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Il metabolismo dei farmaci condiziona:

1) La durata e l’intensità d’azione di


un farmaco e la latenza d’azione
qualora sia attivo un metabolita
2) qualora sia attivo un metabolita
come tossico la tossicità del
farmaco
3) la via di eliminazione e la velocita’
con cui un farmaco è eliminato
dall’organismo
Sebbene lo scopo del metabolismo è quello
di trasformare sostanze attive in sostanze
inattive e più facilmente eliminabili
dall’organismo (in quanto più idrosolubili e così
più facilmente eliminabili per via renale), non è
corretto considerare il metabolismo come
detossificante in quanto il metabolismo nelle
sue tappe intermedie può spesso portare alla
produzione di composti ad attività diversa dal
composto di partenza includendo sostanze
tossiche.
Esempio in cui il metabolismo può essere responsabile sia
della produzione di composti attivi che tossici:
• Prima di essere coniugato con acido glucuronico
l’acetaminofene (paracetamolo) è convertito in seguito a
reazioni ossidative a n-idrossiacetaminofene, composto
altamente reattivo, che a livello epatico viene coniugato con il
glutatione che è contenuto nel fegato e rene in quantità
limitate. Per alte ingestioni di paracetamolo, quando le scorte
di glutatione sono saturate, lo n-idrossiacetaminofene si può
legare a proteine epatiche e renali (formando addotti tissutali:
legami covalenti con proteine cellulari) dando tossicità epatica
e tubulare renale (necrosi) fino a coma ipoglicemico
• Sostanze sulfidriliche come la N-acetilcisteina riforniscono le
scorte di glutatione.

• L’acetaminofene è coniugato con acido glucuronico. Le


capacità di glucuronazione sono nel bambino inferiori che
nell’adulto la sua tossicità è aumentata nel bambino.
• Inoltre tachipirina è utilizzata nel bambino al posto
di aspirina. A quest’ultima infatti è attribuita la
possibilità di dare la sindrome di Reye
caratterizzata da encefalopatia e steatosi epatica.
• (Non è ancora certo se l’insorgenza di tale
sindrome sia dovuta a aspirina o ad agenti virali.
In ogni caso a tutt’oggi si preferisce evitare l’uso
di aspirina nel bimbo).
• L’acetaminofene o paracetamolo (tachipirina) è
utilizzato al posto dell’aspirina in individui con
gastriti o ulcera gastrica dato il potenziale
gastroepatico di aspirina che può indurre in tali
individui ulcerazioni gastriche e emorragia.
• Molti fenomeni di tossicità da farmaci sono
dovuti alla produzione di metaboliti intermedi
prodotti della ossidazione da parte del sistema
ossidativo epatico (citocromi) che danno luogo a
epossidi e chinoni che sono composti in grado di
legare proteine cellulari dando così degli addotti
tissutali metabolita-proteina.
• Contro tali addotti si può avere una risposta
autoimmune che assume il carattere di risposta
immunotossica quando anticorpi si formano
contro l’ addotto dando luogo a fenomeni tossici.
• Vedi epatiti indotte da alotano e etanolo
Il metabolismo ossidativo è mediato da
enzimi grandemente localizzati nella
frazione microsomiale del fegato dei
mammiferi. La frazione microsomiale
epatica (che può essere ottenuta per
centrifugazioni successive di tessuto
epatico) è costituita da frammenti di
reticolo endoplasmatico che a loro volta su
gradienti di saccarosio possono essere
divisi nella porzione ruvida contenente i
ribosomi e quella liscia dove sono presenti
i citocromi o ossidasi a funzione mista
• Il sistema ossidativo è costituito da enzimi a eme: la
famiglia del citocromo P-450. che viene indicato come
CYP che a sua volta è diviso in sottofamiglie
comprendenti varie isoforme enzimatiche. Ad oggi sono
stati identificati i geni di tre sottofamiglie principali
CYP1, CYP2 e CYP3 che sono coinvolti nel
metabolismo epatico.

• Diverse concentrazioni di citocromi, diversa inducibilità


sono responsabili di variazioni interindividuali nel
metabolismo dei farmaci:
Quantità considerevoli di CYP3A4 sono presenti nella
mucosa intestinale che può mostrare una variabilità
interindividuo fino a 10 volte pur non essendo stato
identificato nessun polimorfismo. Infatti forme polimorfe
esistono e spesso dipendono dalle diverse etnie. E
rendono conto di differenze di efficacia o tossicità dei
farmaci.
• Cyp sono presenti anche nella corteccia del surrene
dove vengono ossidati gli steroidi e nel polmone
• Il complesso ridotto reagendo con l’ossido
di carbonio, assorbe a 450 nm
• VI SONO TRASFORMAZIONI
OSSIDATIVE CHE NON AVVENGONO A
LIVELLO DEL SISTEMA
MICROSOMIALE EPATICO e sono
dovute a enzimi ossidanti non
inducibili
• Nel fegato possono avvenire nel
citoplasma, a livello mitocondriale
• nel plasma,
• a livello intestinale
• Le MAO (monoaminossidasi) e le DAO (diaminossidasi)
sono enzimi presenti a livello mitocondriale nel fegato,
rene, intestino tessuto nervoso.
• Le MAO deaminano la serotonina e le catecolamine
noradrenalina, adrenalina, dopamina, amine
alimentari come la tiramina
• Le DAO deaminano l’istamina che è una diamina
• La degradazione a livello intestinale di queste amine è
importante perché sono tutte amine che hanno effetti
vasali importanti e non devono entrare in circolo
• Ex di un effetto collaterale da parte dei farmaci IMAO
(inibitori delle MAO, sono farmaci antidepressivi) perché
oltre che a livello centrale cui sono dovuti gli effetti voluti,
inibiscono anche le MAO intestinali potendo dare crisi
ipertensive da tiramina che è contenuta in diversi cibi:
formaggio, cioccolata, banane, alcool.
Inibizione del metabolismo dei farmaci

• Sul sistema ossidativo da parte dei citocromi del sistema


microsomiale epatico numerosi farmaci possono
interferire fra di loro come visto in esperimenti in vitro.
• In vivo i meccanismi di competizione sono meno rilevanti
in quanto le concentrazioni che raggiungono i farmaci
alle dosi terapeutiche non saturano gli enzimi. Tuttavia ci
sono farmaci che saturano le concentrazioni
enzimartiche e in questo caso si possono avere da
interazioni farmacologiche
• Ex i dicumarolici (anticoagulanti) possono inibire il
metabolismo della difenilidantoina (antiaritmico-
antiepilettico) aumentando l’incidenza e la severità di
effetti tossici come l’atassia e la sonnolenza.
1. PROBABLE INTERACTION BETWEEN WARFARIN AND TORSEMIDE
Bird J, Carmona C
Ann Pharmacother 2008; 42:1893-8
RIASSUNTO
OBIETTIVO Riportare un caso in cui l'effetto anticoagulante di warfarin è
risultato potenziato da torasemide, probabilmente per una interferenza sul
metabolismo dovuta alla competizione per l'isoenzima CYP2C9 e per lo
spiazzamento di warfarin dalle proteine di trasporto.
Entrambi i farmaci sono fortemente legati all'albumina e rappresentano
substrati maggiori per l'isoenzima CYP2C9. La competizione di più
farmaci per il metabolismo attraverso questo isoenzima può diminuire la
clearance degli stessi dalla circolazione sistemica. L'aggiunta di un
farmaco che si lega fortemente alle proteine può risultare in uno
spiazzamento dell'altro farmaco che circola con una quota legata molto
alta. Quindi è possibile che l'aggiunta del trattamento con torasemide possa
aver potenziato l'effetto anticoagulante di warfarin con i seguenti meccanismi:
1. competizione per il metabolismo (via CYP2C9) con una diminuzione
della clearance di warfarin
2. spiazzamento di warfarin dall'albumina, potenziando in modo
transitorio l'attività anticoagulante
La valutazione obiettiva del nesso di causalità definisce l'interazione come
probabile, anche se non riportata in precedenza. Inoltre altre possibili cause
eziologiche sono state escluse dai clinici che hanno seguito il caso.

Torasemide è un diuretico dell'ansa; questi farmaci sono usati nell'edema


polmonare
• Esempio di inibizione del metabolismo
ossidativo, a livello del sistema
microsomiale epatico, è quello del
cloramfenicolo (agente antibatterico).
• Il cloramfenicolo è un inibitore irreversibile
del citocromo P450.
• La reazione viene definita una “reazione
suicida” da parte del citocromo P450 in
quanto lui stesso ossida il cloramfenicolo
a metaboliti reattivi che legandosi al
citocromo P450 lo inibiscono.
Il cloramfenicolo inibendo il metabolismo
della warfarina puo’ potenziarne gli effetti
anticoagulanti fino ad avere emorragie
L’attività del sistema microsomiale epatico
puo’ essere inibito da fattori che non sono
farmaci
• In pazienti cirrotici la clearance
renale è diminuita
• il tempo di dimezzamento delle
concentrazioni plasmatiche e il
volume di distribuzione del farmaco
sono aumentati
• Esempi di inibizione del
metabolismo ossidativo non
microsomiale sono:
• Il disulfiram (utilizzato nella terapia
della disintossicazione degli alcolisti)
• L’allopurinolo (utilizzato nella terapia
della gotta)
Il disulfiram inibisce l’aldeide deidrogenasi portando ad un accumulo
di acetaldeide. E’ usato nella terapia di disintissicazione degli
alcolisti.
L’inibizione della aldeide deidrogenasi è irreversibile sui gruppi
sulfidrilici della forma citosolica e mitocondriale dell’enzima.
In caso dintossicazione occorre aspettare così la resintesi
dell’enzima che avviene con una emivita di 24 hr.

Il disulfiram assunto insieme ad alcool determina un grave stato di


malessere.
Se il farmaco è assunto insieme ad alcool si può verificare in pochi
minuti la “sindrome da acetaldeide” :
• vasodilatazione con senso di pulsazione al collo e alla testa
• faccia è calda e segnata a chiazze
• mal di testa
• difficoltà respiratorie
• nausea
• vomito
• ipotensione, debolezza vertigini e confusione metale
Se l’assunzione di alcool continua l’uso potrebbe essere fatale
perché l’ipotensione può arrivare a determinare shock con danni
miocardici, aritmie, infarto, convulsioni e decesso
L’allopurinolo farmaco antigottoso inibisce la
formazione di acido urico offrendo un esempio
di come un farmaco può esplicare la sua azione
in quanto interferisce con il metabolismo.
Agisce così:
• compete con la xantina per l’ossidazione da
parte della xantina ossidasi
• lui stesso viene ossidato ad alloxantina che a
sua volta è un inibitore della xantina ossidasi
• L’accumulo di xantina che si verifica non è
consistente in quanto la via di produzione delle
xantine è sottoposta a meccanismi a feedback
regolatori. In seguito allo aumento di ipoxantina
si attiva la via delle fosforibosiltransferasi che
determinano un accumulo di acido guanilico
che per un meccanismo di retroinibizione
inibisce la sintesi di purine
Induttori enzimatici

• Induttori tipo fenobarbital che


aumentano i livelli cellulari del
citocromo P450
• Induttori tipo 3-metilcolantrene che
aumentano i livelli di citocromo P448
• Induttori di tipo misto che aumentano
entrambi i citocromi
• Emivita ( Il tempo di dimezzamento delle
concentrazioni plasmatiche di pentobarbitale)
è ridotto nei coniglietti che avevano ricevuto
un pre-trattamento con pentobarbitale stesso
• I coniglietti si svegliano quando vengono
raggiunte le stesse concentrazioni
plasmatiche di pentobarbitale
• Questo indica che si è stabilita una tolleranza
al farmaco su base metabolica (induzione di
enzimi) e non cellulare (modificazioni
recettoriali)
• Il fenomeno dell’induzione
enzimatica rende conto di
interazioni fra farmaci
• Es: l’associazione fra fenobarbitale
e dicumarolici diminuisce il potere
anticoagulante dei dicumarolici che
vengono metabolizzati più
rapidamente
Terza classe: induttori di tipo misto

• Diossine
• Idrocarburi policiclici
• Dibenzofurani

Composti altamente lipofilici penetrano nella


cellula dove hanno recettori intracellulari.
Sono altamente tossici: mutagenici e
carcinogenetici
Inducono una aumentata produzione di citocromi
di cui loro stessi sono sustrato con una
conseguente alta formazione di composti
intermedi del metabolismo: epossidi e chinoni
che contengono gruppi OH- e O- che li
rendono altamente reattivi a livello cellulare
I metaboliti reattivi formati non sono del
pari coniugati con glutatione e
furiuscendo dalla cellula possono dare
luogo ad addotti tisutali con fenomeni di
tossicità tissutale ed in parte entrando
nel nucleo danno luogo ad addotti
cellulari (con formazione di legami
coovalenti fra epossidi-chinoni e basi
del DNA). Questi hanno potere
mutagenico e carconogenico

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