++ intracellulare
CATECOLAMINE

Attività adrenergica recettoriale di alcune amine simpaticomimetiche

Alfa Beta1 Beta2


Periferico Cardiaco Periferico

Norepinefrina ++++ ++++ 0


Epinefrina ++++ ++++ ++
Dopamina* ++++ ++++ ++
Isoproterenolo 0 ++++ ++++
DOBUTAMINA + ++++ +
Metoxamina ++++ 0 0
* Causa dilatazione renale e mesenterica per stimolazione dei recettori dopaminergici. Sonneblick et a N. Engl.
J. Med. 300:18, 1979
CATECOLAMINE IMPIEGATE
NELLO SCOMPENSO IN FASE ACUTA
Agisce su D1, β1 e 1. Il reclutamento è ADRENALINA
progressivo rispetto alle dosi (iniziale Agisce su tutti i recettori β1, β2 e
aumento perfusione renale, successivamente 1. induce cronotropismo e
aumento dell’inotropismo, infine aumento inotropismo positivi, può
delle resistenze periferiche. Somministrabile deteminare aritmie, aumenta il
solo per EV lavoro cardiaco e il consumo di
NH2 ossigeno. Induce anche ansia,
HO
DOPAMINA irrequietezza e tremore.
Utilizzata in caso di arresto
HO cardiaco per EV o intracardiaca.
OH H
Utilizzata nello shock anafilattico
per le azioni broncodilatatrici
N
HO CH
H3C CH3 OH H
DOBUTAMINA
HO ISOPROTERENOLO N
HO CH
Agonista puro recettori β1, β2 Aumenta
H3C CH2
cronotropismo e inotropismo, il consumo di
CH2 C OH
ossigeno ed il lavoro cardiaco. La HO H2
vasodilatazione interessa tutti i distretti,
anche i non vitali, quindi può essere
svantaggiosa perché induce tachicardia Agisce preferenzialmente su β1. Induce aumento
riflessa. Utilizzato nello scompenso acuto dell’inotropismo senza effetti renali. Utilizzata per
refrattario ad altri farmaci con elevate infusione EV, breve emivita (2 -3 minuti)
resistenze periferiche.
PROPRIETA’ COMPLESSIVE DI BETA-STIMOLANTI E
VASODILATATORI INOTROPI (“INODILATORS”)

Stimolazione 1 Effetti misti PDE INIBITORI DAergici


1-2
FARMACI DOBUTAMINA Epinefrina AMRINONE Dopamina
(e alcuni 2) MILRINONE
INOTROPISMO ++ ++ + ++

VASODILATAZIONE + + ++ ++
ARTERIOSA
CRONOTROPISMO 0/+ ++ ++ 0/+

EFFETTO DIURETICO 0 0 0 ++
DIRETTO
RISCHIO +/++ +++ +/++ 0;+ (dosi
ARITMOGENO elevate)
USO CHF ++ 0 ++ ++

CHF= Congestive Heart Failure; PDE= phosphodiesterase


INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI
Sono un gruppo eterogeneo di farmaci in grado di inibire in maniera parzialmente
selettiva le singole isoforme degli enzimi fosfodiesterasi.
DIVERSE ISOFORME DI FOSFODIESTERASI SONO
COINVOLTE IN DISTINTI PROCESSI BIOLOGICI
ISOENZIMA CARATTERISTICHE INIBITORI SELETTIVI EFFETTI INIBITORI
Ca-CaM dipendente,
PDE1 cAMP specifico
VINPOCETINA Rilassamento VSMC

PDE2 cGMP-stimolato MEPI Inibizione aggregazione piastrinica


MILRINONE, AMRINONE, Inotropismo positivo, rilassamento
PDE3 cGMP-inibito ENOXIMONE, IMAZODAN, SMC, aggregazione piastrinica,
CILOSTATINA, SIGUAZODAN lipolisi
Rilassamento bronchiale,
ROLIPRAM, ETAZOLATE,
PDE4 cAMP-specifico
ZARDAVERINA
inibizione risposta infiammatoria,
secrezione gastrica acida
ZAPRINAST, DIPIRIDAMOLO, Inibizione aggregazione piastrinica
PDE5 cGMP specifico
SILDENAFIL Vasodilatazione peniena
cGMP specifico
PDE6 fotorecettori
ZAPRINAST, DIPIRIDAMOLO Modulazione trasduzione visiva

PDE7 cAMP specifico sconosciuta


PDE8 cAMP specifico sconosciuta
PDE9 cGMP specifico ZAPRINAST sconosciuta
DIPIRIDAMOLO, SILDENAFIL,
PDE10 cAMP e cGMP
ZAPRINAST
sconosciuta

sconosciuta
PDE11 DIPIRIDAMOLO, ZAPRINAST
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI-V

SILDENAFIL
Gli inibitori preferenziali
della FOSFODIESTERASI-V
sono utilizzati per il
trattamento della
disfunzione erettile

VARDENAFIL

TADALAFIL
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI-V

Gli effetti indesiderati più severi derivano da una incompleta selettività


verso le PDE-5 dei vasi penieni
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI-III
Gli inibitori della Fosfodiesterasi-III sono utilizzati per l’effetto cardiotonico

N N

HN HN
CN NH2

O O

MILRINONE AMRINONE
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI-III
PRINCIPALI CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE DI
ALCUNI INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI
AMRINONE MILRINONE ENOXIMONE
Biodisponibilità 93% (per OS) 80% 55%
Picco plasmatico 45 min
Emivita (t1/2) 2.4-4 ore 0.8 ore 1 ora
Legame prot 35-49% 70% 70%
Metabolismo Epatico scarso
Elim renale 25% 85% 70%
Vol Distr (l/Kg) 1.3 0.32 1.8
Conc Plasm 3.7 microg/ml 150-250 ng/ml 18 microg/ml

EFFETTI Angina, vomito. Più tollerato, minori


Grave trombocitopenia effetti tossici
INDESIDERATI dose- e tempo-
dipendente.
NOTE Somministrato SOLO EV Somministrabile per OS
per brevi periodi a cicli intermittenti
SENSIBILIZZANTI DELLE PROTEINE CONTRATTILI AL CALCIO
 PIMOBENDAN SULMAZOLO LEVOSIMENDAN
LEVOSIMENDAN
• Il levosimendan migliora la contrattilità miocardica attraverso l’aumento della
sensibilità della troponina C al Ca2+ senza indurre variazioni dei livelli
citoplasmatici del Ca2+ stesso. Per questo motivo è pressoché privo di effetti sul
consumo miocardico di ossigeno e sull’entità del rilasciamento ventricolare.

• Inoltre il levosimendan
determina vasodilatazione
mediante l’apertura dei canali
del potassio ATP-dipendenti (K-
ATP) della cellula muscolare liscia
e attraverso il rilascio endoteliale
di ossido nitrico.

• La somministrazione di
levosimendan è infine in grado di
esercitare un certo grado di
precondizionamento e di
contrastare l’apoptosi attraverso
l’apertura dei canali K-ATP
cardiaci.
LEVOSIMENDAN
FARMACOCINETICA:
Somministrato EV (dose iniziale 6-12 µg/kg in 10 min,
seguita da 0.05 - 0.2 µg/kg/min in infusione continua).
Risposta emodinamica in 5 minuti, picco di efficacia
entro 10-30 minuti, durata di circa 1-2 ore.
Gli effetti più prolungati possono essere legati al
metabolita attivo OR-1896 (emivita 80 h).

EFFETTI TERAPEUTICI:
Gli effetti indesiderati sono legati a episodi ipotensivi, De Luca L et al. Eur Heart J 2006;27:1908-1920
ma in genere la tossicità cardiaca è modesta, il
miglioramento della performance evidente e
l’aumento di sopravvivenza significativo
IL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE

• Il sistema renina-
angiotensina-aldosterone
(SRAA) è considerato uno dei
principali regolatori
dell’omeostasi cardiovascolare.

• Una disregolazione
del SRAA è tra i fattori implicati
nella patogenesi
dell’ipertensione essenziale e
nella evoluzione dello
scompenso cardiaco
congestizio.
FUNZIONI DELL’ANGIOTENSINA II

ANG II

Cuore SNC Vasi Rene Surrene

cronotropismo tono simpatico vasocostrizione aldosterone


inotropismo escrezione di Na +

PRESSIONE ARTERIOSA SISTEMICA


FARMACI DEL SISTEMA
RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE

Angiotensin Converting Enzyme -ACE

Inibitori della renina ACE-inibitori

Angiotensinogeno Angiotensina I Angiotensina II

renina
Beta-Bloccanti
AT1-antagonisti

recettore AT1

aldosterone
Diuretici anti-aldosteronici

vasocostrizione
FEED-BACK della REGOLAZIONE
RENINA-ANGIOTENSINA

• Il rilascio di renina viene attivato principalmente


in risposta alla riduzione delle resistenze
periferiche e della volemia (dieta iposodica,
diuretici, emorragie, scompenso cardiaco, cirrosi,
sindrome nefrosica)
• Quest’ultima condizione (e più precisamente la
variazione del carico salino) modula direttamente
l’attività delle cellule iuxtaglomerulari con
conseguenze opposte sulla liberazione di renina

SINTESI E RILASCIO
[Na+]i Pompa Na /K ATPasi
+ + adenosina cAMP
DI PRO-RENINA

NO + O2- COX-2 SINTESI E RILASCIO


[Na+]i cNOS = NOO- = PGx cAMP DI PRO-RENINA
• INIBITORI DELLA RENINA
Gli inibitori della renina sono molecole strutturalmente simili all’angiotensinogeno umano (falsi
substrati) che si legano in maniera competitiva al sito attivo della renina. Questo legame, resistente
ad attacchi enzimatici, sequestra la renina e ne impedisce l’azione sul substrato fisiologico,
rallentando la conversione dell’angiotensinogeno in angiotensina I.

Aliskiren Enalkiren

Remikiren Zankiren

J Clin Pharmacol 1994, 34: 873 Lancet 2006, 368, 9545: 1449
ALISKIREN Biodisponibilità bassa (approx 2.5%)
Metabolismo Epatico, CYP3A4-mediato
Emivita 24 ore
Escrezione Renale

MECCANISMO D’AZIONE: Aliskiren si lega in posizione S3bp al sito catalitico della renina.

INDICAZIONI: Nel 2007, la FDA ha autorizzato l’impiego clinico di Aliskiren per il trattamento della
ipertensione essenziale
La co-somministrazione orale giornaliera di Aliskiren (300 mg) è in grado di ridurre i valori di
albuminuria e di conferire una significativa renoprotezione in soggetti ipertesi e diabetici già in
trattamento con losartan (NEJM, 2008;358:2433-46).

PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI:


ipotensione, iperkaliemia (soprattutto in associazione con ACE-I)
diarrea e disturbi gastrointestinali
rash, angioedema
ENZIMA DI CONVERSIONE DELL’ANGIOTENSINA

E’ una dipeptidil carbossipeptidasi


transmembranaria, contenente un
atomo di zinco indispensabile per
l’azione enzimatica.

ACE
L’ACE è identico alla
Prostacyclin Nitric oxide chininasi II coinvolta
nella degradazione
della bradichinina.

VASODILATION VASOCONSTRICTION
• INIBITORI DELL’ENZIMA DI CONVERSIONE DELL’ANGIOTENSINA
(ACE-Inibitori)

• Nel 1965 lo studioso brasiliano Sergio Ferreira osservò la


presenza di un 'bradykinin potentiating factor (BPFs)
TEPROTIDE nel veleno di bothrops jararaca, una vipera del
Sud America (Brit J Pharmacol & Chemother 1965).

•La tossina comporta una drastica riduzione dei valori di


pressione arteriosa nelle vittime del morso del serpente.

• Facendo seguito a questa osservazione, negli anni ‘70


Ondetti e Cushman isolarono un componente del veleno
che blocca le azioni dell’enzima di conversione
dell’angiotensina (ACE) (Biochemistry 1971, 10:4033)

• Studi cristallografici successivi portarono allo sviluppo del


captopril, il primo ACE-inibitore attivo per
somministrazione orale (Science 1977; 196: 441) approvato
dalla FDA nel 1981.
GLI ACE-INIBITORI
Gli ACE-Inibitori possono essere suddivisi in due classi principali:
1- oligopeptidi da veleno di serpente e loro analoghi, non utilizzabili perché facilmente
degradati in vivo.
2- inibitori non peptidici, con struttura che consente una interazione multipla con l’ACE,
in particolare con l’atomo di zinco. Il prototipo degli ACE-I non peptidici è rappresentato
dal captopril.
OLIGOPEPTIDI NON PEPTIDICI

• Teprotide • Captopril
(SQ20881) • Alacepril
• BPP5a • Benazepril
• Delapril
• Enalapril
• Fosinopril
• Lisinopril
• Perindopril
• Quinapril
• Ramipril
EFFETI FARMACODINAMICI DEGLI ACE-I
EFFETTI ORMONALI

DIMINUZIONE AUMENTO

Angiotensina II plasmatica Angiotensina I


Aldosterone plasmatico Renina
Kallicreina urinaria Kinine urinarie

EFFETTI EMODINAMICI

DIMINUZIONE AUMENTO

Resistenze periferiche Gettata cardiaca


Pressione arteriosa Flusso ematico regionale
Flusso ematico renale
PEPTIDI DERIVANTI DALLA SCISSIONE DI Ang II
• Una parte degli effetti favorevoli degli ACE-inibitori sembra dipendere dalla maggior produzione di
Ang (1-7), resa possibile in seguito al blocco su ACE e all’accumulo di Angiotensina I

• in queste condizioni l’azione di una carbossipeptidasi “alternativa”, ACE2, consente la formazione


dell’eptapeptide Ang (1-7) a partire da Ang I (via Angiotensina 1-9) in quantità superiori a quelle
normalmente presenti.
• Ang (1-7), inizialmente considerato come un derivato inattivo di Ang II, sembra indurre
vasodilatazione liberando NO e prostaciclina, e contrastare le attività mitogene, procoagulanti,
aritmogene, sodioritentive e antidiuretiche di Ang II.
CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE DI ALCUNI ACE-I

Captopril Enalapril Lisinopril Ramipril Quinapril Fosinopril

Sito di
-SH -COOH -COOH -COOH -COOH -POOH
legame
Profarmaco NO SI NO SI SI SI
Legame
25 50 10 56 97 96
Proteico %
Eliminazione GF/TS GF/TS GF GF/TS GF/TS GF/TS
Dose 50-150 5-40 5-40 5-20 5-40 10-40
tmax (h) 0.5-1.5 3-4 6-7 1.5-3 1.5-2 3
tslow (h) - 30-50 30 110 - 12
Picco (h) 0.25-0.5 1-4 1-2 0.5-2 1-2 1-2
Durata 3-12 12-30 18-30 24 24 24

Quasi tutti gli ACE-I sono PROFARMACI


PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEGLI ACE-I

MALATTIE CARDIOVASCOLARI

Ipertensione arteriosa
Scompenso cardiaco
Post-infarto
Nefropatia diabetica e ipertensiva (microalbuminuria)
PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEGLI ACE-I
• IPERTENSIONE ARTERIOSA

RIDUZIONE RIDUZIONE
cronotropismo vasocostrizione
inotropismo AUMENTO
vasodilatazione
BK-mediata
ACE-I
RIDUZIONE RIDUZIONE
aldosterone rilascio catecolamine

AUMENTO
escrezione Na+

Caratteristiche dell’attività antipertensiva degli ACE-I


Media intensità di azione - Inizio lento e graduale
Effetti a medio e lungo termine – Influenzata dai livelli plasmatici di renina
PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEGLI ACE-I
• INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA
• POST-INFARTO
• SCOMPENSO CARDIACO

• L’ipertrofia ventricolare sinistra rappresenta un iniziale processo adattativo alla


aumentata pressione sistemica e al conseguente incrementato lavoro cardiaco.
• Tuttavia nel tempo questo processo evolve verso una progressiva riduzione
della performance contrattile del miocardio e della complessiva funzione cardiaca.

NORMALE IPERTROFIA CARDIOMIOPATIA


COMPENSATORIA DILATATIVA
PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEGLI ACE-I
• INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA
• POST-INFARTO
• SCOMPENSO CARDIACO
Angiotensin II

Cardiac dysfunction

PRESUPPOSTI RAZIONALI
L’angiotensina II è un fattore umorale co-responsabile dei processi di
rimodellamento patologico
ACE-I e IPERTROFIA VENTRICOLARE SINISTRA

Hydrochlorothiazide

Enalapril

J Hypertens 1992, 10:1513-24

Il trattamento con ACE-I migliora l’ipertrofia ventricolare sinistra agendo sia sulla
riduzione di carico, conseguente alla vasodilatazione periferica, che attraverso
l’inibizione della Ang II cardiaca implicata nella neoformazione del collagene.
PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEGLI ACE-I
• NEFROPATIA DIABETICA E IPERTENSIVA

aumentata albuminuria

Prostaglandina E2

Vasodilatazione arteriola
aumentata afferente
pressiore
glomerulare flusso ematico
Glomerulo

ANGIOTENSINA II

costrizione
arteriola flusso ematico
efferente

PRESUPPOSTI RAZIONALI
Riducendo il tono dell’arteriola efferente, gli ACE-I ritardano la progressione della
compromissione renale in pazienti diabetici ed in alcune forme di deficit renale.
EFFETTI INDESIDERATI DEGLI ACE-INIBITORI
maggiore nei soggetti con attività reninica plasmatica elevata e con le
• IPOTENSIONE molecole direttamente attive (effetto prima-dose con lisinopril).

• TOSSE SECCA E STIZZOSA presente in oltre il 50% dei casi. Può indurre alla sospensione
• IPERKALIEMIA
• EDEMA ANGIONEUROTICO raro ma grave, preceduto da sensazione di macroglossia
• INSUFFICIENZA RENALE ACUTA in pz con stenosi bilaterale delle aa renali

ALTRI EFFETTI
• RASH CUTANEI
• DISGEUSIA/AGEUSIA
• PROTEINURIA
• NEUTROPENIA

CONTROINDICAZIONI:
• non utilizzabili nel trattamento della ipertensione in GRAVIDANZA per gli effetti
mitogenici dell’angiotensina II con possibili eventi teratogeni in seguito al loro utilizzo

• non utilizzabili nel trattamento dell’ipertensione secondaria a STENOSI BILATERALE


DELL’ARTERIA RENALE per rischio di ischemia renale e insufficienza renale acuta
• ANTAGONISTI DEL RECETTORE AT1 DELL’ANGIOTENSINA (ARBs)
• ANTAGONISTI DEL RECETTORE AT1 DELL’ANGIOTENSINA (ARBs)
ANGIOTENSINA II

AT(1-7)
AT1 AT2 AT4

• vasocostrizione • vasodilatazione
• rilascio aldosterone •effetti antiproliferativi
•stress ossidativo •apoptosi
•rilascio di vasopressina •antidiuresi/antinatriuresi
•attivazione simpatica •produzione bradikinina
•inibizione rilascio renina •rilascio NO
•riassorbimento renale Na e H2O
•proliferazione cellulare
AGISCONO COME ANTAGONISTI COMPETITIVI E SELETTIVI DEI RECETTORI AT-1
LA LORO MARCATA AFFINITÀ AL RECETTORE LI FA DEFINIRE ANTAGONISTI INSORMONTABILI
(LUNGA DURATA D’AZIONE)
• ANTAGONISTI DEL RECETTORE AT1 DELL’ANGIOTENSINA

SARTANI

• LOSARTAN
• VALSARTAN
• IRBESARTAN
• EPROSARTAN
Losartan • CANDESARTAN CILEXETIL
• OLMESARTAN MEDOXOMIL

PRESUPPOSTI RAZIONALI:
• Riduzione degli effetti indesiderati derivanti dal blocco della attività dell’enzima ACE.
• Effetto diretto sul recettore per l’Ang II indipendentemente dalle vie metaboliche coinvolte
nella produzione del ligando.
• Selettività per il sottotipo recettoriale AT1, con mantenimento degli effetti dell’Ang II mediati
dal recettore AT2 (AT(1-7)- AT4?)
CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE DI ALCUNI ARBs

CANDESARTAN
LOSARTAN VALSARTAN IRBESARTAN EPROSARTAN
CILEXETIL
AFFINITÀ PER IL
Ki 10 nM ++ +++
RECETTORE
DOSE (mg) 50-100 80-160 75-300 600-800 8-16
TMAX (H) 6-9 9 13-17 5-9 8
BIODISPONIBILITÀ
33 23 82 13 14
ORALE (%)
METABOLITI ATTIVI EXP 3174 * Profarmaco
Renale, 20% renale 33% renale
ELIMINAZIONE 70% epatica Renale, biliare
biliare 80% epatica 67% biliare
• Tutti dotati di lunga durata d’azione in relazione al tipo di interazione recettoriale.
• Alcuni danno luogo a metaboliti attivi a maggiore emivita
• Tutti eliminati per via epatica (biliare) in quote significative

• Circa il 15% di una dose di LOSARTAN è trasformato nel metabolita attivo a maggiore
emivita a livello epatico
• Il CANDESARTAN CILEXETIL è trasformato a candesartan nel tratto intestinale
PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEGLI ARBs
Le indicazioni d’uso sono sovrapponibili a quelle degli ACE-Inibitori.

MALATTIE CARDIOVASCOLARI

 Ipertensione arteriosa
 Scompenso cardiaco
 Post-infarto
 Nefropatia diabetica e ipertensiva
(microalbuminuria)

Un vantaggio aggiuntivo per gli ARBS rispetto agli ACE-I potrebbe derivare
dalla loro migliore tollerabilità e dalla ridotta incidenza di effetti indesiderati.

Tra gli ARBs il LOSARTAN sembra dotato anche della capacità di modulare il
recettore della BK.
INCIDENZA DI TOSSE STIZZOSA

• Come prevedibile in relazione al diverso meccanismo d’azione, la tosse stizzosa non è una
reazione indesiderata del trattamento con ARBs.

• Ciò conferma che questo effetto da parte degli ACE-I è la conseguenza dell’accumulo di BK
a livello bronchiale per effetto del blocco sull’enzima destinato alla sua degradazione

Studio clinico in pazienti ipertesi con storia di tosse da ACE-inibitori


Am. J. Hypert. 13, 214, 2000
INIBITORI DELL’ACE E DELLE ENDOPEPTIDASI (VASOPEPTIDASI)
NEUTRE (ACE/NEP INIBITORI)

OMAPATRILAT
• L’Omapatrilat è un inibitore di ACE e di NEP.

• Molecole in grado di inibire contestualmente


l’enzima ACE e le vasopeptidasi (NEP) dovrebbero
impedire la degradazione di peptidi natriuretici e
di conseguenza favorire la natriuresi e la
vasodilatazione (NEP) e contrastare l’aumento del
precarico e il rimodellamento ventricolare sinistro
(ACE).
• Malgrado il presupposto razionale, i due più importanti trials clinici OVERTURE
(Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events) e OCTAVE
(Omapatrilat Cardiovascular Treatment Assessment Versus Enalapril) non hanno
documentato una significativa superiorità di questa molecola rispetto agli ACE-I, a fronte di
una potenziale maggiore incidenza di angioedema.

• Pertanto il farmaco non ha ricevuto l’autorizzazione alla immissione in commercio dalla


FDA
FARMACI DIURETICI
Sono farmaci in grado di aumentare il volume di urina e la natriuresi. L’impiego è
finalizzato alla rimozione dell’eccesso di fluidi extracellulari negli stati edematosi di
origine cardiaca, epatica e renale.
I diuretici vengono generalmente classificati in relazione al segmento del nefrone
sul quale esercitano l’azione prevalente.
DIURETICI OSMOTICI TIAZIDICI
INIBITORI ANIDRASI CARBONICA TIAZIDO-SIMILI

DRASTICI O RISPARMIATORI
DELL’ANSA DI POTASSIO
DIURETICI OSMOTICI
Sono sostanze di basso peso molecolare, facilmente filtrabili, non sostanzialmente
diffusibili attraverso le membrane plasmatiche. Per queste caratteristiche sono in
grado di generare una forza osmotica nel lume dei tubuli renali che si oppone al
riassorbimento dell’ultrafiltrato glomerulare lungo il nefrone.

GLICEROLO
MANNITOLO

UREA
ISOSORBIDE

Sono composti chimicamente eterogenei di cui il più utilizzato è il mannitolo.


MANNITOLO
LEGAME EMIVITA
FARMACO SOMM ASSORBIMENTO METAB. ELIMIN.
PROTEICO PLASM.
MANNITOLO Scarso
(Isotol®),
Epatico
E.V. Biodisp. orale: --- 1,5 h renale
10%
Soluz 5%/fl 20%

Il mannitolo si distribuisce esclusivamente nello spazio extracellulare,


determinando essiccosi cellulare ed ipervolemia; viene escreto rapidamente dal
rene determinando diuresi osmotica.

POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE


Per via endovenosa.
La dose è dipendente dall'età, peso e condizioni cliniche del paziente.
Il dosaggio totale deve essere compreso tra 50 e 200 g di mannitolo in 24 ore.
La velocità di infusione deve essere aggiustata per mantenere una diuresi di
almeno 30-50 ml/ora.
MANNITOLO
INDICAZIONI
• RIDUZIONE DELL’IPERTENSIONE ENDOCRANICA (EDEMA CEREBRALE)
• RIDUZIONE DELL’IPERTENSIONE ENDOCULARE (GLAUCOMA ANGOLO APERTO)
• INSUFFICIENZA RENALE ACUTA
• ELIMINAZIONE DI SOSTANZE TOSSICHE
È indicato nella prevenzione e/o trattamento della fase oligurica nell'insufficienza renale acuta,
prima che diventi irreversibile e stabilizzata; nel trattamento dell'ipertensione endocranica e
spinale e delle masse cerebrali; per ridurre la pressione endooculare; per incrementare
l'escrezione renale di sostanze tossiche; per la misurazione del filtrato glomerulare.

EFFETTI INDESIDERATI  aumento transitorio del volume dei fluidi extracellulari


• IPERNATRIEMIA, IPONATRIEMIA, IPERKALIEMIA
• INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA
• EDEMA POLMONARE
• REAZIONI ALLERGICHE
ANIDRASI CARBONICA
INIBITORI ANIDRASI CARBONICA
Sono sulfamidici con anello penta- o esa-atomico sintetizzati in seguito alla
osservazione che la somministrazione di sulfanilamide induceva diuresi con urine
ricche di bicarbonati in pazienti con edemi di origine cardiaca.
Agiscono sulle parti del nefrone che contengono anidrasi carbonica, cioè i tubuli
convoluti prossimale e distale. Il loro effetto è autolimitante e sono destinati ad
impieghi terapeutici diversi dalla rimozione degli edemi

ACETAZOLAMIDE METAZOLAMIDE

DICLORFENAMIDE
MECCANISMO D’AZIONE
L’anidrasi carbonica catalizza la reazione CO2 + H2O nei due sensi, prevalendo per legge di
massa l’idratazione a H2CO3- che si dissocia poi in HCO3- e H+ all’interno della cellula. Il
protone viene quindi estruso per scambio con il Na+. Il risultato finale è il recupero del
bicarbonato ultrafiltrato.
L’azione degli inibitori della anidrasi carbonica interrompe questo ciclo e comporta
formazione di urina ricca in bicarbonati e conseguente acidosi metabolica ipokaliemica
ipercloremica.
LUME TUBULARE INTERSTIZIO

ATP 1

6
Inibitori AC
3
5

4
LOCALIZZAZIONE ED EFFETTI DELLA
ANIDRASI CARBONICA

L’ANIDRASI CARBONICA è presente in numerosi distretti:


- a livello dei processi ciliari, dove regola la formazione dell’umor acqueo
- a livello gastrico, dove fornisce gli idrogenioni per la secrezione di acido cloridrico
- nei globuli rossi, dove contribuisce al trasporto di CO2
- nel sistema nervoso centrale, dove è implicata nella regolazione delle correnti
ioniche

Gli INIBITORI della ANIDRASI CARBONICA possono quindi:


- ridurre la velocità di formazione dell’umor acqueo
- aumentare la quota eritrocitaria di CO2
- modificare il gradiente ionico nelle cellule del SNC
ACETAZOLAMIDE
LEGAME EMIVITA
FARMACO SOMM ASSORB METAB ELIMIN
PROTEICO PLASM
ACETAZOLAMIDE Rapido
(Diamox®) OS Biodisp. orale: 70-90% 4-8 h --- renale
250 mg/cpr 20%

INDICAZIONI
• TRATTAMENTO DEL GLAUCOMA (USO TOPICO:DORZOLAMIDE, BRINZOLAMIDE)
• TRATTAMENTO DELLE CONVULSIONI
• PREVENZIONE DEL MAL DI MONTAGNA
• TRATTAMENTO DELLA PARALISI PERIODICA IPOKALIEMICA

EFFETTI INDESIDERATI E TOSSICITA’


• ACIDOSI METABOLICA (PARESTESIE, SONNOLENZA)
• ALCALINIZZAZIONE URINE (UROLITIASI)
• IPOKALIEMIA (EFFETTI CARDIACI)
• REAZIONI DA GRUPPO SULFONAMIDICO (MIELODEPRESSIONE, REAZIONI CUTANEE,
ALLERGIE IN PZ IPERSENSIBILI)
TIAZIDICI e TIAZIDO-SIMILI
La clorotiazide è il capostipite di una serie di molecole a struttura benzotiadiazinica
contenente il gruppo sulfamidico in posizione 7 e quasi sempre un alogeno in posizione 6.
Altre molecole a struttura non benzotiadiazinica ma contenenti sempre il gruppo
sulfonamidico non sostituito sono denominate tiazido-simili.

CLORTALIDONE

METOLAZONE
IDROCLOROTIAZIDE

CHINETAZONE

INDAPAMIDE
MECCANISMO D’AZIONE
I diuretici tiazidici inibiscono il simporto del Na+-Cl- a livello del tubulo contorto distale.
La loro capacità di riassorbimento massimo di aggira intorno al 5% del Na+ filtrato, ma
questo basta ad aumentare la deplezione potassica e l'escrezione di anioni organici
neutralizzati dalle cariche positive del sodio.
Agiscono anche sul tubulo prossimale, perché essendo sulfonamidi, hanno la capacità di
inibire l'anidrasi carbonica. Non influenzano la perfusione glomerulare.

LUME TUBULARE INTERSTIZIO

ATP 1

2
3

Diuretici tiazidici 5
4
IDROCLOROTIAZIDE
LEGAME EMIVITA
FARMACO SOMM ASSORB. METAB ELIMIN.
PROTEICO PLASM
IDROCLOROTIAZIDE OS:
(Esidrex®) 12,5 –100 60-80% 40% 10-12 h --- Renale
25 mg/cpr mg

INDICAZIONI
• TRATTAMENTO DELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA ESSENZIALE
• TRATTAMENTO DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA
• TRATTAMENTO DEGLI EDEMI
• TRATTAMENTO DELL’IPERCALCIURIA

EFFETTI INDESIDERATI E TOSSICITA’


•IPOKALIEMIA
•IPERURICEMIA
•FOTOSENSIBILIZZAZIONE, REAZIONI CUTANEE
DIURETICI DELL’ANSA
Classe eterogenea dal punto di vista chimico, comprendente anche composti mercuriali
ormai abbandonati. Il prototipo è la furosemide.

FUROSEMIDE

BUMETANIDE

TORASEMIDE

ACIDO ETACRINICO

MUZOLIMINA
MECCANISMO d’AZIONE
Questa classe di farmaci inibisce il simporto Na-K-2Cl della membrana apicale delle
cellule epiteliali tubulari della parte ascendente dell’ansa di Henle. Sebbene il 70% del
riassorbimento del sodio avvenga prossimalmente, l’ansa ascendente ha una enorme
riserva funzionale e la capacità di sottrarre circa il 25% del sodio residuo.
Inibendo il simporto viene quindi compromessa la capacità dell’ansa di diluire l’urina ed
allo stesso tempo di aumentare la concentrazione salina nell’interstizio, limitando, nella
midollare, uno dei passaggi della concentrazione contro gradiente.

LUME TUBULARE INTERSTIZIO

Diuretici dell’ansa

2 ATP 1

3
3

4
FUROSEMIDE Ac ETACRINICO
FARMACO SOMM ASSORB LEGAM EMIVITA METAB ELIMIN.
E PROT PLASM
FUROSEMIDE (Lasix®) OS: 20-80 mg Epatico Renale
91-
25 mg/cpr; 50, 250, 500 IM, EV: 20-40 60-70% 30-120 m 10% 60-90%
99%
mg/f mg glicuron Biliare10%
Acido ETACRINICO Bio Epatico
OS: 25-50mgx2
(Reomax®) orale: 90% 1-4 h Coniug. Renale 70%
EV: 50-100 mg 100%
50 mg/cpr;50 mg/f cisteina

INDICAZIONI
• TRATTAMENTO DELL’EDEMA EPATICO, CARDIACO, RENALE
• TRATTAMENTO COMPLEMENTARE DELL’EDEMA CEREBRALE
• DIURESI FORZATA DEL TRATTAMENTO DEGLI AVVELENAMENTI
• TRATTAMENTO DELLE CRISI IPERTENSIVE

EFFETTI INDESIDERATI E TOSSICITA’


•IPOKALIEMIA E IPOMAGNESIEMIA; IPERGLICEMIA, IPERURICEMIA
•ALCALOSI METABOLICA, PANCREATITE; OTOTOSSICITÀ, TROMBOCITOPENIA,
AGRANULOCITOSI.
DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO
In relazione al sito e al meccanismo d’azione, si suddividono in:

1) Inibitori dei canali epiteliali tubulari per Na+


AMILORIDE

TRIAMTERENE

2) Antagonisti del recettore per l’aldosterone

SPIRONOLATTONE CANRENONE EPLERENONE


1) MECCANISMO d’AZIONE
Agiscono a livello delle cellule principali del tubulo contorto distale e del dotto collettore dove è
presente un canale selettivo per il trasporto passivo del Na+, prima tappa del meccanismo di scambio
transepiteliale di K+ e H+.
L'inibizione del canale provoca un accumulo di Na+ sul lato luminale cui consegue il blocco parziale sia
dell'escrezione di K+ di H+ ma anche di Ca++ e Mg++. Nonostante vengano indicati come diuretici, la loro
azione diretta è modestissima.
LUME TUBULARE INTERSTIZIO

ATP
1

2
Inibitori dei canali
del Na+

7
ATP
5 6

7
AMILORIDE TRIAMTERENE
LEGAME EMIVITA
FARMACO SOMM ASSORBIM METAB ELIMIN
PROTEICO PLASM
IDROCLOROTIAZIDE + Renale
AMILORIDE OS: 5 Biodispon scarso 6-9 h ----- 50%
(Moduretic®) mg/die 50% Fecale:
40-50%
50mg + 5 mg/cps;
FUROSEMIDE + OS: 50-100 Biodispon Renale
TRIAMTERENE mgx2 30-70% 55-65% 1,5-2,5 h Epatico 50%
(Fluss40®)

INDICAZIONI
• TRATTAMENTO DELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA ESSENZIALE
• TRATTAMENTO DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA
• TRATTAMENTO DELL’IPOKALIEMIA DA DIURETICI TIAZIDICI

EFFETTI INDESIDERATI E TOSSICITA’


•NAUSEA, VOMITO, ANORESSIA, DIARREA.
•IPERKALIEMIA ; ANEMIA MEGALOBLASTICA
2) MECCANISMO d’AZIONE
Il recettore intracellulare per l’aldosterone consente l’attivazione di fattori di trascrizione che
codificano per proteine attivanti il canale per il sodio, l'esocitosi delle vescicole che lo contengono, e
l'aumento di produzione di ATP necessario per la pompa Na-K ATPasi. L'effetto netto della attivazione
recettoriale è il riassorbimento del sodio e l'eliminazione del potassio e degli idrogenioni.
I farmaci appartenenti a questa categoria sono antagonisti competitivi del recettore per l’aldosterone,
ed il loro legame comporta un effetto inibitorio sull’intera cascata di eventi.

LUME TUBULARE INTERSTIZIO

tight junction
8

1
2
Antagonisti
3 dell’aldosterone

6
4

5 ATP
7
ATP
9
SPIRONOLATTONE
LEGAME EMIVITA
FARMACO SOMM ASSORBIM METAB ELIMIN
PROTEICO PLASM

Epatico Renale
SPIRONOLATTONE OS: 25- Biodispon 1,4 h 57%
(Aldactone®) 90% Metabolita
100 mgx2 73% 16,5 h attivo Fecale:
25 mg/cps; 100 mg/conf
canrenone 41%

INDICAZIONI
• TRATTAMENTO DELL’IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO (SINDROME DI CONN)
• TRATTAMENTO DELL’IPERALDOSTERONISMO SECONDARIO (CIRROSI EPATICA
COMPLICATA DA ASCITE)

EFFETTI INDESIDERATI E TOSSICITA’


•IPERKALIEMIA, ACIDOSI
•GINECOMASTIA, DISORDINI MESTRUALI, ATROFIA TESTICOLARE
•DISTURBI GASTROINTESTINALI
PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEI DIURETICI

STATI EDEMATOSI STATI NON EDEMATOSI


• INSUFFICIENZA CARDIACA • IPERTENSIONE
CONGESTIZIA • NEFROLITIASI
• MALATTIE RENALI • IPERCALCEMIA
• CIRROSI EPATICA • DIABETE INSIPIDO
• EDEMA IDIOPATICO
EFFETTI COLLATERALI DEI DIURETICI
METABOLISMO INTERMEDIO
EQUILIBRIO IDRO-SALINO • INTOLLERANZA AL GLUCOSIO
(diuretici dell’ansa e tiazidici)
• ECCESSIVA CONTRAZIONE DEL VOLUME • DISLIPIDEMIA
FLUIDI EXTRACELLULARI
(diuretici dell’ansa e tiazidici)
(diuretici dell’ansa)
• IPERURICEMIA
• IPONATRIEMIA
(diuretici dell’ansa e tiazidici)
(diuretici dell’ansa e tiazidici)
• IPOKALIEMIA
(tutti tranne i risparmiatori di potassio) ALTRI EFFETTI
• IPERKALIEMIA • OTOTOSSICITÀ VESTIBOLARE E
COCLEARE
(risparmiatori di potassio)
(diuretici dell’ansa)
• IPOMAGNESIEMIA
• UROLITIASI
(diuretici dell’ansa e tiazidici)
(inibitori anidrasi carbonica)
• IPOCALCEMIA
• ANEMIA MEGALOBLASTICA
(diuretici dell’ansa)
(triamterene)
• DISTURBI SESSUALI
(spironolattone)

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